JPH04234879A - ４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類 - Google Patents

４−〔３−（４−オキソチアゾリジニル）〕ブチニルアミン類

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JPH04234879A
JPH04234879A JP3109867A JP10986791A JPH04234879A JP H04234879 A JPH04234879 A JP H04234879A JP 3109867 A JP3109867 A JP 3109867A JP 10986791 A JP10986791 A JP 10986791A JP H04234879 A JPH04234879 A JP H04234879A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の構成】本発明は式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素または低級アル
キルであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合し
ている炭素原子と一緒になって５〜８個の炭素からなる
スピロ縮合シクロアルカンを形成し；Ｒ３およびＲ４は
独立して水素または低級アルキルであるか、またはＲ３
およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
って５〜８個の炭素からなるスピロ縮合シクロアルカン
を形成し；Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素
原子と一緒になって
【０００２】
【化６】 （ここで各場合のＸは独立してハロゲン、低級アルキル
、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロ
メチルまたはメトキシであり；そしてｍは０、１または
２である）である〕で表される化合物；その薬学的に許
容しうる酸付加塩並びに適切な場合にはその光学異性体
、幾何異性体およびラセミ混合物に関する。本発明化合
物は鎮痛剤および降圧剤として有用である。
【０００３】本明細書中、記載の化学式または化学名は
全ての幾何および光学異性体およびラセミ混合物を、該
異性体および混合物が存在する限り包含する。さらに、
記載の化学式または化学名はその薬学的に許容しうる酸
付加塩およびその溶媒和物例えば水和物を包含する。
【０００４】前記定義において「低級」の用語は、１〜
６個の炭素原子を含有する基を意味する。「アルキル」
の用語は不飽和を含有しない直鎖状または分枝鎖状炭化
水素例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
２−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する
。「アリール」の用語は式
【０００５】
【化７】 （式中、Ｚは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシ、トリフルオロメチル、ニトロおよびアミノであ
り、そしてｐは１〜４の整数である）の基例えばフェニ
ル、ｏ−トリル、ｍ−メトキシフェニル等からなる１価
の置換基である。「シクロアルカン」の用語は、３〜８
個の炭素原子からなる炭素環式環を少なくとも１つ有す
る飽和炭化水素からなる置換基例えばシクロプロパン、
シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等を意
味する。該シクロアルカンは１個または２個の低級アル
キル基で置換されていてもよいし、また環炭素の１つに
おいて、各成分環が３〜８個の炭素原子からなるシクロ
アルキルであるスピロ化合物を形成するように置換され
ていてもよい。「アルコキシ」の用語は、エーテル酸素
を介して結合され、該エーテル酸素からその遊離原子価
結合を有しているエーテル酸素を介して結合しているア
ルキル基からなる１価置換基例えばメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ等を意味する。 「ハロゲン」の用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素
からなるハロゲン族の１つを意味する。
【０００６】〔製造方法〕本発明化合物は以下の方法で
製造される。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、Ｘおよびｍは特記しない限り前述の定義を有する。
【０００７】式ＩＩ
【化８】 の化合物をホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等
価物および下記式
【０００８】
【化９】 からなる群から選択されるアミンと付加型反応で反応さ
せてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である式Ｉの本
発明化合物を得る。この反応は典型的にはエーテル性溶
媒例えばジオキサンを含有する溶液中でパラホルムアル
デヒドを用い、塩化第１銅のような触媒を加えて実施さ
れる。この反応は約２５〜９０℃で１〜２４時間実施さ
れる。この反応は場合により不活性雰囲気すなわち窒素
ガス下で実施されうる。
【０００９】式ＩＩＩ
【化１０】 （ここでアルキルは前述の定義を有する）の化合物をホ
ルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド等価物および前
記群から選択されたアミンと付加型反応で反応させて、
Ｒ３がアルキルである式Ｉの本発明化合物が得られる。
【００１０】この反応はまた典型的にはエーテル性溶媒
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン等の存在下でパ
ラホルムアルデヒドおよび塩化第１銅のような触媒を用
いて２５〜９０℃で１〜２４時間実施される。
【００１１】式ＩＶ
【化１１】 （式中、ｎは１、２または３である）の化合物を前記ア
ミンの１種と同様に反応させて、Ｒ３およびＲ４がそれ
らが結合している炭素原子と一緒になって５〜８個の炭
素からなるスピロ縮合シクロアルカンを形成する式Ｉの
本発明化合物が得られる。
【００１２】〔有用性〕本発明化合物は、哺乳動物の疼
痛を軽減することができるので鎮痛剤として有用である
。該化合物の活性は、無痛覚症の標準検定である、マウ
スにおけるフェニル−ｐ−キノン苦悶検定で証明される
〔Ｐｒｏｃ．　Ｓｏｃ．　Ｅｘｐｔｌ．　Ｂｉｏｌ．　
Ｍｅｄ．，　９５，７２９（１９５７）参照〕。苦悶の
抑制％で表示したいくつかの本発明化合物の鎮痛活性は
下記表１に示すとおりである。
【００１３】
【表１】
【００１４】鎮痛治療を必要とする患者に本発明化合物
を１日につき体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの
経口、非経口または静脈内有効投与量として投与すると
無痛覚が得られる。上記範囲内の好ましい有効投与量は
１日につき体重１ｋｇ当たり約１０〜５０ｍｇである。 特に好ましい有効量は１日につき体重１ｋｇ当たり約３
０ｍｇである。しかし、いずれもの個々の患者にとって
の具体的な投与量範囲は、各個人の必要性並びに前記化
合物の投与を管理、監督する人の専門的な判断によって
調整されるべきであることは理解されよう。さらに、本
明細書中に記載の投与量は単に例示であって、決して本
発明の範囲または実施を制限するものではないことも理
解されよう。
【００１５】本発明化合物はまた、哺乳動物の血圧を低
下させることができるので抗高血圧剤として有用である
。抗高血圧活性は間接的テイルカフ法（ｉｎｄｉｒｅｃ
ｔ　ｔａｉｌ　ｃｕｆｆｍｅｔｈｏｄ）によって覚醒の
高血圧ラットで測定される。この間接的テイルカフ法は
“Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”，
Ａ．　Ｓｃｈｗａｒｔｚ．　ｅｄ．，　Ｖｏｌ．　Ｉ，
　Ａｐｐｌｅｔｏｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ　Ｃｒｏｆｔｓ，
　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　Ｎ．Ｙ．，　１９７１，ｐ．　
１３５に記載されている。該方法では５匹の動物からな
る一つの群を同数からなる一つの対照群に対して３日間
供試化合物で経口的に処置する。投与後３日目に血圧の
降下を測定する。代表的な化合物の抗高血圧活性を平均
動脈血圧の減少として表現（ｍｍ　Ｈｇで）して、下記
の表２に示す。
【００１６】
【表２】
【００１７】降圧治療を必要とする患者に１日当たり体
重１ｋｇにつき０．１〜５０ｍｇの経口、非経口または
静脈内有効投与量で本発明化合物を投与する場合に血圧
減少が達成される。しかし、いずれもの個々の患者にと
っての具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びに本発
明化合物の投与を管理または監督する人の専門的な判断
によって調整されるべきであることは理解されよう。さ
らに、本明細書中に記載の投与量は単に例示であって、
決して本発明の範囲または実施を制限するものではない
ことも理解されよう。
【００１８】〔医薬組成物の調製〕本発明化合物の有効
量は種々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠
剤で経口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経
口的にそしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に
投与することができる。本発明化合物はそれ自体で有効
であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大
等のためにそれらの薬学的に許容しうる酸付加塩の形態
で調製されかつ投与されうる。
【００１９】好ましい薬学的に許容しうる付加塩として
は、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん
酸および過塩素酸の塩；並びに有機酸例えば酒石酸、ク
エン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸および
シュウ酸の塩をあげることができる。
【００２０】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうるか、または
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与のためには、該化合物は賦形剤
とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキ
シル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガム
剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中に存在する化合物の量は、適当な投与量が得
られるような量である。本発明による好ましい組成物お
よび製剤は、経口単位剤形が活性化合物１．０〜３００
ｍｇを含有するように調製される。
【００２１】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（ＰｒｉｍｏｇｅｌＴＭ）、コ
ーンスターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ムまたはステロテックス（ＳｔｅｒｏｔｅｘＲ）；滑沢
剤例えばコロイド性二酸化珪素；および甘味剤例えばス
クロースまたはサッカリン、または香味剤例えばペパー
ミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料を加える
ことができる。単位剤形がカプセルである場合には、そ
れは前記型の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有す
ることができる。その他の単位剤形は、その投与量単位
の物理的形態を調整するその他種々の物質例えばコーテ
ィング剤を含有しうる。すなわち、錠剤または丸剤は糖
、シェラックまたはその他の腸溶コーティング剤で被覆
されうる。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤として
のスクロースおよびある種の保存剤、染料、着色剤およ
び香料を含有することができる。これら種々の組成物を
調製する際に用いる物質は、その使用量において当然製
薬的に純粋かつ無毒でなければならない。
【００２２】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができる
。これらの製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含
有すべきであるが、しかしその重量の０．５〜約３０％
で変更されてもよい。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である
。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投
与量単位が０．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する
ように調製される。
【００２３】前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸溜水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリン
、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；
抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリ
ウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩
衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並びに張
度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。 該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使い捨
て注射器または多重投与用バイアル中に封入されること
ができる。
【００２４】本発明化合物の例としては下記のものをあ
げることができる。
【００２５】３−〔４−（１−（２−メトキシフェニル
）ピペラジノ−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジ
ンセスキオキサレート；２−メチル−３−（４−（４−
ヒドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−２−ブチニル
）−４−オキソチアゾリジンオキサレート；３−（４−
（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）−２−
ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート；３
−〔４−（４−（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ
−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ）−２−
ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンヘミオキサレート
半水化物；３−（４−（１−（４−フルオロフェニル）
ピペラジノ）−２−ブチニル−４−オキソチアゾリジン
オキサレート；３−（４−（４−ピリジニル）ピペラジ
ノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンセスキ
オキサレート；３−（４−（１−（４−クロロベンズヒ
ドリル）ピペラジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチ
アゾリジンビスマレアート；３−（４−（１−フェニル
−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕−デカン−４
−オン）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオ
キサレート；４−（４−（１−（２−メトキシフェニル
）ピペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザ
スピロ〔４．４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物；３−
（４−〔３−（４−ピペリジル）−６−クロロ−ベンズ
イソキサゾール〕−２−ブチニル）−４−オキソチアゾ
リジンオキサレート；３−（４−１−（４−（４−ブロ
モフェノキシ）−３−フェニル−ピペリジル）−２−ブ
チニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート水化物
；４−（４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペ
ラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピロ
〔４．４〕ノナン−３−オントリスオキサレート；２−
メチル−３−（４−（４−（４−ブロモ）フェノキシ）
−３−フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−４−
オキソチアゾリジンオキサレート半水化物；２−メチル
−３−（４−１−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ
−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン；３−〔４
−（１−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ−２−ブ
チニル）−１−チア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン
−４−オン；４−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザ
スピロ〔４．５〕デカン−３−オン；５，５−ジメチル
−３（４−（１−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ
）−２−ブチニル−４−オキソチアゾリジン；５−エチ
ル−３−（４−（４−ピリジニル）ピペラジノ）−２−
ブチニル−４−オキソチアゾリジン；２−メチル−３−
〔４−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）
−２−ブチニル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４．４
〕ノナン−４−オン；２，２，５，５−テトラメチル−
３−〔４−（４−（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ−２−
ブチニル〕−４−オキソチアゾリジン；２−メチル−３
−〔４−（４−（２−ピリジニル）ピペラジノ）−２−
ブチニル〕−１−チア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナ
ン−４−オン。
【００２６】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。全ての温度は特
記しない限り摂氏で示されている。
【００２７】実施例　　１ ３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン窒素下、無
水ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解した４−オキ
ソチアゾリジン１０．３ｇの撹拌溶液に水素化ナトリウ
ム（油中５０％）６．０ｇを加えた。３０分後、トルエ
ン中に溶解した８０％臭化プロパルギルの溶液１５ｍｌ
を加え、混合物をそのままさらに１時間撹拌させた。次
にこの混合物を飽和炭酸水素ナトリウム中に注ぎついで
酢酸エチルで抽出した。合一した有機フラクションを水
で２回次にブラインで１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、濾過しそして濃縮した。残留物を０．１ｍｍ／Ｈｇ
、９５〜９８℃で蒸留して３−プロパルギル−４−オキ
ソチアゾリジン９．２４８ｇを油状物として得たが、こ
れは冷凍と同時に固化した。融点２９〜３１°。 元素分析値（Ｃ６Ｈ７ＮＯＳとして） 　　計算値：Ｃ％　５１．０４　　　　Ｈ％　４．９９
　　　　Ｎ％　９．９２　　実測値：Ｃ％　５０．９９
　　　　Ｈ％　５．１５　　　　Ｎ％　９．８０
【００
２８】実施例　　２ ２−メチル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジ
ン 無水ジメチルホルムアミド４５０ｍｌ中の２−メチル−
４−オキソチアゾリジン１０．０ｇに水素化ナトリウム
（油中の５０％分散液）５．１３ｇを加えた。混合物を
窒素ガス下に置き、室温で３０分間撹拌させついで臭化
プロパルギル（トルエン中９０％）１２．８ｍｌを加え
た。反応混合物を室温で３．５時間撹拌させた。ＴＬＣ
（シリカ、１００％酢酸エチル）によれば出発物質は全
く残留しなかった。
【００２９】反応混合物を等容量の飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液中に注ぎついで１５０ｍｌずつの酢酸エチル
で４回抽出した。合一した有機層を水で２回ついで飽和
ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過しついで真空中で濃縮して粗油状物２１．
２ｇを得た。この油状物を、３：１のヘキサン：酢酸エ
チル溶離剤を用いてシリカでクロマトグラフィー処理し
て２−メチル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリ
ジン４．７ｇを油状物として得た。 元素分析値（Ｃ７Ｈ９ＮＯＳとして） 　　計算値：Ｃ％　５４．１７　　　　Ｈ％　５．８４
　　　　Ｎ％　９．０２　　実測値：Ｃ％　５４．０８
　　　　Ｈ％　５．９７　　　　Ｎ％　８．７１
【００
３０】実施例　　３ ３−〔４−（１−（２−メトキシフェニル）ピペラジノ
）−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンセスキオ
キサレート シーブ乾燥したジオキサン約２０ｍｌ中に溶解した３−
プロパルギル−４−オキソチアゾリジン（４．００ｇ）
、パラホルムアルデヒド（１．０２ｇ）および１−（２
−メトキシフェニル）ピペラジン（６．５４ｇ）の溶液
に塩化第１銅０．８４ｇを加えた。反応混合物を室温で
約１５時間撹拌させついで還流冷却器を付けて８０℃に
加熱した。加熱下での約８．５時間経過後には、薄層ク
ロマトグラフィー（以下、ＴＬＣと称する）（シリカ、
１００％酢酸エチル）での観察によれば反応中に出発物
質は全く残留しなかった。反応混合物をそのままで室温
に冷却させ、次にそれを濾過しそしてジオキサンおよび
Ｈ２Ｏ　１００ｍｌで希釈した。混合物を分液漏斗に移
し、３Ｎ　ＨＣｌで酸性にしそして１００ｍｌずつのエ
ーテルで２回洗浄した。水性フラクションをＮａ２ＣＯ
３の添加により塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した
。ジクロロメタンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物をジクロロメ
タン中に溶解し、沈殿を濾去しそして濾液を真空中で濃
縮した。シュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿し、次に酢酸
エチル／エタノールおよびメタノール／トルエンから再
結晶して３−〔４−（１−２−メトキシフェニル）ピペ
ラジノ）−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンセ
スキオキサレート１．０６ｇを得た。融点１５９〜１６
１℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ８Ｓとして）　　計算
値：Ｃ％　５２．４９　　　　Ｈ％　５．４５　　　　
Ｎ％　８．４７　　実測値：Ｃ％　５２．５１　　　　
Ｈ％　５．３７　　　　Ｎ％　８．６７
【００３１】実
施例　　４ ２−メチル−３−（４−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリ
ジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン約１２ｍｌ中に溶解した２−
メチル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン（
３．５２ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．８２ｇ）お
よび４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（４．８
３ｇ）の溶液に塩化第１銅０．６７ｇを加えた。反応フ
ラスコに還流冷却器を付けて６０℃に加熱した。１時間
後には、ＴＬＣ（１：１、ヘキサン：酢酸エチル）での
観察では反応混合物中に出発物質は全く残留しなかった
。反応混合物を冷却し、濾過し、Ｈ２Ｏ　１００ｍｌで
希釈し、３Ｎ　ＨＣｌで酸性化しついで１００ｍｌずつ
のエーテルで２回洗浄した。
【００３２】水性フラクションをＮａ２ＣＯ３の添加に
より塩基性にし、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しつ
いで真空中で濃縮して油状物１０．２４ｇを得た。粗油
状物を、溶離剤として２：１、ヘキサン：酢酸エチルを
用いてアルミナカラムに通過させて物質５．４４ｇを得
た。溶離剤として１：１、ヘキサン：酢酸エチル次に１
：２、ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカの第２カラ
ムに流して物質１．９２ｇを得た。この物質は吸湿して
ガム状物になった。このガム状物を、溶離剤として酢酸
エチルを用いてシリカのフラッシュカラムに通した。 得られた残留物のシュウ酸塩をエーテルから沈殿させた
。収量０．８５８ｇの２−メチル−３−（４−（４−ヒ
ドロキシ−４−フェニルピペリジノ）−２−ブチニル）
−４−オキソチアゾリジンオキサレートが得られた。融
点１３５．５〜１３８．５℃。 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓとして）　　計算
値：Ｃ％　５８．０５　　　　Ｈ％　６．０３　　　　
Ｎ％　６．４５　　実測値：Ｃ％　５７．６９　　　　
Ｈ％　６．２０　　　　Ｎ％　６．３３
【００３３】実
施例　　５ ３−（４−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ
）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレ
ート トリエチルアミン（７．２０ｇ）およびシーブ乾燥した
ジオキサン約２０ｍｌ中に溶解した３−プロパルギル−
４−オキソチアゾリジン（５．０２ｇ）、パラホルムア
ルデヒド（１．２８ｇ）および４−（４−フルオロベン
ゾイル）−ピペリジン塩酸塩（１０．３６ｇ）の溶液に
塩化第１銅１．０６ｇを加えた。反応フラスコに還流冷
却器を付け、８０℃に加熱した。３時間後にはＴＬＣ（
１：１、ヘキサン：酢酸エチル）での観察では出発物質
は全く残留しなかった。反応混合物を室温に冷却し、ジ
クロロメタンで希釈し、濾過しついで真空中で濃縮した
。残留物をジクロロメタン中に取り入れ、酸性水溶液媒
体で抽出した。合一した水性フラクションをＮａ２ＣＯ
３の添加により塩基性にしついでジクロロメタンで抽出
した。合一したジクロロメタンフラクションを乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物
を酢酸エチル中に溶解しそして濾過した。シュウ酸塩を
酢酸エチルから沈殿させ、メタノール／酢酸エチルおよ
びメタノール／トルエンから再結晶して３−（４−４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ）−２−ブチニ
ル）−４−オキソチアゾリジンオキサレート２．３４ｇ
を得た。融点１２８．５〜１２９．５℃。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４
として）　　計算値：Ｃ％　５５．９９　　　　Ｈ％　
５．１５　　　　Ｎ％　６．２２　　実測値：Ｃ％　５
５．６８　　　　Ｈ％　５．２９　　　　Ｎ％　６．０
９
【００３４】実施例　　６ ３−〔４−（４−（１，３−ジヒドロ−２−オキソ−２
Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピペリジノ）−２
−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジンヘミオキサレー
ト半水化物 シーブ乾燥したジオキサン３５ｍｌ中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（５．０７ｇ）、
パラホルムアルデヒド（１．２９ｇ）および４−〔１，
３−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル〕ピペリジン（９．３７ｇ）の溶液に塩化第
１銅１．０７ｇを加えた。反応フラスコに冷却器を付け
て６８℃に加熱した。２４時間後には、ＴＬＣ（シリカ
、２：１、ヘキサン：酢酸エチル）での観察では反応混
合物中に出発物質は全く残留しなかった。反応混合物を
濾紙で濾過しついでジクロロメタンで希釈した。得られ
た有機混合物を１５０ｍｌずつの３Ｎ　ＨＣｌ溶液で５
回抽出した。
【００３５】水性フラクションを合一し、炭酸カリウム
の添加により塩基性にしついでジクロロメタンで抽出し
た。合一したジクロロメタンフラクションを乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過しついで真空中で濃縮した。シュウ酸
塩を酢酸エチルから沈殿させ、メタノール／酢酸エチル
から再結晶して３−〔４−（４−（１，３−ジヒドロ−
２−オキソ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）ピ
ペリジノ）−２−ブチニル〕−４−オキソチアゾリジン
ヘミオキサレート半水化物０．８３ｇを得た。融点２０
２〜２０４℃。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ・１／２　Ｈ２Ｏ
・１／２　Ｃ２Ｈ２Ｏ２として）　　計算値：Ｃ％　５
６．５９　　　　Ｈ％　５．７０　　　　Ｎ％　１３．
２０　　実測値：Ｃ％　５６．６６　　　　Ｈ％　５．
６１　　　　Ｎ％　１３．３０
【００３６】実施例　　
７ ３−（４−（１−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ
）−２−ブチニル−４−オキソチアゾリジンオキサレー
ト シーブ乾燥したジオキサン約２０ｍｌ中に溶解した３−
プロパルギル−４−オキソチアゾリジン（５．１５ｇ）
、パラホルムアルデヒド（１．３１ｇ）および１−（４
−フルオロフェニル）ピペラジン（７．８９ｇ）の溶液
に塩化第１銅１．０８ｇを加えた。反応フラスコを、そ
れに付けた還流冷却器を用いて油浴中で８７℃に加熱し
た。２４時間後には、ＴＬＣ（シリカ、２：１、ヘキサ
ン：酢酸エチル）での観察では反応混合物中に出発物質
は全く残留しなかった。反応混合物をそのまま室温に冷
却し、濾紙で濾過し、ジクロロメタンで希釈しついで１
２５ｍｌずつの３Ｎ　ＨＣｌ溶液で４回抽出した。
【００３７】水性フラクションをＮａ２ＣＯ３の添加に
より塩基性にしついでジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタンフラクションを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過
しついで真空中で濃縮して粗生成物８．７６ｇを得た。 粗残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカカ
ラムに通過させた。シュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿さ
せ、メタノール／トルエンから再結晶して３−（４−（
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ）−２−ブチ
ニル−４−オキソチアゾリジンオキサレート１．３８ｇ
を得た。融点１６０．５〜１６２℃。 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３ＯＳ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４と
して）　　計算値：Ｃ％　５３．８９　　　　Ｈ％　５
．２４　　　　Ｎ％　９．９２　　実測値：Ｃ％　５３
．９３　　　　Ｈ％　５．２１　　　　Ｎ％　９．９３
【００３８】実施例　　８ ３−（４−（４−ピリジル）ピペラジノ）−２−ブチニ
ル）−４−オキソチアゾリジンセスキオキサレート無水
ジオキサン２０ｍｌ中における３−プロパルギル−４−
オキソチアゾリジン（５．０ｇ）、パラホルムアルデヒ
ド（１．４ｇ）、１−（４−ピリジル）ピペラジン（５
．８ｇ）および塩化第１銅１．０ｇの混合物を窒素下で
撹拌しながら８０°に加熱した。１８時間後、混合物を
室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈しついで濾過した
。濾液を真空中で濃縮し、次に溶離剤としてメタノール
を用いてシリカのパッドに通して濾過した。この濾液を
真空中で濃縮し、酢酸エチル中に取り入れ、濾過して残
留シリカを除去しついで酢酸エチル中に溶解したシュウ
酸の溶液で処理した。沈殿したシュウ酸塩を集め、真空
乾燥してセスキオキサレート３．７８２ｇを粉末として
得た。融点１６３〜１６６℃（分解）。 元素分析値（Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・１．５　Ｃ２Ｈ２
Ｏ４として）　　計算値：Ｃ％　５０．５４　　　　Ｈ
％　５．１４　　　　Ｎ％　１２．４０　　実測値：Ｃ
％　５０．４５　　　　Ｈ％　５．３５　　　　Ｎ％　
１２．００
【００３９】実施例　　９ ３−（４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンビス
マレアート シーブ乾燥したジオキサン約３０ｍｌ中に溶解した３−
プロパルギル−４−オキソチアゾリジン（５．１５ｇ）
、１−（４−クロロベンズヒドリル）−ピペラジン（７
．３０ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１．３２ｇ）
の溶液に塩化第１銅１．０９ｇを加えた。反応フラスコ
に冷却器を付け、窒素ガス下に置き、油浴中で７３℃に
加熱した。１時間後には、ＴＬＣ（シリカ、１００％メ
タノール、１０／９０、メタノール／酢酸エチル）での
観察では反応混合物中に出発アミンは全く存在しなかっ
た。反応混合物を室温に冷却し、濾過しついで真空中で
濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り入れ、再び濾過
しついで再び真空中で濃縮した。得られた油状物を溶離
剤として酢酸エチルを用いてシリカゲルに通した。マレ
イン酸塩をエーテルから沈殿させて３−（４−（１−（
４−クロロベンズヒドリル）ピペラジノ）−２−ブチニ
ル）−４−オキソチアゾリジンビスマレアート３．４６
ｇを得た。融点１３５〜１３８℃。 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ３ＯＳ・２　ＣＨ２Ｏ
４として）　　計算値：Ｃ％　５７．１８　　　　Ｈ％
　５．１０　　　　Ｎ％　５．２７　　実測値：Ｃ％　
５７．１４　　　　Ｈ％　５．０１　　　　Ｎ％　５．
１２
【００４０】実施例　　１０ ３−（４−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４．５〕−デカン−４−オン）−２−ブチニル）−
４−オキソチアゾリジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン２５ｍｌ中に溶解した３−プ
ロパルギル−４−オキソチアゾリジン（４．５７ｇ）、
パラホルムアルデヒド（１．１７ｇ）および１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕−デカン−
４−オン（５．０ｇ）の溶液に塩化第１銅０．９６ｇを
加えた。反応混合物を窒素ガス下で７７℃に加熱した。
【００４１】約１８時間後には、ＴＬＣ（シリカ、１０
０％メタノール）での観察では反応混合物は出発アミン
を全く含有しなかった。反応混合物を室温に冷却し、濾
過しついで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に
取り入れ、濾過しついで真空中で濃縮して油状物９．７
ｇを得た。この油状物を、酢酸エチル溶離剤を用いてシ
リカでクロマトグラフィー処理し、所望生成物を含有す
るフラクションを真空中で濃縮した。シュウ酸塩を酢酸
エチルから沈殿させ、アセトニトリルから再結晶して３
−（４−（１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
〔４．５〕−デカン−４−オン）−２−ブチニル）−４
−オキソチアゾリジンオキサレート２．６８ｇを得た。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４と
して）　　計算値：Ｃ％　５５．６８　　　　Ｈ％　５
．５２　　　　Ｎ％　１１．８１　　実測値：Ｃ％　５
５．３５　　　　Ｈ％　５．９４　　　　Ｎ％　１１．
８１
【００４２】実施例　　１１ ａ．　　４−プロパルギル−１−チア−４−アザスピロ
〔４．４〕−ノナン−３−オン 無水ジメチルホルムアミド５００ｍｌ中における１−チ
ア−４−アザスピロ〔４．４〕−ノナン−３−オン１０
．０ｇに水酸化カリウム４．４８ｇを加えた。混合物を
窒素ガス下に置き、室温で３０分間撹拌させついで臭化
プロパルギル（トルエン中８０％）７．１２ｍｌを加え
た。反応混合物を室温で一夜（１６時間）撹拌させた。
【００４３】反応混合物をＨ２Ｏ／ＮＨ４Ｃｌ溶液中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を水で２
回、次にブラインで１回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過しついで真空中で濃縮して粗油状物１
２ｇを得た。この油状物を３：１のヘキサン：酢酸エチ
ル溶離剤を用いてクロマトグラフィー処理して４−プロ
パルギル−１−チア−４−アザスピロ〔４．４〕−ノナ
ン−３−オン９．７ｇを得た。 ｂ．　　４−（４−（１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピ
ロ〔４．４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物シーブ乾燥
したジオキサン２５ｍｌ中に溶解した４−プロパルギル
−１−チア−４−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３−オ
ン（４．３６ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．８１ｇ
）および１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３
．０７ｇ）の溶液に塩化第１銅０．６６ｇを加えた。反
応混合物を窒素ガス下に置き、６３℃に加熱した。１　
１／２時間後には、ＴＬＣ（１００％酢酸エチル、１０
０％メタノール）での観察では反応混合物中に残留する
出発アミンは全くなかった。反応混合物を室温に冷却し
、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル
中に取り入れ、濾過しついで真空中で濃縮した。得られ
た残留物を、溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカで
クロマトグラフィー処理し、所望化合物を含有するフラ
クションを真空中で濃縮した。ＨＣｌ塩をエーテルから
沈殿させて４−（４−（１−（２−メトキシフェニル）
ピペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザス
ピロ〔４．４〕ノナン−３−オン塩酸塩水化物５．２４
ｇを得た。生成物は７０℃で薄黒くなりそして１１１〜
１１４℃で分解した。 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ
として）　　計算値：Ｃ％　５８．２０　　　　Ｈ％　
７．１０　　　　Ｎ％　９．２６　　実測値：Ｃ％　５
７．８６　　　　Ｈ％　６．７７　　　　Ｎ％　９．１
２
【００４４】実施例　　１２ ３−（４−〔３−（４−ピペリジル）−６−クロロ−ベ
ンズイソキサゾール〕−２−ブチニル）−４−オキソチ
アゾリジンオキサレート シーブ乾燥したジオキサン約２０ｍｌおよびトリエチル
アミン９．２８ｍｌ中に溶解した３−プロパルギル−４
−オキソチアゾリジン（４．９２ｇ）、パラホルムアル
デヒド（１．２０ｇ）および３−（４−ピペリジル）−
６−クロロ−ベンズイソキサゾール塩酸塩（５．００ｇ
）の溶液に塩化第１銅０．９９ｇを加えた。反応混合物
を窒素ガス下で８５℃に加熱した。２４時間後には、Ｔ
ＬＣ（シリカ、１００％メタノール、１００％酢酸エチ
ル）での観察では反応混合物中に出発アミンは全く残留
しなかった。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を
酢酸エチル中に取り入れついで濾過した。濾液を濃縮し
、濾過された固形物と合一しついで溶離剤として酢酸エ
チルを用いてシリカでクロマトグラフィー処理した。シ
ュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿させそしてメタノールか
ら再結晶して３−（４−〔３−（４−ピペリジル）−６
−クロロベンズイソキサゾール〕−ブチニル）−４−オ
キソチアゾリジンオキサレート３．７２ｇを得た。融点
１８６〜１８８℃。 元素分析値（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ
４として）　　計算値：Ｃ％　５２．５６　　　　Ｈ％
　４．６２　　　　Ｎ％　８．７６　　実測値：Ｃ％　
５２．４０　　　　Ｈ％　４．６２　　　　Ｎ％　８．
７８
【００４５】実施例　　１３ ３−（４−１−（４−（４−ブロモフェノキシ）−３−
フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−４−オキソ
チアゾリジンオキサレート水化物 シーブ乾燥したジオキサン約２５ｍｌ中に溶解した３−
プロパルギル−４−オキソチアゾリジン（３．０ｇ）、
パラホルムアルデヒド（０．７７ｇ）および４−（４−
ブロモフェノキシ）−３−フェニルピペリジン（４．６
８ｇ）の溶液に塩化第１銅０．６３ｇを加えた。この系
に還流冷却器を付け、窒素ガス下に置きついで９０℃に
加熱した。３時間後には、ＴＬＣ（シリカ、１００％メ
タノール）での観察では反応混合物中に出発アミンは全
く残留しなかった。反応混合物を室温に冷却し、濾過し
ついで真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル中に取り
入れ、濾過しついで真空中で濃縮して油状物を得た。こ
の油状物を酢酸エチル溶離剤を用いてシリカでクロマト
グラフィー処理し、所望化合物を含有するフラクション
を真空中で濃縮した。シュウ酸塩をエーテルから沈殿さ
せて３−（４−１−（４−（４−ブロモフェノキシ）−
３−フェニルピペリジル）−２−ブチニル）−４−オキ
ソチアゾリジンオキサレート水化物４．２９ｇを得た。 この化合物は７２℃で薄黒くなり、１３５℃で分解した
。 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ
４・Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ％　５２．６２　　
　　Ｈ％　４．９３　　　　Ｎ％　４．７２　　実測値
：Ｃ％　５３．０６　　　　Ｈ％　４．６９　　　　Ｎ
％　４．８８
【００４６】実施例　　１４ ４−（４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラ
ジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピロ〔
４．４〕ノナン−３−オントリスオキサレートシーブ乾
燥したジオキサン約２５ｍｌ中に溶解した４−プロパル
ギル−１−チア−４−アザスピロ〔４．４〕ノナン−３
−オン（４．９８ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．９
２ｇ）および１−（４−クロロベンズヒドリル）ピペラ
ジン（３．３６ｇ）の溶液に塩化第１銅０．７６ｇを加
えた。反応フラスコに還流冷却器を付け、窒素ガス下に
置きついで油浴中で８１℃に加熱した。２時間後には、
ＴＬＣ（シリカ、１００％メタノール）での観察では反
応混合物は出発アミンを全く含有しなかった。 反応混合物を室温に冷却し、濾過しついで真空中で濃縮
した。残留物を酢酸エチルを用いてシリカでクロマトグ
ラフィー処理した。シュウ酸塩を酢酸エチルから沈殿さ
せて４−（４−（１−（４−クロロベンズヒドリル）ピ
ペラジノ）−２−ブチニル）−１−チア−４−アザスピ
ロ〔４．４〕ノナン−３−オントリスオキサレート４．
１８ｇを得た。融点１４５〜１４７℃。 元素分析値（Ｃ２８Ｈ３２ＣｌＮ３ＯＳ・３　Ｃ２Ｈ２
Ｏ４として）　　計算値：Ｃ％　５３．４４　　　　Ｈ
％　５．０１　　　　Ｎ％　５．５０　　実測値：Ｃ％
　５３．２６　　　　Ｈ％　４．９８　　　　Ｎ％　５
．４９
【００４７】実施例　　１５ ２−メチル−３−（４−（４−（４−ブロモ）フェノキ
シ）−３−フェニル−ピペリジル）−２−ブチニル）−
４−オキソチアゾリジンオキサレート半水化物シーブ乾
燥したジオキサン約３０ｍｌ中に溶解した２−メチル−
３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン（３．９２
ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．９１ｇ）および４−
（４−ブロモフェノキシ）−３−フェニルピペリジン（
５．９８ｇ）の溶液に塩化第１銅０．７５ｇを加えた。 反応フラスコに還流冷却器を付け、窒素ガス下に置きつ
いで７８℃に加熱した。２．５時間後には、ＴＬＣ（シ
リカ、１００％メタノール）での観察では反応混合物は
出発物質を全く含有しなかった。反応混合物を室温に冷
却し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物を、溶離
剤として酢酸エチルを用いてシリカでカラムクロマトグ
ラフィー処理することにより精製した。シュウ酸塩をエ
ーテルから沈殿させて２−メチル−３−（４−（４−（
４−ブロモ）フェノキシ）−３−フェニル−ピペリジル
