JP2000128866A - ２−アシルキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れた免疫抑制活性および抗菌活性を有する
新規な２−アシルキノリン誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） ［式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は同一または異な
って水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ニ
トロ、ハロゲン、NR¹¹R¹²またはOR¹³を表し、R⁷はC≡CR
⁸、CH=CHOR⁹またはCH₂CH(OR¹⁰)₂を表す］で表される２
−アシルキノリン誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩を提供すること。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は免疫抑制活性および
抗菌活性を有する新規な2-アシルキノリン誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】低分子免疫抑制剤としては、シクロスポ
リンＡ［ネイチャー(Nature), 280, 148 (1978)］、FK5
06［イムノロジー・トゥディ(Immunol. Today), 10, 6
(1989)］、ミゾリビン［トランスプランテーション・プ
ロシーディングス(Transplantation Proceed.), 11, 86
5 (1979)］、アザチオプリン［ニューイングランド・ジ
ャーナル・オブ・メディシン(New Eng. J. Med.), 268,
1315 (1963)］、15−デオキシスパーガリン［トランス
プランテーション・プロシーディングス(Transplantati
on Proceed.), 22, 1606 (1990)］などが知られてお
り、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、臓器移植などの
治療薬として用いられている。しかしながら、有効性、
副作用などの点で必ずしも満足のいくものではない。

【０００３】2位にα，β−不飽和カルボニル基を有す
るキノリン誘導体としては、アリールビニルカルボニル
基（ここで、アリール基は置換もしくは非置換のフェニ
ル、チオフェニル、フラニルまたはピロリルを表す）を
有する化合物［ジュルナル・プリクラッドノイ・スペク
トロスコピー(Zh. Prikl. Spektrsk.), 5,489 (1966)；
薬学雑誌, 87, 254 (1967)；ヒーミヤ・ゲテロツィクリ
ーチェスキフ・ソウエジネーニ(Khim. Geterotsikl. So
edin.),1011 (1968)；薬学雑誌, 91, 934 (1971)；ペス
タサイド・サイエンス(Pestic. Sci.), 13, 670 (198
2)；イズベスチャ・アカデミ・ナウーク・SSSR・セリヤ
・ヒミーチェスカヤ(Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khi
m.), 685 (1990)；ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサ
エティー・ケミカル・コミュニケーション(J. Chem. So
c., Chem. Commun.), 1463 (1993)；ヒーミヤ・ゲテロ
ツィクリーチェスキフ・ソウエジネーニ(Khim. Geterot
sikl. Soedin.), 1406 (1994)］、ポリエンカルボニル
基を有する化合物［ジュルナル・プリクラッドノイ・ス
ペクトロスコピー(Zh. Prikl. Spektrsk.),5, 489 (196
6)；有機化学(Youji. Huaxue.), 9, 328 (1989)］が知
られているが、これらの生物活性は知られていない。ま
た肝臓障害抑制活性を有する化合物として2-(1,3-ジチ
オール-2-イリデンカルボニル)キノリン誘導体（特開昭
61-275275）が知られている。しかしながら、2位にアル
コキシアクリロイル基、置換もしくは非置換のエチニル
カルボニル基および、3,3-ジアルコキシ-1-プロパノイ
ル基を有するキノリン誘導体は知られていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た免疫抑制活性、および抗菌活性を有する新規な2-アシ
ルキノリン誘導体を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００６】

【化２】 ｛式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は同一または異な
って水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ニ
トロ、ハロゲン、NR¹¹R¹²（式中、R¹¹およびR¹²は同一
または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級
アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置
換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換も
しくは非置換の低級アルケニルオキシカルボニルまたは
置換もしくは非置換のアロイルを表すか、R¹¹とR¹²が一
緒になってNをはさんで形成される複素環基を表す）ま
たはOR¹³［式中、R¹³は水素原子、置換もしくは非置換
の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイ
ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、
置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシカルボニ
ル、置換もしくは非置換のアロイルまたはSiR¹⁴R¹⁵R¹⁶
（式中、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は同一または異なって低級
アルキルまたはアリールを表す）を表す］を表し、R⁷は
C≡CR⁸［式中、R⁸は水素原子またはSiR¹⁷R¹⁸R¹⁹（式
中、R¹⁷、R¹⁸およびR¹⁹はそれぞれ前記R¹⁴、R¹⁵およびR
¹⁶と同義である）を表す］、CH=CHOR⁹（式中、R⁹は置換
もしくは非置換の低級アルキルを表す）またはCH₂CH(OR
¹⁰)₂（式中、R¹⁰は前記R⁹と同義である）で表される｝
で表される2-アシルキノリン誘導体またはその薬理上許
容される塩に関する。

【０００７】別な観点からは、本発明の一形態として、
式（Ｉ）中、R⁷がC≡CR⁸（式中、R⁸は前記と同義であ
る）である2-アシルキノリン誘導体またはその薬理上許
容される塩、R⁷がCH=CHOR⁹（式中、R⁹は前記と同義であ
る）である2-アシルキノリン誘導体またはその薬理上許
容される塩あるいはR⁷がCH₂CH(OR¹⁰)₂（式中、R¹⁰は前
記と同義である）である2-アシルキノリン誘導体または
その薬理上許容される塩が挙げられるが、R⁷がCH=CHOR⁹
（式中、R⁹は前記と同義である）である2-アシルキノリ
ン誘導体またはその薬理上許容される塩が好ましい。別
の観点からは、本発明は該2-アシルキノリン誘導体また
はその薬理上許容される塩を含む医薬に関する。また、
本発明は該2-アシルキノリン誘導体またはその薬理上許
容される塩を有効成分とする免疫抑制剤に関する。ま
た、本発明は該2-アシルキノリン誘導体またはその薬理
上許容される塩を有効成分とする抗菌剤に関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカル
ボニルにおける低級アルキル部分としては炭素数１〜６
の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、低
級アルケニルオキシカルボニルにおける低級アルケニル
部分としては炭素数2〜6の、ビニル、アリル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。ハロゲン
は、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素の各原子を意味す
る。アリール、アロイルにおけるアリール部分として
は、フェニル、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、
ピロリル、イミダゾリル等が挙げられる。Ｎをはさんで
形成される複素環としては、ピロリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル等が挙げられる。置換
低級アルキル、置換低級アルカノイル、置換低級アルコ
キシカルボニル、置換低級アルケニルオキシカルボニ
ル、置換アロイルにおける置換基としては、同一または
異なって、置換数1〜3の、例えばNR²⁰R²¹（式中、R²⁰、
R²¹は同一または異なって、水素または低級アルキルを
表す）、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級
アルカノイルオキシ、アリール等が挙げられ、低級アル
キル、低級アルコキシ、および低級アルカノイルオキシ
におけるアルキル部分、アリールおよびハロゲンは前記
と同義である。

【０００９】化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩として
は、酸付加塩が包含され、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、またはメタンスルホン酸
塩、シュウ酸塩、酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有
機酸塩が挙げられる。次に式（Ｉ）で示される化合物の
製造法について説明する。化合物（Ｉ）は例えば次のよ
うな反応工程により合成することができる。なお、以下
に示す製造法において、原料として用いられる化合物ま
たは生成物の１または２以上の官能基が実施方法の条件
下で変化するか、または方法を実施するのに不適切な場
合、有機合成化学で常用される方法、例えば、官能基の
保護、脱保護［例えば、プロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups
in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）
著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレ
イテッド（John Wiley＆ Sons, Inc.）（1981年）等参
照］等を用いることにより、目的化合物を得ることがで
きる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順
序を変えることもできる。

【００１０】製造法１ 化合物（Ｉ）は、後述する方法などにより製造できる化
合物（II）より製造することができる。

【００１１】

【化３】 （式中、R¹〜R⁶およびR⁸〜R¹⁰はそれぞれ前記R¹〜R⁶お
よびR⁸〜R¹⁰と同義である）

【００１２】工程１ 化合物（III）は例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、1,2-ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の不活性溶媒中で化
合物（II）と1〜10当量のN,O-ジメチルヒドロキシルア
ミン塩酸塩を、1〜10当量の縮合剤存在下で処理するこ
とによって製造できる。用いる縮合剤は、カルボン酸と
アミンの縮合に利用可能なものであれば特に限定されな
いが、例えば1-（3-ジメチルアミノプロピル）-3-エチ
ルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、2-クロロ-1-メチルピリジニウムヨージド、カル
ボニルジイミダゾール、エチルクロロホルメート等があ
げられる。必要に応じて、1〜10当量の4-ジメチルアミ
ノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン等の塩基を添加することにより反応を
促進することができる。反応温度は-20〜100℃、好まし
くは0〜25℃、反応は通常1〜72時間で終了する。縮合剤
を用いるかわりに、１当量〜溶媒量の塩化チオニル、オ
キシ塩化リン、塩化オキザリル等を用いて化合物（II）
を酸塩化物とした後に、1〜10当量の塩基の存在下、1〜
10当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合
することもできる。溶媒や反応条件は上記と同様であ
り、塩基としては３級アミンであれば特に限定されない
が、例えば4-ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピル
エチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げら
れる。

【００１３】工程２ 式（Ｉ）においてR⁷がCCR⁸（式中、R⁸は前記R⁸と同義で
ある）である化合物（Ia）はテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、トルエン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメト
キシエタン等の不活性溶媒中で化合物（III）と1〜10当
量のR^8aCCLi［R^8aはSiR^17aR^18aR^19a（式中、R^17a、R^18a
およびR^19aはそれぞれ前記R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶と同義で
ある）を表す］で表されるアセチリドを作用させること
によって製造できる。用いるアセチリドは反応系中で1
〜10当量のR^8aCCH（R^8aは前記R^8aと同義である）で表さ
れるアセチレンに、1〜10当量のブチルリチウムを添加
することにより合成できる。反応温度は-100〜30℃、好
ましくは-78〜0℃、反応時間は通常5分〜2時間である。 工程３ 式（Ｉ）においてR⁷がCH=CHOR⁹（式中、R⁹は前記R⁹と同
義である）である化合物（Ib）はテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、トルエン、ジメチ
ルホルムアミド等の不活性溶媒中、化合物（Ia）と1当
量〜溶媒量のR⁹OH（R⁹は前記R⁹と同義である）で表され
るアルコールと反応させることによって合成できる。必
要に応じて0.1〜10当量のトリエチレンジアミン、1,8-
ジアザビシクロ［5,4,0］7-ウンデセン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を加えること
によって反応を促進することができる。反応温度は-20
〜150℃、好ましくは0〜25℃、反応は通常5分〜10時間
で終了する。

【００１４】工程４ 式（Ｉ）においてR⁷がCH₂CH(OR¹⁰)₂（式中、R¹⁰は前記R
¹⁰と同義である）である化合物（Ic）は、化合物（Ia）
とR¹⁰OH（R¹⁰は前記R¹⁰と同義である）で表されるアル
コールを溶媒として用い、0.1〜10当量のトリエチレン
ジアミン、1,8-ジアザビシクロ［5,4,0］7-ウンデセ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、
炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
塩基を添加することによって合成できる。反応時間は-2
0〜150℃、好ましくは0〜30℃、反応は通常1〜72時間で
終了する。 工程５ 化合物（Ib）は、化合物（Ic）をジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒に溶解し、加
熱することによっても合成できる。必要に応じてモレキ
ュラーシーブス4Aを添加することで、反応を促進するこ
とができる。反応温度は50〜200℃、好ましくは90〜100
℃、反応時間は1〜100時間である。上記製造法において
出発原料として用いられる化合物（II）は例えば以下の
方法により製造できる。

【００１５】

【化４】 （式中、R¹〜R⁶は、それぞれ前記R¹〜R⁶と同義であり、
R²²は低級アルキルを表す）

【００１６】工程６ 化合物（Ｖ）は化合物（IV）をジクロロメタン、クロロ
ホルム、トルエン、酢酸エチル等の不活性溶媒中、1〜1
0当量の適当な酸化剤で酸化することによって製造でき
る。用いる酸化剤は通常N-オキシドに酸化するのに用い
られる酸化剤ならいずれでもよく、例えばm-クロロ過安
息香酸、過酸化水素水等の過酸化物があげられる。反応
温度は-20〜100℃、好ましくは0〜25℃、反応は通常1〜
100時間で終了する。 工程７ 化合物（Ｖ）から化合物（VI）へのシアノ化は、ライサ
ート（Reissert）反応として知られる文献記載の方法
［例えば、ヘテロサイクルズ（Heterocycles）、33, N
o.1, 211 (1992)、ジャーナル・オブ・オーガニック・
ケミストリー（J. Org. Chem.）, 55, 738 (1990)、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Or
g. Chem.）, 48, 1375 (1983)等参照］あるいはそれに
準じた方法に付すことにより容易に実施することができ
る。 工程８ 化合物（VII）は、化合物（VI）をR²²OH（R²²は低級ア
ルキルを表す）で表されるアルコール中、塩酸、臭化水
素酸、硫酸等の酸で処理するか、あるいは1〜10規定の
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ水溶液
を2〜100当量添加することで得られる。酸はアルコール
中の濃度1〜5規定で用いられる。反応条件により直接
（II）が得られる場合もある。反応温度は10〜100℃、
反応時間は通常5分〜10時間である。

【００１７】工程９ 工程８において、化合物（VII）が得られた場合、エス
テルを加水分解することにより化合物（II）を製造する
ことができる。通常用いられる加水分解の方法であれば
いずれでもよく、例えば、化合物（VII）をメタノー
ル、エタノール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン
等の不活性溶媒中、1〜10当量の水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化
カルシウム、水酸化バリウム、炭酸水素ナトリウム等の
塩基で処理することによって化合物（II）が得られる。
反応温度は0〜100℃、好ましくは0〜25℃、反応は通常5
分〜10時間で終了する。

