CN103038234A - 针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性的化合物 - Google Patents
针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性的化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103038234A CN103038234A CN2011800374875A CN201180037487A CN103038234A CN 103038234 A CN103038234 A CN 103038234A CN 2011800374875 A CN2011800374875 A CN 2011800374875A CN 201180037487 A CN201180037487 A CN 201180037487A CN 103038234 A CN103038234 A CN 103038234A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- preparation
- desired compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及新的式(I)化合物，其针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性，尤其是产气荚膜梭菌，还涉及包含这些化合物的药物组合物和制备这些化合物的化学方法。
Description
本发明涉及新的式(I)化合物，其针对梭状芽胞杆菌属（Clostridium）细菌具有抗菌活性，尤其是产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens），还涉及包含这些化合物的药物组合物和制备这些化合物的化学方法。
梭状芽胞杆菌属（Clostridium）是一种形成革兰氏阳性细菌的芽胞类，其在缺氧状态下生长，包括100个以上的种类。有四个主要种类对人及其它恒温动物的疾病负有责任：肉毒梭菌（C. botulinum），其是在食物或伤口处产生毒素的有机体，导致肉毒中毒；艰难梭菌（C. difficile），其可以导致伪膜性肠炎、中毒性巨结肠和抗生素相关的腹泻；破伤风梭菌（C. tetani），其是破伤风的致病微生物；和产气荚膜梭菌（C. perfringens）。
产气荚膜梭菌（C. perfringens）普遍存在于环境中，并且可以在土壤、粉尘、原始组分(例如，食品加工中使用的香料)和人与动物的肠中发现它们。它产生15种以上的不同毒素，并且由于产气荚膜梭菌（C. perfringens）造成的感染可以导致产气荚膜梭菌A型食物中毒、肠原性毒血症、引起坏死的肠炎（necrotizing enteritis）和气性坏疽（gas gangrene）。在养禽业，产气荚膜梭菌感染可以导致肉用仔鸡群（broiler flocks）的肠管健康问题，带来显著的负面经济后果。由于在食品工业使用抗生素受到高度限制，所以，需要替代性抗菌化合物。
WO-2008/039640公开了化合物5-[3-((R)(+)-6,8-二溴-色满-4-基氨基)-丙氨基]-4H-噻吩并[3,2-b]吡啶-7-酮(亦称为REP3123)和其针对艰难梭菌的抗菌活性。
REP3123化合物的抗菌活性的体外试验显示，所述化合物针对梭状芽胞杆菌属的细菌具有活性，然而，REP3123针对存在于肠管中的很多种细菌也具有抗菌活性。针对革兰氏阳性细菌的这种广谱抗菌活性对肠管菌群具有消极效果。由此，需要针对梭状芽胞杆菌属的细菌具有活性的抗菌化合物，同时要求其针对革兰氏阳性细菌具有窄谱活性，并且对肠管菌群没有伴随的消极效果。
本发明涉及式(I)的化合物
包括其任何立体化学异构形式和互变异构体，其中
R1和R2是各自独立地选自氢，卤代基，羟基，C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷氧基；
R3是羟基，氨基，单或二(C1-4烷基)氨基；
R4是氢或C1-4烷基；
X是氮或CR5，其中R5是氢，卤代基或C1-4烷基；
条件是，当R3是羟基时，X代表CH，R4代表氢；
或其可药用酸加成盐或溶剂化物。
该条件是为了排除针对梭状芽胞杆菌属细菌的抗菌活性小或没有抗菌活性的化合物。
当在上述定义中使用时：
－ 卤代基是氟、氯、溴和碘的总称；
－ C1-4烷基定义了具有1至4个碳原子的直链和支链饱和烃原子团，例如，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基等等；
－ C1-6烷基包括C1-4烷基和其具有5或6个碳原子的高级同系物，例如，2-甲基丁基，戊基，己基等等；
－ 多卤代C1-6烷基定义为：多个卤代基取代的C1-6烷基，尤其是被2至6个卤素原子取代的C1-4烷基(如上文所定义)，例如二氟甲基，三氟甲基，三氟乙基，等等。
上文使用的术语“立体化学异构形式”定义了式(I)化合物可以具有的所有合适的异构形式。除非另作说明，否则，化合物的化学名称表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基础分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其是，立构中心可以具有R-或S-构型；二价环(部分地)饱和的原子团上的取代基可以具有顺式或反式构型。式(I)化合物的立体化学异构形式显而易见地包括在本发明范围内。
本领域技术人员使用众所周知的方法，例如，X射线衍射，可以容易地确定式(I)化合物和在其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型。
式(I)的一些化合物还可以存在其互变异构形式。在上述式中虽然没有明确地表明这种形式，但它们包括在本发明范围内。例如，对于其中R3代表羟基的式(I)化合物，相应的酮式可以是主要存在的互变异构体。
此外，一些式(I)的化合物和在其制备中使用的一些中间体可以显示多晶型现象。应该理解，本发明包括在治疗上文提到的病症中具有有用性能的任何多晶形式。
上文提及的可药用酸加成盐是指包括式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。通过用这种合适的酸处理碱形式，可以方便地获得这些可药用酸加成盐。合适的酸包括，例如，无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等酸；或有机酸，例如，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸（pyruvic），草酸(即乙二酸)，丙二酸，琥珀酸(即丁二酸)，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸（cyclamic），水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸等等酸。
反之，通过用合适的碱处理，所述盐形式可以转变为游离碱形式。
式(I)的化合物可以存在未溶剂化和溶剂化物两种形式。本文使用术语‘溶剂化物’来描述分子缔合现象，其包含本发明的化合物和一或多种可药用溶剂分子，例如水或乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
式(I)的化合物具有至少一个下面举例说明的不对称碳原子，其中用a*标明不对称碳原子。
在一个实施方案中，本发明涉及式(R)-(I)的化合物，其定义为：在色满基部分的4位具有(R)-构型的式(I)的化合物。
使人感兴趣的式(I)化合物是其中使用一个或多个下列限制的那些式(I)化合物：
a) R1和R2各自是卤代基；或
b) R1和R2各自是溴，并且位于色满基部分的6和8位；或
c) R3是羟基；或
d) R3是氨基；或
e) R3是甲基氨基；或
f) R4是氢；或
g) R4是甲基；或
h) X是氮；或
i) X是CR5，其中R5代表氢；或
j) X是CR5，其中R5代表卤代基，尤其是氯。
第一组化合物是那些式(R)-(I)的化合物，其中R1和R2各自是溴，并且位于色满基部分的6和8位，其中R3代表羟基。
第二组化合物是那些式(R)-(I)的化合物，其中X代表氮，R1和R2各自是溴，并且位于色满基部分的6和8位，其中R3代表羟基。
第三组化合物是那些式(R)-(I)的化合物，其中R1和R2各自是溴，并且位于色满基部分的6和8位，其中R3代表氨基。
式(I)的化合物可以通过还原N-烷基化中间体来制备：按照本领域已知的还原N-烷基化方法，用式(III)的中间体将式(II)的中间体还原N-烷基化。
所述还原N-烷基化可以在反应惰性的溶剂(例如，二氯甲烷，THF，甲苯或其混合物)中、在还原剂(例如，硼氢化物，例如硼氢化钠，氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下进行。还可以方便地使用氢作为还原剂，其与合适的催化剂联用，例如钯/炭或铂/炭。在氢用作还原剂的情况下，有利的是，可以向反应混合物中加入脱水剂，例如，叔丁醇铝。为了防止反应物和反应产物中的某些官能团的不希望有的进一步氢化，还可以向反应混合物中加入合适的催化剂毒物，例如噻吩或喹啉-硫。为了提高反应速率，可以在室温和反应混合物的回流温度之间范围内提高温度，任选可以提高氢气的压力。
当使用上述N-烷基化法制备式(I)的化合物(其中R3代表氨基或单(C1-4烷基)-氨基)时，可以适当的保护所述胺官能团。胺官能团的保护基在本领域是已知的，并且在N-烷基化过程之后除去。
此外，式(I)的化合物，其中R3代表羟基，可以使用上述N-烷基化方法制备，使用本领域已知的保护基来保护羟基官能团。
式(I-a)的化合物(定义为：其中R3代表羟基的式(I)化合物)，可以在碱性条件下，通过式(IV)的中间体水解来制备。式(IV)的中间体可以按照上述常规N-烷基化方法来制备。
起始原料和一些中间体是已知的化合物，并且可以商购，或可以按照本领域通常已知的常规反应方法来制备。
利用上述方法制备的式(I)化合物，可以合成为对映体的外消旋混合物形式，可以按照本领域已知的拆分方法，将这种对映体的外消旋混合物形式互相分离。通过与合适的手性酸反应，以消旋形式获得的那些式(I)化合物可以转变为相应的非对映体盐形式。随后将所述非对映体的盐形式分离，例如，利用选择性或分级结晶方法，利用碱从其中释放出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的替代性方法包括使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构形式还可以由合适起始原料的纯立体化学异构形式得到，条件是，反应是立体化学专一性地进行。优选，如果需要特定立体异构体，所述化合物可以通过立体特异性制备方法来合成。这些方法优选使用对映体纯的起始原料。
正如在药理学实施例中所显示的那样，式(I)的化合物，包括其任何立体化学异构形式和互变异构体，和其可药用盐，具有抗菌活性，尤其针对梭状芽胞杆菌属的细菌，更尤其是产气荚膜梭菌（Clostridium perfringens）。
因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物，特别用于治疗细菌感染，尤其是基于梭状芽胞杆菌的感染，更尤其是基于产气荚膜梭菌的感染。因此，本发明化合物可以用于制备治疗细菌感染的药物，尤其是基于梭状芽胞杆菌的感染，更尤其是基于产气荚膜梭菌的感染。
进一步的，本发明提供了治疗温血患者的细菌感染的方法，尤其是基于梭状芽胞杆菌的感染，更尤其是基于产气荚膜梭菌的感染，该方法包括：给予需要这种治疗的温血患者治疗有效量的式(I)的化合物或其可药用盐。
基于产气荚膜梭菌的感染是，例如，产气荚膜梭菌A型食物中毒，肠原性毒血症，引起坏死的肠炎和气性坏疽。
本文使用的术语“治疗”和“医治”是指治愈、减轻和预防性治疗（包括逆转、减轻、抑制其进展）或预防这种术语所适用的疾病、障碍或病症或这种疾病、障碍或病症的一或多种症状。
贯穿本文使用的温血动物包括人和非人动物，例如农畜(例如羊（sheep），牛，猪，山羊或马)，家畜(狗，猫或豚鼠)以及保持束缚状态的野兽和鸟(例如，禽类)。
另外，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种可药用载体和治疗有效量的式(I)的化合物。
本文使用的术语“式(I)化合物的治疗有效量”是指医生或兽医所研究的、能够在温血动物中引起生物或药物反应的式(I)化合物的数量，其包括减轻所治疗病症的症状。可以使用常规最优化技术来确定治疗有效量，并且取决于所治疗的具体病症、温血动物的条件、给药途径、制剂和医师的判断以及对于本领域技术人员明显的其它因素。可以用多剂量来达到治疗有效量。
另外，本发明提供了药物组合物，其包含至少一种可药用载体和治疗有效量的式(I)的化合物。
对于在恒温动物(包括人)中使用，可以单独给予式(I)的化合物，但通常与考虑目标给药途径和标准药物实践时所选择的药学或兽用可接受的稀释剂或载体混合给予。例如，可以口服给予它们，包括舌下给药形式，含有赋形剂(例如，淀粉或乳糖)的片剂形式，或者单独或与赋形剂混合在胶囊剂或卵状小体中，或者含有调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂形式。式(I)化合物可以结合进胶囊剂、片剂或丸剂中，口服之后经过一定的时间，通过所述胶囊剂、片剂或丸剂的延迟溶解，靶向结肠或十二指肠。可以胃肠外注射式(I)的化合物，例如，静脉内、肌内或皮下注射。对于肠胃外给药，它们的最佳使用形式是无菌含水溶液剂或混悬剂，它们可以含有其它物质，例如，足以使溶液剂与血液等渗的盐或葡萄糖。可以用无菌乳膏剂、凝胶剂、灌注或滴注制剂、混悬剂、洗剂、软膏剂、扑粉、喷雾剂、结合药物的敷料或皮肤贴剂形式局部给予式(I)的化合物。例如，式(I)的化合物可以结合进由聚乙二醇或液体石蜡的水或油状乳液组成的乳膏剂中，或它们可以结合进由白蜡软石蜡基料组成的软膏剂中，或含有纤维素或聚丙烯酸酯衍生物或其它粘度调节剂的水凝胶形式，或含有丁烷/丙烷、HFA或CFC发射剂的干粉或液体喷雾剂或气雾剂形式，或结合药物的敷料形式(薄纱敷料，用白色软石蜡或聚乙二醇浸渍的纱布敷料，或用水凝胶、水胶体、海藻酸盐或膜敷料形式)。还可以以眼睛滴剂形式眼内给予式(I)的化合物，其含有合适的缓冲剂，粘度调节剂(例如纤维素衍生物)，防腐剂(例如苯扎氯铵(BZK))和调节韧性（tenicity）的试剂(例如氯化钠)。这种制剂技术在本领域是众所周知的。所有这种制剂还可以含有合适的稳定剂和防腐剂。
