NO179749B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[1-tiazolidinylbutyl-4-piperazinylÅ-1H-indazoler - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[1-tiazolidinylbutyl-4-piperazinylÅ-1H-indazoler Download PDF

Info

Publication number
NO179749B
NO179749B NO911921A NO911921A NO179749B NO 179749 B NO179749 B NO 179749B NO 911921 A NO911921 A NO 911921A NO 911921 A NO911921 A NO 911921A NO 179749 B NO179749 B NO 179749B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
piperazinyl
indazol
butyl
Prior art date
Application number
NO911921A
Other languages
English (en)
Other versions
NO911921D0 (no
NO911921L (no
NO179749C (no
Inventor
Nicholas J Hrib
Joseph T Strupczewski
John G Jurcak
Kenneth Bordeau
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc, Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of NO911921D0 publication Critical patent/NO911921D0/no
Publication of NO911921L publication Critical patent/NO911921L/no
Publication of NO179749B publication Critical patent/NO179749B/no
Publication of NO179749C publication Critical patent/NO179749C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår 3-[l-tiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-lH-indazoler med formel I. der Ri og Rer hver uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller Rog Rtatt sammen med karbonatomet som de er knyttet til danner en cyklopentan-, cykloheksan- eller cykloheptanring; Rog Rer uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller Rog Rtatt sammen med karbonatomet som de er knyttet til danner en cyklopentan-, cykloheksan- eller cykloheptanring; Rer hydrogen, laverealkyl, alkanoyl eller aroyl; X er halogen, laverealkyl eller alkoksy; m er et helt tall fra 0 til 3, de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssaltene derav og der de kan anvendes,. de optiske, geometriske og stereoisomerene .og rasemiske blandinger derav. Forbindelsene i denne oppfinnelsen er nyttige som antipsykotiske midler.

Description

Oppfinnelsen angår en analogifremangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
der Ri og R2 er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller R]^ og R2 tatt sammen med karbonatomet som de er knyttet til danner en cyklopentan-, cykloheksan- eller cykloheptanring; R3 og R4 er hver uavhengig av hverandre
hydrogen eller laverealkyl eller R3 og R4 tatt sammen med karbonatomet som de er knyttet til danner en cyklopentan-,
cykloheksan- eller cykloheptanring; R5 er hydrogen, laverealkyl, alkanoyl eller aroyl; X er halogen, laverealkyl eller alkoksy; m er et helt tall fra 0 til 3, de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssaltene derav og de optiske, geometriske og stereoisomerene og rasemiske blandinger derav, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter:
a) omsetning av en forbindelse med formel II
der R^, R2, R3 og R4 er som definert ovenfor med en forbindelse med formel III der R5 er hydrogen og X og m er som definert ovenfor for å gi en forbindelse med formel I, der R5 er hydrogen og R^, R2, R3, R4, X og m er som definert ovenfor, og b) eventuell omsetning av en forbindelse med formel I som definert ovenfor, der R5 er hydrogen, med et passende alkyle-ringsmiddel for å gi en forbindelse med formel I som definert ovenfor, der R5 er laverealkyl.
I hele beskrivelsen og de etterfølgende krav skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle geometriske, optiske og stereoisomerer derav og rasemiske blandinger der slike isomerer og blandinger eksisterer.
I definisjonene menes det med begrepet "lavere" menes det at gruppen den beskriver inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Begrepet "alkyl" refererer til et rett eller forgrenet kjedet hydrokarbon som ikke inneholder noe umetting, f.eks. metyl, etyl, isopropyl , t-butyl, neopentyl, n-heksyl, etc; begrepet "alkoksy" refererer til en enverdig substituent som består av-en alkylgruppe knyttet gjennom et eteroksygen som har sin frie valensbinding fra eteroksygenet, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, etc; begrepet alkanoyl refererer til en substituent som har formelen
der alkyl er som tidligere definert f.eks., acetyl etc; begrepet aroyl refererer til en substituent som har formelen f.eks. benzoyl, naftoyl, etc. , der aryl er en gruppe med formelen
der Z er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, trifluormetyl, nltro og amino, og n er et helt tall fra 1 til 3, f.eks. fenyl, o-tolyl, m-metoksyfenyl, etc.; begrepet "halogen" refererer til et medlem fra halogenfamilien som består av fluor, klor, brom og jodd.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene i oppfinnelsen blir typisk gjennomført i nærvær av et passende medium slik som dimetylformamid eller acetonitril, en syreoppfanger slik som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat og en katalytisk mengde kaliumjodid elelr natriumjodid ved en temperatur fra 25 til 120°C.
For å fremstille forbindelse I der R5 = laverealkyl, blir forbindelse I der R5 er hydrogen, reagert med NaH og CH3J eller andre passende alkyleringsmidler i et passende medium slik som dimetylformamid eller acetonitril ved en temperatur fra 60 til 85°C.
