JPH024771A - 環式イミドのアリールピペラジニルアルコキシ誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗精神病剤、不安解消剤および鎮痛剤として
有用な式１ の化合物に関するものである。

上記式（二おいて ルまたは低級アルキルチオである〕であり、Ｗは、Ｏ，
Ｒ２または（Ｈ，ＯＨ：ｌであり、ｎは、２．３または
４であり、そして、Ｒ３は 〔式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素また
は低級アルキルであるかまたはＲ１＋Ｒ２＝（ＣＨｚ）
ｍ　（ｍは２〜６である）であり、ｐｒＬｌま−たは２
でありセしてＸはそれぞれ独立して水素、低級アルキル
、低級アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ　ア
ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ト
リフルオロメチ（式中、ｑは１または２でありそしてＹ
はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメチ
ルまたは低級アルキルチオである）である。

明細書および特許請求の範囲を通じて、与えられた化学
式または化学名は、存在するそのすべての立体的、光学
的および幾何学的異性体ならびにその薬学的（二許容し
得る酸付加塩および例えば水和物のようなその溶媒和物
を包含する。

次の一般的な術語は、明細書および特許請求の範囲全体
を通じて適用されるものである。

％（：別１：説明しない限りは、低級アルキルなる語は
、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状の
アルキルを意味する。該低級アルキル基の例は、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、第２級ブチル、′Ｓ３級ブチルおよび直鎖
状および有枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを包含する
。

特（：別（：説明しない限りは、低級アルコキシなる語
は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または有枝鎖状
のアルコキシ基を意味する。該低級アルコキシの例は、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、第２級ブトキシ、第６
級ブトキシおよび直鎖状および有枝鎖状のペントキシお
よびヘキソキシを包含する。

特（二別（二説明しない限りは、ハロゲンなる語は、弗
素、塩素、臭素または沃素を意味する。

式ｌを有する本発明の化合物は、以下（二記載する１ま
たはそれ以上の工程によって製造される。合成工程の記
載を通じて、Ａ、　Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｐ　、Ｘ、Ｗ、ｎ
　、Ｒｓ　、ｑおよびＹの定義は、特別に説明しない限
りは、前述した通りである。

工程　　Ａ 式■の化合物をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて
弐■の化合物を得る。

（ｎ）　　　　　　　　　　　　　　　　　■）この反
応は、典型的には、不活性のガスの雰囲気下（二おいて
無水のヒリジンのような適当な媒質中で約０〜１５０℃
の温度で行われる。

工程　Ｂ 化合物■を式■のジブロモ化合物と反応させて式Ｖの化
合物を得る。

沃化カリウムのような触媒の存在下（＝おいて反応混合
物を好適には不活性ガス雰囲気下（二おいて約２５〜８
０℃の温度で攪拌することによって無水のアセトニトリ
ルのような適当な媒質中で行われる。

工程　Ｃ 実質的（＝工程Ｂにおけると同じ方法で式■の化合物を
化合物■と反応させで式■の化合物を得る。

この反応は、典型的（ユは、炭酸カリウムまたは炭酸ナ
トリウムまたは第３級アミンのような酸スカベンジヤー
および沃化ナトリウムまたは工程　Ｄ 工程ＢまたはＣから得られた式■の化合物を、式■のヒ
ヘラジン誘導体と反応させて式１ａの化合物な得る。

取 ０　　　　　　　　　　（ト） 帽 この反応は、典を的には、炭酸カリウムまたは炭酸ナト
リウムのような酸スカベンジヤーおよび沃化ナトリウム
または沃化カリウムのような触媒の存在下（二おいてそ
して反応混合物を好適（＝は不活性ガス雰囲気下で２５
〜８０℃の温度で攪拌することによって無水のアセトニ
トリルのような適当な媒質中で行われる。

工程　Ｅ 化合ｖＪＩａをＮａＢＨ４と反応させて式１ｂの化合物
を得る。

上記反応は、典型的には、メタノール、エタノールまた
はイソプロパツールのような低級アルカノールおよび低
級アルカノールの混合物およびジクロロメタンまたはク
ロロホルムのような他の溶剤を包含する適当な反応媒質
中においてそして０〜８０℃の温度で行われる。

工程　Ｆ 化合物１ｂをトリーまたはジー低級アルキルシランおよ
び有機酸の組み合わせと反応させて式ｌｃの化合物を得
る。トリエチルシランとトリフルオロ酢酸との組み合わ
せがもつとも好適である。

上記反応は、典型的には、化合物１ｂ、トリエチルシラ
ンおよびトリフルオロ酢酸以外にジクロロメタンのよう
なりロロ炭化水素を包含する溶剤からなる適当な反応系
（：おいてそして０〜２５℃の温度で行われる。

式■を有する本発明の化合物は、抗精神病剤として有用
である。

抗精神病活性は、Ｐ、プロタイス等（Ｐｓｙｃｈｏ−ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ　、　５０巻１頁（１９７６年）〕お
よびＢ、コスタル（Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　５０巻３９頁（１９７８年）〕（＝よって記載さ
れている方法と同様な方法によって登はんマウス試験（
二より測定された。

被験動物であるＣＫ−１瑠マウス（２６〜２７２）を、
襟準実験条件下で群別収容した。マウスを、個々：二律
状金銅かと（４“×４“×１０“）（＝入れそして１時
間放置し新らしい環境への適合および踏査をさせた。ア
ポモルフインを、すべての被険動″ｍ（＝登はんを６０
分間生じさせる投与量であるｔ　５　ｍｙ／Ｋｙで皮下
的に注射した。抗精神病活性について試験される化合物
を、アポモルフイン挑戦の３０分前ζ＝、１０１ｇ／Ｋ
ｆのスクリーニング投与量で腹腔内的（二注射した。

登はんの評価については、次の基準に従って、アポモル
フインの投与後１０．２０および３０分後１；６回の記
録を行う。

床部（１４本の足がある（登はんなし）　　　　０壁に
２本の足がある（棒立ち）　　　　　１壁）１４本の足
がある（完全に登はん）　　　　２アポモルフインの注
射前（二絶えず登はんするマウスは、除外した。

アポモルフイン（二よる登はん誘起が十分（二発現した
場合Ｃ：動物は長時間かどの壁にぶら下がってむしろ静
止していた。これ（二反して、単なる運動刺激菟；よる
登はんは普通数秒持続する（二すぎない。

登はんスコアーを個々に合計しく最大のスコアー：３回
の記録にわたり１匹のマウス当り６）そして対照群（腹
腔内的１ニベヒクル、皮下的にアポモルフイン）の全ス
コアーを１００％とする。

本発明のうちのいくつかの化合物の一次回帰分析（＝よ
って計算された９５％信頼限界を有するＥＤｓｏ値を第
１表（−示す。

第１表 抗精神病活性 ７．９−ジオン塩酸塩半水和物 （参照化合Ｗ） クラザビン スルピリド ８．１ １４．５ 抗精神病反応は、本発明の化合物を、このような治療を
必要とする患者（＝１日について体重ＩＫｆ当り０．０
１〜５０真りの経口的、非経口的または静脈内的有効投
与量として投与した場合に達成される。特に好適な有効
な量は、１日（二ついて体重１〜当り約２５Ｑである。

しかしながら、いかなる特別な患者（一対してであって
も、特定の投与量処方は、個々の必要性および前述した
化合物の投与を管理、監督する者の専門的判断にエリ調
節すべきであると理解されたい。爽に、本明細書に記載
した投与量は単（＝例示であってそして如何なる程度に
おいても本発明の実施の範囲を限尾するものではない。

本発明の化合＃ｍＩは、また、不安解消剤として有用で
ある。化合物の活性度は、ゲラー葛藤パラダイムでラッ
トを使用して証明される。ゲラ−イルピングおよびセイ
フター：　Ｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ
　Ｃｏ１．１．４８２〜４９２　（１９６２）を参照さ
れたい。雄のラットを被験動物として使用する。ラット
は個々に収容しそして食物および水を、訓練の開始剤３
００〜４００ｆ＋＝なるまで自由に入手できるよう１ニ
する。次（；、ラットの体重かもとの体重の約８０％（
二減少されるまで食餌を奪いそしてそれを制限された食
餌によってこのレベルに維持する。

プログラミングおよび試験装置は、ソリッドステート装
置、衝撃機および消音壊境囲い内のかごからなる。デー
タは、ソリッドステート印字カウンターおよび累積レコ
ーダー上に記録される。かごは、照明、シングル−レバ
ー、合図灯、液体デイツパ−、スピーカーおよび衝撃機
（＝接続した格子床を具備している。液体デイツパ−に
よって与えられる甘い練乳は、すべての被験動物：二対
する肯定的な補給物として供される。

被験動物は、２つの別個の応答−報酬セクションにおい
てミルクの報酬のためにレバー押しするように訓練され
る。不安または葛藤部分においては、音および合図灯の
開始（：よる信号が出されミルクのデイツパ−は、各レ
バー押しに応じて供給される（補給のＣＲＦスケジュー
ル）。

しかしながら、この期間中のレバー押しは、また、格子
床を通して与えられる４　０　ｍ　ｓｅｃ　ハルスの嫌
悪な足への衝撃を伴う。これは、（１）ミルク報酬（二
対する容易な接近と（２）同時に与えられる有痛衝撃と
の間に葛藤を生ずる。この「葛藤」期間は３分間持続す
る。

このパラダイムの他の部分の間は、レバー押しは、２分
当り一度の平均報酬を与えるようにして６０〜２１０秒
の変更可能な時間隔（：おいてのみミルクのデイツパ−
を供給させた（■−２）。

期間が１５分である試験のこの■段階中衝撃は全く与え
られない。

試験操作は、補給品が制限された基準で与えられる４つ
の１５分の（衝撃のない）■部分からなる。それぞれの
■期間の後、補給品が絶えず与えられるけれども常に嫌
悪な足への衝撃を付随する３分間のＣＲＦ−葛藤段階を
経る。衝撃レベルは、それぞれの被験動物に対してＣＲ
Ｆ応答を全体の試験中のレバー押しを合計で１０回より
少なく減少するようにする。ラットは、１週間当り４日
試験する。薬剤は６日月に投与しそして動作を前日の対
照試験と比較する。■応答を一般的な薬剤作用の減衰を
評価するために使用しそして他方、ＣＲＦ応答は、ＣＲ
Ｆ−葛藤期間中の増大された応答（；よって示される抗
不安作用を評価するために使用された。

試験化合物は、すべて、１０ＣＣ／Ｋｇの容重の腹腔内
注射によって投与しそして予備処理間隔は普通３０分で
ある。本発明のいくつかの化合物の結果は第２表（二示
される通りである。

ン塩酸塩機水和物 （参照化合物） クロロジアゼポキシド １０ｍｙ／Ｋｆ（腹腔内）７３．６ 本発明の化合物は、また、哺乳動物の苦痛を軽減する薬
効を有するために、鎮痛剤として有用である。本化合物
の活性度は、鎮痛薬の標準試験であるマウス（：おける
２−フェニル−１，４−ベンゾキノンで誘発される苦悶
試験で示される（Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｔｌ、
　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　９５巻７２９頁（１９５７年
）〕。第３表は、本発明のいくつかの化合物の鎮痛活性
度の試験の結果を示す。

（参照化合物） ペンタゾシン １．６ 本発明の化合物の有効量は、何れかの種々な方法、例え
ばカプセルまたは錠剤として経口的（；、滅菌した溶液
またはＩｌｉ！濁液の形態で非経口的；二およびある場
合においては滅菌した溶液の形態で静脈内的に患者に投
与することができる。

遊離塩基の最終生成物は、それ自体で有効であるけれど
も、安定性、結晶化の便利さ、増大された溶解性などの
目的のためＣ；その薬学的に許容し得る酸付加塩の形態
で処方および投与することができる。

本発明の薬学的（：許容し得る酸付加塩を製造するのＣ
：有用な酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸お
よび過塩素酸のような無機酸ならびｌ：酒石酸、クエン
酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸および蓚
酸のような有機酸を包宮する。

本発明の活性化合物は、例えば、不活性希釈剤または可
食担体ととも（：経ロ的Ｃ二投与することができるまた
は化合物はゼラチンカプセル：：封入することができる
または化合物は圧縮して錠剤にすることができる。経口
的治療投与のために、本発明の活性化合物な賦形剤と混
合しそして錠剤、トローチ、カプセル、エレキシル、Ｍ
ｆｆｉｉ、シロラフ、ウエノ−−ス、チューインガムな
どの形態で使用することができる。これらの製剤は、少
なくとも０．５％の活性化合物を含有しなければならな
いが、特定の形態によって変化することができそして有
利には単位の重量の約４〜７０％の間にある。このよう
な組生物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られ
るような盪である。本発明による好適な組成物２よび製
剤は、経口的投与単位形態が活性化合ｉ１．ｏ〜６００
叩を含有するよう書二製造される、錠剤、丸薬、カプセ
ル、トローチなどは、また、次の成分を含有することが
できる。微小結晶性セルローズ、トラガカントガムまた
はゼラチンのような結合剤、殿粉またはラクトースのよ
うな賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、とうもろこし殿
粉などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまた
はステロテックスのような潤滑剤、コロイド状二酸化珪
素のような滑沢剤およびスクロースまたはサッカリンの
ような甘味剤、またははバーミント、サリチル酸メチル
またはオレンジ香料のような香味剤を添加することがで
きる。投与単位形態がカプセルである場合は、それは、
前述した物質のほか（二、脂肪油のような液状担体な含
有することができる。

他の投与単位形態は、例えば被膜のような投与単位の物
理的形態を変更する他の種々な物質な含有することがで
きる。このように、錠剤または丸薬は、糖、セラックま
たは他の腸溶性被覆剤で被覆することができる。シロッ
プは、活性化合物のほかＣ：、甘味剤としてのスクロー
スおよびある保存料、染料、着色料および香味料を含有
することができる。これらの種々な組成物を製造するた
め（＝使用される物質は、薬学的に純粋でありそして使
用される量において無毒性でなければならない。

非経口的治療投与の目的（二対して、本発明の化合物を
溶液または懸濁液に混入することができる。これらの製
剤は、活性化合物少なくとも０．１％を含有しなければ
ならないが、そのＮ量の約０．５〜３０％の間（二変化
することができる。

このような組成物中の活性化合物の重は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好適な組成物
および製剤は、非経口的投与単位が活性化分＊０．５〜
１００ａｙを含有するようにして製造される。

溶液またはＭ濁液は、また、次の成分を含有することが
できる。注射用の水、生理学的食塩溶液、固定油、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコー
ルまたは他の合成溶剤］ような滅菌希釈剤、ベンジルア
）ｂ　：ｒ−Ａｌまたはメチルパラベンのような抗菌剤
、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような酸
化防止剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレー
ト剤、酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩のような緩衝剤
および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような浸
透圧調節剤。非経口的製剤は、ガラスまたはプラスチッ
クから製造された使用捨て用でない注射器または多数投
与バイアル中に封入することができる。

