JPS62149B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な治療上有用なイソインドリン誘
導体、それらの製造法、およびそれらを含有する
医薬組成物に関する。 本発明の新規なイソインドリン誘導体は一般式 〔式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはトリフ
ルオロメチル基を表わし、Y₁はハロゲン原子を
表わし、そしてR₁およびR₂は同一または異な
り、それぞれ水素原子、炭素原子１〜12個を有す
るアルキル基（これらは場合により、炭素原子１
〜４個を有するアルコキシ基またはフエニル基で
置換されていてもよい）、炭素原子３または４個
を有するアルケニル基または炭素原子３〜６個を
有するシクロアルキル基を表わし、但しR₁およ
びR₂の炭素原子の総数は少なくとも２であり、
またはR₁およびR₂はそれらが結合する窒素原子
と一緒で、場合により酸素のような第２のヘテロ
原子を含有しうる飽和の５員または６員の複素環
を形成する〕で示される化合物および該当する場
合にその酸付加塩である。 本発明の１特徴に従えば、Ｘ、Y₁、R₁および
R₂が上記に限定された如くである一般式の化
合物は一般式 HNR₁R₂ 〔式中、R₁およびR₂は上記に限定した如くであ
る〕のアミンを一般式 （式中ＸおよびY₁は上記に限定した如くであり、
そしてArは随意に炭素原子１〜４個を含有する
アルキル基またはニトロ基で置換されていてもよ
いフエニル基を示す）の混合カーボネートと反応
させることからなる方法により製造される。反応
は一般に無水の有機溶媒、たとえばアセトニトリ
ルまたはジメチルホルムアミド中、20度〜100度
Ｃの間の温度で行なわれる。 一般式の混合カーボネートは一般式 Cl−CO−Ｏ−Ar （式中、Arは上記に限定した如くである）のクロ
ロホルムメートと一般式 （式中ＸおよびY₁は上記に限定した如くである）
の化合物との反応により得ることができる。反応
は一般に塩基性有機溶媒たとえばピリジン中、そ
して好ましくは０度〜60度Ｃの間の温度で行なわ
れる。 一般式の化合物は、一般式 （式中、ＸおよびY₁は上記に限定した如くであ
る）のイミドの部分還元によつて得ることができ
る。還元は一般に有機または水性有機溶液、たと
えばジオキサンと水、ジオキサンとメタノール、
メタノールと水、エタノールと水、またはテトラ
ヒドロフランとメタノールの混合物中、アルカリ
金属ボロヒドリドにより行なわれる。 Ｘがハロゲン原子である一般式の化合物の部
分還元は異性体生成物を与え得、それは物理化学
的方法、たとえば分別結晶化またはクロマトグラ
フイにより分離できる。 一般式のイミドは、一般式 （式中、Y₁は上記の如くである）の２−アミノナ
フチリジンと一般式 （式中Ｘは上記の如くである）の無水物との反応
により得ることができ、イミド生成物は一般式 （式中、ＸおよびY₁は上記に限定した如くであ
る）の中間体化合物を経て得られる。一般式の
２−アミノナフチリジンと一般式の無水物との
反応は、有機溶媒、たとえばエタノール、酢酸、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはジ
フエニルエーテル、またはジメチルホルムアミド
中、Ｎ・Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドお
よびＮ−ヒドロキシサクシンイミドの存在におい
て加熱することによつて行なわれる。 一般式のイミドへの一般式の中間体化合物
の閉環は、酢酸または無水酢酸中アセチルクロラ
イドと加熱するか、または縮合剤たとえばＮ・
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドをジメチ
ルホルムアミド中、20度〜100度Ｃの間の温度で
作用させるか、または随意に有機溶媒たとえばメ
チレンクロライドまたはクロロホルム中の溶液に
おいてチオニルクロライドまたはオキシ塩化リン
を作用させるかのいずれかにより行なうことがで
きる。 Ｘがハロゲン原子である一般式の化合物はま
た以下の方法の１つに従つて製造できる： (a) 一般式の２−アミノ−ナフチリジンをハロ
ゲン原子で置換されている。Ｏ−トルイル酸ハ
ライドと反応させることにより一般式 （式中Y₁は上記に限定した如くであり、そして
フエニル核はハロゲン原子により置換されてい
る）の生成物を得、この化合物をついでアゾジ
イソブチロニトリルの存在下にＮ−ブロモサク
シンイミドによるか、または水−有機媒質中ゲ
ミナル（geminal）ジエステルを経るか、また
はジクロルメチル誘導体を経るかのいずれかで
閉環する；または (b) イソインドリン核が非置換の一般式の化合
物をニトロ化し、ついでこのイソインドリン核
のフエニル基上のニトロ基をジアゾニウム塩を
経てハロゲン原子により置換する。 本発明の他の特徴に従えば、ＸおよびY₁が上
記に限定した如くであり、そしてR₁およびR₂が
等しいかまたは異なつてそして各々が炭素原子１
〜12個を含有するアルキル基、炭素原子３または
４個を含有するアルケニル基、または炭素原子３
〜６個を含有するシクロアルキル基を示し、但し
R₁およびR₂の炭素原子の総数は少なくとも２で
あり、あるいはR₁およびR₂はそれらが結合する
窒素原子と一緒で随意に酸素のような第２の異種
原子を含有してもよい飽和の５員または６員の複
素環を形成するものである一般式の化合物は、
一般式XI Cl−CO−NR₁−R₂ XI （式中、R₁およびR₂は直前に示した意味を有す
る）のカルバモイルクロライドを一般式の化合
物と反応させることからなる方法によつて製造さ
れる。 一般に、一般式XIのカルバモイルクロライドは
随意にその場で製造されてもよい一般式の化合
物のアルカリ金属塩と反応させ、反応は無水の有
機溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテ
トラヒドロフランと、60度Ｃ以下の温度で行なわ
れる。 反応はまた式XIのカルバモイルクロライドを一
般式の化合物と反応させることによつて行なわ
れ、反応はピリジン中、そして随意に第三級アミ
ン、たとえばトリエチルアミンの存在において行
なわれる。 本発明の他の特徴に従えば、ＸおよびY₁が上
記に限定された如くであり、R₁が炭素原子２〜
12個を含有するアルキル基（随意に炭素原子１〜
４個を含有するアルコキシ基またはフエニル基で
置換されていてもよい）、炭素原子３または４個
を含有するアルケニル基、または炭素原子３〜６
個を含有するシクロアルキル基を示し、そして
R₂が水素原子を示す一般式の化合物は、一般
式XII Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₁′ XII 〔式中、R₁′は炭素原子２〜12個を含有するアルキ
ル基（随意に炭素原子１〜４個を含有するアルコ
キシ基またはフエニル基で置換されていてもよ
い）、炭素原子３または４個を含有するアルケニ
ル基、炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキ
ル基を示す〕のイソシアネートを一般式の化合
物と反応させることからなる方法により製造され
る。 一般に、反応は有機溶媒、たとえばアセトニト
リル中、20度〜100度Ｃの間の温度で、随意に第
三級アミンたとえばトリエチルアミンの存在にお
いて行なわれる。 上記方法により得られる一般式のイソインド
リン誘導体は、物理的方法、たとえば結晶化また
はクロマトグラフイ、あるいは化学的方法たとえ
ば塩の形成、塩の結晶化およびアルカリ媒質中に
おけるそれらの分解によつて精製できる。 R₁およびR₂のいずれかまたは両方がジアルキ
ルアミノ基で置換されているアミノ基を示す一般
式のイソインドリン誘導体は、それ自体公知の
方法で、たとえば塩基性化合物を適当な溶媒たと
えばアルコール、エーテル、ケトンまたはクロル
化炭化水素中で酸と反応させることにより酸付加
塩に変換できる。 一般式のイソインドリン誘導体および適当な
ときにはそれらの酸付加塩は有用な薬理学的性質
を所有しており；それらはトランキライザーおよ
び抗痙攣剤として有用である。 動物（ハツカネズミ）において、経口投与する
とき、特に以下の試験において0.1〜10mg／Kg動
物体重の用量でそれ自体特に活性であると証明さ
れた： ペンテトラゾール−誘発けいれん試験 この試験はエベレツトおよびリチヤーズの方法
〔Everett and Richards、J.Pharmacol.、81、
402（1944）〕にならつて行なつた。 この試験は体重18〜22ｇのマウスを使用して行
なつた。被験マウス全部に一定用量150mg／Kgの
ペンテトラゾールを皮下投与する（マウス体重１
Kg当り25mlの溶液の中に含まれる単位投与量）。
被験化合物はペンテトラゾールを投与する１時間
半前に、投与量をマウス体重１Kg当り25mlの溶液
中に含有させて、経口投与する。各投与量当り５
匹の動物を、そして各被験化合物当り３投与量を
使用する。 マウスはペンテトラゾールの注射後、13cm巾の
15の区室に分けられている箱に入れ、こうして各
マウスを観察時間中、単離しておく。これらの箱
に透明なロードイド（Rhodoid）〔すなわち、ペ
ルスペツクス（Pelspex）〕で覆いをかける。ペ
ンテトラゾール150mg／Kgを皮下投与した対照マ
ウスは全て、15分より短い時間で、急速に致命傷
となるそうとうの激烈なけいれんを示した。マウ
スはペンテトラゾールの注射後、30分間観察す
る。この30分の間にわたりけいれんを示さないマ
ウスを、ペンテトラゾール誘発けいれんに対し防
護されているものと見做す。表に示す被験化合
物のAD₅₀はペンテトラゾールにより誘発される
けいれんを試験動物のうち50％において阻止する
投与量である。 トランキライザー活性および抗けいれん活性の
評価に用いられる上記ペンテトラゾール試験で本
発明による化合物が有効であることが以下の表
に示された結果から判る。 さらに、これらの化合物の毒性は低く、その50
％致死量（LD₅₀、マウス、経口）を以下のに
示す。

【表】 特に価値のある一般式の化合物は、Ｘが前記
定義のとおりであり、Y₁が７位のハロゲン原子
（好ましくは塩素）を示し、R₁が炭素原子１〜６
個を含有するアルキル基（随意にフエニル基また
は炭素原子１〜４個を含有するアルコキシ基で置
換されていてもよい）、炭素原子３または４個を
含有するアルケニル基、たとえばアリル、または
炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキル基を
示し、そしてR₂が水素原子または炭素原子１〜
４個を含有するアルキル基を示し、あるいはR₁
およびR₂はそれらが結合する窒素原子と一緒で
随意に酸素原子を含有していてもよい飽和の５員
または６員の複数環、たとえばピペリジノまたは
モルホリノを形成しているものである。 更に特に価値ある一般式の化合物は、Y₁が
７位の塩素原子を示し、R₁が炭素原子１〜６個
を含有するアルキル基（随意にフエニル基により
置換されていてもよい）、炭素原子３または４個
を含有するアルケニル基、または炭素原子３〜６
個を含有するシクロアルキル基を示し、R₂が水
素原子または炭素原子１〜４個を含有するアルキ
ル基を示し、あるいはR₁およびR₂はそれらが結
合する窒素原子と一緒で随意に酸素原子を含有し
ていてもよい飽和の５員または６員の複数環を形
成しているものである。 好ましい種類の化合物の中で、特に２−（７−
クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３
−ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ−イソイン
ドリン−１−オン、２−（７−クロロ−１・８−
ナフチリジン−２−イル）−３−ピペリジノカル
ボニルオキシ−イソインドリン−１−オン、２−
（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−エチルアミノカルボニルオキシ−イソ
インドリン−１−オン、２−（７−クロロ−１・
８−ナフチリジン−２−イル）−３−プロピルア
ミノカルボニルオキシ−イソインドリン−１−オ
ン、２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−sec−ブチルアミノカルボニルオ
キシ−イソインドリン−１−オン、２−（７−ク
ロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−
ペンチルアミノカルボニルオキシ−イソインドリ
ン−１−オン、２−（７−クロロ−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−３−シクロプロピルアミ
ノカルボニルオキシ−イソインドリン−１−オ
ン、２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−シクロヘキシルアミノカルボニ
ルオキシ−イソインドリン−１−オン、２−（７
−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−
３−シクロペンチルアミノカルボニルオキシ−イ
ソインドリン−１−オン、２−（７−クロロ−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−アルリ
ルアミノカルボニルオキシ−イソインドリン−１
−オン、２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−ｎ−ヘキシルアミノカルボ
ニルオキシ−イソインドリン−１−オン、２−
（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−ジメチルアミノカルボニルオキシ−イ
ソインドリン−１−オン、２−（７−クロロ−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−イソブ
チルアミノカルボニルオキシ−イソインドリン−
１−オン、２−（７−クロロ−１・８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−ベンジルアミノカルボニ
ルオキシ−イソインドリン−１−オン、２−（７
−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−
３−〔（４−モルホリノ）カルボニルオキシ〕−イ
ソインドリン−１−オン、２−（７−クロロ−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−ジエチ
ルアミノカルボニルオキシ−イソインドリン−１
−オン、２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１−
オン、２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルア
ミノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１−
オン、２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミ
ノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１−オ
ン、２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−Ｎ・Ｎ−ジブチルアミノカルボ
ニルオキシ−イソインドリン−１−オンおよび２
−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノカル
ボニルオキシ）−イソインドリン−１−オンを挙
げることができる。 治療目的には、一般式のイソインドリン誘導
体は、それ自体で、あるいは適当なときには塩基
に固有の便宜な生理学的性質がアニオンに帰因す
る副作用によつて悪化しないような無毒性酸付加
塩、即ち塩の治療用量で動物生体に対し比較的無
害のアニオンを含有する塩（たとえば、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン塩酸、アセテート、プロピ
オネート、サクシネート、ベンゾエート、フマレ
ート、マレエート、タータレート、テオフイリン
−アセテート、サリシレート、フエノールフタリ
ネート、およびメチレン−ビス−β−ヒドロキシ
ナフトエート）の形で使用できる。 以下の非限定的実施例で本発明を説明する。 例 １（参考例） メチルアミンの40％（Ｗ／Ｖ）溶液（4.5c.c.）
を、約20度Ｃの温度で、アセトニトリル（200
c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキ
シ−イソインドリン−１−オン（8.62ｇ）に加え
る。２時間後、形成した沈澱を濾去し、そしてア
セトニトリル（60c.c.）ついでジエチルエーテル
（60c.c.）で洗滌する。生成物（7.65ｇ）が得ら
れ、そしてジメチルホルムアミド（140c.c.）から
再結晶する。かくして、融点260度Ｃの２−（７−
クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３
−メチルアミノカルボニルオキシ−イソインドリ
ン−１−オン（6.15ｇ）が得られる。 ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−イ
ソインドリン−１−オン出発物質は次の如く製造
できる： クロロギ酸フエニル（126ｇ）を、ピリジン
（980c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−イソイン
ドリン−１−オン（86.5ｇ）の懸濁液に、温度を
約25度Ｃに保ちながら加える。反応混合物を約20
度Ｃの温度で３時間撹拌し、その後それを氷水
（9000c.c.）中に注入する。結晶化した生成物を濾
取し、水（６×500c.c.）ついでアセトニトリル
（３×200c.c.）で洗滌する。 乾燥後、融点235度Ｃ（分解）の２−（７−クロ
ロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−フ
エノキシカルボニルオキシ−イソインドリン−１
−オン（96.7ｇ）が得られる。 ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−ヒドロキシイソインドリン−１−
オンはジオキサン（87c.c.）およびリン酸ジナトリ
ウムの飽和水溶液（26.4c.c.）中の２−（７−クロ
ロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）フタール
イミド（17.7ｇ）の懸濁液に、カリウムボロヒド
リド（1.72ｇ）を、氷浴で外部冷却しながら加え
ることによつて製造できる。14時間撹拌した後、
混合物を約20度Ｃの温度に戻し、そして更に２時
間撹拌し、ついでリン酸ジナトリウムの飽和水溶
液（400c.c.）を加える。形成した沈澱を濾取し、
そして冷水（225c.c.）で洗滌する。空気中で乾燥
した後、融点248度Ｃの２−（７−クロロ−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−
イソインドリン−１−オン（7.5ｇ）が得られ
る。 ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−フタールイミドは、２−（７−ヒドロキ
シ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−フター
ルイミド（26.3ｇ）とオキシ塩化リン（79c.c.）お
よびジメチルホルムアミド（3.5c.c.）の混合物を
還流温度でガスの発生が止むまで加熱することに
よつて製造できる。冷却後、反応混合物を氷水
（650c.c.）中に、温度を25度Ｃ以上にして注入す
る。得られた生成物を濾取し、水（150c.c.）で洗
滌し、そして一定重量になるまで乾燥する。これ
は融点268度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−フタールイミド（24.1
ｇ）を与える。 ２−（７−ヒドロキシ−１・８−ナフチリジン
−２−イル）フタールイミドは、酢酸（1400c.c.）
中の２−アミノ−７−ヒドロキシ−１・８−ナフ
チリジン（25ｇ）および無水フタール酸（70ｇ）
の混合物を還流温度で３時間加熱することによつ
て製造できる。冷却後、不溶物を濾過により分離
する。得られた結晶を濾取し、ジエチルエーテル
（60c.c.）、水（90c.c.）、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（120c.c.）そして最後に水（60c.c.）で順次洗滌
する。それをついで一定重量になるまで乾燥し
て、融点370度Ｃの２−（７−ヒドロキシ−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−フタールイミド
（17ｇ）が得られる。 ２−アミノ−７−ヒドロキシ−１・８−ナフチ
リジンはカルボニ−（S.Carboni）等〔ガセツト・
シミー・イタリアーナ（Gazz.Chim.Ital.）95、
1498（1965）〕により記載された方法に従い製造
できる。 例 ２ 例１の方法に従うが、アセトニトリル（300
c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキ
シ−イソインドリン−１−オン（12.93ｇ）およ
びｎ−ブチルアミン（8.7c.c.）から出発して、融
点152度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−ｎ−ブチルアミノカルボ
ニルオキシ−イソインドリン−１−オン（8.7
ｇ）が得られる。 例 ３ 例１の方法に従うが、アセトニトリル（200
c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキ
シ−イソインドリン−１−オン（8.62ｇ）および
ピペリジン（６c.c.）から出発して、融点223度Ｃ
の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−ピペリジノカルボニルオキシ−イ
ソインドリン−１−オン（6.5ｇ）が得られる。 例 ４ 例１の方法に従うが、アセトニトリル（200
c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキ
シ−イソインドリン−１−オン（8.6ｇ）および
エチルアミンの33％（Ｗ／Ｖ）水溶液（ｄ＝
0.92；９c.c.）から出発して、融点212〜215度Ｃの
２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−３−エチルアミノカルボニルオキシ−イ
ソインドリン−１−オン（4.1ｇ）が得られる。 例 ５ 例１に従うが、アセトニトリル（200c.c.）中の
２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−イソ
インドリン−１−オン（8.6ｇ）およびプロピル
アミンの40％（Ｗ／Ｖ）水溶液（8.75c.c.）から出
発して、融点208〜209度Ｃの２−（７−クロロ−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−プロピ
ルアミノカルボニルオキシ−イソインドリン−１
−オン（4.7ｇ）が得られる。 例 ６ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−イ
ソインドリン−１−オン（8.6ｇ）およびsec−ブ
チルアミン（40c.c.）の混合物を、溶解するまで65
度Ｃで加熱する。反応混合物をついでジイソプロ
ピルエーテル（240c.c.）で希釈する。形成した沈
澱を濾取し、そしてアセトニトリル（60c.c.）から
再結晶する。融点220〜222度Ｃの２−（７−クロ
ロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−sec
−ブチルアミノカルボニルオキシ−イソインドリ
ン−１−オン（３ｇ）が、かくして得られる。 例 ７ 例１の方法に従うが、アセトニトリル（200
c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキ
シ−イソインドリン−１−オン（8.6ｇ）および
ペンチルアミン（5.2ｇ）から出発して、融点150
〜151度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−ペンチルアミノカルボニ
ルオキシ−イソインドリン−１−オン（４ｇ）が
得られる。 例 ８ シクロプロピルアミン（2.85ｇ）をアセトニト
リル（43c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナ
フチリジン−２−イル）−３−フエノキシカルボ
ニルオキシ−イソインドリン−１−オン（4.3
ｇ）の懸濁液に加え、そして得られた懸濁液を約
20度Ｃの温度で20時間撹拌する。ついでジイソプ
ロピルエーテル（85c.c.）を加え、その後不溶性生
成物を濾取し、そしてジイソプロピルエーテル
（２×10c.c.）で洗滌する。アセトニトリル（130
c.c.）からの再結晶は、融点220度Ｃの２−（７−ク
ロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−
シクロプロピルアミノカルボニルオキシ−イソイ
ンドリン−１−オン（3.2ｇ）を与える。 例 ９ 例８の方法に従うが、アセトニトリル（43c.c.）
中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（4.3ｇ）およびシク
ロヘキシルアミン（4.95ｇ）から出発して、融点
216度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−シクロヘキシルアミノカル
ボニルオキシ−イソインドリン−１−オン（2.5
ｇ）が、アセトニトリルから再結晶の後に得られ
る。 例 10 例８の方法に従うが、アセトニトリル（43c.c.）
中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（4.3ｇ）およびシク
ロペンチルアミン（4.25ｇ）から出発して、融点
238度Ｃ−２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−シクロペンチルアミノカル
ボニルオキシ−イソインドリン−１−オン（2.5
ｇ）が、アセトニトリルから再結晶の後に得られ
る。 例 11 例１の方法に従うが、アセトニトリル（43c.c.）
中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（4.3ｇ）およびアリ
ルアミン（2.85ｇ）から出発して、融点202度Ｃ
の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−アリルアミノカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（2.5ｇ）がアセトニ
トリルから再結晶の後に得られる。 例 12 例１の方法に従うが、アセトニトリル（43c.c.）
中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（4.3ｇ）および２−
メトキシエチルアミン（3.75ｇ）から出発して、
融点172度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）
−アミノカルボニルオキシ−イソインドリン−１
−オン（2.5ｇ）が、アセトニトリルから再結晶
の後に得られる。 例 13 例１の方法に従うが、アセトニトリル（200
c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジ
ン−２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキ
シ−イソインドリン−１−オン（8.6ｇ）および
ｎ−ヘキシルアミン（6.06ｇ）から出発して、融
点145〜146度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナ
フチリジン−２−イル）−３−ｎ−ヘキシルアミ
ノカルボニルオキシ−イソインドリン−１−オン
（3.2ｇ）がアセトニトリル（50c.c.）から再結晶の
後に得られる。 例 14 ジメチルアミンの40％（Ｗ／Ｖ）水溶液（6.8
c.c.）およびアセトニトリル（200c.c.）中の２−（７
−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−
３−フエノキシカルボニルオキシ−イソインドリ
ン−１−オン（8.62ｇ）の懸濁液を約20度Ｃの温
度で４時間撹拌する。沈澱を濾取する。 濾液を水（900c.c.）の添加により希釈する。形
成した新たな沈澱を濾取し、乾燥する。２回の沈
澱を合せ、メチレンクロライド（500c.c.）に溶解
し、そして溶液を直径３cmの管に含まれるシリカ
（110ｇ）のカラムに通して濾過する。同じ溶媒で
溶出を行ない、ついで相当する溶出液を濃縮乾固
する。残渣をついでイソプロパノール（250c.c.）
から再結晶して、融点217〜218度Ｃの２−（７−
クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３
−ジメチルアミノカルボニルオキシ−イソインド
リン−１−オン（2.86ｇ）が得られる。 例 15 ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−イ
ソインドリン−１−オン（8.6ｇ）およびイソブ
チルアミン（40c.c.）を溶解するまで60度Ｃで加熱
する。冷却後、ジイソプロピルエーテル（120
c.c.）を加える。沈澱を濾取し、そしてジイソプロ
ピルエーテル（15c.c.）で洗滌する。酢酸エチル
（60c.c.）から再結晶の後、融点200〜202度Ｃの２
−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−イソブチルアミノカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（1.8ｇ）が得られ
る。 例 16 例１の方法に従うが、アセトニトリル（45c.c.）
中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−フエノキシカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（4.3ｇ）およびベン
ジルアミン（4.28ｇ）から出発して、融点180度
Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
２−イル）−３−ベンジルアミノカルボニルオキ
シ−イソインドリン−１−オン（2.95ｇ）がアセ
トニトリル（40c.c.）から再結晶の後に得られる。 例 17 ピリジン（10c.c.）、トリエチルアミン（５c.c.）
およびジメチルカルバモイルクロライド（1.61
ｇ）を、メチレンクロライド（50c.c.）中の２−
（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシ−イソインドリン−１−オ
ン（3.11ｇ）の懸濁液に順次加える。反応混合物
を約20度Ｃの温度で16時間撹拌し、ついで水（50
c.c.）およびメチレンクロライド（25c.c.）を加え
る。水性層を傾斜し、そしてメチレンクロライド
（２×25c.c.）で洗滌する。有機層を合せ、水（２
×25c.c.）で洗滌し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
そして減圧下に蒸発乾固する。得られた残渣のア
セトニトリル（45c.c.）からの再結晶は、融点218
度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
−２−イル）−３−ジメチルアミノカルボニルオ
キシ−イソインドリン−１−オン（2.8ｇ）を与
える。 例 18 ピリジン（30c.c.）、トリエチルアミン（8.4c.c.）
およびＮ−クロロカルボニルモルホリン（8.97
ｇ）を、メチレンクロライド（300c.c.）中の２−
（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシ−イソインドリン−１−オ
ン（6.2ｇ）の懸濁液に順次加える。混合物を約
20度Ｃの温度で20時間撹拌し、ついで水（250
c.c.）を加える。沈澱を濾取し、ついで水（30c.c.）
で洗滌し、そして最後に乾燥する。ジメチルホル
ムアミド（60c.c.）から再結晶の後、融点290度Ｃ
の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−〔（４−モルホリノ）カルボニルオ
キシ〕−イソインドリン−１−オン（６ｇ）が得
られる。 Ｎ−クロロカルボニルモルホリンは、ネメツ
（V.G.Nemetz）およびクリーナ（J.P.Kurlina）
〔アーブ・レニングラーダー・ケミストリー・テ
クノロジー・ローテ・フアーネ・インスチチユー
ト・レニングラーダー・レーツ（Arb.
Leningrader Chem.−technol.Rote−Fahne−
Inst.Leningrader Rates）、10、３（1941）〔ヘミ
ツシエス・ツエントラルブラツト（Chemischez
Zentralblatt）、、2088（1941）〕により記載さ
れた方法に従つて製造できる。 例 19 例18の方法に従うが、メチレンクロライド
（300c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−イソイン
ドリン−１−オン（6.2ｇ）、ジエチルカルバモイ
ルクロライド（8.15ｇ）、トリエチルアミン（8.4
c.c.）およびピリジン（30c.c.）から出発する。約20
度Ｃの温度で48時間撹拌した後、反応混合物に水
（250c.c.）を加える。形成した沈澱を濾取し、そし
てジイソプロピルエーテル（800c.c.）から再結晶
して、融点142〜144度Ｃの２−（７−クロロ−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−ジエチ
ルアミノカルボニルオキシ−イソインドリン−１
−オン（4.7ｇ）が得られる。 ジエチルカルバモイルクロライドはブーン
（W.R.Boon）〔ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエテイ（J.Chem.Soc.）、307（1947）〕
により記載された方法に従つて製造できる。 例 20 例18の方法に従うが、メチレンクロライド
（300c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−イソイン
ドリン−１−オン（6.2ｇ）、Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルカルバモイルクロライド（7.3ｇ）、トリエチ
ルアミン（8.4c.c.）およびピリジン（30c.c.）から
出発する。約20度Ｃの温度で24時間撹拌した後、
溶媒を減圧下に蒸発し、そして残渣を水（100
c.c.）と研和する。沈澱を濾取し、そして脱色炭
（0.5ｇ）を含有する沸騰酢酸エチル（70c.c.）中に
溶かす。溶液を熱時濾過しそして冷却した後、得
られた結晶を濾取し、そして乾燥する。これは融
点184度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル
アミノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１
−オン（5.2ｇ）を与える。 Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルクロライ
ドは次の方法で製造できる： メチル−シクロヘキサン中のホスゲンの25N溶
液（84c.c.）を−10度Ｃに冷却し、この温度を維持
しながら、トリエチルアミン（20.2ｇ）、ついで
トルエン（100c.c.）中のＮ−メチルエチルアミン
（11.8ｇ）の溶液を加える。混合物を０度Ｃに18
時間保ち、ついで沈澱を濾過する。濾液を濃縮
し、そして残渣を大気圧下に急速に蒸留する。こ
れは粗生成物（26ｇ）を与える。精留の後、Ｎ−
エチル−Ｎ−メチルカルバモイルクロライド（16
ｇ）〔沸点88〜89度Ｃ／40mmHg〕が最後に得られ
る。 Ｎ−メチルエチルアミンはワウゾネツク
（Wawzonek）等〔オーガニツク・シンセシス
（Org.Synth）、44、75（1964）〕の方法により製
造できる。 例 21 例18の方法に従うが、メチレンクロライド
（300c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−イソイン
ドリン−１−オン（6.2ｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ
−プロピルカルバモイルクロライド（8.3ｇ）、ト
リエチルアミン（8.4c.c.）およびピリジン（30
c.c.）から出発する。混合物を濃縮した後、残渣を
水（100c.c.）に取る。形成した沈澱を濾取し、排
液し（drained）、乾燥し、ついで酢酸エチル（80
c.c.）から再結晶する。これは融点180度Ｃの２−
（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカル
ボニルオキシ）−イソインドリン−１−オン（5.7
ｇ）を与える。 Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイルクロラ
イドは、メチルシクロヘキサノン中のホスゲンの
2.5N溶液（840c.c.）、トルエン（100c.c.）中のトリ
エチルアミン（20.2ｇ）およびＮ−メチル−プロ
ピルアミン（14.6ｇ）から製造できる。かくして
沸点100度Ｃ／40mmHgのＮ−メチル−Ｎ−プロピ
ルカルバモイルクロライド（18ｇ）が得られる。 Ｎ−メチルプロピルアミンはJ.Von Braun
〔Chem.Ber.、61、1427（1928）〕により記載され
た方法に従つて製造できる。 例 22 例18の方法に従うが、メチレンクロライド
（300c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−イソイン
ドリン−１−オン（6.2ｇ）、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ
−メチルカルバモイルクロライド（９ｇ）、トリ
エチルアミン（8.4c.c.）およびピリジン（30c.c.）
から出発する。溶液を濃縮乾固し、そして残渣を
水（300c.c.）に取る。沈澱を濾過し、酢酸エチル
とジイソプロピルエーテル（１−１容量）の沸騰
混合物（90c.c.）から再結晶する。脱色灰（0.5
ｇ）を加え、混合物を熱時濾取する。冷却後、得
られた結晶を濾取し、そして乾燥する。これは融
点148度Ｃの２−（７−クロロ−１・８−ナフチリ
ジン−２−イル）−３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル
アミノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１
−オン（4.2ｇ）を与える。 Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイルクロライ
ドは、メチルシクロヘキサン中のホスゲンの
2.5N溶液（126c.c.）、トルエン（150c.c.）中のトリ
エチルアミン（30.3ｇ）およびＮ−メチルブチル
アミン（26.1ｇ）から製造できる。これは沸点
110〜111度Ｃ／35mmｇのＮ−ブチル−Ｎ−メチル
カルバモイルクロライド（27.5ｇ）を与える。 例 23 例18の方法に従うが、メチレンクロライド
（300c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−イソイン
ドリン−１−オン（6.2ｇ）、ジブチルカルバモイ
ルクロライド（11.5ｇ）、トリエチルアミン（8.4
c.c.）およびピリジン（30c.c.）から出発する。水
（250c.c.）を反応混合物に加え、そして有機層を傾
斜する。水性層をメチレンクロライド（250c.c.）
で抽出する。合せた有機抽出液を無水硫酸ナトリ
ウム（15ｇ）上で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾
固する。残渣をジイソプロピルエーテル（100
c.c.）中で研和する。形成した沈澱を濾取し、つい
でメチレンクロライド中、直径４cmのカラム中に
含まれるシリカ（80ｇ）上クロマトグラフイす
る。溶出はメチレンクロライド（５×100c.c.）、お
よびメチレンクロライドと酢酸エチル（８−２容
量）の混合物（２×100c.c.）で順次行なう。 最後の２つの画分を減圧下に蒸発し、そして残
渣がジイソプロピルエーテル（140c.c.）から再結
晶する。これは融点136〜138度Ｃの２−（７−ク
ロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−
Ｎ・Ｎ−ジブチルアミノカルボニルオキシ−イソ
インドリン−１−オン（2.2ｇ）を与える。 ジブチルカルバモイルクロライドは、ウエルナ
ー（F.A.Werner）〔J.Chem.Soc.115、1013
（1919〕により記載された方法に従つて製造でき
る。 例 24 Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルカルバモイルク
ロライド（5.6ｇ）、トリエチルアミン（4.7c.c.）
およびピリジン（15c.c.）、メチレンクロライド
（150c.c.）中の２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−イソイン
ドリン−１−オン（3.5ｇ）の溶液に加える。約
20度Ｃの温度で72時間後に、反応混合物を減圧
（300mmHg）下に濃縮する。水（200c.c.）を残渣に
加える。沈澱を濾取し、ついで水（30c.c.）および
ジエチルエーテル（30c.c.）で洗滌する。酢酸エチ
ルとジイソプロピルエーテル（１−１容量）の混
合物（30c.c.）から再結晶の後、融点135〜136度Ｃ
の２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミノ
カルボニルオキシ）−イソインドリン−１−オン
（3.6ｇ）が得られる。 Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイルクロラ
イドは次の如く製造できる： トリエチルアミン（14c.c.）を−10度Ｃに冷却し
たメチルシクロヘキサン中のホスゲン2.5N溶液
（42c.c.）に８分間かかつて加え、ついでトルエン
（50c.c.）中のＮ−メチルペンチルアミン（13.7
c.c.）の溶液を、温度を−10度Ｃに維持しながら加
える。混合物を＋５度Ｃで１時間撹拌する。不溶
性物質をついで濾取し、そしてトルエン（80c.c.）
で洗滌する。有機溶液を塩化カルシウム（10ｇ）
上乾燥する。濾過の後、溶媒を減圧（40mmHg）
下に蒸発する。残渣を減圧下に蒸留して、沸点
120〜125度Ｃ／40mmHgのＮ−メチル−Ｎ−ペン
チルカルバモイルクロライド（5.6ｇ）を得る。 例 25 無水アセトニトリル（30c.c.）中の２−（７−ク
ロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−
ヒドロキシ−イソインドリン−１−オン（1.56
ｇ）およびｎ−ブチルイソシアネート（0.99ｇ）
の混合物を、還流温度で２時間加熱する。得られ
た溶液を還流温度において脱色炭で処理し、その
後約20度Ｃの温度に冷却する。結晶化した生成物
を濾取し、そしてアセトニトリル（４c.c.）で洗滌
する。乾燥の後、融点152度Ｃついで174度Ｃの２
−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（0.96ｇ）が得られ
る。 例 26 ピリジン（10c.c.）およびｎ−ブチルイソシアネ
ート（11.2c.c.）をアセトニトリル（380c.c.）中の
２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチ
ル−イソインドリン−１−オン（3.8ｇ）の懸濁
液に加える。混合物を還流温度に加熱し、ついで
トリエチルアミン（0.5c.c.）を加える。還流を溶
解するまで１時間30分継続する。反応混合物をつ
いで減圧（40mmHg）下に濃縮し、そして残渣を
アセトニトリル（48c.c.）から再結晶して、融点
120度Ｃついで176度Ｃの３−ｎ−ブチルアミノカ
ルボニルオキシ−２−（７−クロロ−１・８−ナ
フチリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチ
ル−イソインドリン−１−オン（3.5ｇ）を得
る。 ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメ
チル−イソインドリン−１−オンおよびその異性
体２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメ
チル−イソインドリン−１−オンは次の如く製造
できる： カリウムボロヒドリド（12ｇ）を、メタノール
（420c.c.）およびジオキサン（420c.c.）中の５−ト
リフルオロメチル−Ｎ−（７−クロロ−１・８−
ナフチリジン−２−イル）−フタールイミド
（83.6ｇ）の懸濁液に15〜18度Ｃの温度で加え
る。混合物を更に２時間撹拌し、ついで氷浴によ
り外部冷却する。形成した沈澱を濾取し、メタノ
ールおよびジオキサン（１−１容量）の混合物
（40c.c.）で洗滌する。沈澱を濾取し、乾燥し、つ
いで同じ混合物（200c.c.）と30分間撹拌する；そ
の後沈澱を濾取し、そしてエタノール（200c.c.）
と還流温度に加熱する。懸濁液を冷却しそして、
濾過した後、融点300度Ｃ以上の２−（７−クロロ
−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３−ヒド
ロキシ−５−トリフルオロメチル−イソインドリ
ン−１−オン（21.9ｇ）が得られる。 反応混合物を濾過した後に得られる溶液および
メタノール−ジオキサン混合物での洗滌からの液
体を合せる。水（2500c.c.）を加える。形成した沈
澱を濾取し、水（600c.c.）で洗滌し、そしてメタ
ノールとジオキサン（５−５容量）の混合物から
２回再結晶する。これは融点265度Ｃの２−（７−
クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−３
−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−イソイ
ンドリン−１−オン（15.3ｇ）を与える。 ５−トリフルオロメチル−Ｎ−（７−クロロ−
１・８−ナフチリジン−２−イル）−フタールイ
ミドは次の方法で製造できる： ジメチルホルムアミド（1500c.c.）中の４−トリ
フルオロメチルフタール酸無水物（73.5ｇ）およ
びＮ−ヒドロキシサクシンイミド（50.5ｇ）を75
〜78度Ｃで18時間加熱する。２−アミノ−７−ク
ロロ−１・８−ナフチリジン（61.4ｇ）および
Ｎ・Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（140
ｇ）をついで加え、そして混合物を同温度で更に
３時間加熱する。冷却の後、形成した沈澱を濾取
し、そしてジメチルホルムアミド（100c.c.）つい
でジイソプロピルエーテル（200c.c.）で洗滌す
る。 水（1500c.c.）を反応混合物に加える。形成した
沈澱を濾取し、そしてメチレンクロライド（1500
c.c.）で洗滌する。２つの合せた沈澱をメチレンク
ロライド（８）で洗滌する。濾過により不溶性
物質を除き、ついで濾液を濃縮乾固して、融点
265度Ｃの５−トリフルオロメチル−Ｎ−（７−ク
ロロ−１・８−ナフチリジン−２−イル）フター
ルイミド（83.6ｇ）を得る。 ４−トリフルオロメチルフタール酸無水物は次
の方法で製造できる： ４−トリフルオロメチルフタール酸（106.6
ｇ）および無水酢酸（215c.c.）を還流温度で30分
間加熱する。混合物を減圧（30mmHg）下に濃縮
した後、残渣をシクロヘキサン（420c.c.）に撹拌
する。濾過および乾燥の後、融点54度Ｃの４−ト
リフルオロメチルフタール酸無水物（73.5ｇ）が
得られる。 ４−トリフルオロメチルフタール酸は次の方法
で製造できる。 メチル２−シアノ−４−トリフルオロメチルベ
ンゾエート（102.3ｇ）、粒状水酸化ナトリウム
（108ｇ）、水（900c.c.）およびメタノール（1900
c.c.）を還流温度で12時間加熱する。溶液を脱色炭
（0.6ｇ）で脱色する。濾過した後、塩酸（ｄ＝
1.19；100c.c.）を加える。混合物をジエチルエー
テル（2.25）で抽出する。有機層を無水硫酸マ
グネシウム（40ｇ）上で乾燥する。濾過し、そし
て濾液を濃縮した後、融点178度Ｃの４−トリフ
ルオロメチルフタール酸（99.1ｇ）が得られる。 メチル２−シアノ−４−トリフルオロメチルベ
ンゾエートは次の方法で製造できる： メチル２−アミノ−４−トリフルオロメチルベ
ンゾエート（144.6ｇ）を、氷（1.3Kg）、水（730
c.c.）および塩酸（ｄ＝1.19；171.5c.c.）の混合物
中に懸濁する。水（172c.c.）中の亜硝酸ナトリウ
ム（49.9ｇ）の溶液を、得られた溶液に１度に加
える。反応混合物を０度〜１度Ｃで２時間30分間
撹拌し、濾過し、ついで水（1320c.c.）中の硫酸銅
（226ｇ）およびシアン化カリウム（261ｇ）の４
〜５度Ｃに保つた溶液〔ガブリエル（Gabriel）、
ベリヒテ（Ber.）、52 1089（1919）に従い製造
した溶液〕に１時間20分かかつて滴下する。ジア
ゾ化合物の溶液の添加の間、PHは10％炭酸ナトリ
ウム溶液の添加により６〜７に保つ。温度を20度
Ｃに上昇させながら撹拌を継続する。混合物をつ
いでジエチルエーテル（３）で抽出する。エー
テル層を水（150c.c.）で洗滌し、そして無水硫酸
マグネシウム（30ｇ）上で乾燥する。溶液を濾過
しそして濃縮した後に、融点52度Ｃのメチル２−
シアノ−４−トリフルオロメチルベンゾエート
（94.9ｇ）が得られる。 メチル２−アミノ−４−トリフルオロメチルベ
ンゾエートは次の如く製造できる： ２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸
（141.2ｇ）、メタノール（1.51）および三フツ
化ホウ素エーテレート（506c.c.）を還流温度で99
時間加熱する。得られた溶液を氷水（2.8Kg）中
の炭酸ナトリウム（350ｇ）に加える。混合物を
15分間撹拌し、ついでジエチルエーテル（３）
で抽出する。エーテル層を水（250c.c.）で洗滌
し、ついで無水硫酸マグネシウム（30ｇ）上で乾
燥する。溶液を濾過しそして濃縮した後、融点64
度Ｃのメチル２−アミノ−４−トリフルオロメチ
ルベンゾエート（137ｇ）が得られる。 ２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸
はハウプトシヤイン（Hauptschein）等〔J.
Amer.Chem.Soc.、76、1051（1954）〕の方法に
従い製造できる。 例 27 ピリジン（10c.c.）およびブチルイソシアネート
（11.2c.c.）を、アセトニトリル（380c.c.）中の２−
（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル
−イソインドリン−１−オン（3.8ｇ）の懸濁液
に加える。混合物を還流温度に加熱し、そしてト
リエチルアミン（0.5c.c.）を加える。還流を溶解
するまで50分間継続する。溶液を冷却した後、形
成した沈澱を濾取し、そして水（30c.c.）で洗滌す
る。乾燥の後２−（７−クロロ−１・８−ナフチ
リジン−２−イル）−３−ｎ−ブチルアミノカル
ボニルオキシ−６−トリフルオロメチル−イソイ
ンドリン−１−オンの第１の群（2.8ｇ）が得ら
れる。 母液を濃縮乾固する。残渣を水（30c.c.）に取
る。形成した沈澱を濾取し、アセトニトリル（20
c.c.）で洗滌し、そしてアセトン（40c.c.）から再結
晶する。かくして第２の群（0.6ｇ）が得られ
る。２つの群を合せ、ついでアセトニトリル
（140c.c.）から再結晶する。これは融点245度Ｃの
２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−３−ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ
−６−トリフルオロメチル−イソインドリン−１
−オン（３ｇ）を与える。 例 28 ｎ−ブチルイソシアネート（11.2c.c.）を、還流
温度で加熱したアセトニトリル（350c.c.）および
トリエチルアミン（0.2c.c.）中の５−クロロ−２
−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−ヒドロキシ−イソインドリン−１−オ
ン（3.5ｇ）の懸濁液に15分間かかつて加える。
ピリジン（10c.c.）およびトリエチルアミン（５
c.c.）を加え、そして還流を更に40分間継続する。
熱時濾過しついで冷却した後、形成した沈澱を濾
取し、そしてアセトニトリル（250c.c.）から再結
晶して、融点228〜230度Ｃの５−クロロ−２−
（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−３−ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ−
イソインドリン−１−オン（3.3ｇ）を得る。 ５−クロロ−２−（７−クロロ−１・８−ナフ
チリジン−２−イル）−３−ヒドロキシ−イソイ
ンドリン−１−オンは次の如く製造できる： アイリング（E.E.Ayling）〔J.Chem.Soc.
1929、253〕に従う４−クロロフタール酸無水物
（融点96度Ｃ）の製造。 カルボニ等〔Ann.Chim.（Roma）、54、883
（1964）〕に従う２−アミノ−７−ヒドロキシ−
１・８−ナフチリジン（融点300〜305度Ｃ）の製
造。 ２−アミノ−７−ヒドロキシ−１・８−ナフチ
リジン（9.5ｇ）と酢酸（450c.c.）中の４−クロロ
フタール酸無水物（21.5ｇ）との116度Ｃにおけ
る１時間の反応による２−（７−クロロ−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−５−クロロフター
ルイミド（７ｇ）（融点320度Ｃ）の製造。 ジメチルホルムアミド（0.7c.c.）の存在におけ
るオキシ塩化リン（70c.c.）と２−（７−ヒドロキ
シ−１・８−ナフチリジン−２−イル）−５−ク
ロロフタールイミド（７ｇ）との反応による２−
（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−５−クロロフタールイミド（6.4ｇ）（融点
280度Ｃ）の製造。 ジオキサンとメタノール（50−50容量）の混合
物（300c.c.）中におけるカリウムボロヒドリド
（0.75ｇ）と２−（７−クロロ−１・８−ナフチリ
ジン−２−イル）−５−クロロフタールイミド
（6.4ｇ）との反応は、２−（７−クロロ−１・８
−ナフチリジン−２−イル）−５−クロロ−３−
ヒドロキシ−イソインドリン−１−オンおよび２
−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−イ
ル）−６−クロロ−３−ヒドロキシ−イソインド
リン−１−オンの混合物（5.2ｇ）を与える。こ
の混合物をジクロロエタンから２回（700c.c.つい
で315c.c.）再結晶する。これは生成物（1.51ｇ）
を与え、それをブロモホルム（38c.c.）、ついでジ
クロロエタンとエタノール（91−９容量）の混合
物（104.5c.c.）から順次再結晶して、５−クロロ
−２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２
−イル）−３−ヒドロキシ−イソインドリン−１
−オン（0.65ｇ）を得る。 本発明は、活性成分として少なくとも１種の一
般式のイソインドリン誘導体または適当なとき
にはそれらの非毒性酸付加塩を、医薬製剤用担体
または被覆との組合せにおいて含む医薬組成物
を、その範囲中に包含する。本発明は特に経口、
非経口または経腸投与のために、または軟膏とし
て作られた該製剤を包含する。 経口投与用の固体組成物は、錠剤、丸剤、粉末
剤および顆粒剤を包含する。該固体製剤において
は、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈
剤、たとえばシヨ糖、乳糖またはデンプンと混合
される。本組成物はまた、通常の実施において、
不活性希釈剤以外の付加物質たとえばステアリン
酸マグネシウムのような滑沢剤を含みうる。経口
投与用の液体組成物は、この技術分野において普
通に使用される不活性希釈剤たとえば水または液
体パラフインを含有する医薬的に受容しうる乳
剤、溶液、懸濁液、シロツプおよびエリキシルを
包含する。不活性希釈剤の他に、該組成物はまた
補助剤たとえば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、
および甘味剤、賦香剤および芳香剤を含みうる。
経口投与用の本発明に従う組成物はまた、希釈剤
または賦形剤を添加してまたは添加せずに、活性
物質を含有するたとえばゼラチンのような吸収性
物質のカプセルを包含する。 非経口投与用の本発明に従う組成物は滅菌した
非水性の溶液、懸濁液または乳液を包含する。非
水性の溶媒または担体の例は、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、植物油たとえば
オリーブ油、および注射用有機エステルたとえば
エチルオレエートである。それら組成物はまた補
助剤、たとえば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分
散剤を含有しうる。それらは、たとえば細菌保持
濾過器を通す濾過により、滅菌剤を組成物に加え
ることにより、照射により、または加熱により滅
菌できる。それらはまた使用の直前に滅菌水また
は若干の他の滅菌媒質中に溶解しうる滅菌固体組
成物の形に製造できる。 経腸投与用の組成物は活性物質に加えてたとえ
ばカカオ脂または適当なワツクス基剤のような賦
形剤を含有する坐剤である。 人の治療において、本組成物は、特にトランキ
ライザー、および抗けいれん剤として使用しう
る。 本発明の組成物中の活性成分の比率は変化させ
ることができ、適当な投薬量が得られるような比
率を構成することが必要である。投薬は所望の治
療効果に、投与経路に、そして処置の期間に依存
する。人の治療において、本組成物は、成人に経
口投与するとき、一般に１日当り活性成分５mg〜
100mgの間の用量で与えるべきである。一般に、
医者は処置される患者に固有の年令、体重および
他の因子を考慮に入れて適当と考えられる薬用量
を決定しうる。 以下の実施例は本発明に従う医薬組成物を説明
する。 例 Ａ 活性化合物25mgを含有しそして以下の組成を有
する錠剤を通常の技術に従い製造する： ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−３−ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ
−イソインドリン−１−オン 0.025ｇ デンプン 0.090ｇ 沈降シリカ 0.030ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.005ｇ 例 Ｂ 活性化合物25mgを含有し、そして以下の組成を
有する錠剤を通常の技術に従い製造する： ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−２−
イル）−３−シクロペンチルカルバモイル−イソ
インドリン−１−オン 0.025ｇ デンプン 0.090ｇ 沈降シリカ 0.030ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.005ｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはトリフ
   ルオロメチル基を表わし、Y₁はハロゲン原子を
   表わし、そしてR₁およびR₂は同一または異な
   り、それぞれ水素原子、炭素原子１〜12個を有す
   るアルキル基（これらは場合により、炭素原子１
   〜４個を有するアルコキシ基またはフエニル基で
   置換されていてもよい）、炭素原子３または４個
   を有するアルケニル基または炭素原子３〜６個を
   有するシクロアルキル基を表わし、但しR₁およ
   びR₂の炭素原子の総数は少なくとも２であり、
   またはR₁およびR₂はそれらが結合する窒素原子
   と一緒で、場合により酸素のような第２のヘテロ
   原子を含有しうる飽和の５員または６員の複素環
   を形成する〕で示されるイソインドリン誘導体お
   よびその酸付加塩。 ２ ＸおよびY₁が特許請求の範囲第１項に定義
   したとおりであり、そしてR₁およびR₂は炭素原
   子３〜６個を含有するシクロアルキル基を除いて
   特許請求の範囲第１項に定義されたとおりであ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ ＸまたはY₁の定義内のハロゲン原子が塩素
   である、特許請求の範囲第１項または第２項のい
   ずれか一つに記載の化合物。 ４ Ｘが特許請求の範囲第１項に定義されたとお
   りであり、Y₁が１・８−ナフチリジン−２−イ
   ル核の７位のハロゲン原子を表わし、R₁が炭素
   原子１〜６個を含有するアルキル基（場合により
   フエニル基または、炭素原子１〜４個を含有する
   アルコキシ基で置換されていてもよい）、炭素原
   子３または４個を含有するアルケニル基、または
   炭素原子３〜６個を含有するシクロアルキル基を
   表わし、そしてR₂が水素原子、または炭素原子
   １〜４個を含有するアルキル基を表わし、あるい
   はR₁およびR₂はそれらが結合する窒素原子と一
   緒で、場合により酸素原子を含有していてもよい
   飽和の５員または６員の複素環を形成する、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５ Ｘが特許請求の範囲第１項に定義されたとお
   りであり、Y₁が１・８−ナフチリジン−２−イ
   ル核の７位の塩素原子を表わし、R₁が炭素原子
   １〜６個を含有するアルキル基（場合によりフエ
   ニル基で置換されていてもよい）、炭素原子３ま
   たは４個を含有するアルケニル基、または炭素原
   子３〜６個を含有するシクロアルキル基を表わ
   し、R₂が水素原子または炭素原子１〜４個を含
   有するアルキル基を表わし、あるいはR₁および
   R₂はそれらが結合する窒素原子と一緒になり場
   合により酸素原子を含有していてもよい飽和の５
   員または６員の複素環を形成する、特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ６ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
   ２−イル）−３−ｎ−ブチルアミノカルボニルオ
   キシ−イソインドリン−１−オンである、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ７ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
   ２−イル）−３−ピペリジノカルボニルオキシ−
   イソインドリン−１−オンである、特許請求の範
   囲第１項に記載の化合物。 ８ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
   ２−イル）−３−エチルアミノカルボニルオキシ
   −イソインドリン−１−オンである、特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ９ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン−
   ２−イル）−３−プロピルアミノカルボニルオキ
   シ−イソインドリン−１−オンである、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 １０ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−sec−ブチルアミノカルボニル
   オキシ−イソインドリン−１−オンである、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−ペンチルアミノカルボニルオ
   キシ−イソインドリン−１−オンである、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 １２ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−シクロプロピルアミノカルボ
   ニルオキシ−イソインドリン−１−オンである、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−シクロヘキサルアミノカルボ
   ニルオキシ−イソインドリン−１−オンである、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−シクロペンチルアミノカルボ
   ニルオキシ−イソインドリン−１−オンである、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−アリルアミノカルボニルオキ
   シ−イソインドリン−１−オンである、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 １６ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−ｎ−ヘキシルアミノカルボニ
   ルオキシ−イソインドリン−１−オンである、特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−ジメチルアミノカルボニルオ
   キシ−イソインドリン−１−オンである、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 １８ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−イソブチルアミノカルボニル
   オキシ−イソインドリン−１−オンである、特許
   請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−ベンジルアミノカルボニルオ
   キシ−イソインドリン−１−オンである、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ２０ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−〔（４−モルホリノ）カルボニ
   ルオキシ〕−イソインドリン−１−オンである、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−ジエチルアミノカルボニルオ
   キシ−イソインドリン−１−オンである、特許請
   求の範囲第１項に記載の化合物。 ２２ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
   ノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１−オ
   ンである、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ２３ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルア
   ミノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１−
   オンである、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ２４ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミ
   ノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１−オ
   ンである、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ２５ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−Ｎ・Ｎ−ジブチルアミノカル
   ボニルオキシ−イソインドリン−１−オンであ
   る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２６ ２−（７−クロロ−１・８−ナフチリジン
   −２−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルア
   ミノカルボニルオキシ）−イソインドリン−１−
   オンである、特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ２７ 一般式 HNR₁R₂ 〔式中R₁およびR₂は同一または異なり、各々水素
   原子、炭素原子１〜12個を含有するアルキル基
   （これらは場合により炭素原子１〜４個を含有す
   るアルコキシ基またはフエニル基で置換されてい
   てもよい）、炭素原子３または４個を含有するア
   ルケニル基または炭素原子３〜６個を含有するシ
   クロアルキル基を表わし、但し、R₁およびR₂の
   炭素原子の総数は少なくとも２であり、あるいは
   R₁およびR₂はそれらが結合する窒素原子と一緒
   になり、場合により酸素のような第２のヘテロ原
   子を含有していてもよい飽和の５員または６員の
   複素環を形成する〕のアミンを一般式 （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはトリフ
   ルオロメチル基を表わし、Y₁はハロゲン原子を
   表わし、そしてArは場合により炭素原子１〜４
   個を含有するアルキル基またはニトロ基により置
   換されていてもよいフエニル基を表わす）の混合
   カーボネートと反応させることよりなる一般式 （式中Ｘ、Y₁、R₁およびR₂は上記定義のとおりで
   ある）で示されるイソインドリン誘導体の製造方
   法。 ２８ 反応を無水の有機溶媒中、20〜100度Ｃの
   温度で行なう、特許請求の範囲第２７項に記載の
   方法。 ２９ 一般式 Cl−CO−NR₁R₂ 〔式中R₁およびR₂は同一または異なり、各々炭素
   原子１〜12個を含有するアルキル基、炭素原子３
   または４個を含有するアルケニル基、または炭素
   原子３〜６個を含有するシクロアルキル基を表わ
   し、但しR₁およびR₂の炭素原子の総数は少なく
   とも２でありあるいはR₁およびR₂はそれらが結
   合する窒素原子と一緒になり、場合により酸素の
   ような第２のヘテロ原子を含有してもよい飽和の
   ５員または６員の複素環を形成する）のカルバモ
   イルクロライドを一般式 （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはトリフ
   ルオロメチル基を表わし、そしてY₁はハロゲン
   原子を表わす）の化合物またはそれらのアルカリ
   金属塩と反応させることよりなる一般式 （式中X₁、X₂、Y₁、R₁およびR₂は前記定義のとお
   りである）のイソインドリン誘導体の製造方法。 ３０ カルバモイルクロライドを特許請求の範囲
   第２９項に示した一般式の化合物のアルカリ金属
   塩と反応させ、そしてこの反応を無水の有機溶媒
   中、60度Ｃ以下の温度で行なう、特許請求の範囲
   第２９項に記載の方法。 ３１ カルバモイルクロライドをピリジン中、そ
   して場合により第三級アミンの存在下に、特許請
   求の範囲第２９項に示した一般式の化合物と反応
   させる、特許請求の範囲第２９項に記載の方法。 ３２ 一般式 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R₁′ 〔式中、R₁′は炭素原子２〜12個を含有するアルキ
   ル基（場合により炭素原子１〜４個を含有するア
   ルコキシ基またはフエニル基で置換されていても
   よい）、炭素原子３または４個を含有するアルケ
   ニル基、または炭素原子３〜６個を含有するシク
   ロアルキル基を表わす〕のイソシアネートを一般
   式 （式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはトリフ
   ルオロメチル基を表わし、そしてY₁はハロゲン
   原子を表わす）の化合物と反応させることよりな
   る一般式 （式中ＸおよびY₁は上記定義のとおりであり、R₁
   は炭素原子２〜12個を含有するアルキル基（場合
   により炭素原子１〜４個を含有するアルコキシ基
   またはフエニル基で置換されてもよい）、炭素原
   子３または４個を含有するアルケニル基または炭
   素原子３〜６個を含有するシクロアルキル基を表
   わし、そしてR₂は水素原子を表わす〕のイソイ
   ンドリン誘導体の製造方法。 ３３ 反応を有機溶媒中、20度〜100度Ｃの間の
   温度で、場合により第三級アミンの存在下に行な
   う、特許請求の範囲第３２項に記載の方法。 ３４ 活性成分として、一般式 〔式中Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはトリフ
   ルオロメチル基を表わし、Y₁はハロゲン原子を
   表わし、そしてR₁およびR₂は同一または異な
   り、それぞれ水素原子、炭素原子１〜12個を有す
   るアルキル基（これらは場合により炭素原子１〜
   ４個を有するアルコキシ基またはフエニル基で置
   換されていてもよい）、炭素原子３または４個を
   有するアルケニル基または炭素原子３〜６個を有
   するシクロアルキル基を表わし、但しR₁および
   R₂の炭素原子の総数は少なくとも２であり、ま
   たはR₁およびR₂はそれらが結合する窒素原子と
   一緒になり場合により酸素のような第２のヘテロ
   原子を含有しうる飽和の５員または６員の複素環
   を形成する〕で示されるイソインドリン誘導体ま
   たはその無毒性酸付加塩の少なくとも１つを製剤
   用担体またはコーテイング剤と組合せて含有する
   トランキライザーおよび抗けいれん剤として使用
   する医薬組成物。