）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンオキサレ
ート半水化物５．９７ｇを得た。８８℃（分解）。 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ
４・０．５　Ｈ２Ｏとして）　　計算値：Ｃ％　５４．
１８　　　　Ｈ％　５．０５　　　　Ｎ％　４．６８　
　実測値：Ｃ％　５４．２３　　　　Ｈ％　４．９８　
　　　Ｎ％　４．７２
【００４８】実施例　　１６ ２−メチル−３−（４−１−（２−メトキシフェニル）
ピペラジノ−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン
シーブ乾燥したジオキサン約２５ｍｌ中に溶解した２−
メチル−３−プロパルギル−４−オキソチアゾリジン（
３．７６ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．８８ｇ）お
よび１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３．３
３ｇ）の溶液に塩化第１銅０．７２ｇを加えた。反応フ
ラスコに還流冷却器を付け、窒素ガス下に置きついで油
浴中で８４℃に加熱した。１時間後には、ＴＬＣ（シリ
カ、１００％メタノール）での観察では反応混合物は出
発物質を全く含有しなかった。反応混合物を室温に冷却
し、濾過しついで真空中で濃縮した。残留物を、溶離剤
として酢酸エチルを用いてシリカカラムに通した。ＨＣ
ｌ塩をエーテルから沈殿させた。この塩を５０％　ＫＯ
Ｈ溶液中に置き次に３００ｍｌずつのエーテルで３回抽
出して遊離塩基を得た。エーテルフラクションを乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、濾過しついで真空中で濃縮して２−メ
チル−３−（４−１−（２−メトキシフェニル）ピペラ
ジノ−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジン４．６
８ｇを得た。油状物。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素または低級アル
    キルであるか、またはＲ１およびＲ２はそれらが結合し
    ている炭素原子と一緒になって５〜８個の炭素からなる
    スピロ縮合シクロアルカンを形成し；Ｒ３およびＲ４は
    独立して水素または低級アルキルであるか、またはＲ３
    およびＲ４はそれらが結合している炭素原子と一緒にな
    って５〜８個の炭素からなるスピロ縮合シクロアルカン
    を形成し；Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素
    原子と一緒になって 【化２】 （ここで各場合のＸは独立してハロゲン、低級アルキル
    、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロ
    メチルまたはメトキシであり；そしてｍは０、１または
    ２である）である〕で表される化合物；その薬学的に許
    容しうる酸付加塩並びに適切な場合にはその光学異性体
    、幾何異性体およびラセミ混合物。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素で
    ある請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が水素であり
    そしてＲ３がアルキルである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　Ｒ３およびＲ４が、それらが結合して
    いる炭素原子と一緒になって５〜８個の炭素からなるス
    ピロ縮合シクロアルカンを形成する請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】　　３−〔４−（１−（２−メトキシフェ
    ニル）ピペラジノ）−２−ブチニル〕−４−オキソチア
    ゾリジンである請求項２記載の化合物またはその薬学的
    に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】　　３−（４−（１−（４−フルオロフェ
    ニル）ピペラジノ）−２−ブチニル−４−オキソチアゾ
    リジンである請求項２記載の化合物またはその薬学的に
    許容しうる塩。
  7. 【請求項７】　　３−（４−（４−ピリジル）ピペラジ
    ノ）−２−ブチニル）−４−オキソチアゾリジンである
    請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩
    。
  8. 【請求項８】　　３−（４−（１−（４−クロロベンズ
    ヒドリル）−ピペラジノ）−２−ブチニル）−４−オキ
    ソチアゾリジンである請求項２記載の化合物またはその
    薬学的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】　　３−（４−〔３−（４−ピペリジル）
    −６−クロロ−ベンズイソキサゾール〕−２−ブチニル
    ）−４−オキソチアゾリジンである請求項２記載の化合
    物またはその薬学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】　　２−メチル−３−（４−（４−ヒド
    ロキシ−４−フェニルピペリジノ）−２−ブチニル）−
    ４−オキソチアゾリジンである請求項３記載の化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩。
  11. 【請求項１１】　　活性成分としての請求項１記載の化
    合物並びにそのための適当な担体を含有する医薬組成物
    。
  12. 【請求項１２】　　鎮痛および／または血圧降下活性を
    有する医薬を製造するための請求項１記載の化合物の使
    用。
  13. 【請求項１３】　　請求項１記載の化合物の製造におい
    て、式ＩＩ 【化３】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述の定義を有
    する）の化合物を触媒の存在下でホルムアルデヒドまた
    はホルムアルデヒド等価物および下記式 【化４】 （式中、各場合のＸは独立してハロゲン、低級アルキル
    、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロ
    メチルまたはメトキシでありそしてｍは０、１または２
    である）のアミンと反応させることからなる上記の製造
    方法。
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