HU203233B

HU203233B - Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU203233B
Application number: HU891260A
Authority: HU
Inventors: Nicholas J Hrib; John Gerard Jurcak
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1988-03-17
Filing date: 1989-03-17
Publication date: 1991-06-28
Also published as: FI891222A0; IL89621A0; NZ228339A; FI891222A; AU611780B2; NO891151L; ZA891997B; HUT49874A; JPH024771A; KR890014522A; EP0333137A1; PT90017A; US4780466A; DK128889D0; PH26669A; AU3137689A; DK128889A; NO891151D0

Description

A találmány tárgya eljárás új ciklusos imidek arilpiperazinil-alkoxi-származékai és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Az (I) általános képletben

A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R! és R₂ együtt (CH₂)_m csoportot képez, ahol m értéke 3-5 közötti egész szám,

W jelentése oxigénatom, H₂ vagy H és OH-csoport, n értéke 2,3 vagy 4,

R₃ jelentése (c), (d) vagy (e), (i), (j), (k), (1), (m), vagy (n) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1 vagy 2 és

Y jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, halogénatom, trifluor-metü-vagy rövidszénláncú alkil tio-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek hasznos antipszichotikus, szorongásoldó és fájdalomcsillapító szerek

Az egész leírásban a képletek magukban foglalják az összes sztereoizomert, optikailag aktív izomert és geometriai izomert, ahol üyen izomerek előfordulnak, valamint a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat, szolvátokat, például hidrátokat.

A rövidszénláncú alkilcsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, a rövidszénláncú alkilcsoport lehet metil-, etil-, n-propil-, izopropfl-, n-butil- izobutil-, szek-butü-, terc-butü- és egyenes vagy elágazó láncú pentil- vagy hexilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport vagy alkiltiocsoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkoxi-, vagy alkiltiocsoport, például metoxi-, etoxi-, n-propoxi, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szekbutoxi-, terc-butoxi- és egyenes vagy elágazó láncú pentoxi- vagy hexoxi-csoport.

A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelöl.

Az (I) általános képletű vegyületeket az alább részletezett egy vagy több lépéssel állíthatjuk elő. A szintézisekben A, Rp R₂, m, W, n, R₃, q és Y jelentése a fenti.

A lépés

Egy (Π) általános képletű vegyületet hidroxil-amin hidrokloriddal reagáltatunk (ΙΠ) általános képletű vegyületté az 1. reakcióvázlat szerint. Ezt a reakciót megfelelő közegben, például vízmentes piridinben ΟΙ 50 °C hőmérsékleten, előnyösen inért gáz atmoszférában hajtjuk végre.

B lépés

A (ΠΙ) általános képletű vegyületet a (TV) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk (V) általánosképletű vegyületté a 2. reakcióvázlat szerint Ezt a reakciót megfelelő közegben, például vízmentes acetonitrilben hajtjuk végre, továbbá savmegkötő szerként káliumvagy nátrium-karbonátot vagy tercier amint és katalizátorként például nátrium- vagy kálium-jodidot hasz2 nálunk, és a reakció során az elegyet 25-80 °C hőmérsékleten keverjük előnyösen inért gáz atmoszférában.

C lépés (B lépés alternatívája)

Egy (VI) általános képletű vegyületet a (TV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk lényegében a B lépésben leírt módon, és (VH) általános képletű vegyületeket kapunk a 3. reakcióvázlat szerint.

D lépés

Egy (VHI) általános képletű vegyületet, melyet a B vagy C lépéssel állíthatunk elő, egy (IX) általános képletű piperazinnal reagáltatunk (la) általános képletű vegyületté a 4. reakcióvázlat szerint.

Ezt a reakciót megfelelő közegben, például vízmentes acetonitrilben és savmegkötőszer, például káliumvagy nátrium-karbonát, és katalizátor, például nátrium- vagy kálium-jodid jelenlétében keverés közben végezzük 25-80 °C hőmérsékleten, előnyösen inért gáz atmoszférában.

E lépés

Az (la) általános képletű vegyületet nátrium-bórhidriddel reagáltatva (Ib) általános képletű vegyületet kapunk az 5. reakcióvázlat szerint.

Ezt a reakciót megfelelő reakcióközegben, beleértve a rövidszénláncú alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt, vagy rövidszénláncú alkoholok elegyét, vagy más oldószerekben, például diklórmetánban vagy kloroformban végezzük 0-80 °C közötti hőmérsékleten.

F lépés

Egy (Ib) képletű vegyületet egy tri- vagy di-rövidszénláncú alkil-szilánnal vagy ezek elegyével reagáltatunk, és egy szerves savval, így kapjuk az (Ic) általános képletű vegyületet a 6. reakcióvázlat szerint. A trietilszilán és trifluor-ecetsav kombinációja a legelőnyösebb.

A fenti reakciót rendszerint megfelelő oldószerrendszerben végezzük, amely az (Ib) általános képletű vegyiileten kívül tartalmaz trietil-szilánt és trifluorecetsavat és oldószert, például klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt, és a reakciót 0-25 °C hőmérsékleten végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek hasznos antipszichotikus szerek

Az antipszichotikus aktivitást a mászási egér kísérlettel határozzuk meg, hasonló módszerekkel, mint amelyeket P. Protais és társai írtak le a Psychopharmacol., 50,1 (1976) és B. Costall eur. J. Pharmacol., 50,39, (1978) irodalmi helyen.

23-70 g tömegű CK-1 hímnemü egereket szabvány laboratóriumi körülmények között csoportokban tartunk Az egereket 10 x 10 x 10 cm-es drótketrecekbe helyezzük és 1 órát hagyunk alkalmazkodásra, és az új környezet felderítésére. Ezután apomorfint injektálunk szubkután 1,5 mg/kg dózisban az egereknek ez a dózis minden egérnél mászást idéz elő 30 percig. Az antipszichotikus hatásra vizsgálandó teszt vegyülete-21

HU 203 233 Β két intraperitoneálisan fecskendezzük be az egereknek az apomorfinos injekció előtt 30 perccel 10 mg/kg screenelési dózisban.

A mászás kiértékelésére 3 leolvasást végzünk 10, 20,30 perccel az apomorfin adagolása után a következő skála szerint:

Mászási viselkedés

Egerek:	Kiértékelési skála
4 láb a talajon (nincs mászás)	0
2 láb a falon (ágaskodás)	1
4 láb a falon (teljes mászás)	2

Az apomorfinos injekció előtt mászó egereket eltávolítjuk.

A teljesen kialakult apomorfinos mászást mutató állatok mozdulatlanul hosszabb ideig lógnak a ketrecfalon. Ezzel ellentétben, a csupán motor ingerlésnek betudható mászás rendszerint csak néhány másodpercig tart.

Összeadjuk a mászásnál elért pontokat egyénileg, a maximum elérhető pontszám három leolvasásnál egerenként 6, és a kontroll csoport összes pontszámát (az oldószert intraperitoneálisan és az apomorfint szubkután adagoljuk) 100%-nak vesszük. A találmány szerint előállított néhány vegyület lineáris regressziós analízisével kiszámított ED₅₀ értéke 95%-os megbízhatósági határokkal az 1. táblázatban található.

1. táblázat

Antipszichotikus aktivitás

Vegyület	Mászó egér kísérlet Ed₅₀, mg/kg ip
8-{3-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-propiloxi}-8-
azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroIdorid-hemihidrát	5,7
8-{3-[4-(3-Metoxi-fenil)-1 -piperazinil-propiloxi]}-8-azaspiro-
[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemihidrát	10,9
(referenciavegyületek)
Clazapin	8,1
Sulpirid	14,5

Antipszichotikus reakciót érünk el, ha a találmány szerint előállított vegyületeket az ilyen kezelést igénylő egyéneknek orálisan, parenterálisan vagy intravénásán adagoljuk 0,01 -50 mg/kg testtömeg kg napi dózisban. Különösen előnyös hatásos mennyiség a napi 25 mg/testtömeg kg. Azonban speciális dózis tartományokat is kialakíthatunk egyéni szükségleteknek megfelelően szakember ítéletének alapján.

A fenti dózisok csak példaszerüek, és nem korlátozó jellegűek.

Az (I) általános képletű vegyületeket szorongásgátló szerként is alkalmazhatjuk. Ezt a hatást a Gellerkonfliktus paradigmán mutatjuk ki patkányokon. Lásd Geller, Irving és Seifter, Psychopharmacologia Col. 1,482-492 (1962). Tesztállatként hímnemű patkányokat használunk, ezeket egyénileg tartjuk és étert és vizet adagolunk a patkányoknak tetszés szerint, amíg a 300-400 g tömeget el nem érik az edzés kezdete előtt. Ezt követőleg a táplálékot megvonjuk az állatoktól, ameddig testtömegük körülbelül az eredeti 80%-ára nem csökken, és ezen a szinten tartjuk élelmiszer diéta segítségével.

A ketrecek el vannak látva egy háztartási lámpával, egy egykarú emelővel, jelző lámpákkal, folyadék merőkanállal, egy mikrofonnal, és egy rácsos aljzattal, amely a sokkolóval van összekapcsolva. Édesített kondenzált tejet vezetünk be a folyadékmerő segítségével, és ez az összes kísérleti alanynak pozitív megerősítésül szolgáL Az állatokat a tej-jutalom érdekében kézikaros sajtóra irányítjuk két különálló reakció-jutalom szakaszban. A „szorongás” vagy „konfliktus” szakaszban, melyet a hang és a jelzőlámpa egyidejű beindulása jelez, minden kézikaros lenyomás után egy merítés tej érkezik válaszként (CRF megerősítési program). A kézikaros nyomásokat ebben az időszakban egy 40 msec-es averziós (vonakodó) lábsokk pulzus kíséri a rácsaljzaton keresztül. Ez „konfliktust” idéz elő

1. a tej-jutalom könnyű elérése és

2. az egyidejű fájdalmas láb-sokk között.

Ez a „konfliktus” periódus 3 percig tart. A paradigma másik részében a kézi karos nyomások 60-120 másodpercen belüli változó intervallumokban adják a tej-adagokat, átlagosan 2 percenként egy jutalommal (VI-2 in). A teszt VI fázisában sokkot nem idézünk elő, ez a periódus 25 percig tart.

A teszt során összesen 4 ilyen 15 perces sokk-nélküli szegmens van, amikor a megerősítés korlátozott mértékű volt. Minden VI. periódust egy 3 perces „CRF’ konfliktus fázis követ, amikor a megerősítés állandóan elérhető, de mindig averziós lábsokkal jár együtt. A sokkszintet minden kísérleti alanynál titráljuk, hogy összesen 10 kézi karos nyomás alá csökkentsük a CRF választ az egész teszt alatt. A patkányokat e^y héten 4 napig teszteljük A 3. napon adagoljuk a vegyszert, és az

HU 203 233 Β eredményt az előző napi kontroll kísérletekkel vetjük össze. A VI reakciókat használjuk arra, hogy bármilyen általános gyöngítő hatást kiértékeljünk a gyógyszernél, míg a CRF reakciókból értékeljük ki a „szorongás gátló” hatást, melyet a „CRF-konfliktus” periódus alatt a 5 megnövekedett reakció jelez.

Az összes teszt vegyületet 10 cm³/kg térfogatban fecskendezzük be intraperitoneálisan, és az előkezelési intervallum rendszerint 1/2 óra. A találmány szerint előállított néhány vegyülettel elért eredményt a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat Szorongás oldó hatás

Vegyület	Geller-dózis (mg/kg i.p.)/CRF arány
8-{3~[4-(3-Metil-fenil)-l-piperazinü]-propü-oxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-
7,9-dion-hidroklorid-hemihidrát	10 mg/kg i.p77,5
(referencia vegyület)
Klorodiazepoxid	10mg/kgi.py3,6

A találmány szerint előállított vegyületek hasznos analgetikumok, mivel az emlősökben a fájdalmat képesek csökkenteni. A vegyületek hatását 2-fenil-l,4benzokinon-indukált vonaglási teszttel demonstráljuk egéren, amely az analgetikumok kimutatására el20 fogadott módszer [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95,729 (1957)]. A 3. táblázat a teszteredményeket mutatja, azaz a találmány szerint előállított néhány vegyület analgetikus hatását.

3. táblázat Analgetikus aktivitás

Vegyület	Fenilkinon rángási teszt ED₅₀ mg/kg s.c.
8-[3-[4-(l ,2-benzizotiazol-3-ü)-1 -piperazinil]-
propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemihidrát 8-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]-dekán-	0,9
7,9-dion hidroklorid-hemihidrát	1,1
(Referenciavegyületek)
Pentazokin	1,3

A találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különböző módon adagolhatjuk a pácienseknek, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és bizonyos esetekben steril oldat formájában intravénásán. A szabad bázis végtermékek önmagukban is hatásosak, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is adagolhatok stabilitás, könnyű kristályosíthatóság és megnövelt oldékonyság céljából.

A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállításához szervetlen savakat, például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, foszforsavat és perklórsavakat, valamint szerves savakat, például borkősavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, fumársava t és oxálsavat használhatunk.

A hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, például inért oldószerrel vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy zselatin kapszulába zárva, vagy tablettává présel4 ve. Orális gyógyászati adagolás céljából a hatóanyagokat segédanyagokkal keverhetjük össze, és adagolhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. Ezek a készítmények rendszerint legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a gyógyszerfonna függvényében változhat, és rendszerint 4-70 tömeg% egységenként. A hatóanyag ezekben a készítményekben olyan mennyiségű, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények előállítása úgy történik, hogy az orális egységdózis forma 1-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák és pasztillák tartalmazhatnak még kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, segédanyagot, például keményítőt vagy laktózt, szétesést elősegítő szert, például alginsavat vagy primpgélt, kukorica keményítőt, kenőanyagot, például magnézium-sztearátot vagy Sterotexet, csúszást elősegítő szert, például kolloid szilikon-dioxidot, édesítőszert, például szacharózt

HU 203 233 Β vagy szacharint, ízesítőszert, például fodormentát, metil-szalicilátot, vagy narancsízt. Ha a dózis egységforma kapszula, akkor a fenti anyagokon kívül folyékony hordozóként zsírolajat is tartalmazhat. Egyéb dózisegység formák más különböző anyagokat is tartalmazhatnak, melyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, például bevonatot. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvens bevonó anyaggal. A szirup a hatóanyagon kívül szacharózt tartalmazhat édesítőszerként, és bizonyos konzerváló szereket, festékeket, színezékeket és ízesítő anyagokat is tartalmazhat. A különböző segédanyagok szükségszerűen gyógyászatilag tiszták és nem toxikusak a felhasznált mennyiségben.

Parenterális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagot oldat vagy szuszpenzió formájában adagolhatjuk. Ezek legalább 0,1% hatóanyagot tartalmazhatnak, de ez 0,5 és 30 tömeg% között változhat. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyisége olyan, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények olyanok, hogy egy parenterális egység 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatok vagy szuszpenziók a következő komponenseket is tartalmazhatják: steril hígítószert, például injekciós vizet, fiziológiai sóoldatot, rögzített olajokat, polietilén glikolokat, glicerint, propilén-glíkolt vagy más szintetikus oldószert, antibakteriális szert, például benzil-alkoholt vagy metil-parabéneket. Antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot. Kelátképző szereket, például etilén-diamint, tetraecetsavat, puffereket, például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat, tónusbeállító szert, például nátrium-kloridot vagy dextrózt. Parenterális készítményeket, eldobható fecskendők vagy többszörös dózist tartalmazó fiolákat alkalmazhatunk, melyek üvegből vagy műanyagból vannak.

A találmány szerint előállított vegyületek közül a következőket említhetjük meg példaképpen: 843-[4-(3-klór-fenil)-l-piperazmil]-propiloxi}-8azaspiro-[4,5]dekán-7,9'dion; 8-{3-[4-(3-metil-fenil)-l-piperazmil]-propiloxi}-8azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion;

8434(4-(2,3 -dimetil-fenil)-1 -piperazimlj-propiloxi}8-azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion;

843-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-l-piperazinü]-propiloxi}-8-azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion;

84344-(3-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propiloxi}-8azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion;

842- [4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperaziml]-etoxi}-8azaspiro44,5]dekán-7,9-dion;

843- [4-(2-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-propiloxi}-8azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 843-[4-(3-metil-tio-feml)-l-piperazmil]-propiloxi}8-azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dion; 843-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazmil]-propiloxi}-8azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion;

8434441.2- benzitiazol-3-il)-l-piperazinil]-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion;

8424441.2- benzizotiazol-3-ü)-1 -piperazinil]-etoxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion;

8434442-benzotiazolil)-l-piperazinil]-propiloxi}-8azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion;

N43-[4-(3-klór-fenil)-1 -piperazinil]-propiloxi}-ftálimid;

N 43-[4-(2-metil-fenil)-1 -piperazinil]-propiloxi}-ftálimid;

N43-[4-(3-metü-fenil)-1 -piperazinil]-propiloxi}-ftálimid;

N434443-triflor-metil-fenil)-l-piperazinil]-propiloxij-ftálimid;

N43-[442-metoxi-fenil)-l-piperazmil]-propiloxi}ftálimid;

N43-[443-metil-tio-fenil)-l-piperazinil]-propiloxi}ftáümid;

n43-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-l -piperazinilj-propiloxij-ftálimid;

N43-[4-(2-kinolmil)-l-piperazinil]-propiloxi}-ftábmid;

N43-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7-on;

és

843-(4-(1-(2-metoxi-fenil)-piperazinil])-propfloxi-8azaspiro[4,5]dekán-7 -on.

Az alábbi példákkal a találmány további részleteit szemléltetjük.

1. példa

8-Hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion g 8-oxaspiro[4,5]dekán-7,9-diont és 2,1 g hidroxil-amin-hidrokloridot 75 ml vízmentes piridinben 80 °C hőmérsékletre melegítünk keverés közben nitrogénáramban.

óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűt jük A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietü-éterrel alaposan eldörzsöljük. A dietil-étert vákuumban elpárologtatjuk, és így 3,2 g terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely vékonyréteg kromatográfiásan kimutatva homogén.

Op.:69-71°C.

2. példa

N-(3-Bróm-propiloxi)-ftálimid

2,0 g N-hidroxi-ftálimid és 2,49 ml 1,3-dibrómpropán 50 ml vízmentes metil-cianiddal készített oldatához 4,27 ml N ,Ν-diizopropil-etilamint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 4 óra múlva az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 2,53 g fehér szilárd homogén anyagot kapunk vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint.

Elemanalízis a iH₁₀BrNO₃ képlet alapján: számított: C% = 46,50, H% = 3,54, N%=4,93 talált: C% = 46,87, H% = 3,50, N%-4,93.

3. példa

8-(3-Bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7,9-dion

5,22 g 8-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion,

5,8 ml 1,3-dibróm-propán, 3,9 g kálium-karbonát és

HU 203 233 Β

200 mg nátrium-jodid 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített elegyét keverés közben 80 ’C-on nitrogénáramban melegítjük.

óra múlva a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint már nem marad kiindulási anyag (szilíciumdioxid, etil-acetát eluálószer). Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szüikagélen kromatografáljuk és diklór-metánt használunk eluálószerként. 3,7 g terméket kapunk, amely vékonyréteg kromatográfia szerint homogén.

Elemanalízis a C j ₂H _t8BrNO₃ képlet alapján: számított: C% = 47,38 H%=5,96, N% = 4,60;

talált: C%-47,42, H%=6,19, N% = 4,46.

4. példa

8-{3-[4-(3-Klór-fenü)-l-pÍperaziiiil]-propiloxi}8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemihid rát g 8-(3-bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7.9- dion és 3,06 g l-(3-klór-fenü)-piperazin-hidroklorid 50 ml trietü-aminnal készített oldatát visszafolyatásig melegítjük keverés közben nitrogén áramban. 1 óra múlva a vékonyréteg kromatográfiás analízis nem mutat ki kiindulási anyagot. A trietil-amin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szüikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etüacetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk. A szabad amin hidroklorid-sóját dietü-éterből kicsapjuk, izoláljuk, 110 ’C hőmérsékleten és 0,133 mbar nyomáson szárítjuk.

Cserszínű szüárd anyagot kapunk.

Op.: 165-168’C.

Elemanalízis a C₂₂H₃₀ClN₃O₃HQ0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C%- 56,77, H%=6,93, N% = 9,03; talált: C%-56,55, H%=6,70, N%-8,81.

5. példa

8-{3-[4-(3-Metfl-fenü)-l-pÍperazinü]-propfloxi}-8azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid-hemihidrát g 8-(3-bróm-propüoxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7.9- dion, 4,11 g l-(3-metil-fenil)-piperazin-dihidroklorid, 9,1 g kálium-karbonát, 100 mg nátrium-jodid és 100 mg n-Bu₄NBr 100 ml vízmentes toluollal készített elegyét 80 ’C hőmérsékleten keverés közben melegítjük nitrogén áramban. 4 óra múlva 50 ml metü-cianidot adunk hozzá. Még 18 óra hosszat melegítjük, és hozzáadunk 5 ml trietü-amint. További 6 óra hosszat melegítjük, ezalatt már nem marad kiindulási anyag a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és leszűrjük Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szüikagélen kromatografáljuk eluálószerként etüacetátot használunk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk

A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapjuk, izoláljuk, 110 ’C hőmérsékleten és 0,133 mbar nyomáson szárítjuk és szilárd fehér anyagot ka6 púnk, amely 173-175 ’C-on olvad (változás 113— 114 ’C-on). Az analízis és az NMR spektrumok szerint hemihidrát szerkezet keletkezik

Elemanalízis a C₂₃H₃₃N₃O₃ HC10,5 H₂O képlet alapján:

számított: C% = 62,07, H%-7,93, N% = 9,44; talált: C% =61,85, H% = 8,10, N%-9,29

6. példa

8-{3-[4-(2,3-Dimetil-fenil)-1-piperazinilj-propiloxi}-18-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidrokloridhemihidrát g 8-(3-bróm-propüoxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7.9- dion, 1,71 g l-(2,3-dimetfl-fenil)-piperazin-hidro-klorid és 6,9 ml N,N-diizopropil-etil-amin 100 ml szitán szárított diklór-metánnal készített elegyét visszafolyatásig melegítjük keverés közben nitrogén áramban. 6 óra múlva már nem marad kiindulási anyag az elegyben vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és vákuumban bepároljuk

A maradékot etü-acetát eluálószerrel és szilikagélen kromatografáljuk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapjuk elkülönítjük és 110 ’C hőmérsékleten és 0,133 mbar nyomáson szárítjuk.

Fehér port kapunk

Op.: 188-191 ’C (179 ’C-on megsötétedik). Vékonyréteg kromatográfia szerint homogén és az elemi analízis és az NMR szerint hemihidrát keletkezik

Kitermelés: 2,28 g.

Elemanalízis a C₂₄H₃₅N₃O₃HQO,5H₂O képlet alapján:

számított: C% = 62,79, H% = 8,12, N%-9,15;

talált: C% = 62,32, H% = 8,09, N%=9,09.

7. példa

8-{3-[4-3-Trifluor-metü-fenü)-1 -piperazinü]-pro püoxi}-8-azaspirol[4,5]dekán-7,9-dion-hidrokIorid

3,7 g 8-(3-bróm-propüoxi)-8-azaspiro[4J]dekán7.9- dion és l-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin 100 ml vízmentes metfl-cianiddal készített elegyéhez 3,4 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot adagolunk Az elegyet keverés közben nitrogén áramban 80 ’C hőmérsékletre melegítjük óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűt jük és leszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk Etil-acetátot használunk eluálószerként. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk

A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapjuk izoláljuk és szárítjuk 3,95 g fehér szüárd anyagot kapunk A szárítást 100 ’C hőmérsékleten, 0,133 mbar nyomáson végezzük Ily módon az 1 molekula felületi vizet eltávolítjuk Vékonyréteg kromatográfiás analízissel kimutatva a termék homogén, és 200-300 ’C hőmérsékleten olvad.

HU 203 233 Β

Elemanalízis a C₂₃H₃₀F₃N₃O₃ HCl képlet alapján: számított: C%=56,38, H%-6,38, N% = 8,57;

talált: C%-56,72, H%-6,35, N%-8,70.

8. példa

8-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazmil]-propiloxi}-8-azaspiro-[4,5]dekán-7,9-dionhidroklorid-hemihidrát

3,6 g 8-(3-bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7.9- dion, 2,28 g l-(2-metoxi-fenfl)-piperazin, 4,9 g kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített elegyét 80 °C hőmérsékletre melegítjük 18 óra hosszat nitrogén áramban keverés közben. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Dietil-éterben felvesszük, ismét leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilíciumdioxidon kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapjuk izoláljuk és szárítjuk Diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 0,83 g terméket kapunk

Diklór-metán és dietil-éter elegyéből további átkristályosítással fehér szilárd anyagot kapunk amely bomlás közben 192-194 °C-on olvad, és homogén vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint, és az elemanalízis és az NMR színképelemzése szerint hemihidrát szerkezettel rendelkezik

Elemanalízis a C23H₃₃N₃O₄ HCl · 0,5 H₂O képlet alapján:

számított: C%-59,92, H% = 7,65, N% = 9,11; talált: C%-60,07, H%-7,47, N%«8,78.

9. példa

8-{3-[4-{3-Metil-tio-fenil)-l-piperazihil]-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion

4,0 g 8-(3-bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7.9- dion és 2,75 g l-(3-metil-tiofenil)-piperazin és

4,6 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamin elegyét 100 ml vízmentes metil-cianidban keverjük szobahőmérsékleten nitrogén áramban. 18 óra múlva vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint kiindulási anyag már nincs az elegyben. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk Eluálószerként etil-acetátot használunk

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük bepároljuk

A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapjuk a tennék higroszkóposnak mutatkozik A szabad bázist telített vizes nátrium-karbonátból etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot szárítjuk bepároljuk

A maradék oldószert 0,133 mbar nyomáson eltávolítva a szabad bázis megszilárdul. Dietil-éterből átkristályosítva 1,47 g terméket kapunk amely vékonyréteg kromatográfiásan homogénnek mutatkozik Op.: 86-88’C.

Elemanalízis a C₂₂H₃₃N₃O₃S képlet alapján: számított: C%-64,00, H%-7,71, N% = 9,74;

talált: C%- 63,79, H%-7,72, N% = 9,60

10. példa

8-{3-[4-(2-Pirimidinil)-1 -piperazinilj-propiloxi}8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion hidroklorid hemihidrát

4,0 g 8-(3-bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7,9-dion, 3,13 g l-(2-pirimidinil)-piperazm-dihidroklorid és 100 ml vízmentes metil-cianid elegyéhez

52,9 mmól kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot adagolunk

Az elegyet nitrogén áramban keverés közben 80 ’Cra melegítjük óra múlva az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és leszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk Eluálószerként etil-acetátot használunk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk

A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapjuk, izoláljuk és szárítjuk 3,20 g fehér szilárd anyagot kapunk

Op.: 204-206 “C.

A termék homogén vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint

Elemanalízis a C₂₀H₂₅N₅O₃HCH),5H₂O képlet alapján számított: C% = 55,48, H%»7,22, N% = 16,17; talált: C%=55,84, H% = 7,55, N% = 16,13

11. példa

8-{3-[4-(l,2-Benzotiazol-3-il)-l-piperaziml]propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-hidroklorid hemihidrát

5,26 g 8-(3-bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7,9-dion, 3,8 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperazm 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített elegyéhez

4,8 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot adunk Az elegyet keverés közben nitrogén áramban 80 ’C-ra melegítjük óra múlva az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és leszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk Eluálószerként etil-acetátot használunk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk

A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapjuk összegyűjtjük szárítjuk és 3,42 g fehér szilárd anyagot kapunk

Op.:207-210’C.

A termék vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint homogén. Elemanalízis és NMR spektrum szerint a termék szerkezete hemihidrát.

Elemanalízis a C₂₃H₃₀N₄O₃S HQO,5H₂O képlet alapján:

számított'

C%«56,60, H%=6,61, N%-11,47, Cl%7/25; talált:

C%-56/28, H%-6,46, N%-11,42, d%-7,43.

12. példa

843-[4-(2-Benzotiazolil)-1 -piperazinilj-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion

HU 203 233 Β g 8-(3-bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7,9-dion és 3,6 g l-(2-benzotiazolü)-piperazin 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített oldatához 5,7 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk.

A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a maradék fehér szilárd anyagot dietil-éterből átkristályosítva 1,5 g terméket kapunk.

Op.: 120-123’C.

A termék vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint homogén.

Elemanalizis a C₂₃H₃₀N₄O₃S képlet alapján: számított: C% =62,41, H% = 6,83, N% = 12,66;

talált; C%- 62,63, H% = 6,82, N% = 12,63.

13. példa

N-{3-[4-(3-Klór-fenil)-1 -piperazinil]-propiloxi}ftáhmid

5,86 g N-(3-bróm-propiloxi)-ftálimid és 5,6 g l-(3klór-fenü)-piperazin-dihidroklorid 100 ml vízmentes metü-nitrillel készített oldatához 18 ml Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén áramban keverjük.

óra múlva vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint már nincs bromid az elegyben. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etilacetátot használva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagot diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 4,01 g terméket kapunk fehér tűk formájában, amely vékonyréteg kromatográfiásan homogén.

Op.: 140-142 °C.

Elemanalízis a C₂ j H₂₂C1N₃O₃ képlet alapján: számított: C% = 63,07, H% = 5,55, N% = 10,51;

talált: C% = 63,06, H%=5,63, N%« 10,78

14. példa

N-3-[4-(2-Metil-fenil)-2-piperazinil]-propiloxi}ftálimid

4,75 g l-(3-bróm-propiloxi)-ftálimid, 4,18 g l-(2metil-fenil)-piperazin-diidroklorid és 11,7 ml diizopropil-etü-amin 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített elegyét szobahőmérsékleten nitrogén áramban keverjük.

óra múlva a vékonyréteg kromatográfiás analízis már nem mutat ki kiindulási anyagot. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradék szilárd anyagot diklórmetán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 2,48 g terméket kapunk, amely vékonyréteg kromatográfiás analízissel homogénnek mutatkozik.

Op.: 174-176’C.

Elemanalizis a C₂₂H₂₅N₃O₃ képlet alapján:

számított: C% = 69,63, H% = 6,64, N% = 11,10; talált: C% = 69,44, H% = 6,67, N% = 11,03.

75. példa

N-{3-[4-(3-Metil-fenil)-1 -piperazinilj-propiloxi}ftálimid

5,0 g N-(3-bróm-propiloxi)-ftálimid és 4,38 g l-(3metil-fenil)-piperazin-diidroklorid 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített szuszpenziójához 12,3 ml diizo-propil-etilamint adunk. Az elegyet nitrogén áramban szobahőmérsékleten keverjük.

óra múlva vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint kiindulási bromid már nincs az elegyben. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, melyet diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 3,02 g termék keletkezik.

Op.: 127-128’C.

A termék homogén vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint.

Elemanalízis a C₂₂H₂₅N₃O₃ képlet alapján: számított: C% = 69,63, H% = 6,64 N% = 11,07;

talált: C% = 69,53, H%=6,74, N% = 10,96.

16. példa

N-3-[4-(3-Trifluor-metil-fenil)-1 -pierazinil]-propiloxij-ftálimid-hidroklorid

3,0 g N-(3-bróm-propüoxi)-ftálimid és 2,4 g l-(3trifluor-metil-fenil)-piperazin 100 ml vízmentes metü-cianiddal készített oldatához 3,7 ml Ν,Ν-diizopropü-etilamint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten nitrogén áramban keverjük.

óra múlva vékonyréteg kromatográfiás analízissel kiindulási bromid már nincs az elegyben. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etü-acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A szabad amin hidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapva 2,6 g fehér por keletkezik. Ezt diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 1,92 g terméket kapunk.

Op.: 161-164 ’C.

A tennék vékonyréteg kromatográfiás analízissel kimutatva homogén.

Elemanalízis a C₂₂H₂₂F₃N₃O₃ HCl képlet alapján: számított

C%=56,23, H%=4,93, N% = 8,94, Cl%=7,54;

talált:

C%=56,16, H%=5,22, N% = 8,82, Cl%=7,32.

77. példa

N43-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]7-propiloxi}-ftálimid

4,0 g N-(3-bróm-propiloxi)-ftálimid és 3,23 g l-(2metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített szuszpenziójához 7,4 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamint adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén-áramban keverjük.

HU 203 233 Β óra múlva már nincs kiindulási bromid az elegyben vékonyréteg kromatográfiásan kimutatva. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és leszűrjük. Az etilacetátot vákuumban eltávolítva 6,7 g nyersterméket kapunk, melyet szilícium-dioxidon kromatografálunk és etil-acetáttal emulálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk A maradék szilárd anyagot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 3,2 g fehér szilárd anyag keletkezik.

Op.: 141-143 °C.

A termék vékonyréteg kromatográfia szerint homogén.

Elemanalízis a C22H25N3O4 képlet alapján: számított: C%=66,82, H%=6,37, N% = 10,63;

talált: C% =-66,57, H%=6,35, N% = 10,44.

18. példa

N-{3-[4-(3-Metil-tio-fenil)-l-piperazinil]-propiloxi}-ftálimid

5,0 g N-(3-bróm-propiloxi)-ftálimidből, 3,85 g 1(3-metil-tío-fenil)-píperazinból, 4,55 g Ν,Ν-diizopropil-etilaminból és 150 ml metil-cianidból álló oldatot szobahőmérsékleten nitrogén áramban 84 óra hosszat keverünk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és vákuumban szárítjuk. 10,5 g habot kapunk A vékonyréteg kromatográfiás analízis csak egy főterméket mutat ki. A habot 250 ml etil-acetáttal extraháljuk és bepárlás után 7,1 g olajat kapunk Az olajat két szilikagél oszlopon kromatografáljuk 4 g olajat kapunk Az olajat etil-acetát és dietil-éter elegyével eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 3,08 g kristály keletkezik

Op.: 103-106 °C.

Elemanalízis a C22H25N3O3S képlet alapján: számított: C% = 64,21, H%=6,12, N% = 10,21;

talált: C%=64,29, H%=6,10, N% = 10,34.

19. példa

N 43-(4-( 1,2-Benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinilpropiloxij-ftálimid

4,0 g N-(3-bróm-propiloxi)-ftálimid és 3,09 g 1(l,2-benzizotiazol-3-il)-pÍperazin és 100 ml vízmentes metil-cianid oldatához 5,0 ml Ν,Ν-diizopropil-etilamint adunk Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogén áramban keverjük óra múlva kiindulási bromid már nincs az elegyben a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Hexán és etil-acetát 10:90 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd anyagot diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,88 g fehér finom kristály keletkezik, amely vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint homogén.

Op.: 143-144,5 °C.

Elemanalízis a C22H22N4O3S képlet alapján: számított: C% = 62,54, H% = 5,25, N% = 13,26;

talált: C% = 62,26, H% = 5,30, N% = 13,48.

20. példa

N-{3-[4-(2-Kinolinil)-l-piperazinil-propiloxi}-ftálimid

5,41 g N-(3-bróm-propiloxi)-ftálimid és 4,07 g 1(2-kinolinil)-piperazin 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített oldatához 6,7 ml N.N-diizopropil-etilamint adunk Az elegyet nitrogén áramban szobahőmérsékleten keverjük óra múlva már nincs kiindulási anyag az elegyben vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, és etilacetáttal eluáljuk A kívánt termékeket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk A maradék szilárd anyagot diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 3,79 g fehér szilárd anyag keletkezik, amely homogén vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint.

Op.: 158-160 °C.

Elemanalízis a C24H24N4O3 képlet alapján: számított: C%=69,21, H% = 5,81, N% = 13,45;

talált: C%=69,20, H% = 5,79, N% = 13,58.

27. példa

8-{3-[4-(2-Kinolinil)-2-piperazinil]-popÍloxi}-8azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion

5,7 g 8-(3-bróm-propiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán7,9-dion, 4,0 g l-(2-kinolinil)-piperazin és 6,6 ml diizopropil-etil-amin 100 ml vízmentes metil-cianiddal készített elegyét 80 °C-ra melegítjük keverés közben nitrogén áramban.

óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjiik, leszűrjük és vákuumban bepároljuk A maradékot szilícium-dioxiddal kromatografáljuk, etil-acetáttal eluáljuk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk A kapott szilárd anyagot hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 2,17 g termékkeletkezik, amely homogén, 103-106 °C-on olvad (vékonyréteg kromatográfiás analízis, szilícium-dioxid).

Elemanalízis a C25H32N4O3 képlet alapján: számított: C% = 68,78, H% = 7,39, N% = 12,83;

talált: C%=69,05, H% = 7,60, N% = 12,85.

22. példa

8-{3-[4-( 1,2-Benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]propiloxij-7-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-9-dion 4,25 g 8-(3-(4-( l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion, 80 ml metanol és 20 ml diklór-metán oldatához keverés közben egy részletben 1,52 g nátrium-bórhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd a reakciót 2 ml 20%-os vizes kálium-hidroxidból és 50 ml vízből álló oldattal befagyasztjuk A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat

HU 203 233 Β magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,92 g sárga habot kapunk.

Ezt a nyersanyagot szilícium-dioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként metanol és etil-acetát 5:95 arányú elegyét használjuk, így először 360 mg el nem reagált kiindulási anyagot, majd a kívánt terméket kapjuk. A terméket dietil-éterből kristályosítjuk és szárítjuk. 2,34 g fehér szilárd anyagot kapunk, amely vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint homogén és 135-137 °C-on olvad (szilícium-dioxid). Elemanalízis a ΰ^₃Η₃₂Ν₄0δ képlet alapján: számított: C% = 62,13, H% = 7,62, N% = 12,60;

talált: C% = 62,10, H% = 7,28, N% = 12,49.

23. példa

8-{3-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-i]]-l-piperazinil]propiloxi}-8-azaspiro[4,5)dekán-7-on-hidroklorid

4,7 g 8-{3-[4-(l,2-benzizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-propiloxi}]-7-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-9-o n, 80 ml diklór-metán és 40 ml trifluor-ecetsav elegyéből oldatot készítünk, ehhez 1,8 ml trietil-szilánt csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. 1,5 óra múlva kiindulási anyag nem marad az elegyben vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint.

Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk. Először telített vizes nátrium-karbonáttal, majd telített NaCl-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk

A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk és metanol és etil-acetát 5:95 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Nem sikerül a szabad bázis kristályosítása. A szabad bázis hidroklorid-sóját dietiléterből kicsapjuk, és diklór-metán és etil-acetát, valamint hexán elegyéből átkristályosítva 1,36 g terméket kapunk tűk formájában.

Op.: 194-197 °C.

A termék vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint homogén (szilícium-dioxid).

Elemanalízis a C2₃H₃₂N₄O₂SHC1 képlet alapján: számított: C% = 59,39, H% = 7,15, N% = 12,05;

talált: C% = 58,93, H% = 7,14, N% = 11,74.

24. példa

8-{3-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propiloxi}7-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-9-on

5,0 g 8-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propiloxi}-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion, 300 ml metanol és 100 ml diklór-metán oldatához keverés közben

1,8 g nátrium-bórhidridet adunk Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük óra múlva a reakciót 2 ml 20%-os vizes káliumhidroxid és 100 ml víz oldatával befagyasztjuk Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves frakciókat egyesítjük szárítjuk magnézium-szulfát felett, leszűrjük és vákuumban bepároljuk A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk és metanollal és etil-acetáttal (10:90) eluáljuk

A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesít10 jük vákuumban bepároljuk Viszkózus olajat kapunk melyet dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva 1,949 g fehér kristály keletkezik

Op.: 107-110 °C.

A termék vékonyréteg kromatográfiás analízissel kimutatva homogén (szilícium-dioxid).

Elemanalízis a C₂₃H₃₅N₃O₄ képlet alapján: számított: C% = 66,16, H% = 8,45, N% = 10,06;

talált: C% = 65,92, H%=8,38, N% = 10,09.

25. példa

8-{3-4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil-propiloxi}8-azaspiro[4,5]dekán-7-on-hidrokloridszeszkvihidrát

8-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-propiloxi}7-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-9-onból, 60 ml diklór-metánból és 60 ml trifluor-ecetsavból készített oldathoz egy részletben 1,26 ml trietil-szililánt adunk Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük Ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 100 ml 5%-os vizes kálium-hidroxiddal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat egymás után 10%-os vizes kálium-hidroxiddal, telített NaCl-oldattal mossuk magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után 3,09 g nyersanyagot kapunk, melyet dietil-éterből átkristályosítunk. Ez a 2,2 g anyag trifluor-acetát-sónak mutatkozik A bázist felszabadítjuk etil-acetát és telített vizes nátrium-karbonát közötti megosztással. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szabad bázis hidroklorid-sóját dietil-éter és diklór-metán elegyéből kicsapva kapjuk 1,436 g fehér kristályt kapunk

Op.: 140-142 °C. Elemanalízis és NMR szerint 1,5 hidrát szerkezetet kapunk

Elemanalízis a C₂₃H₃₅N₃O₃HC11,5H₂O képlet alapján:

számított: C%=59,40, H% = 8,45, N% = 9,03; talált: C%=59,52, H% = 8,26, N% = 8,86.