【００１８】化合物（Ib）および化合物（Ic）におい
て、R¹〜R⁶の置換基に含まれる官能基の変換は、上記工
程以外にも公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オ
ーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensi
ve Organic Transformations)、R. C. ラロック(Laroc
k)著、（1989年）］によっても行うことができる。以上
に記載した方法を適宜組み合わせて実施することによ
り、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を
得ることができる。上記各製造法における目的化合物
は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離精製することができる。化合物
（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で
得られる場合にはそのまま精製すればよく、また遊離の
形で得られる場合には、通常の方法により、すなわち適
当な溶媒に溶解または懸濁し、所望の酸を添加し塩を形
成させ単離精製すればよい。また、化合物（Ｉ）および
その薬理上許容される塩は、水または各種溶媒との付加
物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明
に包含される。

【００１９】化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容さ
れる塩は、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射
剤、点滴剤、坐剤等の通常適用される剤形に調整して、
経口的に、あるいは筋肉内注射、静脈内注射、点滴、坐
剤による直腸内投与のような非経口的投与で投与するこ
とができる。それらの経口的または非経口的に問うよす
る剤形の製剤化には、通常知られた方法が適用され、例
えば各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、懸濁化
剤、等張化剤、乳化剤等を含有してもよい。使用する製
剤用担体としては、例えば水、注射用蒸留水、生理食塩
水、グルコース、賦ラクトース、白糖、マンニット、ラ
クトース、澱粉、セルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、アルギン酸、タルク、クエン酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、尿素、シリコーン樹脂、ソルビタン脂肪酸エス
テル、グリセリン脂肪酸エステル等があげられる。投与
量は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異な
るが、通常、経口および非経口いずれの場合も0.01〜20
mg/kgを１〜４回投与するのが好ましい。以下、第１表
に式（Ｉ）で表される本発明によって得られる化合物の
具体例を示すが、本発明の化合物はこれらに限定される
ことはない。なお、以下の表における化合物番号は実施
例中の化合物番号に対応している。

【００２０】

【表１】

【００２１】

【表２】

【００２２】

【表３】 次に、化合物（Ｉ）の代表的な化合物の免疫抑制活性に
ついて試験例で説明する。

【００２３】試験例１： マウスリンパ球混合反応にお
けるＴ細胞増殖抑制試験 無菌的にB10.BRマウス［日本エス・エル・シー（株）］
のリンパ節を摘出し、ハンクスの平衡塩溶液（HBSS、ギ
ブコ社）中に2.5%の牛胎児血清（FCS、ギブコ社）を加
えた溶液（HBSS−FCS）を用い洗浄後、10% FCS、1% 200
mM L-グルタミン、1%ペニシリン−ストレプトマイシ
ン溶液、5% NCTC-109、1% 1M HEPES（以上、ギブコ社
製）、7.5%炭酸水素ナトリウム、および0.1% 50 mM2-メ
ルカプトエタノールを含むRPMI1640培養液（以下、RPMI
1640−FCSと称す）を用いて、単細胞浮遊液3×10⁶ cell
/mLを調製した。一方、無菌的にAKRマウス［日本エス・
エル・シー（株）］より脾臓を摘出し、HBSS−FCSを用
い単細胞浮遊液とし、この浮遊液にマイトマイシンＣ
（MMC）［協和醗酵工業（株）］を添加し（終濃度0.05
mg/mL）、37℃で30分間培養した。培養後、HBSS−FCSで
3回洗浄を行い、RPMI1640−FCSを用い単細胞浮遊液1×1
0⁷ cell/mLを調製した。

【００２４】96穴マイクロタイタープレートの各ウエル
にB10.BRマウスのリンパ節浮遊液0.05 mL（1.5×10⁵cel
ls含有）、AKRマウスの脾臓浮遊液0.05 mL（5×10⁵cell
s含有）およびRPMI1640−FCSで調製した各試験濃度の試
験化合物溶液0.1 mLを添加し、37℃のCO₂インキュベー
ター内で72時間培養した。被験化合物の溶液は、最終濃
度が7×10^-10〜7×10^-6Ｍとなるように調製した。尚、
培養終了18時間前に[³H]-チミジン1×10^-6Ciを添加し
た。培養終了後、セルハーベスターで濾紙上に細胞を補
集し、乾燥後トルエン系シンチレーターを加え、液体シ
ンチレーションカウンターで細胞に取り込まれた[³H]-
チミジンの放射能量を測定した（試験群）。

【００２５】対照群として、試験化合物を含まないRPMI
1640−FCS培養液0.1 mLを添加し、以下上記と同様に培
養を行い細胞に取り込まれた[³H]-チミジンの放射能量
を測定した。B10.BRマウスのリンパ節浮遊液0.05 mL
（1.5×10⁵cells含有）あるいはAKRマウスの脾臓浮遊液
0.05 mL（5×10⁵cells含有）にRPMI1640−FCS培養液0.1
5 mLを添加し、以下上記と同様に培養を行い細胞に取り
込まれた[³H]-チミジンの放射能量を測定した。Ｔ細胞
増殖抑制率は、次式に従って算出した。 Ｔ細胞増殖抑制率（％）＝(C−T)／［C−(A+B)］×100 Ｃ：対照群の放射能 Ｔ：試験群の放射能 Ａ：対照群のMMC処置AKRマウス放射能 Ｂ：対照群のB10.BRマウス放射能 (式中、MMC処置AKRマウス放射能量は、MMC処理したAKR
マウスの脾臓細胞に取り込まれた[³H]-チミジンの放射
能量を、またB10.BRマウス放射能量は、B10.BRマウスの
リンパ節細胞に取り込まれた[³H]-チミジンの放射能量
を表す)上記から、各化合物のマウス混合リンパ球反応
におけるＴ細胞増殖の50%抑制濃度を求めた。結果を第
２表に示す。

【００２６】

【表４】

【００２７】試験例２： 抗菌活性 化合物（Ｉ）の枯草菌(Bacillussubtilis #10107)に対
する抗菌活性［最小生育阻止濃度（MIC;μg/ml）］を第
３表に示す。最小生育阻止濃度は寒天希釈法によりpH7.
0で測定した。

【００２８】

【表５】 第２表および第３表によれば、化合物（Ｉ）は優れた免
疫抑制作用を有し、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、
臓器移植などの治療剤として有用である。また抗菌剤と
しても有用である。

【００２９】

【実施例】以下に実施例を示す。下記実施例中の各化合
物の物理化学データは、以下の機器類によって測定し
た。

【００３０】実施例１：化合物１および化合物１９ （１）キノリン-2-カルボン酸(1.73 g, 10.0 mmol)をジ
クロロメタン(50 mL)に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプ
ロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.30 g, 12.0
mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.95
g, 20.0 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.61
g, 5.0 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に
水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（20:1クロロホルム／メタノール）で精製し、N-メ
トキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキシアミド(1.44 g,
67%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 3.48(br s, 3H), 3.8
1(br s, 3H), 7.61(ddd, J=8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.
73(br s, 1H), 7.76(dd, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.86(d
d, J=8.3, 1.2 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.25
(d, J=8.3 Hz, 1H) FABMS m/z: 217(M+H)⁺, C₁₂H₁₂N₂O₂=216

