HU215845B - Eljárás 3-(1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil)-1H-indazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 3-(1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil)-1H-indazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215845B
HU215845B HU1697/91A HU169791A HU215845B HU 215845 B HU215845 B HU 215845B HU 1697/91 A HU1697/91 A HU 1697/91A HU 169791 A HU169791 A HU 169791A HU 215845 B HU215845 B HU 215845B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
piperazinyl
compound
indazol
butyl
Prior art date
Application number
HU1697/91A
Other languages
English (en)
Other versions
HU911697D0 (en
HUT61018A (en
Inventor
Kenneth Bordeau
Nicholas Joseph Hrib
John G. Jurcak
Joseph T. Strupczewski
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel, Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel, Incorporated filed Critical Hoechst Marion Roussel, Incorporated
Publication of HU911697D0 publication Critical patent/HU911697D0/hu
Publication of HUT61018A publication Critical patent/HUT61018A/hu
Publication of HU215845B publication Critical patent/HU215845B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általánős képletű 3-[1-tiazőlidinil-bűtil-4-piperazinil]-1H-indazől-származékők előállítására, ahől R1 ésR2 jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmősalkilcsőpőrt, vagy R1 és R2 együttesen a kapcsőlódó szénatőmmal együttciklőpentán-, ciklőhexán- vagy ciklőheptángyűr t alkőt, R3 és R4jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmősalkilcsőpőrt, R5 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–6 szénatőmősalkilcsőpőrt, X jelentése halőgénatőm, m értéke 0 és 3 közötti egészszám – vőnatkőzik. A találmány kiterjed a vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A vegyületekantipszichőtikűs hatásúak. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új 3-[l-tiazolidinil-butil-4piperazinil]-lH-indazol-származékok és az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az US 4,775,761 számú szabadalmi leírásból ismertek bizonyos 3-piperidinil- és 3-pirrolidinil-lH-indazolok, ahol a piperidinil-, illetve pirrolidinilcsoportban lévő nitrogénatom különféle csoportokkal helyettesítve van. Alkil-tiazolidinon-helyettesítőt azonban nem említenek ebben a szabadalmi leírásban.
Az US 4,933,453 számú szabadalmi leírás 3-[4-(lszubsztituált 4-piperazinil)-butil]-4-tiazolidinon-származékokat ismertet. A szubsztituens a piperazinilcsoport nitrogénatomján azonban indazolcsoporttól eltérő.
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyűrűt alkot,
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése halogénatom, m értéke 0 és 3 közötti egész szám.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóira, és amikor ez értelmezhető, a vegyületek optikai, geometriai és sztereoizomerjeire, valamint ezek racém elegyeire is. A találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatásúak.
A találmány szempontjából előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 együttesen a közbezárt szénatommal együtt 5- vagy 6-tagú cikloalkilgyűrűt alkot, X jelentése fluoratom és R5 jelentése hidrogénatom.
Leírásunkban és az igénypontokban egy adott kémiai képleten vagy néven valamennyi geometriai, optikai és szereoizomert, valamint ezek racém elegyét értjük, amennyiben ilyen izomerek és elegyek léteznek.
Leírásunkban „alkilcsoport”-on egyenes vagy elágazó szénláncú, telítetlenséget nem tartalmazó szénhidrogéncsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, tbutil-, neopentil-, n-hexil-csoportot értünk.
A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen állítjuk elő.
Egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakció eredménye a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület.
A fenti reakciót általában megfelelő reakcióközegben, például dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, savmegkötő szer, például kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, valamint katalitikus mennyiségű kálium-jodid vagy nátrium-jodid jelenlétében végezzük 25-120 °C-os hőmérsékleten.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése hidrogénatom, nátrium-hidriddel és metil-jodiddal vagy más megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk megfelelő közegben, például dimetil-formamidban vagy acetonitrilben 60-85 °C-os hőmérsékleten.
A (II) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet 1,4-dibróm-butánnal reagáltatunk. Ezt a reakciót rendszerint megfelelő reakcióközegben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, és bázis jelenlétében, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy kálium-hidrid jelenlétében végezzük 23-70 °C közötti hőmérsékleten.
A (III) általános képletű vegyület előállítását az EP-A-0417 653 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetik.
(IV) általános képletű vegyületeket, ahol a kétértékű R-csoport, valamint a spiro-szénatom együttesen ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyűrűt alkot, a következőképpen állítunk elő: (II) általános képletű 3-(4bróm-butil)-4-tiazolidinont - ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom - lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal és (V) általános képletű vegyülettel - ahol R6 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport és Hal jelentése brómatom vagy jódatom - reagáltatunk, megfelelő reakcióközegben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, például -75--50 °C között. A reakció, amint azt az 1. reakcióvázlaton bemutatjuk, (IV) általános képletű vegyületeket eredményez.
Hasonló módon, ha a (V) általános képletű vegyület helyett R6-Hal általános képletű monobromidot vagy monojodidot alkalmazunk, akkor a (VI) és/vagy (VII) általános képletű vegyülethez jutunk.
Amennyiben a (VI) általános képletű vegyületet kívánjuk főtermékként előállítani, akkor előnyösen az R6-Hal általános képletű vegyület, a (Ha) általános képletű vegyület és a lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid mólarányát 1:1 körüli értékre választjuk.
Amennyiben pedig a (VII) általános képletű vegyületet kívánjuk domináló termékként megkapni, akkor a mólarányt 1:2 körüli értékre célszerű megválasztani.
A találmány szerinti vegyületek potenciális antipszichotikus hatású vegyületek az úgynevezett „egér-mászóvizsgálaf ’ (az angol Climbing Mouse Assay névből, rövidítve /CM A/).
Az egér-mászóvizsgálatot P. Protais et al., Psychopharmacol., 50, 1 (1976) és B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978) irodalmi helyeken írták le.
23-27 grammos CK-1 hím egereket szokásos laboratóriumi körülmények között csoportosan nevelünk. Az egereket egyenként dróthálóból készült ketrecekbe (4”x4”x 10”) helyezzük, és egy órán keresztül engedjük, hogy az új környezetet felfedezzék és megszokják.
Az apomorfínt szubkután injektáljuk 1,5 mg/kg dózisban, amely valamennyi egyednél 30 percig mászást vált ki. Az antipszichotikus hatásra vizsgálandó vegyületeket intraperitoneálisan (i. p.) injektáljuk 30 perccel az apomorfinadagolás előtt 10 mg/kg tapogatódzó dózisban.
HU 215 845 Β
A mászás értékeléséhez 3 leolvasást végzünk 10, 20 és 30 perccel az apomorfín adagolása után, a következő skála szerint:
Mászási viselkedés az egerek, amelyeknek pontszám
4 láb lent (nem mászik) 0
2 láb a falon (ágaskodik) 1
4 láb a falon (teljes mászás) 2
Az apomorfminjekció előtt is állandóan felmászó egereket nem vettük figyelembe.
A teljesen kialakult, apomorfín okozta mászáskor az állatok a ketrec falán függenek, lényegében mozdulatlanul, hosszú ideig. Ezzel ellentétben a mozgás stimulálása következtében létrejövő mászás mindössze néhány másodpercig tart.
A mászópontokat egyenként összesítjük (maximális pontszám: 6 egerenként, 3 leolvasás során), és a kontrollcsoport összes pontszámát (amely vivőanyagot kap intraperitoneálisan, apomorfint szubkután) 100-nak vesszük. Meghatározzuk az ED50-értéket 95%-os megbízhatósággal lineáris regressziós analízissel számítva. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Vegyülctnév CMA EDS0 mg/kg
3-(4-(1-[lH-indazol-3-íl]-4-piperazinil)-butil)-5.5-dimetil-4-tiazolidinon 1,3 i. p.
3-(4-(l-[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on 1,3 i. p. 2,7 p. o.
3-(4-( l-[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-on 0,65 i. p.
3-(4-( 1 -[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinon 0,11 i. p.
3-(4-( 1 -[6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-1 -tia-3-azaspiro[4.5]dekán- 0,04 i. p.
4-on 0,67 p. o.
klozapin (összehasonlító) 8,1 i. p.
Szulpirid (összehasonlító) 14,5 i. p.
Antipszichotikus hatást érünk el, ha a találmány szerinti vegyületeket egy ilyen kezelést igénylő egyednek adagoljuk orálisan, parenterálisan vagy intravénásán hatékony dózisban, amely 0,01 és 50 mg/kg testtömeg/nap közötti. Különösen előnyös hatékony mennyiség a 25 mg/kg testtömeg/nap. Magától értetődik azonban, hogy az egyes egyedeknél a dózist az egyéni szükségnek megfelelően, az adott vegyület adagolásáért vagy az adagolás ellenőrzéséért felelős szakember állapítja meg. Az is magától értetődik továbbá, hogy a megadott dózisok csak például szolgálnak, és nem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
A találmány szerinti vegyületekből hatékony mennyiséget adagolhatunk egy alanynak bármely módon, például orálisan, kapszulákban vagy tablettákban, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és bizonyos esetekben intravénásán is, steril oldatok formájában. A találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatékonyak, de kiszerelhetők és adagolhatok gyógyászatilag alkalmas addíciós sóik formájában is a stabilitás, kezelhetőség, kristályosodás, nagyobb oldékonyság vagy hasonló szempontok miatt.
Az előnyös, gyógyászatilag alkalmas addíciós sók közül megemlítjük a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétrom-savval, foszforsavval vagy perklórsawal alkotott sókat, valamint a szerves savakkal, például a borkősavval, citromsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, fumársawal vagy oxálsawal alkotott sókat.
A találmány szerinti hatóanyagok adagolhatok orálisan, például inért hígítószerrel vagy ehető hordozóanyaggal együtt. Kiszerelhetők zselatinkapszula formájában vagy tablettákká is préselhetők. Orális gyó35 gyászati adagolás céljára a vegyületeket vivőanyagokkal együtt szerelhetjük ki, és alkalmazhatjuk ezeket tabletták, kapszulák, elixírek, szuszpenziók, szirupok, ostyák, rágógumik, pirulák és hasonlók formájában. A készítményeknek legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot kell tartalmazniuk. A hatóanyag-tartalom azonban az adott kiszerelési formától is függhet, előnyösen 4 tömeg% és 75 tömeg% közötti lehet. Az ilyen készítményekben jelen lévő hatóanyag mennyisége minden esetben olyan kell hogy legyen, hogy megfelelő adagolás biztosítható legyen. Előnyösen a találmány szerinti készítmények és összetételek olyanok, hogy az orális adagolási egység 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és hasonlók a következő segédanyagokat is tartalmazhat50 ják: kötőanyag, például mikrokristályos cellulóz, tragantgumi vagy zselatin, vivőanyag, például keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, például alginsav, Primogel, kukoricakeményítő vagy hasonlók, kenőanyag, például magnézium-sztearát vagy Sterotex, csú55 szást elősegítő szer, például kolloid szilícium-dioxid, valamint édesítőszer, például szacharóz vagy szacharin, vagy ízesítőszer, például borsmenta, metil-szalicilát vagy narancsaroma.
Amikor az adagolási egység kapszula, ez tartalmaz60 hat a fent említett anyagokon kívül folyékony vivő3
HU 215 845 Β anyagot, például olajat is. Az egyéb egységnyi adagolási fonnák tartalmazhatnak más különböző anyagokat, amelyek a kiszerelési egység fizikai megjelenését módosítják, például bevonatokat is. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más, bélben felszívódó bevonóanyaggal. A szirupok az említett anyagokon kívül tartalmazhatnak még szacharózt édesítőszerként, valamint bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezékeket és ízanyagokat. Az említett különféle készítmények előállításához felhasznált anyagoknak gyógyszerészetileg tisztának és az alkalmazott mennyiségben nem toxikusnak kell lenniük.
Parenterális gyógyászati alkalmazáshoz a találmány szerinti hatóanyagok oldatba vagy szuszpenzióba vihetők. Az ilyen készítményeknek legalább 0,1 tömeg% hatóanyagot kell tartalmazniuk, előnyösebben azonban 0,5-30 tömeg% a hatóanyag-tartalmuk. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségének olyannak kell lennie, hogy megfelelő adagolást lehessen biztosítani. Előnyösen a találmány szerinti készítmények parenterális adagolási egységei 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatják még a következő komponenseket is: steril hígítószer, például injekcióhoz alkalmas víz, sóoldat, zsírosított olaj, polietilén-glikol, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószer; baktériumellenes szerek, például benzil-alkohol vagy metil-paraben; antioxidánsok, például aszkorbinsav vagy nátrium-biszulfit; kelátképző szerek, például etilén-diamin-tetraecetsav; pufferek, például acetátok, citrátok vagy foszfátok, valamint tónusbeállító anyagok, például nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítményeket üveg, vagy műanyag ampullákba, eldobható injekciós tűkbe vagy többszörös dózist tartalmazó ampullákba tölthetjük.
A találmány szerinti vegyületek közül példaként a következőket említjük meg.
3-(4-(1-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)2.5.5- trimetil-4-tiazolidinon;
3-(4-(1 - [ó-fluor-1 H-indazol-3 -il]-4-piperazinil)-butil)2.5.5.5- tetrametil-4-tiazolidinon;
3-(4-(1- [6-fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)2- metil-1 -tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on;
3- (4-(l-[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-2-metil1- tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-on;
3-(4-(l-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)2- metil-1 -tia-3 -azaspiro[4.5] dekán-4-on;
3- (4-(l-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)2,2-dimetil-l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-on.
A következőkben találmányunkat néhány példával is illusztráljuk, de nem kívánjuk ezekre korlátozni. A példákban a hőmérsékletet °C-ban adjuk meg.
1. példa
a) 3 -(4-Bróm-butil)-4-tiazolidinon g 4-oxotiazolidin, 500 ml dimetil-formamid és 27,16 g kálium-hidroxid keverékét nitrogénáramban szobahőmérsékleten másfél órán keresztül keverjük. A kapott elegyhez hozzáadunk 101 ml 1,4-dibróm-butánt, és a keverést szobahőmérsékleten 44 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 1000 ml vízre öntjük, és a vizes elegyet 3x300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, 300 ml vízzel, majd 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Olajat kapunk, amelyből 44,95 g mennyiséget nagynyomású kromatográfiás eljárással tisztítunk. 7,15 g olajat kapunk, amelyet ledesztillálunk, és így átlátszó folyadékot kapunk, amelynek forráspontja 134-137 °C/0,12 Hgmm.
Elemanalízis a C7H12BrNOS összegképlet alapján: számított: C 35,30% H 5,08% N 5,88% talált: C 35,24% H 5,09% N 5,83%
b) 3-(4-Bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinon
5,20 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon 70 ml tetrahidrofuránnal készített és -74 °C-ra lehűtött oldatához nitrogénáramban gyorsan hozzáadjuk 0,023 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid 23 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd közvetlenül ezután 7,74 g metiljodidot. A kapott oldatot 20 percig keveijük (CO2/izopropanol fürdőn hűtve), majd -40 °C-ig hagyjuk felmelegedni, és 200 ml 1 n sósavoldattal savanyítjuk. A kapott vizes elegyet 3 χ 100 ml 25 térfogat% benzolt tartalmazó dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott folyadékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 45 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt alkalmazunk. 3,84 g olajat kapunk, amelyet ledesztillálunk. így 2,60 g 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinont kapunk, amelynek forráspontja 123-125 °C 0,20 Hgmm-en. Elemanalízis a C8H14BrNOS összegképlet alapján: számított: C 38,10% H 5,60% N 5,55% talált: C 38,12% H 5,58% N5,48%
2. példa
a) 3-(4-Bróm-butil)-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon
6,0 g 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinon, 10,99 g metil-jodid és 50 ml tetrahidrofürán -73 °C-ra lehűtött elegyéhez nitrogénáramban 0,0500 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét adjuk. Az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy belső hőmérséklete végig -55 °C alatt maradjon. A kapott oldatot legfeljebb -55 °C-os hőmérsékleten 10 percig keverjük, majd hagyjuk felmelegedni -40 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 250 ml 1 n sósavoldatot. A vizes elegyet 3 χ 125 ml 25 térfogat% benzolt tartalmazó dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A kapott oldatot bepároljuk, ekkor egy folyadékot kapunk, amelyet 345 g szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítunk. Gradienselúciót végzünk, 35-65 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal. 5,07 g folyadékot kapunk. Ezt a folyadékot ledesztilláljuk, és így 3,80 g 3-(4-bróm-butil)-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinont kapunk, amelynek forráspontja 109—114 °C 0,20 Hgmm nyomáson.
HU 215 845 Β
Elemanalízis a C|0H18BrNOS összegképlet alapján: számított: C 42,86% H 6,47% N 5,00% talált: C 42,93% H 6,47% N 5,00%
b) 3-(4-( 1 -[ 1 H-Indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon
4,00 g 3-(4-bróm-butil)-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinon, 3,18 g l-(lH-indazol-3-il)-piperazin, 6,00 g kálium-karbonát, 300 g nátrium-jodid és 200 ml acetonitril elegyét 75 °C-on nitrogénáramban melegítjük. 17 óra elteltével vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel megállapítjuk a kiindulási bromid hiányát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletűre lehűtjük, leszűijük, a szervetlen anyagokat diklór-metánnal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Folyadékot kapunk, amelyet 220 ml diklórmetánnal felvesszük, 130 ml vízzel, majd 130 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosunk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítunk és bepárolunk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. 4,22 g szilárd anyagot kapunk, amelyet dietil-éter/hexánból átkristályosítunk. Ily módon 2,22 g
3- (4-( 1 -[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-2,5,5-trimetil-4-tiazolidinont kapunk.
Olvadáspont: 111 —112°C.
Elemanalízis a C21H31N5OS összegképlet alapján: számított: C 62,81% H 7,78% N 17,44% talált: C 62,88% H 7,66% N 17,47%
3. példa
a) 3-(4-Bróm-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-on g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon 350 ml tetrahidrofuránnal készített és -60 °C-ra lehűtött oldatához 100 g 1,5-dijód-pentánt adunk. A kapott szuszpenziót -65 °C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 36,8 g litium-bisz(trietil-szilil)-amid 220 ml hexánnal készített oldatát. Az adagolást cseppenként 30 perc alatt végezzük, és ügyelünk arra, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjen -55 °C fölé. A kapott elegyet ezután 15 percig keverjük, és az elegy belső hőmérsékletét 0 °C-ig engedjük emelkedni. Ekkor hozzáadunk 500 ml 0,5 n sósavoldatot, amellyel a reakciót befagyasztjuk és az elegyet vákuumban bepároljuk a tetrahidrofurán eltávolítása érdekében. A vizes elegyet 2x250 ml dietil-éterrel extraháljuk, 400 ml vízzel, majd 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Folyadékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Az eluálást 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. Folyadékot kapunk.
b) 3-(4-( 1 - [ 1 H-Indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-1 tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-on
4,06 g 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán4- on, 2,95 g 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 5,50 g kálium-karbonát és 250 ml acetonitril elegyét 80 °C-on nitrogénáramban melegítjük. 20 óra elteltével a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés (szilikagélen 50 térfogat% dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva) a kiindulási bromidot csak nyomokban mutatja ki. A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 150 ml etil-acetátot, a szervetlen anyagokat leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 220 ml diklór-metánnal felvesszük, 110 ml vízzel, majd 130 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Egy habot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 10 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. 4,83 g habot kapunk, amely etil-acetát hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítva 2,76 g 3-(4-(l-[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-ont kapunk, amelynek olvadáspontja: 159-161°C.
Elemanalízis a C23H33N5OS összegképlet alapján: számított: C 64,60% H 7,78% N 16,38% talált: C 64,50% H 7,86% N 16,49%
4. példa
3- (4-( 1 -[ 1 H-Indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil4- tiazolidinon
3,9 g 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinon, 3,0 g 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 4,1 g kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid 150 ml vízmentes acetonitrillel készített elegyét 80 °C-on nitrogénáramban keverjük. 18 óra elteltével a kiindulási piperazin vékonyrétegkromatográfiás eljárással már nem mutatható ki. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként metanol/etil-acetát 5:95 térfogatarányú keverékét használjuk. Szilárd anyagot kapunk, amelyet éter/hexán keverékéből átkristályosítunk. 2,593 g 3-(4(1 -[ 1 H-indazol- 3 -i l]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinont kapunk.
Olvadáspont: 105-108 °C.
Elemanalízis a C19H27N5OS összegképlet alapján: számított: C 61,10% H 7,29% N 18,75% talált: C 61,13% H7,21% N 18,67%
5. példa
a) 3-(4-Bróm-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on
4,75 g 3-(4-bróm-butil)-4-tiazolidinon és 120 ml tetrahidrofűrán -76 °C-ra lehűtött elegyéhez nitrogénáramban hozzáadjuk 0,0203 mól lítium-bisz(trimetilszilil)-amid 20,3 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét, majd közvetlenül azután 15,51 g 1,4-dijód-butánt. 12 perc elteltével 30 perc alatt a reakcióelegyhez hozzáadjuk 0,0620 mól lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid 62 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát is. A kapott reakcióelegyet -45 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten hozzáadunk 250 ml 1 n sósavoldatot. A kapott vizes elegyet 4x110 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert bepároljuk. Folyadékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 3,34 g folyadékot kapunk, amelyet rövidutas desztillálókészülékben 0,20 Hgmm nyomáson desztillálunk. 2,35 g 3-(4-brómbutil)-l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-ont kapunk.
HU 215 845 Β
Elemanalízis a CtiH8NOS összegképlet alapján: számított: C 45,21% H 6,21% N4,79% talált: C45,3% H6,19% N4,81%
b) 3-(4-(1-[1H-Indazo 1-3-il]-4-piperazinil)-butil)-1 tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on
4,00 g 3-(4-bróm-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on, 3,05 g 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 6,63 g kálium-karbonát, 320 mg nátrium-jodid és 210 ml acetonitril elegyét 85 °C-on nitrogénáramban melegítjük. 4 óra elteltével a kiindulási bromid vékonyrétegkromatográfiás elemzéssel már nem mutatható ki (szilikagélen 40 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánban). A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 100 ml etil-acetátot, a szervetlen anyagokat leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 210 ml diklór-metánban felveszszük, 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Végül az oldatot vákuumban bepároljuk. Folyadékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 5 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, így 4,75 g habot kapunk, amely dietil-éter hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva 3,51 g 3-(4-(l-[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-ont kapunk. Olvadáspont: 166,5-168 °C.
Elemanalízis a C22H31N5OS összegképlet alapján: számított: C 63,89% H 7,56% N 16,93% talált: C 63,61% H 7,61% N 16,73%
6. példa
3- (4-( 1 -[ 1 H-Indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-2-metil1 -tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on
4,20 g 3-(4-bróm-butil)-2-metil-l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on, 3,0 g 3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 5,68 g kálium-karbonát, 310 mg nátrium-jodid és 220 ml acetonitril elegyét 60-80 °C közötti hőmérsékleten nitrogénáramban melegítjük. 18 óra elteltével a kiindulási bromid vékonyréteg-kromatográfiás elemzéssel már csak nyomokban mutatható ki. A reakcióelegyet ekkor szobahőmérsékletűre lehűtjük, hozzáadunk 150 ml etil-acetátot, a szervetlen anyagokat leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 230 ml diklór-metánnal felvesszük, 130 ml vízzel, majd 130 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Habot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk. Eluálószerként 8 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. 5,04 g habot kapunk, amely dietil-éter/hexán hozzáadására megszilárdul. A szilárd anyagot etil-acetát/hexán keverékéből átkristályosítjuk, és így 3,72 g 3-(4-l-[lH-indazol-3-il]4- piperazinil)-butil)-2-metil-l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-ont kapunk.
Olvadáspont: 113 -115 °C.
Elemanalízis a C23H33N5OS összegképlet alapján: számított: C 64,60% H 7,78% N 16,38% talált: C 64,71% H 8,08% N 16,52%
7. példa
a) 6-Fluor-3 -(1 -piperazinil)-1 H-indazol-hidroklorid
25,4 g 4-(6-fluor-l-fenil-szulfonil-lH-indazol-3il)-l-piperazin-karbonitril 400 ml tetrahidrofuránnal alkotott elegyéhez nitrogénáramban keverés közben cseppenként hozzáadunk 130 ml 1 mólos tetrahidrofuránnal készített lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet keverjük, és 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd jeges fürdőn lehűtjük, és vizet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrőpogácsát tetrahidrofüránnal, majd kétszer metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, gumiszerű anyagot kapunk, amely éterrel eldörzsölve megszilárdul. A kapott 14,6 g szilárd anyagot metanolban feloldjuk, és dietil-éteres sósavoldattal savanyítjuk. Ezután az oldathoz dietil-étert adunk, amelynek kezdetben az a hatása, hogy egy gumiszerű anyag válik ki. A felülúszó oldatot dekantáljuk a gumiról, majd az oldathoz további dietil-étert adunk, amelynek hatására 5,4 g hidrokloridsó válik ki. A gumiszerű anyagot visszafolyató hűtő alatt etil-acetáttal melegítve további 3,2 g sót nyerünk ki. A nagyobb mennyiségű mintát kétszer átkristályosítjuk metanol/éter keverékéből, és így 2,2 g 6-fluor-3-(l-piperazinil)- lH-indazol-hidrokloridot kapunk.
Olvadáspont: 268-270 °C.
Elemanalízis a Cj |H13FN5 χ HC1 összegképlet alapján: számított: C 51,47% H 5,50% N 21,82% talált: C 51,38% H 5,37% N 21,61%
b) 3-(4-(l-[6-Fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-on
4,0 g 6-fluor-3-l-piperazinil)-lH-indazol-hidroklorid, 6,5 g kálium-karbonát, 5,2 g 3-(4-bróm-butil)l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-on, 200 mg kálium-jodid és 100 ml dimetil-formamid elegyét 75 °C-on nitrogénáramban melegítjük 17 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, vízre öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 10,3 g szilárd anyagot kapunk, amelyet preparatív nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással tisztítunk (szilikagélen, 6 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva). 4,1 g terméket kapunk, amelyet izopropil-alkoholból átkristályosítunk, és így 3,1 g 3-(4(1 -[6-fluor-1 H-índazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-1 -ti a3-azaspiro[4.5]dekán-4-ont kapunk.
Olvadáspont: 163-165 °C.
Elemanalízis a C23H32FN5OS összegképlet alapján: számított: C 62,00% H 7,24% N 15,72% talált: C 61,81% H7,15% N 15,62%
8. példa
3-(4-( 1 -[6-Fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-l-tia-3-azaspiro[4.4]-nonán-4-on
4,0 g 6-fluor-3-(l-piperazinil)-lH-indazol-hidroklorid, 6,5 g kálium-karbonát, 5,0 g 3-(4-bróm-butil)l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on, 100 ml dimetil-formamid és 200 mg kálium-jodid elegyét 16 órán keresztül 65 °C-on keverjük nitrogénáramban. A reak6
HU 215 845 Β cióelegyet lehűtjük, majd vízre öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,8 g szilárd anyagot kapunk, amelyet preparativ nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (szilikagélen 6 térfogat% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva) tisztítunk. 3,0 g terméket kapunk, amelyet izopropil-alkoholból átkristályosítva 2,1 g 3(4-( 1 -[6-fluor-1 H-indazol-3 -il]-4-piperazinil)-butil)l-tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-ont nyerünk ki. Olvadáspont: 132-134 °C.
Elemanalízis a C22H30FN5OS összegképlet alapján: számított: C 61,23% H7,01% N 16,23% talált: C 61,37% H 6,93% N 16,21%
9. példa
3-(4-( 1 -[6-Fluor-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinon
4,0 g 6-fluor-3-(l -piperazinil)-1 H-indazol-hidroklorid, 6,5 g kálium-karbonát, 4,3 g 3-(4-bróm-butil)5-metil-4-tiazolidinon, 200 mg kálium-jodid és 100 ml dimetil-formamid elegyét 80 °C-on 7,5 órán keresztül nitrogénáramban keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 8,0 g folyékony anyagot kapunk, amelyet preparativ nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás eljárással (szilikagélen 6 térfogat% metanolt tartalmazó diklórmetánnal eluálva) tisztítunk. 3,6 g terméket kapunk, amelyet izopropil-alkoholból átkristályosítunk. 2,2 g 3-(4-(1-[6-fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)5-metil-4-tiazolidinont kapunk.
Olvadáspont: 119-120 °C.
Elemanalízis a C19H26FN5OS összegképlet alapján: számított: C 58,29% H 6,69% N 17,89% talált: C 58,24% H 6,74% N 17,80%
10. példa
3- (4-(l-[6-Fluor-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon
4,4 g 6-fluor-3-(l-piperazinil)-lH-indazol, 2,8 g kálium-karbonát, 6,6 g 3-(4-bróm-butil)-5,5-dimetil4- tiazolidinon és 75 ml dimetil-formamid elegyét 4 órán keresztül 75 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízre öntjük, a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Olajos terméket kapunk, amely állásra kristályosodik. A kristályos masszát dietil-éterrel eldörzsölve 3,3 g szilárd anyagot nyerünk ki. Ezt toluol/hexán elegyéből átkristályosítjuk, és 2,8 g 3-(4-(1-[6-fluor-ÍH-indazol3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinont kapunk.
Olvadáspont: 123-125 °C.
Elemanalízis a C2oH28FN5OS összegképlet alapján: számított: C 59,24% H 6,96% N 17,27% talált: C 59,37% H 6,99% N 17,32%
11. példa
a) 3-(l-Piperazinil)-lH-indazol
8,0 g 4-(lH-indazol-3-il)-l-piperazin-karbonitríl és 100 ml 25 tömeg%-os kénsav elegyét 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben. A reakcióelegyet ezután jégfíirdőn lehűtjük, és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid hozzácsepegtetésével lúgosíjuk. A lúgos oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,2 g kívánt vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Toluolból kétszer történő átkristályosítás után 3,0 g helyettesítetlen indazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 153-155 °C.
Elemanalízis a C1iH14N4 összegképlet alapján: számított: C 65,32% H 6,98% N 27,70% talált: C 65,21% H 6,99% N 27,80%
b) 3-(4-(1-[lH-Indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5dimetil-4-tiazolidinon
5,0 g 3-1-(1-piperazinil)-lH-indazol, 6,6 g 3-(4bróm-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon és 120 ml dimetil-formamid elegyét 70-75 °C-on 1,25 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vízre öntjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk, és így 7,2 g szilárd anyagot gyűjtünk össze. Ezt toluolból átkristályosítjuk, és így 5,7 g 3-(4-( 1 -[ 1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinont kapunk.
Olvadáspont: 139-142 °C.
Elemanalízis a C20H29N5OS összegképlet alapján: számított: C 61,98% H 7,54% N 18,07% talált: C 62,12% H7,51% N 17,85%
12. példa
3-(4-(1-[1-Metil-1 H-indazol-3-il]-4-piperazinil)butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon
0,66 g nátrium-hidrid 20 ml dimetil-formamiddal alkotott elegyéhez keverés közben nitrogénáramban hozzáadjuk 4,4 g 3-(4-(l-[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon 30 ml forró dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten még egy órán keresztül keveijük, majd -1 °C-ra lehűtjük jeges sós fürdőben. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetjük 1,78 g jód-metán 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát, és ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a +1 °C-ot. Az adagolás befejezése után a jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet nitrogénáramban szobahőmérsékleten 3,5 órán keresztül keveijük. Az elegyet ezután vízre öntjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5,0 g folyékony terméket kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk, és így szilárd anyagot nyerünk. Ebből szárítás után 2,5 g, hexánból történő átkristályosítás után pedig 2,0 g 3-(4-(l-[l-metil-lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinont kapunk. Olvadáspont: 91-93 °C.
Elemanalízis a C2|H31N5OS összegképlet alapján: számított: C 62,81 % H 7,78% N 17,44% talált: C 62,97% H7,80% N 17,42%

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentán-, ciklohexán- vagy cikloheptángyűrűt alkot,
    R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    X jelentése halogénatom, m értéke 0 és 3 közötti egész szám valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, bármely optikai, geometriai vagy sztereoizomer vagy ezek elegye formájában, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti -, egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R5, X és m jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, R1, R2, R3, R4, X és m jelentése a tárgyi kör szerinti, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol R>, R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti -, egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R5 jelentése hidrogénatom, X és m jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, és a kapott R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő alkilezőszerrel reagáltatjuk, vagy
    c) R5 helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő alkilezőszerrel reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, X jelentése halogénatom és m értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, X jelentése fluoratom, m értéke 0 vagy 1, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy R1 és R2 együttesen a kapcsolódó szénatommal együtt ciklopentán- vagy ciklohexángyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(l-[lH-indazol-3-ilj-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-( 1 -[6-fluorlH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5-metil-4-tiazolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(l-[6-fluorlH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-l-tia-3-azaspiro[4.5]dekán-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-( 1-[1Hindazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-1 -tia-3-azaspiro[4.4]nonán-4-on előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-(l-[lH-indazol-3-il]-4-piperazinil)-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet ahol R1, R2, R3, R4, R5, X és m jelentése az 1. igénypont szerinti -, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket antipszichotikus hatású gyógyszerkészítménnyé szereljük ki.
HU1697/91A 1990-05-21 1991-05-21 Eljárás 3-(1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil)-1H-indazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU215845B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/526,089 US5041445A (en) 1990-05-21 1990-05-21 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU911697D0 HU911697D0 (en) 1991-11-28
HUT61018A HUT61018A (en) 1992-11-30
HU215845B true HU215845B (hu) 1999-04-28

Family

ID=24095872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU1697/91A HU215845B (hu) 1990-05-21 1991-05-21 Eljárás 3-(1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil)-1H-indazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5041445A (hu)
EP (1) EP0458234B1 (hu)
JP (1) JP3161755B2 (hu)
KR (1) KR100215616B1 (hu)
AT (1) ATE178327T1 (hu)
AU (1) AU642243B2 (hu)
CA (1) CA2042982A1 (hu)
CZ (1) CZ280005B6 (hu)
DE (1) DE69131057T2 (hu)
DK (1) DK0458234T3 (hu)
ES (1) ES2130125T3 (hu)
FI (1) FI94757C (hu)
GR (1) GR3030233T3 (hu)
HU (1) HU215845B (hu)
IE (1) IE911708A1 (hu)
IL (1) IL98184A (hu)
MX (1) MX25858A (hu)
NO (1) NO179749C (hu)
NZ (1) NZ238184A (hu)
PL (1) PL165731B1 (hu)
PT (1) PT97720B (hu)
RU (2) RU2038355C1 (hu)
ZA (1) ZA913794B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3875073T2 (de) * 1987-11-20 1993-03-11 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
CA2157348A1 (en) * 1994-09-01 1996-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
KR20100053626A (ko) * 2007-08-15 2010-05-20 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 나타내는 3'-치환된 화합물
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP5760300B2 (ja) 2009-09-10 2015-08-05 株式会社リコー インクジェット用インク組成物材料及びインクジェット用インク組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
DE3132916A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
DE3875073T2 (de) * 1987-11-20 1993-03-11 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
GR3030233T3 (en) 1999-08-31
EP0458234B1 (en) 1999-03-31
FI912401A (fi) 1991-11-22
FI94757C (fi) 1995-10-25
HU911697D0 (en) 1991-11-28
PT97720A (pt) 1992-02-28
US5041445A (en) 1991-08-20
KR910020007A (ko) 1991-12-19
JP3161755B2 (ja) 2001-04-25
RU2038355C1 (ru) 1995-06-27
FI912401A0 (fi) 1991-05-17
NZ238184A (en) 1993-01-27
PL165731B1 (pl) 1995-02-28
IE911708A1 (en) 1991-12-04
MX25858A (es) 1993-09-01
CZ148091A3 (en) 1993-08-11
DE69131057D1 (de) 1999-05-06
NO179749B (no) 1996-09-02
NO179749C (no) 1996-12-11
IL98184A (en) 1995-03-15
JPH04226979A (ja) 1992-08-17
EP0458234A3 (en) 1992-09-30
DK0458234T3 (da) 1999-10-11
ES2130125T3 (es) 1999-07-01
NO911921D0 (no) 1991-05-16
KR100215616B1 (ko) 1999-08-16
HUT61018A (en) 1992-11-30
IL98184A0 (en) 1992-06-21
EP0458234A2 (en) 1991-11-27
AU7618191A (en) 1991-11-21
CZ280005B6 (cs) 1995-09-13
FI94757B (fi) 1995-07-14
RU2105765C1 (ru) 1998-02-27
DE69131057T2 (de) 1999-09-09
CA2042982A1 (en) 1991-11-22
ATE178327T1 (de) 1999-04-15
NO911921L (no) 1991-11-22
AU642243B2 (en) 1993-10-14
ZA913794B (en) 1992-02-26
PT97720B (pt) 1998-09-30
PL290327A1 (en) 1992-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4954503A (en) 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
JP2656189B2 (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−３−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
US5077293A (en) 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines
CA2177553A1 (en) Thiazolidinedione derivatives or salts thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US5114936A (en) 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
JPH0692404B2 (ja) ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類
US4761411A (en) Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses
HU215845B (hu) Eljárás 3-(1-tiazolidinil-butil-4-piperazinil)-1H-indazol-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5077405A (en) 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5334715A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
HU191076B (en) Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them
CA2052424C (en) 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido¬4,3-b|indol-1-ones and related compounds, intermediates and a process for their preparation
HU211583A9 (hu) 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik.
US5256672A (en) 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5H)-one, composition and use
KR830001667B1 (ko) 페닐 퀴놀리지딘의 제조방법
JPH04234879A (ja) ４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類
US5194436A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US4826846A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety
JPS5948489A (ja) ２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INCORPORATED, US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee