EA021567B1

EA021567B1 - Соединения, обладающие антибактериальной активностью в отношении clostridium

Info

Publication number: EA021567B1
Application number: EA201270817A
Authority: EA
Inventors: Жером Эмиль Жорж Гийемон; Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон; Насер Люни
Original assignee: Эланко Энимал Хелс Айрлэнд Лимитед
Priority date: 2010-08-04
Filing date: 2011-08-04
Publication date: 2015-07-30
Also published as: PL2601193T3; EP2601193B1; US8618100B2; EA201270817A1; JP5886285B2; CL2013000331A1; BR112013003675A8; CA2805358A1; ZA201300432B; SG187175A1; EP2601193A1; KR101499368B1; CO6680629A2; TW201211048A; BR112013003675A2; CY1116238T1; SI2601193T1; TWI498330B; WO2012017030A1; US20130109694A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим антибактериальной активностью в отношении бактерий Clostridium, в частности Clostridium perfringens, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и химическим способам получения указанных соединений

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим антибактериальной активностью в отношении бактерий С1о8йтйшт, в частности ОоЧпйшт ретГтшдепк, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и химическим способам получения указанных соединений.

С1о8йтйшт представляет собой род спорообразующих грамположительных бактерий, которые растут в анаэробных условиях, включающий более 100 видов. Существует четыре основных вида, вызывающих заболевания у людей и других теплокровных животных: С. Ъо1и1тит - организм, продуцирующий токсины в пищевых продуктах или ранах, вызывающий ботулизм; С. йтГйсйе, который может вызывать псевдомембранный колит, токсический мегаколон и диареи, связанные с приемом антибиотиков; С. 1е1апк который является возбудителем столбняка; и С. ретГттдепк.

С. ретГтшдепк распространен повсеместно в окружающей среде и обнаружен в почве, пыли, сырьевых ингредиентах, таких как используемые в пищевой промышленности специи, и в кишечнике человека и животных. Данная бактерия вырабатывает более 15 различных токсинов, а инфекции, вызываемые С. РетГттдеик, могут приводить к пищевому отравлению, обусловленному С. регГппдещ типа А, энтеротоксемии, некротическому энтериту и газовой гангрене. В птицеводстве инфекции С. ретГттдеик могут вызывать проблемы с кишечником у бройлеров со значительными негативными экономическими последствиями. Поскольку применение антибиотиков в пищевой промышленности жестко регламентируется, существует потребность в альтернативных антибактериальных соединениях.

В \νϋ 2008/039640 предложено соединение 5-[3-((К)(+)-6,8-дибром-хроман-4иламино)пропиламино]-4Н-тиено[3,2-Ъ]пиридин-7-он, также известное как КЕР3123, и раскрыта его антибактериальная активность в отношении С1о8йтйшт йййсйе.

Исследования антибактериальной активности соединения КЕР3123 ίη νίΙΐΌ показывают, что указанное соединение обладает активностью в отношении бактерий рода С1о8йтйшт, однако КЕР3123 также обладает антибактериальной активностью в отношении широкого спектра бактерий, которые присутствуют в кишечнике. Такая антибактериальная активность широкого спектра в отношении грамположительных бактерий оказывает негативное влияние на кишечную флору. Следовательно, существует потребность в антибактериальных соединениях, обладающих активностью в отношении бактерий рода С1о8йтйшт, но имеющих узкий спектр активности в отношении грамположительных бактерий и не оказывающих негативного влияния на кишечную флору.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

включая любые его стереохимические изомерные формы и таутомеры, где

К¹ и К², каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, гидрокси, С1_-6алкила, полигалоген-С'Т ₆алкила, С1_-6алкилокси или полигало-С1_-6алкилокси;

К³ представляет собой гидрокси, амино, моно- или ди(С1_-4алкил)амино;

К⁴ представляет собой водород или С1_-4алкил;

X представляет собой азот или СК⁵, где К⁵ представляет собой водород, галоген или С1_-4алкил; при условии, что, когда К³ представляет собой гидрокси, X представляет собой СН и К⁴ представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, или сольвату.

Указанное условие направлено на исключение соединений, обладающих малой или не обладающих антибактериальной активностью в отношений бактерий рода С1о8йтйшт.

В вышеприведенных определениях:

галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод;

С_1-4алкил представляет собой линейные или разветвленные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и т.п.;

подразумевается, что С_1-6алкил включает С_1-4алкил и его высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и т.п.;

полигалоген-С_1-6алкил представляет собой полигалогензамещенный С_1-6алкил, в частности С_1-4алкил (согласно приведенному выше определению), замещенный от 2 до 6 атомами галогенов, такой как, например, дифторметил, трифторметил, трифторэтил и т.п.

Термин стереохимически изомерные формы, используемый в настоящем описании, включает все

- 1 021567 возможные изомерные формы, которые способны образовывать соединения формулы (I). Если не оговорено иное, химическое обозначение соединений подразумевает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси включают все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или δ-конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или трансконфигурацию. Стереохимически изомерные формы соединений формулы (I), несомненно, находятся в рамках настоящего изобретения.

Абсолютные стереохимические конфигурации соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых при их получении, могут быть легко определены специалистом в данной области техники при помощи известных методов, таких как, например, рентгеновская дифракция.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Предполагается, что такие формы, хотя прямо и не указанные в приведенной выше формуле, также находятся в рамках настоящего изобретения. Например, для соединения формулы (I), где К³ представляет собой гидрокси, соответствующая кето-форма может представлять собой наиболее распространенный таутомер

Кроме того, некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения, используемые при их получении, могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые полиморфные формы, обладающие свойствами, подходящими для лечения состояний, указанных выше.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, как указано выше, включают формы терапевтически активных нетоксичных солей присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Эти фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно легко получать путем обработки основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

И наоборот, указанные формы солей можно преобразовать в щелочную форму путем обработки соответствующим основанием.