【００３１】（２）アルゴン雰囲気下、トリメチルシリ
ルアセチレン(1.7 mL, 12 mmol)をテトラヒドロフラン
(15 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。ここへn-ブチルリ
チウム(1.6 Mヘキサン溶液、7.5 mL)を滴下し、5分後、
（１）で得られた化合物(648 mg, 3.00 mmol)のテトラ
ヒドロフラン(10 mL)溶液を滴下した。20分かけて反応
液を0℃まで昇温し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（12:1ヘキサン／酢酸エチル）で
精製し、化合物１９(373 mg, 69%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.64(s, 1H), 7.70(dd
d, J=8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.83(ddd, J=8.6, 7.1,
1.5 Hz, 1H), 7.91(dd, J=8.1, 1.5 Hz,1H), 8.18(d, J
=8.6 Hz, 1H), 8.32(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.35(m, 1H) FABMS m/z: 182(M+H)⁺, C₁₂H₇NO=181 （３）化合物１９(108 mg, 0.600 mmol)をテトラヒドロ
フラン(12 mL)に溶解し、氷冷下、メタノール(0.25 mL,
6.0 mmol)およびトリエチレンジアミン(132 mg, 1.20
mmol)を加え、室温で15分間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（6:1
ヘキサン／アセトン）で精製し、ヘキサンから再結晶す
ることにより化合物１(80 mg, 63%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.92(s, 3H), 7.28(d,
J=12.7 Hz, 1H),7.64(ddd, J=8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1H),
7.78(ddd, J=9.3, 7.1, 1.5 Hz, 1H),7.87(dd, J=8.3,
1.2 Hz, 1H), 8.02(d, J=12.7 Hz, 1H), 8.21(dd, J=
8.6,0.5 Hz, 1H), 8.22(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28(d, J=
8.8 Hz, 1H) FABMS m/z: 214(M+H)⁺ C₁₃H₁₁NO₂=213

【００３２】実施例２：化合物２および化合物２０ （１）8-アセトアミドキノリン(6.74 g, 36.2 mmol)を
ジクロロメタン(100 mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸
(70%, 16.1 g, 65 mmol)を加え、室温で19時間攪拌し
た。不溶物を濾別し、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピ
ルエーテルでトリチュレーションすることにより、8-ア
セトアミドキノリン-N-オキシド(6.68 g, 91%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.27(s, 3H), 7.27(d
d, J=8.3, 6.1 Hz,1H), 7.48(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H),
7.58(t, J=8.3 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.3
7(dd, J=6.1, 1.0 Hz, 1H), 9.04(dd, J=8.1, 1.5 Hz,
1H), 14.1(br s, 1H) FABMS m/z: 203(M+H)+, C₁₁H₁₀N₂O₂=202 （２）アルゴン雰囲気下、（１）で得られた化合物(6.6
2 g, 32.8 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)に溶解
し、トリメチルシリルニトリル(8.7 mL, 66mmol)および
1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]7-ウンデセン(12 mL, 82 mm
ol)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却
し、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム）で精製し、8-アセトアミ
ド-2-シアノキノリン(2.26 g, 33%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.39(s, 3H), 7.56(d
d, J=8.3, 1.2 Hz,1H), 7.70(t, J=8.1 Hz, 1H), 7.75
(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.31(d, J=8.3 Hz,1H), 8.90(dd,
J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 9.49(br s, 1H) FABMS m/z: 212(M+H)+, C₁₂H₉N₃O=211

【００３３】（３）（２）で得られた化合物(2.24 g, 1
0.6 mmol)に10%塩酸−メタノール溶液(150 mL)を加え、
4時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、8-アミノキノリン-2-カルボン酸メ
チルエステル(1.25 g, 58%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):4.04(s, 3H), 6.95(d
d, J=7.7, 1.2 Hz,1H), 7.17(dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H),
7.43(t, J=7.9 Hz, 1H), 8.12(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.1
8(d, J=8.6 Hz, 1H) FABMS m/z: 203(M+H)+, C₁₁H₁₀N₂O₂=202 （４）（３）で得られた化合物(1.23 g, 6.09 mmol)を
ジクロロメタン(30 mL)に溶解し、無水酢酸(0.69 mL,
7.3 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（19:1クロロホルム／アセトニト
リル）で精製し、8-アセトアミドキノリン-2-カルボン
酸メチルエステル(1.32 g, 89%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.39(s, 3H), 4.07(s,
3H), 7.55(dd, J=8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.64(t, J=8.1 H
z, 1H), 8.19(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.30(d, J=8.5 Hz, 1
H), 8.84(d, J=8.1 Hz, 1H) FABMS m/z: 245(M+H)+, C₁₃H₁₂N₂O₃=244

【００３４】（５）（４）で得られた化合物(1.28 g,
5.24 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解し、水酸化カル
シウム(389 mg, 5.24 mmol)および水(10 mL)を加え、室
温で3日間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を減圧留去
することにより、8-アセトアミドキノリン-2-カルボン
酸カルシウム塩(1.33 g)を得た。該化合物を実施例１
（１）および（２）と同様にして化合物２０(2工程34%)
を得た。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.30(s, 3H),
5.29(s, 1H), 7.7-7.8(m,2H), 8.17(d, J=8.4 Hz, 1
H), 8.6-8.7(m, 2H), 9.86(s, 1H) FABMS m/z: 239(M+H)+, C₁₄H₁₀N₂O₂=238 （６）化合物２０を実施例１（３）と同様にして化合物
２(35%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.39(s, 3H), 3.94(s,
3H), 7.12(d, J=12.5 Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.3, 1.3
Hz, 1H), 7.64(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.97(d, J=12.5 Hz,
1H), 8.25(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.31(d, J=8.6 Hz, 1
H), 8.80(dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 9.69(br s, 1H) FABMS m/z: 271(M+H)+, C₁₅H₁₄N₂O₃=270

【００３５】実施例３：化合物３および化合物２１ （１）8-アセトアミドキノリンの代わりに6-アセトアミ
ドキノリンを用い、実施例２（１）〜（３）と同様にし
て6-アミノキノリン-2-カルボン酸メチルエステルを得
た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):4.05(s, 3H), 4.14(br
s, 2H), 6.91(d,J=2.7 Hz, 1H), 7.20(dd, J= 9.0, 2.
7 Hz, 1H), 7.99(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08(d, J=8.5 H
z, 1H), 8.09(d, J=9.0 Hz, 1H) FABMS m/z: 203(M+H)+, C₁₁H₁₀N₂O₂=202

【００３６】（２）上記化合物を実施例２（４）（５）
と同様にして化合物２１を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.16(s, 3H), 5.10
(s, 1H), 7.91(dd,J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 8.05(d, J=8.6
Hz, 1H), 8.17(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.48(d, J=2.2 Hz,
1H), 8.49(d, J=8.4 Hz, 1H), 10.5(s, 1H) FABMS m/z: 239(M+H)+, C₁₄H₁₀N₂O₂=238 （３）化合物２１を実施例１（３）と同様にして化合物
３(25%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.14(s, 3H), 3.89(s,
3H), 7.16(d, J=12.7 Hz, 1H), 7.89(dd, J=9.3, 2.4
Hz, 1H), 7.92(d, J=12.7 Hz, 1H), 8.06(d, J=8.5 Hz,
1H), 8.11(d, J=9.3 Hz, 1H), 8.42(s, 1H), 8.43(d,
J=8.5Hz, 1H), 10.4(br s, 1H)FABMS m/z: 271(M+H)+,
C₁₅H₁₄N₂O₃=270

