NO772750L - Fremgangsm}te ved fremstilling av 4-fenylpiperidinderivater - Google Patents
Fremgangsm}te ved fremstilling av 4-fenylpiperidinderivaterInfo
- Publication number
- NO772750L NO772750L NO772750A NO772750A NO772750L NO 772750 L NO772750 L NO 772750L NO 772750 A NO772750 A NO 772750A NO 772750 A NO772750 A NO 772750A NO 772750 L NO772750 L NO 772750L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- methyl
- acid
- oxygen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 17
- -1 chlorophenoxy Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 7
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical class C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 6
- FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 8-anilinonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C=12C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 FWEOQOXTVHGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 2
- BHLCDIMOXFMFNR-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4-phenyl-4-propanoyloxypiperidin-3-yl) 2-fluorobenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1OC(=O)C1=CC=CC=C1F BHLCDIMOXFMFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SXCBSGWLYGNGGW-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4-phenyl-4-propanoyloxypiperidin-3-yl) cycloheptanecarboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1OC(=O)C1CCCCCC1 SXCBSGWLYGNGGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLFXCBOWUWINSH-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4-phenyl-4-propanoyloxypiperidin-3-yl) cyclopropanecarboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1OC(=O)C1CC1 CLFXCBOWUWINSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUYPGDVBWNAVNS-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4-phenyl-4-propanoyloxypiperidin-3-yl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CN(C)CCC1(OC(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZUYPGDVBWNAVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 7
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- UECXDVSXDINYIA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-6-phenyl-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound O1C2CN(C)CCC21C1=CC=CC=C1 UECXDVSXDINYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 4
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- AZEQJEKUVCIQSH-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound O1C2CNCCC21C1=CC=CC=C1 AZEQJEKUVCIQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QHFCDJVJPRQVQA-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-methyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCN(C)CC1O QHFCDJVJPRQVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQCQHRQUDPEQSO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-4-phenylsulfanylpiperidin-3-ol Chemical compound OC1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)SC1=CC=CC=C1 HQCQHRQUDPEQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YMQIDRRYXSQFCQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(3-methylphenoxy)-4-phenylpiperidin-3-ol Chemical compound OC1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC(C)=C1 YMQIDRRYXSQFCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAATVDDNXGDFHD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenylpiperidine-3,4-diol Chemical compound OC1CN(C)CCC1(O)C1=CC=CC=C1 HAATVDDNXGDFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BGELPKNOVKFMBO-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-6-phenyl-7-oxa-3-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CC1O2)CCC12C1=CC=CC=C1 BGELPKNOVKFMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGOAWHUXLFDEDV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenoxy)-1-methyl-4-phenylpiperidin-3-ol Chemical compound OC1CN(C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=C(Cl)C=C1 ZGOAWHUXLFDEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWNNFMOPLFYDQ-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-1-methyl-4-phenylpiperidin-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OCC)CCN(C)CC1O ZIWNNFMOPLFYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRXIGCYEWJUFC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-3,4-diol Chemical class OC1CNCCC1(O)C1=CC=CC=C1 ONRXIGCYEWJUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQOMMKMNFZKULH-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylsulfanyl-1-methyl-4-phenylpiperidin-3-ol Chemical compound OC1CN(C)CCC1(SC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 CQOMMKMNFZKULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHHCZFVZZLJFPU-UHFFFAOYSA-N 7-oxa-4-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical class C1NCCC2OC21 RHHCZFVZZLJFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical group [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006474 Theobroma bicolor Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- XYLMUPLGERFSHI-UHFFFAOYSA-N alpha-Methylstyrene Chemical class CC(=C)C1=CC=CC=C1 XYLMUPLGERFSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000005201 cycloalkylcarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/54—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye 4-fenylpiperidinderivater med den generelle formel:
hvor R^er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eller lavere aralkyl;
R2er lavere rettkjedet eller forgrenet alkyl som kan være substituert med en lavere alkoxygruppe; cycloalkyl; lavere alkenyl;
lavere alkynyl; fenyl eventuelt mono- eller disubstituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; eller lavere acyl med formelen -CO-R hvor R er lavere rettkjedet eller forgrenet alkyl, cycloalkyl eller fenyl;
R^er hydroxy eller et est erderivat derav;
X er oxygen eller svovel ,
såvel som addisjonssalter.derav med organiske eller uorganiske
■ syrer .
Da forbindelsene rned formel I har chirale sentrer ved C og C^, vil det være åpenbart for en fagmann at disse forbindelser
kan være tilstede som optiske isomerer. Bibetydningen av de generelle formler angitt her er å innbefatte alle slike isomerer enten hver for seg eller i d,1-blandinger.
Det vil dessuten sees at subst ituentgruppene x-R 2 og R3
alltid er trans i forhold til hverandre i forbindelsene med formel 1.
I denne beskrivelse refererer uttrykkene "lavere alkyl", "lavere alkoxy", "lavere acyl" og "lavere alkynyl" seg til slike grupper som har inntil 6, og fortrinnsvis ikke mere enn 4 carbon-atorner. Eksempler på lavere alkylgrupper innbefatter methyl , ethyl , isopropyl , propyl, butyl, isobutyi, sek- og t-butyl, perityl, isopentyl, neopentyl og de forskjellige hexylisomerer; lavere alkoxy innbefatter methoxy, ethoxy og isopropoxy. Lavere alkynyl innbefatter ethynyl og 2-propynyl, og lavere alkenyl innbefatter vinyl og 2-propenyl. Lavere acylgrupper innbefatter acetyl, propionyl, etc. Uttrykket lavere aralkyl betegner slike grupper som har inntil 6, fortrinnsvis ikke mere enn 4, carbon-atomer i alkylgruppen, og eksempler på disse er fenyl-lavere alkyl, . fenethyl, men særlig benzyl, og nafthyl-lavere alkyl som 2-naf t hyl-methyl .
Uttrykket cycloalkyl er her anvendt for å betegne cyclo-propyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl eller cycloheptyl.
En begrenset gruppe av forbindelser med formel I er de hvor R^ er rettkjedet ellér forgrenet lavere alkyl; eller lavere fenylalkylen; R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl som kan ha en
lavere alkoxy subst ituent; cyclohexyl; fenyl, eventuelt mono-
eller di-substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoxy; lavere acyl med formelen -COR hvor R er lavere alkyl, cycloalkyl, fenyl som eventuelt er mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen;
R^er hydroxy eller, et esterderivat derav med formelen -OCO-R^ hvor R<- er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl som eventuelt
er substituert med lavere acyloxy eller kiorfenoxy; cycloalkyl';
lavere alkenyl; difenylmethyl; 2- eller 3-furyl eller fenyl eventuelt substituert med amino, halogen, nitro, inntil 3 lavere alkoxygrupper, trifluormethy1, en estergruppe med formelen
-OCO-lavere alkyl, lavere acylamino; og
X er oxygen eller svovel, særlig oxygen;
såvel som syresalter derav med organiske eller uorganiske syrer.
En gruppe fremgangsmåteforbindelser som foretrekkes på
grunn av deres fordelaktige farmakologiske aktivitet, er de forbindelser med formel I hvor R2og R^er slike at stillingene 3
og 4 bærer est ergrupper, særlig de med formelen -OCO-R hvor R er lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl, eventuelt substituert med
lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen. I slike tilfeller kan de to estergrupper være like eller forskjellige. Særlig fordelaktige er forbindelser med formelen:
hvor R^er lavere alkyl;
R0er -C0CHo; -COC_H- eller -C0CHCHoCHo; og R_ er -OCOCH ,
2i <Z J <Z £ 3 3-OCOC2H^, -0C0-cycloalkyl eller -OCOC^H^-Z hvor Z er hydrogen, klor, lavere alkyl eller lavere alkoxy,
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav med organiske eller uorganiske syrer.
Ved en fremgangsmåte ved fremstilling av de nye forbindelser med formel I fremstilles disse fra et epoxyd med formelen:.
hvor R^er som ovenfor angitt.
Forbindelsene med formel•IV overføres til forbindelsene
med formel I ved en reaksjon som går ut på spaltning av epoxydringen idet valget av spaltemiddel bestemmes hovedsakelig av den
-X-R2~gruppe som ønskes i produktet med formel I.
F.eks.:
i
(A) Når X er 0, og R er lavere alkyl
Det valgte epoxyd med formel IV omsettes med den tilsvar-
ende alkohol med formelen: H0-R2
i nærvær av minst én molekvivalent sterk syre. Reaksjonen
kan utføres i et oppløsningsmiddel som kan bestå av et overskudd av alkoholreaktanten. Foretrukne alkoholer er methanol, ethanol og isopropanol.
(B) Når X er 0 og R2er lavere acyl, cycloalkylcarbonyloxy
Det valgte epoxyd med formel IV omsettes med den tilsvarende
carboxylsyre med formelen:
HO-CO-R2
i nærvær av minst én molekvivalent sterk syre. Igjen kan et oppløsningsmiddel anvendes, og dette kan utgjøres av et overskudd av carboxylsyrereaktant en.
Foretrukne syrer innbefatter eddiksyre og propionsyre.
I disse to fremgangsmåte-utførelsesformer kan den sterke syre være p-toluensulfonsyre, svovelsyre og saltsyre.
Reaksjonen bevirkes vanligvis ved opphetning, bekvemt ved tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsmediet. (C) Når (i) X er S og R er. lavere alkyl eller fenyl eventuelt substituert som ovenfor angitt;
(ii) X er 0 og R er fenyl
-i£—.
Det valgte epoxyd med formel IV behandles med den tilsvarende thiol med formelen: HS-R2
eller fenol med formelen: HO-R2
i et oppløsningsmiddel som ethylenglycol og i nærvær a-v en base, bekvemt alkalimetallhydroxyder som natriumhydroxyd og kaliumhydroxyd.
(D) En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av de forbindelser med formel I hvor X er 0, går ut på omsetning av en
diol med formelen:
hvor R er som ovenfor 'angitt , med det tilsvarende carboxylsyre-reaktive derivat som syrekloridet eller -anhydridet . I noen tilfelle, avhengig bl.a. av utgangsdiolen og forestringsreagenset,
er det mulig å overføre begge hydroxygrupper til est ergrupper.
I slike tilfeller vil anvendelsen av minst to molekvivalenter av forestringsmidlet føre til at diesteren har like estergrupper i 3- og 4-st Ulingene .
Som det vil innsees, er forbindelsene med formel IV hvor
R . er hydrogen, sekundære aminer og i visse tilfelle kan de involveres i uønskede konkurrerende reaksjoner som involverer spaltning av epoxydringen med det valgte spaltningsmiddel. Det er bare sannsynlig at dette vil inntre i særlig utstrekning når spaltningsmidlet er voluminøst av natur, og muligheten for at de nevnte uønskede reaksjoner skal inntre, kan reduseres ved å ut-føre reaksjonen ved en lavere temperatur enn i de andre tilfelle, f.eks. ved en temperatur under 100°C sammenlignet med en temperatur på 100 - 200°C, vanligvis ca. 150°C. I slike tilfelle foretrekkes det imidlertid å fremstille forbindelsene med formel I, men hvor R^ er hydrogen, ved å spalte epoxydringen av en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R^ er en amin-beskyttende gruppe, som acyl, med det ønskede spaltningsmiddel og derpå overføre gruppen R^til hydrogen på kjent vis, f.eks. ved hydrolyse med syre eller base. Slike N-usubstituerte forbindelser kan anvendes som utgangsmaterialer'ved fremstilling av ønskede forbindelser med formel I.
Dessuten kan forbindelsene med formel I i alminnelighet anvendes som utgangsmaterialer for å fremstille andre forbindelser med formel I. Eksempelvis kan de forbindelser med formel I hvor R^er alkyl, erholdes fra forbindelsen med formel I hvor R^er hydrogen, ved simpel alkylering ved kjente standardmetoder under anvendelse av f.eks. alkylhalogenider. Likeledes kan forbindelser med formel I hvor R^er et hydroxylgruppederivat, erholdes fra den tilsvarende frie hydroxylforbindelse, f.eks. ved forestring på kjent vis. Denne metode kan anvendes for å fremstille forbindelser med forskjellige estergrupper i 3- og 4-stillingene.
Hvis blandingen av isomerer erholdt som produkt ved en spesiell reaksjon ikke er anvendbar i den form på grunn av det uønskede nærvær av en eller flere isomerer, kan isomerene skilles ved standardmetoder som x alminnelighet utnytter forskjeller i de fysikalske og/eller kjemiske egenskaper mellom isomerene, som relative oppløseligheter, forskjellige omkrystallisasjonshastig-heter og forskjellige retensjonshastigheter ved kromatografiske adskillelsesprosesser, som søylekromatografi.
4-fenylpiperidinene med formel I danner syreaddisjonssalter med forskjellige uorganiske eller organiske syrer, og slike salter innbefattes av foreliggende oppfinnelse. Av særlig interesse er de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter som vanligvis er mere bekvemme å behandle enn de frie forbindelser med formel I. Syrer som danner slike salter, innbefatter saltsyre, hydrogen-bromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, ravsyre, citronsyre, kamfersul-fonsyre, ethansulfonsyre, ascorbinsyre og melkesyre.
Av utgangsmaterialene, dvs. 3>4-epoxy-piperidinene med formelen: er forbindelsen hvor R^er methyl, kjent og er beskrevet i litteraturen sammen med dens fremstilling. Andre forbindelser med formel IV hvor R1er som ovenfor angitt, kan fremstilles på analogt vist. De kan f.eks. erholdes ved epoxydasjon av forbindelser med formelen:
hvor R^er som ovenfor angitt.
Epoxydasjonen kan utføres på flere vis, f.eks.:
1) oxydasjon under anvendelse av en percarboxylsyre i henhold til følgende ligning:
hvor R- er acyl, eller
2) fra et halogenhydrin i nærvær av en base i henhold til følgende ligning:
hvor R^ er hydrogen, f.eks. nitrogenet er basisk av karakter, og Y er halogen.
Det vil imidlertid være åpenbart for en fagmann at den spesielle fremgangsmåte som anvendes ved epoxydasjonen må velges for å unngå muligheten for uønskede bireaksjoner.
Det vil være helt åpenbart at i alminnelighet kan de nevnte epoxyforbindelser hvor R^ er forskjellig fra hydrogen, erholdes fra de tilsvarende epoxyforbindelser hvor R^er hydrogen, ved alkylering, etc, på kjent vis av de sistnevnte forbindelser.
Noen av 4 -ary 1 -1 ,2 , 3 > 6 -t et rahydropy rid inene med formel V, nemlig de med formelen:
hvor R er hydrogen eller methyl, og R^er forskjellige hydro-carbongrupper, er kjente forbindelser som er beskrevet sammen med deres fremstilling, f.eks. i J.A.C.S. (1956) bind 78, s. 425-428-Eventuelt nye forbindelser med formel V kan fremstilles på lignende måte som de kjente forbindelser, selvsagt under anvendelse
av de passende utgangsmaterialer.
En alternativ fremgangsmåte ved fremstilling av disse forbindelser omfatter omsetning av formaldehyd, et passende substituert a-methylstyren og et amin i henhold til ligningen:
hvor R^ er som ovenfor angitt, og aminet R^NH^er i form av et syreaddisjonssalt.
Igjen kan utgangsforbindelser hvor substituenten R^er hydrogen, overføres til forbindelser hvor R^er forskjellig fra hydrogen ved kjente standardmetoder som beskrevet ovenfor.
Av 4~fenylpiperidin-3,4-diolene med formel III er noen kjente, f ..eks . 1-methyl-4-f enylpiperidin-3 ,4-diol (J.O.C 30, 399
[1965] R. E. Lyle og W. E. Kruger). Nye forbindelser med
formel III kan fremstilles på lignende måte sOm den nevnte kjente forbindelse, selvsagt med passende valg av utgangsmaterialer.
De nye 4-fenylpiperidiner som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har nyttige biologiske egenskaper, og i alminnelighet har de aktivitet, bestemt ved standardprøver, som indikerer minst én av de følgende aktiviteter: antidepressiv, antiaggressiv, diuretisk, antiparkinson, bronkodilatorisk og antiarthritisk, antithrombotisk og muskelavslappende aktiviteter. Eksempelvis har forbindelser med den begrensede formel I, når de administreres til mus, i alminnelighet vist seg å ha en betraktelig stimulerende virkning på sentralnervesystemet som indikerer en antidepressiv og lignende klinisk anvendelse hos mennesker. Dessuten er denne aktivitet ledsaget av et godtagbart toksisk indeks.
Den følgende tabell oppsummerer resultatene erholdt når noen forbindelser med den foretrukne formel I ble undersøkt på antidepressiv aktivitet under anvendelse av standard forsøks-metoder (ref. R. A. Turner, P. Hebboirn, Screening Methods in Pharmacology , bind II, Acad. Pr., N.Y.. , London, 1971, side 214) . Reserpin ble anvendt for å indusere ptosis , og forsøksforbind-elsene ble administrert pr. os. Resultatene erholdt i den samme prøve for det kjente antidepressive middel imipramin er tatt med som en sammenligning. Responsverdier over 3 ansees for farma-kologisk betydningsfulle.
Det vil sees at den antidepressive aktivitet av forbindelsene sOm fremstilles ifølge oppfinnelsen, viser seg meget gunstig sammenlignet med det kjente antidepressive middel imipramin. Dette gjelder særlig forbindelsene med formel I med.en estergruppe i 3~og 4_stillingene som eksemplifisert ved forbindelse A ovenfor.
Ved andre ut siktningsforsøk ble de følgende resultater erholdt:
Fremgangsmåteforbindelsene kan anvendes i farmasøytiske preparater som omfatter som en vesentlig aktiv bestanddel minst én aktiv forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer for dette.
Preparater med fremgangsmåteforbindelsene administreres fortrinnsvis oralt, rektalt eller parenteralt. Fortrinnsvis er preparatet i en enhetsdoseform passende for den ønskede admini-strasjonsmåte. Eksempelvis kan doseringsenheten være en tablett, kapsel, pille, pulver, granuler, tynne skiver, eliksirer, stikk-piller eller en avmålt mengde av en suspensjon, oppløsning, en sirup eller adskilte multipler av de foregående. Uttrykket "enhetsdoseform" er anvendt her for å betegne fysisk adskilte enheter egnet som enhetsdoser for mennesker og dyr, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktivt materiale be-regnet på å frembringe den ønskede terapeutiske virkning i blanding, eller på annen måte i forbindelse med, en farmasøytisk bærer, idet mengden av den aktive bestanddel er slik at én eller flere enheter normalt kreves for en enkelt terapeutisk administrasjon, eller at i tilfelle av delbare enheter som rissede tabletter, minst én del som en halv eller en kvart av en delbar enhet kreves for en enkelt terapeutisk administrasjon.
Vanligvis inneholder preparatene av fremgangsmåteforbind-eisene den aktive bestanddel i en mengde på minst 0,5 vekt% be-regnet på totalvekten av preparatet, og ikke mere enn 95 vekt%. Bekvemt inneholder preparatene av de aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen når de er i enhetsdoseform, 0,5 mg til 100 mg, og mere bekvemt fra 5 mg til 50 mg, aktiv bestanddel av formel I.
Preparater av fremgangsmåteforbindelsene vil vanligvis bestå av minst én forbindelse med formel I, fortrinnsvis en forbindelse med formel Ila, eller et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt derav, blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket eller innekapslet av en bærer i form av en kapsel, pose, papir eller annen beholder. En bærer som tjener som medium, hjelpestoff eller fortynningsmediura for den terapeutisk aktive bestanddel, kan være et fast stoff, et halvfast stoff eller en steril væske.
Noen eksempler på bærere som kan anvendes i de farma-søytiske preparater med fremgangsmåteforbindelsene, er lactpse, dextrose, sorbitol, mannitol, stivelser som hvete-, mais- eller pot et stivelse, gummiacacia, calciumfosfat, flytende paraffin, kakaosmør, theobromaolje, alginater, tragant, gelatin, sirup B.P., methylcellulose', polyoxyethylensorbitan-monolaurat og methyl- og propy1-hydroxybenzoater. Valget av bærer bestemmes av den foretrukne administrasjonsform, oppløseligheten av forbindelsen og standard farmasøytisk praksis, alt som er klarere angitt i "Remington<*>s Pfactice of Pharmacy" av E. W. Martin og E. F. Cook, et velkjent referanseverk på dette område. I tilfelle av tabletter kan et smøremiddel inkorporeres for å forhindre klebing og binding av de pulveriserte bestanddeler i matrisene og på stemplet av tablett eringsmaskinen. Til slike formål kan der anvendes f.eks. talcum, aluminium-, magnesium- eller calciumstearater eller polyethylenglycoler "Carbowaxes" av passende molekylvekt.
De farmasøytiske preparater av fremgangsmåteforbindelser kan foruten den aktive 4_arylpiperidinbestanddel inneholde én eller flere andre fysiologisk aktive bestanddeler som frembringer ønskelige komplementære virkninger.
Eksempler på passende farmasøytiske preparater er angitt nedenfor for å lette forståelsen av oppfinnelsen.
Preparat er
Preparat 1
For oral administrasjon kan sukkerbelagte tabletter ha følgende sammensetning, idet tablettene fremstilles på vanlig måte.
Preparat 2
Kapsler, fremstilt på vanlig måte, kan ha følgende sammensetning:
Preparat 3
Tabletter for oral administrasjon kan også fremstilles ved den kjente metode beskrevet nedenfor:
Det vil innsees at de ovenfor spesifikt angitte forbindelser kan erstattes med andre aktive forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen.
Som nevnt ovenfor, har det vist seg at fremgangsmåteforbindelsene med formel I har nyttige biologiske egenskaper idet forbindelsene har de inherente anvendelsesegenskaper for å virke som f.eks. antidepressa rit er på sentralnervesystemet. Forbindelser som har slik aktivitet, kan ha meget verdifull terapeutisk anvendbarhet som potensielle medikamenter i form av farmasøytiske preparater til å frembringe fordelaktige sentralnervesystemvirkninger når de administreres til mennesker og dyr. Følgelig kan sentralnervesystemvirkninger, på mennesker og dyr, bevirkes ved administrering av en terapeutisk effektiv dose av én eller flere av de aktive, forbindelser med formel I (fortrinnsbis en forbindelse med formel II), idet dosen avhenger av det sentralnervesystem-symptom som behandles, alderen, helsen og vekten av pasienten, .graden av symptomet, arten av eventuell samtidig behandling og den presise natur av virkningen som ønskes. I praksis, basert på standard farmakologiske dyreforsøk, spesielt på mus, har det vist seg at administrasjon av doser på 1 - 100 mg av de aktive forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, pr. kg dyrelegems-vekt, vanligvis vil frembringe den eller de førnevnte sentralnervesystemvirkninger, særlig antidepressiv virkning vanligvis ut-en å frembringe noen markerte bivirkninger.
Oppfinnelsen vil nu bli nærmere belyst ved de efterfølgende eksempler.
Eksem pel 1
4r(p-klorfenoxy)-3-hydroxy-1-methyl-4-fenyl-piperidin og dets
hydroklorid
20 ml 10%-ig natriumhydroxydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 6,45 g (0,05 mol) p-klorfenol i 40 ml ethylenglycol, og den dannede oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 5 minutter. 3,8 g (0 ,02 mol) 3 ,4-epoxy-1-methyl-4-fenytpiperidin
ble tilsatt under omrøring til ovenstående oppløsning, og den erholdte oppløsning ble oppvarmet ved 120°C på'et oljebad i 18 t imer .
Det faste stoff som ble dannet, ble frafiltrert, vasket
med vann og oppløst i methylenklorid. Den dannede oppløsning ble tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3,6 g av et hvitt, fast stoff. Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra ethylacetat ga 4-(p-klorfenoxy)-3-hydroxy-1-methyl-4-fenyl-piperidin som farveløse krystaller med et smeltepunkt på 164 -165°C.
Det tilsvarende hydroklorid ble fremstilt på vanlig måte og hadde et smeltepunkt på 221°C.
Elementæranalyse: C^g^gNO
Beregn. C: 68,02 H: 6,34 N: 4,4l
Funnet C: 68,IO H: 6,62 N: 4,34
Eksempel 2
3- acetoxy-l-methyl-4-(m-methylf enoxy) - l+- f eny 1 -piperidin og dets hydroklorid
2,12 ml (0,015 mol) triethylamin ble tilsatt til en oppløs-ning av 3 ,0 g (0,010 mol) 3-hydroxy -1 -methyl-4-(m-methylf enoxy ) - 4- fenyl-piperidin i 30 ml tørt methylenklorid, og oppløsningen ble avkjølt i et isbad. Denne oppløsning ble omrørt, og 1,08 ml (0,015 mol) acetylklorid ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetémperatur i 20 minutter, og et bunnfall (triethylamin-hydroklorid) viste seg efter 1 minutt, og dette ble frafiltrert. Oppløsningsmidlet ble fordampet, og residuet ble fortynnet med vann. Den vandige blanding ble gjort alkalisk med 10%-ig natriumcarbonatoppløsning og ekstrahert med ethylacetat . Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørret
over nat riumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 3>50 g av den ønskede base som en gulfarvet olje. Denne ble overført til hydrokloridet som ble omkrystallisert fra varm et hylacetat/aceton, hvorved man fikk 1,9 g 3-acetoxy-1-methyl~4~(m-methyl-fenoxy)-4-fenyl-piperidin-hydroklorid som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 197 - 199°C.
Eksempel 3
3-hydroxy-1-methyl-4-fenyl-4-propionoxy-piperidin og dets hydroklorid
En oppløsning av 4,0 g 3 ,4~epoxy-1-methyl-4-feny1-piperidin°g 4,5-g p-toluensulfonsyre-monohydrat i 50 ml propionsyre ble omrørt ved værelsetemperat ur i 10 minutter og derpå ble blandingen inndampet til tørrhet. Vann ble tilsatt til residuet, og blandingen gjort alkalisk med nat riumcarbonat.. Det gjenværende faste stoff ble frafiltrert og vasket med vann. Omkrystallisasjon av dette faste stoff fra varm ethylacetat ga 2,4 g 3-hydroxy-l-methyl-4-fenyl-4-propionoxy-piperidin med smeltepunkt 142 -l43°C. Det tilsvarende hydrokloridsalt hadde et smeltepunkt på 186 - 188°C.
Eksempel_
4-ethoxy-3-hydroxy- 1- methy1- 4- feny1- piperidin og dets hydroklorid
En oppløsning av 12 g (0,063 mol) 3,4-epoxy-1-methyl-4-fenyl-piperidin og 14,49(0,075 mol) p-toluensulfonsyre-monohydrat i 100 ml ethanol ble kokt under tilbakeløp i 8 minutter. Oppløsningen ble inndampet til 20 ml og så fortynnet med vann. Den vandige oppløsning ble gjort alkalisk med 10%-ig natrium-hydroxydoppløsning og ekstrahert med ethylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 13, 25 g av et beigt, fast stoff. Omkrystallisasjon av det faste stoff fra varm ethanol ga 7,6 g. 4-ethoxy-3-hydroxy-1-methy1-4-feny1-piperidin med smeltepunkt
145 - 146°C.
E1ementærana 1yse:
Det tilsvarende hydrokloridsalt, fremstilt på vanlig måte, og omkrystallisert fra aceton/isopropanol, hadde et smeltepunkt på 205°C.
Eksempel 5
4-(t-butylthio)-3-hydroxy-1-methy1-4-fenyl-piperidin og dets hydroklorid 20 ml 10%-ig nat riumhydroxydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 5,4 ml (0 ,050 mol) t-butylthiol i 40 ml ethylenglycol , og den dannede oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 10. minutter. 3,8 g (0,02 mol) 3 ,4-epoxy-1 -met hy 1 -4 -f eny 1 - piperidin ble tilsatt under omrøring til ovenstående oppløsning, og den dannede oppløsning ble oppvarmet ved 100°C (oljebad-temperatur) i 3 timer. Et fast stoff utskiltes under reaksjons-perioden. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, det faste stoff frafiltrert, vasket med aceton og til slutt suspendert i aceton og filtrert. Omkrystallisasjon av dette produkt fra iso-prop.anol/ether ga 3,2 g av det ønskede 4~ (t -butylthio) -3-hydroxy-l-methyl-4-fenyl-piperidin som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 202,5 - 203°C.