对于兽用，可以按照正常兽用实践，以合适可接受的制剂形式给予化合物，并且兽医可以确定最适合于具体动物的剂量方案和给药途径。
对于局部施用，可以使用浸液、喷雾剂、粉剂、喷粉、灌注剂、滴剂（spot-on）、浓缩乳剂、喷射液、香波、颈圈、标签或固定用具。按照标准兽用和药物实践，用常规方式制备这种制剂。由此，可以如下制备胶囊剂、丸剂或片剂：将活性组分与合适磨碎的稀释剂或载体混合，另外含有崩解剂和/或粘合剂，例如淀粉、乳糖、滑石粉或硬脂酸镁。灌服制剂（drench formulation）可以通过将活性组分与分散剂或润湿剂一起分散在水溶液中来制备，注射制剂可以以无菌溶液剂或乳剂形式制备。灌注制剂或滴剂（spot-on）可以如下制备：在加入或者不加入挥发性组分例如异丙醇的情况下，将活性组分溶解在可接受的液体载体赋形剂中，例如二甘醇丁醚、液体石蜡或非挥发性的酯。
或者，可以通过包封来制备灌注制剂、滴剂（spot-on）或喷雾剂，将活性剂的残余物（residue）留在动物的表面上。根据所治疗宿主动物的种类、感染的严重程度和类型和宿主的类型和体重，这些制剂随着活性化合物的重量而变化。可以用已知的方法连续给予包含式(I)化合物的制剂，尤其用于预防。
作为一种替代方法，可以与动物饲料一起联合给药，并且为了该目的，可以制备与正常动物饲料混合的浓缩饲料添加剂或预混合料。
对于人用来说，按照正常医疗实践，以可药用制剂形式给予式(I)的化合物。
医治细菌感染(尤其是梭状芽胞杆菌感染)的那些技术人员利用下文提供的试验结果，可以容易地确定式(I)化合物的治疗有效量。通常，可以预计，治疗有效剂量可以是大约0.1 mg/kg至大约20 mg/kg所治疗温血动物的体重，更优选大约1 mg/kg至大约10 mg/kg体重。在一整天中的合适间隔时间内，以两个或多个子剂量形式给予治疗有效剂量是合适的。
给药的确切剂量和频率取决于所使用的具体式(I)化合物、所治疗的具体病症、所治疗病症的严重程度、具体温血动物的年龄、体重和常规身体条件，以及温血动物可能接受的其它医疗，这对于本领域技术人员是众所周知的。此外，根据所治疗动物的响应和/或根据给本发明化合物开处方的医生或兽医的评价，可以降低或提高所述有效日剂量。因此，上文提及的有效日剂量范围仅仅是指导性的。
实验部分
“DMF”定义为N,N-二甲基甲酰胺，“CH2Cl2”定义为二氯甲烷，“MeOH”定义为甲醇，“EtOH”定义为乙醇，“TEA”定义为三乙胺，“DPPA”定义为叠氮磷酸二苯酯，“DBU”定义为2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂
，
“NaBH(OAc)3”定义为三乙酰氧基硼氢化钠，“MgSO4”定义为硫酸镁，“POCl3”定义为磷酰三氯，“Na2SO3”定义为亚硫酸钠，“CH3NH2”定义为甲胺，“NaHCO3”定义为碳酸氢钠，“CHCl3”定义为三氯甲烷，“Na2SO4”定义为硫酸钠，“NH4OH”定义为氢氧化铵，“H2SO4”定义为硫酸，“NCS”定义为1-氯-2,5-吡咯烷二酮，“NaOH”定义为氢氧化钠，“THF”定义为四氢呋喃。
对于许多化合物，用WRS-2A熔点测定器(购买于Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd Co. Ltd)测定熔点(mp.)。用0.2-5.0℃/分钟的线性加热升温速率测定熔点。报道的数值是融化范围。最高温度是300℃。
1
H NMR
对于许多化合物，在Bruker DPX-300或Bruker DPX-400光谱仪(具有标准脉冲顺序)上记录1H NMR谱，分别在300 MHz和400 MHz下操作，使用氯仿-d(氘化氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂。化学位移(δ)是以相对于四甲基硅烷(TMS)(其用作内标)的百万分之一(ppm)来报道的。
A. 中间体的合成
实施例A.1
| a)制备 |
 |
中间体(1) |
在0℃，将甲酸(81 g)逐滴加入到TEA(1040 mmol)中。搅拌10分钟之后，将6,8-二溴-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮(261 mmol)加入到该反应混合物中，而后在25℃加入中间体(14)(0.5 mmol)和DMF(300 mL)。加入之后，将该反应混合物在40℃下搅拌24小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)表明该反应完成。在0℃，加入水(1000 ml)，猝灭该反应混合物。将得到的反应混合物用乙酸乙酯(三次，1000 ml)提取。用盐水(500 ml)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品。用甲基叔丁基醚洗涤粗品，得到78 g中间体(1)。
| b)制备 |
 |
中间体(2) |
在25℃，向中间体(1)(253 mmol)的THF(2000 mL)搅拌溶液中加入DPPA(334 mmol)。在25℃搅拌15分钟之后，在0℃加入DBU(691 mmol)。加入之后，将该反应混合物在室温下搅拌12小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=10:1)表明起始原料完全消耗。用水(1000 ml)处理该反应混合物，用乙酸乙酯(三次，1000 ml)提取。用盐水(1000 ml)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品。用硅胶色谱纯化粗品(石油醚/乙酸乙酯=50/1)，得到60.3 g中间体(2)。
| c)制备 |
 |
中间体(3) |
在25℃，将三苯基膦(362 mmol)加入到中间体(2)(181 mmol)的水(80 ml)和THF(800 ml)的混合物中。加入之后，将该反应混合物在25℃下搅拌1小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)表明该反应完成。浓缩该反应混合物，并将残余物在乙酸乙酯(1000 ml)和水(1000 ml)之间分配。分离之后，用乙酸乙酯(500 ml)提取水相。用盐水(1000 ml)洗涤有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到150 g中间体(3)。
| d)制备 |
 |
中间体(4) |
在0℃，将NH4OH(180 ml)加入到中间体(3)(181 mmol)的EtOH(1500 ml)溶液中。将得到的反应混合物回流加热3小时。薄层色谱(CH2Cl2/MeOH=10/1)表明该反应完成。蒸发该反应混合物，除去EtOH，加入6N HCl至pH=2，将残余物酸化。将得到的混合物过滤，并将得到的固体用乙酸乙酯(500 ml)洗涤，得到40 g中间体(4)。
实施例A.2
| a)制备 | 中间体(5) |
将N-[(1H-吡唑-3-基氨基)硫代甲基]-氨基甲酸乙酯(514 mmol)和2N NaOH水溶液(565 mmol)的混合物在15℃下搅拌3小时。然后用2N H2SO4酸化该混合物。过滤沉淀，用水(1000 ml)和甲基叔丁基醚(500 ml)洗涤。将得到的固体真空干燥，得到产物白色固体，得到78 g中间体(5)。
| b)制备 |
 |
中间体(6) |
在0℃，向中间体(5)(464 mmol，1当量)的EtOH(1600ml)搅拌悬浮液中逐滴加入2N NaOH水溶液(480 ml，2当量)，而后加入碘甲烷(511 mmol，1.1当量)。加入之后，将该混合物在15℃下搅拌2小时。薄层色谱(CH2Cl2/MeOH=10/1)表明该反应完成。过滤沉淀，而后悬浮在水(800 ml)中，而后用2N H2SO4酸化。将该悬浮液在0℃下搅拌5分钟。过滤沉淀，用冷水(900 ml)洗涤。将得到的固体真空干燥，得到75 g中间体(6)白色固体。
| c)制备 |
 |
中间体(7) |
在100℃，将中间体(6)(374 mmol)、N,N-二甲基-4-吡啶胺(1.31 mmol)的混合物在POCl3(1500 ml)中回流加热2小时。冷却至室温后，真空除去过量的POCl3，并将得到的残余物干燥2小时。粗品不用进一步纯化就直接用于下一步，得到240 g中间体(7)。
| d)制备 |
 |
中间体(8) |
将中间体(7)(374 mmol)溶于无水CH2Cl2(2000 ml)中，然后在0℃逐滴加入N-甲基-苯胺(285 ml)和TEA(355 ml)。搅拌10分钟之后，将该混合物加热至室温，并搅拌过夜。薄层色谱(CH2Cl2/MeOH=10/1)表明该反应完成。将该反应混合物用水(600 ml)和盐水(300 ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到粗品，将其用EtOH进一步洗涤，得到82 g中间体(8)。
| e)制备 |
 |
中间体(9) |
在0℃，向中间体(8)(303 mmol)的CH2Cl2(2000 ml)搅拌溶液中分为几部分加入3-氯过苯甲酸(1059 mmol)。加入之后，将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，而后在15℃下搅拌2小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)表明该反应完成。用饱和Na2SO3水溶液(四次，用600 ml)洗涤该反应混合物，而后加入饱和NaHCO3水溶液，直到pH=7为止。用CH2Cl2(500 ml)提取水层。用盐水(800 ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品。用甲基叔丁基醚(三次，用500 ml)洗涤粗品，得到87 g中间体(9)。
| f)制备 |
 |
中间体(10) |
在0℃，向中间体(9)(287 mmol)的CHCl3(2000 ml)搅拌溶液中分为几部分加入3,3-二乙氧基-1-丙胺(474 mmol)。加入之后，将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，而后在15℃下搅拌2小时。薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)表明该反应完成。用饱和Na2SO3水溶液(四次，用600 ml)洗涤该反应混合物，而后加入饱和NaHCO3水溶液，直到pH=7为止。用CH2Cl2(500 ml)提取水层。用盐水(800 ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，浓缩，得到粗品。用甲基叔丁基醚(三次，用500 ml)洗涤粗品，得到87 g中间体(10)(mp. 100.8-103.8℃)。
| g)制备 |
 |
中间体(11) |
在20℃以下，将12N HCl(7.5 ml)加入到中间体(10)(81 mmol)的THF(450 ml)溶液中。搅拌5分钟之后，在20℃下搅拌该反应混合物1小时。薄层色谱(CH2Cl2/MeOH=20/1)表明该反应完成。加入乙酸乙酯(500 ml)。将该反应混合物搅拌30分钟。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到32 g中间体(11)。
实施例A.3
| 制备 |
 |
中间体(14) |
将N-[(1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-4-甲基-苯磺酰胺(2.13 mmol)、二氯(对伞花烃)钌(II)二聚体(dichloro(p-cymene)ruthenium(II) dimer，2.13 mmol)和TEA(0.6 ml)在2-丙醇(21 ml)中的混合物、在80℃下搅拌1小时。冷却至20℃后，真空浓缩有机溶液。将得到的固体用水(10 ml)洗涤，减压干燥，得到粗品，将其用甲醇进一步重结晶，得到0.37 g产物亮橙色固体中间体(14)。
B. 最终化合物的制备
实施例B.1
| a)制备 |
 |
中间体(12) |
将TEA(210.6 mmol)加入到中间体(11)(81 mmol)和中间体(4)(81 mmol)的溶液中。搅拌1小时之后，加入NaBH(OAc)3(113 mmol)。将该反应混合物在20℃下搅拌2小时。薄层色谱(CH2Cl2/MeOH=10/1)表明该反应完成。用乙酸乙酯(1000 ml)稀释该混合物，并进一步用饱和NaHCO3水溶液(两次，用500 ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩，得到55 g粗品中间体(12)无色油，其不用进一步纯化就在下一步中使用。
| b)制备 |
 |
化合物(1) |
在0℃，向中间体(12)(6 mmol)的EtOH(100 ml)搅拌溶液中逐滴加入5N NaOH(12 ml)。加入之后，将该反应混合物在85℃加热回流3小时。薄层色谱(CH2Cl2/MeOH=10/1)表明该反应完成。减压除去EtOH，并将残余物用饱和枸橼酸水溶液中和至pH=7。将该混合物加入到水(50 ml)和乙酸乙酯(100 ml)溶液中。过滤沉淀，用乙腈(三次50 ml)洗涤，真空干燥，得到1.8 g化合物(1)。
使用相同方法，通过中间体(11)与(R)-6,8-二氯-色满-4-基（chroman-4-yl）胺反应，制备化合物(5)。
下面描述制备化合物(1)的另一种方法。
实施例B.2
| 制备 |
 |
化合物(2) |
在20℃，将4M HCl/二噁烷(30 ml)加入到化合物(1)(3.6 mmol)的MeOH(10 ml)溶液中。将该混合物在20℃搅拌3小时。减压除去溶剂。真空干燥残余物，得到1.62g化合物(2)(mp.：234.6-235.6℃)。旋光度：[α]589 20=+10.67, 8.77 mg/ml，甲醇。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δppm 1.86-2.07(m, 2 H)2.14-2.28(m, 1 H)2.30-2.44(m, 1 H)3.04(br. s., 1 H)3.17(br. s., 1 H)3.36-3.43(m, 2 H)4.34-4.43(m, 1 H)4.43-4.52(m, 1 H)4.52-4.60(m, 1 H)5.88(d, J=2.0 Hz, 1 H)7.11(t, J=5.4 Hz, 1 H)7.78(d, J=1.6 Hz, 1 H)7.81-7.89(m, 2 H)9.21(br. s., 1 H)9.32(br. s., 1 H)。
实施例B.3
| a)制备 |
 |
中间体(13) |
将中间体(12)(10.2 mmol)的DMF(300 ml)溶液在80℃搅拌5分钟。在氮气氛中，将NCS(20.4 mmol)加入到该混合物中，并将该反应搅拌3小时。然后减压除去DMF。用甲基叔丁基醚(三次50 ml)洗涤残余物，过滤。减压干燥固体，得到2.8 g中间体(13)。
| b)制备 | 化合物(3) |
在20℃，将中间体(13)(0.97 mmol)和2M CH3NH2/THF(5 ml)加入到无水EtOH(5 ml)中。将该混合物在150℃、在微波条件下搅拌4小时。减压除去EtOH。用制备高效液相色谱纯化残余物(柱：YMC，250 x 20 mm，移动相：20-50% CH3CN(0.075% v/v CF3COOH)，流速：25 ml/min，终止时间：15分钟)。收集目标馏份，蒸发。将水溶液中和至pH=7，浓缩。过滤固体，用水(三次30 ml)洗涤，得到0.065 g化合物(3)(mp.：108.8-118.6℃)。
实施例B.4
| 制备 |
 |
化合物(4) |
将中间体(13)(0.97 mmol)和2M NH3/MeOH(10 ml)的混合物在125℃、在微波条件下搅拌3小时。减压浓缩该混合物。用制备高效液相色谱纯化残余物(柱：YMC，250 x 20 mm，移动相：30-60% CH3CN(0.075% v/v CF3COOH)，流速：25 ml/min，终止时间：15分钟)。收集目标馏份，蒸发。将水溶液中和至pH=7，浓缩。将得到的固体过滤，并进一步用水(三次30 ml)洗涤。高真空干燥产物，得到0.09 g化合物(4)(mp.：78.7-94.1℃)。
表1列出了按照上述实施例之一所制备的化合物。
C. 分析部分
C.1. LC-MS一般方法A
一般方法A
使用Agilent 1100模块(包括泵、二极管阵列检测器(DAD)(使用220 nm波长)、柱加热器和在下面各个方法中详细说明的柱)进行HPLC测定。将源自于柱的液流分流至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。将MS检测器配置API-ES(常压电喷射离子化)。从100至1000进行扫描，获得质谱。对于正电离模式，毛细管针状体电压为2500 V，对于负电离模式，为3000 V。裂成碎片的电压是50 V。干燥气体温度保持在350℃，流速10 l/min。
方法1
除了一般方法A之外：在YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5μm柱上进行反相HPLC，流速0.8 ml/min。使用两个移动相(移动相A：水，含有0.1% TFA；移动相B：乙腈，含有0.05% TFA)。首先，保持100% A 1分钟。然后，施加4分钟时间的40% A和60% B的梯度，保持2.5分钟。使用典型的2μl的注射体积。炉温是50℃(MS极性：正)。
方法2
除了一般方法A之外：在YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5μm柱上进行反相HPLC，流速0.8 ml/min。使用两个移动相(移动相A：水，含有0.1% TFA；移动相B：乙腈，含有0.05% TFA)。首先，保持90% A和10% B 0.8分钟。然后，施加3.7分钟时间的20% A和80% B的梯度，保持3分钟。使用典型的2μl的注射体积。炉温是50℃(MS极性：正)。
表2：分析数据-保留时间(Rt，分钟)，(MH)+峰(游离碱)，LC-MS方法和熔点(m.p.定义为熔点)。
| 化合物编号 | Rt | (MH)+ | LC-MS方法 |
| 1 | 4.16 | 499.0 | 1 |
| 2 | 4 | 468.9 | 1 |
| 3 | 3.39 | 545.9 | 2 |
| 4 | 3.25 | 531.9 | 2 |
D. 药理实施例
D.1.1 检验化合物抵御产气荚膜梭菌的体外方法
使平底的无菌96孔塑料微孔板充满100μl脑心浸液肉汤培养基。随后，向系列孔中加入2μl体积的化合物的储备溶液(100 x最终试验浓度)，以便评价它们对细菌生长的效果。在有和没有接种物的条件下，使未经处理的对照样品包括在每个微孔板中。将每孔大约50000 CFU的产气荚膜梭菌(菌株56)(在100μl体积的脑心浸液肉汤培养基中)加入到孔中。在缺氧罐中，将培养物在37℃下培养24小时。在540 nm波长下，用计算机控制的分光光度计(Envision)读出吸光度(OD)。按照标准方法，计算该化合物所造成的生长抑制百分比，并表示为IC90(μg/ml)，其定义为抑制细菌生长90%时的浓度。
D.1.2. 试验化合物针对艰难梭菌株的抗细菌活性的体外方法
使平底的无菌96孔塑料微孔板充满100μl强化梭菌肉汤培养基。随后，向系列孔中加入2μl体积的化合物的储备溶液(100 x最终试验浓度)，以便评价它们对细菌生长的效果。在有和没有接种物的条件下，使未经处理的对照样品包括在每个微孔板中。将每孔大约50000 CFU的艰难梭菌(ATCC9689)(在100μl体积的强化梭菌肉汤培养基中)加入到孔中。在缺氧罐中，将培养物在37℃下培养48小时。在570 nm波长下，用计算机控制的分光光度计(Thermomax)读出OD。按照标准方法，计算该化合物所造成的生长抑制百分比，并表示为IC90(μg/ml)，其定义为抑制细菌生长90%时的浓度。
D.1.1和D.1.2的结果：
REP3123针对产气荚膜梭菌和艰难梭菌都显示了良好的活性，IC90分别为0.25和0.5-1μg/ml。
本发明的化合物(2)针对产气荚膜梭菌和艰难梭菌都显示了良好的活性，IC90分别为0.5和2μg/ml。
D.1.3. 检验化合物抵御一些细菌的体外方法
使平底的无菌96孔塑料微孔板充满100μl肉汤培养基。随后，向系列孔中加入2μl体积的化合物的储备溶液(100 x最终试验浓度)，以便评价它们对细菌生长的效果。在有和没有接种物的条件下，使未经处理的对照样品包括在每个微孔板中。将每孔大约50000 CFU的细菌(在100μl体积的肉汤培养基中)加入到孔中。将板在37℃下培养。最小抑制浓度确定为：没有可见生长时的最高浓度，并表示为IC90(μg/ml)，其定义为抑制细菌生长90%时的浓度。
培养基和培养条件：
金黄葡萄球菌、甲氧西林-抗性金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、克雷白氏杆菌、单核细胞增多性李斯特菌：Mueller Hinton培养基；在有氧条件下培养20-24小时。
粪肠球菌、肺炎链球菌：Todd Hewitt培养基；在5% CO2中培养20-24小时。
解皂菌状杆菌：Mueller Hinton培养基；在有氧条件下培养48小时。
鲍氏不动杆菌：营养肉汁；在有氧条件下培养20-24小时
粘膜炎莫拉菌：脑心浸液培养基；在有氧条件下培养20-24小时。
D.1.3的结果：
REP3123和本发明的化合物(2)针对革兰氏阴性细菌都没有显示任何活性。REP3123针对大肠杆菌、克雷白氏杆菌、粘膜炎莫拉菌、绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌的IC90分别是：>32、>64、16、>78和>64(μg/ml)。本发明的化合物(2)针对大肠杆菌、克雷白氏杆菌、粘膜炎莫拉菌、绿脓杆菌和鲍氏不动杆菌的IC90分别是：>31、>64、16、>75和>64(μg/ml)。
REP3123针对所有试验的革兰氏阳性细菌显示了良好的活性。REP3123针对金黄葡萄球菌、甲氧西林抗性金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、枯草杆菌和单核细胞增多性李斯特菌的IC90分别是：<0.25、<0.25、<0.25、<0.25、1、0.12和0.12(μg/ml)。
除了粪肠球菌和单核细胞增多性李斯特菌之外，本发明的化合物(2)针对所有试验的革兰氏阳性细菌没有活性。然而，本发明的化合物(2)针对这2种微生物的活性比REP3123的活性仍然低得多。本发明的化合物(2)针对金黄葡萄球菌、甲氧西林抗性金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、肺炎链球菌、枯草杆菌和单核细胞增多性李斯特菌的IC90分别是：8-15、7-13、15、1.5、>31、4和2(μg/ml)。
REP3123和本发明的化合物(2)针对解皂菌状杆菌没有显示任何活性。REP3123和本发明的化合物(2)针对解皂菌状杆菌的IC90分别是6-8和>31(μg/ml)。
表3：REP3123和化合物(2)针对革兰氏阳性细菌的抗菌活性。
| 革兰氏阳性细菌 | REP3123 | 化合物(2) |
| 金黄色酿脓葡萄球菌 | <0.25μg/ml | 8-15μg/ml |
| 甲氧西林-抗性金黄葡萄球菌 | <0.25μg/ml | 7-13μg/ml |
| 表皮葡萄球菌 | <0.25μg/ml | 15μg/ml |
| 粪肠球菌 | <0.25μg/ml | 1.5μg/ml |
| 肺炎链球菌 | 1μg/ml | >31μg/ml |
| 枯草杆菌 | 0.12μg/ml | 4μg/ml |
| 单核细胞增多性李斯特菌 | 0.12μg/ml | 2μg/ml |
在REP3123和本发明的化合物(2)之间的比较结果清楚地显示了REP3123针对革兰氏阳性细菌的广谱活性(相对于化合物(2)的窄谱活性)。
Claims (12)
1.式(I)的化合物
包括其任何立体化学异构形式和互变异构体，其中
R1和R2是各自独立地选自氢，卤代基，羟基，C1-6烷基，多卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基或多卤代C1-6烷氧基；
R3是羟基，氨基，单或二(C1-4烷基)氨基；
R4是氢或C1-4烷基；
X是氮或CR5，其中R5是氢，卤代基或C1-4烷基；
条件是，当R3是羟基时，X代表CH，且R4代表氢；
或其可药用酸加成盐或溶剂化物。
2.权利要求1所要求的化合物，其在色满基部分的4位具有(R)-构型。
3.权利要求2所要求的化合物，其中R1和R2各自是卤代基。
4.权利要求3所要求的化合物，其中R1和R2各自是溴，并且位于色满基部分的6和8位，且其中R3代表羟基。
5.权利要求4所要求的化合物，其中X代表氮。
6.权利要求3所要求的化合物，其中R1和R2各自是溴，并且位于色满基部分的6和8位，且其中R3代表氨基。
7.药物组合物，其包含可药用载体和治疗活性数量的按照权利要求1至6的任一项的化合物。
8.制备按照权利要求7的药物组合物的方法，其中治疗活性数量的按照权利要求1至6的任一项的化合物与可药用载体密切混合。
9.按照权利要求1至6的任一项的化合物，其用作药物。
10.权利要求1至6的任一项所要求的化合物，其用于治疗细菌感染。
11.权利要求10所要求的化合物，其用于治疗基于梭状芽胞杆菌的感染。
12.制备式(I)化合物的方法，其中
a) 用式(III)的中间体将式(II)的中间体化合物N-烷基化，其中取代基R1、R2、R3、R4和X如权利要求1中所定义，
或b)按照本领域已知的转变反应，使式(I)的化合物相互转化；或者，如果需要的话，使式(I)的化合物转变为可药用酸加成盐，或反之，用碱使式(I)化合物的酸加成盐转变为游离碱形式；并且，如果需要的话，制备其立体化学异构形式。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10171842.7 | 2010-08-04 | ||
| EP10171842 | 2010-08-04 | ||
| PCT/EP2011/063434 WO2012017030A1 (en) | 2010-08-04 | 2011-08-04 | Compounds with antibacterial activity against clostridium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103038234A true CN103038234A (zh) | 2013-04-10 |
| CN103038234B CN103038234B (zh) | 2016-02-24 |
Family
ID=43125618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180037487.5A Expired - Fee Related CN103038234B (zh) | 2010-08-04 | 2011-08-04 | 针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性的化合物 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8618100B2 (zh) |
| EP (1) | EP2601193B1 (zh) |
| JP (1) | JP5886285B2 (zh) |
| KR (1) | KR101499368B1 (zh) |
| CN (1) | CN103038234B (zh) |
| AR (1) | AR082472A1 (zh) |
| AU (1) | AU2011287584B2 (zh) |
| BR (1) | BR112013003675A8 (zh) |
| CA (1) | CA2805358C (zh) |
| CL (1) | CL2013000331A1 (zh) |
| CO (1) | CO6680629A2 (zh) |
| CY (1) | CY1116238T1 (zh) |
| DK (1) | DK2601193T3 (zh) |
| EA (1) | EA021567B1 (zh) |
| ES (1) | ES2538998T3 (zh) |
| HK (1) | HK1180690A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20150467T1 (zh) |
| ME (1) | ME02061B (zh) |
| MX (1) | MX2013001246A (zh) |
| NZ (1) | NZ605850A (zh) |
| PL (1) | PL2601193T3 (zh) |
| PT (1) | PT2601193E (zh) |
| RS (1) | RS53990B1 (zh) |
| SG (1) | SG187175A1 (zh) |
| SI (1) | SI2601193T1 (zh) |
| TW (1) | TWI498330B (zh) |
| WO (1) | WO2012017030A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA201300432B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9079935B2 (en) | 2012-08-13 | 2015-07-14 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease |
| US20180000793A1 (en) | 2015-02-06 | 2018-01-04 | Ernesto Abel-Santos | Inhibiting Germination of Clostridium Perfringens Spores to Reduce Necrotic Enteritis |
| GB201509326D0 (en) | 2015-05-29 | 2015-07-15 | Antibio Tx Aps | Novel use |
| KR101769204B1 (ko) * | 2015-08-04 | 2017-08-17 | 씨제이헬스케어 주식회사 | 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008039639A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Crestone, Inc. | Substituted thienopyridone compounds with antibacterial activity |
| WO2008039642A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Replidyne, Inc. | Methods and compounds for treatment of clostridium based infection |
| CN101652140A (zh) * | 2006-09-26 | 2010-02-17 | 克莱斯通公司 | 具有抗菌活性的对映体化合物 |
-
2011
- 2011-08-03 TW TW100127482A patent/TWI498330B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-08-03 AR ARP110102808A patent/AR082472A1/es unknown
- 2011-08-04 EA EA201270817A patent/EA021567B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 EP EP11740921.9A patent/EP2601193B1/en active Active
- 2011-08-04 AU AU2011287584A patent/AU2011287584B2/en not_active Ceased
- 2011-08-04 KR KR1020137002738A patent/KR101499368B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 NZ NZ605850A patent/NZ605850A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 PL PL11740921T patent/PL2601193T3/pl unknown
- 2011-08-04 SI SI201130439T patent/SI2601193T1/sl unknown
- 2011-08-04 BR BR112013003675A patent/BR112013003675A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-08-04 SG SG2013005202A patent/SG187175A1/en unknown
- 2011-08-04 JP JP2013522249A patent/JP5886285B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 US US13/809,238 patent/US8618100B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 ES ES11740921.9T patent/ES2538998T3/es active Active
- 2011-08-04 ME MEP-2015-40A patent/ME02061B/me unknown
- 2011-08-04 MX MX2013001246A patent/MX2013001246A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-08-04 CN CN201180037487.5A patent/CN103038234B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 CA CA2805358A patent/CA2805358C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-04 RS RS20150318A patent/RS53990B1/en unknown
- 2011-08-04 WO PCT/EP2011/063434 patent/WO2012017030A1/en active Application Filing
- 2011-08-04 PT PT117409219T patent/PT2601193E/pt unknown
- 2011-08-04 DK DK11740921.9T patent/DK2601193T3/en active
-
2013
- 2013-01-16 ZA ZA2013/00432A patent/ZA201300432B/en unknown
- 2013-02-01 CL CL2013000331A patent/CL2013000331A1/es unknown
- 2013-02-01 CO CO13019560A patent/CO6680629A2/es active IP Right Grant
- 2013-07-11 HK HK13108136.3A patent/HK1180690A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-04-30 CY CY20151100392T patent/CY1116238T1/el unknown
- 2015-05-04 HR HRP20150467TT patent/HRP20150467T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008039639A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Crestone, Inc. | Substituted thienopyridone compounds with antibacterial activity |
| WO2008039642A2 (en) * | 2006-09-26 | 2008-04-03 | Replidyne, Inc. | Methods and compounds for treatment of clostridium based infection |
| CN101652140A (zh) * | 2006-09-26 | 2010-02-17 | 克莱斯通公司 | 具有抗菌活性的对映体化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RICHARD L. JARVEST，等: "Definition of the heterocyclic pharmacophore of bacterial methionyl tRNA synthetase inhibitors: potent antibacterially active non-quinolone analogues", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| THOMAS LUBBERS，等: "Design, Synthesis, and Structure±Activity Relationship Studies of ATP Analogues as DNA Gyrase Inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60221684T2 (de) | Antibiotika mit doppelwirkung | |
| AU715341B2 (en) | Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives | |
| CN106866600B (zh) | 一类防治猕猴桃软腐病的化合物及其衍生物 | |
| US20170204052A1 (en) | Novel antimicrobial compound and use thereof | |
| CN103038234B (zh) | 针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性的化合物 | |
| Verpoorte et al. | Medicinal plants of Surinam | |
| JPH02247176A (ja) | ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 | |
| CN105859741B (zh) | 延命草素型ent-贝壳杉烷衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2003000681A1 (fr) | Compose antibacterien comprenant un squelette quinolinecarboxamide | |
| CN104610168B (zh) | 巴比妥酸手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途 | |
| KR101344083B1 (ko) | 폴리사이클릭 펩타이드 화합물을 포함하는 항균용 조성물 및 이의 생산방법 | |
| PT88432B (pt) | Processo para a preparacao de acidos 4-oxo-3-quinolinocarboxilicos uteis como agentes anti-bacterianos | |
| US5525611A (en) | Lavendamycin analogs and methods of making and using them | |
| KR20130120635A (ko) | 정족수 감지 억제 활성 및 항균 활성을 갖는 항균용 조성물 | |
| CN107417601A (zh) | 具有抗菌活性的取代2‑酰胺磺酰基‑4,6‑芳基吡啶 | |
| CN108503585B (zh) | Penicilone B的氨基酸衍生物及其作为抗菌药物的应用 | |
| CN104557767B (zh) | 罗丹宁手性环己烷螺环化合物及其制备方法与用途 | |
| DD213927A5 (de) | Verfahren zur herstellung von (3-benzothienyl)-glycylamidocephalosporin-derivaten | |
| JPS61148179A (ja) | 新規ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| PT682030E (pt) | Derivados de 8-amino-10-(azabiciclo-alquil)-pirido¬1,2,3-d,e|-¬1,3,4|benzoxadiazina processo para a sua preparacao assim como agentes antibacterianos que contem estes compostos | |
| KR0166179B1 (ko) | 새로운 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그 제조방법 | |
| JP2020147509A (ja) | 抗がん剤 | |
| CS277409B6 (cs) | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli | |
| SE204640C1 (zh) | ||
| ITMI942464A1 (it) | Sali dell'acido 1-etil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3- chinolicarbossilico |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160224 Termination date: 20170804 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |