NO772750L - Fremgangsm}te ved fremstilling av 4-fenylpiperidinderivater - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye 4-fenylpiperidinderivater med den generelle formel:

hvor R^er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eller lavere aralkyl;

R2er lavere rettkjedet eller forgrenet alkyl som kan være substituert med en lavere alkoxygruppe; cycloalkyl; lavere alkenyl;

lavere alkynyl; fenyl eventuelt mono- eller disubstituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; eller lavere acyl med formelen -CO-R hvor R er lavere rettkjedet eller forgrenet alkyl, cycloalkyl eller fenyl;

R^er hydroxy eller et est erderivat derav;

X er oxygen eller svovel ,

såvel som addisjonssalter.derav med organiske eller uorganiske

■ syrer .

Da forbindelsene rned formel I har chirale sentrer ved C og C^, vil det være åpenbart for en fagmann at disse forbindelser

kan være tilstede som optiske isomerer. Bibetydningen av de generelle formler angitt her er å innbefatte alle slike isomerer enten hver for seg eller i d,1-blandinger.

Det vil dessuten sees at subst ituentgruppene x-R 2 og R3

alltid er trans i forhold til hverandre i forbindelsene med formel 1.

I denne beskrivelse refererer uttrykkene "lavere alkyl", "lavere alkoxy", "lavere acyl" og "lavere alkynyl" seg til slike grupper som har inntil 6, og fortrinnsvis ikke mere enn 4 carbon-atorner. Eksempler på lavere alkylgrupper innbefatter methyl , ethyl , isopropyl , propyl, butyl, isobutyi, sek- og t-butyl, perityl, isopentyl, neopentyl og de forskjellige hexylisomerer; lavere alkoxy innbefatter methoxy, ethoxy og isopropoxy. Lavere alkynyl innbefatter ethynyl og 2-propynyl, og lavere alkenyl innbefatter vinyl og 2-propenyl. Lavere acylgrupper innbefatter acetyl, propionyl, etc. Uttrykket lavere aralkyl betegner slike grupper som har inntil 6, fortrinnsvis ikke mere enn 4, carbon-atomer i alkylgruppen, og eksempler på disse er fenyl-lavere alkyl, . fenethyl, men særlig benzyl, og nafthyl-lavere alkyl som 2-naf t hyl-methyl .

Uttrykket cycloalkyl er her anvendt for å betegne cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl.

En begrenset gruppe av forbindelser med formel I er de hvor R^ er rettkjedet ellér forgrenet lavere alkyl; eller lavere fenylalkylen; R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl som kan ha en

lavere alkoxy subst ituent; cyclohexyl; fenyl, eventuelt mono-

eller di-substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; lavere acyl med formelen -COR hvor R er lavere alkyl, cycloalkyl, fenyl som eventuelt er mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen;

R^er hydroxy eller, et esterderivat derav med formelen -OCO-R^ hvor R<- er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl som eventuelt

er substituert med lavere acyloxy eller kiorfenoxy; cycloalkyl';

lavere alkenyl; difenylmethyl; 2- eller 3-furyl eller fenyl eventuelt substituert med amino, halogen, nitro, inntil 3 lavere alkoxygrupper, trifluormethy1, en estergruppe med formelen

-OCO-lavere alkyl, lavere acylamino; og

X er oxygen eller svovel, særlig oxygen;

såvel som syresalter derav med organiske eller uorganiske syrer.

En gruppe fremgangsmåteforbindelser som foretrekkes på

grunn av deres fordelaktige farmakologiske aktivitet, er de forbindelser med formel I hvor R2og R^er slike at stillingene 3

og 4 bærer est ergrupper, særlig de med formelen -OCO-R hvor R er lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl, eventuelt substituert med

lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen. I slike tilfeller kan de to estergrupper være like eller forskjellige. Særlig fordelaktige er forbindelser med formelen:

hvor R^er lavere alkyl;

R0er -C0CHo; -COC_H- eller -C0CHCHoCHo; og R_ er -OCOCH ,

2i <Z J <Z £ 3 3-OCOC2H^, -0C0-cycloalkyl eller -OCOC^H^-Z hvor Z er hydrogen, klor, lavere alkyl eller lavere alkoxy,

og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav med organiske eller uorganiske syrer.

Ved en fremgangsmåte ved fremstilling av de nye forbindelser med formel I fremstilles disse fra et epoxyd med formelen:.

hvor R^er som ovenfor angitt.