【００３７】実施例４：化合物４および化合物２２ （１）実施例２（３）で得られる8-アミノキノリン-2-
カルボン酸メチルエステル(5.93 g, 29.4 mmol)をピリ
ジン(30 mL)に溶解し、氷冷下、クロロ蟻酸アリル(4.7
mL, 44 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に1
規定塩酸を加え、エーテルで抽出した。有機層を1規定
塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、8-(アリルオキシカ
ルボニル)アミノキノリン-2-カルボン酸メチルエステル
(8.19 g, 94%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):4.07(s, 3H), 4.78(d,
J=5.9 Hz, 2H),5.3-5.5(m, 2H), 6.0-6.2(m, 1H), 7.5
1(dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.64(dd,J=8.3, 7.9 Hz, 1
H), 8.19(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.29(d, J=8.6 Hz, 1H),
8.51(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.25(br s, 1H) FABMS m/z: 287(M+H)+, C₁₅H₁₄N₂O₄=270

【００３８】（２）上記化合物(5.00 g, 17.5 mmol)を
メタノール(100 mL)に溶解し、10規定水酸化ナトリウム
(4 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を50 mLま
で濃縮し、水を加え、エーテルで洗浄した。1規定塩酸
を加えpHを3とした後、クロロホルムで2回抽出した。有
機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、8-(アリルオキシ
カルボニル)アミノキノリン-2-カルボン酸(4.71 g, 99
%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm):4.76(d, J=5.7 Hz,
2H), 5.3-5.5(m,2H), 6.0-6.2(m, 1H), 7.7-7.8(m, 2
H), 8.21(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.4-8.6(m,1H), 8.60(d,
J=8.4 Hz, 1H), 10.5(s, 1H), 13.5(br s, 1H) FABMS m/z: 273(M+H)+, C₁₄H₁₂N₂O₄=272

【００３９】（３）上記化合物(4.71 g, 17.3 mmol)を
ジメチルホルムアミド(100 mL)に溶解し、1-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(6.6
5 g, 34.6 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩
酸塩(3.37 g, 34.6 mmol)および4-ジメチルアミノピリ
ジン(2.32 g, 19.0 mmol)を加え、室温で12時間攪拌し
た。反応液に水を加え、エーテルで3回抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、8-(アリ
ルオキシカルボニル)アミノ-N-メトキシ-N-メチルキノ
リン-2-カルボキシアミド(4.13 g, 76%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.47(s, 3H), 3.75(br
s, 3H), 4.75(dt, J=5.7, 1.3 Hz, 2H), 5.2-5.5(m, 2
H), 5.9-6.1(m, 1H), 7.49(dd, J=8.3,1.3 Hz, 1H), 7.
59(dd, J=8.3, 7.7 Hz, 1H), 7.72(br d, 1H), 8.24(d,
J=8.4 Hz, 1H), 8.47(d, J=7.5 Hz, 1H), 9.09(br s,
1H) FABMS m/z:３１６(M+H)+, C₁₆H₁₇N₃O₄=315

【００４０】（４）上記化合物(374 mg, 1.19 mmol)を
実施例１（２）と同様にして化合物２２(170 mg, 51%)
を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.66(s, 1H), 4.79(d
t, J=5.7, 1.5 Hz,2H), 5.3-5.5(m, 2H), 6.0-6.1(m, 1
H), 7.53(dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.69(t, J=8.1 Hz,
1H), 8.19(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.31(d, J=8.6 Hz, 1
H), 8.52(d, J=7.7 Hz, 1H), 9.29(br s, 1H) FABMS m/z: 281(M+H)+, C₁₆H₁₂N₂O₃=280

【００４１】（５）化合物２２(136 mg, 0.486 mmol)を
実施例１（３）と同様にして化合物４(78 mg, 51%)を得
た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.94(s, 3H), 4.78(d
t, J=5.7, 1.5 Hz,2H), 5.31(dq, J=10.5, 1.3 Hz, 1
H), 5.43(dq, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 6.05(ddt, J=17.
2, 10.5, 5.7 Hz, 1H), 7.18(d, J=12.7 Hz, 1H), 7.52
(dd, J=8.3, 1.3 Hz. 1H), 7.63(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.
98(d, J=12.5 Hz, 1H), 8.25(d,J=8.6 Hz, 1H), 8.30
(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.48(d, J=7.5 Hz, 1H), 9.11(br
s, 1H) FABMS m/z: 313(M+H)+, C₁₇H₁₆N₂O₄=312

【００４２】実施例５：化合物５、化合物２７、化合物
２８および化合物２９ （１）化合物２２(389 mg, 1.39 mmol)をメタノール(20
mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.483 mL,
2.78 mmol)を加え、室温で17時間攪拌した。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（5:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２８(39
2 mg, 82%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.46(s, 6H), 3.72(d,
J=5.5 Hz, 2H),4.78(dt, J=5.9, 1.3 Hz, 2H), 5.16
(t, J=5.7 Hz, 1H), 5.31(dq, J=10.5, 1.3 Hz, 1H),
5.43(dq, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 6.05(ddt, J=17.2, 1
0.5, 5.9Hz, 1H), 7.52(dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66
(t, J=8.1 Hz, 1H), 8.17(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.29(d,
J=8.6 Hz, 1H), 8.51(d, J=7.2 Hz, 1H), 9.06(br s,1
H) FABMS m/z: 345(M+H)+, C₁₈H₂₀N₂O₅=344

【００４３】（２）化合物２８(390 mg, 1.13 mmol)を
テトラヒドロフラン(8 mL)に溶解し、蟻酸−トリエチル
アミン(0.74 mL, 5.7 mL)、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム(65 mg, 0.057 mmol)を加え、室温
で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（5:1〜2:1 ヘキサン／
酢酸エチル）で精製し、化合物２７(149 mg, 43%)を得
た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.43(s, 6H), 3.73(d,
J=5.7 Hz, 2H),4.60(br s, 2H), 5.17(t, J=5.7 Hz, 1
H), 6.95(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15(d,J=8.1 Hz, 1H),
7.42(dd, J=8.1, 7.5 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.6 Hz, 1
H), 8.14(d, J=8.6 Hz, 1H) FABMS m/z: 261(M+H)+, C₁₄H₁₆N₂O₃=260

【００４４】（３）化合物２７(77 mg, 0.30 mmol)をジ
クロロメタン(5 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミ
ン(0.124 mL, 0.89 mmol)およびピバロイルクロリド(0.
074 mL, 0.60 mmol)を加え、2.5時間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（5:1 ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物２９(8
4 mg, 81%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):1.47(s, 9H), 3.42(s,
6H), 3.72(d, J=5.7 Hz, 2H), 5.17(t, J=5.7 Hz, 1
H), 7.55(dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.66(t, J=8.1 Hz,
1H), 8.19(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.30(d, J=8.6 Hz, 1
H), 8.86(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 10.2(br s, 1H) FABMS m/z: 345(M+H)+, C₁₉H₂₄N₂O₄=344

【００４５】（４）上記化合物(82 mg, 0.24 mmol)をジ
メチルスルホキシド(3 mL)に溶解し、モレキュラーシー
ブス４Ａ(300 mg)を加え、90−100 ℃で12時間攪拌し
た。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（3:1 ヘキサン／酢酸エチル）で精
製し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することによ
り、化合物５(43 mg, 57%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):1.29(s, 9H), 3.89(s,
3H), 7.17(d, J=12.5 Hz, 1H), 7.56(dd, J=8.3, 1.5
Hz, 1H), 7.64(t, J=8.1 Hz, 1H), 8.02(d, J=12.5 Hz,
1H), 8.28(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32(d, J=8.6 Hz, 1
H), 8.85(dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 10.2(br s, 1H) FABMS m/z: 313(M+H)+, C₁₈H₂₀N₂O₃=312

【００４６】実施例６：化合物６および化合物３０ （１）化合物２７(57 mg, 0.22 mmol)を、ピバロイルク
ロリドの代わりにベンゾイルクロリドを用いる以外は実
施例５（３）と同様にして化合物３０(71 mg, 89%)を得
た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.42(s, 6H), 3.77(d,
J=5.7 Hz, 2H),5.20(t, J=5.7 Hz, 1H), 7.5-7.7(m, 4
H), 7.73(t, J=7.9 Hz, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 8.22(d,
J=8.4 Hz, 1H), 8.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 9.02(dd, J=
7.7,1.3 Hz, 1H), 10.7(br s, 1H) FABMS m/z: 365(M+H)+, C₂₁H₂₀N₂O₄=364 （２）上記化合物(71 mg, 0.20 mmol)を実施例５（４）
と同様にして化合物６(32 mg, 48%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.90(s, 3H), 7.22(d,
J=12.5 Hz, 1H),7.5-7.7(m, 4H), 7.71(t, J=7.7 Hz,
1H), 8.03(d, J=12.7 Hz, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 8.30
(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.35(d, J=8.4 Hz, 1H), 9.00(dd,
J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 10.7(br s, 1H) FABMS m/z: 333(M+H)+, C₂₀H₁₆N₂O₃=332

【００４７】実施例７：化合物７および化合物２３ （１）実施例３（１）で得られる6-アミノキノリン-2-
カルボン酸メチルエステルを実施例４（１）〜（４）と
同様にして、化合物２３(4工程29%)を得た。Rf(ヘキサ
ン／酢酸エチル=1／1); 0.67 （２）化合物２３を実施例１（３）と同様にして化合物
７(49%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.91(s, 3H), 4.74(d
t, J=5.7 Hz, 2H),5.31(dq, J=10.5, 1.3 Hz, 1H), 5.4
1(dq, J=17.2, 1.5 Hz, 1H), 6.00(ddt,J=17.2, 10.5,
5.7 Hz, 1H), 6.97(br s, 1H), 7.25(d, J=12.7 Hz, 1
H), 7.63(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 8.00(d, J=12.7 H
z, 1H), 8.10(d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14(d, J=9.0 Hz, 1
H), 8.20(s, 2H) FABMS m/z: 313(M+H)+, C₁₇H₁₆N₂O₄=312

【００４８】実施例８：化合物８および化合物２４ （１）5-ニトロ-2-キノリンカルボン酸を用い、実施例
１（１）および（２）と同様にして化合物２４(2工程40
%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.69(s, 1H), 7.93(d
d, J=8.4, 7.7 Hz,1H), 8.39(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.53
(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.65(dt, J=8.4, 1.1 Hz, 1
H), 9.20(dd, J=9.0. 0.9 Hz, 1H) FABMS m/z: 227(M+H)+, C₁₂H₆N₂O₃=226

【００４９】（２）化合物２４を実施例１（３）と同様
にして化合物８(68%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.94(s, 3H), 7.23(d,
J=12.5 Hz, 1H),7.87(t, J=8.1 Hz, 1H), 8.05(d, J=1
2.5 Hz, 1H), 8.4-8.5(m, 2H), 8.54(d, J=8.6 Hz, 1
H), 9.14(d, J=9.0 Hz, 1H) FABMS m/z: 259(M+H)+, C₁₃H₁₀N₂O₄=258

【００５０】実施例９：化合物９ 化合物８(40 mg, 0.16 mmol)を酢酸エチル(10 mL)に溶
解し、無水酢酸(0.076 mL)、トリエチルアミン(0.022 m
L)、および10%パラジウム炭素(4 mg)を加え、水素雰囲
気下、室温で1時間攪拌した。反応器をアルゴンで置換
し、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（6:1クロロ
ホルム／アセトニトリル）で精製し、ヘキサンでトリチ
ュレーションすることにより、化合物９(19 mg, 44%)を
得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.21(s, 3H), 3.91(s,
3H), 7.17(d, J=12.5 Hz, 1H), 7.84(t, J=7.9 Hz, 1
H), 7.91(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.97(d, J=12.7 Hz, 1H),
8.01(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.14(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.6
9(d, J=9.0 Hz, 1H), 10.1(br s, 1H) FABMS m/z: 271(M+H)+, C₁₅H₁₄N₂O₃=270

【００５１】実施例１０：化合物１０および化合物２５ （１）8-ヒドロキシ-2-キノリンカルボン酸［テトラヘ
ドロン・レタース(Tetrahedron Lett.),29, 1351(198
8)］(3.32 g, 17.6 mmol)をジメチルホルムアミド(35 m
L)に溶解し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩(6.75 g, 35.1 mmol)、N,O-ジメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.42 g, 35.1 mmol)お
よび4-ジメチルアミノピリジン(2.50 g, 19.4 mmol)を
加え、室温で48時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸
エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（80:1
クロロホルム／メタノール）で精製し、8-ヒドロキシ-N
-メトキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキシアミド(966
mg, 24%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.47(s, 3H), 3.75(br
s, 3H), 7.24(dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.39(dd, J=
8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.3, 7.7Hz, 1H), 7.73
(br d, 1H), 8.03(br s, 1H), 8.27(d, J=8.4 Hz, 1H) FABMS m/z: 233(M+H)+, C₁₂H₁₂N₂O₃=232

【００５２】（２）上記化合物(955 mg, 4.12 mmol)を
ジクロロメタン(20 mL)に溶解し、イミダゾール(560 m
g, 8.24 mmol)およびtert-ブチルジメチルシリルクロリ
ド(1.15 g, 7.42 mmol)を加え、1時間加熱還流した。反
応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（4:1ヘキサン／酢酸エチル）で
精製し、8-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-N-メト
キシ-N-メチルキノリン-2-カルボキシアミド(1.23g, 86
%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):0.24(s, 6H), 1.07(s,
9H), 3.51(br s,3H), 3.83(br s, 3H), 7.20(dd, J=6.
4, 2.6 Hz, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.72(br s, 1H), 8.
20(d, J=8.4 Hz, 1H) FABMS m/z: 347(M+H)+, C₁₈H₂₆N₂O₃Si=346

【００５３】（３）アルゴン雰囲気下、トリメチルシリ
ルアセチレン(2.0 mL, 14 mmol)をテトラヒドロフラン
(10 mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ここへn-ブチル
リチウム(1.6 Mヘキサン溶液、7.7 mL)を滴下し、5分
後、上記化合物(1.22g, 3.53 mmol)のテトラヒドロフラ
ン(16 mL)溶液を滴下した。20分かけて反応液を−40℃
まで昇温し、水を加え、エーテルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（14:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、
化合物２５(1.16 g, 86%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):0.33(s, 9H), 0.34(s,
6H), 1.10(s, 9H), 7.25(dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.
47(dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.54(dd,J=8.3, 7.5 Hz,
1H), 8.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23(d, J=8.6 Hz, 1H) FABMS m/z: 384(M+H)+, C21H29NO2Si2=383

【００５４】（４）化合物２５(1.99 g, 2.61 mmol)を
テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、氷冷下、メタノ
ール(1.0 mL, 26 mmol)および１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液(2.6 mL)を加え、10分間攪拌した。反応液に水を加
え、エーテルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。残渣をテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、
氷冷下、メタノール(0.94 mL, 24 mmol)およびトリエチ
レンジアミン(269 mg, 2.4 mmol)を加え、10分間攪拌し
た。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去することにより化合物１０(895 mg,
定量的)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):0.30(s, 6H), 1.13(s,
9H), 3.88(s, 3H), 7.19(dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 7.
35(d, J=12.7 Hz, 1H), 7.47.6(m, 2H),8.03(d, J=12.8
Hz, 1H), 8.23(s, 2H) FABMS m/z: 344(M+H)+, C₁₉H₂₅NO₃Si=343

【００５５】実施例１１：化合物１１ 化合物１０(88 mg, 0.26 mmol)をテトラヒドロフラン(4
mL)に溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム(1Mテトラヒドロフラン溶液, 0.26 mL)を加え、10分
間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（3:1ヘキサン／酢酸エチル）で
精製し、ヘキサン／酢酸エチルから再結晶することによ
り、化合物１１(23 mg, 39%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.93(s, 3H), 7.15(d,
J=12.5 Hz, 1H),7.25(dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.41
(dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.57(dd, J=8.1, 7.9, 1H),
7.98(d, J=12.5 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.25(d, J=8.
6 Hz,1H), 8.30(d, J=8.4 Hz, 1H) FABMS m/z: 230(M+H)+, C₁₃H₁₁NO₃=229

【００５６】実施例１２：化合物１２ 化合物１１(46 mg, 0.20 mmol)をピリジン(1 mL)に溶解
し、氷冷下、無水酢酸(0.038 mL, 0.40 mmol)を加え、
室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで
抽出した。有機層を0.1Ｍクエン酸水溶液、水、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶す
ることにより、化合物１２(28 mg, 52%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.53(s, 3H), 3.89(s,
3H), 7.11(d, J=12.7 Hz, 1H), 7.51(dd, J=7.5, 1.3
Hz, 1H), 7.63(dd, J=8.3, 7.5 Hz, 1H), 7.78(dd, J=
8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.02(d, J=12.8 Hz, 1H), 8.24(d,
J=8.4 Hz, 1H), 8.32(d, J=8.6 Hz, 1H) FABMS m/z: 272(M+H)+, C₁₅H₁₃NO₄=271

【００５７】実施例１３：化合物１３ アルゴン雰囲気下、化合物１１(46 mg, 0.20 mmol)をジ
メチルホルムアミド(1.5 mL)に溶解し、氷冷下、ヨード
メタン(0.063 mL, 1.0 mmol)および水素化ナトリウム
(9.6 mg, 0.24 mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（3:1ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、
ヘキサンから再結晶することにより、化合物１３(17 m
g, 35%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.93(s, 3H), 4.13(s,
3H), 7.11(dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.25(d, J=12.5
Hz, 1H), 7.45(dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.57(dd, J=
8.1, 7.9 Hz, 1H), 8.06(d, J=12.7 Hz, 1H), 8.26(s,
2H) FABMS m/z: 244(M+H)+, C₁₄H₁₃NO₃=243

【００５８】実施例１４：化合物１４および化合物２６ （１）文献［ケミストリー・ペーパース(Chem. Paper
s), 45, 657(1991)］既知の8-アセトアミド6-ニトロキ
ノリン(6.21 g, 26.9 mmol)をジクロロメタン(300 mL)
に溶解し、m-クロロ過安息香酸(含量50%, 14.0 g, 40.3
mmol)を加え、室温で6日間攪拌した。析出した結晶を
濾取し、クロロホルム／メタノール(9:1)でトリチュレ
ーションすることにより、8-アセトアミド6-ニトロキノ
リン-N-オキシド(5.62 g, 85%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm):2.21(s, 3H), 7.69
(dd, J=8.4, 6.2 Hz, 1H), 8.36(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.
72(d, J=2.6 Hz, 1H), 8.75(dd, J=6.2,1.1 Hz, 1H),
9.54(d, J=2.6 Hz, 1H), 14.4(br s, 1H) FABMS m/z: 248(M+H)+, C₁₁H₉N₃O₄=247

【００５９】（２）アルゴン雰囲気下、上記化合物(1.0
0 g, 4.05 mmol)をジメチルホルムアミド(25 mL)に溶解
し、氷冷下、トリメチルシリルニトリル(0.65 mL, 4.9
mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]7-ウンデセン
(0.12 mL, 0.81 mmol)を加え、25分間攪拌した。反応液
に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製し、8-アセトアミド2-
シアノ-6-ニトロキノリン(331 mg, 32%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, DMSO-d₆)δ(ppm):2.36(s, 3H), 8.32
(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.83(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.01(d,
J=8.4 Hz, 1H), 9.43(d, J=2.6 Hz, 1H),10.5(br s, 1
H) FABMS m/z: 257(M+H)+, C₁₂H₈N₄O₃=256

【００６０】（３）上記化合物(1.67 g, 6.52 mmol)を
1,4-ジオキサン(50 mL)に溶解し、塩酸(50 mL)を加え、
7時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2
回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、8-アミノ
-6-ニトロキノリン-2-カルボン酸(1.28 g, 84%)を得
た。このものをジメチルホルムアミド(40 mL)に溶解
し、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジ
イミド塩酸塩(2.11 g, 11.0 mmol)、N,O-ジメチルヒド
ロキシルアミン塩酸塩(1.07 g, 11.0 mmol)および4-ジ
メチルアミノピリジン(670 mg, 5.5 mmol)を加え、室温
で3日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回
抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、8-アミノ-6
-ニトロ-N-メトキシ-N-メチルキノリン-2-カルボキシア
ミド(1.29 g, 85%)を得た。このものをクロロホルム(10
0 mL)に溶解し、無水酢酸(2.21 mL, 23.4 mmol)および4
-ジメチルアミノピリジン(57 mg, 0.47 mmol)を加え、
室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホル
ムで2回抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（20:1クロロホルム／アセトニトリル）で
精製し、8-アセトアミド6-ニトロ-N-メトキシ-N-メチル
キノリン-2-カルボキシアミド(1.01 g, 68%)を得た。¹ H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.38(s, 3H), 3.48(s,
3H), 3.65(br s,3H), 7.81(br d, 1H), 8.45(d, J=8.6
Hz, 1H), 8.48(d, J=2.4 Hz, 1H), 9.57(d, J=2.4 Hz,
1H), 9.64(br s, 1H)

