CZ280005B6 - 3-/1-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl/-1H-indazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako léčiv. - Google Patents
3-/1-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl/-1H-indazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako léčiv. Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280005B6 CZ280005B6 CS911480A CS148091A CZ280005B6 CZ 280005 B6 CZ280005 B6 CZ 280005B6 CS 911480 A CS911480 A CS 911480A CS 148091 A CS148091 A CS 148091A CZ 280005 B6 CZ280005 B6 CZ 280005B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- piperazinyl
- compound
- thiazolidinylbutyl
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 74
- VBZPHJDTCUOIGW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1,3-thiazolidine Chemical class C1CN(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CCN1C(CCC)C1NCCS1 VBZPHJDTCUOIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N decan-4-one Chemical compound CCCCCCC(=O)CCC MKJDUHZPLQYUCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- PFJWJQXHIJFUAR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)(C)SCN1CCCCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CC1 PFJWJQXHIJFUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- DGHPLWUMBFKDDX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.5]decan-4-one Chemical compound O=C1N(CCCCN2CCN(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CSC11CCCCC1 DGHPLWUMBFKDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CZIHMUCXFHYNSP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-one Chemical compound O=C1N(CCCCN2CCN(CC2)C=2C3=CC=CC=C3NN=2)CSC11CCCC1 CZIHMUCXFHYNSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical group C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 40
- -1 6-fluoro-1H-indazol-3-yl Chemical group 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N Nonan-4-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCC TYBCSQFBSWACAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HCNSJWYUKDBQNO-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1h-indazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 HCNSJWYUKDBQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 6
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- XJWHYQCVFUOUHF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobutyl)-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound BrCCCCN1CSCC1=O XJWHYQCVFUOUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDODYXVNPUKTQT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobutyl)-5-methyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1SCN(CCCCBr)C1=O GDODYXVNPUKTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- CKMARZLLWFCCBR-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperazin-1-yl-1h-indazole;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1N1CCNCC1 CKMARZLLWFCCBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 3
- JOWGPXHVCHHESP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobutyl)-2,5,5-trimethyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1SC(C)(C)C(=O)N1CCCCBr JOWGPXHVCHHESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZJNNAGSFKUUQS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)(C)SCN1CCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 LZJNNAGSFKUUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 1,4-diiodobutane Chemical compound ICCCCI ROUYUBHVBIKMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 1,5-diiodopentane Chemical compound ICCCCCI IAEOYUUPFYJXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- UVVWBZLAVYMMDH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobutyl)-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-one Chemical compound O=C1N(CCCCBr)CSC11CCCC1 UVVWBZLAVYMMDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQTJPCKHFQVDSC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobutyl)-2-methyl-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-one Chemical compound O=C1N(CCCCBr)C(C)SC11CCCC1 VQTJPCKHFQVDSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNBNRPSZGXSDF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromobutyl)-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1(C)SCN(CCCCBr)C1=O ICNBNRPSZGXSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMRQGATUMQRCAM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(1-acetyl-6-fluoroindazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-5-methyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)SCN1CCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3N(C(C)=O)N=2)CC1 PMRQGATUMQRCAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBUHARHPOXPKLS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(1-benzoyl-6-fluoroindazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-5-methyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1C(C)SCN1CCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3N(C(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)CC1 JBUHARHPOXPKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUVFANVJANJMR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-1-thia-3-azaspiro[4.4]nonan-4-one Chemical compound N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1CCCCN(C1=O)CSC21CCCC2 HGUVFANVJANJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLOHUPXAWRTIP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-2,2,5,5-tetramethyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1(C)SC(C)(C)C(=O)N1CCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 ZBLOHUPXAWRTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZVGXTZIWGOHE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-(6-fluoro-1h-indazol-3-yl)piperazin-1-yl]butyl]-2,5,5-trimethyl-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound CC1SC(C)(C)C(=O)N1CCCCN1CCN(C=2C3=CC=C(F)C=C3NN=2)CC1 ZEZVGXTZIWGOHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZGDXWALLQBTKT-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-indazol-3-yl)piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C1CN(C#N)CCN1C1=NNC2=CC=CC=C12 OZGDXWALLQBTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVDTIFQOPXGMG-UHFFFAOYSA-N 4-[1-(benzenesulfonyl)-6-fluoroindazol-3-yl]piperazine-1-carbonitrile Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C(N2CCN(CC2)C#N)=NN1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RBVDTIFQOPXGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LYGRTWFBAQHKLH-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperazin-1-yl-1h-indazole Chemical compound N=1NC2=CC(F)=CC=C2C=1N1CCNCC1 LYGRTWFBAQHKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRYHMQDEXTIHT-UHFFFAOYSA-N C1CCC2(C1)C(=O)C(NS2)CCCCN3CCN(CC3)C4=NNC5=CC=CC=C54 Chemical compound C1CCC2(C1)C(=O)C(NS2)CCCCN3CCN(CC3)C4=NNC5=CC=CC=C54 MNRYHMQDEXTIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQCOYXUBPYTZME-UHFFFAOYSA-N CC1(C(=O)NC(S1)CCCCN2CCN(CC2)C3=NNC4=CC=CC=C43)C Chemical compound CC1(C(=O)NC(S1)CCCCN2CCN(CC2)C3=NNC4=CC=CC=C43)C HQCOYXUBPYTZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N [amino(dimethyl)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)N KOOADCGQJDGAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002473 indoazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N potassiopotassium Chemical compound [K].[K] ZDHURYWHEBEGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
3-/1-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl/-1H-indazoly obecného vzorce I, kde R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkyl nebo R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cyklopentanový, cyklohexanový nebo cykloheptanový kruh, R.sub.3 .n.a R.sub.4 .n.nezávisle na sobě znamenají vodík nebo nižší alkyl nebo R.sub.3 .n.a R.sub.4 .sub..n.tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cyklopentanový, cyklohexanový nebo cykloheptanový kruh, R.sub.5 .n.je vodík, nižší alkyl, alkanoyl nebo aroyl, X je halogen, nižší alkyl nebo alkoxy, m je celé číslo od 0 do 3, jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a kde je to vhodné jejich optické, geometrické a stereoisomerní formy a racemické směsi. Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako antipsychotická činidla.ŕ
Description
3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká 3-[l-thiazolidinylbutýl-4-piperazinyl]-lH-indazolových sloučenin, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutického prostředku obsahujícího tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin jako léčiv s antipsychotickým účinkem.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny nebyly v publikacích podle dosavadního stavu techniky zjištěny.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu představují 3-[l-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazoly obecného vzorce I:
ve kterém znamenají:
a R2 každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R^ a R2 mohou tvořit společné s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh nebo cykloheptanový kruh,
R3 a R4 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
R3 a R4 mohou tvořit společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh nebo cykloheptanový kruh,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu Alk-CO, kde Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo aroylovou skupinu aryl -CO-, kde aryl znamená skupinu:
-1CZ 280005 B6
kde Z představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu a n je celé číslo od 1 do 3,
X 'představuje atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a m je celé číslo od 0 do 3, a farmaceuticky přijatelné soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin a všechny optické a geometrické stereoisomery a racemické směsi těchto sloučenin.
