JP2022519239A - アミド二置換のピリジンまたはピリダジン化合物 - Google Patents

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Abstract

次式Ｉ：TIFF2022519239000061.tif51150で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩は、Ｔｙｋ－２に作用し、シグナル伝達を阻害することによって、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節するのに有用である。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年１月３０日付け出願の米国仮特許出願６２／７９８,５６６の利益を主張しており、その開示の全てを出典明示により本明細書に組み込むものとする。
発明の分野
本発明は、Ｔｙｋ－２に作用してシグナル伝達の阻害を引き起こすことによりＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に有用な化合物に関する。本明細書にて提供されるのは、アミド置換のヘテロ環式化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法である。本発明は、哺乳動物におけるＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節と関連付けられる症状の治療に有用である、本発明に係る少なくとも１つの化合物を含有する医薬組成物に関する。
共通のｐ４０サブユニットを共有する、ヘテロ二量体サイトカインインターロイキン（ＩＬ）－１２およびＩＬ－２３は、抗原提示細胞の活性化で産生され、Ｔｈ１およびＴｈ１７細胞の分化および増殖にて、自己免疫にて鍵となる役割を果たす２つのエフェクターＴ細胞系統にて極めて重要である。ＩＬ－２３は、ｐ４０サブユニットと、独特なｐ１９サブユニットとで構成される。ＩＬ－２３ＲとＩＬ－１２Ｒβ１とで構成されるヘテロ二量体の受容体を介して作用するＩＬ－２３は、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、ＩＬ－６およびＴＮＦ－αなどの炎症性サイトカインを産生するＴｈ１７細胞の生存および増殖に不可欠である（McGeachy, M.J.ら、「The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」、Semin. Immunol., 19：372-376（2007））。これらのサイトカインは、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、および狼瘡を含む、多くの自己免疫疾患の病態を介在するのに臨界的である。ＩＬ－１２は、ＩＬ－２３と共通のｐ４０サブユニットに加えて、ｐ３５サブユニットを含有し、ＩＬ－１２Ｒβ１およびＩＬ－１２Ｒβ２で構成されるヘテロ二量体の受容体を介して作用する。ＩＬ－１２は、Ｔｈ１細胞の発生、およびＩＦＮγの分泌、すなわち、ＭＨＣ発現を刺激し、Ｂ細胞をＩｇＧサブクラスにクラス切り替えし、マクロファージを活性化することにより免疫にて極めて重要な役割を果たすサイトカインの分泌に不可欠である（Gracie, J.A.ら、「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」、Eur. J. Immunol., 26：1217-1221（1996）；Schroder, K.ら、「Interferon-gamma：an overview of signals、mechanisms and functions」、J. Leukoc. Biol., 75（2）：163-189（2004））。
ｐ４０を含有するサイトカインの自己免疫での重要性は、ｐ４０、ｐ１９またはＩＬ－２３Ｒのいずれかを欠損しているマウスが、とりわけ、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、狼瘡および乾癬をモデルとする疾患から保護される、という知見によって実証される（Kyttaris, V.Ｃ.ら、「Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」、J. Immunol., 184：4605-4609（2010）；Hong, K.ら、「IL-12、independently of IFN-gamma、plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder」、J. Immunol., 162：7480-7491（1999）；Hue, S.ら、「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」、J. Exp. Med., 203：2473-2483（2006）；Cua, D.J.ら、「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain」、Nature, 421：744-748（2003）；Murphy, C.A.ら、「Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」、J. Exp. Med., 198：1951-1957（2003））。
ヒトの疾患では、ｐ４０およびｐ１９の高発現が乾癬病変にて測定され、Ｔｈ１７細胞がＭＳ患者由来の脳の活動性病変にて、および活動性クローン病の患者の腸粘膜にて同定された（Lee, E.ら、「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」、J. Exp. Med., 199：125-130（2004）；Tzartos, J.Ｓ.ら、「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」、Am. J. Pathol., 172：146-155（2008））。活動性ＳＬＥ患者でのｐ１９、ｐ４０およびｐ３５のｍＲＮＡレベルも、非活動性ＳＬＥ患者でのレベルと比べて有意に高いことが示され（Huang, X.ら、「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients」、Mod. Rheumatol., 17：220-223（2007））、および狼瘡患者から由来のＴ細胞は優勢なＴｈ１表現型を有する（Tucci, M.ら、「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」、Clin. Exp. Immunol., 154：247-254（2008））。
さらには、ゲノム規模での研究は、ＩＬ－２３およびＩＬ－１２経路で機能する因子をコードする、慢性炎症および自己免疫疾患に付随する多くの遺伝子座を同定した。これらの遺伝子には、ＩＬ２３Ａ、ＩＬ１２Ａ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１２ＲＢ１、ＩＬ１２ＲＢ２、ＩＬ２３Ｒ、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２、ＳＴＡＴ３、およびＳＴＡＴ４が含まれる（Lees, C.W.ら、「New IBD genetics：common pathways with other diseases」、Gut, 60：1739-1753（2011）；Tao, J.H.ら、「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」、Mol. Biol. Rep., 38：4663-4672（2011）；Cho, J.H.ら、「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」、Gastroenterology, 140：1704-1712（2011））。
実際、ＩＬ－１２とＩＬ－２３の両方を阻害する抗－ｐ４０治療、ならびにＩＬ－２３特異的抗－ｐ１９療法は、乾癬、クローン病および乾癬性関節炎を含む、疾患での自己免疫性の治療にて効果的であることが示された（Leonardi, C.L.ら、「PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab、a human interleukin-12/23 monoclonal antibody、in patients with psoriasis：76-week results from a randomized、double-blind、placebo-controlled trial（PHOENIX 1）」、Lancet, 371：1665-1674（2008）；Sandborn, W.J.ら、「Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab、a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease」、Gastroenterology, 135：1130-1141（2008）；Gottlieb, A.ら、「Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody、for psoriatic arthritis：randomized、double-blind、placebo-controlled、crossover trial」、Lancet, 373：633-640（2009））。従って、ＩＬ－１２およびＩＬ－２３の作用を阻害する薬剤は、ヒト自己免疫障害において治療上の利益があると考えられ得る。
ＩＦＮαメンバー、ならびにＩＦＮβ、ＩＦＮε、ＩＦＮκおよびＩＦＮωを含む、インターフェロン（ＩＦＮ）のＩ型群は、ヘテロ二量体のＩＦＮα／β受容体（ＩＦＮＡＲ）を通して作用する。Ｉ型ＩＦＮは、細胞性および体液性免疫応答の両方の活性化、ならびに自己抗原の発現および放出の強化を含む、先天性免疫系および適応免疫系の両方にて複数の効果を有する（Hall, J.C.ら、「Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity」、Nat. Rev. Rheumatol., 6：40-49（2010））。
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、致死的になる可能性のある自己免疫疾患の患者では、末梢血単核細胞における、および感染した器官における、インターフェロン（ＩＮＦ）α（Ｉ型インターフェロン）の血清中レベルの増加、またはＩ型ＩＦＮ調節遺伝子の発現の増加（いわゆる、ＩＦＮαシグネチャー）が、大多数の患者にて実証され（Bennett, L.ら、「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」、J. Exp. Med., 197：711-723（2003）；Peterson, K.S.ら、「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」、J. Clin. Invest., 113：1722-1733（2004））、いくつかの研究により、血清中ＩＦＮαレベルは疾患の活動性および重篤度の両方と相関することが示される（Bengtsson, A.A.ら、「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」、Lupus, 9：664-671（2000））。狼瘡の病理生物学におけるＩＦＮαの直接的な役割が、ＩＦＮαの悪性またはウイルス性疾患の患者への投与が狼瘡様症候群を誘発し得るとの観察により証明される。さらに、狼瘡になりやすいマウスでのＩＦＮＡＲの欠失は、自己免疫、疾患の重篤化および死亡から高い保護を提供し（Santiago-Raber, M.L.ら、「Type-Iinterferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice」、J. Exp. Med., 197：777-788（2003））、ゲノム規模での研究により、ＩＲＦ５、ＩＫＢＫＥ、ＴＹＫ２、およびＳＴＡＴ４を含む、Ｉ型インターフェロン経路にて機能する因子をコードする、狼瘡と関連する遺伝子座が同定された（Deng, Y.ら、「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」、Nat. Rev. Rheumatol., 6：683-692（2010）；Sandling, J.K.ら、「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」、Eur. J. Hum. Genet., 19：479-484（2011））。狼瘡に加えて、Ｉ型インターフェロン介在の経路の異常な活性化が、シェーグレン症候群および強皮症などの他の自己免疫疾患の病理生物学にて重要であるという証拠がある（Bave, U.ら、「Activation of the type I interferon system in primary Sjogren's syndrome：a possible etiopathogenic mechanism」、Arthritis Rheum., 52：1185-1195（2005）；Kim, D.ら、「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I：association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」、Arthritis Rheum., 58：2163-2173（2008））。従って、Ｉ型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤はヒト自己免疫障害にて治療上の利益があると期待されてもよい。
チロシンキナーゼ２（Ｔｙｋ２）は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーであり、マウス（Ishizaki, M.ら、「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」、J. Immunol., 187：181-189（2011）；Prchal-Murphy, M.ら、「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo」、PLoS One, 7：e39141（2012））およびヒト（Minegishi, Y.ら、「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」、Immunity, 25：745-755（2006））の両方でＩＬ－１２、ＩＬ－２３およびＩ型インターフェロンの受容体の下流に向かうシグナル伝達カスケードを調節するのに極めて重要であることが明らかにされた。Ｔｙｋ２は、ＳＴＡＴタンパク質の二量体化およびＳＴＡＴ依存性炎症性遺伝子の転写をもたらす必須シグナルである、ＳＴＡＴファミリーの転写因子のメンバーの受容体誘導性リン酸化を媒介する。Ｔｙｋ２欠損マウスは、大腸炎、乾癬、および多発性硬化症の実験モデルに耐性があり、自己免疫および関連障害でのＴｙｋ２介在のシグナル伝達の重要性を示す（Ishizaki, M.ら、「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」、J. Immunol., 187：181-189（2011）；Oyamada, A.ら、「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」、J. Immunol., 183：7539-7546（2009））。
ヒトでは、Ｔｙｋ２の不活性な変種を発現する個体は、多発性硬化症および可能性のある他の自己免疫障害から保護される（Couturier, N.ら、「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」、Brain, 134：693-703（2011））。ゲノム規模での研究により、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス、および関節リウマチなどの自己免疫障害と関連するであろうＴｙｋ２の他の変種が明らかにされ、自己免疫におけるＴｙｋ２の重要性をさらに示す（Ellinghaus, Ｄ.ら、「Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」、Am. J. Hum. Genet., 90：636-647（2012）；Graham, D.ら、「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families」、Rheumatology（Oxford）、46：927-930（2007）；Eyre, S.ら、「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」、Nat. Genet., 44：1336-1340（2012））。
サイトカインおよび／またはインターフェロンの調節を含む治療によって利益を得る可能性のある症状に鑑みて、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαなどのサイトカインおよび／またはインターフェロンの調節能を有する新規な化合物、およびこれらの化合物を用いる方法は、それらの調節を必要とする多種多様な患者に実質的な治療上の利益を提供し得る。
本発明は、Ｔｙｋ２介在性シグナル伝達を阻害することにより、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節剤として有用である、式Ｉの化合物に関する。
本発明はまた、医薬的に許容される担体、および少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、Ｔｙｋ－２介在性シグナル伝達を阻害することにより、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαを調節する方法であって、かかる処理を必要とする宿主に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする宿主に治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
好ましい実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患または障害を治療する方法である。本発明の目的のために、炎症性および自己免疫性疾患または障害には炎症性または自己免疫性要素を有するいずれの疾患も含まれる。
本発明はまた、がんの治療用の医薬を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
本発明のこれらの、および他の特徴は、開示が続くにつれて拡張された形態にて示されるであろう。
本発明の第１の態様にて、式（Ｉ）：
Figure 2022519239000002
 ［式中：
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ３－１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり、
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは１または２であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
第２の態様において、式：
Figure 2022519239000003
 ［式中：
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣＤ３であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは１または２であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第３の態様において、式：
Figure 2022519239000004
 ［式中：
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１は、ＨまたはＣＤ３であり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは２であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第４の態様において、式：
Figure 2022519239000005
 ［式中：
Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは２であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第５の態様において、式：
Figure 2022519239000006
 ［式中：
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは２であり；
ｒは０、１または２である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第６の態様において、式：
Figure 2022519239000007
 ［式中：
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは２であり；
ｒは０、１または２である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第７の態様において、式：
Figure 2022519239000008
 ［式中：
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
Ｒ４は、存在しないか、またはトリアゾール、チアゾール、テトラゾールもしくはオキサジアゾール基であり、その各々は０～３個のＲ５で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは２であり；
ｒは０、１または２である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第８の態様において、式：
Figure 2022519239000009
 ［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは１または２であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
本発明の第９の態様において、式：
Figure 2022519239000010
 ［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
ｐは１または２であり；
ｒは０、１、２、３、４または５である］
で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩が提供される。
もう一つ別の態様では、第１の態様の範囲内で例示された実施例より選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩または立体異性体が提供される。
もう一つ別の態様では、上記したいずれかの態様の範囲内にある任意の下位群に列挙される化合物より選択される化合物が提供される。
もう一つ別の実施態様において、式Ｉの１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈体を含む医薬組成物が提供される。
本発明は、Ｔｙｋ－２に作用してシグナル伝達阻害を引き起こすことにより、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に付随する疾患を治療するのに有用である、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈体を含む、医薬組成物に関する。
本発明は、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαの調節に付随する疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法に関する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造する方法およびそのための中間体も提供する。
本発明はまた、増殖性、代謝性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患を治療するための方法（あるいはこれらの疾患を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、炎症性または自己免疫性疾患を治療する方法（またはこれらの疾患を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、疾患を治療するための方法（またはこれらの疾患を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここで該疾患が関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性硬化性皮膚炎、潰瘍性結腸炎、グレイブス病、円盤状エリテマトーデス、成人発症スチル病、全身性発症若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、Ｉ型糖尿病、インスリン依存性真性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、赤痢、膵炎（急性または慢性）、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎（急性または慢性）、アンキロス脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドバスチャー病、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ＡＮＣＡ関連血管炎、天疱瘡、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発性神経障害（ＣＩＤＰ）、皮膚筋炎、多発性筋炎、ブドウ膜炎、ギランバレー症候群、自己免疫性肺炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患、および慢性脱髄性多発性神経障害である、方法を提供する。
本発明はまた、炎症性または自己免疫性疾患を治療する方法（または該疾患を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここで該疾患が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性結腸炎、Ｉ型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身性発症若年性特発性関節炎、アンキロス脊椎炎、および多発性硬化症である、方法を提供する。
本発明はまた、関節リウマチを治療するための方法（または関節リウマチの治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
加えて、本発明はまた、一の症状を治療するための方法（またはこれらの症状を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここで該症状が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、充実性腫瘍、眼血管新生および乳児血管腫、Ｂ細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症（ＭＳ）、移植片拒絶反応、I型糖尿病、膜性腎炎、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷および温熱凝集素症、エバンス症候群、溶血性尿毒症症候群／血栓性血小板減少性紫斑症（ＨＵＳ／ＴＴＰ）、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡および喘息から選択される、方法を提供する。
本発明はまた、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、および／またはＩＦＮα介在性疾患を治療するための方法（またはこれらの疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα介在性疾患を治療する方法（またはこれらの疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用）であって、かかる治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉの化合物を投与することを含み、ここでＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮα介在性疾患がＩＬ－１２、ＩＬ－２３および／またはＩＦＮαによって調節される疾患である、方法を提供する。
本発明はまた、疾患の治療を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式Ｉで示される化合物を、他の治療剤と組み合わせて投与することを含む、その疾患の治療方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための本発明の化合物を提供する。
もう一つ別の実施態様では、式Ｉの化合物は、例示された化合物、あるいは例示された化合物と本明細書の他の実施態様との組み合わせより選択される。
もう一つ別の実施態様では、下記の少なくとも１つのアッセイにおいてＩＣ５０が＜１０００ｎＭである化合物である。
本発明はその精神または本質から逸脱することなく別の特定の形態に具体化され得る。本発明は、本明細書中に記載される本発明の好ましい態様および／または実施態様のすべての組み合わせを包含する。本発明のありとあらゆる実施態様が任意の他の実施態様と組み合わさってより好ましいさらなる実施態様を記載すると理解される。好ましい実施態様のそれぞれ個々の要素もそれ自体が独立した好ましい実施態様であるとも理解される。さらには、実施態様の任意の要素が任意の実施態様のありとあらゆる別の要素と組み合わさって、さらなる実施態様を記載するものとする。
発明の詳細な説明
次に、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される用語の定義を示す。本明細書に記載の基または用語について提供される最初の定義は、特記されない限り、個々にまたは別の基の一部として、本明細書および特許請求の範囲を通してその基または用語に適用される。
本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有してもよい。特記されない限り、本発明の化合物のすべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態は本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物にて存在することができ、かかる安定したすべての異性体は本発明にて考慮される。本発明の化合物のシス－およびトランス－幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または分離した異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性またはラセミ形態にて単離され得る。ラセミ形態を分割すること、または光学活性な出発材料から合成することによるなどの、光学活性な形態をどのように製造するかは当該分野において周知である。特定の立体化学または異性体の形態が具体的に示されていない限り、構造物のすべてのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ形態、およびすべての幾何異性形態を考慮する。
任意の可変基（例えば、Ｒ３）が、化合物の構成または式中に複数回出現する場合、各出現の際のその定義は他のすべての出現の際のその定義とは独立したものである。かくして、例えば、ある基が０～２個のＲ３で置換されると示される場合、その場合には該基は２個までのＲ３基で所望により置換されてもよく、各出現の際のＲ３はＲ３の定義より独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
置換基との結合が環の２個の原子を結ぶ結合と交差して示される場合、その場合はそのような置換基は環上のいずれの原子と結合してもよい。置換基が、かかる置換基が所定の式の化合物の残基と結合する原子を特定することなく、列挙されている場合、その時はかかる置換基はそのような置換基にあるいずれの原子を介して結合してもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ、許容される。