Соединения формулы (I) могут существовать в сольватированной и несольватированной формах. Термин сольват в настоящем описании применяется для описания ассоциаций молекул, включающих соединение настоящего изобретения и одну или более молекул фармацевтически приемлемых растворителей, например, воды или этанола. Термин гидрат используется в том случае, если указанный растворитель представляет собой воду.

Соединения формулы (I) содержат по меньшей мере один асимметричный атом углерода, как показано ниже, где асимметричный атом углерода обозначен *

- 2 021567

Один вариант реализации настоящего изобретения относится к соединениям формулы (К)-(1), которые определены как соединения формулы (I), имеющие (К)-конфигурацию в положении 4 хроманильного фрагмента

Представляющими интерес соединениями формулы (I) являются такие соединения формулы (I), для которых применимы следующие ограничения:

a) К¹ и К², каждый, представляют собой галоген; или

b) К¹ и К², каждый, представляют собой бром и находятся в 6- и 8-положениях хроманильного фрагмента; или

c) К³ представляет собой гидрокси; или ά) К³ представляет собой амино; или

е) К³ представляет собой метиламино; или ί) К⁴ представляет собой водород; или д) К⁴ представляет собой метил; или 1ι) X представляет собой азот; или

ί) X представляет собой СК⁵, где К⁵ представляет собой водород; или _ί) X представляет собой СК⁵, где К⁵ представляет собой галоген, в частности хлор.

Первая группа соединений представляет собой такие соединения формулы (К)-(1), в которых К¹ и К², каждый, представляют собой бром и находятся в 6- и 8-положениях хроманильного фрагмента, а К³представляет собой гидрокси.

Вторая группа соединений представляет собой такие соединения формулы (К)-(1), в которых X представляет собой азот, К¹ и К², каждый, представляют собой бром и находятся в 6- и 8-положениях хроманильного фрагмента, а К³ представляет собой гидрокси.

Третья группа соединений представляет собой такие соединения формулы (К)-(1), в которых К¹ и К², каждый, представляют собой бром и находятся в 6- и 8-положениях хроманильного фрагмента и в которых К³ представляет собой амино.

Соединения формулы (I) можно получать путем восстановительного Ν-алкилирования промежуточного соединения формулы (II) промежуточным соединением формулы (III) в соответствии с известными способами восстановительного Ν-алкилирования.

Указанное восстановительное Ν-алкилирование можно осуществлять в инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, тетрагидрофуран (ТГФ), толуол или их смесь, и в присутствии восстанавливающего агента, такого как, например, боргидрид, например боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид. Также может быть удобно использовать водород в качестве восстанавливающего агента в комбинации с подходящим катализатором, таким как, например, палладий-наугле или платина-на-угле. В случае использования водорода в качестве восстанавливающего агента, может быть предпочтительно добавлять к реакционной смеси осушитель, такой как, например, третбутоксид алюминия. В целях предотвращения дальнейшего нежелательного гидрирования определенных

- 3 021567 функциональных групп в реагентах и продуктах реакции может быть эффективно добавлять в реакционную смесь соответствующий каталитический яд, например, тиофен или хинолин-серу. Для повышения скорости реакции температуру можно увеличивать в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения реакционной смеси и, необязательно, можно увеличивать давление водорода.

При получении соединений формулы (I), в которых К³ представляет собой амино или моно(С_1-4алкил)амино, с использованием описанного выше способа Ν-алкилирования может быть целесообразно защищать указанную функциональную аминогруппу. Защитные группы для функциональных аминогрупп известны в данной области и удаляются после проведения Ν-алкилирования.

Также соединения формулы (I), в которых К³ представляет собой гидрокси, можно получать при использовании описанного выше способа Ν-алкилирования, в результате чего функциональные гидроксигруппы защищаются известными защитными группами.

Соединения формулы (Ι-а), определяемые как соединения формулы (I), в которых К³ представляет собой гидрокси, можно получать путем гидролиза промежуточных соединений формулы (IV) в щелочных условиях. Промежуточные соединения формулы (IV) можно получать в соответствии с описанным выше способом Ν-алкилирования

Исходные материалы и некоторые промежуточные соединения представляют собой известные соединения и являются коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии с обычными способами, известными в данной области техники.

Соединения формулы (I), полученные вышеописанными способами, можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, каждый из которых можно отделить от другого посредством известных процедур разделения. Те соединения формулы (I), которые получают в виде рацематов, можно перевести в соответствующие формы диастереомерных солей путем реакции с подходящей хиральной кислотой. Далее указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождают при помощи щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных материалов, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим конкретный стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение путем стереоспецифических способов получения. В этих способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные материалы.

Соединения формулы (II), включающие любые стереохимически изомерные формы и их таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли обладают антибактериальной активностью, в частности, в отношении бактерий рода С1о8йтбшт, в частности С1о8йтбшт ретГттдепк, продемонстрированную в фармакологических примерах.