Výhodnými 3-[l-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazolovými sloučeninami jsou podle uvedeného vynálezu shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3, R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, X znamená atom halogenu a m je 0 nebo 1.
Mezi tyto uvedené výhodné sloučeniny je možno zařadit takové sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vodík nebo methylovou skupinu, R5 představuje atom vodíku, X znamená fluór a m je 0 nebo 1.
Těmito uvedenými výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, ve kterých Rf a R2 nezávisle na sobě znamenají vodík nebo methylovou skupinu nebo Rf a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh.
Mezi konkrétní výhodné sloučeniny podle vynálezu patří následující látky:
3—(4—(1—[lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-l-thia-3-azaspiro[4,5]dekan-4-on,
3-(4-(1-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl]-butyl)-5-methyl-4-thiazolidinon,
3-(4-(1-(6-fluór-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl]-butyl)-1-thia-3-azaspiro[4,5]dekan-4-on,
3-(4-(l-[lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on, a
3-(4-(1-(lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon.
Do rozsahu uvedeného vynálezu také patří farmaceutický prostředek s antipsychotickým účinkem jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
-2CZ 280005 B6
Tyto účinné 3-[l-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazoly obecného vzorce I se používají jako léčivo s antipsychotickou účinností.
Podstata postupu přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II:
(II) ve kterém Rj, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III:
(III) ve kterém:
Rg představuje atom vodíku, a
X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku a Rp R2, R3, R4, X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom popřípadě následuje (b) reakce sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Rg znamená atom vodíku, se vhodným alkylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Do rozsahu sloučenin podle uvedeného vynálezu, které byly specifikovány ve shora uvedeném textu a které jsou uvedeny v patentových nárocích, patří také všechny geometrické, optické a stereoisomerní formy těchto sloučenin a jejich racemické směsi v případech, kdy tyto isomery a směsi existuji.
Do rozsahu shora uvedeného termínu alkylová skupina patří všechny alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku s přímým
-3CZ 280005 B6 nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem, který neobsahuje žádnou nenasycenou vazbu, jako jsou například methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina, terciární butylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina, atd.
Termínem alkoxyskupina se míní jednovazný substituent, který obsahuje alkylovou skupinu připojenou přes etherový kyslík a který má svoji volnou vazbu na tomto etherovém kyslíku, přičemž tyto skupiny obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, atd.
Termínem alkanoylová skupina se míní skupina
II alkyl-C-, ve které má alkyl již shora uvedený význam, jako je například acetylová skupina.
Obdobně se termínem aroylová skupina míní substituent
II aryl-C-, jako je například benzoylová skupina nebo naftoylová skupina, ve kterém je uvedeným arylem skupina obecného vzorce:
kde Z znamená atom vodíku, halogenu, uvedenou alkylovou skupinu, uvedenou alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu, a n je celé číslo od 1 do 3, například fenylová skupina, o-tolylová skupina, m-methoxyfenylová skupina, atd.
Termínem halogen se míní jeden z halogenů ze skupiny zahrnující fluór, chlór, bróm a jód.
Shora uvedený postup přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, při kterém se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, se obvykle provádí za přítomnosti vhodného média, jako je například dimethylformamid nebo acetonitril, a akceptoru kyseliny, jako je například uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, a za použití katalyticky účinného množství jodidu draselného nebo jodidu sodného, přičemž tato reakce probíhá při teplotě v rozmezí od asi 25 °C do asi 120 ’C.
V případě přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R5 znamená alkylovou skupinu, se sloučenina obecného vzorce I, ve které R5 znamená atom vodíku, uvádí do reakce s NaH a CH3I nebo s jiným vhodným alkylačním činidlem, přičemž se reakce provádí ve vhodném médiu, jako je například dimethylformamid nebo acetonitril, při teplotě v rozmezí od 60 do 85 °C.
-4CZ 280005 B6
Sloučenina obecného vzorce II se obvykle připravuje následujícím způsobem. Směs obsahující sloučeninu obecného vzorce:
a sloučeninu vzorce:
Br-(CH2)4-Br se nechá reagovat s 1,4-dibrombutanem za vzniku sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce se typicky provádí za přítomnosti vhodného média jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran a báze jako je hydroxid draselný, hydroxid sodný nebo hydrid sodný při teplotě od asi 23 do 70 ’C.
Sloučenina obecného vzorce III se připraví postupem popsaným V EP-A-0417653.
Sloučeninu obecného vzorce IV
(IV) kde dvojvazná skupina -R- ve spiro spojení s uhlíkem tvoří cyklopentanový, cyklohexanový nebo cykloheptanový kruh, je možno získat následujícím způsobem:
3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon obecného vzorce II
(II) kde R^ a R2 znamenají vodík, se nechá reagovat s lithium-bis(trimethylsilyl)amidem a sloučeninou obecného vzorce V
Hal-R6-Hal (V) kde R6 je nižší alkyl a Hal a Br nebo I,
-5CZ 280005 B6 ve vhodném médiu jako je tetrahydrofuran a při nízké teplotě, jako při -75 až -50 °C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV.
Podobně, jestliže se použije monobromid nebo monojodid obecného vzorce Rg-Hal místo sloučeniny obecného vzorce V, získá se sloučenina obecného vzorce VI a/nebo sloučenina obecného vzorce VII.
Jestliže je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce VI
(VI) jako hlavní složku, je výhodné upravit molární poměr -mezi Rg-Hal, sloučeninou obecného vzorce Ha
(Ha) a lithium-bis(trimethylsilyl)amidem na asi 1:1, jestliže je žádoucí získat sloučeninu obecného vzorce VII
(VII)
-6CZ 280005 B6 jako převládající produkt, je výhodné upravit molární poměr na asi 1:2.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou potenciálně účinné jako antipsychotická činidla jak je stanoveno ve zkoušce šplhání myší (climbing mouše assay - CMA).
Zkouška šplhání myší je popsána P.Protaisem a spol., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) a B. Costallem, Eur.J.Pharmacol., 50, 39 (1978).
Samci myší CK-1 (23 až 27 gramů) společně chovaní za standardních laboratorních podmínek. Myši se samostatně umístí do těsných klícek z drátěného pletiva (4’ ’ x 4 na 10) a nechají jednu hodinu adaptovat a seznámit s novým prostředím. V dávce
1,5 mg/kg, která vyvolává šplhání u všech subjektů během 30 minut se subkutánně podá apomorfin. Sloučeniny, které jsou testovány na antipsychotickou aktivitu se injikuji intraperitoneálně (í.p.) 30 minut před podáním apomorfinu ve screeningové dávce 10 mg/kg.
Pro hodnocení šplhání byla provedena 3 pozorování 10, 20 a 30 minut po podání apomorfinu, byla užita následující stupnice:
šplhání, chování myši s:
stupeň tlapky na podlaze (bez šplhání) tlapky na stěně (vztyčení) tlapky na stěně (úplné šplhání)
Myši šplhající před injekcí apomorfinu byly vyřazeny.
Při apomorfinem plně vyvolaném šplhání jsou zvířata zavěšena na stěnách klece, dosti pevně po dlouhou dobu. V kontrastu s tím, šplháni způsobené pouhou pohybovou stimulací trvá obvykle pouze několik sekund.
• Výsledky šplhání se individuálně shrnou (maximální výsledek: 6 na myš během 3 odečítání) a celkový výsledek kontrolní skupiny (vehikulum intraperitoneálně, apomorfin subkutánně) je hodnoceno jako 100 %. ED50 hodnoty s 95% jistotou, vypočítané lineární regresní analýzou některých sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Sloučenina zkouška šplhání myši
ED50, mg/kg
3-(4-(l-/lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)-butyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon
3-(4-(l-/lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl-butyl)-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-on
1,3 í.p.
1,3 í.p.
2,7 p.o.
-7CZ 280005 B6
Tabulka 1 - pokračování
Sloučenina zkouška šplhání myši ED50, mg/kg
3-(4-(l-/lH-indazol-3-yl/-4-piperazi-nyl)-butyl)-l-thia-3-azaspiro/4,5/-dekan-4-on
0,65 i.p.
3-(4-/1-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/butyl)-5-methyl-4-thiazolidinon
0,11 i.p.
3-(4-/1-(6-fluor-lH-indazol-3-yl )-4-piperazinyl/butyl)-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on
0,04 i.p.
0,67 p.o.
Clozapine (standard)
8,1 i.p.
Sulpiride (standard)
14,5 i.p.
Antipsychotická odezva se dosáhne, jestliže se sloučeniny podle vynálezu podají subjektu, který takové ošetření vyžaduje v účinné orální, parenterální nebo intravenozní dávce od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Zvláště výhodné účinné množství je asi 25 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Ovšem bude nutné pro každý jednotlivý subjekt upravit dávku podle individuální potřeby a odborného stanovení osobou, podávající nebo dohlížející na podání uvedené sloučeniny. Uvedené dávkování slouží pouze jako příklad a v žádném případě neomezuje rozsah vynálezu.
Účinná množství sloučenin podle předloženého vynálezu mohou být podávána subjektu různými metodami, například orálně jako kapsle nebo tablety, parenterálně ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenozně ve formě sterilních roztoků. Sloučeniny podle předloženého vynálezu, ačkoliv jsou samy o sobě účinné, mohou být formulovány a podávány ve formě svých farmaceuticky přijatelných adičních solí z důvodů stability, výhodnosti nebo krystalizace, zvýšení rozpustnosti a podobně .
Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují soli anorganických kyselin, jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná a chloristá kyselina, stejné jako soli organických kyselin jako je vinná, citrónová, octová, jantarová, maleinová, fumarová a šťavelová kyselina.
Účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány orálně, například s inertním ředidlem nebo s poživatelným nosičem. Mohou být uzavřeny v želatinových kapslích nebo slisovány do tablet. Pro účely orálního terapeutického podání, mohou být sloučeniny spojeny s přísadami a použity ve formě tablet, trochejů, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum a podobné. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,5 % účinné sloučeniny, ale obsah se může měnit podle jednotlivé formy a obvykle bude mezi 4 % až asi 75 % hmot, jednotky. Množství sloučeniny v takovém přípravku je takové, že bude získána vhodná dávka. Výhodné kompozice a přípravky podle předloženého vynálezu jsou připraveny tak, že orální dávková jednotková forma obsahuje mezi 1,0 až 300 mg účinné sloučeniny.
-8CZ 280005 B6
Tableta, pilulky, kapsle, trocheje a podobně mohou také obsahovat následující ingredience: pojivo jako je mikrokrystalická celulóza, tragant nebo želatina; excipient jako je škrob nebo laktóza, desintegrační činidlo jako je alginová kyselina, Přímo•p , gel , kukuřičný škrob a podobné; kluzné látky jako je stearát hořečnatý nebo SterotexR; koloidní oxid křemičitý a sladidla jako je sacharóza nebo sacharin nebo ochucovadla jako je pepermint, methylsalicylát, nebo pomerančová příchuť. Jestliže je dávkovou jednotkovou formou kapsle, mohou obsahovat ke shora uvedeným materiálům kapalný nosič jako je mastný olej. Jiné dávkové jednotkové formy mohou obsahovat další různé materiály, které modifikuji fyzikální formu dávkové jednotky, jako jsou povlaky. Tablety nebo pilulky mohou být potaženy cukrem, šelakem, nebo jinými enterickými potahovými činidly. Sirup může obsahovat k aktivním sloučeninám sacharozu jako sladidlo a ochranné látky, barviva a příchuti. Materiály použité při přípravě takových různých kompozic by měly být farmaceuticky čisté a použité v netoxickém množství.
Pro účely parenterálního terapeutického podání mohou být účinné sloučeniny podle vynálezu inkorporovány do roztoku nebo suspenze. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % shora uvedené sloučeniny, ale toto množství se může měnit mezi 0,5 a asi 30 % hmot, přípravku. Množství aktivní sloučeniny v takových přípravcích je takové, že se získá vhodná dávka. Výhodné kompozice a přípravky podle předloženého vynálezu jsou připraveny tak, že parenterální dávková jednotka obsahuje mezi 0,5 až 100 mg účinné sloučeniny.
Roztoky nebo suspenze mohou také zahrnovat následující komponenty; sterilní ředidlo jako je voda pro injekce, salinický roztok, fixující oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo další syntetická rozpouštědla, antibakteriální činidla jako je benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidanty jako je kyselina askorbová nebo bisulfit sodný, chelatační činidla jako je kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry jako acetáty, citráty nebo fosfáty a činidla pro úpravu tonicity jako je chlorid sodný nebo dextroza. Parenterální přípravek může být uzavřen do ampulí, jednorázových stříkaček nebo lahviček pro násobnou dávku vyrobených ze skla nebo plastických hmot.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují:
3-(4-(l-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl)-2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinon,
3-(4-(l-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl-2,2,5,5-tetramethyl-4-thiazolidinon,
3-(4-(1-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl)-2-methyl-l-thia-3-azaspiro/4,4/nonan-4-on,
3-(4-(lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl)butyl)-2-methyl-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on,
3-(4-(l-/6-fluor-ΙΗ-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl-2-methyl-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on,
3-(4-(l-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl)-2,2-dimethyl-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on,
3-(4-/l-acetyl-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl)-5-methyl-4-thiazolidinon,
3-(4-/1-(l-acetyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/butyl)-9CZ 280005 B6
-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on,
3-(4~(l-/l-acetyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl) -5-methyl-4-thiazolidinon,
3-(4-(l-/l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl) butyl) -5-methyl-4-thiazolidinon,
3-(4-(l-/l~benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperaziny1) butyl) -l“thia“3-azaspiro/4.5/dekan-4-on.
Následující příklady slouží pouze pro ilustraci a předložený vynález nikterak neomezují. Všechny teploty jsou udávány ve stupních Celsia (°C)
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 a/ 3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinon.
Směs 4-oxothiazolidinu (25 g), dimethylformamidu (500 ml) a KOH (27,16 g) se míchá pod dusíkem 1,5 hodiny. K výsledné směsi se přidá 1,4-dibrombutan (101 ml) a v míchání se pokračuje při teplotě místnosti 44 hodin. Reakční směs se nalije do vody (1 000 ml) a vodná směs se extrahuje třikrát 3 00 ml dávkami ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí vodou (300 ml) a solankou (300 ml), suší nad síranem sodným a zahustí ve vakuu na olej. HPLC 44,95 g podílu poskytla 7,15 g oleje, který po destilaci poskytl čirou kapalinu, t.v. 134 až 137 °C/15,96 Pa.
Analýza pro CyH-^BrNOS:
vypočteno 35,30 % C 5,08 % H 5,88 % N nalezeno 35,24 % C 5,09 % H 5,83 % N b/ 3-(4-Brombutyl)-5-methyl-4-thiazolidinon.
Při -74 °C se k roztoku 3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinonu (5,20 g) a tetrahydrofuranu (70 ml) pod dusíkem rychle přidá lithium-bis .(trimethylsilyl)amid (0,023 mol) v tetrahydrofuranu (23 ml) a ihned potom methyljodid (7,74 g). Výsledný roztok se míchá 20 minut (za chlazeni C02/isopropanolovou lázní), nechá se ohřát na -40 °C a okyselí se IN HC1 (200 ml). Výsledná vodná směs se extrahuje třikrát 100 ml podíly 25% směsi benzen/ether. Spojené extrakty se promyjí solankou (200 ml), suší (síran sodný) a zahustí ve vakuu na kapalinu, která se chromatografuje na silikagelu, eluuje 45% ethylacetátem v hexanu, získá se 3,84 g oleje. Olej se destiluje a získá se 2,60 g 3-(4-brombutyl)-5-methyl-4-thiazolidinonu, t.v. 123 až 125 °C při 2 666 Pa.
Analýza pro c8H14BrNOS vypočteno 38,10 % C 5,60 % H 5,55 % N nalezeno 38,12 % C 5,58 % H 5,48 % N
Příklad 2 a/ 3-(4-Brombutyl)-2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinon.
-10CZ 280005 B6
Při -73 °C se k roztoku 3-(4-brombutyl)-5-methyl-4-thiazolidinonu (6,00 g) , methyljodidu (10,99 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) pod dusíkem přidá lithium-bis(trimethylsilyl)amid (0,0500 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) takovou rychlostí, že se vnitřní teplota udržuje pod -55 'C. Výsledný roztok se míchá při teplotě pod -55 ’C, nechá se ohřát na -40 °C a při této teplotě se přidá IN HC1 (250 ml). Vodná směs se extrahuje třikrát 125 ml dávkami 25% směsi benzen/ether. Spojené extrakty se promyjí solankou (200 ml), suší (síran sodný) a zahustí na kapalinu, která se chromatografuje na silikagelu (345 g), eluuje gradientem 35 až 65 % ethylacetátu v hexanu, získá se 5,07 g kapaliny. Kapalina se destiluje, získá se 3,80 g 3-(4-brombutyl)-2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinonu, t.v. 109 až 114 °C při 2 666 Pa.
Analýza pro C10H18BrNOS vypočteno 42,86 % C 6,47 % H 5,00 % N nalezeno 42,93 % C 6,47 % H 5,00 % N b/ 3-/4-/l-(lH-indazol-3-yl)piperazinyl/butyl/-2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinon.
Směs 3- (4-brombutyl )-2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinonu (4,00 g), l-(lH-indazol-3-yl)piperazinu (3,18 g) , uhličitanu draselného (6,00 g), jodidu sodného (300 g) a acetonitrilu (200 ml) se zahřívá na 75 ‘C pod dusíkem. Po 17 hodinách TLC prokazuje nepřítomnost výchozího bromidu. Směs se ochladí na teplotu okolí, zfiltruje, anorganický podíl se promyje dichlormethanem a filtrát se. zahustí za sníženého tlaku, získá se kapalina. Surový zbytek se vyjme do dichlormethanu (220 ml), promyje se vodou, (130 ml), solankou (130 ml), suší se (síranem sodným) a zahustí na kapalinu. Kapalina se čistí chromatografií na silikagelu. Elucí 5% methanolem v dichlormethanu se získá 4,22 g pevné látky. Rekrystalizací ze směsi ether/hexan se získá 2,22 g 3-/4/l-(lH-indazol-3-yl)piperazinyl/butyl/-2,5,5-trimethyl-4-thiazolidinonu, t.t.
111 až 112 °C.
Analýza pro C21H31N5OS vypočteno 62,81 % C 7,78 % H 17,44 % N nalezeno 62,88 % C, 7,66 % H 17,47 % N
Příklad 3 a/ 3-(4-Brombutyl)-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on.
K roztoku 3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinonu (25 g) v tetrahydrofuranu (350 ml) ochlazenému na -60 °C se přidá 1,5-dijodpentan (100 g). Výsledná kaše se nechá zchladit na -65 °C a během 30 minut se přikape roztok lithium-bis(trimethylsilyl)amidu (36,8 q) v hexanu (220 ml) tak, že se vnitřní teplota udržuje pod -55 CC. Výsledná směs se míchá 15 minut a vnitřní teplota se nechá stoupnout na 0 C. Pro přerušení reakce se přidá 0,5N HC1 (500 ml) a směs se zahustí ve vakuu pro odstranění THF. Vodná směs se extrahuje dvakrát 250 ml dávkami etheru, promyje vodou (400 ml) a solankou (400 ml), suší (síranem sodným) a zahustí na
-11CZ 280005 B6 kapalinu. Kapalina se chromatografuje na silikagelu (eluce 20% směsí ethylacetát/hexan), získá se kapalina.
b/ 3-(4-(l-/lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on.
Směs 3-(4-brombutyl)-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-onu (4,06 g), 3-(l-piperazinyl)-lH-indazolu (2,95 g) , uhličitanu draselného (5,50 g) a acetonitrilu (250 ml) se zahřívá na 80 °C pod dusíkem. Po 20 hodinách TLC analýza (silikagel, 50% ether/hexan) vykazuje pouhé stopy výchozího bromidu. Směs se ochladí na teplotu okolí, přidá se ethylacetát (150 ml), anorganický podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (220 ml), promyje se vodou (110 ml), solankou (130 ml), suší (síranem sodným) a zahustí, získá se pěna. Tato pěna se chromatografuje na silikagelu, eluuje 10% methanolem v dichlormethanu, získá se 4,83 g pěny, která ztuhne přídavkem ethylacetátu. Pevná látka se rekrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 2,76 g 3-(4-(l-/lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl)butyl)-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on, t.t. 159 až 161 °C.
Analýza pro C23H33N5OS vypočteno 64,60 % C 7,78 % H 16,38 % N nalezeno 64,50 % C 7,86 % H 16,49 % N
Příklad 4
3-(4-(4-(l-/lH-Indazol-3-yl/piperazinyl))-butyl)-5-methyl-thiazolidinon.
Směs 3-(4-brombutyl)-5-methyl-4-thiazolidinonu (3,9 g) ,
3-(1-piperazinyl)-lH-indazolu (3,0 g), uhličitanu draselného (4,1 g) a jodidu sodného (200 mg) ve 150 ml suchého acetonitrilu se zahřívá na 80 °C za míchání pod dusíkem. Po 18 hodinách nebyl TLC prokázán žádný výchozí piperazin, který by zbýval ve směsi. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti a zfiltrována a filtrát byl zahuštěn za vakua. Zbytek byl chromatografován na silikagelu za použití elučního činidla 5:95 methanol:ethylacetát, získá se pevná látka. Produkt byl rekrystalizován ze směsi ether/hexan, získá se 2,593 g 2-(4-(4-(l-/lH-indazol-3-yl/-piperazinyl))butyl)-5-methyl-thiazolidinon, t.t. 105 až 108 °C.
Analýza pro CigH27N5OS vypočteno 61,10 C 7,29 % H 18,75 % N nalezeno 61,13 % C 7,21 % H 18,67 % N
Příklad 5 a/ 3-(4-Brombutyl)-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-on.
Při teplotě -76 °C se k roztoku 3-(4-brombutyl)-4-thiazolidinonu (4,75 g) a tetrahydrofuranu (120 ml) pod dusíkem přidá rychle lithium-bis(trimethylsilyl)amid (0,0203 mol) v tetrahydrofuranu (20,3 ml) a bezprostředně po tom 1,4-dijodbutan (15,51 g).
-12CZ 280005 B6
Po 12 minutách se během 30 minut přidá roztok lithium-bis(trimethylsilylamidu (0,0620 mol) v tetrahydrofuranu (62 ml). Výsledná reakční směs se nechá ohřát na -45 °C a při této teplotě se přidá IN HC1 (250 ml). Výsledná vodná směs se extrahuje čtyřikrát 110 ml dávkami etheru. Spojené extrakty se promyjí solankou (250 ml), suší se (síran sodný) a zahustí na kapalinu. Tato kapalina se chromatografuje na silikagelu (eluce 40% ethylacetátem v hexanu), získá se 3,34 g kapaliny. Tato se destiluje za použití krátké destilační kolony při 26,6 Pa, získá se 2,35 g 3-(4-brombutyl)-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-onu.
Analýza pro C^H^NOS vypočteno 45,21 % C 6,21 % H 4,79 % N nalezeno 45,33 % C 6,19 % H 4,81 % N b/ 3-(4-(l-/lH-Indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl)-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-on.
Směs 3-(4-brombutyl)-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-onu (4,00 g), 3-(1-piperazinyl)-lH-indazolu (3,05 g) , uhličitanu draselného (6,63 g), jodidu sodného (320 mg) a acetonitrilu (210 ml) se zahřívá na 85 °C pod dusíkem. Po 4 hodinách prokazuje TLC analýza (silikagel, 40% ethylacetát v hexanu) prokazuje, že výchozí bromid byl spotřebován. Směs se ochladila na teplotu okolí, přidá se potom ethylacetát (100 ml), anorganický podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (210 ml), promyje se vodou (100 ml), solankou (100 ml), suší (síran sodný) a zahustí se za sníženého tlaku. Kapalina se čistí chromatografií na silikagelu, eluuje se 5% methanolem v dichlormethanu, získá se 4,75 g pěny, která tuhne po přidání etheru. Pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se
3,51 g 3-(4-(l-/lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl)-l-thiaazaspiro/4.4/nonan-4-onu, t.t. 166,5 až 168 ’C.
Analýza pro C22H31N5OS vypočteno 63,89 % C 7,56 % H 16,93 % N nalezeno 63,61 % C 7,61 % H 16,73 % N
Příklad 6
3-(4-(l-/lH-Indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl-2-methyl-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-on.
Směs 3-(4-brombutyl)-2-methyl-l-thia-3-azaspiro/4.4/-nonan-4-onu (4,20 g) , 3-(1-piperazinyl)-lH-indazolu (3,0 g), uhličitanu draselného (5,68 g), jodidu sodného (310 mg) a acetonitrilu (220 ml) se zahřívá na teplotu mezi 60 a 80 'C pod dusíkem. Po 18 hodinách prokazuje TLC pouze stopy výchozího bromidu. Směs se ochladí na teplotu okolí, přidá se ethylacetát (150 ml) a anorganický podíl se odfiltruje, a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (230 ml), promyje se vodou (130 ml), solankou (130 ml), suší se (síran sodný) a zahuštěním poskytne pěnu. Pěna se chromatografuje na silikagelu, zředí se 8% methanolem ve dichlormethanu, získá se 5,04 g pěny, která tuhne po přídavku směsi ether/hexan. Pevná látka se rekry-13CZ 280005 B6 staluje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 3,72 g 3-(4-(l-/lH-indazol~3-yl/-4-piperazinyl)butyl)-2-methyl-l-thia-3-azaspiro/4.4/non-4-onu, t.t. 113 až 115 °C.
Analýza pro C23H33N5OS vypočteno 64,60 % C 7,78 % H 16,38 % N nalezeno 64,71 % C 8,08 % H 16,52 % N
Příklad 7 a/ 6-Fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol hydrochlorid.
K pod dusíkem míchané směsi 4-(6-fluor-l-fenylsulfonyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitrilu (25,4 g) v tetrahydrofuranu (400 ml) se přikape lithiumaluminiumhydrid v tetrahydrofuranu (130 ml 1M roztoku). Reakční směs se míchá a refluxuje 3 hodiny, ochladí se na ledové lázni a přikape se voda. Reakční směs se zfiltruje a filtrační koláč se promyje tetrahydrofuranem a dvakrát methanolem. Zahuštěním filtrátu se získá gumovitá látka, která se trituruje s etherem, získá se 14,6 g pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu a přidává se k roztoku etherická HC1, dokud není okyselený. Potom se k roztoku přidá ether, který vysráží gumovitou látku. Supernatant se od gumy slije a za přidání většího množství etheru se oddělí 5,4 g hydrochloridové soli. Triturací gumy s refluxujícím ethylacetátem se získá dalších 3,2 g soli. Tento vzorek se dvakrát krystaluje ze směsi methanol/ether, získá se 2,2 g hydrochloridu 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-ΙΗ-indazolu, t.t. 268 až 270 “C.
Analýza pro C 11H13FN4.HC1 vypočteno 51,47 % C 5,50 % H 21,82 % N nalezeno 51,38 % C 5,37 % H 21,61 % N b/ 3-(4-/1-(6-Fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/butyl}-1-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on.
Směs hydrochloridu 6-fluor-3-( 1-piperazinyl)-lH-indazolu (4,0 g), uhličitanu draselného (6,5 g), 3-(4-brombutyl)-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-onu (5,2 g), jodidu draselného (200 mg) a dimethylformamidu (100 ml) se míchá při 7 5 ’C pod dusíkem 17 hodin. Ochlazená reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se extrahuje vodou, suší síranem hořečnatým a jeho zahuštěním se získá 10,3 g pevné látky. Vzorek byl čištěn preparativní vysokotlakovou kapalinovou chromatograf ií (HPLC) (silikagel, 6% methanol-dichlormethan jako eluční činidlo), získá se 4,1 g látky. Rekrystalizaci sloučeniny z isopropylalkoholu se získá 3,1 g 3-{4-/1-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/butyl}-l-thia-3-azaspiro/4.5/dekan-4-on, t.t. 163 až 165 °C.
Analýza pro C23H32RN5OS vypočteno 62,00 % C 7,24 % H nalezeno 61,81 % C 7,15 % H
15,72 % N
15,62 % N
-14CZ 280005 B6
Příklad 8
3-(-4-/1-(6-Fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/-butyl}-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-on.
Směs hydrochloridu 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazolu (4,0 g), uhličitanu draselného (6,5 g), 3-(4-brombutyl)-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-onu (5,0 g), dimethylformamidu (100 ml) a jodidu draselného (200 mg) se míchá 16 hodin při 65 ’C pod dusíkem. Ochlazená reakční směs se potom nalije do vody a vodná směs sé extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se suší síranem horečnatým a zahustí, získá se 6,8 g pevné látky. Vzorek se čistí preparativní HPCL (silikagel, 6% methanol-dichlormethan), získá se 3,0 g. Rekrystalizací z isopropylálkoholu se získá 2,1 g 3-(4-/1-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/butyl}-l-thia-3-azaspiro/4.4/nonan-4-onu, t.t. 132 až 134 °C.
Analýza pro C22H30FN5OS vypočteno 61,23 % C 7,01 % H 16,23 % N nalezeno 61,37 % C 6,93 % H 16,21 % N
Příklad 9
3-{4-/1-(6-Fluor-lH-indazol-3-yl)-piperazinyl/butyl}-5-methyl-4-thiazolidinon.
Směs 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-IH-indazol-hydrochloridu (4,0 g), uhličitanu draselného (6,5 g), 3-(4-brombutyl)-5-methyl-4-thiazolidinonu (4,3 g), jodidu draselného (200 mg) a dimethylformamidu (100 ml) se míchá při 80 C pod dusíkem po 7,5 hodiny a potom se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se suší síranem horečnatým a zahustí, získá se tak 8,0 g kapaliny. Vzorek se čistí preparativní HPLC (silikagel, 6% methanol-dichlormethan), získá se 3,6 g. Rekrystalizací z isopropylálkoholu se získá 2,2 g 3-{4-/l-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-piperazinyl/butyl}-5-methy1-4-thiazolidinonu, t.t. 119 až 120 °C.
Analýza pro CjgH^FNgOS vypočteno 58,29 % C 6,69 % H 17,89 % N nalezeno 58,24 % C 6,74 % H 17,80 % N
Příklad 10
3-(4-(l-/6-Fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)butyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon.
Míchaná směs 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazolu (4,4 g), uhličitanu draselného (2,8 g), 3-(4-brombutyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinonu (6,6 g) a dimethylformamidu (75 ml) se zahřívá hodin na 75 ’C. Reakční směs se potom nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se promyje (voda), suší (síran horečnatý) a zahuštěním se získá olej. Stáním olej
-15CZ 280005 B6 krystalizuje a po trituraci hmoty s etherem se získá 3,3 g pevné látky. Sloučenina se rekrystaluje ze směsi toluen-hexan, získá se
2,8 g 3-(4-(l-/6-fluor-lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)-butyl )-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon, t.t. 123 až 125 °C.
Analýza pro C20H28FN5OS vypočteno 59,24 % C 6,96 % H 17,27 % N nalezeno 59,37 % C 6,99 % H 17,32 % N
Příklad 11 a/ 3-(l-Piperazinyl)-lH-indazol.
Směs 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitrilu (8,0 g) a 25% kyseliny sírové (100 ml) se míchá při teplotě refluxu
4,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a alkalizuje přikapáním 50% hydroxidu sodného. Alkalický roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetát se promyje vodou, suší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 5,2 g požadované sloučeniny ve formě pevné látky. Vzorek se dvakrát rekrystaluje z toluenu a získá se 3,0 g nesubstituovaného indazolu, t.t. 153 až 155 °C.
Analýza pro C11H14N4 vypočteno 65,32 % C 6,98 % H 27,70 % N nalezeno 65,21 % C 6,99 % H 27,80 % N b/ 3-(4-(l-/lH-Indazol-3-yl/-4-piperazinyl)-butyl-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon.
Míchaná směs 3-(1-piperazinyl)-lH-indazolu (5,0 g), 3—(4—
-brombutyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinonu (6,6 g) a dimethylformamidu (120 ml) se zahřívá na 70 až 75 °C 1,25 hodiny. Reakční směs se nalije' do vody, suší (síranem hořečnatým) a rozpouštědlo se oddestiluje, získá se pevná látka. Tato pevná látka se trituruje s hexanem, získá se 7,2 g pevné látky. Její rekrystalizací z toluenu se získá 5,7 g 3-(4-(l-/lH-indazol-3-yl/-4-piperazinyl)-butyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon, t.t. 139 až 142 °C.
Analýza pro C20H29N5OS vypočteno 61,98 % C 7,54 % H 18,07 % N nalezeno 62,12 % C 7,51 % H 17,85 % N
Příklad 12
3-{4-/1-(l-Methyl-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/-butyl}-5,5-dimethyl-4-thiazolidin.
K míchané směsi hydridu sodného (0,66 g) v dimethylformamidu (20 ml) pod dusíkem se přidá 3-(4-/1-(lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/-butyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidin (4,4 g) rozpuštěný v horkém dimethylformamidu (30 ml). Směs se dále míchá při teplotě místnosti jednu hodinu a potom zmrazí na -1 °C v lázni ledu a soli. Přikape se jodmethan (1,78 g) rozpuštěný v dimethylformamidu
-16CZ 280005 B6 (10 ml) tak, aby teplota nepřestoupila 1 °C. Po ukončení přidávání se ledová lázeň odstraní a reakční směs se pod dusíkem nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3,5 hodiny. Reakční směs se nalije do vody, suší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá 5,0 g kapaliny. Kapalina se trituruje s hexanem, získá se pevná látka, která se oddělí a suší, získá se 2,5 g. Sloučenina se rekrystaluje z hexanu a získá se tak 2,0 g 3-{4-/l-(l-methyl-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl/butyl}-5,5-dimethyl-4-thiazolidinu, t.t. 91 až 93 ’C.
Analýza pro c2iH3iN50S vypočteno 62,81 % C 7,78 % H 17,44 % N nalezeno 62,97 % C 7,80 % H 17,42 % N
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazoly obecného vzorce I ve kterém znamenají:Rj. a R2 každý nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, neboRj_ a R2 mohou tvořit společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh nebo cykloheptanový kruh,R3 a R4 každý nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, neboR3 a R4 mohou tvořit společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cyklopentanový kruh, cyklohexanový kruh nebo cykloheptanový kruh,R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkanoylovou skupinu Alk-CO, kde Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo aroylovou skupinu aryl -CO-, kde aryl znamená skupinu:kde Z představuje atom vodíku, halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu a aminovou skupinu a n je celé číslo od 1 do 3.X představuje atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů-18CZ 280005 B6 uhlíku, a m je celé číslo od 0 do 3, a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami odvozené od těchto sloučenin a všechny optické a geometrické stereoisomery a jejich racemické směsi těchto sloučenin.
- 2. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-ΙΗ-indazoly podle nároku 1, kde R3, R4 a R5 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, X znamená atom halogenu a m je 0 nebo 1.
- 3. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-ΙΗ-indazoly podle nároku 2, kde R3 a R4 nezávisle na sobě znamenají vodík nebo methylovou skupinu, Rg představuje atom vodíku, X znamená fluor a m je 0 nebo 1.
- 4. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-ΙΗ-indazoly podle nároku 3, kde R^ a R2 nezávisle na sobě znamenají vodík nebo methylovou skupinu nebo R^ a R2 tvoří spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny cyklopentanový nebo cyklohexanový kruh.
- 5. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazol podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je 3-(4-(1-[lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-l-thia-3-azaspiro[4,5]děkan-4-on.
- 6. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazol podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je 3-(4-[l-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl)-5-methyl-4-thiazolidinon.
- 7. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazol podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je 3-(4-[1-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl)-l-thia-3-azaspiro[4,5]dekan-4-on.
- 8. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-IH-indazol podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je 3-(4-(1-[lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-l-thia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on.
- 9. 3-[l-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazol podle nároku 1, přičemž touto sloučeninou je 3-(4-(1-[lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-5,5-dimethyl-4-thiazolidinon.
- 10. Farmaceutický prostředek s antipsychotickým účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku indazol podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
- 11.3-[1-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-ΙΗ-indazoly obecného vzorce I pro použití jako léčivo s antipsychotickou účinností.
- 12.Způsob přípravy indazolu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny obecného vzorce II:(II) ve kterém Rx, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, se sloučeninou obecného vzorce III: (III) ve kterém:R5 představuje atom vodíku, aX a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená atom vodíku a Rlř R2, R3, R4, X a m mají stejný význam jako bylo uvedeno shora, a potom popřípadě následuje (b) reakce sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, ve které Rg znamená atom vodíku, se vhodným alkylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/526,089 US5041445A (en) | 1990-05-21 | 1990-05-21 | 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ148091A3 CZ148091A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ280005B6 true CZ280005B6 (cs) | 1995-09-13 |
Family
ID=24095872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911480A CZ280005B6 (cs) | 1990-05-21 | 1991-05-20 | 3-/1-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl/-1H-indazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako léčiv. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041445A (cs) |
| EP (1) | EP0458234B1 (cs) |
| JP (1) | JP3161755B2 (cs) |
| KR (1) | KR100215616B1 (cs) |
| AT (1) | ATE178327T1 (cs) |
| AU (1) | AU642243B2 (cs) |
| CA (1) | CA2042982A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280005B6 (cs) |
| DE (1) | DE69131057T2 (cs) |
| DK (1) | DK0458234T3 (cs) |
| ES (1) | ES2130125T3 (cs) |
| FI (1) | FI94757C (cs) |
| GR (1) | GR3030233T3 (cs) |
| HU (1) | HU215845B (cs) |
| IE (1) | IE911708A1 (cs) |
| IL (1) | IL98184A (cs) |
| MX (1) | MX25858A (cs) |
| NO (1) | NO179749C (cs) |
| NZ (1) | NZ238184A (cs) |
| PL (1) | PL165731B1 (cs) |
| PT (1) | PT97720B (cs) |
| RU (2) | RU2038355C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA913794B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5801186A (en) * | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| ES2052675T3 (es) * | 1987-11-20 | 1994-07-16 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
| CA2157348A1 (en) * | 1994-09-01 | 1996-03-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds |
| JP2010519171A (ja) * | 2006-02-17 | 2010-06-03 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物 |
| CA2695456A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Robert Dunn | 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100016297A1 (en) * | 2008-06-24 | 2010-01-21 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100029629A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-02-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| US20100056531A1 (en) * | 2008-08-22 | 2010-03-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity |
| JP5760300B2 (ja) | 2009-09-10 | 2015-08-05 | 株式会社リコー | インクジェット用インク組成物材料及びインクジェット用インク組成物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4100282A (en) * | 1972-12-23 | 1978-07-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| DE3132916A1 (de) * | 1981-08-20 | 1983-03-03 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4775761A (en) * | 1983-08-22 | 1988-10-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles |
| US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
| EP0302423A3 (en) * | 1987-08-07 | 1991-01-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments |
| ES2052675T3 (es) * | 1987-11-20 | 1994-07-16 | Hoechst Roussel Pharma | 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos. |
| NZ230045A (en) * | 1988-08-05 | 1990-11-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4954503A (en) * | 1989-09-11 | 1990-09-04 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles |
-
1990
- 1990-05-21 US US07/526,089 patent/US5041445A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-29 AU AU76181/91A patent/AU642243B2/en not_active Ceased
- 1991-05-16 NO NO911921A patent/NO179749C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 NZ NZ238184A patent/NZ238184A/en unknown
- 1991-05-17 IL IL9818491A patent/IL98184A/en unknown
- 1991-05-17 FI FI912401A patent/FI94757C/fi active
- 1991-05-20 RU SU914895498A patent/RU2038355C1/ru active
- 1991-05-20 KR KR1019910008144A patent/KR100215616B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 IE IE170891A patent/IE911708A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 JP JP14277791A patent/JP3161755B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-20 PT PT97720A patent/PT97720B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 MX MX2585891A patent/MX25858A/es unknown
- 1991-05-20 CZ CS911480A patent/CZ280005B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 ZA ZA913794A patent/ZA913794B/xx unknown
- 1991-05-20 PL PL91290327A patent/PL165731B1/pl unknown
- 1991-05-21 DK DK91108124T patent/DK0458234T3/da active
- 1991-05-21 CA CA002042982A patent/CA2042982A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-21 AT AT91108124T patent/ATE178327T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 EP EP91108124A patent/EP0458234B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 HU HU1697/91A patent/HU215845B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 ES ES91108124T patent/ES2130125T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 DE DE69131057T patent/DE69131057T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-18 RU RU93005087A patent/RU2105765C1/ru active
-
1999
- 1999-05-14 GR GR990401320T patent/GR3030233T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4954503A (en) | 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles | |
| EP0511610B1 (en) | Benzisothiazole- and benzisoxazole-3-carboxamides, a process for their preparation and their use as antipsychotic medicaments | |
| EP2864323A1 (en) | 1,3 -dihydro- 2h-benzimidazol- 2 -one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| US4780466A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides | |
| CZ280005B6 (cs) | 3-/1-Thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl/-1H-indazoly, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto látky a použití těchto látek jako léčiv. | |
| US5077405A (en) | 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles | |
| US5334715A (en) | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes | |
| FI73673C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar. | |
| EP0587048B1 (en) | Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5194436A (en) | 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes | |
| US4826846A (en) | Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety | |
| HU211583A9 (hu) | 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000520 |