Forbindelsene med formel•IV overføres til forbindelsene

med formel I ved en reaksjon som går ut på spaltning av epoxydringen idet valget av spaltemiddel bestemmes hovedsakelig av den

-X-R2~gruppe som ønskes i produktet med formel I.

F.eks.:

i

(A) Når X er 0, og R er lavere alkyl

Det valgte epoxyd med formel IV omsettes med den tilsvar-

ende alkohol med formelen: H0-R2

i nærvær av minst én molekvivalent sterk syre. Reaksjonen

kan utføres i et oppløsningsmiddel som kan bestå av et overskudd av alkoholreaktanten. Foretrukne alkoholer er methanol, ethanol og isopropanol.

(B) Når X er 0 og R2er lavere acyl, cycloalkylcarbonyloxy

Det valgte epoxyd med formel IV omsettes med den tilsvarende

carboxylsyre med formelen:

HO-CO-R2

i nærvær av minst én molekvivalent sterk syre. Igjen kan et oppløsningsmiddel anvendes, og dette kan utgjøres av et overskudd av carboxylsyrereaktant en.

Foretrukne syrer innbefatter eddiksyre og propionsyre.

I disse to fremgangsmåte-utførelsesformer kan den sterke syre være p-toluensulfonsyre, svovelsyre og saltsyre.

Reaksjonen bevirkes vanligvis ved opphetning, bekvemt ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsmediet. (C) Når (i) X er S og R er. lavere alkyl eller fenyl eventuelt substituert som ovenfor angitt;

(ii) X er 0 og R er fenyl

-i£—.

Det valgte epoxyd med formel IV behandles med den tilsvarende thiol med formelen: HS-R2

eller fenol med formelen: HO-R2

i et oppløsningsmiddel som ethylenglycol og i nærvær a-v en base, bekvemt alkalimetallhydroxyder som natriumhydroxyd og kaliumhydroxyd.

(D) En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X er 0, går ut på omsetning av en

diol med formelen:

hvor R er som ovenfor 'angitt , med det tilsvarende carboxylsyre-reaktive derivat som syrekloridet eller -anhydridet . I noen tilfelle, avhengig bl.a. av utgangsdiolen og forestringsreagenset,

er det mulig å overføre begge hydroxygrupper til est ergrupper.

I slike tilfeller vil anvendelsen av minst to molekvivalenter av forestringsmidlet føre til at diesteren har like estergrupper i 3- og 4-st Ulingene .

Som det vil innsees, er forbindelsene med formel IV hvor

R . er hydrogen, sekundære aminer og i visse tilfelle kan de involveres i uønskede konkurrerende reaksjoner som involverer spaltning av epoxydringen med det valgte spaltningsmiddel. Det er bare sannsynlig at dette vil inntre i særlig utstrekning når spaltningsmidlet er voluminøst av natur, og muligheten for at de nevnte uønskede reaksjoner skal inntre, kan reduseres ved å ut-føre reaksjonen ved en lavere temperatur enn i de andre tilfelle, f.eks. ved en temperatur under 100°C sammenlignet med en temperatur på 100 - 200°C, vanligvis ca. 150°C. I slike tilfelle foretrekkes det imidlertid å fremstille forbindelsene med formel I, men hvor R^ er hydrogen, ved å spalte epoxydringen av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er en amin-beskyttende gruppe, som acyl, med det ønskede spaltningsmiddel og derpå overføre gruppen R^til hydrogen på kjent vis, f.eks. ved hydrolyse med syre eller base. Slike N-usubstituerte forbindelser kan anvendes som utgangsmaterialer'ved fremstilling av ønskede forbindelser med formel I.

Dessuten kan forbindelsene med formel I i alminnelighet anvendes som utgangsmaterialer for å fremstille andre forbindelser med formel I. Eksempelvis kan de forbindelser med formel I hvor R^er alkyl, erholdes fra forbindelsen med formel I hvor R^er hydrogen, ved simpel alkylering ved kjente standardmetoder under anvendelse av f.eks. alkylhalogenider. Likeledes kan forbindelser med formel I hvor R^er et hydroxylgruppederivat, erholdes fra den tilsvarende frie hydroxylforbindelse, f.eks. ved forestring på kjent vis. Denne metode kan anvendes for å fremstille forbindelser med forskjellige estergrupper i 3- og 4-stillingene.

Hvis blandingen av isomerer erholdt som produkt ved en spesiell reaksjon ikke er anvendbar i den form på grunn av det uønskede nærvær av en eller flere isomerer, kan isomerene skilles ved standardmetoder som x alminnelighet utnytter forskjeller i de fysikalske og/eller kjemiske egenskaper mellom isomerene, som relative oppløseligheter, forskjellige omkrystallisasjonshastig-heter og forskjellige retensjonshastigheter ved kromatografiske adskillelsesprosesser, som søylekromatografi.

4-fenylpiperidinene med formel I danner syreaddisjonssalter med forskjellige uorganiske eller organiske syrer, og slike salter innbefattes av foreliggende oppfinnelse. Av særlig interesse er de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter som vanligvis er mere bekvemme å behandle enn de frie forbindelser med formel I. Syrer som danner slike salter, innbefatter saltsyre, hydrogen-bromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, citronsyre, kamfersul-fonsyre, ethansulfonsyre, ascorbinsyre og melkesyre.

Av utgangsmaterialene, dvs. 3>4-epoxy-piperidinene med formelen: er forbindelsen hvor R^er methyl, kjent og er beskrevet i litteraturen sammen med dens fremstilling. Andre forbindelser med formel IV hvor R1er som ovenfor angitt, kan fremstilles på analogt vist. De kan f.eks. erholdes ved epoxydasjon av forbindelser med formelen:

hvor R^er som ovenfor angitt.

Epoxydasjonen kan utføres på flere vis, f.eks.:

1) oxydasjon under anvendelse av en percarboxylsyre i henhold til følgende ligning:

hvor R- er acyl, eller

2) fra et halogenhydrin i nærvær av en base i henhold til følgende ligning:

hvor R^ er hydrogen, f.eks. nitrogenet er basisk av karakter, og Y er halogen.

Det vil imidlertid være åpenbart for en fagmann at den spesielle fremgangsmåte som anvendes ved epoxydasjonen må velges for å unngå muligheten for uønskede bireaksjoner.

Det vil være helt åpenbart at i alminnelighet kan de nevnte epoxyforbindelser hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, erholdes fra de tilsvarende epoxyforbindelser hvor R^er hydrogen, ved alkylering, etc, på kjent vis av de sistnevnte forbindelser.

Noen av 4 -ary 1 -1 ,2 , 3 > 6 -t et rahydropy rid inene med formel V, nemlig de med formelen:

hvor R er hydrogen eller methyl, og R^er forskjellige hydro-carbongrupper, er kjente forbindelser som er beskrevet sammen med deres fremstilling, f.eks. i J.A.C.S. (1956) bind 78, s. 425-428-Eventuelt nye forbindelser med formel V kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser, selvsagt under anvendelse

av de passende utgangsmaterialer.

En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av disse forbindelser omfatter omsetning av formaldehyd, et passende substituert a-methylstyren og et amin i henhold til ligningen:

hvor R^ er som ovenfor angitt, og aminet R^NH^er i form av et syreaddisjonssalt.

Igjen kan utgangsforbindelser hvor substituenten R^er hydrogen, overføres til forbindelser hvor R^er forskjellig fra hydrogen ved kjente standardmetoder som beskrevet ovenfor.

Av 4~fenylpiperidin-3,4-diolene med formel III er noen kjente, f ..eks . 1-methyl-4-f enylpiperidin-3 ,4-diol (J.O.C 30, 399

[1965] R. E. Lyle og W. E. Kruger). Nye forbindelser med

formel III kan fremstilles på lignende måte sOm den nevnte kjente forbindelse, selvsagt med passende valg av utgangsmaterialer.

De nye 4-fenylpiperidiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har nyttige biologiske egenskaper, og i alminnelighet har de aktivitet, bestemt ved standardprøver, som indikerer minst én av de følgende aktiviteter: antidepressiv, antiaggressiv, diuretisk, antiparkinson, bronkodilatorisk og antiarthritisk, antithrombotisk og muskelavslappende aktiviteter. Eksempelvis har forbindelser med den begrensede formel I, når de administreres til mus, i alminnelighet vist seg å ha en betraktelig stimulerende virkning på sentralnervesystemet som indikerer en antidepressiv og lignende klinisk anvendelse hos mennesker. Dessuten er denne aktivitet ledsaget av et godtagbart toksisk indeks.

Den følgende tabell oppsummerer resultatene erholdt når noen forbindelser med den foretrukne formel I ble undersøkt på antidepressiv aktivitet under anvendelse av standard forsøks-metoder (ref. R. A. Turner, P. Hebboirn, Screening Methods in Pharmacology , bind II, Acad. Pr., N.Y.. , London, 1971, side 214) . Reserpin ble anvendt for å indusere ptosis , og forsøksforbind-elsene ble administrert pr. os. Resultatene erholdt i den samme prøve for det kjente antidepressive middel imipramin er tatt med som en sammenligning. Responsverdier over 3 ansees for farma-kologisk betydningsfulle.

Det vil sees at den antidepressive aktivitet av forbindelsene sOm fremstilles ifølge oppfinnelsen, viser seg meget gunstig sammenlignet med det kjente antidepressive middel imipramin. Dette gjelder særlig forbindelsene med formel I med.en estergruppe i 3~og 4_stillingene som eksemplifisert ved forbindelse A ovenfor.

Ved andre ut siktningsforsøk ble de følgende resultater erholdt:

Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater som omfatter som en vesentlig aktiv bestanddel minst én aktiv forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer for dette.

Preparater med fremgangsmåteforbindelsene administreres fortrinnsvis oralt, rektalt eller parenteralt. Fortrinnsvis er preparatet i en enhetsdoseform passende for den ønskede admini-strasjonsmåte. Eksempelvis kan doseringsenheten være en tablett, kapsel, pille, pulver, granuler, tynne skiver, eliksirer, stikk-piller eller en avmålt mengde av en suspensjon, oppløsning, en sirup eller adskilte multipler av de foregående. Uttrykket "enhetsdoseform" er anvendt her for å betegne fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser for mennesker og dyr, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktivt materiale be-regnet på å frembringe den ønskede terapeutiske virkning i blanding, eller på annen måte i forbindelse med, en farmasøytisk bærer, idet mengden av den aktive bestanddel er slik at én eller flere enheter normalt kreves for en enkelt terapeutisk administrasjon, eller at i tilfelle av delbare enheter som rissede tabletter, minst én del som en halv eller en kvart av en delbar enhet kreves for en enkelt terapeutisk administrasjon.

Vanligvis inneholder preparatene av fremgangsmåteforbind-eisene den aktive bestanddel i en mengde på minst 0,5 vekt% be-regnet på totalvekten av preparatet, og ikke mere enn 95 vekt%. Bekvemt inneholder preparatene av de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen når de er i enhetsdoseform, 0,5 mg til 100 mg, og mere bekvemt fra 5 mg til 50 mg, aktiv bestanddel av formel I.

Preparater av fremgangsmåteforbindelsene vil vanligvis bestå av minst én forbindelse med formel I, fortrinnsvis en forbindelse med formel Ila, eller et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt derav, blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket eller innekapslet av en bærer i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. En bærer som tjener som medium, hjelpestoff eller fortynningsmediura for den terapeutisk aktive bestanddel, kan være et fast stoff, et halvfast stoff eller en steril væske.

Noen eksempler på bærere som kan anvendes i de farma-søytiske preparater med fremgangsmåteforbindelsene, er lactpse, dextrose, sorbitol, mannitol, stivelser som hvete-, mais- eller pot et stivelse, gummiacacia, calciumfosfat, flytende paraffin, kakaosmør, theobromaolje, alginater, tragant, gelatin, sirup B.P., methylcellulose', polyoxyethylensorbitan-monolaurat og methyl- og propy1-hydroxybenzoater. Valget av bærer bestemmes av den foretrukne administrasjonsform, oppløseligheten av forbindelsen og standard farmasøytisk praksis, alt som er klarere angitt i "Remington<*>s Pfactice of Pharmacy" av E. W. Martin og E. F. Cook, et velkjent referanseverk på dette område. I tilfelle av tabletter kan et smøremiddel inkorporeres for å forhindre klebing og binding av de pulveriserte bestanddeler i matrisene og på stemplet av tablett eringsmaskinen. Til slike formål kan der anvendes f.eks. talcum, aluminium-, magnesium- eller calciumstearater eller polyethylenglycoler "Carbowaxes" av passende molekylvekt.

De farmasøytiske preparater av fremgangsmåteforbindelser kan foruten den aktive 4_arylpiperidinbestanddel inneholde én eller flere andre fysiologisk aktive bestanddeler som frembringer ønskelige komplementære virkninger.

Eksempler på passende farmasøytiske preparater er angitt nedenfor for å lette forståelsen av oppfinnelsen.

Preparat er

Preparat 1

For oral administrasjon kan sukkerbelagte tabletter ha følgende sammensetning, idet tablettene fremstilles på vanlig måte.

Preparat 2

Kapsler, fremstilt på vanlig måte, kan ha følgende sammensetning:

Preparat 3

Tabletter for oral administrasjon kan også fremstilles ved den kjente metode beskrevet nedenfor:

Det vil innsees at de ovenfor spesifikt angitte forbindelser kan erstattes med andre aktive forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen.

Som nevnt ovenfor, har det vist seg at fremgangsmåteforbindelsene med formel I har nyttige biologiske egenskaper idet forbindelsene har de inherente anvendelsesegenskaper for å virke som f.eks. antidepressa rit er på sentralnervesystemet. Forbindelser som har slik aktivitet, kan ha meget verdifull terapeutisk anvendbarhet som potensielle medikamenter i form av farmasøytiske preparater til å frembringe fordelaktige sentralnervesystemvirkninger når de administreres til mennesker og dyr. Følgelig kan sentralnervesystemvirkninger, på mennesker og dyr, bevirkes ved administrering av en terapeutisk effektiv dose av én eller flere av de aktive, forbindelser med formel I (fortrinnsbis en forbindelse med formel II), idet dosen avhenger av det sentralnervesystem-symptom som behandles, alderen, helsen og vekten av pasienten, .graden av symptomet, arten av eventuell samtidig behandling og den presise natur av virkningen som ønskes. I praksis, basert på standard farmakologiske dyreforsøk, spesielt på mus, har det vist seg at administrasjon av doser på 1 - 100 mg av de aktive forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, pr. kg dyrelegems-vekt, vanligvis vil frembringe den eller de førnevnte sentralnervesystemvirkninger, særlig antidepressiv virkning vanligvis ut-en å frembringe noen markerte bivirkninger.

Oppfinnelsen vil nu bli nærmere belyst ved de efterfølgende eksempler.

Eksem pel 1

4r(p-klorfenoxy)-3-hydroxy-1-methyl-4-fenyl-piperidin og dets

hydroklorid

20 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 6,45 g (0,05 mol) p-klorfenol i 40 ml ethylenglycol, og den dannede oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 5 minutter. 3,8 g (0 ,02 mol) 3 ,4-epoxy-1-methyl-4-fenytpiperidin

ble tilsatt under omrøring til ovenstående oppløsning, og den erholdte oppløsning ble oppvarmet ved 120°C på'et oljebad i 18 t imer .

Det faste stoff som ble dannet, ble frafiltrert, vasket

med vann og oppløst i methylenklorid. Den dannede oppløsning ble tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3,6 g av et hvitt, fast stoff. Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra ethylacetat ga 4-(p-klorfenoxy)-3-hydroxy-1-methyl-4-fenyl-piperidin som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 164 -165°C.

Det tilsvarende hydroklorid ble fremstilt på vanlig måte og hadde et smeltepunkt på 221°C.

Elementæranalyse: C^g^gNO

Beregn. C: 68,02 H: 6,34 N: 4,4l

Funnet C: 68,IO H: 6,62 N: 4,34

Eksempel 2

3- acetoxy-l-methyl-4-(m-methylf enoxy) - l+- f eny 1 -piperidin og dets hydroklorid

2,12 ml (0,015 mol) triethylamin ble tilsatt til en oppløs-ning av 3 ,0 g (0,010 mol) 3-hydroxy -1 -methyl-4-(m-methylf enoxy ) - 4- fenyl-piperidin i 30 ml tørt methylenklorid, og oppløsningen ble avkjølt i et isbad. Denne oppløsning ble omrørt, og 1,08 ml (0,015 mol) acetylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetémperatur i 20 minutter, og et bunnfall (triethylamin-hydroklorid) viste seg efter 1 minutt, og dette ble frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble fortynnet med vann. Den vandige blanding ble gjort alkalisk med 10%-ig natriumcarbonatoppløsning og ekstrahert med ethylacetat . Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørret

over nat riumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3>50 g av den ønskede base som en gulfarvet olje. Denne ble overført til hydrokloridet som ble omkrystallisert fra varm et hylacetat/aceton, hvorved man fikk 1,9 g 3-acetoxy-1-methyl~4~(m-methyl-fenoxy)-4-fenyl-piperidin-hydroklorid som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 197 - 199°C.

Eksempel 3

3-hydroxy-1-methyl-4-fenyl-4-propionoxy-piperidin og dets hydroklorid

En oppløsning av 4,0 g 3 ,4~epoxy-1-methyl-4-feny1-piperidin°g 4,5-g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 50 ml propionsyre ble omrørt ved værelsetemperat ur i 10 minutter og derpå ble blandingen inndampet til tørrhet. Vann ble tilsatt til residuet, og blandingen gjort alkalisk med nat riumcarbonat.. Det gjenværende faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann. Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra varm ethylacetat ga 2,4 g 3-hydroxy-l-methyl-4-fenyl-4-propionoxy-piperidin med smeltepunkt 142 -l43°C. Det tilsvarende hydrokloridsalt hadde et smeltepunkt på 186 - 188°C.

Eksempel_

4-ethoxy-3-hydroxy- 1- methy1- 4- feny1- piperidin og dets hydroklorid

En oppløsning av 12 g (0,063 mol) 3,4-epoxy-1-methyl-4-fenyl-piperidin og 14,49(0,075 mol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 100 ml ethanol ble kokt under tilbakeløp i 8 minutter. Oppløsningen ble inndampet til 20 ml og så fortynnet med vann. Den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med 10%-ig natrium-hydroxydoppløsning og ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 13, 25 g av et beigt, fast stoff. Omkrystallisasjon av det faste stoff fra varm ethanol ga 7,6 g. 4-ethoxy-3-hydroxy-1-methy1-4-feny1-piperidin med smeltepunkt

145 - 146°C.

E1ementærana 1yse:

Det tilsvarende hydrokloridsalt, fremstilt på vanlig måte, og omkrystallisert fra aceton/isopropanol, hadde et smeltepunkt på 205°C.

Eksempel 5

4-(t-butylthio)-3-hydroxy-1-methy1-4-fenyl-piperidin og dets hydroklorid 20 ml 10%-ig nat riumhydroxydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 5,4 ml (0 ,050 mol) t-butylthiol i 40 ml ethylenglycol , og den dannede oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 10. minutter. 3,8 g (0,02 mol) 3 ,4-epoxy-1 -met hy 1 -4 -f eny 1 - piperidin ble tilsatt under omrøring til ovenstående oppløsning, og den dannede oppløsning ble oppvarmet ved 100°C (oljebad-temperatur) i 3 timer. Et fast stoff utskiltes under reaksjons-perioden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, det faste stoff frafiltrert, vasket med aceton og til slutt suspendert i aceton og filtrert. Omkrystallisasjon av dette produkt fra iso-prop.anol/ether ga 3,2 g av det ønskede 4~ (t -butylthio) -3-hydroxy-l-methyl-4-fenyl-piperidin som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 202,5 - 203°C.

Det tilsvarende hydrokloridsalt ble fremstilt på vanlig måte, krystallisert fra aceton/ethylacetat og viste seg å ha.et smeltepunkt på 222 - 223°C.

Eksempel 6

3-hydroxy-l-methyl-4-f enyl-4-f enylthio-piperidin og dets hydroklorid

9,6 ml 10%-ig nat riumhydroxydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 2,46 ml (0,024 mol) thiofenol i 15 ml- ethylenglycol,'og den dannede oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 5 minutter. 1,9 g (0,01 mol) 3,4-epoxy-l -methyl-4-f enylpiperidin ble tilsatt under omrøring til ovenstående oppløsning, og den erholdte oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i ytterligere 1 time. Et fast stoff begynte å utskilles efter 5 minutter. Det faste stoff ble frafiltrert og suspendert i aceton. Frafilt rering av det faste stoff ga 2,6 g 3-hydroxy-1-met hyl-4-fenyl-4~fenylthio-piperidin som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 217 - 219°C.

Elementæranalyse:

D<p>t tilsvarende hydroklorid ble fremstilt på vanlig måte, og omkrystallisasjon fra ethanol/ether ga farveløse krystaller av hydrokloridsaltet med smeltepunkt 208,5 -210,5°C.

Eksempel 7

3-acetoxy-1-methy1-4-(1-met hyl-1-propanthio)-4-fenyl-piperidin og dets hydroklorid

0,6 ml (0,0077 mol) acetylklorid ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 1,8 g (0,0065 mol) 3-hydroxy-l-methyl-4-(1-methyl-1-propanthio)-4-fenyl-piperidin i 25 ml tørt methylenklorid avkjølt i et isbad. Den dannede blanding ble omrørt ved værelsetemperatur i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble så fjernet i vakuum, hvorved man fikk 2,0 g av et hvitt, fast stoff. Omkrystallisasjon av det faste stoff fra aceton/isopropanol ga 1,3 g 3-acetoxy-l-methyl-4-(1-methyl-1-propanthio)-4-fenyl-piperidin-hydroklorid med et smeltepunkt på 214 - 2l6°C.

Ytterligere fremgangsmåteforbindelser med formel I er angitt i den følgende tabell, idet disse forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåtene angitt i de foregående eksempler, men med de passende forandringer i utgangsmaterialer etc. Disse forbindelser kommer alle under formel I hvor:

Elementæranalyse av noen av fremgangsmåteforbindelsene er angitt i følgende tabell:

Den detaljerte fremstilling av representative 3,4-epoxy-piperidiner som anvendes som utgangsmaterialer i mange av eks-emplene, er som følger:

(a) 3, 4- epoxy- 4- fenyl- piperidin

En oppløsning av 33,6 g brom og 6o g nat riumbromid i 450 ml vann ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning bestående av 50 g 4 ~ f enyl-1 ,2 ,5 , 6-t et rahydropyridin-hydrobromid i 600 ml vann, og reaksjonsblandingen ble så omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Oppløsningen ble omrørt i et isbad mens 252 ml 10%-ig nat riumhydroxyd ble tilsatt dråpevis. Den erholdte blanding ble så omrørt ved værelsetemperatur i ytterligere 30 minutter. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med methylenklorid og den organiske faseoppløsning ble tørret over natriumsulfat og så inndampet i vakuum, hvorved man fikk 25,2 g av det ønskede 3,4-epoxy-4-fenyl-piperidin som en olje.

(b) 1- benzyl- 3, 4- epoxy- 4- f enyl- piper idin

22,5 ml benzylbromid ble tilsatt dråpevis til en omrørt .oppløsning av 32,3 g 3,4-epoxy~4~feny1-piperidin og 38,1 ml tri-éthylamin i 254 ml benzen. Et bunnfall viste seg under tilset-ningen. Hele reaksjonsblandingen ble så omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Det gjenværende faste stoff ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet fordampet, hvorved man fikk 53,49l-benzyl-3,4-epoxy-4-fenyl-piperidin.

Claims (21)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-fenyl-piperidiner med formelen:

hvor R1 er rettkjedet.eller forgrenet lavere alkyl eller lavere aralkyl; R2 er lavere alkyl, lavere acyl eller cycloalkyl; R er hydroxy, og 3 X er oxygen, karakterisert ved at epoxydringen i en forbindelse med formelen:

spaltes med en alkohol med formelen HO-R2 under dannelse av den ønskede 4-alkoxyforbindelse, eller med en carboxylsyre med formelen HO-CO-R2, under dannelse av den ønskede 4-acyloxyforbindelse , idet reaksjonen utføres i nærvær av en sterk syre, og om ønskes, overføres en således erholdt fri base til et farmasøytisk godtagbart addisjonssalt med en organisk eller uorganisk syre.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som sterk syre anvendes p-toluensulfonsyre, svovelsyre eller saltsyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, ved fremstilling av forbindelser med formelen

hvor R og R_ er som ovenfor angitt, og .R er en estergruppe med formelen: -OCO-R^ hvor R,- er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eventuelt substituert med lavere acyloxy eller klorfenoxy; cycloalkyl; lavere alkenyl; difenyImethy1; 2- eller 3-furyl eller fenyl, eventuelt substituert med amino, halogen, nitro, inntil 3 lavere alkoxygrupper, trifluormethyl, en estergruppe med formelen -OCO-lavere alkyl eller lavere acyl amino., og X er oxygen, karakterisert '. ved at det omfatter det ytterligere trinn å omsette den således erholdte 3-hydroxyforbindelse med formel I med et forestringsmiddel med formelen A-CO-R^ hvor R^ er som ovenfor angitt, og A er en labil, uttredende gruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at der som forbindelse med formelen A-CO-R^ anvendes et syrehalogenid med formelen halogen-æ-R^; en fri syre med formelen HO-CO-R^ eller et tilsvarende anhydrid derav.

5. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-fenyl-piperidiner med formelen:

hvor R1 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eller lavere ara-lkyl; R2 er lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, og X er svovel; eller R_ er fenyl og X er oxygen; og R er hydroxy, 2 3 karakterisert ved at det tilsvarende epoxyd med formelen:

hvor R^ er som ovenfor angitt, omsettes, i nærvær av en base, med en thiol med formelen HS-R,,, eller med en fenol med formelen HO-R2j hvor R > er som ovenfor angitt .

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, ved fremstilling av forbindelsene med formel I, men hvor R^ er en estergruppe med formelen: -OCO-R5 hvor R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eventuelt substituert med lavere acyloxy eller klorfenoxy; cycloalkyl; lavere alkenyl; difenylmethyl; 2- eller 3-furyl eller fenyl, eventuelt substituert med amino, halogen, nitro, inntil 3 lavere alkoxygrupper, trifluormethyl, en estergruppe med formelen -OCO-lavere alkyl eller lavere acylamino, karakterisert ved det ytterligere trinn at den således dannede 3-hydroxyforbindelse omsettes med et forestringsmiddel med formelen:

hvor R- er som ovenfor angitt, og A er en labil, uttredende gruppe..

