ITMI942464A1 - Sali dell'acido 1-etil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3- chinolicarbossilico - Google Patents
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Abstract
Si descrivono sali solubili di norfloxacina e il loro uso in medicina umana e veterinaria.
Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "SALI DELL'ACIDO 1-ETIL-6-FLUORO-1,4-DIIDRO-4-OXO-7-(1-PIPE-RAZINIL)-3-CHINOLINCARBOSSILICO"
Oggetto della presente invenzione sono sali solubili dell'acido 1-etil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-chinolincarbossilico definiti cene composti di formula (I)
(I)
dove A(-) rappresenta l'anione di un acido organico scelto nel gruppo costituito da acido metansolfonico, acido maleico, acido maionico, acido fumarico, acido citrico, acido tartarico, acido pamoico, acido salicilico, acido lattico, acido chetoglutamico e il loro uso in medicina umana e veterinaria e composizioni farmaceutiche contenenti gli stessi.
SFONDO DELL’INVENZIONE
La norf'loxacina o acido l-etil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-chinolincarbossilico, (la cui preparazione è descritta in BE 863429), è stato il primo antibatterico di III° generazione analogo all'acido nalidixico.
Essa mostra un'ottima attività nella terapia delle infezioni causate da Pseudomonas aeruginosa e nei confronti di batteri gram positivi e gram negativi. (Antimicrob. Agerrts Chenother. 1980, 17, 103-108).
E' ben noto che la norfloxacina, a causa della sua estremamente bassa solubilità in acqua, viene assorbita con grande difficoltà da parte dell'organismo (solubilità in acqua: 0,20 mg/ml; J. Antimicr. Chemother. 1984,, 13 [suppl. Bl], 66).
Il succitato brevetto belga descrive il cloridrato di norfloxacina, ma questo sale, pur essendo solubile in acqua è piuttosto igroscopico e quindi di ncn facile maneggiabilità.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
E' stato sorprendentemente trovato che i sali di norfloxacina con i seguenti acidi: acido metansolfcnico, acido maleioo, acido malonico, acido fumarico, acido citrico, acido tartarico, acido parraico, acido salicilico, acido lattico, acido chetoglutamico, sono tutti dotati di elevata solubilità in acqua.
Secondo la presente invenzione la preparazione può essere effettuata secondo due procedure:
METODO A
La norfloxacina viene sciolta a caldo, ad una temperatura compresa tra 80 e 140°C, nel solvente opportuno, indi addizionata di un equivalente molare di acido, AH, dove A ha i significati sopra indicati.
Già a caldo si ha, in genere, precipitazione del sale, che viene recuperato per filtrazione della sospensione raffreddata a circa 5°C.
Il solvente è scelto nel gruppo costituito da: metanolo-etanolo, dimetilformanrd.de, dimetilsolfossido, tetraidrofurano, etilenglicol.
METODO B
Ad una soluzione acquosa dell'acido AH si aggiunge a porzioni, a temperatura anbiente, un equivalente molare di norfloxacina. In alcuni cesi si ottiene una soluzicne limpida (metansolfcnato, funarato, maleato) dalla quale il sale viene precipitato versando la soluzione acquosa in un opportuno solvente scelto nel gruppo costituito da: acetone, 2-butanone, tetraidrofurano, diossano, etilenglicol, etanolo, prqpanolo.
Negli altri casi si ottiene un precipitato del sale stesso (maleato, citrato, tartrato, pamoato, salicilato, lattato, chetoglutamato) . Ciò mostra una minor solubilità di questi sali nei confronti dei precedenti.
La precipitazione non è quantitativa (30-70%), quindi si deve ricorrere al metodo sopracitato utilizzato nel caso di sali solubili, al fine di ottenere rese elevate (>90%).
Secondo una realizzazione dell'invenzione, è preferito il metansolfcnato di norfloxacina.
La tossicità acuta è stata valutata per via endovenosa ed orale su topi maschi (CD-I - Charles River) del peso medio di 16-18 g e tenuti in osservazione per 14 giorni (10 animali/gruppo).
I valori delle LD50, calcolati con il metodo Litchfield & Wilcoxon , seno riportati nella tabella seguente:
I dati riportati in letteratura per la norfloxacina sono i seguenti:
[Fonte: Data RTBCS (Registry of Toxic Effects of Chemical Substances) -Host Ccnputer: Data Star (Bem )].
DETERMINAZIONE DELLA MIC (Minima Concentrazione Inibente)
Preparare una soluzione della sostanza da testare (e di un opportuno standard di riferimento) sciogliendo una quantità nota della stessa in 100 ml di acqua deicnizzata sterile.
Operare diluizioni successive 1:2 in terreno colturale opportuno al fine di ottenere, per ogni microrganismo da testare, una serie di prevette che copra un intervallo di concentrazioni della sostanza in esame sufficientemente esteso.
Le stesse operazioni vengono condotte per lo standard di riferimento.
Inoculare ogni provetta con uguale volume di coltura microbica fresca (cresciuta in brodo per 48 ore) indi incubare alla temperatura adeguata e per i tempi opportuni.
Indicare con MIC la concentrazione di sostanza testata alla quale non si verifica più sviluppo di microrgansmi (assenza di torbidità nella provetta)
Per un peso corporeo di circa 60 kg, la dose giornaliera di netansolfcnato, in dose singola o plurima, può variare nell'intervallo tra 50 mg e 12 g, preferibilmente conpresa tra 150 mg e 3,5 g. Il netansolfcnato di norfloxacina può essere somministrato anche sotto forma di pastiglie, capsule, supposte, soluzioni, sciroppi, anche in forma ritardo e preparati topici.
Le conposizioni farmaceutiche possono essere preparate con metodi noti nell'industria farmaceutica, quali ad esempio quelli descritti in "Remingtcn's Fharmaceutical Sciences Hancbook", XVII ed., Mack. Pub., N.Y; U.S.A.
Nel carpo veterinario il netansolfcnato può essere usato sia nelle stesse forme descritte per l'uomo, ma anche cene ingrediente attivo mescolato con mangimi animali.
Pertanto la presente invenzione conprende anche l'uso di un sale solubile di norfloxacina, come definito sopra, per la preparazione di un medicamento ad attività antibatterica utile in medicina umana e veterinaria. E* conpreso anche l’uso di un sale solubile, nel senso sopra detto, per la fabbricazione di mangimi medicati per uso zootecnico, come pure sono conpresi i mangimi così ottenuti. ;I seguenti esenpi illustrano ulteriormente l'invenzione. ;ESEMPIO 1 ;Preparazione del metansolfonato di norfloxacina (Metodo A); ;In una soluzione di norfloxacina (10 g) in etanolo assoluto (250 mi) a riflusso viene gocciolata una soluzione di acido metansolfcnioo (3,075 g) in etanolo (10 ml). Durante l'aggiunta si forma un precipitato bianco. Finita l'aggiunta si lascia la miscela a riflusso per circa 30 minuti, indi si raffredda a circa 5*C. Si filtra il precipitato e lo si lava con etanolo freddo. Dopo essiccamento in stufa a circa 60°C, sotto vuoto si ottengono 7,5 g di sale.
Preparazione del metansolfonato di norfloxacina (Metodo B);
Ad una soluzione acquosa di acido metansolfcnico (3,075 g di acido in 25 ml di acqua) viene aggiunta a porzioni, in modo da avere sempre una soluzione limpida, la norfloxacina (10 g). Finita l'aggiunta si mantiene sotto agitazione per circa 30 minuti, indi si gocciola la soluzione così ottenuta in acetone (circa 500 mi) sotto forte agitazione a circa 10°C. Il precipitato così ottenuto viene filtrato, lavato con acetone e seccato in stufa a circa 60°C, sotto vuoto, per circa 48 ore.
Si ottengono 11,3 g di sale. Un campione è stato ricristallizzato da etanolo assoluto (p.f. > 260°C).
Il sale ricristallizza con 0,5 molecole di acqua per molecola di metansolfonato.
La seguente tabella confronta la solubilità del metansolfonato secondo la presente invenzione con la norfloxacina e l'addotto con carbonato di guanidina descritto in EP0084011.
Analogamente sono stati ottenuti i sali dei seguenti acidi, partendo sempre da 10 g di norfloxacina:
ESEMPIO 2
SOLUZIONE USO INIETTABILE
1 mi di soluzione contiene:
ESEMPIO 3
POLVERE SOLUBILE
ESEMPIO 4
COMPRESSI SOLUBILI DIVISIBILI
ESEMPIO 5
COMPRESSE MASTICABILI DIVISIBILI
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (I) dove A<(-) >rappresenta l'anione di un acido organico scelto nel gruppo costituito da acido metansolfonico, acido maleico, acido maIonico, acido fumarico, acido citrico, acido tartarico, acido pamoico, acido salicilico, acido lattico, acido chetoglutamioo.
- 2. Composto secondo la rivendicazione 1, nel quale A<(-) >rappresenta l'anione dell'acido metansolfonico.
- 3. Procedimento per la preparazione dei composti delle rivendicazioni 1-2,che comprende: a) dissoluzione di norfloxacina in un solvente scelto nel gruppo costituito da metanolo, etanolo, dimetilformantnide, dimetilsolfossido, tetraidrofurano, etilenglicol, ad una temperatura compresa fra 80 e 140°C.; b) aggiunta di un equivalente molare di acido AH, dove A ha gli stessi significati sopra indicati; c) raffreddamento della miscela a 5°C circa;a dare un precipitato d) isolamento del composto precipitato.
- 4. Procedimento per la preparazione dei composti delle rivendicazioni 1-2,che comprende: a) aggiunta di un equivalente molare di norfloxacina a una soluzione acquosa dell'acido AH, dove A ha i significati sopra indicati, a temperatura ambiente,con l'ottenimento di una miscela acquosa; b) versamento di detta miscela in un solvente scelto nel gruppo costituito da acetone, 2-butancne, tetraidrofurano, diossano, etilenglicol, etanolo, prcpanolo, a dare la precipitazione del composto (I) c) isolamento di detto ccrposto (I).
- 5. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-2 come principi attivi per la preparazione di un medicamento utile per il trattamento di infezioni batteriche in medicina umana e veterinaria.
- 6. Uso dei composti delle rivendicazioni 1-2, per la preparazione di mangimi medicati per uso in zootecnica.
- 7. Composizioni farmaceutiche comprendenti almeno un composto delle rivendicazioni 1-2 come principio attivo.
- 8. Composizioni secondo la rivendicazione 7 sotto forma di pastiglie, capsule, supposte, soluzioni, sciroppi,anche in forma ritardo.
- 9. Mangimi per uso zootecnico contenenti almeno un ccrposto delle rivendicazioni 1-2.
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