Forbindelsen II blir typisk fremstilt som følger. En forbindelse med formelen blir reagert med 1,4-dibrombutan for å gi forbindelse II. Denne reaksjonen ble typisk gjennomført 1 nærvær av et passende medium slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran og en base slik som kaliumhydroksid, natriumhydroksid eller natriumhydrid ved en temperatur på ca. 23 til 70"C.
Forbindelse III blir fremstilt som beskrevet i EP-A-0.417.653.
Man kan oppnå en forbindelse med formel IV
der den toverdige gruppen -R- pluss spirokarbonet som kombinert utgjør en cyklopentan, cykloheksan eller cykloheptanring på følgende måte:
3-(4-bromobutyl)-4-tiazolidinon med formel
der R^ og R2 er hydrogen blir reagert med litiumbis (tri-metylsilyl)amid og forbindelse V med formelen der R6 er laverealkyl og Hal er Br eller I, i et passende medium slik som tetrahydrofuran ved en lav temperatur slik som -75'C til -50<*>0 for å gi forbindelse IV.
På tilsvarende måte hvis man anvender et monobromid eller monojodid med formel R^-Hal i steden for forbindelse V, kan man oppnå forbindelse VI og/eller forbindelse VII.
Evis man ønsker å oppnå forbindelse VI med formelen
som det dominerende produktet, er det fordelaktig å justere det molare forhold mellom R^-Hal, forbindelse Ila med formelen og 1 itiumbis(trimetylsilyl )amid til ca. 1:1; mens hvis man ønsker å oppnå forbindelse VII med formelen
som det dominerende produktet, er det fordelaktig å justere det molare forholdet til ca. 1:2.
Forbindelsene som blir fremstilt i foreliggende oppfinnelse er potensielt nyttige som antipsykotiske midler som bestemt i museklatringsanalysen (Climbing Mouse Assay CMA).
Museklatringsanalysen er beskrevet av P. Protais et al. , Psychopharmacol., 50, 1 (1976 ) og B. Costall, Eur. J. Pharmacol. 50, 39 (1978).
De aktuelle CK-1 hannlige musene (23-27 gram) blir huset i grupper under standard laboratoriebetingelser. Musene blir individuelt plassert i nettingbur (10,2 cm x 10,2 cm x 25,4 cm) og får anledning til en times tilpasning og utforskning av det nye miljøet. Apomorfin blir injisert subkutant ved 1.5 mg/kg, en dose som forårsaker klatring hos alle forseks-subjektene i 30 minutter. Forbindelser som skal bli undersøkt for antipsykotisk aktivitet blir injisert intraperitonealt (i.p.) i 30 minutter forut for apomorfinutformingen ved en screeningdose på 10 mg/kg.
For evaluering av klatring, blir 3 avlesninger tatt ved 10, 20 og 30 minutter etter apomorfinadministrering i henhold til følgende skala:
Mus som hovedsakelig klatrer før injeksjon av apomorfin blir forkastet.
Med full-utviklet apomorfinklatring henger dyrene på burveggene, for det meste uten bevegelse i løpet av lengre tidsperioder. I motsetning varer klatringer på grunn av mer bevegelsesstimulering bare noen få sekunder.
Klatrebedømmelsene blir individuelt samlet (maksimum score: 6 pr. mus over 3 avlesninger) og den samlede bedømmelsen av gruppen (bære intraperitonealt; apomorfin subkutan) blir satt til 100$. ED5o verdier med 95% ti 11 itsgrense, beregnet ved lineære regresjonsanalyser til noen av forbindelsene som blir fremstilt i fremgangsmåten i denne oppfinnelsen presentert i tabell l.
Foretrukkede farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter inkluderer salter av uorganiske syrer slik som saltsyre, bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklor-syre; så vel som organiske syrer slik som tartarsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, furmarsyre og oksalsyre.
De aktive forbindelsene som blir fremstilt i fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse kan bli administrert, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer, de kan bli innelukket i gelatinkapsler eller trykket i tabletter. Når formålet er oral terapeutisk administrering, kan forbindelsene bli inkorporert med eksipienter og anvendt i form av tabletter, trokeer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, sirup, tyggegummi og lignende. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0,5% aktiv forbindelse, men kan variere avhengig av den spesielle form og kan hensiktsmessig være mellom 4% og ca. 75% av vekten til enheten. Mengden av forbindelse som er tilstede i slik sammensetning er slik at en passende dosering vil bli oppnådd. Tablettene, pillene, kapslene, trokeene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: et bindemiddel slik som mikrokrystallinsk cellulose, gummitragakant eller gelatin; en eksipient slik som stivelse eller laktose, et disintegre-ringsmiddel slik som alginsyre, primogel, maisstivelse og lignende. Et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller Sterotex; et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksid; og et søtningsmiddel slik som sukrose eller sakkarin eller et aromamiddel slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinaroma kan bli tilsatt. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den inneholde i tillegg til materialene av den ovenfornevnte type, en flytende bærer slik som fettolje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen til doseringsenheten, f.eks. som belegg. Tabletter eller piller kan således bli dekket med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggmidler. En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose som et søtningsmiddel og visse preservativer, farger og fargestoffer og aromaer. Materialer som blir anvendt i fremstilling av disse forskjellige sammensetningene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de mengdene som blir anvendt.
Når formålet er parenteral terapeutisk administrering, kan de aktive forbindelsene som blir fremstilt i oppfinnelsen bli inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse fremstillingene bør inneholde minst 0,1% av den forannevnte forbindelsen, men kan variere mellom 0,5 og ca. 30% av vekten derav. Mengden aktiv forbindelse i slike sammensetninger er slik at en passende doseringsenhet vil bli oppnådd.
Oppløsninger eller suspensjoner kan også inkludere følgende komponenter; et sterilt fortynningsmiddel slik som vann til injeksjon, saltvannoppløsning, fikserte oljer, polyetylengly-koler, glycerin, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakerielle midler slik som benzyl-alkohol eller metylparabener; antioksidanter slik som askorbinsyr eller natriumbisulfit; gelaterende midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, citrater eller fosfater eller midler til justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Den parenterale fremstillingen kan bli innelukket i ampuller, engangssprøyter eller multippeldosebeholdere laget av glass eller plast.
Spesielt foretrukkede forbindelser som blir fremstilt ved fremgangsmåten i oppfinnelsen innbefatter: 3-(4-(l-[lH-indazol-3-yl]-4-piperaziny1)-butyl)-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekan-4-on;
3-(4-[l-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl)-5-metyl-4-tiazolidinon;
3-(4-[l-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl)-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekan-4-on;
3-(4 - (1- [lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on;
3- ( 4-( 1- [lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)-butyl)-5,5-dimetyl-4- tiazolidinon.
De følgende eksemplene er bare av illustrative hensyn og må ikke betraktes å være begrensende for oppfinnelsen. Alle temperaturer er gitt i grader celsius (°C).
Eksempel 1
a. 3-( 4- brombutyl)- 4- tiazolidinon
En blanding med 4-oksotiazolidin (25 g), dimetylformamid (500 ml) og KOH (27,16 g) ble omrørt under N£ ved romtemperatur i 1,5 timer. Til den resulterende blandingen ble det tilsatt 1,4-dibrombutan (101 ml) og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 44 timer. Reaksjonsblandingen ble tømt i HgO (1000 ml) og den vandige blandingen ble ekstrahert i tre timer med 300 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble vasket med H2O (300 ml) og saltvann (300 ml), tørket over N^SO^ og konsentrert i vakuum til en olje. HPLC av 44,95 g prøve ga 7,15 g av en olje som etter destillering ga en klar væske, kokepunkt 134-137°C/0,12 mmHg.
b. 3-( 4- brombutyl)- 5- metyl- 4- tiazolidinon En -74°C oppløsning med 3-(4-brombutyl)-4-tiazolidinon (5,20 g) og tetrahydrofuran (70 ml) under nitrogen ble raskt tilsatt litiumbis(trimetylsilyl)amid (0,023 mol) i tetrahydrofuran (23 ml) etterfulgt umiddelbart av metyljodid (7,74 g). Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 20 minutter (avkjølt av CC^/isopropanolbad), og fikk anledning til å
oppvarmes til -40°C, og surgjort med IN HC1 (200 ml). Den resulterende vandige blandingen ble ekstrahert tre ganger med 100 ml porsjoner 25% benzen/eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (200 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum til en væske som ble kromatografert på silikagel, eluert med 45% etylacetat i heksan, og det ga 3,84 g av en olje. Oljen ble destillert og ga 2,60 g med 3-(4-brombutyl)-5-metyl-4-tiazolidinon, kp. 123-125°C ved 0,20 mm Hg.
Analyse:
Eksempel 2
a. 3-( 4- brombutyl)- 2. 5. 5- trimetyl- 4- tiazolidinon Til en -73°C oppløsning med 3-(4-brombutyl)-5-metyl-4-tiazolidinon (6,00 g), metyljodid (10,99 g) og tetrahydrofuran (50 ml) under nitrogen ble det tilsatt litiumbis-(trimetylsilyl)amid (0,0500 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ved en hastighet slik at det ble opprettholdt en intern temperatur på mindre enn -55°C. Den resulterende oppløsningen ble omrørt ved mindre enn -55°C i 10 minutter, fikk anledning til å oppvarmes til -40°C, og ved denne temperaturen ble IN HC1 (250 ml) tilsatt. Den vandige blandingen ble ekstrahert tre ganger med 100 ml porsjoner 25% benzen/eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (200 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert til en væske som ble kromatografert på silikagel (345 g), eluert med en 35-65% gradient med etylacetat i heksan, og ga 5,07 g som en væske. Væsken ble
destillert og ga 3,80 g med 3-(4-brombutyl )-2,5,5-trimetyl-4-tiazolidinon, kp. 109-114,,C ved 0,20 mm Hg.
Analyse:
b. 3- r4- l" l-( lH- indazol- 3- vl ) pjperazinyl~ l butyl 1 - 2. 5. 5-trimetyl- 4- tiazolidinon
En blanding med 3-(4-bromtubutyl)-2,5,5-trimetyl-4-tiazolidinon (4,00 g), l-(lH-indazol-3-yl)piperazin (3,18 g), K2C03
(6,00 g), Nal (300 g) og acetonitril (200 ml) ble oppvarmet ved 75°C under nitrogen. Etter 17 timer viste TLC-analyse fravær av utgangsbromid. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, filtrert, de uorganiske stoffene ble vasket med diklormetan, og filtratet konsentrert under redusert trykk til en væske. Den rå resten ble tatt opp i diklormetan (220 ml), vasket med H£0 (130 ml), saltvann (130 ml), tørket (NaS04) og konsentrert til en væske. Væsken ble renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med 5% metanol i diklormetan ga 4,22 g av et faststoff. Krystallisering på nytt fra eter/heksan frembrakte 2,22 g 3-[4-[l-(lH-indazol-3-yl )piperazinyl]butyl )-2,5,5-trimetyl-4-tiazolidinon, smp. 111-112°C.
Analyse:
Eksempel 3
a. 3-( 4- brombutyl )- l- tia- 3- azaspiror4 , 5~ ldekan- 4- on Til en oppløsning med 3-(4-brombutyl)-4-tiazolidinon (25 g), i tetrahydrofuran (350 ml) avkjølt til -60°C ble det tilsatt 1,5-dijodpentan (100 g). Den resulterende oppslemmingen fikk
anledning til å avkjøles til -65'C og en oppløsning av litiumbis(trimetylsilyl)amid ( 36. 8 g) i heksan (220 ml) ble
tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 30 minutter under opprettholdelse av den indre temperaturen ved eller under -55"C. Den resulterende blandingen ble omrørt i 15 minutter og den indre temperaturen fikk anledning til å stige til 0°C. 0,5N HC1 (500 ml) ble tilsatt for brått å avkjøle reaksjonen og blandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne THF. Den vandige blandingen ble ekstrahert to ganger med 250 ml porsjoner eter, vasket med vann (400 ml) og saltvann (400 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert til en væske. Væsken ble kromatografert på silikagel (eluering med 20% etylacetat/- heksan) og ga en væske.
b. 3-( 4-( l- riH- indazol- 3- vl )- 4- Piperazinyl ) butvl )- l- tia- 3-azaspirof4. 5ldekan- on
En blanding med 3-(4-bromtubutyl)-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekan-4-on (4,06 g), 3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (2,95 g), K2C03 (5,50 g), og acetonitril (250 ml) ble oppvarmet ved 80°C under nitrogen. Etter 20 timer viste TLC-analyse (silikagel, 50% eter/heksan) bare spor av utgangsbromid. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, etylacetat (150 ml) ble tilsatt, de uorganiske stoffene ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i diklormetan (220 ml), vasket med H20 (110 ml), saltvann (130 ml), tørket (NaSC^) og konsentrert til et skum. Skummet ble kromatografert på silikagel, eluert med 10% metanol i diklormetan og ga 4,83 g av et skum som størknet ved tilsetting av etylacetat. Det faste stoffet ble krystallisert på nytt fra etylacetat/heksan og ga 2,76 g av 3-(4-(l-[lH-indazol-3-yl]piperazinyl )butyl )-l-tia-3-azaspiro[4 ,5]-dekan-4-on, smp. 159-161<<>>C.
Analyse:
Eksempel 4
3-( 4- ( 4 ( 1- riE- lndazol- 3- vllplperazinvl)- butyl- 5-metyl- tiazolidinon
En blanding med 3-(4-bromtubutyl)-5-metyl-4-tiazolidinon (3,9 g), 3-(l-piperazinyl)-lH-indazol (3,0 g), K2C03 (4,1
g), Nal (200 g) i 150 ml tørr acetonitril ble oppvarmet til 80° C med omrøring under N2. Etter 18 timer var det ikke noe
utgangspiperazin igjen når det ble vurdert med TLC. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silika ved å anvende 5:95 metanol:etylacetat som elueringsmiddel for å gi et fast stoff. Dette produktet ble krystallisert på nytt fra eter/heksan for å fremskaffe 2,593 g 2-(4-(4-(1-[1H-indazol-3-yl]piperazinyl)butyl)-5-metyl-tiazolidinon, smp. 105-108'C.
Analyse:
Eksempel 5
a. 3-( 4- brombutyl)- l- tia- 3- azaspiror4. 4lnonan- 4- on Til en -76°C oppløsning med 3-(4-brombutyl)-4-tiazolidinon (4,75 g) og tetrahydrofuran (120 ml) under nitrogen ble det raskt tilsatt litiumbis(trimetylsilyl)amid (0,0203 mol) i tetrahydrofuran (20,3 ml), umiddelbart etterfugt av 1,4-dijodbutan (15,51 g). Etter 12 minutter ble en oppløsning litiumbis(trimetylsilylamid (0,0620 mol) i tetrahydrofuran (62 ml) tilsatt i løpet av en periode på 30 minutter. Den resulterende reaksjonen fikk anledning til å oppvarmes til -45°C, og ved denne temperaturen ble IN HC1 (250 ml) tilsatt. Den resulterende vandige blandingen ble ekstrahert fire ganger med 110 ml porsjoner eter. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (250 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert til en væske. Væsken ble kromatografert på silikagel (eluert med 40% etylacetat i heksaner) for å gi 3,34 g av en væske. Væsken ble destillert ved å anvende et
kortvei destillasjonsapparat ved 0,20 mmHg og det ga 2,35 g av 3-(4-brombutyl)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on.
Analyse:
b. 3-( 4-( 1- riH- indazol- 3- vl 1- 4- pjperazinvl Ibutyl )- l- tia- 3-azaspiror4. 4lnonan- 4- on
En blanding med 3-(4-bromtubutyl)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on (4,00 g), 3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (3,05 g), K2C03 (6,63 g), Nal (320 mg) og acetonitril (210 ml) ble oppvarmet ved 85° C under nitrogen. Etter 4 timer viste TLC-analyse (silikagel, 40% etylacetat i heksan) at•utgangsbromidet var konsumert. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, etylacetat (100 ml) ble tilsatt, de uorganiske forbindelsene ble filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i diklormetan (210 ml), vasket med H20 (100 ml), saltvann (100 ml), tørket (NaSC^) og konsentrert under reduserst trykk til en væske. Væsken ble renset ved kromatografi på silikagel, eluert med 5% metanol i diklormetan, for å gi 4,75 g av et skum som størknet ved tilsetting av eter. Det faste stoffet ble krystallisert på nytt fra etylacetat og ga 3,51 g av 3-(4-(l-[lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on, smp. 166,5-168°C.
Analyse:
Eksempel 6
3- ( 4-( l- flH- indazol- 3- vl ^- 4- piperazinvl 1butvl- 2- metvl- l-tia- 3- azaspiror4, 4" lnonan- 4- on
En blanding med 3-(4-bromtubutyl)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on (4,20 g), 3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (3,0 g), K2C03 (5,68 g), Nal (310 mg) og acetonitril (220 ml) ble oppvarmet til mellom 60° og 80°C under nitrogen. Etter 18 timer viste TLC-analyse bare spor av utgangsbromidet. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, etylacetat (150 ml) ble tilsatt, uorganiske stoffer filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i diklormetan (230 ml), vasket med H 20 (130 ml), saltvann (130 ml), tørket (NaSC>4) og konsentrert til et skum. Skummet ble kromatografert på silikagel, fortynnet med 8% metanol i diklormetan, for å gi 5,04 g av et skum som størknet ved tilsetting av eter/heksaner. Det faste stoffet ble krystallisert på nytt fra etylacetat/heksaner for å gi 3,72 g av 3-(4-(l-[lH-indazol-3-yl] - 4-piperazinyl ) bu tyl )-2-metyl-l-tia-3-aza-spiro[4,4]non-4-on, smp. 113-115°C.
Analyse:
Eksempel 7
a. 6- fluor- 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazolhydroklorid Til en omrørt blanding under N2 med 4-(6-fluor-l-fenylsul-fonyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril (25,4 g) i tetrahydrofuran (400 ml), ble det dråpevis tilsatt litium-aluminiumhydrid i tetrahydrofuran (130 ml av en IM oppløs-ning). Reaksjonen ble omrørt og tilbakestrømmet i 3 timer, avkjølt i et isbad og E2O ble dråpevis tilsatt. Reaksjonen ble filtrert og filterkaken ble vasket med tetrahydrofuran og to ganger med metanol. Konsentrasjonen av filtratet ga en gummi, som når den ble triturert med eter ga 14,6 g av et fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i metanol og eterisk HC1 ble tilsatt til oppløsningen inntil den var surgjort. Eter ble deretter tilsatt oppløsningen, som til å begynne med utfelte en gummi. Supernatantoppløsningen ble dekantert fra gummien, og ved tilsetning av mer eter til oppløsningen ble 5,4 g av et hydrokloridsalt oppsamlet. Triturering av gummi med tilbakestrømming av etylacetat ga et tillegg på 3,2 g salt. Den største prøven ble krystallisert
på nytt to ganger fra metanol/eter for å gi 2,2 g med 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazolhydroklorid, smp. 268-270°C.
Analyse:
b. 3-( 4- fl-( 6- f luor- lH- indazol- 3- yl )- 4- pjperazinvl~ l-butyl>- l- tla- 3- azaspiror4. 5ldekan- 4- on
En blanding med 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazolhydroklorid (4,0 g), kaliumkarbonat (6,5 g), 3-(4-brombutyl)-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekan-4-on (5,2 g), kaliumjodid (200 mg) og dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved 75 °C under N2 i 17 timer. Den avkjølte reaksjonen ble tømt i H20 og den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med H20, tørket med MgS04 og konsentrert for å gi 10,3 g av et faststoff. Prøven ble renset ved preparativ høyef f ektvaeskekromatograf i (silikagel, 6% metanol/diklormetan som elueringsmiddel) for å frembringe 4,1 g. Krystallisering på nytt av forbindelsen fra isopropylalkohol ga 3,1 g 3-(4-[l-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl}-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekan-4-on, smp. 163-165°C.
Analyse:
Eksempel 8
3-( 4- ri-( 6- fluor- lH- indazol- 3- yl)- 4- piperazinyll-butyl >- l- tia- 3- azaspiror4 . 4~ lnonan- 4- on
En blanding med 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazolhydro-klor id (4,0 g), kaliumkarbonat (6,5 g), 3-(4-brombutyl)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on (5,0 g), dimetylformamid (100 ml) og kaliumjodid (200 mg) ble omrørt i 16 timer ved 65°C under N2. Den avkjølte reaksjonen ble deretter tømt i
H2O og den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble tørket med MgSC>4 og konsentrert for
å gi 6,8 g av et faststoff. Prøven ble renset ved preparativ HPLC (silikagel, 6% metanol/diklormetan) og ga 4,0 g. Krystallisering på nytt fra isopropylalkohol frembrakte 2,1 g 3-{4-[l-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-4-piperaziny1]butyl}-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonan-4-on, smp. 132-134°C.
Analyse:
Eksempel 9
3-( 4- fl-( 6- fluor- lH- indazol- 3- yl l- piperazinvll-butyl)- 5- metyl- 4- tiazolidinon
En blanding med 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazolhydroklorid (4,0 g), kaliumkarbonat (6,5 g), 3-(4-brombutyl)-5-metyl-4-tiazolidinon (4,3 g), kaliumjodid (200 mg) og dimetylformamid (100 ml) ble omrørt ved 80°C under N2 i 7,5 timer og det fikk deretter stå i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tømt i vann og den vandige blandingen
ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble tørket med MgS04 og konsentrert for å gi 8,0 g av en væske. Prøven ble renset ved preparativ HPLC (silikagel, b% metanol/diklormetan) og ga 3,6 g. Krystallisering på nytt fra isopropylalkohol frembrakte 2,2 g 3-{4-[l-(6-fluor-lH-indazol-3-yl )-4-piperazinyl]butyl}- 5-metyl-4-tiazolidinon, smp. 119-120°C.
Analyse:
Eksempel 10
3-(4-( l- f6- f luor- lH- indazol- 3- yl~ l - 4- piperazinvl1-butyl)- 5. 5- dimetvl- 4- tiazolidinon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (4,4 g), K2C03 (2,8 g), 3-(4-brombutyl)5, 5-dimetyl-4-tiazolidinon (6,6 g) og dimetylformamid (75 ml) ble oppvarmet ved 75'C i 4 timer. Reaksjonen ble tømt i E20 og den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket (H2O), tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet konsentrert for å gi en olje. Ved henstand krystalliserte oljen og når massen ble triturert med eter ble 3,3 g av et faststoff oppsamlet. Forbindelsen ble krystallisert på nytt fra toluen-heksan og ga 2,8 g med 3-(4-(l-[6-fluor-lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-5,5-dimetyl-4-tiazolidinon, smp. 123-125°C.
Analyse:
Eksempel 11
a. 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazol
En omrørt blanding med 3-(1-piperazinyl)-lE-indazol (5,0 g), 3-(4-brombutyl)-5,5-dimetyl-4-tiazolidinon (6,6 g) og dimetylformamid (120 ml) ble oppvarmet ved 70-75° C i 1,25 timer. Reaksjonen ble tømt i E20, tørket (MgSC>4) og oppløs-ningsmidlet konsentrert for å gi et faststoff. Det faste stoffet ble triturert med heksan og ble oppsamlet for å gi 7,2 g av et faststoff. Krystalliseringen på nytt fra toluen ga 5,7 g 3-(4-(l-[lE-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)-butyl}-5,5-dimetyl-4-tiazolidin, smp. 153-155°C.
Analyse:
b. 3-( 4-( l- riH- indazol- 3- vll- 4- Dlperazinvl1- butvl1- 5. 5-dlmetyl- 4- tiazolidinon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (4,4 g), K2C03 (2,8 g), 3-(4-brombutyl)5,5-dimetyl-4-tiazolidinon (6,6 g) og dimetylformamid (75 ml) ble oppvarmet ved 75°C i 4 timer. Reaksjonen ble tømt i H20 og den vandige blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket (H20), tørket (MgSC^) og oppløsningsmidlet konsentrert I for å gi en olje. Ved henstand krystalliserte oljen og når massen ble triturert med eter ble 3,3 g av et faststoff oppsamlet. Forbindelsen ble krystallisert på nytt fra toluen-heksan og ga 2,8 g med 3-(4-(l-[6-fluor-lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-5,5-dimetyl-4-tiazolidinon, smp. 139-142°C.
Analyse:
Eksempel 12
3-{ 4- l" l-( l- metyl- lH- indazol- 3- yl )- 4- piperazinyI1-butyl)- 5, 5- dimetyl- 4- tiazolidin
Til en omrørt blanding av natriumhydrid (0,66 g) i dimetylformamid (20 ml) under N2 ble det tilsatt 3-<4-[l-(lH-indazol-3-yl )-4-piperazinyl] -butyl >-5 ,5-dimetyl-4-tiazol i din (4,4 g) oppløst i varm dimetylformamid (30 ml). Blandingen fikk anledning til å omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time og ble deretter avkjølt til -1°C i et is-saltbad. Jodmetan (1,78 g) oppløst i dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt dråpevis slik at temperaturen ikke overskred 1°C. Etter fullstendig tilsetning ble isbadet fjernet og reaksjonen fikk anledning til å omrøres under N2 ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer. Reaksjonen ble tømt i H20, tørket med MgSC>4 og konsentrert for å gi 5,0 g av en væske. Væsken ble triturert med heksan for å fremstille et faststoff, som ble oppsamlet og tørket for å gi 2,5 g. Forbindelsen ble krystallisert på nytt fra heksan og ga 2,0 g 3-(4-[l-(l-metyl-lH-indazol-3-yl )-4-piperazinyl]butyl >-5 ,5-dimetyl-4-tiazolidin, smp. 91-93°C.
Analyse:

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formel I der Ri og R2 er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller R^ og R2 tatt sammen med karbonatomet som de er knyttet til danner en cyklopentan-, cykloheksan- eller cykloheptanring; R3 og R4 er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl eller R3 og R4 tatt sammen med karbonatomet som de er knyttet til danner en cyklopentan-, cykloheksan- eller cykloheptanring; R5 er hydrogen, laverealkyl, alkanoyl eller aroyl; X er halogen, laverealkyl eller alkoksy; m er et helt tall fra 0 til 3 og de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssaltene derav og alle optiske og geometriske stereoisomerene og rasemiske blandinger derav, karakterisert ved at den omfatter a) omsetning av en forbindelse med formel II der Rj_, R2» R3 og R4 er som definert ovenfor med en forbindelse med formel III der R5 er hydrogen og X og m er som definert ovenfor for å gi en forbindelse med formel I, der R5 er hydrogen og R}, R2, R3, R4, X og m er som definert ovenfor, og b) eventuell omsetning av en forbindelse med formel I som definert ovenfor, der R5 er hydrogen, med et passende alkyle-ringsmiddel for å gi en forbindelse med formel I som definert ovenfor, der R5 er laverealkyl.
2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert ifølge krav 1, der R3, R4 og R5 hver er uavhengig av hverandre hydrogen eller laverealkyl; X er halogen og m er 0 eller 1, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert ifølge krav 2, der R3 og R4 er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; R5 er hydrogen; X er fluor og m er 0 eller 1, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert ifølge krav 3, der R^ og R2 er hver uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl eller R^ og R2 sammen med karbonatomet som de er knyttet til danner en cyklopentan-eller cykloheksanring, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav l for fremstilling av 3-(4-(l-[lH-indazol-3-yl]-4-piperazInyl )-butyl )-l-tia-3-azaspiro[4 ,5]-dekan-4-on i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer .
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(4-[l-(6-fluor-lH-indazol-3-yl )-4-piperazinyl]butyl )-5-me ty 1-4-tiazolidinon i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer .
7. Fremgangsmåte ifølge krav l for fremstilling av 3-(4-[l-(6-f luor-lH-indazol-3-yl)-4-piperazinyl]butyl)-l-tia-3-aza-spiro[4,5]dekan-4-on i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(4-(l-[lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)butyl)-l-tia-3-azaspiro[4 ,4]-nonan-4-on i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer .
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3-(4-(l-[lH-indazol-3-yl]-4-piperazinyl)-butyl)-5,5-dimetyl-4-tiazolidinon i fri form eller i saltform, karakterisert ved at man går ut fra tilsvarende utgangsmaterialer.
NO911921A 1990-05-21 1991-05-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[1-tiazolidinylbutyl-4-piperazinylÅ-1H-indazoler NO179749C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/526,089 US5041445A (en) 1990-05-21 1990-05-21 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO911921D0 NO911921D0 (no) 1991-05-16
NO911921L NO911921L (no) 1991-11-22
NO179749B true NO179749B (no) 1996-09-02
NO179749C NO179749C (no) 1996-12-11

Family

ID=24095872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO911921A NO179749C (no) 1990-05-21 1991-05-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[1-tiazolidinylbutyl-4-piperazinylÅ-1H-indazoler

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5041445A (no)
EP (1) EP0458234B1 (no)
JP (1) JP3161755B2 (no)
KR (1) KR100215616B1 (no)
AT (1) ATE178327T1 (no)
AU (1) AU642243B2 (no)
CA (1) CA2042982A1 (no)
CZ (1) CZ280005B6 (no)
DE (1) DE69131057T2 (no)
DK (1) DK0458234T3 (no)
ES (1) ES2130125T3 (no)
FI (1) FI94757C (no)
GR (1) GR3030233T3 (no)
HU (1) HU215845B (no)
IE (1) IE911708A1 (no)
IL (1) IL98184A (no)
MX (1) MX25858A (no)
NO (1) NO179749C (no)
NZ (1) NZ238184A (no)
PL (1) PL165731B1 (no)
PT (1) PT97720B (no)
RU (2) RU2038355C1 (no)
ZA (1) ZA913794B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5801186A (en) * 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
ES2052675T3 (es) * 1987-11-20 1994-07-16 Hoechst Roussel Pharma 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
CA2157348A1 (en) * 1994-09-01 1996-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds
JP2010519171A (ja) * 2006-02-17 2010-06-03 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物
CA2695456A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Robert Dunn 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP5760300B2 (ja) 2009-09-10 2015-08-05 株式会社リコー インクジェット用インク組成物材料及びインクジェット用インク組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
DE3132916A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
ES2052675T3 (es) * 1987-11-20 1994-07-16 Hoechst Roussel Pharma 3-(4-piperazinil-sustituido en 1)butil)-4-tiazolidinonas, un procedimiento para su preparacion y su uso como medicamentos.
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP0458234B1 (en) 1999-03-31
AU7618191A (en) 1991-11-21
ES2130125T3 (es) 1999-07-01
FI912401A0 (fi) 1991-05-17
JPH04226979A (ja) 1992-08-17
AU642243B2 (en) 1993-10-14
DE69131057T2 (de) 1999-09-09
DE69131057D1 (de) 1999-05-06
KR100215616B1 (ko) 1999-08-16
NO911921D0 (no) 1991-05-16
IL98184A (en) 1995-03-15
PL290327A1 (en) 1992-05-04
IL98184A0 (en) 1992-06-21
ZA913794B (en) 1992-02-26
PT97720B (pt) 1998-09-30
HU911697D0 (en) 1991-11-28
KR910020007A (ko) 1991-12-19
ATE178327T1 (de) 1999-04-15
PT97720A (pt) 1992-02-28
RU2105765C1 (ru) 1998-02-27
HUT61018A (en) 1992-11-30
JP3161755B2 (ja) 2001-04-25
FI94757C (fi) 1995-10-25
MX25858A (es) 1993-09-01
FI94757B (fi) 1995-07-14
CZ148091A3 (en) 1993-08-11
FI912401A (fi) 1991-11-22
DK0458234T3 (da) 1999-10-11
RU2038355C1 (ru) 1995-06-27
US5041445A (en) 1991-08-20
NO911921L (no) 1991-11-22
EP0458234A2 (en) 1991-11-27
GR3030233T3 (en) 1999-08-31
PL165731B1 (pl) 1995-02-28
IE911708A1 (en) 1991-12-04
NZ238184A (en) 1993-01-27
HU215845B (hu) 1999-04-28
NO179749C (no) 1996-12-11
CA2042982A1 (en) 1991-11-22
CZ280005B6 (cs) 1995-09-13
EP0458234A3 (en) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI541241B (zh) 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
JP2656189B2 (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
EP0474012B1 (en) 6,7-Dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-ones and -ols, a process for their preparation and their use as medicaments
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NO179749B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-[1-tiazolidinylbutyl-4-piperazinylÅ-1H-indazoler
US5334715A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
NO823557L (no) 6-fluor-3-(3-(1-heterocyklo)propyl)-1,2-benzisoksazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske blandinger inneholdende disse og deres bruk som legemidler
US5225412A (en) Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
NO912946L (no) P-acylaminofenoksikarbamater og derivater.
US4536578A (en) 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines
US4604395A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines
US4610988A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain
AU669729B2 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
NO300134B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av 4-£3-(4-oksotiazoldinyl)|-butynylaminer
US4826846A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety
JP2020519694A (ja) オレキシン受容体アンタゴニス
JPH04270288A (ja) チエノ〔２，３−ｂ〕インドリジン誘導体
HU211583A9 (hu) 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2000