本発明の化合物の例は、次のものを包含する。

８−（３−［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ［４，５）
デカン−７，９−ジオン８−１ｊ−（４−（３−メチル
フェニル）−１−ビはラジニル〕プロピルオキシ〕−８
−アザスピｏ　［４，５］デカン−７，９−ジオン８−
［５−（４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル］フロビルオ＋７）−８−アサスピロ（４，５
〕デカン−７，９−ジオン８−（：り−（４−（３−）
リフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピルオキシ〕−８−アゼスピロ（４，５）デカン−７，
９−ジオン ８−［３−（４−（３−メトキシフェニル）−１−ビ繋
うジニル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ［４；５
］デカン−７，９−ジオン８−（２−Ｃ４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕エトキシ］−８−
７ザスビロ（４，５３デカン−７，９−ジオン８−〔６
〜［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
〕プロピルオキシ）−８−アザスピロ（４，５）デカン
−７，９−ジオン８−［：３−１：４−（３−メテルチ
オフェニルンー１−ピペラジニル〕プロピルオキシ：］
−］８−アザスピロＣ４，５デカン−７，９−ジオン８
−［３−（４−（２−ピリミジニル）−１−ビはラジニ
ル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ［４，５］デカ
ン−７，９−ジオン８−（３−（４−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕フロ
ビルオキシ〕−８−アザスピロ（４，５）デカン−７，
９−ジオン ８−［２−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−５
−（ル）−１＝ビー＜ラジニル］エトキシ〕−８−アザ
スピロ（４，５３デカン−７，９−ジオン ８−［３−（：４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ビ
はラジニル〕フロビルオキシ）−８−アザスピロ（４，
５）デカン−７，９−ジオンＮ−（３−［４−（３−ク
ロロフェニル）−１−ビはラジニル〕プロプルオキシ〕
フタルイミド Ｎ−［３−（，４−（２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルオキシ〕フタルイミド Ｎ−１：３−（４−（３−メチルフェニル〕−１−ピペ
ラジニル〕プロピルオキシ〕フタルイミド Ｎ−［３−４４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕フロヒルオキシ〕フタルイミド Ｎ−（５−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルオキジ〕フタルイミド Ｎ−（３−（４−（３−メチルチオフェニル）−１−ピ
はラジニル〕プロピルオキシ〕フタルイミド Ｎ−［３−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−５
−イル）−１−ピはラジニル〕フロビルオキシ〕フタル
イミド Ｎ−［：３−（４−（２−キノリニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロピルオキシ〕フタルイミド８−［３−（：４
−（１，２−ベンズインチアゾ−に−３−イル）−１−
ビヘラジニル］フロビルオキシ〕−８−アザスピロ（４
，５）　！カン−７−オンおよび ８−（１−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ビは
ラジニル）プロピルオキシ）］−］８−アザスピロ４．
５）デカン−７−オン以下の実施例は、本発明を説明す
るために与えるものである。

実施例　１ ８−ヒドロキシ−８−アザスピロ〔４，５〕テカンー７
，９−ジオン 無水のピリジン７５−中の８−オキサスピロＣ４，５）
デカン−７，９−ジオン（５，（１１）およびとドロキ
／ルアミン塩酸塩（２，１？）の溶液を、Ｎ２下で攪拌
しながら８０℃に加熱した。

１８時間後に、混合物を室温（＝冷却した。固体７戸遇
しそしてＰ液を真空濃縮した。残留物をＥｔ２０ととも
すりつぶした。Ｅｔ２ｏを真空濃縮して、ＴＬＣ（薄層
クロマトグラフィー）によって均質であることが判る白
色の固体として生成物６．２７を得た。融点６９〜７１
゜ 実施例　２ Ｎ−（３−ブロモプロピルオキシ）フタルイミド 乾燥ＣＨ３ＣＮ　５０−中のＮ−ヒドロキシ７タルイミ
ド（２，Ｃ１）および１，３−ジブロモプロパン（２，
４９ｍ）の溶液（二、ジイソプロピルエチルアミン（４
，２７１ｎｔ）を加えた。混合物を、室温で攪拌した。

４時間後：二、揮発性物質を真空下で除去した。残留物
を、Ｅｔ　２０とともにすりつぶしてＴＬＣｌ二よって
均質であることが判る白色固体２．５１を得た。

分析値（Ｃ１１Ｈ１ａＢｒＮＯｓ　＋二対する）０％　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　　４６．５０　３．５４　４．９３実測値
：　　　４４８７　　５．５０　　４．９３実施例　６ ８−　（５−−ｊロモプロビルオキ７）−ａ−７ザスビ
ロＣ４，５］デカン−７，９−ジオン無水（７）　ＣＨ
ｓＣＮ　１００ｄ中の８−ヒドロキシ−８−アザスピロ
［４，５］デカン−７，９−ジオン（５，２２？）、１
．３−ジブロモプロパン（５，８ｙｎｔ　）　、　Ｋ２
ＣＯｓ（′５．９Ｆ）およびＮａＩ（２００ｍｇ）の混
合物を、Ｎ２下で攪拌しながら８０°（二加熱した。

６時間後に、ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル溶離剤）Ｃ；
よってみられるように出発物質は残らなかった。混合物
を、室温に冷却し、濾過し次に濃縮した。残留物を、ｃ
ａ２ｃｚ２溶離剤を使用してシリカ上でクロマトグラフ
ィー処理してＴＬＣによって均質であることが判る生成
物３．７２を得た。

分析［（Ｃｌ２Ｈ１５ＢｒＮ○３に対する）０％　　８
％　　Ｎ％ 計算値：　　　４７．３８　　５．９６　４．６０実？
１ＩＩＪ　ｆ直　：　　　　　　４７．４２　　　６．
１９　　　４．４６実施例　４ ８−（３−１：４−（３−クロロフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ〔４，５
）デカン−７，９−ジオン塩酸塩Ａ水和物。

Ｅｔ、３Ｎ　５０　ｍｔ中の８−（３−ブロモプロピル
オキシ）−８−アザスピロＣ４，５）デカン−７，９−
ジ、ｔｙ（４，（１）および１−（３−クロロフェニル
）ピペラジン塩酸塩（５，０６ｆ）の溶液を、Ｎ２下で
攪拌しながら加熱還流した。１時間後に、ＴＬＣ（薄層
クロマトグラフィー）は、出発物質の不存在を示す。過
剰のＥｔ３Ｎを真空下で除去しそして残留物を溶離剤と
して酢酸エチルを使用してシリカ上でクロマトグラフィ
ー処理した。

所望の生成物を含有するフラクションを一緒（ユしそし
て真空濃縮した。

遊離アミンのＨＣＬ塩をｇｔ２０から沈殿させ、集めそ
して１１０℃および０．１ｍのＨｇ圧力下で乾燥して融
点１６５〜１６８°の黄褐色の固体を得た。

分析値（Ｃ２２Ｈ５ｏｃｔＮ３０ｓ　・ＨＣＬ−０，５
Ｈ２０に対する）０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　　　５６．７７　６．９３　９．０５実測値
：　　　５６．５５　６．７０　８．８１実施例　５ ８−（３−（４−（３−メチルフェニル）−１−ビにラ
ジニル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ（４，５３
デカン−７，９−ジオン塩酸塩Ａ水和物 乾燥トルエン１０〇−中の８−（３−ブロモプロピルオ
キシ）−８−７ｆスピロ［４，５］７’カン−７，９−
ジオン（５，Ｃ１）、１−（６−メチルフェニル）ビベ
ラジンジ塩酸塩（４，１１Ｐ）、Ｋ２ＣＯ３（９，１Ｆ
）、ＮａＩ　（１０ＯＮ９　）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ
（１００叩）の混合物を、Ｎ２下で攪拌しながら８０’
で加熱した。４時間後に、ＣＨ３０Ｎ　５０　＋ｄを加
えた。

加熱を１８時間つづけそしてＥｔ３Ｎ　５−を加えた。

刀Ω熱を更に６時間つづけた。この時間において、ＴＬ
Ｃｌ＝よって判るように出発物質は残らなかった。混合
物を室温（二冷却しそして濾過した。溶剤を真空中で除
去しそして残留物を、溶離剤として酢酸エチルを使用し
て、シリカ上でクロマトグラフィー処理した。所望の生
成物を含有するフラクションを一緒にしそして真空濃縮
した。

遊離アミンのＨＣＬ塩をＥｔ＋Ｏから沈殿させ、集めそ
して１１０°および０．１　ｗｓＨｇ圧下で乾燥して融
点１７３〜１７５°（１１３〜１１４°で変化）の白色
固体を得た。元素分析およびＮＭＲスペクトルは、Ａ水
和ｖＪ構造を示した。

分析値（Ｃ２ｓＨ３ｓＮ３０３・ＨＣｔ・０５Ｈ２０Ｅ
対する）０％　　　８％　　Ｎ％ 計算値：　　　６２．０７　　７．９３　９．４４実測
ｆ直　：　　　　　６１．８５　　　　８．１０　　　
９．２９実施例　６ ８−　Ｃ３−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１
−ピペラジニル〕プロピルオキシ）−８−アザスピロ［
４，５）デカン−７，９−ジオン塩酸塩性水和物 ふるい乾燥したＣＨ２Ｃｌ２１００−中の８−（３−ブ
ロモプロピルオキシ＞−３−アザスピロ（４，５）デカ
ン−７，９−ジオン（４，Ｃ１）　、１−（２，３−ジ
メチルフェニル）ピペラジン塩酸塩（１，７１ｆ）およ
びジインプロピルエチルアミン（６，９１Ｒｔ）の混合
物を、Ｎ２下で攪拌しながら加熱還流した。６時間後（
二ＴＬＣによって判断して出発物質は残らなかった。混
合物を、室温に冷却しそして真空濃縮した。

残留・吻を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシリカ
上でクロマトグラフィー処理した。所望の生Ｊｙ、９１
Ｊ？：宮有するフラクションを一緒にしそして真空濃縮
した。遊離アミンのＨＣＬ塩をｇｔ２ｏから沈殿させ、
集めそして１１０°および０．ｌｍＨｇ圧で乾燥した。

これは、ＴＬＣによって均質であることが判りそして元
素分析およびＮＭＲによってＡ水和物であることが判っ
た融点１８８〜１９１℃（１７９℃で暗色化）を有する
白色の粉末を得た。収量は、２．２８　？であった。

分析値（Ｃ２４Ｈ３５ＮｉＳＯ３・ＨＣＬ・０．５Ｈ２
０！二対する）０％　　８％　　Ｎ％ 計算値：　　　６２．７９　８．１２　９．１５実測値
：　　　６２．３２　８．０９　９．０９実施例　７ ８−［３−（４−（３−）リフルオロメチルフェニル）
−１−ビニ５ジニル〕プロピルオキシ］−８−アザスピ
ロ［４，５］デカン−７，９−ジオン塩酸塩 乾燥ＣＨ３ＣＮ　１００−中の８−（６−ブロモプロピ
ルオキシ）−８−７’ザスビロ（４，５）デカン−７，
９−ジオン（＋、７Ｆ）および１−（３−トリフｋｙＦ
ｃ１）ｆルフェニル）ピペラジンの混合物：二、Ｋ２Ｃ
Ｏ５（′５．４　ｆ　）およびＮａＩ　（２００１１１
Ｆ　）を加えた。

混合物を、Ｎ２下で攪拌しながら８０°シー加熱した。

１８時間後（二、混合物を室温に冷却しそして濾過した
。Ｆ液を真空濃縮しそして残留物を溶離剤としてＥｔＯ
Ａｃを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した
。所望の生成物を含有するフラクションを一緒にしそし
て真空濃縮した。

遊離アミンのＨＣＬ塩をＥｔ２ｏから沈殿させ、集めそ
して乾燥して白色の固体として生成物３．９５１を得た
。（乾燥は、１００ｃ＋／　０．１　ｍＨｇ圧で実施し
て表面水の１分子を除去する）。生成物は、ＴＬＣによ
って均質であることが判りそして２００〜２０６°の融
点であった。

分析値（Ｃ２ｓＨ３ｏＦ３Ｎ３０ｓ・Ｈ（’ｔに対する
）０％　　　　８％　　　　Ｎ％ 計算値：　　　５６．３８　６．３８　８．５７実測値
：　　　５６．７２　６．３５　８．７０実施例　８ ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ビは
ラジニル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ（４，５
）デカン−７，９−ジオン塩酸塩Ａ水和物 無水のＣＨ３ＣＮ　１００ゴ中の８−（３−プロモププ
ビルオキシ）−８−アザスピロ（４，５）　７’カン−
７，９−ジオン（３，６５’）、１−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン（２，２８ｆ）、Ｋ２ＣＯ３（４，
９２）およびＮａＩ　（２００＋ｇ）の混合物を、Ｎ２
下で攪拌しながら１８時間８０°に加熱した。混合物を
室温（二冷却しそして濾過し、ｐ液を真空濃縮し、Ｅｔ
　２０中にとりそして再び濾過し次（二ｐ液を真空濃縮
した。残留物を、シリカ上でクロマトグラフィー処理し
た。所望の生成物を含有するフラクションを一緒にしそ
して＃＃した。遊離アミンのＨＣＬ塩を、Ｅｔ２０から
沈殿させ、集め次（＝乾燥した。ＣＨ２ＣＬ２／Ｅｔ２
０から再結晶して生成物０．８３５’を得た。

更（二ＣＨ２ＣＬ２Ａｔ２０から再結晶して、’ｒＬＣ
によって均質であることが判りそして元素分析および懇
（＝よってＡ水和物構造を有することが判った融点１９
２〜１９４℃（分解）の白色固体を得た。

分析値（Ｃ２ｓＨｓｓＮ３０４・Ｈｃｔ・０．５Ｈ２０
に対する）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　　５９．９２　７．６５　９．１１実測値
：　　　６０．０７　７．４７　８．７８実施例　９ ８−（３−（４−（３−メチルチオフェニル）−１−ビ
はラジニル〕プロピルオキシ）　−，８−アザスピロ（
４，５）デカン−７，９−ジオン８−（３−ブロモプロ
ピルオキシ）−８−アザスピロ（４，５）デカン−７，
９−ジオン（４，Ｃ１入１−（３−メチルチオフェニル
）ピペラジン（２，７５Ｆ）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（４，６ｍ）の混合物を、Ｎ２下乾燥ＣＨ３Ｃ
Ｎ　１００−中で室温で攪拌した。

１８時間後に、ＴＬＣＥよって判断されるよう１ｍ出発
物質は残らなかった。揮発性物質を真全中で除去しそし
て残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用してシリカ
上でクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を含有
するフラクションを一緒にしそして濃縮した。

遊離アミンのＨＣＬ塩′？：Ｅｔ２０から沈殿させる。

吸湿性であることが判った。遊離塩基を飽和水ａＮａ２
ＣＯ３からＥｔＯＡＣで抽出しそして抽出液を乾燥しそ
して濃縮した。

０、ｌｍＨｇ下で残留溶剤を除去した後、遊離塩基は固
化した。Ｅｔ２ｏから再結晶して’Ｉ’ＬＯｌ：よって
均質であることが判る生成物１．４７　ｆを得た。融点
８６〜８８°。

分析値＜Ｃ２２ＨｓｓＮ３ｏ３ｓ　＋二対する）０％　
　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値＋　　　６４．００　７．７１　　９．７４冥【
１１（口直　’　　　　　７５３．７９　　　　７．７
２　　　　９．６０実施例　１０ ８−［３−（：４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕プロピルオキシ］−８−アサスピロ［４，５］
デカン−ｙ、９−：）オン塩酸塩Ｗ水和物 乾燥ＣＨ３ＣＮ　１００−中の８−（３−ブロモプロピ
ルオキシ）−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９
−ジオン（４，Ｏ？）および１−（２−ピリミジニル）
ビペラジンジ塩酸塩（５，１３ｒ）の混合物に、Ｋ２Ｃ
Ｏ３（５２，９ミリモル）およびＮａＩ（２００ｍｇ　
）を加えた。混合物を、Ｎ２下で攪拌しながら８０°（
＝加熱した。

１８時間後に、混合物を室温に冷却しそしてＰ遇した。

ｐ液を真空＃縮しそして残留物を溶離剤としてＥｔＯＡ
ｃを使用して７リカ上でクロマトグラフィー処理した。

所望の生成物を含有するフラクションを一緒にしそして
濃縮した。

遊離アミンのＨＣｌ塩を、Ｅｔ２０から沈殿させ、集め
そして乾燥して、ＴＬＣによって均質であることが判る
融点２０４〜２０６°を有する白色の固体として生成物
３．２Ｏｆを得た。

分析値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５０３−ＨＣｌ・０．５Ｈ２０
に対する）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　　５５．４８　７．２２　１６．１７実測
値：　　　５５．８４　７．５５　１６．１３実施例　
１１ ８−４３−［４−（１，２−ベンズインチアゾール−３
−イル）−１−ビヘラシニル］プロピルオキシ〕−８−
アザスピロ［４，５〕デカン−７，９−ジオン塩酸塩Ａ
水和物 乾燥ＣＨ３ＣＮ　１００ｆｎｔ中の８−（５−ブロモプ
ロピルオキシ）−８−アザスピロ〔４，５）　７’カン
−７１９−：）オン（５，２（１）および１−　（１，
２−ベンズイソチアゾール−６−イル）ピペラジン（３
，８ｒ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４−８？　）および
ＮａＩ（２００ｊｌｌｉ’）を加えた。混合物を、Ｎ２
下で攪拌しながら８０°（二カロ熱した。

１８時間後に、混合物を室温（＝冷却しそして濾過した
。ＰＲを真空濃縮し次に残留物を溶離剤としてＥｔＯＡ
ｃを使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理した。

所望の生成物を含有するフラクションを一緒にしそして
真空製、縮した。

遊離アミンのＨＣＬ塩を、Ｅｔ２０から沈殿させ、集め
次（＝乾燥して、ＴＬＣによって均質であることが判る
融点２０７〜２１０°ＣＹ有する白色固体として生成＊
３．４２Ｓ”ｋ得た。元素分析および懇スペクトルは、
構造が過水和物であることを確認させた。

分析値（Ｃ２３Ｈ３ＯＮ４０３−ＨＣＬ−０，５Ｈ２０
に対する）０％　　Ｎ％　　Ｎ％　　Ｃｔ％ 計算値：　　５６．６０　６．６１　１１４７　７２５
実測値：　　５６．２８　６．４６　１１．４２　７．
４５実施例　１２ ８−［３−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ（４，５
）デカン−７，９−ジオン無水のＣＨ３ＣＮ　１００ｆ
ｆｉ７！中の８−（５−ブロモゾロビルオキシ）−８−
７ザスビロ［４，５］デカン−７，９−ジオン（５，Ｏ
Ｓ’）および１−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン
（３，６ｆ　）の溶液（−、ジイソプロピルエチルアミ
ン（５，７ｍｇ）を加えた。

混合物を室温で１８時間攪拌した。

次に、混合物を濾過しセしてＰｇを真空濃縮した。残留
物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用してシリカ上でク
ロマトグラフィー処理した。所望の生成物を含有するフ
ラクションを一緒にしそして真空濃縮し次（−残留する
白色の固体をＥｔ２０から再結晶してＴＬＣ！＝よって
均質であることが判る融点１２０〜１２５℃有する生成
物１，５？を得た。

分析値（Ｃ２３ＨｘｏＮ４０ｘＳ　に対する）０％　　
　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　　６２．４１　　６．８３　１２．６６実
測値：　　　６２．６３　　６．８２　　１２．６３実
施例　１３ Ｎ　−４３−［４−（５−クロロフェニル）−１−ビベ
ラジニル〕プロピルオキ７〕フタルイミド 無水のＣＨ３ＣＮ　１００−中のＮ−（６−ブロモゾロ
ビルオキシ）ブタルイミド（５，８６１）および１−（
３−クロロフェニル）ビペラジンジ塩酸塩（ｓ、６ｔ）
の溶液に、ジインプロピルエチルアミ／（１８，Ｏｄ）
を加えた。混合物ｔ、Ｎ２下で室温で攪拌した。

１８時間後（＝、ＴＬＣ−＝よって判断されるように出
発ブロマイドは残らなかった。揮発性物質を真空中で除
去しそして残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡＣを使用し
て７リカ上でクロマトグラフィー処理した。所望の生成
物を含有するフラクションを一緒（ニしそして真空濃縮
した。残留する固体をＣＨ２Ｃ６２／Ｅｔ２０から再結
晶してＴＬＣによって均質であることが判る白色針状晶
として生成物４．０１ｆを得た。融点１４０〜１４２℃
。

分析値（Ｃ２１Ｈ２２ＣｔＮ３０３（＝対する）０％　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６５．０７　５．５５　１０．５１実測
値：　　　６５．０６　５．６３　１０．７８実施例　
１４ Ｎ−［４−［４−（２−メチルフェニル）−１−ビスラ
ジニル］プロピルオキシ〕フタルイミド 乾燥ＣＨ３ＣＮ　１００−中の１−（３−ブロモプロピ
ルオキシ）フタルイミド（４，７５ｒ　）　、　１−（
２−メチルフェニル）ピにラジンジ塩酸塩（４，１８２
）およびジイソプロピルエチルアミン（１１，７ゴ）の
混合物を、Ｎ２下室温で攪拌した。

１８時間後、ＴＬＣによって判断されるよう；二出＃、
物質は残らなかった。揮発性物質を真空除去しそして残
留物を、溶崩剤としてＥ　ｔ　ＯＡｃを使用してシリカ
上でクロマトグラフィー処理した。

所望の生成物を含有するフラクションー緒（ニしそして
真空濃縮し次に残留する固体’ｔ　ＣＨ２Ｃｔ２昨ｔ、
２０から再結晶してＴＬＣ＋＝よって均質であることが
判る生成物２．４８Ｓ’を得た。融点１７４〜１７６℃
。

分析値（Ｃ２２Ｈ２ｓＮｓＯ３に対する）０％　　　　
８％　　　　Ｎ％ 計算＠：　　　６９．６５６．６４　１１．１　ＣＩ実
測値：　　　６９．４４　６．７６　１１．ＣＤ実施例
　１５ Ｎ−（５−（：４−（５−メチルフェニル）−１−ビは
ラジニル〕プロピルオキシ〕ブタルイミド 乾燥ＣＨ３ＣＮ　１００−中のＮ−（６−ブロモプロピ
ルオキシ）フタルイミド（ｓ、ｏｒ）および１−（３−
メチルフェニル）ビベラジンジ塩酸塩（４，５８ｆ）の
懸濁ｇ、１：、ジイソプロピルエチルアミン（１２，３
ｍ　）を加えた。混合物を、Ｎ２下で室温で攪拌した。

１８時間後、ＴＬＣにより判断されるように出発ブロマ
イドは残らなかった。揮発性物質を真空除去しそして残
留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用してシリカ上で
クロマトグラフィーで処理した。所望の生成物を含有す
るフラクショ／を一緒にしそして真空濃縮した。これは
、白色固体を与えた。この固体をＣＨ２Ｃ２２／Ｅ　ｔ
２０から再結晶してＴＬＣＩ＝よって均質であることが
判る融点１２７〜１２８°Ｃを有する生成物３．０２ｒ
を得た。

分有値（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３０３　に対する）０％　　８
％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６９．６３　６．６４　１１．０７実測
値：　　　６９．５３　６．７４　１０．９６実施例　
１６ Ｎ−［３−（４−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−１−ピペラジニル］プロピルオキシ〕フタルイミド塩
酸塩 無水のＣＨｓＣＮ　１００−中のＮ−（３−ブロモプロ
ピルオキシ）−フタルイミド（３，Ｏｆ）および１−（
３−）リフルオロメチルフェニル）ピペラジン（２，４
ｆ　）の溶液１：、ジイソプロピルエチルアミン（１Ｗ
ｔ）を加えた。溶液を、Ｎ２下で室温で攪拌した。

１８時間後、ＴＬＣによって判断されるように出発ブロ
マイドは残らなかった。揮発性物質を真空除去しそして
残留物を溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用してシリカ上で
クロマトグラフィー処理した。所望の生成物を含有する
フラクションを一緒（＝シそして濃縮した。遊離アミン
のＨＣｌ塩を、Ｅｔ　２０から沈殿させて白色の粉末２
．６２を得た。これを、ＣＨ２Ｃ２２Ｅｔ２０から再結
晶してＴＬＣ（；よって均質であることが判る融点１６
１〜１６４℃を有する生成物１．９２　ｆを得た。

分析値（０２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ３０３・ＨＣｌ　ｌ：対す
る）０％　　　８％　　　Ｎ％　　　Ｃｔ％計算値：　
　５６．２３　４．９３　８．９４　７．５４実測値’
　　５６１６　５．２２　８．８２　７．３２実施例　
１７ Ｎ−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロピルオキシ〕ブタルイミド 乾燥ＣＨｓＣＮ　１００−中のＮ−（３−ブロモプロピ
ルオキシ）フタルイミド（４，Ｏｆ）お工び１−（２−
メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（３，２３ｆ）の
懸濁液に、ジインプロピルエチルアミン（７，４ｒ１１
ｔ）を加えた。混合物を、Ｎ２下で室温で攪拌した。

４時間後、ＴＬＣ＋”ニーよって判断されるように出発
ブロマイドは残らなかった。揮発性物質を真空除去しそ
して残ｗ物をＥｔＯＡｃととも（二すりつぶしそして一
過した。ｇｔＯＡＣを、真空除去して粗生成物６．７１
を得た。これを、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用してシ
リカ上でクロマトグラフィーにて処理した。所望の生成
物を含有するフラクションを一緒にし次（：真空濃縮し
た。残留する固体をＥｔＯＡｃ／ｍｔ２０から再結晶し
てＴＬＣ＋＝よって均質であることが判る融点１４１〜
１４３℃を有する白色の固体５．２Ｏｆを得た。

分析値（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ５０４に対する）０％　　Ｎ％
　　　Ｎ％ 計算値：　　　６６．８２　６．３７　１０．６３実測
値：　　　６６．５７　６．３５　１０．４４冥施例　
１８ Ｎ−（３−（４−（３−メチルチオフェニル）１−ピペ
ラジニル〕プロピルオキシ〕フタルイミド Ｎ−（３−ブロモプロピルオキシ）フタルイミド（ｓ、
ｏｏｒ）、１−（６−メチルチオフェニル）ビにラジン
（３，８５Ｓ’）、ジイソプロピルエチルアミン（４，
５５５’）およびＣＨ５ＣＮ（１５（）＋ｊ）から製造
した溶液を、Ｎ２下呈温で８４時間攪拌した。

溶液を真空凝縮し次に真臣下で乾燥してフオーム状物ｉ
ｏ、ｓｖを得た。ＴＬＣ分析では、一つの主な生成物を
示す。フオーム状物を、ＥｔＯＡｃ　（２５０−）で抽
出して濃縮後油状物ｚ１？を得た。この油状物を、クロ
マトグラフィーにて処理（２つのシリカゲルカラム）し
て油状物４．００５’を得た。この油状物を、ＥｔＯＡ
ｃ／Ｅｔ２０とともにすりつぶして固体を得、これをＥ
ｔＯＡｃ／Ｅｔ＋Ｏから再結晶して融点１０３〜１０６
°Ｃの結晶３．０８　Ｐを得た。

分析堰（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３０３Ｓ　＋＝対する）０％　
　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　　６４，２１　　６．１２　１０．２１実
測頃二　　６４．２９　　６．１０　　１０．３４実施
例　１９ Ｎ−［３−（４−（１，２−ベンズインチアゾール−６
−イル）−１−ビはラジニル〕プロピルオキシ〕フタル
イミド 乾燥ＣＨ３ＣＮ　１００−中のＮ−（５−ブロモプロピ
ルオキシ）フタルイミド（４，０？）および１−（１，
２−ベンズイソチアゾール−６−イル）ビはラジン（３
，０５，ｒ）の溶液；：、ジイソプロピルエチルアミン
（５，０ｄ）を加えた。混合物をＮ２下で室温で攪拌し
た。

１８時間後（二、ＴＬＣｌ＝よって判断されるよう（二
出発ブロマイドは残らなかった。揮発性物質を真空除去
しそして残留物を、溶離剤としてヘキサン／　ＥｔＯＡ
ｃを使用して７９力上でクロマトグラフィーにて処理し
た。所望の生成物を含・有するフラクションを一緒亀；
シそして真空濃縮した。残留する固体を、ＣＨ２Ｃ２２
／Ｒｔ２０から再結晶せしめてＴＬＣ＋＝よって均質で
あることが判る融点１４３〜１４４．５℃の白色の微細
な結晶２．８８ｆを得た。

分析値（Ｃ２２Ｈ２２ＮａＯｓＳ　ｌ二対する）０％　
　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 計算値：　　　６２．５４　５．２５　１３．２６実測
値：　　６２．２５　５．３０　１５．４８実施例　２
Ｏ Ｎ−（３−［４−（２−キノリニル）−１−ピペラジニ
ル］プロピルオキシ〕フタルイミド無水のＣＨ３ＣＮ　
１００ｍ中のＮ−（３−ブロモプロピルオキシ）ブタル
イミド（５，４１ｆ）および１−（２−キノリニル）ピ
ペラジン（４，０７Ｓ’）の溶液（二、ジイソプロピル
エチルアミン（６，７ｍ）を加えた。混合物を、Ｎ２下
で室温で攪拌した。

１８時間後、ＴＬＣ＋＝よって判断されるよう（二出発
ブロマイドは残らなかった。揮発性物質を真空除去しそ
して残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用してシリ
カ上でクロマトグラフィー処理した。所望の生成物を含
有するフラクションを一緒にしそして真！濃縮した。残
留する固体なＣＨ２Ｃｔ２／Ｉｇｔ２０から再結晶し−
（ＴＬＣＥよって均質であることが判る白色の固体とし
て生成物６．７９１を得た。融点１５８〜１６０℃。

分析値（Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４０ｘ　＋＝灯る）０％　　　
Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６９．２１　　５．８１　　１３．４５
実測値：　　６９．２０　５．７９　１５．５８実施例
　２１ ８−Ｃ５−Ｃ４−（２−キノリニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ〔４，５〕デカ
ン−７，９−ジオン 乾燥ＣＨ３ＣＮ　１００ｒｎｔ中の８−（６−ブロモプ
ロピルオキシ）−８−アザスピロ〔４，５３デカン−７
，９−ジオン（５，７２）、１−（２−キノリニル）ピ
ペラジン（４，（１）およびジインプロピルエチルアミ
ン（６，６ｍＡ）の混合物を、Ｎ２下で攪拌しながら８
０°ζ：加熱した。

１８時間後に、混合物を室温に冷却し、Ｐ遇し次に真空
濃縮した。残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを使用し
てシリカ上でクロマトグラフィー（二て処理した。所望
の生成物を含有するフラクションを一緒にしそして濃縮
した。残留する固体をヘキサン／Ｅｔ２０から再結晶し
てＴＬＣ’　（シリカ）によって均質であることが判る
生成物２．１７Ｐを得た。融点１０６〜１０６゜分析値
（Ｃ２５Ｈ３２ＮａＯｓ　＋二対する）０％　　　　Ｎ
％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６Ｂ、７８　７．３９　１２．８３実測
値：　　　６９．０５　７．６０　１２．８５実施例　
２２ ８−（！ｌ−［：４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピルオキシ〕−
７−ヒドロキシ−８−アザスピロ（４，５）デカン−９
−オン ８−［３−〔４−（１，２−ベンズインチアゾール−５
−（ル）−１−ビ＜５）ニル〕フロビルオキシ〕−８−
アザスピロ［４，５Ｅデカン−７，９−ジオン（４，２
！Ｍ’）、ＣＨ３０Ｈ８０−およびＣＨ２Ｃｌ２２０ｍ
から製造した溶液１：、攪拌しなからＮａＢＨ４（１，
５２５’）を−度に加えた。混合物を室温で１時間攪拌
しそしてその後２０％水性ＫＯＨ２−およびＮ２０５０
−から製造した溶液で反応停止した。

有機相をとり出しそして水性相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。−緒にした有機相をＭｇ５ＯＪ上で乾燥し次に真空
濃縮して黄色のフオーム状物３．９２ｆを得た。この粗
製物質を、溶離剤としてｃＨｓＯＨ／ＥｔＯＡｃ　（５
：　９５　）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー
処理してはじめ（＝未反応出発物質５６０Ｑ次いで所望
の生成物を得た。生成物を、ｇｔ２０から結晶化させそ
して乾燥してＴＬＣ（シリカ）によって均質であること
が判る白色の固体２．３４０ｆを得た。融点１６５〜１
５７゜分析値（Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４０Ｓに対する）０％　
　　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６２．１３　７．２６　１２．６０実測
値：　　　６２．１０　７．２８　１２．４９実施例　
２６ ８−［３−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕プロピルオキシ〕−８−
アザスピロ（４，５）デカン−７−オン塩酸塩 ８−［３−（４−（１，２−ベンズインチアゾール−３
−イル）　−ｉ　−ヒヘラ’）ニル］プロピルオキシ〕
−７−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４，５］デカン−
９−オン（４，７ｒ）、ＣＨ２Ｃ２２８０−およびトリ
フルオロ酢酸４０ｍ１から製造した溶液に、トリエチル
シラン（１，８ｄ）を滴下して加えた。混合物を、室温
で攪拌した。１．５時間後、ＴＬＣ１ｍよって判断され
るように出発物質は残らなかった。

揮発性ｗｌＪ質を真壁除去した。残留物をＥｔＯＡｃで
うすめ、はじめ（二飽和水性Ｎａ　２　Ｃｏ　３それか
ら食塩水で洗浄した。有機相１Ｍｇ８０４上で乾燥し、
濾過し次に濃縮した。

残留物を、溶離剤としてＣＨｘＯＨ／ＥｔＯＡｃ　（５
：　９５　）を使用してシリカ上でクロマトグラフィー
にて処理した。所望の生成物を含有するフラクションを
一緒にしそして嬢＋ｔ＋ｊ　した。遊離塩基を結晶化す
る試みは失敗したつ遊離塩基のＨＣｌ堰をＥｔ２０から
沈殿させそしてＣＨ２Ｃｌ２／Ｆ；　ｔＯＡｃ／ヘキサ
ンから再結晶して、ＴＬＣ（シリカ）によって均質であ
ることが判る針状として生成’＃１．３０６Ｓ’を得た
。融点１９４〜１９７− 分析値（Ｃ２５Ｈ３２ＮａＯ２Ｓ−Ｈｃｔに対する）０
％　　　　Ｎ％　　　　　Ｎ％ 計算値：　　　５９．３９　７．１５　１２．０５実測
値：　　　５８．９３　７．１４　１１．７４実施例　
２４ ８−［３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピルオキシ）−７−ヒドロキシ−８−ア
ザスピロＣ４，５〕７’　カン−９−オン ８−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕フロビルオキシ）−Ｓ−アザスピロ（：４．
５）デカン−７，９−ジオン（５，８９）、ＣＨ３０Ｈ
６Ｅｌｌ　０ｒｎｔおよびＣＨ２Ｃ２１００−から製造
した溶液に、攪拌しなからＮａＢＨ４（１，８’ｆ　）
を加えた。混合物を、室温で攪拌した。

１８時間後、混合物を２０％水性ＫＯＨ２ｍおよびＨ２
Ｏ１０［１−から製造した溶液で反応停止した。混合物
をＣＨ２Ｃ２２で抽出しそして有機７ラクシヨンを一緒
にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、−過し次に真空濃縮した
。

残留物を、溶離剤としてＣＨ３叫／ｍｔＯＡｃ（１０：
９０）を使用し九シリカ上でクロマトグラフィー；＝て
処理した。所望の生成物を含有するフラクションを一！
ｌ：Ｌそして真空濃縮した。これは、粘稠な油状物を与
える。これを、ｌｌｉ：　ｔ　２０／ヘキサンから再結
晶させて、ＴＬＣ（７９力）によって均質であることが
判る白色結晶１．９４９Ｓ’を得た。

融点１０７〜１１０゜ 分析値＜Ｃ２５Ｈ３ｓＮｓＯａに対する）０％　　　Ｎ
％　　　　Ｎ％ 計算値：　　　６６．１６　　８．４５　　１０．０６
実測値＋　　　６５．９２　８．５８　１０．Ｄ９実施
例　２５ ８−［３−［４−（２−メトキシフェニル）１−ピペラ
ジニル〕プロピルオキシ］−８−アザスビロ（：４．５
）デカン−７−オン塩酸塩棒水和物 ８−［３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］プロピルオキシ）−７−ヒドロキシ−８−ア
ザスピロ（４，５）　７’カン−９−オン、ＣＨ２Ｃｌ
２６０＋ｄおよびトリフルオロ酢酸３０ｍから製造した
溶液に、トリエチル７ラン（ｔ２６＋ｄ）を−反（＝刃
口えた。混合物を、室温で１．５時間攪拌した。

次（二溶剤を真空除去した。残留物１に５％水性ＫＯＨ
１００−でうすめ次にＥｔＯＡｃで抽出した。−緒にし
た有機相を順次に１０％水性ＫＯＨおよび食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し次に濃縮した。溶剤を除去し
て徂１Ａ′？Ｄ質５．０９ｔを得、これをＥｔ２０から
再結晶した。この物質（２，２ｒ）は、トリプルオロア
セテート塩であることが判った。

塩基は、ＥｔＯＡＣ／飽和水性Ｎａ２ＣＯ３間に分配す
ること）二よって遊離化した。有機相を、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）　Ｌ次に真空濃縮した。遊離塩基のＨＣｔ塩をＥ
ｔ２０／ｃＨ２Ｃ２２から沈殿させて融点１４０−１４
２゜の白色結晶１．４３６ｆ’に得た。元累分析および
ＮＭＲハ、ｔ５水和物構造を示した。

分析値＜Ｃ２５Ｈｓ５ＮｓＯｓ・ＨＣｔ・１．５Ｈ２０
に対する）０％　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　　５９．４０　８．４５　９．０３実測値
：　　　５９．５２　　　Ｂ、２６　　８．８６実施例
　２６ ８−（２−ブロモエチルオキシ）−８−７ザスビロ（４
，５）デカン−７，９−ジオン乾燥ＣＨ３ＣＮ　６００
ｒｎｔ中の８−ヒドロキシ−８−アザスピロ（４，５）
デカン−７，９−ジオン（３０ｒ）の溶液に、ジイソプ
ロピルエチルアミン（５７ｍｇ）および１．２−ジブロ
モエタン（４２，４ｒＩｌｔ）を刃口えた。混合物を、
攪拌しながら７０°に加熱した。

７時間後、加熱を中止しそして混合物を室温で４８時間
攪拌した。

揮発性物質を真空除去しそして残留物を酢酸エチル中（
二とり、濾過し次Ｃ二真空濃縮した。残留物を溶離剤と
してＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカ上でクロマトグラフ
ィー処理し次に溶離液を濃縮しそして少量のジエチルエ
ーテルから再結晶して白色結晶として生成物２５．５７
１を得た。融点７５〜７７０ 分析値（Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ０５に灯る）０％　　Ｎ％
　　Ｎ％ 計算値＋　　　４５．５３　５．５７　４．８３芙辿Ｈ
直　：　　　　　４５．６２　　　５．５７　　　４．
８５実施例　２７ ８−［２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エトキシ〕−８−アザスピロ（４，５）デカ
ン−７，９−ジオンジ塩酸塩８−（２−ブロモエチルオ
キシ）−８−アザスピロ（４，５）デカン−７，９−ジ
オン（４，Ｏｆ）、１−（２−メトキシフェニル）ピペ
ラジン塩酸塩（３，１６Ｓ’）、Ｋ２ＣＯ３（５，７ｒ
ンおよびＮａＩ（２００叩）の混合物を、Ｎ２下で無水
のＣＨ３ＣＮ　１５０ｍ中で攪拌しながら８０°に加熱
した。

１８時間後、ＴＬＣによって判断されるように出発ピペ
ラジンは残らなかった。混合物を室温（二冷却しそして
濾過した。Ｐ液を真空濃縮しそして残留物を酢酸エチル
にとり、Ｎ２０で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、−
過し次（二再び真空濃縮した。

この残留′ｌ！２！ｌＹ：、溶離剤として酢酸エチルを
使用してシリカ上でクロマトグラフィー処理して油状物
として生成物を得た。これをジエチルエーテルにとった
。この生成物のジ塩酸塩をジエチルエーテルから沈殿さ
せそしてＥｔｏＡｃ／ｃＨ２ｃｔ２がら再結晶させてＴ
ＬＣによって均質であることが判る白色結晶として生成
物３．９１’を得た。融点１７６〜１７９℃。

分析値（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５０４・２ＨＣ１に対する）０
％　　　Ｎ％　　Ｎ％ 計算値：　　５５．６９　７０１　　８．８５実測値：
　　５５．５８　７．１６　８．７７実施例　２８ ８−（２−（４−（１，２−ベンズインチアゾール−３
−イル）−１−ビにラジニル〕エトキ７〕−８−アザス
ピロ［４，５：］デカン−７，９−ジオン８−（２−７
’ロモエチルオキシ）−８−７ザスビロ（４，５）デカ
ン−７，９−ジオン（５，７ｆ）、１−　（１，２−ベ
ンズインチアゾール−３−イル）ピペラジ／（２，１：
ｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２，７７９）およびＮａＩ　（２０
０１１ｇンの混合物を、Ｎ２下において無水のＣＨｓＣ
Ｎ　１２５ゴ中で攪拌しながら加熱した。

１８時間後、ＴＬＣによって判断されるようｌ二出発物
質は残らなかった。混合物を、室温に冷却しそして濾過
した。Ｆ液を真空濃縮しそして残留物を、溶離剤として
はじめにＥｔＯＡＣそして次に１　：　９９　（７）　
ＣＨ３０％／ＥｔＯＡｃを使用してシリカ上でクロマト
グラフィーにて処理して生成物を得た。これは、溶剤を
真空除去することによって固化した。

固体をＥｔ２０／ＣＨ２Ｃｔ２から再結晶して白色結晶
２．５５ｔを得た。融点１５０〜１５２℃。

分析値（Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４０３Ｓに対する）０％　　　
　Ｎ％　　　Ｎ％ 計算値：　　　６１．６５　　６．５８　　１３．０７
実測ＩＭ：　　　６１．４５　６．６Ｂ　　１２．９８
外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩
   。 上記式において 式Ａは、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立して水素
   または低級アルキルであるかまたはＲ＿１およびＲ＿２
   は一緒になつてアルキレン基−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍ
   は２〜６である）であり、ｐは１または２でありそして
   Ｘはそれぞれ独立して水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級ア
   ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、トリフルオロメ
   チルまたは低級アルキルチオである〕であり、 Ｗは、Ｏ、Ｈ＿２または〔Ｈ、ＯＨ〕であり、ｎは、２
   、３または４であり、そして Ｒ＿３は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ （式中、ｑは１または２でありそしてＹはそれぞれ独立
   して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、
   ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
   低級アルキルアミノ、トリフルオロメチルまたは低級ア
   ルキルチオである）である。 ２）ｎが３である請求項１記載の化合物。 ３）Ａが基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になつて−（ＣＨ＿２
   ）＿４−である）である請求項２記載の化合物。 ４）ＷがＯである請求項３記載の化合物。 ５）Ｒ＿３が ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｙは独立して水素、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、低級アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロ
   メチルでありそしてｑは１または２である）である請求
   項１記載の化合物。 ６）８−〔３−〔４−（１，２−ベンゾイソチアゾール
   −３−イル）−１−ピペラジニル〕プロピルオキシ〕−
   ８−アザスピロ〔４，５〕デカン−７，９−ジオンまた
   はその薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項１記載
   の化合物。 ７）８−〔３−〔４−（３−メトキシフェニル）−１−
   ピペラジニル〕プロピルオキシ〕−８−アザスピロ〔４
   ，５〕デカン−７，９−ジオンまたはその薬学的に許容
   し得る酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ８）活性成分として請求項１記載の化合物の有効量およ
   びそれに対する適当な担体からなる薬学的組成物。 ９）抗精神病、不安解消および（または）鎮痛活性を有
   する医薬の製造に対する請求項１記載の化合物の使用。 １０）（ａ）式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （式中、Ａおよびｎは前述した通りである）の化合物を
   式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中、Ｒ＿３は前述した通りである）のピペラジン誘
   導体と反応させ、 （ｂ）場合によつては、式 I （但し、式中Ａ、Ｒおよ
   びｎは前述した通りでありそしてＷは酸素である）の化
   合物をＮａＢＨ＿４と反応させて式 I （但し、式中Ｗ
   は〔Ｈ、ＯＨ〕である）の化合物を形成しそして （ｃ）場合によつては、式 I （但し、式中Ａ、Ｒおよ
   びｎは前述した通りでありそしてＷは〔Ｈ、ＯＨ〕であ
   る）の化合物をトリ−またはジ−低級アルキルシランお
   よび有機酸の組み合わせと反応させてＷがＨ＿２である
   式 I の化合物を得ることからなる請求項１記載の化合
   物の製法。