【００６１】（４）上記化合物(610 mg, 0.19 mmol)を
実施例１（２）と同様にして化合物２６(189 mg, 35%)
を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.35(s, 3H), 5.35(s,
1H), 8.31(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.81(d, J=2.2 Hz, 1
H), 8.94(d, J=8.6 Hz, 1H), 9.28(d, J=2.4 Hz, 1H),
9.95(br s, 1H) FABMS m/z: 284(M+H)+, C₁₄H₉N₃O₄=283

【００６２】（５）化合物２６(62 mg, 0.22 mmol)を実
施例１（３）と同様にして、化合物１４(17 mg, 25%)を
得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.38(s, 3H), 3.98(s,
3H), 7.54(d, J=12.5 Hz, 1H), 7.98(d, J=12.5 Hz, 1
H), 8.34(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.82(d, J=2.8 Hz, 1H),
8.91(d, J=8.6 Hz, 1H), 9.37(d, J=2.6 Hz, 1H) FABMS m/z: 316(M+H)+, C₁₅H₁₃N₃O₅=315

【００６３】実施例１５：化合物１５ 化合物１４(14 mg, 0.044 mmol)を酢酸エチル(7 mL)に
溶解し、10%パラジウム炭素(6 mg)を加え、水素雰囲気
下、室温で17時間攪拌した。反応器をアルゴン置換し、
セライトを通して濾過した。溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（2:3ヘキサン／
酢酸エチル）で精製し、化合物１５(4.8 mg, 38%)を得
た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.30(s, 3H), 3.93(s,
3H), 6.94(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49(d, J=12.6 Hz, 1
H), 7.86(d, J=12.6 Hz, 1H), 8.04(d, J=8.4 Hz, 1H),
8.22(br s, 1H), 8.24(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.74(d, J=
1.5 Hz,1H), 9.14(br s, 1H), 10.0(br s, 1H) FABMS m/z: 286(M+H)+, C₁₅H₁₅N₃O₃=285

【００６４】実施例１６：化合物１６ 化合物１９(18 mg, 0.10 mmol)をテトラヒドロフラン(2
mL)に溶解し、エタノール(0.059 mL, 1.0 mmol)および
トリエチレンジアミン(22 mg, 0.20 mmol)を加え、室温
で20分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、
化合物１６(24 mg, 定量的)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):1.44(t, J=7.2 Hz, 3
H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 7.27(d, J=12.7 Hz, 1H),
7.63(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.87(d, J=7.9 Hz, 1H),
7.99(d, J=12.7 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.2
2(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28(d, J=8.6 Hz, 1H) FABMS m/z: 228(M+H)+, C₁₄H₁₃NO₂=227

【００６５】実施例１７：化合物１７ エタノールの代わりに2-メトキシエタノールを用い、実
施例１６と同様にして、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（5:1ヘキサン／アセトン）で精製し、化合物１
７(24 mg, 93%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):3.44(s, 3H), 3.74(t,
J=4.6 Hz, 2H),4.24(t, J=4.6 Hz, 2H), 7.31(d, J=1
2.7 Hz, 1H), 7.62(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.86(d, J=
8.3 Hz, 1H), 8.01(d, J=12.7 Hz, 1H), 8.19(d, J=8.4
Hz, 1H), 8.21(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.27(d, J=8.6 Hz,
1H) FABMS m/z: 258(M+H)+, C₁₅H₁₅NO₃=257

【００６６】実施例１８：化合物１８ エタノールの代わりに2-ジメチルアミノエタノールを用
い、実施例１６と同様にして、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（14:1クロロホルム／メタノール）で精製
し、化合物１８(20 mg, 74%)を得た。¹ H NMR(300 MHz, CDCl₃)δ(ppm):2.34(s, 6H), 2.73(t,
J=5.5 Hz, 2H),4.18(t, J=5.5 Hz, 2H), 7.31(d, J=1
2.7 Hz, 1H), 7.63(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.86(d, J=
8.3 Hz, 1H), 8.02(d, J=12.7 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.4
Hz, 1H), 8.22(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.27(d, J=8.4 Hz,
1H) FABMS m/z: 271(M+H)+, C₁₆H₁₈N₂O₂=270

【００６７】

【発明の効果】本発明により、免疫抑制活性および抗菌
活性を有する新規な2-アシルキノリン誘導体を提供する
ことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 215/38 Ｃ０７Ｄ 215/38 (72)発明者 池田 俊一 大阪府堺市高須町一丁目１番53号 協和醗 酵工業株式会社堺研究所内 Ｆターム(参考） 4C031 BA07 FA01 GA01 JA07 JA09 KA01 KA03 KA05 4C086 AA01 AA02 AA03 BC28 BC29 MA01 MA04 NA14 ZB08 ZB13 ZB35

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ｛式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は同一または異な
   って水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、ニ
   トロ、ハロゲン、NR¹¹R¹²（式中、R¹¹およびR¹²は同一
   または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級
   アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置
   換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換も
   しくは非置換の低級アルケニルオキシカルボニルまたは
   置換もしくは非置換のアロイルを表すか、R¹¹とR¹²が一
   緒になってNをはさんで形成される複素環基を表す）ま
   たはOR¹³［式中、R¹³は水素原子、置換もしくは非置換
   の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイ
   ル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、
   置換もしくは非置換の低級アルケニルオキシカルボニ
   ル、置換もしくは非置換のアロイルまたはSiR¹⁴R¹⁵R¹⁶
   （式中、R¹⁴、R¹⁵およびR¹⁶は同一または異なって低級
   アルキルまたはアリールを表す）を表す］を表し、R⁷は
   C≡CR⁸［式中、R⁸は水素原子またはSiR¹⁷R¹⁸R¹⁹（式
   中、R¹⁷、R¹⁸およびR¹⁹はそれぞれ前記R¹⁴、R¹⁵およびR
   ¹⁶と同義である）を表す］、CH=CHOR⁹（式中、R⁹は置換
   もしくは非置換の低級アルキルを表す）またはCH₂CH(OR
   ¹⁰)₂（式中、R¹⁰は前記R⁹と同義である）を表す｝で表
   される2-アシルキノリン誘導体またはその薬理上許容さ
   れる塩。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）中、R⁷がC≡CR⁸（式中、R⁸は前
   記と同義である）である請求項１記載の2-アシルキノリ
   ン誘導体またはその薬理上許容される塩。
3. 【請求項３】 式（Ｉ）中、R⁷がCH=CHOR⁹（式中、R⁹は
   前記と同義である）である請求項１記載の2-アシルキノ
   リン誘導体またはその薬理上許容される塩。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）中、R⁷がCH₂CH(OR¹⁰)₂（式中、
   R¹⁰は前記と同義である）である請求項１記載の2-アシ
   ルキノリン誘導体またはその薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】 請求項１〜４記載の2-アシルキノリン誘
   導体またはその薬理上許容される塩を含む医薬。
6. 【請求項６】 請求項１〜４記載の2-アシルキノリン誘
   導体またはその薬理上許容される塩を有効成分とする免
   疫抑制剤。
7. 【請求項７】 請求項１〜４記載の2-アシルキノリン誘
   導体またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗
   菌剤。