HU211583A9 - 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik. - Google Patents

3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik. Download PDF

Info

Publication number
HU211583A9
HU211583A9 HU9500120P HU9500120P HU211583A9 HU 211583 A9 HU211583 A9 HU 211583A9 HU 9500120 P HU9500120 P HU 9500120P HU 9500120 P HU9500120 P HU 9500120P HU 211583 A9 HU211583 A9 HU 211583A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
piperazinyl
indazol
butyl
compound
thiazolidinone
Prior art date
Application number
HU9500120P
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas J Hrib
Joseph T Strupczewski
John G Jurcak
Kenneth Bordeau
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Priority to HU9500120P priority Critical patent/HU211583A9/hu
Publication of HU211583A9 publication Critical patent/HU211583A9/hu

Links

Description

A leírás terjedelme: 10 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 211 583 A9
A találmány (I) általános képletü vegyületekre vonatkozik, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncü alkilcsoport, vagy R 1 és R2 együttesen a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentán, ciklohexán vagy cikloheptángyűrűt alkot,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncü alkilcsoport, vagy
R3 és R4 együttesen a közbezárt szénatommal együtt ciklopentán, ciklohexán vagy cikloheptángyűrűt alkot,
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncü alkilcsoport, alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,
X jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, m értéke 0 és 3 közötti egész szám.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóira és amikor az értelmezhető, a vegyületek optikai, geometriai és sztereoizomerjeire, valamint ezek racém elegyeire is. A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatásúak.
A találmány szempontjából előnyösek az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 együttesen a közbezárt szénatommal együtt cikloalkilgyűrűt alkot, X jelentése fluoratom és R5 jelentése hidrogénatom.
Leírásunkban és az igénypontokban egy adott kémiai képleten vagy néven valamennyi geometriai, optikai és sztereoizomert. valamint ezek racém elegyét értjük, amennyiben ilyen izomerek és elegyek léteznek.
A fenti definíciókban rövidszénláncún 1-6 szénatomos csoportokat értünk. „Alkil”-csoporton egyenes vagy elágazó szénláncú telítetlenséget nem tartalmazó szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, t.butil-, neopentil-. n-hexil-csoportot értünk. ..Alkoxicsoporton olyan egyértékű szubsztituenst értünk, amely egy alkilcsoportból áll, amely egy éteres oxigénatomon keresztül kapcsolódik és szabad vegyértéke az éteres oxigénatomhoz kötődik. Ilyen csoport például a metoxi-. etoxi-, propoxi-. butoxi-, pentoxicsoport. „Alkanoif'-csoporton olyan szubsztituenst értünk, amelynek általános képlete alkil-CII o
Ebben a csoportban az alkilcsoportot ugyanúgy definiáljuk. mint fentebb. Ilyen csoport például az acetilcsoport. Aroilcsoporton egy aril-CII o
általános képletü csoportot értünk, ilyen például a benzoil- vagy a naftoilcsoport. Ezekben arilcsoporton egy (1) általános képletü csoportot értünk, ahol Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncü alkilvagy alkoxicsoport, trifluor-metil-, nitro- vagy aminocsoport, és n értéke 1 és 3 közötti egész szám. Ilyen csoport például a fenil-. az ο-tolil-, m-metoxi-fenilcsoport. Halogénatomon a halogéncsaládba tartozó tagokat értjük, vagyis fluor-, klór-, bróm- és jódatomot.
A találmány szerinti vegyüleleket a következőképpen állítjuk elő.
Egy (II) általános képletü vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti -, egy (III) általános képletü vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakció eredménye a találmány szerinti (I) általános képletü vegyület.
A fenti reakciót általában megfelelő reakcióközegben, például dimetil-formamidban vagy acetonitrilben savmegkötőszer, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, valamint katalitikus mennyiségű káliumjodid vagy nátrium-jodid jelenlétében végezzük 25120 “C-os hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése rövidszénláncü alkilcsoport, olyan (I) általános képletü vegyületeket, ahol R5 jelentése hidrogénatom, nátrium-hidriddel és metil-jodiddal vagy más megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk megfelelő közegben, például dimetilformamidban vagy acetonitrilben 60-85 °C-os hőmérsékleten.
A (II) általános képletü vegyületeket általában úgy állítjuk elő. hogy egy (VIII) általános képletü vegyületet 1,4-dibróm-butánnal reagáltatunk. Ezt a reakciót rendszerint megfelelő reakcióközegben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban és bázis jelenlétében, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy kálium-hidrid jelenlétében végezzük 23-70 °C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletü vegyület előállítását a 405 161. sz. 1989. szeptember 11-én benyújtott US szabadalmi bejelentésben ismertetik.
(IV) általános képletü vegyületeket. ahol a kétértékű Rcsoport, valamint a spiro-szénatom együttesen ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyűrűt alkot, a következőképpen állítunk elő: (II) általános képletü 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinont - ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom - lítiumbisz-trimetil-szilil-amiddal és (V) általános képletü vegyülettel - ahol R6 jelentése rövidszénláncü alkilcsoport és Hal jelentése brómatom vagy jódatom - reagáltatunk, megfelelő reakcióközegben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, például -75 —50 °C között. A reakció, amint azt az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk, (TV) általános képletü vegyületeket eredményez.
Hasonló módon, ha a (V) általános képletü vegyület helyett R6-Hal általános képletü monobromidot vagy monojodidot alkalmazunk, akkor a (VI) és/vagy (VII) általános képletü vegyülethez jutunk.
Amennyiben a (VI) általános képletü vegyületet kívánjuk főtermékként előállítani, akkor előnyösen az R6-Hal általános képletü vegyület, a (Ha) általános képletü vegyület és a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid mólarányát 1:1 körüli értékre választjuk.
Amennyiben pedig a (VII) általános képletü vegyületet kívánjuk domináló termékként megkapni, akkor a mólarányt 1:2 körüli értékre célszerű megválasztani.
A találmány szerinti vegyületek potenciális antipszichotikus hatású vegyületek az ún „egér mászó vizsgálat” l(az angol Climbing Mouse Assay névből, rövidítve (CMA)].
Az egér mászó vizsgálatot P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) és B. Coslall, Eur. J. Pharmacol., 50. 39 (1978) irodalmi helyeken írták le.
HU 211 583 A9
23-27 grammos CK-1 hím egereket szokásos laboratóriumi körülmények között csoportosan nevelünk. Az egereket egyenként dróthálóból készült ketrecekbe (4”x4”xl0”) helyezzük és egy órán keresztül engedjük, hogy az új környezetet felfedezzék és megszokják.
Az apomorfint szubkután injektáljuk 1,5 mg/kg dózisban, amely valamennyi egyednél 30 percig mászást vált ki. Az antipszichotikus hatásra vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan (i.p.) injektáljuk 30 perccel az apomorfin adagolás előtt 10 mg/kg tapogatódzó dózisban.
A mászás értékeléséhez 3 leolvasást végzünk 10,20 és 30 perccel az apomorfin adagolása után, a kővetkező skála szerint:
Mászási viselkedés
az egerek amelyeknek pontszám
4 láb lent (nem mászik) 0
2 láb a falon (ágaskodik) 1
4 láb a falon (teljes mászás) 2
Az apomorfin injekció előtt is állandóan felmászó egereket nem vettük figyelembe.
A teljesen kialakult apomorfin okozta mászáskor az állatok a ketrec falán függenek, lényegében mozdulatlanul, hosszú ideig. Ezzel ellentétben a mozgás stimulálása következtében létrejövő mászás mindössze néhány másodpercig tart.
A mászópontokat egyenként összesítjük (maximális pontszám: 6 egerenként, 3 leolvasás során), és a kontrollcsoport összes pontszámát (amely vivőanyagot kap intraperitoneálisan, apomorfint szubkután) 100-nak vesszük. Meghatározzuk az ED50 értéket 95%-os megbízhatósággal lineáris regressziós analízissel számítva. A néhány találmány szerinti vegyülettel kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
/. táblázat
Vegyületnév CMA ED50 mg/kg
3-(4-( 1 -[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon 1,3 i.p.
3-(4-[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-buti 1)-1 -tia- 3-azaspi ro[4,4]-nonán-4-on 1,3 i.p. 2,7 p.o.
3-(4-( 1 -[1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-1 -tia-3-azaspiroI4,5]-dekán-4-on 0,65 i.p.
3-(4-( 1 -[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinon 0,11 i.p.
3- (4-( 1 -[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4- piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4,5]-dekán- 4- on 0,04 i.p. 0,67 p.o.
klozapin (összehasonlító) 8,1 i.p.
szulpirid (összehasonlító) 14,5 i.p.
