NO136459B

NO136459B -

Info

Publication number: NO136459B
Application number: NO3453/72A
Authority: NO
Inventors: H Egger; H Reinshagen
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-10-05
Filing date: 1972-09-27
Publication date: 1977-05-31
Also published as: NO136459C; CA979447A; SE398348B; JPS577147B2; PH11870A; RO67478A; BG20773A3; NL177403B; SE7509457L; IE37699L; IL40494A; DE2248237C2; DD100706A5; FI58635C; RO67479A; DE2248237A1; OA04192A; DK139720B; NL177403C; NO137440B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av antimikrobielt virksomme pleuromutiliner med

formel I

hvori R 1 står for etyl eller vinyl,

n betyr et helt tall fra 2 til 5, og

1*2 og R3 står for alkyl med 1-10 karbonatomer, eller R2 og R^ sammen med nitrogenatomet danner en eventuelt med lavere-alkyl eller hydroksylaverealkyl substituert piperidin-, morfolin-, heksahydro-lN-azepin-, pipérazin-eller tiomorfolin-ring,

og syreaddisjonssalter såvel som kvartærsalter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at en forbindelse med formel II

hvori R^ har den ovennevnte betydning og Rg står for alkyl aller aryl, omsettes med en forbindelse med formel III

hvori n, R2 og R_ har den ovennevnte betydning, og de erholdte pleuromutiliner med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter eller kvartærsalter.

Fremgangsmåten kan f0eks. gjennomfores ved at man i en losning

av natrium i en vannfri lavere alkohol, f„eks. i etanol, loser et syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel III, f.eks. et syrehalogenid, eller den fri base. Til denne losning tilsettes så losningen av en forbindels med formel II i et inert losningsmiddel, f.eks. i et alifatisk keton, som etylmetylketon eller aceton. Reaksjonen forloper foretrukket ved fra romtemperatur til koke-temperaturen for reaksjonsblandingen, særlig ved 25 til 55°C, og varer mellom 2 og 12 timer.

Forbindelsene med formel I kan overfores i sine syreaddisjonssalter og omvendt.

Fra forbindelsene med formel I kan de tilsvarende kvartærsalter erholdes etter i og for seg kjente metoder.

De alkylgrupper som symboliseres ved R2 og R3 har 1 til 10, særlig 1 til 8 karbonatomer. De ved R,- symboliserte alkylgrupper har foretrukket 1 til 5, spesielt 1 til 3 karbonatomer.

Forbindelsene med formel' I, deres farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter og kvartærsalter har ved liten giftighet interes-sante biologiske, særlig antimikrobielle egenskaper og kan derfor anvendes som medisiner. De utfolder en hemmende virkning mot bakterier, hvilket lar seg påvise ved prover in vitro med agar-plateprover og in vivo ved forsok med mus og under anvendelse av forskjellige bakteriestammer. Denne hemmende virkning kunne fastslås fra en konsentrasjon på ca. 0,002 til 5^,ug/ml. Spesielt ble det også funnet en hemmende virkning mot mykoplasmer som viste seg fra en konsentrasjon på ca. 0,008 til 2,5^ug/rnl. Folgelig kan de ved fremgangsmåten fremstillbare forbindelser anvendes som antibakterielt virksomme antibiotika.

Som legemiddel kan forbindelsene med formel I og eventuelt deres vannloselig, fysiologisk tålbare salter tilfores alene eller i egnede preparatformer sammen med uorganiske eller organiske, farmakologisk indifferente hjelpestoffer» F.eks. anvendes de som bestanddeler av kapsler, injeksjons- eller innstallasjons-preparater som inneholder en for oppnåelse av et optimalt blod-speil tilstrekkelig mengde aktive forbindelser, d.v.s. ca. 10 til 500 mg pr. kapsel»

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelser egner seg utmerket som tilsetningsmidler til forblandinger for dyr og til drikkevann.