Соответственно, настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственных средств, особенно для применения для лечения бактериальных инфекций, в частности инфекций, вызванных бактериями рода С1о8Отбшт, более конкретно, инфекций, вызванных С1о8йтбшт рсгГг1ндсн5. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для получения лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций, в частности, вызванных бактериями рода С1о8йтбшт, более конкретно, инфекций, вызываемых С1о8йтбшт рсгГппдсщ.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения бактериальных инфекций, в частности, вызываемых бактериями рода С1о8йтбшт, более конкретно С1о8йтбшт ретГттдепк, у теплокровного субъекта, включающему введение теплокровному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Инфекции, вызванные бактериями С1о8йтбшт ретГттдепк, представляют собой, например, пищевое

- 4 021567 отравление, обусловленное С. ретйтидеик типа А, энтеротоксемию, некротический энтерит и газовую гангрену.

Термин лечение, используемый в настоящем изобретении, относится к лечебному, паллиативному и профилактическому лечению, включая обращение вспять, облегчение, подавление прогрессирования или предотвращение заболевания, нарушения или состояния, к которым применяются эти термины, или одного или более симптомов такого заболевания, нарушения или состояния.

Теплокровные животные в данном изобретении включают как людей, так и животных, таких как сельскохозяйственные животные (например, овца, крупный рогатый скот, свиньи, козы или лошади), домашние животные (например, собаки, кошки или морские свинки), а также дикие животные, содержащиеся в неволе, и птицы (например, домашние птицы).

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, включающим по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

Термин терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), используемый в настоящем изобретении, означает количество соединения формулы (I), которое вызывает биологическую или медицинскую ответные реакции у теплокровных животных, которых добивается врач или ветеринар и которые включают облегчение симптомов состояния, подвергающегося лечению. Терапевтически эффективное количество можно определять при помощи обычных способов оптимизации, и оно зависит от конкретного состояния, подвергающегося лечению, состояния теплокровного животного, способа введения, состава, от назначений лечащего врача, а также от прочих факторов, очевидных для специалистов в данной области техники. Терапевтически эффективное количество может быть достигнуто путем многократного дозирования.

Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).

При применении у теплокровных животных, включая людей, соединения формулы (I) можно вводить отдельно, но, как правило, их вводят в смеси с фармацевтически или ветеринарно приемлемым разбавителем или носителем, выбранным с учетом способа введения и стандартной фармацевтической практики. Например, их можно вводить перорально, в том числе сублингвально, в виде таблеток, содержащих такие вспомогательные вещества, как крахмал или лактоза, или в виде капсул или суппозиториев, как отдельно, так и в смеси со вспомогательными веществами, или в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизаторы или красители. Соединения формулы (I) можно включать в капсулы, таблетки или пилюли для доставки в толстую или двенадцатиперстную кишку посредством отсроченного растворения указанных капсул, таблеток или пилюль в течение определенного времени после перорального введения. Соединения формулы (I) можно вводить парентерально, например внутривенно, внутримышечно или подкожно. Для парентерального введения соединения формулы (I) лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора или суспензии, которые могут содержать другие вещества, например, достаточное для приготовления изотонического с кровью раствора количества соли или глюкозы. Соединения формулы (I) можно вводить местно в виде стерильных кремов, гелей, составов для наливания или точечного нанесения, суспензий, лосьонов, мазей, присыпок, спреев, повязок или кожных пластырей, содержащих лекарственное средство. Например, соединения формулы (I) можно включать в крем, состоящий из водной или масляной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина; или их также можно включать в мазь, состоящую из мягкой парафиновой основы белого воска; также они могут представлять собой гидрогель с целлюлозой, или производными полиакрилата, или другими модификаторами вязкости; также они могут представлять собой сухой порошок, жидкий спрей или аэрозоль с бутан/пропановой смесью, гидрофторалкановыми (ГФА) или хлорфторуглеродными (ХФУ) пропеллентами; также они могут представлять собой повязки, содержащие лекарственное средство, например, в виде сетчатых перевязок с белым мягким парафином, марлевых повязок, пропитанных полиэтиленгликолями, повязок с гидрогелем, гидроколлоидом, альгинатом или пленочных повязок. Соединения формулы (I) также можно вводить внутриглазным способом в виде глазных капель с соответствующими буферами, модификаторами вязкости (например, производными целлюлозы), консервантами (например, бензалкония хлорид (БАХ)) и агентами для регулировки предела прочности (например, хлорид натрия). Такие составы хорошо известны в данной области. Все такие составы также могут содержать соответствующие стабилизаторы и консерванты.

Для ветеринарного применения соединения можно вводить в виде подходящего приемлемого состава в соответствии с нормальной ветеринарной практикой, а ветеринар будет определять режим дозирования и способ введения, которые будут наиболее подходящими для конкретного животного.

Для местного применения можно применять дезинфицирующий раствор, спрей, порошок, присыпку, составы для наливания, составы для точечного нанесения, эмульгируемый концентрат, инъекционную жидкость, шампуни, ошейники, метки или жгуты. Такие составы готовят обычным способом в соответствии со стандартной ветеринарной и фармацевтической практикой. Таким образом, капсулы, пилюли или таблетки можно получать путем смешивания активного ингредиента с подходящим тонко измель- 5 021567 ченным разбавителем или носителем, дополнительно содержащим разрыхлитель и/или связывающее вещество, такое как крахмал, лактоза, тальк или стеарат магния. Пропитывающий состав можно получать путем диспергирования активных ингредиентов в водном растворе вместе с диспергирующими или увлажняющими агентами, а инъекционные составы можно получать в виде стерильного раствора или эмульсии. Составы для наливания или точечного нанесения можно получать путем растворения активных ингредиентов в приемлемом жидком носителе, таком как бутилдиголь, жидкий парафин или нелетучий эфир с добавлением или без добавления летучего компонента, такого как изопропанол.

Альтернативно, составы для наливания, составы для точечного нанесения или составы в форме спреев можно получать путем инкапсулирования, с тем чтобы обеспечить присутствие остаточного количества активного агента на поверхности животного. Эти составы будут меняться по отношению к весу активного соединения в зависимости от вида животного, подвергающегося лечению, тяжести и типа инфекции и типа и массы тела животного. Составы, включающие соединение формулы (I), можно вводить непрерывно, в частности, для профилактики, известными способами.

В качестве альтернативы, комбинации можно вводить с кормом для животных, и с этой целью можно готовить концентрированные кормовые добавки или премиксы для последующего смешивания с обычным кормом для животных.

При применении у людей соединения формулы (I) вводят в виде фармацевтически приемлемого состава в соответствии с обычной медицинской практикой.

Специалисты в области лечения бактериальных инфекций, в частности инфекций, вызываемых С1о81пйшт, без труда определят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), исходя из результатов исследований, представленных ниже. В целом предполагается, что терапевтически эффективная доза будет составлять от примерно 0,1 до примерно 20 мг/кг массы тела, более предпочтительно от примерно 1 до примерно 10 мг/кг массы тела теплокровного животного, подвергающегося лечению. Может быть целесообразным вводить терапевтически эффективную дозу в форме двух или более частичных доз через определенные интервалы в течение дня.

Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергающегося лечению, тяжести состояния, подвергающегося лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного теплокровного животного, а также можно брать другие медикаменты и других теплокровных животных, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, указанное эффективное суточное количество можно снижать или повышать в зависимости от ответа животного на лечение и/или в зависимости от заключения врача или ветеринара, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Диапазоны эффективных суточных количеств, таким образом, являются только рекомендациями.

Экспериментальная часть.

ДМФ означает Ν,Ν-диметилформамид, СН₂С1₂ означает дихлорметан, МеОН означает метанол, ЕЮН означает этанол, ТЭА означает триэтиламин, ΌΡΡΆ означает дифениловый эфир фосфорилазидной кислоты, ОБИ означает 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин, №ВН(ОАс)₃ означает триацетоксиборгидрид натрия, МдЗО₄ означает сульфат магния, РОС1₃ означает фосфорилхлорид, №₂ЗО₃ означает сульфит натрия, ΟΗ₃ΝΗ₂ означает метанамин, №НСО₃ означает бикарбонат натрия, СНС1₃ означает трихлорметан, №₂ЗО₄ означает сульфат натрия, NН₄ОН означает гидроксид аммония, Н₂ЗО₄ означает серную кислоту, ’^СЗ означает 1-хлор-2,5-пирролидиндион, №ОН означает гидроксид натрия и ТГФ означает тетрагидрофуран.

Для ряда соединений температуры плавления (т.пл.) определяли при помощи аппарата для определения температуры плавления МКЗ-2А, который был приобретен у Зйапдйа1 Ргес18юп апй Зшепййс Ы81гишеп1 Со. Й1й. Температуры плавления измеряли с линейным нагревом со скоростью 0,2-5,0°С/мин. Значения представлены в виде диапазонов температур плавления. Максимальная температура составляла 300°С.

Ή ЯМР.

Для ряда соединений снимали 'Н ЯМР спектры при помощи спектрометров Вгикег ΌΡΧ-300 или Вгикег ΌΡΧ-400 с последовательностями стандартного импульса, работающими на частоте 300 и 400 МГц соответственно, с использованием СНЬОКОТОКМ-ά (дейтерированный хлороформ, СОС1₃) или ДМСО-й₆ (дейтерированный ДМСО, диметил-й₆ сульфоксид) в качестве растворителей. Химические сдвиги (δ) представляли в частях на миллион (ррт) относительно тетраметилсилана (ТМС), который использовали в качестве внутреннего стандарта.

А. Получение промежуточных соединений.

Пример А. 1.

а) Получение	он ^вгхх5	промежуточного соединения(1)

Муравьиную кислоту (81 г) по каплям добавляли при 0°С к ТЭА (1040 ммоль). После перемешива- 6 021567 ния в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли 6,8-дибром-2,3-дигидро-4Н-1-бензопиран-4-он (261 ммоль), а также промежуточное соединение (14) (0,5 ммоль) и ДМФ (300 мл) при 25°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 24 ч. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=5/1). Реакционную смесь гасили путем добавления воды (1000 мл) при 0°С. Полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (три раза по 1000 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (500 мл), сушили над Ца₂ЗО₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали трет-бутилметиловым эфиром с получением 78 г промежуточного соединения (1).

К раствору промежуточного соединения (1) (253 ммоль) в ТГФ (2000 мл) при перемешивании добавляли ΌΡΡΆ (334 ммоль) при 25°С. После перемешивания в течение 15 мин при 25°С добавляли ΌΒϋ при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полное расходование исходного вещества определяли при помощи тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=10:1). Реакционную смесь обрабатывали водой (1000 мл) и экстрагировали с этилацетатом (три раза по 1000 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (1000 мл), сушили над №₂ЗО₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=50/1) с получением 60,3 г промежуточного соединения (2).

К смеси промежуточного соединения (2) (181 ммоль) в Н₂О (80 мл) и ТГФ (800 мл) при 25°С добавляли трифенилфосфин (362 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=5/1). Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между этилацетатом (1000 мл) и Н₂О (1000 мл). После разделения водную фазу экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (1000 мл), сушили над №₂ЗО₄ и концентрировали с получением 150 г промежуточного соединения (3).