Antipszichotikus hatást érünk el, ha a találmány szerinti vegyületeket egy ilyen kezelést igénylő egyednek adagoljuk orálisan, parenterálisan vagy intravénásán hatékony dózisban, amely 0,01 és 50 mg/kg testtömeg/nap közötti. Különösen előnyös hatékony mennyiség a 25 mg/kg testtömeg/nap. Magától értetődik azonban, hogy az egyes egyedeknél a dózist az egyéni szükségnek megfelelően, az adott vegyület adagolásáért vagy az adagolás ellenőrzéséért felelős szakember állapítja meg. Az is magától értetődik továbbá, hogy a megadott dózisok csak például szolgálnak és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
A találmány szerinti vegyületekből hatékony mennyiséget adagolhatunk egy alanynak bármely módon, például orálisan, kapszulákban vagy tablettákban, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és bizonyos esetekben intravénásán is, steril oldatok formájában. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatékonyak, de kiszerelhetek és adagolhatók gyógyászatilag alkalmas addíciós sóik formájában is a stabilitás, kezelhetőség, kristályosodás, nagyobb oldékonyság vagy hasonló szempontok miatt.
Az előnyös, gyógyászatilag alkalmas addíció sók közül megemlítjük a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy perklórsavval alkotott sókat, valamint a szerves savakkal, például a borkősavval, citromsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársavval vagy oxálsavval alkotott sókat.
A találmány szerinti hatóanyagok adagolhatók orálisan, például inért hígítószerrel vagy ehető hordozóanyaggal együtt. Kiszerelhetők zselatinkapszula formájában vagy tablettákká is préselhetők. Orális gyógyászati adagolás céljára a vegyületeket vivőanyagokkal együtt szerelhetjük ki és alkalmazhatjuk ezeket tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik, pirulák és hasonlók fonmájában. A készítményeknek legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot kell tartalmazniuk. A hatóanyagtartalom azonban az adott kiszerelési formától is függhet, előnyösen 4 tömeg% és 75 tömeg% közötti lehet. Az ilyen készítményekben jelenlévő hatóanyag mennyisége minden esetben olyan kell hogy legyen, hogy megfelelő adagolás biztosítható legyen. Előnyösen a találmány szerinti készítmények és összetételek olyanok, hogy az orális adagolási egység 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasonlók a következő segédanyagokat is tartalmazhatják: kötőanyag, például mikrokristályos cellulóz, tragant gumi vagy zselatin, vivőanyag, például keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő vagy hasonlók, kenőanyag, például magnézium-sztearát vagy Sterotex, csúszást elősegítő szer, például kolloid szilícium-dioxid, valamint édesítőszer, például szacharóz vagy szacharin vagy ízesítőszer, például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsaroma.
Amikor az adagolási egység kapszula, ez tartalmazhat a fent említett anyagokon kívül folyékony vivőanyagot, például olajat is. Az egyéb egységnyi adagolási formák tartalmazhatnak más különböző anyagokat, amelyek a kiszerelési egység fizikai megjelenését módosítják. például bevonatokat is. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más bélben felszívódó bevonóanyaggal. A szirupok az említett anyagokon
HU 211 583 A9 ki'vü tartalmazhatnak még szacharózt édesítőszerként, valamint bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezékeket és ízanyagokat. Az említett különféle készítmények előállításához felhasznált anyagoknak gyógyszerészetileg tisztának és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusnak kell lenniük.
Parenterális gyógyászati alkalmazáshoz a találmány szerinti hatóanyagok oldatba vagy szuszpenzióba vihetők. Az ilyen készítményeknek legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot kell tartalmaziuk, előnyösebben azonban 0,5-30 tömeg% a hatóanyagtartalmuk. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségének olyannak kell lennie, hogy megfelelő adagolást lehessen biztosítani. Előnyösen a találmány szerinti készítmények parenterális adagolási egységei 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatják még a következő komponenseket is: steril hígítószer, például injekcióhoz alkalmas víz, sóoldat, zsírosított olaj, polietilén-glikol, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószer; baktériumellenes szerek, például benzil-alkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok. citrátok vagy foszfátok, valamint tónusbeállító anyagok, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket üveg vagy műanyag ampullákba, eldobható injekciós tűkbe vagy többszörös dózist tartalmazó ampullákba tölthetjük.
A találmány szerinti vegyűletek közül példaként a következőket említjük meg.
3-(4-(1-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)2.5.5- trimetil-4-tiazolidinon;
3-(4-( 1 -[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil )2.5.5.5- tetrametil-4-tiazolidinon;
3-(4-l-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)2- metil-1 -tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on;
3- (4-( lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-2-metil-ltia-3-azaspiro[4,5]dekán-4-on;
3-(4-( 1-[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil )2- metil-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekán-4-on;
3- (4-( 1 -[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperaziniI)-butil)2,2-dimetil-1 -tia-3-azaspiro[4,5]dekán-4-on;
3-(4-( 1 -acetil-1 H-indazol-3-il ]-4-piperazinil)-butil )-5metil-4-tiazoIidinon;
3-(4-(1-(1 -acetil-6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekán-4-on;
3-(4-(4-( l-acetil-6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinon;
3-(4-(1 -benzoil-6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinon;
3-(4-( 1 -[ 1 -benzoil-6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekán-4-on;
A következőkben találmányunkat néhány példával is illusztráljuk, de nem kívánjuk ezekre korlátozni. A példákban a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg.