Det tilsvarende hydrokloridsalt ble fremstilt på vanlig måte, krystallisert fra aceton/ethylacetat og viste seg å ha.et smeltepunkt på 222 - 223°C.
Eksempel 6
3-hydroxy-l-methyl-4-f enyl-4-f enylthio-piperidin og dets hydroklorid
9,6 ml 10%-ig nat riumhydroxydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 2,46 ml (0,024 mol) thiofenol i 15 ml- ethylenglycol,'og den dannede oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 5 minutter. 1,9 g (0,01 mol) 3,4-epoxy-l -methyl-4-f enylpiperidin ble tilsatt under omrøring til ovenstående oppløsning, og den erholdte oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i ytterligere 1 time. Et fast stoff begynte å utskilles efter 5 minutter. Det faste stoff ble frafiltrert og suspendert i aceton. Frafilt rering av det faste stoff ga 2,6 g 3-hydroxy-1-met hyl-4-fenyl-4~fenylthio-piperidin som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 217 - 219°C.
Elementæranalyse:
D<p>t tilsvarende hydroklorid ble fremstilt på vanlig måte, og omkrystallisasjon fra ethanol/ether ga farveløse krystaller av hydrokloridsaltet med smeltepunkt 208,5 -210,5°C.
Eksempel 7
3-acetoxy-1-methy1-4-(1-met hyl-1-propanthio)-4-fenyl-piperidin og dets hydroklorid
0,6 ml (0,0077 mol) acetylklorid ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 1,8 g (0,0065 mol) 3-hydroxy-l-methyl-4-(1-methyl-1-propanthio)-4-fenyl-piperidin i 25 ml tørt methylenklorid avkjølt i et isbad. Den dannede blanding ble omrørt ved værelsetemperatur i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble så fjernet i vakuum, hvorved man fikk 2,0 g av et hvitt, fast stoff. Omkrystallisasjon av det faste stoff fra aceton/isopropanol ga 1,3 g 3-acetoxy-l-methyl-4-(1-methyl-1-propanthio)-4-fenyl-piperidin-hydroklorid med et smeltepunkt på 214 - 2l6°C.
Ytterligere fremgangsmåteforbindelser med formel I er angitt i den følgende tabell, idet disse forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåtene angitt i de foregående eksempler, men med de passende forandringer i utgangsmaterialer etc. Disse forbindelser kommer alle under formel I hvor:
Elementæranalyse av noen av fremgangsmåteforbindelsene er angitt i følgende tabell:
Den detaljerte fremstilling av representative 3,4-epoxy-piperidiner som anvendes som utgangsmaterialer i mange av eks-emplene, er som følger:
(a) 3, 4- epoxy- 4- fenyl- piperidin
En oppløsning av 33,6 g brom og 6o g nat riumbromid i 450 ml vann ble tilsatt dråpevis under omrøring til en oppløsning bestående av 50 g 4 ~ f enyl-1 ,2 ,5 , 6-t et rahydropyridin-hydrobromid i 600 ml vann, og reaksjonsblandingen ble så omrørt ved værelsetemperatur i 30 minutter. Oppløsningen ble omrørt i et isbad mens 252 ml 10%-ig nat riumhydroxyd ble tilsatt dråpevis. Den erholdte blanding ble så omrørt ved værelsetemperatur i ytterligere 30 minutter. Den vandige oppløsning ble ekstrahert med methylenklorid og den organiske faseoppløsning ble tørret over natriumsulfat og så inndampet i vakuum, hvorved man fikk 25,2 g av det ønskede 3,4-epoxy-4-fenyl-piperidin som en olje.
(b) 1- benzyl- 3, 4- epoxy- 4- f enyl- piper idin
22,5 ml benzylbromid ble tilsatt dråpevis til en omrørt .oppløsning av 32,3 g 3,4-epoxy~4~feny1-piperidin og 38,1 ml tri-éthylamin i 254 ml benzen. Et bunnfall viste seg under tilset-ningen. Hele reaksjonsblandingen ble så omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Det gjenværende faste stoff ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet fordampet, hvorved man fikk 53,49l-benzyl-3,4-epoxy-4-fenyl-piperidin.
Claims (21)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-fenyl-piperidiner med formelen:
hvor R1 er rettkjedet.eller forgrenet lavere alkyl eller lavere aralkyl;
R2 er lavere alkyl, lavere acyl eller cycloalkyl;
R er hydroxy, og
3
X er oxygen,
karakterisert ved at epoxydringen i en forbindelse med formelen:
spaltes
med en alkohol med formelen HO-R2 under dannelse av den ønskede 4-alkoxyforbindelse, eller
med en carboxylsyre med formelen HO-CO-R2, under dannelse av den ønskede 4-acyloxyforbindelse ,
idet reaksjonen utføres i nærvær av en sterk syre, og om ønskes, overføres en således erholdt fri base til et farmasøytisk godtagbart addisjonssalt med en organisk eller uorganisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som sterk syre anvendes p-toluensulfonsyre, svovelsyre eller saltsyre.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, ved fremstilling av
forbindelser med formelen
hvor R og R_ er som ovenfor angitt, og
.R er en estergruppe med formelen:
-OCO-R^
hvor R,- er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eventuelt substituert med lavere acyloxy eller klorfenoxy; cycloalkyl; lavere alkenyl; difenyImethy1; 2- eller 3-furyl eller fenyl, eventuelt substituert med amino, halogen, nitro, inntil 3 lavere alkoxygrupper, trifluormethyl, en estergruppe med formelen
-OCO-lavere alkyl eller lavere acyl amino., og X er oxygen,
karakterisert '. ved at det omfatter det ytterligere trinn å omsette den således erholdte 3-hydroxyforbindelse med formel I med et forestringsmiddel med formelen A-CO-R^ hvor R^ er som ovenfor angitt, og A er en labil, uttredende gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3,
karakterisert ved at der som forbindelse med formelen A-CO-R^ anvendes et syrehalogenid med formelen halogen-æ-R^; en fri syre med formelen HO-CO-R^ eller et tilsvarende anhydrid derav.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4-fenyl-piperidiner med formelen:
hvor R1 er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eller lavere ara-lkyl;
R2 er lavere alkyl, cycloalkyl eller fenyl eventuelt substituert med lavere alkyl, lavere alkoxy eller halogen, og X er svovel; eller R_ er fenyl og X er oxygen; og R er hydroxy,
2 3
karakterisert ved at det tilsvarende epoxyd med formelen:
hvor R^ er som ovenfor angitt, omsettes, i nærvær av en base, med en thiol med formelen HS-R,,, eller med en fenol med formelen HO-R2j hvor R > er som ovenfor angitt .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, ved fremstilling av forbindelsene med formel I, men hvor R^ er en estergruppe med formelen:
-OCO-R5
hvor R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eventuelt substituert med lavere acyloxy eller klorfenoxy; cycloalkyl; lavere alkenyl; difenylmethyl; 2- eller 3-furyl eller fenyl, eventuelt substituert med amino, halogen, nitro, inntil 3 lavere alkoxygrupper, trifluormethyl, en estergruppe med formelen
-OCO-lavere alkyl eller lavere acylamino,
karakterisert ved det ytterligere trinn at den således dannede 3-hydroxyforbindelse omsettes med et forestringsmiddel med formelen:
hvor R- er som ovenfor angitt, og A er en labil, uttredende gruppe..
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at forbindelsen med formelen:
er et syrehalogenid med formelen halogen-CO-R^ , en fri syre med formelen HO-CO-R^ eller et tilsvarende anhydrid derav.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av 4~ fenyl-piperidiner med formelen:
hvor R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eller lavere aralkyl;
R2 er acyl,
R^ er hydroxy eller et esterderivat derav; og
X er oxygen,
karakterisert ved at en diol med formelen:
hvor R1 er som ovenfor angitt, omsettes med et reaktivt derivat av en carboxylsyre.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,
• karakterisert ved at der som reaktivt derivat anvendes et syreklorid med formelen halogen-CO-R^ eller et syreklorid av den tilsvarende syre med formelen HO-CO-Rg.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 8, ved fremstilling av forbindelser med formel I som har de samme estergrupper i stillingene 3 og 4>karakterisert ved at diolen med formel III omsettes med minst 2 mol av forestringsmidlet hvis acylgruppe kommer under definisjonen for R^ og R^ .
11. Fremgangsmåte ifølge krav 8?
karakterisert ved at en eventuelt fri 3-hydroxy-^ gruppe i det således dannede produkt med formel I forestres med et reaktivt carboxylsyrederivat med formelen A-CO-R^ hvor A er en labil uttredende gruppe, og R^ er rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl eventuelt substituert med lavere acyloxy eller klorfenoxy; lavere cycloalkyl; lavere alkenyl; difenylmethyl; 2- eller 3-furyl eller fenyl, eventuelt substituert med amino, halogen, nitro, inntil 3 lavere alkoxygrupper, trifluormethyl, en estergruppe med formelen -OCO-lavere alkyl eller lavere acylamino.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-cyclopropylcarbonyloxy-4-fenyl-4-ethylcarbonyloxy-piperidin og syreaddisjonssålter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R^^ er methyl, R^ er cyclopropylcarbonyloxy,
R2 er ethylcarbonyl og X er oxygen..
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-acetoxy-4-et hylea rbonyloxy-4-f eny1-piperidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at. der anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er methyl, R^ er acetoxy,
R^ er ethylcarbonyl og X er oxygen.
14- Fremgangsmåte ifølge krav 1 -11, ved fremstilling av 1-methy1-3-ethylearbonyloxy-4-fenyl-4-ethylearbonyloxy-piperidin' og syreaddisjonssålter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er methyl, R^ er ethylcarbonyloxy, R2 er ethylcarbonyl og X er oxygen.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-f eny lea rbony loxy -4-f enyl -/+-et hy lea rbony loxy -piper idin og syreaddisjonssålter derav,
karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R. er methyl, R_ er fenylcarbonyloxy, R„ er ethyl-1 3 ^ carbonyl og X er oxygen.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl~3~(2' ,6 * -dimethoxy-f enylcarbonyloxy)-4-acetoxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssålter derav, karaktterisert ved at der anvendes ut gangs-materialer hvor R^ er methyl, R^ er 2 '., 6' -dimet hoxy -f eny 1 - carbonyloxy, R^ er acetoxy og X er oxygen.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-cycloheptylcarbonyloxy-4-ethylcarbonyloxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at der anvendes ut gangs-materialer hvor R^ er methyl, R^ er cycloheptylcarbonyloxy,
R^ er ethylcarbonyl og X er oxygen.
18- Fremgangsmåte ifølge krav 1 - 11, ved fremstilling av 1-methyl-3-(furylearbonyloxy)~4~et hylearbonyloxy-4-f eny1-piperidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er methyl, R^ er furyl-carbonyloxy, R^ er ethylcarbonyl og X er oxygen.
19- Fremgangsmåte ifølge krav 1 -11, ved fremstilling av 1-methyl-3-(2'-fluorfenylcarbonyloxy)-4-ethylearbonyloxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R± er methyl, R^ er 2'-fluorfenylcarbonyloxy,
R^ er ethylcarbonyl og X er oxygen.
20. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11, ved fremstilling av 1-methyl-3-et hylearbonyloxy-4-cyclopropylcarbonyloxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssålter derav,
karakterisert ved at der anvendes utgangs
materialer hvor R± er methyl, R^ er ethylcarbonyloxy, R2 er cyclo-propylcarbonyl og X er oxygen.
21. Fremgangsmåte ifølge krav 1 - II, ved fremstilling av 1-methyl-3-cyclopropylcarbonyloxy-4~ ethoxy-4-fenyl-piperidin og syreaddisjonssålter derav, karakterisert ved at der anvendes utgangsmaterialer hvor R er methyl, R er cyclopropylcarbonyloxy, R^ er ethyl og X er oxygen.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US71188676A | 1976-08-05 | 1976-08-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO772750L true NO772750L (no) | 1978-02-07 |
Family
ID=24859923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO772750A NO772750L (no) | 1976-08-05 | 1977-08-04 | Fremgangsm}te ved fremstilling av 4-fenylpiperidinderivater |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5321174A (no) |
AT (1) | AT360012B (no) |
AU (1) | AU514803B2 (no) |
BE (1) | BE857481A (no) |
CA (1) | CA1098908A (no) |
DE (1) | DE2735051A1 (no) |
DK (1) | DK345077A (no) |
FI (1) | FI772361A (no) |
FR (1) | FR2360576A1 (no) |
GB (1) | GB1584406A (no) |
NL (1) | NL7708687A (no) |
NO (1) | NO772750L (no) |
NZ (1) | NZ184765A (no) |
SE (1) | SE7708555L (no) |
ZA (1) | ZA774711B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4333942A (en) * | 1979-08-03 | 1982-06-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines |
DE3522678A1 (de) * | 1985-06-25 | 1987-01-08 | Basf Ag | Tetrahydrofurancarbonsaeurederivate |
US6916833B2 (en) * | 2003-03-13 | 2005-07-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted piperidines |
-
1977
- 1977-07-26 SE SE7708555A patent/SE7708555L/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-27 NZ NZ184765A patent/NZ184765A/xx unknown
- 1977-07-28 AU AU27390/77A patent/AU514803B2/en not_active Expired
- 1977-08-02 DK DK345077A patent/DK345077A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-08-03 DE DE19772735051 patent/DE2735051A1/de not_active Withdrawn
- 1977-08-04 BE BE179911A patent/BE857481A/xx unknown
- 1977-08-04 ZA ZA00774711A patent/ZA774711B/xx unknown
- 1977-08-04 FI FI772361A patent/FI772361A/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-08-04 NO NO772750A patent/NO772750L/no unknown
- 1977-08-04 FR FR7724101A patent/FR2360576A1/fr active Granted
- 1977-08-04 GB GB32695/77A patent/GB1584406A/en not_active Expired
- 1977-08-05 AT AT577077A patent/AT360012B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-05 NL NL7708687A patent/NL7708687A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-05 CA CA284,227A patent/CA1098908A/en not_active Expired
- 1977-08-05 JP JP9457277A patent/JPS5321174A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7708555L (sv) | 1978-02-06 |
CA1098908A (en) | 1981-04-07 |
NZ184765A (en) | 1980-09-12 |
FI772361A (no) | 1978-02-06 |
ATA577077A (de) | 1980-05-15 |
AU514803B2 (en) | 1981-02-26 |
DK345077A (da) | 1978-02-06 |
GB1584406A (en) | 1981-02-11 |
FR2360576B1 (no) | 1980-02-22 |
ZA774711B (en) | 1978-06-28 |
FR2360576A1 (fr) | 1978-03-03 |
BE857481A (fr) | 1977-12-01 |
NL7708687A (nl) | 1978-02-07 |
JPS5321174A (en) | 1978-02-27 |
DE2735051A1 (de) | 1978-02-09 |
AT360012B (de) | 1980-12-10 |
AU2739077A (en) | 1979-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69903279T2 (de) | Fumagillolderivate und deren herstellngsverfahren | |
DK167573B1 (da) | Faste former af 2-ethoxy-4-oen-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethylaa-benzoesyre, laegemidler indeholdende disse former, fremgangsmaade til fremstilling af de faste former, samt fremgangsmaade til fremstilling af et laegemiddel | |
NO136459B (no) | ||
NO122814B (no) | ||
US4518712A (en) | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same | |
RU2281282C2 (ru) | Производное пиридин-1-оксида и способы его преобразования в фармацевтически эффективные соединения | |
NO157977B (no) | Analogifremgangsm te ved fremstilling av terapeutisk aktive n-formyl- og n-hydroxymethyl-3-fenoxy-1-azetidincarboxamider. | |
US3859294A (en) | Piperidine thioethers | |
US4048314A (en) | Morpholino containing 4-arylpiperidine derivatives | |
NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
NO772750L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av 4-fenylpiperidinderivater | |
NO852663L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 3-aminocarbonylmethoxy-5-fenylpyrazol-forbindelser. | |
NO147028B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive 1-hydroksyoktahydrobenzo(c)kinoliner | |
EP0000693B1 (de) | Aminophenoxymethyl-2-morpholinderivate, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
JPS6344749B2 (no) | ||
EP0043736A1 (en) | Propanolamine derivatives, their salts, processes for preparation and pharmaceutical compositions | |
US3998965A (en) | 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters | |
NO761896L (no) | ||
SU895291A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино-2-пиперидинохиназолина или их солей с фармацевтически приемлимыми кислотами | |
CA1075688A (en) | Iminodibenzyl derivatives | |
CA1331005C (en) | Pyridylethanolamines, pharmaceutical compositions containing them and processes for their preparation | |
US4035497A (en) | Butanoic and butenoic acid morpholides | |
NO760329L (no) | ||
US3209007A (en) | (dibenzo (a, d) 1, 4-cycloheptene-5-yloxy) amines |