4) Получение	ын₂	промежуточного
Вг	соединения(4)

К раствору промежуточного соединения (3) (181 ммоль) в ЕЮН (1500 мл) при 0°С добавляли ΝΗ₄ΟΗ (180 мл). Полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (СН₂С1₂/МеОН=10/1). Реакционную смесь выпаривали для удаления ЕЮН и остаток подкисляли добавлением 6н. НС1 до рН 2. Полученную смесь отфильтровывали и полученное твердое вещество промывали этилацетатом (500 мл) с получением 40 г промежуточного соединения (4).

Пример А.2.

а) Получение

1 ΗΝ'^Ν-'Χ Л X/ Н

промежуточного соединения(5)

Смесь этилового эфира ^[(1Н-пиразол-3-иламино)тиокарбонил]карбаминовой кислоты (514 ммоль) в 2н. водном растворе №ОН (565 ммоль) перемешивали при 15°С в течение 3 ч. Затем смесь подкисляли 2н. Н₂ЗО₄. Осадок отфильтровывали, промывали водой (1000 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (500 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением 78 г промежуточного соединения (5) в виде белого твердого вещества.

- 7 021567

К суспензии промежуточного соединения (5) (464 ммоль, 1 экв.) в ЕЮН (1600 мл) при перемешивании по каплям добавляли водный 2н. раствор №ОН (480 мл, 2 экв.), а затем йодметан (511 ммоль, 1,1 экв.) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (СН₂С1₂/МеОН=10/1). Осадок отфильтровывали, а затем суспендировали в воде (800 мл) и подкисляли 2н. Н₂ЗО₄. Суспензию перемешивали при 0°С в течение 5 мин. Осадок отфильтровывали и промывали холодной водой (900 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением 75 г промежуточного соединения (6) в виде белого твердого вещества.

с) Получение

промежуточного соединения (7)

Смесь промежуточного соединения (6) (374 ммоль) и Н,Н-диметил-4-пиридинамина (1,31 ммоль) в РОС1₃ (1500 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч при 100°С. После охлаждения до комнатной температуры избыток РОС1₃ удаляли под вакуумом, а полученный остаток сушили в течение 2 ч. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дальнейшей очистки с получением 240 г промежуточного соединения (7).

ά) Получение

о N N

промежуточного соединения (8)

Промежуточное соединение (7) растворяли в безводном СН₂С1₂ (2000 мл), а затем при 0°С по каплям добавляли Ν-метиланилин (285 мл) и ТЭА (355 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (СН₂С1₂/МеОН=10/1). Реакционную смесь промывали водой (600 мл) и солевым раствором (300 мл). Органический слой сушили над М§ЗО₄, отфильтровывали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем промывали ЕЮН с получением 82 г промежуточного соединения (8).

промежуточного соединения(9)

К раствору промежуточного соединения (8) (303 ммоль) в СН₂С1₂ (2000 мл) при перемешивании порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (1059 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при 15°С в течение 2 ч. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=5/1). Реакционную смесь промывали насыщенным водным №₂ЗО₃ (четыре раза по 600 мл), а затем добавляли насыщенный водный №НС’О₃ до рН 7. Водный слой экстрагировали с СН₂С1₂ (500 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (800 мл), сушили над №₃ЗО₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали трет-бутилметиловым эфиром (три раза по 500 мл) с получением 87 г промежуточного соединения (9).

К раствору промежуточного соединения (9) (287 ммоль) в СНС1₃ (2000 мл) при перемешивании порциями добавляли 3,3-диэтокси-1-пропанамин (474 ммоль) при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем при 15°С в течение 2 ч. Завершение реакции опреде- 8 021567 ляли при помощи тонкослойной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат=5/1). Реакционную смесь промывали насыщенным водным Να₂δΟ₃ (четыре раза по 600 мл), а затем добавляли насыщенный водный ХаНСО₃ до рН 7. Водный слой экстрагировали с СН₂С1₂ (500 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (800 мл), сушили над Να₂δΟ₄ и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт промывали трет-бутилметиловым эфиром (три раза по 500 мл) с получением 87 г промежуточного соединения (10) (т.пл.: 100,8-103,8°С).

К раствору промежуточного соединения (10) (81 ммоль) в ТГФ (450 мл) при температуре ниже 20°С добавляли 12н. НС1 (7,5 мл). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (СН₂С1₂/МеОН=20/1). Добавляли этилацетат (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме с получением 32 г промежуточного соединения (11).

Смесь Х-[(18,28)-2-амино-1,2-дифенилэтил]-4-метилбензолсульфонамида (2,13 ммоль), димера дихлор(п-цимол)рутения(11) (2,13 ммоль) и ТЭА (0,6 мл) в 2-пропаноле (21 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до 20°С органический раствор концентрировали под вакуумом. Полученное твердое вещество промывали водой (10 мл) и сушили при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который в дальнейшем перекристаллизовывали из метанола с получением 0,37 г промежуточного соединения (14) в виде ярко-оранжевого твердого вещества.

В. Получение продуктов реакции.