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen med formelen:

er et syrehalogenid med formelen halogen-CO-R^ , en fri syre med formelen HO-CO-R^ eller et tilsvarende anhydrid derav.

8. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4~ fenyl-piperidiner med formelen:

hvor R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eller lavere aralkyl; R2 er acyl, R^ er hydroxy eller et esterderivat derav; og X er oxygen, karakterisert ved at en diol med formelen:

hvor R1 er som ovenfor angitt, omsettes med et reaktivt derivat av en carboxylsyre.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, • karakterisert ved at der som reaktivt derivat anvendes et syreklorid med formelen halogen-CO-R^ eller et syreklorid av den tilsvarende syre med formelen HO-CO-Rg.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, ved fremstilling av forbindelser med formel I som har de samme estergrupper i stillingene 3 og 4>karakterisert ved at diolen med formel III omsettes med minst 2 mol av forestringsmidlet hvis acylgruppe kommer under definisjonen for R^ og R^ .

11. Fremgangsmåte ifølge krav 8? karakterisert ved at en eventuelt fri 3-hydroxy-^ gruppe i det således dannede produkt med formel I forestres med et reaktivt carboxylsyrederivat med formelen A-CO-R^ hvor A er en labil uttredende gruppe, og R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eventuelt substituert med lavere acyloxy eller klorfenoxy; lavere cycloalkyl; lavere alkenyl; difenylmethyl; 2- eller 3-furyl eller fenyl, eventuelt substituert med amino, halogen, nitro, inntil 3 lavere alkoxygrupper, trifluormethyl, en estergruppe med formelen -OCO-lavere alkyl eller lavere acylamino.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-cyclopropylcarbonyloxy-4-fenyl-4-ethylcarbonyloxy-piperidin og syreaddisjonssålter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R^^ er methyl, R^ er cyclopropylcarbonyloxy, R2 er ethylcarbonyl og X er oxygen..

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-acetoxy-4-et hylea rbonyloxy-4-f eny1-piperidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at. der anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er methyl, R^ er acetoxy, R^ er ethylcarbonyl og X er oxygen.

14- Fremgangsmåte ifølge krav 1 -11, ved fremstilling av 1-methy1-3-ethylearbonyloxy-4-fenyl-4-ethylearbonyloxy-piperidin' og syreaddisjonssålter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er methyl, R^ er ethylcarbonyloxy, R2 er ethylcarbonyl og X er oxygen.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-f eny lea rbony loxy -4-f enyl -/+-et hy lea rbony loxy -piper idin og syreaddisjonssålter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R. er methyl, R_ er fenylcarbonyloxy, R„ er ethyl-1 3 ^ carbonyl og X er oxygen.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl~3~(2' ,6 * -dimethoxy-f enylcarbonyloxy)-4-acetoxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssålter derav, karaktterisert ved at der anvendes ut gangs-materialer hvor R^ er methyl, R^ er 2 '., 6' -dimet hoxy -f eny 1 - carbonyloxy, R^ er acetoxy og X er oxygen.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-cycloheptylcarbonyloxy-4-ethylcarbonyloxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at der anvendes ut gangs-materialer hvor R^ er methyl, R^ er cycloheptylcarbonyloxy, R^ er ethylcarbonyl og X er oxygen.

18- Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 11, ved fremstilling av 1-methyl-3-(furylearbonyloxy)~4~et hylearbonyloxy-4-f eny1-piperidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er methyl, R^ er furyl-carbonyloxy, R^ er ethylcarbonyl og X er oxygen.

19- Fremgangsmåte ifølge krav 1 -11, ved fremstilling av 1-methyl-3-(2'-fluorfenylcarbonyloxy)-4-ethylearbonyloxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R± er methyl, R^ er 2'-fluorfenylcarbonyloxy, R^ er ethylcarbonyl og X er oxygen.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-et hylearbonyloxy-4-cyclopropylcarbonyloxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssålter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangs materialer hvor R± er methyl, R^ er ethylcarbonyloxy, R2 er cyclo-propylcarbonyl og X er oxygen.

21. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - II, ved fremstilling av 1-methyl-3-cyclopropylcarbonyloxy-4~ ethoxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssålter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R er methyl, R er cyclopropylcarbonyloxy, R^ er ethyl og X er oxygen.