UtgangsforbindeTsene med formel II a

hvori R. har den ovennevnte betydning, er kjent. Utgangsforbindelsene med formel II b hvori R5 har den ovennevnte betydning, kan erholdes ved at man enten a) omsetter forbindelsen med formel IV med en forbindelse med formel V

hvori R, har den ovennevnte betydning, og A står for syreresten av en reaksjonsdyktig ester, eller

P) reduserer en forbindelse med formel II a

Omsetningen etter fremgangsmåten a) kan gjennomfores i et inert løsningsmiddel, f.eks. i et aromatisk hydrokarbon, som toluen, benzen, etc, men foretrukket i et samtidig som syrebindende middel virkende løsningsmiddel, f.eks. i pyridin. Som forbindelse med formel V anvendes f.eks. p-toluensulfoklorid. Omsetningen kan fbrlope f.eks. ved temperaturer mellom -15 og -10°C og varer mellom 2 og 4 timer.

Hydreringen av en forbindelse med formel II a etter fremgangsmåten p) skjer hensiktsmessig ved innvirkning av hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. en palladium- eller platina-kull-katalysator, i et inert løsningsmiddel, f.eks. i etylacetat, og ved romtemperatur.

Forbindelsene med formel III a

hvori n, og har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VI

hvori n, R^ t R^ og A har den ovennevnte betydning, med tiourea og etterfølgende hydrolyse av de dannede forbindelser.

Forbindelsene med formel III b

hvori R^ og R^ har den ovennevnte betydning, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VII

hvori R2 og R^ har den ovennevnte betydning, med etylensulfid.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsproduktene ikke er

beskrevet er produktene kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente metoder.

De etterfølgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen nærmere.

Alle temperaturangivelser er i °C,

i Eksempel 1: 14-desoksy-14-/2-dimetylaminoetyl)merkapto- i

acetoksy^mutilin:

Til en losning av 1,40 g natrium i 50 ml abs. etanol tilsettes

under nitrogen porsjonsvis 2,70 g over fosforpentoksyd torret dimetylaminoetantiol-hydroklorid. Derétter loses 10,60 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymuti-lin i 30 ml etylmetylketon

1 varmen og tildryppes under omroring. Reaksjonsblandingen omrores ennå i 4 timer ved romtemperatur og i 30 min. ved 50 - 55°C. Deretter inndampes nesten til torrhet, resten loses i etylacetat og produktet overfores ved utrysting med 3 porsjoner 2 N saltsyre som hydroklorid i den vandige fase. Derfra kan basen

etter innstilling til pH 11 ved tilsetning av natriumhydroksyd på nytt ekstraheres med etylacetat. Etylacetatlosningen vaskes to ganger med vann, torres over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum.

Hydrokloridet erholdes derfra ved inndamping med metanolisk saltsyre i vakuum eller ved opptagning i metylenklorid, tilsetning av ekvalente mengder eterisk saltsyre og inndamping i vakuum. Mykningspunktet ligger etter torring over kaliumhydroksyd på 95°C.

For fremstilling av trimetylammoniumjodidet kokes 870 mg 14-desoksy-14-/"(2-dimetylaminoetyl) merkaptoacetoksy/mutilin i 15 ml metanol med 3 ml metyljodid i 1 time under tilbakelbp. Deretter inndampes losningen sterkt, tilsettes eter til uklarhet og avkjoles sterkt. Den ved videre etertilsats fullstendiggjorte felling avsuges på filter, ettervaskes grundig med eter og torres over fosforpentoksyd. Mykningspunkt: 150 - 160°C.

For fremstilling av trimetylammoniumkloridet vaskes en utbyttings-kolonne med 120 g anion-utbytterharpiks, Cl~-formen», kornstorrelse 0,15 - 0,3 mm, med destillert vann til det ikke lenger kan påvises klorid i eluatet. Deretter avsuges til torrhet, oppslemmes tre

ganger med en blanding av metanol og metylenklorid (4:1) og ettervaskes. 35 g trimetylammoniumjodid loses i 300 ml av den ovennevnte losningsmiddelblanding og bringes til å dryppe langsomt gjennom utbytterkolonnen. Avdamping av losningsmidlet gir trimetylammonium-klorid (jodinnhold mindre enn 0,2%). Det er til forskjell fra trimetylammoniumjodidet lett loselig i vann. Sflip. 146 - 150°C.

Eksempel 2: 14-desoksy-14/r(2-piperidinoetyl)merkaptoacetoksx/-

mutilin:

0,63 g natrium loses i 50 ml abs. etanol, under nitrogen tilsettes til etylatl<p>sningen 2,17 g piperidinoetantiolhydroklorid i porsjoner og deretter tildryppes 6,4 g 14-desoksy-14-tosyloksy-acetoksymutilin lost i 30 ml etylmetylketon. Det omrores i 4 timer ved romtemperatur. Opparbeidelsen foregår som beskrevet i eksempel 1. Råproduktet renses ved kromatografering på kiselgel med en blanding av metanol/kloroform (2:1) og overfores med metanolisk saltsyre i hydrokloridet som etter vasking med eter og torring har et mykningspunkt på 88 - 92°C.

Eksempel 3: 14-desoksy-14-/"(2-dietylaminoetyl) merkapto-acetoksy/

dihydromut i1in:

a) 14-desoksy-14-tosyloksyaætoksydihydromutilin

Til losningen av 8,86 g dihydropleuromutilin i 30 ml torr pyridin

tilsettes ved -15°C 6,10 g p-toluensulfoklorid på en gang under kraftig omroring. Det omrores i 2 timer ved -15°C og deretter i 1 time ved 0°C„ Deretter uthelles på isblandet vann <p>g produktet opptas i metylenklorid. Den organiske fase vaskes under kjoling i rekkefolge med isblandet vann og deretter med mettet natrium-hydrogenkarbonatlosning. Torring over natriumsulfat og avdampning gir et tynnskiktkromatografisk enhetlig produkt med et mykningspunkt på 78 - 80°C.

b) 14-de soksy-14-1osyloksyacetoksydihydromuti1in

0,53 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin hydrogeneres i 10 ml

etylacetat med 0,10 g 10% palladiumkull som katalysator ved atmosfaeretrykk og romtemperatur. Den beregnede mengde hydrogen er opptatt etter omtrent 1 time. Losningen befries for katalysator ved filtrering og inndampes i vakuum. Mykningspunkt 78 - 80°C.

c) 5,35 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksydihydromutilin loses i 15 ml varm etylmetylketon og tildryppes til en godt omrort

blanding av 1,70 g dietylaminoetantiol-hydroklorid i på forhånd fremstilt natriumetylatlosning (av 650mg natrium i 250 ml etanol) under nitrogen. Etter 4 timers roring ved romtemperatur og 30 min. oppvarming ved 50 - 55°C opparbeides som beskrevet i eksempel 1. Hydrokloridet har et mykningspunkt på 45 til 48°C.

Analogt med det som er beskrevet i eksempel 1 kan dietylmetylammoniumjodidet erholdes. Mykningspunkt 115 - 118°C.

Eksempel 4: 14-desoksy-14-/"(2-dietylaminoetyl) merkaptoacetoksy/

mutilin:

1,30 g natrium loses i 50 ml abs. etanol. Til den erholdte losning tilsettes under nitrogen 3,40 g finpulverisert over fosforpentoksyd torret dietylaminoetantiol-hydroklorid porsjonsvis og deretter tildryppes en losning av 10,60 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksy-mutilin i 30 ml etylmetylketon under omroring. Det omrores ennå i 4 timer ved romtemperatur, deretter holdes temperaturen i 30 min. ved 50 - 55°C og så inndampes nesten til torrhet. Resten opptas i etylacetat og derfra ekstraheres basen med 3 porsjoner 2 N saltsyre. Fra den med natriumhydroksyd alkalisk (pH 11) innstilte vandige fase ekstraheres basen på nytt med etylacetat. Etylacetatskiktet vaskes til slutt 2 ganger med vann, torres over natriumsulfat og inndampes i vakuum.

Analogt med eksempel 1 kan hydrokloridet erholdes med et mykningspunkt på omtrent 100°C samt også dietylmetylammoniumjodidet med et mykningspunkt på 110 - 115°C.

Eksempel 5: 14-desoksy-14-/(2-morfolinoetyl)merkaptoacetoksvy-mutilin:

Det fremstilles en natriumetoksydlosning av 0,21 g natrium og

20 ml abs. etanol og deretter tilfores 0,80 g morfolinoetantiol-hydroklorid porsjonsvis under nitrogen. Til denne blanding tildryppes under omroring losningen av 2,12 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin i 10 ml etylmetylketon og omrores i 12 timer ved romtemperatur. Deretter inndampes sterkt i vakuum,

etylacetat og 2 N saltsyre tilsettes og etter adskillelse av skiktene ekstraheres 2 ganger med 2 N saltsyre. Den saltsure losning innstilles deretter alkalisk med natriumhydroksyd og den utfallende fri base opptas i etylacetat. Den over magnesiumsulfat tbrrede etylacetatlosning inndampes i vakuum. Rensingen skjer ved kromatografering på kiselgel med en blanding av kloroform og metanol (1:1) som elueringsmiddel. Mykningspunkt for hydrokloridet 70°C.

Eksempel 6: 14-desoksy-14-/12-dietylaminoetyl)merkaptoacetoksy7

mutilin:

Forst loses 10,0 g natrium i 350 ml abs. etanol og etter avkjoling av losningen tilsettes under nitrogen 24,0 g godt torret dietyl-<Y>aminoetantiol-hydroklorid porsjonsvis. Deretter tildryppes en losning av 79,5 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin i 250 ml etylmetylketon under omroring. Etter 4 timers roring ved romtemperatur inndampes i vakuum nesten til torrhet, blandingen opptas i etylacetat og vaskes omhyggelig med isblandet vann. Deretter torres etylacetatlosningen over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Resten i form av en rå base loses i 80 ml metylenklorid og tilsettes 40 ml 5,8 N eterisk saltsyre. Etter avdamping av losningsmidlet loses resten i 120 ml metanol, uthelles i 700 ml destillert vann og ekstraheres fem ganger med totalt 700 ml eter. Den tynnskiktkromatografisk enhetlige vandige losning av hydrokloridet inndampes etter filtrering ved en badtemperatur på ca. 30°C i vakuum og gir et skumformet produkt som torres ved 60°C i vakuum over kaliumhydroksyd. Hydrogenfumaratet har et smp. på

110 - 115°C.

Eksempel 7: 14-desoksy-14-/"(2-di-n-butylaminoetyl) merkapto-acetoksy/mutilin: 1,80 g di-n-butylaminoetantiol omsettes med 0,35 g natrium i 25 ml abs. etanol og 5,33 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin i 15 ml etylmetylketon som beskrevet i eksempel 6 og overfores i hydrokloridet. Dette opptas i 15 ml metanol, uthelles i 100 ml vann og ekstraheres deretter fem ganger med totalt 100 ml eter. Den vandige losning inndampes etter filtrering i vakuum ved en badtemperatur på ca. 30°C. Produktet er i tynnskiktkromatogram

(kiselgel G, benzen/etylacetat 2:1 og kloroform/metanol 1:2)

enhetlig og har etter torring i vakuum et mykningspunkt på 85 - 90°C.

Eksempel 8: 14-desoksy-14-/2- (heksahydro-lN-azepin-l-yl) _

etylmerkaproacetoksy/mutilin:

a) 2-(heksahydro-14-azepinyl)etantiol^ (For eksemplene 8, 10, 14d).

Heksahydro-lH-azepin oppvarmes i et molforhold på 6:1 sammen med en losning av etylensulfid i benzen i 21 timer i autoklav ved 100°C. Etter avkjbling av reaksjonsblandingen frafiltreres polymert material, det ettervaskes med benzen, losningsmidlet avdampes og produktet destilleres over en Vigreux-kolonne. Kpt.

av den i overskriften nevnte forbindelse er 105 - 107°C /0,2 Torr. b) 1,60 g 2-(heksahydro-lH-azepinyl)etantiol omsettes med 0,35 g i 25 ml abs. etanol og 5,33 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksy-mutilin i 15 ml etylmetylketon som beskrevet i eksempel 7 og overfores i hydrokloridet. Rensingen skjer ved opptagelse i 15 ml etanol, fortynning med 100 ml vann fem gangers utrysting med hver gang 100 ml eter. Inndamping av den vandige hydrokloridlosning ved 30°C badtemperatur gir det rene hydroklorid som hvitt pulver. Mykningspunkt: 110 - 120°C.

Eksempel 9: 14-desoksy-14-{/2-(4-metyl)piperazinq/etylmerkapto-acetoksy^ mutilin: 4/24 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin, opplost i 12 ml etylmetylketon, tildryppes under nitrogen til en losning av 1,22 g

(4-metyl-piperazino)etantiol og 0,28 g natrium i 20 ml abs. etanol og omrores i 4 timer ved romtemperatur. Deretter fjernes losningsmidlet i vakuum, resten opptas i etylacetat og utrystes tre ganger med vann. Etylacetatlosningen ekstraheres tre ganger med hver gang 20 ml 2 N saltsyre, den vandige fase innstilles alkalisk med 6 N natriumhydroksydlosning under avkjoling og den frigitte base utrystes med etylacetat. Avdamping av den over magnesiumsulfat torrede losning gir den fri base, som overfores i dihydrokloridet som beskrevet i eksempel 8. Det krystallinske dihydroklorid har et smp. på 185 - 188°C. Det likeledes krystallinske bis(hydrogen-

fumarat) har et smp. på 170 - 176°C.

Eksempel 10: 14-desoksy-14-£/2-(4-hydroksyetyl)piperazino/etyl-merkaptoacetoksyjr mutilin:

a) (4-hydroksyetylpiperazino) etantiol

Analogt med eksempel 8a omsettes 4-hydroksyetylpiperazin med etylensulfid i molforholdet 3:1 i 17 timer. Kp. av den i overskriften nevnte forbindelse er 97,5°C/0,1 Torr. b) 1,81 g (4-hydroksyetylpiperazino)etantiol tilsettes under nitrogen til en losning av 0,35 g natrium i 25 ml abs. etanol,

hvoretter losningen av 5,35 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksy-

mutilin i 15 ml etylmetylketon tildryppes. Etter 4 timers roring ved romtemperatur fjernes losningsmidlet i vakuum, resten opptas i 50 ml metylenklorid, vaskes fem ganger med vann og torres over magnesiumsulfat. Losningen tilsettes 5 ml 5,8 N eterisk saltsyre og ved ytterligere etertilsetning faller hydrokloridet krystallinsk ut. Mykningspunkt 192 - 197°C.

5,50 g av den rå base av den i overskriften nevnte forbindelse opptas i 80 ml abs. metyldiklorid og tilsettes losningen av 2,40 g maleinsyre i 15 ml abs. metanol. Ved langsom tilsetning av abs.. j eter utfelles bis(hydrogenmaleinatet) krystallinsk, det avsuges og vaskes med eter. Smp. av bis(hydrogenmaleinatet) er 137 - 139°C.

Eksempel 11: 14-desoksy-14-/"( 2-dimetylaminoetyl) merkapto-acetoksyZ-dihydromutilin: Det gås frem som beskrevet i eksempel 6 og 60 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksydihydromutilin, 7 g natrium og 13,5 g dimetylaminoetantiol-hydroklorid omsettes.

Fra basen fremstilles trimetylammoniumjodidet analogt med det som

er beskrevet i eksempel 1. Mykningspunkt 123 - 128°C.

Fra trimetylammoniumjodidet erholdes på analog måte som beskrevet

i eksempel 1 trimetylammoniumkloridet.

Eksempel 12: 14-desoksy-14-/T2-pyrrolidinoetyl)merkaptoacetoksy/-

mutilin:

a) pyrrolidinoetantiol:

Losningen av 42,67 g pyrrolidin (destillert over kaliumhydroksyd)

i 75 ml abs. toluen kokes under tilbakelop (på tilbakelopskjoleren er det oppsatt en kjolefelle med tbrris/aceton) idet det i lopet av 1" time tildryppes 30,04 g etyl-2-merkaptoetylkarbonat under omroring. Blandingen holdes i koking i totalt 8 timer. Losningsmidlet avdampes deretter i vakuum, og resten destilleres over en Vigreux-kolonne. Kp. 60 - 63°C/7 Torr. r^<20> = 1,5008.

b) 5,33 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin, opplost i 15 ml etylmetylketon, tildryppes under nitrogen til losningen av 1,26 g

pyrrolidinoetantiol og 0,35 g natrium i 25 ml abs. etanol. Reaksjonsblåndingen omrores i fire timer ved romtemperatur. Deretter fjernes losningsmidlet i vakuum og opparbeides som beskrevet i eksempel 6. Mykningspunktet for hydrokloridet er 97 - 100°C.

Eksempel 13: 14-desoksy-14-/"(3-dimetylaminopropyl) merkaptoacetoksy^-mutilin: 2,14 g 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin loses i 10 ml etylmetylketon og tildryppes under nitrogen til den på forhånd fremstilte losning av 0,48 g 3-dimetylaminopropylmerkaptan og 0,14 g natrium i 10 ml abs. etanol. Blandingen omrores over natten ved romtemperatur, opparbeides etter avsuging av losningsmidlet som beskrevet i eksempel 6 og renses ved utrysting av den vandige hydrokloridlosning med eter. Det erholdes et hvitt pulver-aktig hydroklorid. Smp. av hydrokloridet 120 - 125°C.

Eksempel 14:

Analogt med de foregående eksempler og under anvendelse av egnede utgangsprodukter i tilsvarende mengder kommer man frem til folgende forbindelser: a) 14-desoksy-14-/T2-di-n-butylaminopropyl)merkaptoacetoksy/- mutilin hvis hydroklorid har et mykningspunkt på 45 - 48°C. b) 14-desoksy-14-/12-di-n-butylaminoetyl)merkaptoacetoksy/- dihydromutilin hvis hydroklorid har et mykningspunkt på ca. 90°C. c) 14-desoksy-14- £/2- (4-metyl)piperazinq7etylmerkaptoacetoksyJ-dihydromutilin hvis krystallinske dihydroklorid har et smp„ på 220 - 225°C. d) 14-desoksy-14-^2-(4-hydroksyetyl)piperazinq/etylmerkapto-acetoksy^ dihydromutilin hvis dihydroklorid har et mykningspunkt på 235 - 240°C. e) Analogt med eksempel 8a omsettes N,N-bis(2-etylheksyl)amin med etylensulfid i molforholdet 3:1 i 17 timer. Det erholdes 2-^&,N-bis-(Z-etylheksyl)aminp/etantiol, kp. 105 - 107°C/0,2 Torr., og denne gir ved omsetning med 14-desoksy-14-tosyloksy-acetoksymutilin det onskede 14-desoksy-14-£ ^2-di-(2-etyl-heksyl) aminoetylmerkaptoacetoksyj-rautilin, hvis hydroklorid har ét mykningspunkt på 55 - 62 C. f) Analogt med eksempel 8a omsettes tiomorfolin med etylensulfid.i.molforholdet 4:1 i 22 timer. Det erholdes tiomor-folinoetantiol, kp. 46 - 47°C/5 Torr., som omsettes med 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin til 14-desoksy-14-/T2-tiomorfolinoetyl)merkaptoacetoksy/mutilin hvis hydroklorid har et mykningspunkt på 120 - 125°C.

Eksempel 15: 14-desoksy-14-^"5-dimetylaminopentyl)merkapto-acetoksy/mutilin:

a) 5-dimetylarrdno-l-pentantiol

Ved reduserende metylering av 5-amino-l-pentanol analogt med

det som er foreskrevet av H.T. Clark et al., Jc Amer. Chem. Soc. 55, 4571 (1933) kom man frem til 5-dimetylaminopentanol, som ved 2 timers koking med den dobbelte molare mengde tionylklorid i torr benzen overfores i 5-dimetylaminopentylklorid-hydrokloridet. Den etter avdamping i vakuum tilbakeblivende voksaktige masse overfores uten ytterligere rensing med den stbkiometriske mengde

tiourinstoff i absolutt etanol ved 8 timers koking i S-(5-dimetyl-aminopentyl)isotiuroniumklorid-hydrokloridet, som spaltes direkte med 50% vandig NaOH og i en argonatmosfære ved romtemperatur. Den som brun olje utskilte 5-dimetylamino-l-pentantiol isoleres ved metning med NaCl og etterfolgende eterekstraksjon og destilleres

_ Ofl

i kulerbr ved en badtemperatur på 120 - 140 /60 Torr. n^ = 1,4666, gasskromatografisk enhetlig,,

b) 14-desoksy-14/15-dimetylaminopentyl) merkapto- <a>cetoksy/mutilin: Forst tildryppes til en losning av 120 mg (5,2 mg- ekvivalenter) natrium i 3 ml absolutt etanol under en argonatmosfære 7,35 mg (4,9 mMol) 5-dimetylamino-l-pentantiol i 3 ml absolutt etanol. Etter 5 minutter tildryppes en losning på 2,66 g (5 mMol) 14-desoksy-14-tosyloksyacetoksymutilin i 20 ml etylmetylketon ved romtemperatur under omroring. Etter 2 timer avdampes losningsmidlet i vakuum, resten suspenderes i 20 ml etylacetat og utrystes

2 ganger med hver gang 10 ml vann. Vannfasen etter-ekstraheres

2 ganger med etylacetat. De forenede organiske faser vaskes 1

gang med vann, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum.

For rensing opptas resten i 15 ml diklormetan og tilsettes 5.ml

eterisk hydrogen-kloridlosning (ca. 5N). Det således dannede hydroklorid av substansen opptas i vann og utrystes 3 ganger med eter. Fra den vandige losning av hydrokloridet oppnås på nytt den fri base med natronlut og opptas i etylacetat. Etylacetatlosningen vaskes med vann, torkes over magnesiumsulfat, filtreres over et lag av kiselgel 60 (Merck) og inndampes i vakuum hvorved det erholdes en nesten fargelbs sirup,,

For overforing i hydrogenfumaratet opptas 1,97 g råbase i 15 ml diklormetan og under forsiktig oppvarming innrores 450 mg fumar-

syre. Deretter tilsettes eter til svak uklarhet og losningen omrores ved romtemperatur til utskillingen av saltet er fullstendig. Produktet avsuges og ettervaskes med eter. Smeltepunkt av hydrogenfumaratet 77 - 80°C.

Eksempel 16: 14-desoksy-14/T2-dietylaminoetyl)merkaptoacetoksy/

mutilin-hydrogenfumarat:

30 g rått 14-desoksy-14/T2-dietylaminoetyl)merkaptoacetoksv/-

mutilin loses i 50 ml eter» Denne losning tilsettes i en porsjon en losning av 8,5 g fumarsyre i 100 ml varm metanol (ca. 30 - 40°C)

og inndampes deretter forsiktig i vakuum. Til slutt fortynnes porsjonsvis med en blanding av eter og petroleter (2:1), hvorved krystållisering av saltet raskt foregår og fullstendiggjores i kjoleskap (8 - 12 timer) . Etter avsuging og vasking med eter/ petroleter torkes produktet i vakuum over silikagel over 20°C. Det foreligger som metanol-solvat.

Produktet kan etter pulverisering befris for løsningsmiddel ved torking i vakuum ved 80°C og har da et smeltepunkt på 110 - 115°C.

Eksempel 17: 14-desoksY-14-«/"(2- (4-metyl) piperazinoletyl-merkaptoacetok&y/mutilin-bishydrogenfumarat:

1 g av den rå base av de i overskriften nevnte forbindelse loses i 10 ml diklormetan og tilsettes i en porsjon losningen av 0,50 g fumarsyre i 8 ml varm metanol. Ved den porsjonsvise tilsetning av eter faller bis(hydrogenfumaratet) krystallinsk ut. Det har etter avsuging, vasking og torking (vakuum, 40°C, silikagel) et smeltepunkt på 170 - 176°C.

Bestemmelse av MHK: Etter 48 timers aerob inkubering ved 37°C (Minste hemmende avpodes fra hvert ror av rekkefortynnings-konsentrasjon) testen 0,1 ml på et fast næringsmedium (PPLO-Agar, modifisert etter Bakos) for kontroll av vekst eller hemming av organismene.

Mykoplasmavekst på plate bedommes etter ytterligere 48 timers aerob inkubasjon ved 37°C.

Som MHK (minste hemmende konsentrasjon) betegnes den fortynning av substansen hvor veksten av teststammene ennå hemmes.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antimikrobielt

hvori står for etyl eller vinyl, n betyr et helt tall fra 2 til 5, og R2 og R^ står for alkyl med 1-10 karbonatomer, eller R^ og Rg sammen med nitrogenatomet danner en eventuelt med laverealkyl eller hydroksylaverealkyl substituert piperidinr morfolin-, heksahydro-lN-azepin-, piperazin-eller tiomorfolin-ring, og syreaddisjonssalter såvel som kvartærsalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvori har den ovennevnte betydning og R^ står for alkyl eller aryl, omsettes med en forbindelse med formel III hvori n, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, og de erholdte pleuromutiliner med formel I overfores eventuelt i sine syreaddisjonssalter eller kvartærsalter.