К раствору промежуточного соединения (11) (81 ммоль) и промежуточного соединения (4) (81 ммоль) добавляли ТЭА (210,6 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч добавляли ХаВН(ОАс)₃ (113 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (СН₂С1₂/МеОН=10/1). Смесь разбавляли этилацетатом (дважды по 500 мл). Органический слой сушили над Να₂δΟ₄, отфильтровывали и концентрировали с получением 55 г неочищенного продукта промежуточного соединения (12) в виде бесцветной маслянистой жидкости, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

- 9 021567

К раствору промежуточного соединения (12) (6 ммоль) в ЕЮН (100 мл) при перемешивании по каплям добавляли 5н. КаОН (12 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч при 85°С. Завершение реакции определяли при помощи тонкослойной хроматографии (СН₂С1₂/МеОН=10/1). ЕЮН удаляли при пониженном давлении, а остаток нейтрализовывали насыщенной водной лимонной кислотой до рН 7. Смесь добавляли к раствору воды (50 мл) и этилацетата (100 мл). Осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом (три раза по 50 мл) и сушили в вакууме с получением 1,8 г соединения (1).

Соединение (5) получали аналогичным способом путем проведения реакции промежуточного соединения (11) с (К)-6,8-дихлорхроман-4-иламином.

Альтернативный способ получения соединения (1) приведен ниже.

Стадия 1.

ниспета

Стадия 2.

Стадия 3.

Пример В.2.

К раствору соединения (1) (3,6 ммоль) в МеОН (10 мл) при 20°С добавляли 4 М НС1 в диоксане (30 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 20°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток сушили в вакууме с получение 1,62 г соединения (2) (т.пл.: 234,6-235,6°С). Оптическое вращение: [α]₅₈₉ ²⁰=+10,67, 8,77 мг/мл, метанол.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а₆) δ ррт 1,86-2,07 (т, 2Н), 2,14-2,28 (т, 1Н), 2,30-2,44 (т, 1Н), 3,04 (Ьг. 8., 1Н), 3,17 (Ьг. 8., 1Н), 3,36-3,43 (т, 2Н), 4,34-4,43 (т, 1Н), 4,43-4,52 (т, 1Н), 4,52-4,60 (т, 1Н), 5,88 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,11 (1, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,78 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,81-7,89 (т, 2Н), 9,21 (Ьг. 8., 1Н), 9,32 (Ьг. 8., 1Н).

- 10 021567

Пример В.3.

а) Получение

..о Ν^Ν-\ Ν \ ’в ^η С1 Βγ

промежуточного соединения(13)

Раствор промежуточного соединения (12) (10,2 ммоль) в диметилформамиде (300 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 мин. N08 (20,4 ммоль) добавляли к смеси в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем ДМФ удаляли при пониженном давлении. Остаток промывали трет-бутилметиловым эфиром (три раза по 50 мл) и отфильтровывали. Твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением 2,8 г промежуточного соединения (13).

Промежуточное соединение (13) (0,97 ммоль) и 2 М ΟΗ₃ΝΗ₂ в ТГФ (5 мл) добавляли к безводному ЕЮН (5 мл) при 20°С. Смесь перемешивали при 150°С при микроволновом облучении в течение 4 ч. ЕЮН удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: УМС, 250x20 мм, подвижная фаза: 20-50% ΟΗ₃ΟΝ (0,075% об./об. СР₃СООН), скорость потока: 25 мл/мин, время завершения: 15 мин). Желаемую фракцию собирали и выпаривали. Водный раствор нейтрализовывали до рН 7 и концентрировали. Твердое вещество отфильтровывали и промывали водой (три раза по 30 мл) с получением 0,065 г соединения (3) (т.пл.: 108,8118,6°С).

Пример В.4.

Смесь промежуточного соединения (13) (0,97 ммоль) и 2 М ΝΗ₃ в МеОН (10 мл) перемешивали при 125°С при микроволновом облучении в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка: УМС, 250x20 мм, подвижная фаза: 30-60% СΗ₃СN (0,075% об./об. СР₃СООП), скорость потока: 25 мл/мин, время завершения: 15 мин). Желаемую фракцию собирали и выпаривали. Водный раствор нейтрализовывали до рН 7 и концентрировали. Твердое вещество отфильтровывали. А затем промывали водой (три раза по 30 мл). Продукт сушили под высоким вакуумом с получением 0,09 г соединения (4) (т.пл.: 78,794,1°С).

В табл. 1 приведены соединения, которые получали в соответствии с одним из приведенных выше примеров.

- 11 021567

С. Аналитическая часть.

С.1. ЖХ-МС общая методика А.

Общая методика А.

ВЭЖХ осуществляли с использованием модуля ЛдПсШ 1100, содержащего насос, диодноматричный детектор (ДМД) (использовали длину волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, указанные ниже в соответствующих способах. Поток из колонки делили на ЛдПсШ ΜδΌ серий С1946С и С1956Л. МС детектор настраивали с ЛИ Εδ (электроспрей-ионизация при атмосферном давлении). Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000. Напряжение капилляра составляло 2500 В для режима положительной ионизации и 3000 В для режима отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составляло 50 В. Температуру сушильного газа поддерживали на уровне 350°С при потоке 10 л/мин.

Способ 1.

В дополнение к общему способу А: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на УМС-Раск ΟΏδ-Αφ, 50x2,0 мм 5-мкм колонке со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУ; мобильная фаза Б: ацетонитрил с 0,05% ТФУ). Сначала элюировали 100% А в течение 1 мин. Затем применяли градиент до 40% А и 60% Б в течение 4 мин и элюировали в течение 2,5 мин. Использовали обычные объемы инъекций, равные 2 мкл. Температура печи составляла 50°С (МС полярность: положительная).

Способ 2.

В дополнение к общей методике А: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на УМС-Раск ΟΏδ-Αφ, 50x2,0 мм 5-мкм колонке со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТФУ; мобильная фаза Б: ацетонитрил с 0,05% ТФУ). Сначала элюировали 90% А и 10% Б в течение 0,8 мин. Затем применяли градиент до 20% А и 80% Б в течение 3,7 мин и элюировали в течение 3 мин. Использовали обычные объемы инъекций, равные 2 мкл. Температура печи составляла 50°С (МС полярность: положительная).

- 12 021567

Таблица 2

Аналитические данные - время удерживания (К, в минутах), (МН)' пик (свободного основания), ЖХ-МС способ и температура плавления (т.пл. определяется как температура плавления)

№ Соед.		(МН)⁺	Способ ЖХ-МС
1	4,16	499,0	1
2	4	468,9	1
3	3,39	545,9	2
4	3,25	531,9	2

Ό. Фармакологические примеры.

ϋ.1.1. Ση νίΐΓΟ способ исследования соединений против С. Регйтпдеи5.

Плоскодонные стерильные 96-луночные пластиковые титрационные микропланшеты заполняли 100 мкл бульонной среды с сердечно-мозговым экстрактом. Затем добавляли базовый раствор (100хконечной концентрации исследования) соединений объемами 2 мкл в ряд лунок для оценки их влияния на рост бактерий. Необработанные контрольные образцы с инокулятом или без него включали в каждый титрационный микропланшет. В лунки добавляли приблизительно 50000 КОЕ на лунку ΟοδΙπάίιιιη регйтидеи5 (штамм 56) в объеме 100 мкл бульонной среды с сердечно-мозговым экстрактом. Культуры инкубировали при 37°С в течение 24 ч в анаэростате. Оптическую плотность (ОП) считывали при помощи управляемого компьютером спектрофотометра (Εηνίδίοη) при длине волны 540 нм. Процент ингибирования роста, достигнутый при помощи соединений, рассчитывали в соответствии со стандартными способами и выражали в виде ^₉₀ (мкг/мл), что соответствует концентрации, ингибирующей 90% роста бактерий.

Ό.1.2. Ш νίίτο способ исследования соединений, обладающих антибактериальной активностью в отношении штамма С. ЩЖсПе.

Плоскодонные стерильные 96-луночные пластиковые титрационные микропланшеты заполняли 100 мкл бульонной среды КеиКогсеб С1о51п01а1. Затем добавляли базовый раствор (100хконечной концентрации исследования) соединений объемами 2 мкл в ряд лунок для оценки их влияния на рост бактерий. Необработанные контрольные образцы с инокулятом или без него включали в каждый титрационный микропланшет. В лунки добавляли приблизительно 50000 КОЕ на лунку ΟοδΙπάίιιιη НШПсПе (АТСС9689) в объеме 100 мкл бульонной среды Ке1иТогсей С1о51п<Еа1. Культуры инкубировали при 37°С в течение 24 ч в анаэростате. ОП считывали при помощи управляемого компьютером спектрофотометра (ТЕегтотах) при длине волны 570 нм. Процент ингибирования роста, достигнутый при помощи соединений, рассчитывали в соответствии со стандартными способами и выражали в виде Юю (мкг/мл), что соответствует концентрации, ингибирующей 90% роста бактерий.

Результаты для Ό.1.1 и Ό.1.2:

РЕР3123 демонстрировал хорошую активность в отношении как С. Регйтидеш, так и С. НШЛсПе при Юю 0,25 и 0,5-1 мкг/мл соответственно.

Соединение (2) согласно настоящему изобретению демонстрировало хорошую активность в отношении как С. Рейпидеш, так и С. НШЛсПе при Ю₉₀ 0,5 и 2 мкг/мл соответственно.

Ό.1.3. Ш уПго способ исследования соединений против ряда бактерий.

Плоскодонные стерильные 96-луночные пластиковые титрационные микропланшеты заполняли 100 мкл бульонной среды. Затем добавляли базовый раствор (100хконечной концентрации исследования) соединений объемами 2 мкл в ряд лунок для оценки их влияния на рост бактерий. Необработанные контрольные образцы с инокулятом или без него включали в каждый титрационный микропланшет. В лунки добавляли приблизительно 50000 КОЕ на лунку бактерий в объеме 100 мкл бульонной среды. Культуры инкубировали при 37°С. Минимальную концентрацию ингибирования определяли, как наибольшую концентрацию без видимого роста, и выражали в виде ^₉₀ (мкг/мл), что соответствует концентрации, ингибирующей 90% роста бактерий.

Среда и условия инкубации.

§1арЬу1ососси5 аигеи5, резистентный к метициллину 31арНу1ососсп5 аигеи5, 31арНу1ососсп5 ер1Йегт1Й18, ВасШи5 5иЫт115, Е5сНепс1па соН, Р5еиботопа5 аегидшо5а, К1еЬ51е11а рпеитотае, Ь151ег1а топосуЮдепе5: среда Мюллера-Хинтона; инкубировали в течение 20-24 ч в аэробных условиях.

Еп1егососсп5 £аеса115, §1гер1ососси5 риеитота: среда Тодда-Хьюитта; инкубировали в течение 20-24 ч в 5% СО₂.

МусоЬас1егшт 5тедтаО5: среда Мюллера-Хинтона; инкубировали в течение 48 ч в аэробных условиях.

Асше1оЬас1ег Ьаитапп: питательный бульон; инкубировали в течение 20-24 ч в аэробных условиях.

Могахе11а са1аггНаП5: среда с сердечно-мозговым экстрактом; инкубировали в течение 20-24 ч в аэробных условиях.

- 13 021567

Результаты для Ό.1.3.

Как КЕР3123, так и соединение (2) согласно настоящему изобретению не продемонстрировали какой-либо активности в отношении грамотрицательных бактерий. 1С₉₀ для КЕР3123 составляла >32, >64, 16, >78 и >64 мкг/мл в отношении Е.соН, К. рпеитотае, М. са11агНа118. Р. аегидшо8а апй А. ЬаитапН соответственно. 1С₉₀ для соединения (2) настоящего изобретения составляла >31, >64, 16, >75 и >64 мкг/мл в отношении Е.соН, К. рпеитотае, М. саНагНаН8, Р. аегидшо8а и А. ЬаитапН соответственно.

КЕР3123 демонстрировал хорошую активность в отношении всех тестируемых грамположительных бактерий. 1С₉₀ для КЕР3123 составляла <0,25, <0,25, <0,25, <0,25, 1, 0,12 и 0,12 мкг/мл в отношении 8. аигеи8, резистентного к метициллину 8. аигеи8, 8. ер1Негт1ф8, Е. £аесаН8, 8. рпеитота, В. 8иЬНН8 и Ь. топосу1одепе8 соответственно.

Соединение (2) настоящего изобретения не продемонстрировало какой-либо активности в отношении всех исследуемых грамположительных бактерий, за исключением Е. £аесаН8 и Ь. топосу1одепе8. Однако активность соединения (2) согласно настоящему изобретению в отношении этих 2 микроорганизмов оставалась намного ниже, чем активность КЕР3123. 1С₉о для соединения (2) согласно настоящему изобретению составляла 8-15, 7-13, 15, 1,5, >31, 4 и 2 мкг/мл в отношении 8. аигеи8, резистентного к метициллину 8. аигеи8, 8. ер1Негт1Ф8, Е. £аеса118, 8. рпеитота, В. 8иЬНН8 и Ь. топосу1одепе8 соответственно.

Как КЕР3123, так и соединение (2) согласно настоящему изобретению не продемонстрировали какой-либо активности в отношении МусоЬас1егшт 8тедтаН8. 1С₉₀ КЕР3123 и соединения (2) настоящего изобретения в отношении М. 8тедта118 составляла 6-8 и > 31 мкг/мл соответственно.

Таблица 3

Антибактериальная активность КЕР3123 и соединения (2) в отношении грамположительных бактерий

Грамположительные бактерии	КЕР3123	Соединение (2)
5. аигеиз	< 0,25 мкг/мл	8 - 15 мкг/мл
Резистентный к метициллину	< 0,25 мкг/мл	7-13 мкг/мл
5’. аигеиз
5. еркЕппи’т	< 0,25 мкг/мл	15 мкг/мл
Е. /аесаИз	< 0,25 мкг/мл	1,5 мкг/мл
5. рпеитота	1 мкг/мл	>31 мкг/мл
В. зиЬИНх	0,12 мкг/мл	4 мкг/мл
Е топосу1о%е>к!>	0,12 мкг/мл	2 мкг/мл

Сравнение между КЕР3123 и соединением (2) согласно настоящему изобретению наглядно демонстрирует широкий спектр активности КЕР3123 в отношении грамположительных бактерий и узкий спектр активности соединения (2).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I) включая любые его стереохимические изомерные формы и таутомеры, где

К¹ и К², каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, гидрокси, С1_-6алкила, полигалоген-С_!6алкила, С1_-6алкилокси или полигалоген-С1_-6алкилокси;

К³ представляет собой гидрокси, амино, моно- или ди(С1_-4алкил)амино;

К⁴ представляет собой водород или С_!-4алкил;

X представляет собой азот или СК⁵, где К⁵ представляет собой водород, галоген или С_!-4алкил; при условии, что, когда К³ представляет собой гидрокси, X представляет собой СН и К⁴ представляет собой водород;

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, имеющие (К)-конфигурацию в положении 4 хроманильного фрагмента.
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, отличающиеся тем, что К¹ и К², каждый, представляют собой галоген.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, отли- 14 021567 чающиеся тем, что К¹ и К², каждый, представляют собой бром и находятся в положении 6 и 8 хроманильного фрагмента.
5. Соединение по п.1 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, отличающиеся тем, что К¹ и К², каждый, представляют собой бром и находятся в положении 6 и 8 хроманильного фрагмента, а К³ представляет собой гидрокси.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение представляет собой
7. Фармацевтическая композиция, имеющая антибактериальную активность, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из пп.16 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
8. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в качестве лекарственного средства.
9. Применение соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты для лечения бактериальных инфекций.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую бактериями С1о§1пйшш.
11. Способ лечения бактериальной инфекции у теплокровных субъектов, включающий введение теплокровному субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызываемую бактериями С1о§1пйшш.
13. Способ получения соединения формулы (I), согласно которому:

а) промежуточное соединение формулы (II) Ν-алкилируют промежуточным соединением формулы (III), где заместители К¹, К², К³, К⁴ и X такие, как определено в п.1

- 15 021567 или Ь) соединения формулы (I) преобразовывают друг в друга согласно известным реакциям преобразования; или, при необходимости, соединение формулы (I) преобразовывают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или, наоборот, соль присоединения кислоты соединения формулы (I) переводят в форму свободного основания при помощи щелочи; и, при необходимости, получают их стереохимически изомерные формы.