26. példa

8-(2-Bróm-etiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion g 8-hidroxi-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion és 600 ml vízmentes metil-cianid oldatához 57 ml N,Ndiizopropil-etil-amint és 42,4 ml 1,2-dibróm-etánt adunk Az elegyet 70 °C-ra melegítjük keverés közben. 7 óra múlva már nem folytatjuk a melegítést, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 óra hosszat.

Az illékony anyagokat vákuumban eltávolítjuk a maradékot etil-acetátban felvesszük leszűrjük és vákuumban bepároljuk A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk diklór-metánnal eluáljuk, és az eluátumot kis mennyiségű dietü-éterből átkristályosítjuk 25,57 g fehér kristályt kapunk

Op.: 75-77 °C.

Elemanalízis a C j j H j ₆BrNo₃ képlet alapján: számított: C% = , H% = , N% =; talált: C%=,H%=,N% = .

-101

HU 203 233 Β

27. példa

8-{2-[4-(2-Metoxi-fenil)-l-piperazinil]-etoxi]-8azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion-dihidroklorid

4,0 g 8-(2-bróm-etüoxi)-8-azaspiro-[4,5 dekán-7,9 dión és 3,lóg l-(2-metoxi-fenfl)-piperazin-hidroklorid, 5,7 g kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid elegyét 80 °C hőmérsékleten keverés közben melegítjük, 150 ml vízmentes metil-cianidban nitrogén áramban.

óra múlva már nincs piperazin-származék a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Vízzel mossuk, szárítjuk magnézium-szulfát felett, leszűrjük és ismét vákuumban bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk, etilacetáttal eluáljuk. Olaj formájú terméket kapunk, melyet dietil-éterben felveszünk, és a termék dihidroklorid-sóját dietil-éterből kicsapjuk, etil-acetát és diklórmetán elegyéből átkristályosítjuk. 3,98 g fehér kristályt kapunk, amely homogén a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint.

Op.: 176-179 °C.

Elemanalízis a C2₂H₃ jN₃O₄2HC1 képlet alapján: számított: C% = 55,69, H%=7,01, N% = 8,85;

talált: C%-55,58, H%=7,16, N% = 8,77.

28. példa

842-(4-(1,2-Benzizotiazol-3-il)-1 -piperaizimljetoxi}-8-azaspirol[4,5]dekán-7,9-dion

3,7 g 8-(2-bróm-etiloxi)-8-azaspiro[4,5]dekán-7,9diont, 2,2 g l-(l,2-benzizotiazol-3-il)-piperaznit, 2,77 g kálium-karbonátot és 200 mg nátrium-jodidot keverés közben 125 ml vízmentes metil-nitrilben keverünk nitrogén áramban.

óra múlva már nem marad kündulási anyag a vékonyréteg kromatográfiás analízis szerint az elegyben. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot szilícium-dioxidon kromatografáljuk először etil-acetáttal, majd metanol és etil-acetát 1:99 arányú elegyével eluáljuk, és így kapjuk a terméket, amely az oldószer eltávolítása után vákuumban megszüárdul.

A szilárd anyagot dietil-éter és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk így 2,33 g fehér kristályt kapunk

Op.: 150-152 °C.

Elemanalízis a C22H28N4O3S képlet alapján: számított: C% = 61,65, H%=6,58, N% = 13,07;

talált: C%=61,45 H%=6,68, N% = 12,98.

Claims

Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol A jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

R! és R₂ együtt (CH₂) csoportot képez, ahol m értéke 3-5 között egész szám,

W jelentése oxigénatom, H₂ vagy H és OH csoport, n értéke 2,3 vagy 4,

R₃ jelentése (c), (d), vagy (e), vagy pedig (i), (j), (k), (1), (m) vagy (n) általános képletű csoport, ahol q jelentése 1 vagy 2 és

Y jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxi-csoport, halogénatom, trifluor-metü- vagy rövidszénláncú alkiltio-csoport és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy W helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VHI) általános képletű vegyületet, ahol A és n jelentése a fenti egy (IX) általános képletű piperazin-származékkal - ahol R₃ jelentése a fenti - reagáltatunk, és

i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek - ahol W jelentése H és -OH-csoport, (Ib általános képletű vegyületek) - előáüítására a kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol A, R és n jelentése a fenti és W jelentése oxigénatom, - nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk, és

ü) kívánt esetben W helyén H₂-t tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előáüítására a kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol A, R és n jelentése a fenti és W jelentése H és -OH-csoport, egy tri- vagy di-rövidszénláncú alkilszilánnal vagy_, ezek kombinációjával és egy szerves savval reagáltatjuk, és iü) kívánt esetben az a) - c) eljárások bármelyikével ka ” pott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. ,
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol n jelentése 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése

Rj Cs- ahol R₍ és R₂ együtt -(CH₂)₄ - alküéncsoportot képez, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, ahol W jelentése oxigénatom, és a többi szubsztituens jelentése a 3. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R₃ jelentése (c), (e), (i), (j) vagy (1) általános képletű csoport, és Y jelentései egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkü- vagy rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkiltiocsoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport és q jelentése 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk

-111

HU 203 233 Β
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-{3-4-(l,2benzoizotiazol-3-il)-l-piperazinil]-propiloxi}-8azaspiro[4,5]dekán-7,9-dion és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
7. Az 1. igénypont szerinti\ eljárás 8-{3-[4-(3-metoxi-fenil)-1 -piperazinil]-propiloxi}-8 -azaspiro[4,5 ]-dekán-7,9-dion és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint 5 előállított 0) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - ahol A, W, n és R₃jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.