1. példa
a.) 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon g 4-oxotiazolidin, 500 ml dimelil-formamid és 27.16 g kálium-hidroxid keverékét nitrogénáramban szobahőmérsékleten másfél órán keresztül keverjük. A kapott elegyhez hozzáadunk 101 ml 1,4-dibróm-butánt és a keverést szobahőmérsékleten 44 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 1000 ml vízre öntjük és a vizes elegyet 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, 300 ml vízzel, majd 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. Olajat kapunk, amelyből
44,95 g mennyiséget nagynyomású kromatográfiás eljárással tisztítunk. 7,15 g olajat kapunk, amelyet ledesztillálunk és így átlátszó folyadékot kapunk, amelynek forráspontja 134-137 °C/0,12 Hgmm.
Elemanalízis a C7H|2BrNOS összegképlet alapján: számított: 35,30%C 5,08% H 5,88%N talált: 35,24%C 5,09% H 5,83%N
b) 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinon
5,20 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon 70 ml tetrahidrofuránnal készített és -74 °C-ra lehűtött oldatához nitrogénáramban gyorsan hozzáadjuk 0,023 mól lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid 23 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd közvetlenül ezután 7,74 g metil-jodidot. A kapott oldatot 20 percig keverjük (CO2/izopropanolfürdőn hűtve), majd -40 °C-ig hagyjuk felmelegedni és 200 ml 1 n sósavoldattal savanyítjuk. A kapott vizes elegyet 3x100 ml 25 térfogat% benzolt tartalmazó díetiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott folyadékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 45 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 3,84 g olajat kapunk, amelyet ledesztillálunk. így 2,60 g 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinont kapunk, amelynek forráspontja 123-125 ’C 0,20Hgmm-en.
Elemanalízis aC8H14BrNOS összegképlet alapján: számított: 38,10 %C 5,60 %H 5,55 %N talált: 38.12 %C 5,58 %H 5,48 %N
2. példa
а. ) 3-(4-bmm-butil)-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon б, 0 g 3-(4-bróm-butil)-2-metil-4-tiazolidinon, 10,99 g metil-jodid és 50 ml tetrahidrofurán -73 ’C-ra lehűtött elegyéhez nitrogénáramban 0,0500 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy belső hőmérsékelte végig -55 ’C alatt maradjon. A kapott oldatot legfeljebb -55 ’C-os hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd hagyjuk felmelegendi -40 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 250 ml 1 n sósavoldatot. A vizes elegyet 3x125 ml 25 térfogat% benzolt tartalmazó díetil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott oldatot bepároljuk, ekkor egy folyadékot kapunk, amelyet 345 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk. Grádiens eluciót végzünk. 35-65 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánnal. 5,07 g folyadékot kapunk. Ezt a folyadékot ledesztilláljuk és így 3,80 g 3-(4-bróm4
HU 211 583 A9 butil)-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinont kapunk, amelynek fonáspontja 109-114 ’C 0,20 Hgmm nyomáson.
Elemanalízis a C10H18BrNOS összegképlet alapján: számított: 42,86 %C 6,47 %H 5,00 %N talált: 42,93 %C 6,47 %H 5,00 %N
b) 3-(4-(l-llH-indazo!-3-il]-piperazinil)-butil)2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon
4,00 g 3-(4-bróm-butil)-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon,
3,18 g l-(lH-indazol-3-il)-piperazin, 6,00 g kálium-karbonát. 300 g nátrium-jodid és 200 ml acetonitril elegyét 75 °C-on nitrogénáramban melegítjük. 17 óra elteltével vékonyrétegkromatográfiás elemzéssal megállapítjuk a kiindulási bromid hiányát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre lehűtjük, leszűrjük, a szervetlen anyagokat diklór-metánnal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Folyadékot kapunk, amelyet 220 ml diklórmetánnal felveszünk, 130 ml vízzel, majd 130 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mosunk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítunk és bepárolunk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. 4,22 g szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éter/hexánból átkristályosítunk. Ily módon 2,22 g 3(4-(l-[lH-indazol-3-il]-piperazinil)-butil)-2,5,5-trimetil4-tiazolidinont kapunk.
O.p.: 111-112 ’C.
Elemanalízis a C2|H31N5OS összegképlet alapján: számított: 62,81 %C 7.78 %H 17,44 %N talált: 62,88 %C 7,66 %H 17,47 %N
3. példa
a. ) 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekán-4on g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon 350 ml tetrahidrofuránnal készített és -60 °C-ra lehűtött oldatához 100 g
1,5-dijód-pentánt adunk. A kapott szuszpenziót -65 ’C-ra hűtjük és hozzáadjuk 36.8 g lítium-bisz(trietil-szilil)amid 220 ml hexánnal készített oldatát. Az adagolást cseppenként 30 perc alatt végezzük és ügyelünk arra, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen -55 °C fölé. A kapott elegyet ezután 15 percig keverjük és az elegy belső hőmérsékletét 0 °C-ig engedjük emelkedni. Ekkor hozzáadunk 500 ml 0,5 n sósavoldatot, amellyel a reakciót befagyasztjuk és az elegyet vákuumban bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása érdekében. A vizes elegyet 2x250 ml dietil-éterrel extraháljuk, 400 ml vízzel, majd 400 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Folyadékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Az eluálást 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Folyadékot kapunk.
b. ) 3-(4-( 1 -[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)1 -tia - 3-azaspirof 4,5 Jdekán-4-on;
4,06 g 3-(4-bróm-butil)-1 -tia-3'-azaspiro[4,5]dekán-4on. 2.95 g 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 5,50 g káliumkarbonát és 250 ml acetonitril elegyét 80 °C-on nitrogénáramban melegítjük. 20 óra elteltével a vékonyrétegkromatográfiás elemzés (szilikagélen 50 térfogat% dietilétert tartalmazó hexánnal eluálva) a kiindulási bromidot csak nyomokban mutatja ki. A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 150 ml etil-acetátot, a szervetlen anyagokat leszűijük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 220 ml diklórmetánnal felvesszük, 110 ml vízzel, majd 130 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Egy habot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklórmetánt használunk. 4,83 g habot kapunk, amely etil-acetát hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítva 2,76 g 3-(4-(l-[lHindazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-1 -tia-3-azaspiro[4,5]de kán-4-ont kapunk, amelynek olvadáspontja: 159-161 °C.
Elemanalízis aC23H33N5OS összegképlet alapján: számított: 64,60 %C 7,78 %H 16,38 %N talált: 64,50 %C 7,86 %H 16,49 %N
4. példa
3-(4-(4-( l-l lH-indazol-3-il]-piperazinil))-butil)-5metil-4-tiazolidinon
3,9 g 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinon, 3,0 g 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 4,1 g kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid 150 ml vízmentes acetonitrillel készített elegyét 80 °C-on nitrogénáramban keverjük. 18 óra elteltével a kiindulási piperazin vékonyrétegkromatográfiás eljárással már nem mutatható ki. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként metanol/etil-acetát 5:95 térfogatarányú keverékét használjuk. Szilárd anyagot kapunk, amelyet éter/hexán keverékéből átkristályosítunk. 2,593 g 2-/4(4-( 1 -[ 1 H-indazol-3-il]-piperazinil))-butil/-5-metil-4tiazolidinont kapunk.
O.p.: 105-108 ’C.
Elemanalízis a C|9H27N5OS összegképlet alapján: számított: 61,10 %C 7,29 %H 18,75 %N talált: 61,13 %C 7,21 %H 18,67 %N
5. példa
a.) 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-azaspiroí4,4]nonán-4on
4,75 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon és 120 ml tetrahidrofurán -76 ’C-ra lehűtött elegyéhez nitrogénáramban hozzáadjuk 0,0203 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid 20,3 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét, majd közvetlenül azután 15,51 g 1,4-dijód-butánt. 12 perc elteltével 30 perc alatt a reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,0620 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)amid 62 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát is. A kapott reakcióelegyet -45 ’C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 250 ml 1 n sósavoldatot. A kapott vizes elegyet 4x110 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert bepároljuk. Folyadékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 40
HU 211 583 A9 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk.
3.34 g folyadékot kapunk, amelyet rövidutas desztilláló készülékben 0,20 Hgmm nyomáson desztillálunk.
2.35 g 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-4ont kapunk.
Elemanalízis a CuHgNOS összegképlet alapján: számított: 45,21 %C 6,21 %H 4,79 %N talált: 45,3 %C 6,19 %H 4,81 %N
b.) 3-(4-( ]-[] H-indazol-3-il}-4-piperazinil)-butil)1 -tia-3-azaspiro[4,4]nonán-4-on
4,00 g 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-4-on, 3,05 g 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 6,63 g kálium-karbonát, 320 mg nátrium-jodid és 210 ml acetonitril elegyét 85 °C-on nitrogénáramban melegítjük. 4 óra elteltével a kiindulási bromid vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel már nem mutatható ki (szilikagélen 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánban). A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, a szervetlen anyagokat leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 210 diklór-metánban felvesszük. 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Végül az oldatot vákuumban bepároljuk. Folyadékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 5 térfogati metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. így 4,75 g habot kapunk, amely dietil-éter hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítva 3,51 g 3-(4-(1 -[1 H-indazol3- il]-4-piperaziniI)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán4- on kapunk.
O.p.: 166.5-168 ’C.
Elemanalízis a C22H3|N?OS összegképlet alapján: számított: 63,89 %C 7,56 %H 16,93 %N talált: 63.61 %C 7,61 %H 16,73 %N
6. példa
3-(4-( I-[ IH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil )-2inetil-l-tia-3-azaspim[4,4]nonán-4-on
4.20 g 3-(4-bróm-butil)-2-metil-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-4-on, 3,0 g 3-(l-piperazinil)-lH-indazol,
5,68 g kálium-karbonát, 310 mg nátrium-jodid és 220 ml acetonitril elegyét 60-80 °C közötti hőmérsékleten nitrogénáramban melegítjük. 18 óra elteltével akiindulási bromid vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel már csak nyomokban mutatható ki. A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletűre lehűtjük, hozzáadunk 150 ml etilacetátot, a szervetlen anyagokat leszűrjük és szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 230 ml diklór-metánnal felvesszük, 130 ml vízzel, majd 130 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Habot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 8 térfogati metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 5,04 g habot kapunk, amely dietil-éter/hexán hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítjuk és így 3.72 g 3-(4-(1[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-2-metil-1 -tia-3azaspiro[4,4]nonán-4-ont kapunk.
O.p.: 113-115 “C.
Elemanalízis aC23H33N5OS összegképlet alapján: számított: 64,60 %C 7,78 %H 16,38 %N talált: 64,71 %C 8,08 %H 16,52 %N
7. példa
a. ) 6-fluor-3-(]-piperazinil)-]H-indazol-hidmklorid
25,4 g 4-(6-fluor-l-fenil-szulfonil-lH-indazol-3il)-l-piperazin-karbonitril 400 ml tetrahidrofuránnal alkotott elegyéhez nitrogénáramban keverés közben cseppenként hozzáadunk 130 ml 1 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-alumínium-hidrid oldatot. A reakcióelegyet keverjük és 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd jeges fürdőn lehűtjük és vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrőpogácsát tetrahidrofuránnal, majd kétszer metanollal mossuk. A szürletet bepároljuk, gumiszerű anyagot kapunk, amely éténél eldörzsölve megszilárdul. A kapott 14,6 g szilárd anyagot metanolban feloldjuk és dietil-éteres sósavoldattal savanyítjuk. Ezután az oldathoz dietil-étert adunk, amelynek kezdetben az a hatása, hogy egy gumiszerű anyag válik ki. A felülúszó oldatot dekantáljuk a gumiról, majd az oldathoz további dietil-étert adunk, amelynek hatására 5,4 g hidroklorid só válik ki. A gumiszerű anyagot visszafolyató hűtő alatt etil-acetáttal melegítve további 3,2 g sót nyerünk ki. A nagyobb mennyiségű mintát kétszer átkristályosítjuk metanol/éter keverékéből és így 2,2 g 6-fluor-3-( 1-piperazinil)-1 H-indazol-hidrokloridot kapunk.
O.p.: 268-270 °C.
Elemanalízis a C]IH]3FN4HC1 összegképlet alapján: számított: 51,47 %C 5,50 %H 21,82 %N talált: 51,38 %C 5,37 %H 21,61 %N
b. ) 3-(4-(]-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-I-tia-3-azaspiro[4,5 ]dekán-4-on
4.0 g 6-fluor-3-(l-piperazinil)-lH-indazol-hidroklorid 6,5 g kálium-karbonát, 5,2 g 3-(4-bróm-butil)l-tia-3-azaspiro[4,5]dekán-4-on, 200 mg kálium-jodid és 100 ml diemtil-formamid elegyét 75 °C-on nitrogénáramban melegítjük 17 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, vízre öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 10,3 g szilárd anyagot kapunk, amelyet preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk (szilikagélen, 6 térfogat% metanolt tartalmazó diklórmetánnal eluálva). 4,1 g terméket kapunk, amelyet izporopil-alkoholból átkristályosítunk és így 3,1 g 3-(4-( 1 -[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)1 -tia-3-azaspiro[4,5]dekán-4-ont kapunk.
O.p.: 163-165 ’C.
Elemanalízis a C23H32FN5OS összegképlet alapján: számított: 62.00 %C 7,24 %H 15,72 %N talált: 61,81 %C 7.15 %H 15,62 %N
HU 211 583 A9
8. példa
3-(4-( I- [6-fluor-l H-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-4-on
4,0 g 6-flour-3-(l-piperazinil)-lH-indazol-hidroklorid, 6,5 g kálium-karbonát, 5,0 g 3-(4-bróm-butil)l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-4-on, 100 ml dimetil-formamid és 200 mg kálium-jodid elegyét 16 órán keresztül 65 ’C-on keverjük nitrogénáramban. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízre öntjük. A vizes elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,8 g szilárd anyagot kapunk, amelyet preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (szilikagélen 6 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva) tisztítunk. 3,0 g terméket kapunk, amelyet izopropil-alkoholból átkristályosítva 2,1 g 3-(4-( l-[6-fluor-l H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4,4]nonán-4-ont nyerünk ki.
O.p.: 132-134 ’C.
Elemanalízis a C22H30FN5OS összegképlet alapján: számított: 61,23 %C 7,01 %H 16,23 %N talált: 61,37 %C 6,93 %H 16,21 %N
9. példa
3-(4-(l-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil )-5-metil-tiazolidinon
4,0 g 6-fluor-3-(l-piperazinil)-lH-indazol-hidroklorid, 6,5 g kálium-karbonát, 4,3 g 3-(4-bróm-butil)5-metil-4-tiazolidinon, 200 mg kálium-jodid és 100 ml dimetil-formamid elegyét 80 ’C-on 7,5 órán keresztül nitrogénáramban keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 8,0 g folyékony anyagot kapunk, amelyet preparatív nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (szilikagélen 6 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva) tisztítunk. 3,6 g terméket kapunk, amelyet izopropil-alkoholból átkristályosítunk. 2,2 g 3-(4-(1 -[6-fluor- 1Ηindazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinont kapunk.
O.p.: 119-120’C.
Elemanalízis a C19H26FN5OS összegképlet alapján: számított: 58,29 %C 6,69 %H 17,89 %N talált: 58,24 %C 6,74 %H 17,80 %N
10. példa
3-(4-( 1 -[6-fluor-l H-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon
4,4 g 6-fluor-3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 2,8 g kálium-karbonát, 6,6 g 3-(4-bróm-butil)-5,5-dimetil-4tiazolidinon és 75 ml dimetil-formamid elegyét 4 órán keresztül 75 ’-on melegítjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Olajos terméket kapunk, amely állásra kristályosodik. A kristályos masszát dieti 1-éterrel eldörzsölve 3,3 g szilárd anyagot nyerünk ki. Ezt toluol/hexán elegyéből átkristályosítjuk és 2,8 g 3-(4-(1 -[6-fluor-lH-indazol-3-iI]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4tiazolidinont kapunk.
O.p.: 123-125 ’C.
Elemanalízis a C20H28FN5OS összegképlet alapján: számított: 59,24 %C 6,96 %H 17,27 %N talált: 59,37 %C 6,99 %H 17,32 %N
77. példa
a. ) 3-(l-piperazinil)-lH-indazol
8,0 g 4-(lH-indazol-3-il)-l-piperazin-karbonitril és 100 ml 25 tömeg%-os kénsav elegyét 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben. A reakcióelegyet azután jégfürdőn lehűtjük és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid hozzácsepegtetésével lúgosítjuk. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,2 g kívánt vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Toluolból kétszer történő átkristályosítás után 3,0 g helyettesítetlen indazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 153— 155 ’C.
Elemanalízis a C1IH]4N4 összegképlet alapján: számított: 65,32 %C 6,98 %H 27,70 %N talált: 65,21 %C 6,99 %H 27,80 %N
b. , 3-(4-(l-[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)5,5-di metil-4 - tiazolidinon
5,0 g 3-1-(1-piperazinil)-lH-indazol, 6,6 g 3-(4bróm-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon és 120 ml dimetil-formamid elegyét 70-75 ’C-on 1,25 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk és így 7,2 g szilárd anyagot gyűjtünk össze. Ezt toluolból átkristályosítjuk és így 5,7 g 3-(4-( l-[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinont kapunk.
O.p.: 139-142 ’C.
Elemanalízis a C20H29N5OS összegképlet alapján: számított: 61,98 %C 7,54 %H 18,07 %N talált: 62,12 %C 7,51 %H 17,85 %N
72. példa
3-(4-( 1 -[ 1 -metil-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon
0,66 g nátrium-hidrid 20 ml dimetil-formamiddal alkotott elegyéhez keverés közben nitrogénáramban hozzáadjuk 4,4 g 3-(4-( 1-[1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon 30 ml forró dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten még egy órán keresztül keverjük, majd -1 °C-ra lehűtjük jeges sós fürdőben. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetjük 1,78 g jód-metán 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát és ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a +1 ’C-ot. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet ezután vízre öntjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepá7
HU 211 583 A9 roljuk. 5,0 g folyékony terméket kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk és így szilárd anyagot nyerünk. Ebből szárítás után 2,5 g, hexánból történő átkristályosítás után pedig 2,0 g 3-(4-(1-(1 -metil- lH-indazol-3il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetíl-4-tiazolidinont kapunk.
O.p.: 91-93 ’C.
Elemanalízis a C2]H3iN5OS összegképlet alapján: számított: 62,81 %C 7,78 %H 17,44 %N talált: 62,97 %C 7,80 %H 17,42 %N

Claims (22)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) Általános képletű vegyületek - ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentán. ciklohexán vagy cikloheptángyűrűt alkot,
    R’ és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, vagy
    R3 és R4 együttesen a közbezárt szénatommal együtt ciklopentán, ciklohexán vagy cikloheptángyűrűt alkot,
    R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport. alkanoilcsoport vagy aroilcsoport,
    X jelentése hidrogénatom, halogénatom. rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsoport, m értéke 0 és 3 közötti egész szám -, és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, és amikor ez értelmezhető, optikai, geometriai vagy sztereoizomerjeik és ezek elegye.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és
    R2 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek. ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R5 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyületek. ahol X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és
    R2 együttesen a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentán, ciklohexán vagy cikloheptángyűrűt alkot.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
  8. 8. Az 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom.
  10. 10. A 2. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon.
  11. 11. A 3. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-2,5,5-trimetil-4tiazolidinon.
  12. 12. A 4. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4-(1[1-metil-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon.
  13. 13. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4(1 -[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5dimetil-4-tiazolidinon.
  14. 14. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4-(1[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-2-metil-l-tia-3azaspiro[4,4]nonán-4-on.
  15. 15. A 8. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4-(1[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3azaspiro[4,4]nonán-4-on.
  16. 16. A 8. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4-(1[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-1 -tia-3azaspiro[4,5]dekán-4-on.
  17. 17. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil-l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on.
  18. 18. A 6. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil-l-tia-3-azaspiro[4,5]dekán-4-on.
  19. 19. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4-(1[6-fluor-lH-indazoI-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil4-tiazolidinon.
  20. 20. A 9. igénypont szerinti vegyület, amely 3-(4-(1[ lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinon.
  21. 21. Antipszichotikus hatású készítmény, amely hatékony pszichózisoldó mennyiségű 1. igénypont szerinti vegyületet és megfelelő vivőanyagot tartalmaz.
  22. 22. Eljárás pszichózisban szenvedő beteg kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatékony pszichózisoldó mennyiségben egy az 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
HU9500120P 1995-05-03 1995-05-03 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik. HU211583A9 (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500120P HU211583A9 (hu) 1995-05-03 1995-05-03 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9500120P HU211583A9 (hu) 1995-05-03 1995-05-03 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211583A9 true HU211583A9 (hu) 1995-12-28

Family

ID=10986073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500120P HU211583A9 (hu) 1995-05-03 1995-05-03 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik.

Country Status (1)

Country Link
HU (1) HU211583A9 (hu)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2656189B2 (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
US4954503A (en) 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5037984A (en) 3-[4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinone compounds
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
JP2001517666A (ja) チアゾール誘導体
EP0599240B1 (en) Indole-7-carboxamide derivatives as analgesics
HU215845B (hu) Eljárás 3-(1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil)-1H-indazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
HU211316A9 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
US5334715A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
HU211583A9 (hu) 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik.
HU191075B (en) Process for preparing new derivatives of /3/6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl/-propyl/-piperazine and - piperidine and pharmaceutical compositions containing thereof
CA2052424C (en) 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido¬4,3-b|indol-1-ones and related compounds, intermediates and a process for their preparation
EP0587048B1 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
US5194436A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
EP0699675A2 (en) 3-(4-(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone and related compounds
JPS5948489A (ja) ２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US