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）がある場合には、これらは酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。かくして、表示かつクレームされる窒素原子はすべて、表示の窒素とそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方に及ぶと考えられる。
当該分野において使用される慣習によれば、
Figure 2022519239000011
 は、本明細書の構造式にて使用され、部分または置換基のコアまたは骨格構造との付着点である結合を表す。２つの文字または記号の間にないダッシュ「－」は、置換基の付着点を示すのに使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
式Ｉの化合物の特定の部分との関係で「所望により置換されてもよい」なる語は、例えば、所望により置換されてもよいヘテロアリール基は、０、１、２またはそれ以上の置換基を有する部分をいう。例えば、「所望により置換されてもよいアルキル」は、下記の「アルキル」と「置換アルキル」の両方を包含する。１または複数の置換基を含有する任意の基に関して、当業者であれば、かかる基が、立体的に非実用的であり、合成的に実行不可能であり、および／または本質的に不安定である、いずれの置換または置換パターンを導入するものではないことを理解するであろう。
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つの化学物質」なる語は「化合物」なる語と互換性がある。
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定数の炭素原子を有する分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を包含するものとする。加えて、例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、炭素数が１～６個のアルキルを意味する。アルキル基は、非置換とすること、あるいはその１または複数の水素が別の化学基と置き換えられるように置換することができる。アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が含まれる。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分岐した配置のいずれかの、鎖に沿って任意の安定点で起こり得る１または複数の二重炭素－炭素結合を有する、炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含するものとする。アルケニルの例には、限定されないが、エテニル、１－プロぺニル、２－プロぺニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロぺニル、４－メチル－３－ペンテニル等が含まれる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分岐した配置のいずれかの、鎖に沿って任意の安定点で起こり得る１または複数の三重炭素－炭素結合を有する、炭化水素鎖を包含するものとする。例えば、「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等などのＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を包含するものとする。
当業者であれば、「ＣＯ２」なる呼称が本明細書にて使用される場合、これが
Figure 2022519239000012
 で示される基をいうものとすることを認識するであろう。
「アルキル」なる語が、「アリールアルキル」のように別の基と一緒に使用される場合、このコンジュゲーションは、置換アルキルが含有するであろう少なくとも１個の置換基をより具体的に定義する。例えば、「アリールアルキル」は、少なくとも１個の置換基がベンジルなどのアリールである、上記した置換アルキル基をいう。かくして、アリール（Ｃ０－４）アルキルなる語は、少なくとも１個のアリール置換基を有する置換低級アルキルを包含し、また別の基に直接結合したアリール、すなわち、アリール（Ｃ０）アルキルも包含する。「ヘテロアリールアルキル」なる語は、少なくとも１個の置換基がヘテロアリールである、上記した置換アルキル基をいう。
置換アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基に言及する場合、これらの基は、置換アルキル基について上記されるように、１～３個の置換基で置換される。
「アルコキシ」なる語は、本明細書にて定義されるアルキルまたは置換アルキルで置換された酸素原子をいう。例えば、「アルコキシ」なる語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、sec－ブトキシ、tert－ブトキシ、ペントキシ、２－ペンチルオキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２－ヘキソキシ、３－ヘキソキシ、３－メチルペントキシ等などの基－Ｏ－Ｃ１－６アルキルを包含する。「低級アルコキシ」は、炭素数が１～４のアルコキシ基をいう。
例えば、アルコキシ、チオアルキルおよびアミノアルキルを含むあらゆる基の選択は、安定した化合物を得るために当業者であれば行うであろうことを理解すべきである。
本明細書で使用される「置換」なる語は、指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、指定された原子または基にある１または複数の任意の水素が、所定の群より選択された基と置き換えられることを意味する。置換基がオキソまたはケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その時は原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分にて存在しない。特記されない限り、置換基はコア構造にて命名される。例えば、（シクロアルキル）アルキルが可能な置換基として列挙される場合、この置換基のコア構造との結合点はアルキル部分にあると理解すべきである。本明細書で使用される環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが安定した化合物または有用な合成中間体をもたらす場合にのみ許容される。安定な化合物または安定した構造は、反応混合物を有用な純度にまで単離し、その後の効果的な治療剤に処方するのに耐える、十分に頑強である、化合物を暗示するものとする。現在列挙される化合物はＮ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
「シクロアルキル」なる語は、単環式、二環式または多環式環系を含む、環状アルキル基をいう。Ｃ３－７シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７シクロアルキル基を包含するものとする。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が含まれる。本明細書で使用される「炭素環」または「炭素環残基」は、任意の安定した３－、４－、５－、６－、または７員の単環式または二環式あるいは７－、８－、９－、１０－、１１－、１２－、または１３員の二環式または三環式環を意味し、そのいずれも飽和、部分的不飽和、不飽和または芳香族であってもよいものとする。かかる炭素環の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエチル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が含まれる。上記のように、架橋環も炭素環の定義に含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびフェニルである。「炭素環」なる語を用いる場合、それは「アリール」を含むものとする。架橋環は、１または複数の炭素原子が隣接しない２個の炭素原子を結合する時に、発生する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子を含む。架橋はいつでも単環式環を二環式環に変換することに留意する。環が架橋されている場合、その環に記載の置換基もまた、架橋上に存在し得る。
「アリール」なる語は、フェニルおよびナフチル基などの環部分に６～１２個の炭素原子を有する、その各々が置換されてもよい、単環式または二環式芳香族炭化水素基をいう。
従って、式Ｉの化合物において、「シクロアルキル」なる語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロオクチル等を包含する。
「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
「ハロアルキル」なる語は、１または複数のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」はモノ、ビ、およびトリフルオロメチルを包含する。
「ハロアルコキシ」なる語は、１または複数のハロ置換基を有するアルコキシ基を意味する。例えば、「ハロアルコキシ」はＯＣＦ３を包含する。
「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロサイクリック」、または「ヘテロシクリル」なる語は、互換的に使用することができ、置換または非置換の３～７員の単環基、７～１１員の二環基、および１０～１５員の三環基であって、該環の少なくとも１つの環が少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、該ヘテロ原子を含有する環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮより選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する、環基をいう。ヘテロ原子を含有するかかる基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子を、および／または１～４個の窒素原子を含有し得る：ただし、各環でヘテロ原子の総数は４以下であり、さらには該環は少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件とする。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。二環および三環基を完成する縮合環は、炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または完全不飽和であってもよい。ヘテロシクロ基は利用可能な任意の窒素または炭素原子に結合し得る。本明細書で使用される「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロ」、「ヘテロサイクリック」、および「ヘテロシクリル」は、下記される「ヘテロアリール」基を包含する。
下記のヘテロアリール基に加えて、例示的な単環式ヘテロシクリル基には、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジル、２－オキソピロロジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、１－ピリドニル、４－ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３－ジオキソランおよびテトラヒドロ－１,１－ジオキソチエニル等が含まれる。例示的な二環式ヘテロシクロ基にはキヌクリジニルが含まれる。
「ヘテロアリール」なる語は、置換および非置換の芳香族の５または６員単環基、９または１０員二環基、および１１～１４員三環基をいい、該環基は、少なくとも１個の環において少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有し、そのヘテロ原子を含有する環は、好ましくはＯ、ＳおよびＮより選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の環は、各々、１または２個の酸素または硫黄原子を、および／または１～４個の窒素原子を含有し得る：ただし、各環でヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を含有することを条件とする。二環および三環基を完成する縮合環は、炭素原子だけを含有してもよく、飽和、部分飽和または不飽和であってもよい。窒素および硫黄原子は所望により酸化されてもよく、窒素原子は所望により四級化されてもよい。二環または三環基であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の完全に芳香族の環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族であっても、非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は任意の環の利用可能ないずれかの窒素または炭素原子と結合し得る。原子価が許す限り、そのさらなる環がシクロアルキルまたはヘテロシクロであるならば、それはさらに＝Ｏ（オキソ）で所望により置換されてもよい。
例示的な単環式ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が含まれる。
例示的な二環式ヘテロアリール基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル等が含まれる。
例示的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾリル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が含まれる。
式Ｉの化合物において、好ましいヘテロアリール基として：
Figure 2022519239000013
 が挙げられ、それらは利用可能な任意の炭素または窒素原子で所望により置換されてもよい。
特記されない限り、具体的に命名された、アリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリニル）またはヘテロアリール（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、およびフリル）に言及する場合、その言及は、必要に応じて、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリールについて上記される置換基より選択される０～３個、好ましくは０～２個の置換基を有する環を包含するものとする。
「カルボシクリル」または「カルボサイクリック」なる語は、すべての環のすべての原子が炭素である、飽和または不飽和の単環式または二環式環をいう。かくして、該用語はシクロアルキルおよびアリール環を包含する。単環式炭素環は３～６個の環原子を有し、さらにより典型的には５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４,５］、［５,５］、［５,６］または［６,６］系として配置された７～１２個環原子を、またはビシクロ［５,６］または［６,６］系として配置９または１０個の環原子を有する。単環および二環式炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、フェニルおよびナフチルが挙げられる。炭素環式環は置換されてもよく、その場合には、置換基はシクロアルキルおよびアリール基について上記される基より選択される。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄および窒素を包含するものとする。
「不飽和」なる語が、本明細書にて、環または基を言うように用いられる場合、その環は完全に不飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。
明細書全体を通して、その基および置換基は当業者によって選択され、医薬的に許容される化合物として有用な安定した部分および化合物、および／または医薬的に許容される化合物を製造するのに有用な中間体を提供することができる。
式Ｉの化合物は、（イオン化していない）遊離形態で存在してもよく、あるいは塩を形成することができ、それらも本発明の範囲内にある。特記されない限り、本発明の化合物への言及は、遊離形態およびその塩への言及を含むものと理解される。「塩」なる語は、無機および／または有機酸および塩基で形成される酸性および／または塩基性の塩を意味する。加えて、「塩」なる語は、例えば、式Ｉの化合物がアミンあるいはピリジンまたはイミダゾール環などの塩基性部分、およびカルボン酸などの酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（内塩）を包含してもよい。例えば、カチオンがその塩の毒性または生物学的活性に有意に寄与しない、許容される金属およびアミン塩などの、医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましい。しかしながら、他の塩も、例えば、製造する間に利用され得る単離または精製工程にて有用であるかもしれず、かくして本発明の範囲内にあると思われる。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、一定量の、例えば当量の酸または塩基と、塩が沈殿するそのような媒体中で反応させることにより、あるいは水性媒体中で反応させ、つづいて凍結乾燥させることにより形成され得る。
例示的な酸付加塩には、アセテート（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸とで形成される塩など）、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビサルフェート、ボレート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルサルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド（塩酸とで形成）、ヒドロブロミド（臭化水素とで形成）、ヒドロヨーダイド、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレエート（マレイン酸とで形成）、メタンスルホネート（メタンスルホン酸とで形成）、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、ペクチネート、ペルサルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、サルフェート（硫酸とで形成されるものなど）、スルホネート（本命視書で記載されるものなど）、タートレート、チオシアネート、トルエンスルホネート、例えば、トシレート、ウンデカノエート等が含まれる。
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンなどのトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ,Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは同様の医薬的に許容されるアミンなどの有機塩基（有機アミン）との塩；およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、ジアルキルサルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルサルフェート）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨーダイド）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等などの試剤で四級化され得る。好ましい塩として、モノ塩酸塩、水素サルフェート、メタンスルホネート、ホスフェートまたはニトレートが挙げられる。
「医薬的に許容される」なる語は、本明細書において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応あるいは他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適し、合理的な利益／危険性の割合にて整合する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形を言うのに利用される。
本明細書で用いられる場合に、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基性塩を製造することにより修飾される、開示される化合物の誘導体をいう。医薬的に許容される塩の例として、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸より形成される、親化合物の通常の非毒性の塩または四級アンモニウム塩を包含する。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸など）より誘導される塩；有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等など）から調製される塩を包含する。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性の部分を含む親化合物より合成され得る。一般に、かかる塩は、遊離した酸または塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水または有機溶媒、あるいはその２種の混合液中で反応させることにより製造することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA（1990）に記載されており、その開示は引用することで本明細書に組み込まれるものとする。
本発明の化合物の立体異性体はすべて、混合物の形態、あるいは純粋な、または実質的に純粋な形態のいずれかであると考えられる。立体異性体は、１または複数のキラル原子があることで光学異性体である化合物、ならびに１または複数の結合の周りの回転を制限することにより光学異性体である化合物（アトロプ異性体）を包含し得る。本発明の化合物の定義は可能性のあるすべての立体異性体およびその混合物を包含する。極めて具体的には、その定義はラセミ形態および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。ラセミ形態は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶化、分離または結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分割され得る。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸で酸を形成し、つづいて結晶化するなどの従来の方法で、ラセミ体から得ることができる。
本発明は本発明の化合物に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は、原子番号は同じであるが、質量数の異なる、それらの原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体には、重水素および三重水素が含まれる。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、またはそうでなければ標識されていない試薬を利用する代わりに適宜に同位体標識された試薬を用いて、本明細書に記載の方法に類似する方法により製造され得る。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた意図される。「プロドラッグ」なる語は、対象に投与する際に、代謝または化学プロセスにより化学的変換を受け、式Ｉの化合物、および／またはその塩および／または溶媒和物を生成する、化合物を意味する。インビボにて変換され、生物活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するであろう、いずれの化合物も、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は、体内で加水分解され、式Ｉの化合物そのものを生成することによってプロドラッグとして供する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成し得る。かかるプロドラッグは、加水分解が、多くの場合、主に消化酵素の影響下で起こるため、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、エステルそのものが活性であるか、または加水分解が血中で起こるそれらの場合に、使用され得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例には、Ｃ１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシＣ１－６アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシＣ１－６アルキル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１,３－ジオキソレン－４－イル）－メチル、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で使用される他の周知な生理学的に加水分解可能なエステルが含まれる。かかるエステルは当該分野にて公知の従来の技術により製造され得る。
様々な形態のプロドラッグが当該分野において周知であり、Rautio, J.ら、Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587（2018）に記載されている。
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に移され、その結果として該分子の原子間の化学結合が再配置される、その互変異性体の形態にて存在し得る。それらが存在し得る限り、すべての互変異性体が本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシス異性体を有してもよい。
さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあることを理解すべきである。溶媒和の方法は当該分野において周知である。
有用性
本発明の化合物は、遺伝子転写を含む、ＩＬ－２３刺激の、およびＩＦＮα刺激の細胞機能を調節する。本発明の化合物によって調節され得る他の型の細胞機能には、限定されないが、ＩＬ－１２刺激の応答が含まれる。
従って、式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２に作用してシグナル伝達を媒介することによって、ＩＬ－２３またはＩＦＮαの機能の調節、特にＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能の選択的阻害に関連する症状の治療にて有用性がある。このような症状には、病原性機構が下記のサイトカインにより媒介される、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２またはＩＦＮα関連の疾患が含まれる。
本明細書で使用される場合の「治療する」または「治療」なる語は、哺乳類、特にヒトでの病態の治療に包含し、（ａ）特に、哺乳類がその病態に罹りやすいが、まだそれに罹患していると診断されていない時に、そのような哺乳類での病態の発症を防止または遅らせること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわちその病態の発症を阻止すること；および／または（ｃ）症状または病態の完全または部分的な軽減を達成し、および／または該疾患または障害および／またはその徴候を緩和し、改善し、軽減し、または治癒することを含む。
ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－およびＩＦＮα－刺激の細胞応答のモジュレータとしてのそれらの活性を考慮して、式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレイブス病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円盤状エリテマトーデス、乾癬などの自己免疫性疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身性発症若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連の骨障害などの破壊的骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍、眼血管新生、および乳児血管腫を含む血管新生障害などの血管形成障害；敗血症、敗血症性ショック、および赤痢などの感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血、または外傷性損傷により惹起される神経変性病などの神経変性疾患；転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍性およびウイルス性の各疾患を含め、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－またはＩＦＮα関連の疾患を治療するのに有用である。
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患には、限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円盤状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレイブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、対宿主移植片疾患、エンドトキシン誘発の炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、カシェキシア、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球の浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎症状、脳マラリア、慢性肺炎症性疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染による発熱および筋痛、感染に続発する悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または神経変性疾患（外傷性損傷により引き起こされる）；充実性腫瘍、眼血管新生、および乳児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペスを含む、ウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、脳卒中と心臓発作での虚血、臓器低酸素血症、血管過形成、心臓および腎臓再灌流損傷、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンターゼ－２に関連する症状、および尋常性天疱瘡が含まれる。好ましい治療法は、その症状がクローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡より選択される、方法である。あるいはまた、好ましい治療方法は、該症状が、脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害、および心筋梗塞から生じる心臓虚血再灌流傷害を含む、虚血再灌流傷害より選択される、方法である。もう一つ別の好ましい治療方法は、該症状が多発性骨髄腫である、方法である。
「ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα関連の症状」または「ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－および／またはＩＦＮα関連の疾患または障害」なる語が本明細書にて使用される場合、仮に繰り返して詳細に説明されたとしても、それぞれが上記したすべての症状を、ならびにＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαが影響を及ぼす他の任意の症状を包含するものとする。
本発明は、かくして、かかる症状の治療を必要とする対象に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその塩を投与することを含む、該症状の治療方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能を阻害するのに、および／または疾患を治療するのに単独で、または組み合わせて投与された場合に、効果的である本発明の化合物の量を包含するものとする。
ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα関連の症状を治療する方法は、式Ｉの化合物を単独で、あるいは相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用な他の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含み得る。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαの機能を阻害するのに、および／またはＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮαに付随する疾患を治療するのに効果的であると主張される化合物を組み合わせた量を包含するものとする。
かかる他の治療剤の例には、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン－１０、糖質コルチコイド、サリチレート、一酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標））などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；テニザップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体などのＴＮＦ－α阻害剤、およびラパマイシン（シロリムスまたはＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標））またはその誘導体が含まれる。
上記した他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて利用される場合、例えば、それらがthe Physicians’Desk Reference（ＰＤＲ）に示される量で、さもなければ当業者によって決定される量で使用されてもよい。本発明の方法では、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、またはその後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるように、ＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－またはＩＦＮα－関連の疾患を含め、Ｔｙｋ２介在のシグナル伝達を阻害することによりＩＬ－２３－、ＩＬ－１２－またはＩＦＮα－関連の症状を治療する能力を有する医薬組成物を提供する。
本発明の組成物は、上記されるような他の治療剤を含有してもよく、例えば、製剤の分野にて周知の技法などの技術に従って、従来の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤、ならびに所望の投与の様式に適する型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等）を利用することで処方されてもよい。
従って、本発明は、１または複数の式Ｉの化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに包含する。
「医薬的に許容される担体」は、生物学的に活性な薬剤の動物、特に哺乳類への送達について一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の多くの因子に従って処方される。これらの因子には、限定されないが、処方される活性剤の型および特性；薬剤含有の組成物を投与すべき対象；組成物を投与する意図する経路；および標的とされる治療適応症が含まれる。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。かかる担体は、活性剤に加えて、多数の異なる成分および添加剤を含むことができ、かかる添加成分は、様々な理由から、例えば、当業者に周知の、活性剤、結合剤等の安定化のために製剤に配合される。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する因子の説明は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition（1985）（その内容のすべてを出典明示により本明細書の一部とする）などの種々の容易に入手可能な情報源にて見つけられる。
式Ｉの化合物は、部位特異的治療の必要性または送達される薬物の量に依存し得る、治療される症状に適するいずれかの手段によって投与され得る。局所投与は、一般に、皮膚関連疾患に好ましく、全身治療はがん性または前がん性症状に好ましいが、他の送達方法も考慮される。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップを含む液体製剤などのの形態にて経口的に；液剤、懸濁液、ゲル、または軟膏などの形態にて局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または注入技法（例えば、滅菌注射可能な水性または非水性溶液または懸濁液として）などにより非経口的に；吸入スプレーなどにより経鼻的に；クリームまたは軟膏などの形態にて局所的に；坐剤などの形態にて経直腸的に；あるいはリポソームを利用して送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。該化合物は、即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適切な医薬組成物を用いて、あるいはとりわけ持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成され得る。
局所投与についての例示的な組成物には、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（鉱油をポリエチレンでゲル状にしたもの）などの局所担体が含まれる。
経口投与用の例示的な組成物には、例えば、嵩を上げるための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香味剤（当該分野にて既知の材料）を含有してもよい懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、および／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（当該分野にて既知の材料）を含有してもよい即時放出性錠剤が含まれる。本発明の化合物はまた、例えば、成型した、打錠した、または凍結乾燥した錠剤を用いて舌下および／またはバッカル投与により経口的に送達されてもよい。例示的な組成物には、マンニトール、ラクトース、シュークロース、および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤が含まれてもよい。また、そのような製剤に含まれるものは、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））などの粘膜接着を助成するための賦形剤；およびポリアクリルコポリマーなどの放出を調節するための剤（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標））である。滑沢剤、流動促進剤、香味剤、着色剤および安定剤もまた、製造および使用を容易にするのに添加されてもよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与のための例示的な組成物には、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤（当該分野にて既知の材料）を含有し得る液剤が含まれる。
非経口投与用の例示的な組成物には、例えば、マンニトール、１,３－ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張溶液などの適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒を、あるいは合成モノグリセリドまたはジグリセリド、およびオレイン酸を含む脂肪酸を含む、他の適切な分散剤および沈殿防止剤を、含有し得る注射可能な溶液または懸濁液が含まれる。
経直腸投与用の例示的な組成物には、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの適切な刺激性賦形剤を含有し得る、常温では固体であるが、直腸腔内にて液化および／または溶解して薬物を放出する、坐剤が含まれる。
本発明の化合物の治療的に効果的な量は、当業者であれば決定することができ、哺乳類の例示的な投与量には、１日当たり体重１ｋｇに付き約０.０５～１０００ｍｇ；１－１０００ｍｇ；１－５０ｍｇ；５－２５０ｍｇ；２５０－１０００ｍｇの活性な化合物が含まれ、それが単回用量にて、または１日に１～４回のように、個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。いずれか特定の対象に対する特定の用量レベルおよび投与頻度は、利用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、対象の種類、年齢、一般的な健康状態、性別および食事、投与の方法および期間、排泄速度、薬物の併用、および特定の症状の重篤度を含む、種々の因子に応じて変化するであろうことが理解されよう。治療の好ましい対象には、動物、最も好ましくはヒトなどの哺乳動物種、およびイヌ、ネコ、ウマ等などの家畜動物が含まれる。かくして、「患者」なる語が本明細書にて用いられる場合、この語は、すべての対象、最も好ましくはＩＬ－２３、ＩＬ－１２および／またはＩＦＮα介在の機能を調節することにより影響を受ける哺乳動物種を含むものとする。
製造方法
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、本明細書に開示の化合物を製造するのに当業者が使用できる技術の可能性を制限することを意図するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は当業者に明らかであろう。加えて、合成の様々な工程は、所望の化合物を得るために、別のシーケンスで実施されてもよい。一般的スキームにて記載の方法により製造される本発明の化合物の例を、下記の製造および実施例のセクションに示す。
実施例
式（Ｉ）の化合物、および式（Ｉ）の化合物の製造にて使用される中間体の製造は、以下の実施例に示される操作および関連する操作を用いて製造され得る。これらの実施例にて使用される方法および条件、ならびにこれらの実施例において製造された実際の化合物は、限定することを意図とするものではなく、式（Ｉ）の化合物がどのように製造され得るかを説明するものとする。これらの実施例にて用いられる出発材料および試薬は、本明細書に記載の操作によって製造されない場合、一般的に、商業的に入手可能であるか、化学文献において報告されているか、または化学文献に記載の操作を用いて製造され得るかのいずれかである。
所定の実施例での、「乾燥させて濃縮し」なる語は、一般に、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかで有機溶媒の溶液を乾燥させ、つづいて濾過し、濾液から溶媒を除去すること（一般には、減圧下で、製造される材料の安定性に適する温度で行われる）をいう。カラムクロマトグラフィーは、Ｉｓｃｏ中圧クロマトグラフィー装置（Teledyne Corporation）を用いるシリカゲルを予め充填したカートリッジで、指示される溶媒または溶媒混合液で溶出して実施された。次の略語を用いる：
略語
Figure 2022519239000014
Figure 2022519239000015
Figure 2022519239000016
製造
下記の製造は商業的供給源から入手されなかった試薬を合成するためのものであり、本発明の式Ｉの化合物を製造するために利用された。表およびスキームに示されるすべてのキラル化合物は、特記されない限り、ラセミ体である。
逆相分取性高性能液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）は、ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム（２０ｘ１００、２０ｘ２５０、または３０ｘ２５０ミリメートル（「ｍｍ」））を用いて島津製８Ａ液体クロマトグラフで行われた。勾配溶出は、０.１％トリフルオロ酢酸（「ＴＦＡ」）の存在下にてメタノール（「ＭｅＯＨ」）／水の混合液を用いて行われた。
ＨＰＬＣ方法
方法Ａ：（分析）
カラム：ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＢＥＨ Ｃ１８ ２.０ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ；移動相Ａ：水＋０.１％ ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；温度：４０℃；流速：１ｍＬ／分；勾配：１.５分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間アイソクラチックとする。
方法Ｂ：（分析）
カラム：アクイティー（Acquity）ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ（ウォーターズ・コーポ（Waters Corp.））；移動相Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ；温度：５０℃；流速：０.８ｍＬ／分；勾配：１.８分間にわたって０－１００％Ｂとする。
方法Ｃ：（分析）
カラム：アクイティー ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ ２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ（ウォーターズ・コーポ）；移動相Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；温度：５０℃；流速：１ｍＬ／分；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.５分間アイソクラチックとする。
方法Ｄ：（ＱＣ－ＡＣＮ－ＡＡ－ＸＢ）ウォーターズ・アクイティー ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流れ：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｅ：（ＱＣ－ＡＣＮ－ＴＦＡ－ＸＢ）カラム：ウォーターズ・アクイティー ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；温度：５０℃；勾配：３分間にわたって０－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで０.７５分間保持する；流れ：１.０ｍＬ／分；検出：ＵＶ（２２０ｎｍ）
方法Ｆ：カラム：ウォーターズ・アクイティー ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７ミクロン；溶媒Ａ＝１００％水＋０.０５％ ＴＦＡ；溶媒Ｂ＝１００％アセトニトリル＋０.０５％ＴＦＡ；勾配＝１分間にわたって２－９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.５分間保持する；流速：０.８ｍＬ／分
実施例１
メチル （６－カルバモイル－５－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－イル）カルバメート
Figure 2022519239000017
Figure 2022519239000018
工程１：
ＰＯＣｌ３（１１.９ｍＬ、１２８ミリモル）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れた４,６－ジヒドロキシピリダジン－３－カルボン酸（４.０ｇ、２５.６ミリモル）に添加した。トリエチルアミン（３.５７ｍＬ、２５.６ミリモル）を滴下して加えた。その容器に還流冷却器を装着させ、反応物を５０℃に加熱した。数分後に、引き続いて還流が起きた。還流を終えた後、反応物を９０℃で２時間加熱した。次に該反応物を室温に冷却し、濃縮した。トルエン（１８ｍＬ）を添加してスラリー状とし、それを真空下で濃縮し；この工程を２回繰り返した。次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を、つづいてトリエチルアミン（１４.３ｍＬ、１０３ミリモル）を加え、この操作により反応物を速やかに還流させた。該反応混合物を０℃に冷却し、（２,４－ジメトキシフェニル）メタナミン（１１.６ｍＬ、７７ミリモル）をゆっくりと添加し、溶媒を還流させる内部の加温として反応物を泡立たせた。該反応物を室温までの加温に供し、３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、二塩基性リン酸カリウム飽和水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗材料をＤＣＭに溶かし、セライト上で濃縮し、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０－１００％を用いてシリカゲルで精製するための空のプラスチックカートリッジにロードした。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮して４,６－ジクロロ－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２.５ｇ、７.３１ミリモル、収率２８.５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４１.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.８５分（方法Ｆ）
工程２：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）ピリダジン－３－カルボキシアミド（７５ｍｇ、０.２１９ミリモル）および２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）アニリン（４９.２ｍｇ、０.２４１ミリモル）のＴＨＦ（１.１ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１Ｍ、７０μｌ、０.７０ミリモル）を室温で添加した。塩化アンモニウム飽和水溶液、水、およびＤＣＭを添加することで１５分後に該反応物をクエンチさせた。該反応物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して６－クロロ－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシアミドを得た。該材料は定量的（０.２１９ミリモル）であると考えられ、そのまま用いた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５１０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.９３分（方法Ｆ）
工程３：
６－クロロ－Ｎ－（２,４－ジメトキシベンジル）－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシアミド（０.１０９ミリモル、工程２からの材料の半分）、カルバミン酸メチル（０.０４１ｇ、０.５４５ミリモル）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’４’６’－トリイソプロピル－１,１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１,１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０.０１７ｇ、０.０２２ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.０８９ｇ、０.２７３ミリモル）の１,４－ジオキサン（１ｍＬ）中混合物を、窒素気体を該混合物に１０分間にわたって通気することで、脱気処理に付した。反応容器を密封し、１００℃で２時間加熱した。終了したら、水およびＤＣＭで希釈することで反応物をクエンチさせた。水層をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗固体を得、それはメチル （６－（（２,４－ジメトキシベンジル）カルバモイル）－５－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－イル）カルバメート（０.１０９ミリモル）の定量的な回収であると考えられ、そのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４９.２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.８０分（方法Ｆ）
工程４：実施例１
工程３からの材料、メチル （６－（（２,４－ジメトキシベンジル）カルバモイル）－５－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－イル）カルバメート（０.１０９ミリモル）のＴＦＡ（１.５ｍＬ）中溶液を６０℃で３０分間加熱した。終了すれば、反応物を濃縮し、ＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄することで中和させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製用のＤＭＦに溶かした。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＣを介して次の条件：カラム：エックスブリッジ（XBridge）Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５－４５％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分、で精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心操作による蒸発を介して乾燥させ、メチル （６－カルバモイル－５－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－イル）カルバメート（８.１ｍｇ、０.０２０ミリモル、収率１８.２８％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９９.３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.７５分（ＱＣ－ＡＣＮ－ＴＦＡ－ＸＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.０３（ｓ，１Ｈ）、１０.８３（ｓ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.９５－７.７８（ｍ，２Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）
実施例２
６－（３－エチルウレイド）－４－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（トリデューテロメチル）ピリダジン－３－カルボキシアミド
Figure 2022519239000019
Figure 2022519239000020
工程１：
４,６－ジクロロ－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（６０５ｍｇ、２.８９ミリモル）および３－アミノ－２－メトキシベンゾニトリル（４７２ｍｇ、３.１８ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２－ＭｅＴＨＦ中０.５Ｍ、１８.５ｍＬ、９.２５ミリモル）を添加した。反応バイアルを２５℃で３５分間撹拌させた。終了したら、塩化アンモニウム飽和水溶液、水およびＤＣＭの添加を介して反応物をクエンチさせた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗６－クロロ－４－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミドを得た。定量的（２.８９ミリモル）であると考えられ、そのまま繰り越した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.８４分（方法Ｆ）
工程２：
工程１からの材料（６－クロロ－４－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（２.８９ミリモル））、シクロプロパンカルボキシアミド（１.２３ｇ、１４.５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.２６５ｇ、０.２８９ミリモル）、キサントホス（０.３３４ｇ、０.５７８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（２.３５４ｇ、７.２３ミリモル）／１,４－ジオキサン（１５ｍＬ）を、窒素気体を該混合物に５分間通気することで脱気処理に付した。反応容器を密封し、１３０℃で４５分間加熱した。終了すれば、該反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。次に単離した粗製物をＤＭＦにロードし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して精製し、水可溶性の不純物を含有するフラクションを得た。所望のフラクションを合わせ、水で５回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて４－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミドを得た。材料は定量的（２.８９ミリモル）であると推定され、そのまま使用された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.７８分（方法Ｆ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.３７（ｓ，１Ｈ）、１０.９９（ｓ，１Ｈ）、９.１７（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.０、１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１（ｄｄ，Ｊ＝７.９、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１（ｓ，３Ｈ）、２.１３－２.０１（ｍ，１Ｈ）、０.９０－０.７５（ｍ，４Ｈ）
工程３：
４－（（３－シアノ－２－メトキシフェニル）アミノ）－６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（１.０４ミリモル）および塩酸ヒドロキシル（３６７ｍｇ、５.２８ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、水酸化カリウム（２８５ｍｇ、５.０７ミリモル）を添加した。混合物を密封し、８５℃に加熱した。１９時間後、もう一つ別のアリコートの塩酸ヒドロキシルアミン（３６７ｍｇ、５.２８ミリモル）および水酸化カリウム（２８５ｍｇ、５.０７ミリモル）を各々添加し、該反応物をさらに８時間加熱した。終了したら、反応物を室温に冷却した。該反応物をＤＣＭで希釈し、水中に注いだ。水層をＤＣＭで３回抽出し、次に有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて粗製の褐色の固体を得た。この材料をＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合液に溶かし、シリカゲル上にロードし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、（Ｚ）－６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－（Ｎ'－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（２６０ｍｇ、０.６４６ミリモル、収率６２.４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.５４分（分析用ＨＰＬＣ 方法ＴＳ１）
工程４：
（Ｚ）－６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（３－（Ｎ'－ヒドロキシカルバムイミドイル）－２－メトキシフェニル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（１４７ｍｇ、０.３６５ミリモル）および酢酸（０.０３１ｍＬ、０.５４８ミリモル）の室温でのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＣ（０.１１４ｍＬ、０.７３１ミリモル）を添加した。９０分後、酢酸（０.０３１ｍＬ、０.５４８ミリモル）およびＤＩＣ（０.１１４ｍＬ、０.７３１ミリモル）の各々のもう一つ別のアリコートを添加し、該反応物をさらに１時間撹拌した。次に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１.８３ｍＬ、１.８３ミリモル）を一度に添加した。５５分後、ＴＢＡＦのもう一つ別のアリコート（ＴＨＦ中１Ｍ、１.８３ｍＬ、１.８３ミリモル）を加え、２０分後に反応を終えた。終了したら、該反応物をＤＣＭ、水、および１.５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。有機層を水で３回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させて粗製の褐色の材料を得た。この材料をＤＭＦに溶かし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１５％で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製するためにシリカゲルにロードした。所望の生成物を含有するフラクションを濃縮し、６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（１１６ｍｇ、０.２７２ミリモル、収率７４.５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２７.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.７６分（方法Ｆ）
工程５：
６－（シクロプロパンカルボキシアミド）－４－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（３９ｍｇ、０.０９１ミリモル）／ＥｔＯＨ（０.９２ｍＬ）に、水酸化カリウム（１５.４ｍｇ、０.２７４ミリモル）を添加し、その反応混合物を密封し、８５℃で８０分間加熱した。終了したら、塩化アンモニウム飽和水溶液および水で該反応物をクエンチさせた。その粗混合物をＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ ４／１で３回抽出し、有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（トリデューテロメチル）ピリダジン－３－カルボキシアミドを得た。材料は定量的（０.０９１ミリモル）であると想定され、そのまま使用された。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.６３分（方法Ｆ）
工程６：
工程５からの材料、（６－アミノ－４－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（０.０９１ミリモル））をＤＭＳＯ（０.９１ｍＬ）およびＴＥＡ（６３.４μｌ、０.４５５ミリモル）に溶かし、イソシアナトエタン（１４.１μｌ、０.１８２ミリモル）を添加した。該反応物を１００℃で２時間１５分加熱し、次にもう一つ別のイソシアナトエタンのアリコート（２８.１μｌ、０.３６４ミリモル）を添加した。１００℃でさらに１時間撹拌した後、該反応物を室温に冷却し、２、３滴の水で希釈して過剰量の試薬をクエンチさせ、１.１ｍＬのＤＭＳＯを添加した。該粗材料を以下の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋０.１％トリフルオロ酢酸；勾配：２０分間にわたって１０－５０％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分を用い、分取性ＬＣ／ＭＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心操作による蒸発を介して乾燥させ、６－（３－エチルウレイド）－４－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド、ＴＦＡ（１８.７ｍｇ、０.０３２ミリモル、収率３５.２％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３０.１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ １.１１分（ＱＣ－ＡＣＮ－ＴＦＡ－ＸＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.９７（ｓ，１Ｈ）、９.４６（ｓ，１Ｈ）、９.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７４－７.６０（ｍ，３Ｈ）、７.４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.７１（ｓ，３Ｈ）、３.１９－３.０６（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３
４－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（トリデューテロメチル）－６－（３－メチルウレイド）ピリダジン－３－カルボキシアミド
Figure 2022519239000021
Figure 2022519239000022
工程１：
４,６－ジクロロ－Ｎ－トリデューテロメチルピリダジン－３－カルボキシアミド（０.２００ｇ、０.９５７ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、ナトリウムメタンチオレート（０.０６７ｇ、０.９５７ミリモル）の水（１.６ｍＬ）中の冷却溶液を滴下して加えた。５分後、ナトリウムメタンチオレート（０.０１７ｇ、０.２３９ミリモル）の水（０.４ｍＬ）中のもう一つ別のアリコートを添加した。さらに５分後、ナトリウムメタンチオレート（０.０１７ｇ、０.２３９ミリモル）の水（０.４ｍＬ）中のもう一つ別のアリコートを添加した。反応物を５分間撹拌し、次に水およびＤＣＭを添加してクエンチさせた。その水層をＤＣＭで３回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して６－クロロ－Ｎ－トリデューテロメチル－４－（メチルチオ）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０５ｍｇ、０.９２９ミリモル、収率９７％）を得た。そのまま繰り越した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２０.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.６３分（方法Ｆ）
工程２：
６－クロロ－Ｎ－トリデューテロメチル－４－（メチルチオ）ピリダジン－３－カルボキシアミド（０.２０５ｇ、０.９２９ミリモル）をＤＣＭ（９.３ｍＬ）に溶かし、ｍＣＰＢＡ（７７％、０.８３３ｇ、３.７２ミリモル）を一度に添加した。反応物を９０分間撹拌した。終了したら、固体を濾別し、残りの粗材料をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ ０－１００％で溶出するカラムクロマトグラフィーについて微量のメタノールを含むＤにてシリカゲル上にロードし、６－クロロ－Ｎ－トリデューテロメチル－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１９８ｍｇ、０.７８４ミリモル、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５２.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.５３分（方法Ｆ）
工程３：
６－クロロ－Ｎ－トリデューテロメチル－４－（メチルスルホニル）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４０ｍｇ、０.１５８ミリモル）、キサントホス（１８.３ｍｇ、０.０３２ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４.５ｍｇ、０.０１６ミリモル）、１－メチル尿素（１７.６ｍｇ、０.２３７ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、０.３９６ミリモル）の１,４－ジオキサン（１.６ｍＬ）中混合物を、窒素気体を該混合物に１０分間にわたって通気することで、脱気処理に付した。反応容器を密封し、７０℃で３０分間加熱した。終了したら、該反応物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、微量のメタノールを含むＤＣＭに溶かし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０－１０％で溶出するカラムクロマトグラフィーに付して精製するためにシリカゲル上にロードし、Ｎ－トリデューテロメチル－４－（メチルスルホニル）－６－（３－メチルウレイド）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０６９ミリモル、収率４３.５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１.０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ ０.４８分（方法Ｆ）
工程４：
２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）アニリン（１４.１ｍｇ、０.０６９ミリモル、実施例Ｃの工程３および４と同様にして製造）およびＮ－トリデューテロメチル－４－（メチルスルホニル）－６－（３－メチルウレイド）ピリダジン－３－カルボキシアミド（１０ｍｇ、０.０３４ミリモル）の室温でのＥｔＯＨ（０.６ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（１,４－ジオキサン中４Ｍ、１０μｌ、０.０４０ミリモル）を添加した。該反応物を１００℃で１７時間にわたって加熱した。終了したら、該反応物を濃縮し、２、３滴のＥｔ３Ｎを含む２ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、残りのＨＣｌを中和し、該溶液を次の条件：カラム：エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ酢酸アンモニウム；勾配：２０分間にわたって１５－１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで５分間保持する；流れ：２０ｍＬ／分 を用いて分取性ＬＣ／ＭＣを介して精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、遠心操作による蒸発を介して乾燥させ、４－（（２－メトキシ－３－（５－メチル－１,２,４－オキサジアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（トリデューテロメチル）－６－（３－メチルウレイド）ピリダジン－３－カルボキシアミド（５.０ｍｇ、０.０１１ミリモル、収率３２.１％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１５.９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ ｔＲ １.４１分（ＱＣ－ＡＣＮ－ＡＡ－ＸＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.９９（ｓ，１Ｈ）、９.５５（ｓ，１Ｈ）、９.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.７１－７.６３（ｍ，２Ｈ）、７.３７（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）、２.６８（ｓ，３Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）
実施例４
Figure 2022519239000023
工程１：
２－（メチルスルホニル）アニリン（１６４ｍｇ、０.９５７ミリモル）および４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２００ｍｇ、０.９５７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の透明な溶液に、カリウムtert－ブトキシド（３２２ｍｇ、２.８７ミリモル）を加え、６５℃で２時間撹拌した。該反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチさせ、そのｐＨを１Ｎ ＨＣｌで７.０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して６－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシアミド（Ｍ＋Ｈ＝３４４；ｔＲ＝１.６２分）を得た。ＬＣＭＳ法：開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝４分、流速＝４ｍｌ／分、波長＝２２０、溶媒対＝ＡＣＮ－Ｈ２Ｏ－ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ａ＝５：９５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、溶媒Ｂ＝９５：５ ＡＣＮ：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、カラム１＝１：ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８ ４.６ｘ５０ｍｍ ５μｍ、オーブン温度＝３５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.２３－１１.１６（ｍ，１Ｈ）、９.４１－９.３２（ｍ，１Ｈ）、８.０６－７.９３（ｍ，１Ｈ）、７.８５－７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.６０－７.４８（ｍ，１Ｈ）、７.３１－７.１９（ｍ，１Ｈ）、３.２０（ｓ，３Ｈ）
工程２：
６－クロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）－４－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２０ｍｇ、０.０５８ミリモル）、カルバミン酸メチル（１３.１０ｍｇ、０.１７５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５.３３ｍｇ、５.８２マイクロモル）、キサントホス（６.７３ｍｇ、０.０１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３７.９ｍｇ、０.１１６ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中溶液に、窒素を５分間散布し、次に１３０℃に予熱した加熱ブロックに１時間入れた。該反応物を冷却し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、濃縮してメチル （６－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）－５－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ピリダジン－３－イル）カルバメートを、逆相ＨＰＬＣで精製して、Ｍ＋Ｈ＝３８３で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.１０－１１.０５（ｍ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、８.０５－７.９４（ｍ，１Ｈ）、７.８６－７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.５５－７.４２（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｓ，３Ｈ）、３.１８（ｓ，３Ｈ）
実施例５
Figure 2022519239000024
工程１：
ベンゼン－１,２－ジアミン（０.５ｇ、４.６２ミリモル）の０℃でのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１.２８９ｍＬ、９.２５ミリモル）を添加し、つづいて塩化シクロプロパンスルホニル（０.６８３ｇ、４.８５ミリモル）を滴下して加えた。混合物を室温までの加温に供し、２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを加え、層を分離した。水層を固形ＮａＯＨでｐＨ＝１１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。次に塩基性の水層を３Ｎ ＨＣｌを用いて中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させてＮ－（２－アミノフェニル）シクロプロパンスルホンアミドを、Ｍ＋Ｈ＝２１３、ｔＲ＝０.７５分で得た。ＬＣＭＳ法：開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、勾配時間＝１.５分、流速＝１分／ｍＬ、波長＝２２０、溶媒対＝水：ＡＣＮ：ＴＦＡ、溶媒Ａ＝９０：１０ 水：ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝１０：９０ 水：ＡＣＮ＋０.１％ＴＦＡ、カラム＝１：ウォーターズ・アクイティー ＢＥＨ Ｃ１８ １.７μｍ ２.０ｘ５０ｍｍ
工程２：
４,６－ジクロロ－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（４２３ｍｇ、２.０２６ミリモル）およびＮ－（２－アミノフェニル）シクロプロパンスルホンアミド（４３０ｍｇ、２.０２６ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の透明な溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６０７７μｌ、６.０８ミリモル）を０℃で滴下して加え、色相を暗い琥珀色に変化させ、その混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を水（１ｍＬ）を用いて０℃でクエンチさせ、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５－６の酸性にし、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出し、次に該混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で抽出し、水層をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ＝５－６の酸性にし、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して所望とする６－クロロ－４－（（２－（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミドを得、それをそのまま、Ｍ＋Ｈ＝３８５で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ７.６７－７.５４（ｍ，１Ｈ）、７.５１－７.３１（ｍ，３Ｈ）、６.９８－６.８６（ｍ，１Ｈ）、２.７９－２.６５（ｍ，１Ｈ）、１.０４－０.９０（ｍ，４Ｈ）
工程３：
６－クロロ－４－（（２－（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２５ｍｇ、０.０６５ミリモル）、カルバミン酸メチル（１４.６３ｍｇ、０.１９５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５.９５ｍｇ、６.５０マイクロモル）、キサントホス（７.５２ｍｇ、０.０１３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４２.３ｍｇ、０.１３０ミリモル）のジオキサン（１.０ｍＬ）中混合物に、窒素を５分間にわたって散布し、次に１３０℃に予熱した加熱ブロックに１時間入れた。該反応物を冷却し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製し、メチル （５－（（２－（シクロプロパンスルホンアミド）フェニル）アミノ）－６－（（メチル－ｄ３）カルバモイル）ピリダジン－３－イル）カルバメートを、Ｍ＋Ｈ＝４２４で得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０.６７－１０.５５（ｍ，１Ｈ）、９.１２－８.９３（ｍ，１Ｈ）、７.６７－７.１８（ｍ，５Ｈ）、３.４５（ｓ，３Ｈ）、２.７１－２.６１（ｍ，１Ｈ）、０.９９－０.７５（ｍ，４Ｈ）
実施例６
Figure 2022519239000025
工程１：
６－クロロ－Ｎ－メチル－４－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ニコチンアミド（３０ｍｇ、０.０８８ミリモル）、１,１－ジメチル尿素（１１.６７ｍｇ、０.１３２ミリモル）をＤＭＡ（１ｍＬ）に加えた。それをＮ２で５分間パージしながら撹拌した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８.０８ｍｇ、８.８３マイクロモル）、キサントホス（１０.２２ｍｇ、０.０１８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（５７.５ｍｇ、０.１７７ミリモル）を、Ｎ２でなおもパージしながら反応物に添加した。次に該反応物を密封し、１４５℃で２時間加熱した。反応によって、所望の窒素置換の生成物は得られなかったが、６－アミノ－Ｎ－メチル－４－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ニコチンアミドは得られた。ＬＣＭＳ保持時間＝０.５４分；Ｍ＋１＝３２１；ウォーターズ・アクイティー ＳＤＳ：カラム：ＢＥＨ Ｃ１８、２.１ｘ５０ｍｍ、１.７μｍ粒子；移動相：（Ａ）水；（Ｂ）アセトニトリル；バッファー：０.０５％ＴＦＡ；勾配範囲：２％－９８％Ｂ（０～１分）９８％Ｂ（～１.５分）９８％－２％Ｂ（～１.６分）；勾配時間：１.６分；流速：０.８ｍＬ／分；分析時間：１.７分；検出：検出器１：ＵＶ（２２０ｎｍ）；検出器２：ＭＳ（ＥＳ＋）
工程２：
６－アミノ－Ｎ－メチル－４－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）ニコチンアミド（４０ｍｇ、０.１２５ミリモル）およびイソシアナトベンゼン（１４.８７ｍｇ、０.１２５ミリモル）をジオキサン（１ｍＬ）に添加した。該反応混合物を一夜撹拌した。反応物を濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製した。それにより、所望とする生成物のＮ－メチル－４－（（２－（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）－６－（３－フェニルウレイド）ニコチンアミド（１５.８ｍｇ、０.０３３ミリモル、収率２６.８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、メタノール－ｄ４） δ ８.４７－８.４３（ｍ，１Ｈ）、８.０５－８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.７３－７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.６４－７.５９（ｍ，４Ｈ）、７.４９－７.４４（ｍ，２Ｈ）、７.４３－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.４２－７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.３６－７.３４（ｍ，１Ｈ）、７.３２－７.２７（ｍ，３Ｈ）、７.２１－７.１６（ｍ，１Ｈ）、７.１０－７.０４（ｍ，１Ｈ）、３.１７－３.０８（ｍ，３Ｈ）、２.９７－２.９１（ｍ，３Ｈ）
実施例７
Figure 2022519239000026
工程１：
６－クロロ－４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）ピリダジン－３－カルボキシアミド（２５ｍｇ、０.０６６ミリモル）、尿素（７.９７ｍｇ、０.１３３ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６.０８ｍｇ、６.６３マイクロモル）、キサントホス（５.７６ｍｇ、９.９５マイクロモル）およびＣｓ２ＣＯ３（４３.２ｍｇ、０.１３３ミリモル）をジオキサン（２.０ｍＬ）に溶かした。それを脱気処理に付し、Ｎ２で埋め戻した。密封し、１３０℃で１.０時間撹拌した。該反応により、所望とする生成物を得た。室温に冷却し、濾過し、逆相分取性ＨＰＬＣに付して精製し、４－（（２－メトキシ－３－（１－メチル－１Ｈ－１,２,４－トリアゾール－３－イル）フェニル）アミノ）－Ｎ－（メチル－ｄ３）－６－ウレイドピリダジン－３－カルボキシアミド（５.３ｍｇ、０.０１３ミリモル、収率１９.５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.０７－１０.９３（ｍ，１Ｈ）、９.６２－９.４４（ｍ，１Ｈ）、９.２１－９.０６（ｍ，１Ｈ）、８.５８（ｓ，１Ｈ）、７.８４－７.７２（ｍ，１Ｈ）、７.６９－７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.５７－７.５０（ｍ，１Ｈ）、７.３１－７.２１（ｍ，１Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.８４－３.５５（ｍ，３Ｈ）
表１に列挙される実施例は、上記した実施例を製造するのに使用された操作と同様の操作を用いて製造された。
表１
Figure 2022519239000027
Figure 2022519239000028
Figure 2022519239000029
Figure 2022519239000030
Figure 2022519239000031
Figure 2022519239000032
Figure 2022519239000033
Figure 2022519239000034
Figure 2022519239000035
Figure 2022519239000036
Figure 2022519239000037
Figure 2022519239000038
Figure 2022519239000039
Figure 2022519239000040
Figure 2022519239000041
Figure 2022519239000042
Figure 2022519239000043
Figure 2022519239000044
Figure 2022519239000045
Figure 2022519239000046
Figure 2022519239000047
Figure 2022519239000048
生物学的アッセイ
次のアッセイを用いて本発明の化合物についての活性を示す。
ヒト全血でのＩＦＮα誘発のＳＴＡＴリン酸化
化合物と一緒に１時間インキュベートした後、ヒト全血（抗凝固剤としてＥＤＴＡまたはＡＣＤ－Ａのいずれかで採血）を１０００Ｕ／ｍＬの組換えヒトＩＦＮα Ａ／Ｄ（R&D Systems 11200-2）で１５分間刺激した。固定／溶解（Fix/Lyse）バッファー（ＢＤ５５８０４９）を添加することで刺激を停止させた。細胞をＣＤ３ ＦＩＴＣ抗体（ＢＤ５５５９１６）で染色し、洗浄し、Ｐｅｒｍ ＩＩＩバッファー（ＢＤ５５８０５０）を用いて氷上での透過処理に付した。次にＡｌｅｘａ－Ｆｌｕｏｒ ６４７ ｐＳＴＡＴ５（ｐＹ６９４）抗体（ＢＤ６１２５９９）を用いて細胞を３０分間染色し、その後でＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏ ＩＩでの分析に供した。ｐＳＴＡＴ５発現の量を、ＣＤ３陽性集団をゲーティングした後の蛍光強度の中央値で定量した。
ヒト全血におけるＩＦＮα誘発のＳＴＡＴリン酸化の阻害データ
Figure 2022519239000049
Figure 2022519239000050
Figure 2022519239000051
 ＮＤ－利用可能なデータなし

Claims (12)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2022519239000052
     ［式中：
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
    Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは１または２であり；
    ｒは０、１、２、３、４または５である］
    で示される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  2. 式：
    Figure 2022519239000053
     ［式中：
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１は、ＨまたはＣＤ３であり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
    Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは１または２であり；
    ｒは０、１、２、３、４または５である］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  3. 式：
    Figure 2022519239000054
     ［式中：
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ１は、ＨまたはＣＤ３であり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
    Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは２であり；
    ｒは０、１、２、３、４または５である］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  4. 式：
    Figure 2022519239000055
     ［式中：
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
    Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは２であり；
    ｒは０、１、２、３、４または５である］
    で示される請求項３に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  5. 式：
    Figure 2022519239000056
     ［式中：
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
    Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは２であり；
    ｒは０、１または２である］
    で示される請求項４に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  6. 式：
    Figure 2022519239000057
     ［式中：
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは２であり；
    ｒは０、１または２である］
    で示される請求項５に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  7. 式：
    Figure 2022519239000058
     ［式中：
    Ｘは、ＮまたはＣＨであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ４は、存在しないか、またはトリアゾール、チアゾール、テトラゾールまたはオキサジアゾール基であり、その各々は０～３個のＲ５で置換され；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは２であり；
    ｒは０、１または２である］
    で示される請求項６に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  8. 式：
    Figure 2022519239000059
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａであり；
    Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは１または２であり；
    ｒは０、１、２、３、４または５である］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  9. 式：
    Figure 2022519239000060
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｈ、ＣＤ３、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ－３～１４員の炭素環（０～１個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａＣ１－６アルキル（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－アリール（０～２個のＲ２ａで置換）、－ＮＲａ－ヘテロ環（０～２個のＲ２ａで置換）、ＮＲａＣＯ－Ｃ１－６アルキル、ＮＲａ－Ｃ３－６シクロアルキル（０～２個のＲ２ａで置換）または５～８員のヘテロ環（０～３個のＲ２ａで置換）であり；
    Ｒ２ａは、各々独立して、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６アリールまたは５～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ３は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｐＲａまたは－Ｓ（Ｏ）ｐＲａ；Ｒ４は、存在しないか、または５～７員のヘテロ環（０～３個のＲ５で置換）であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルＣ１－３アルコキシ、－（ＣＨ２）ｒ５～８員のヘテロ環（０～２個のＲ５ａで置換）または－ＣＯ－３～８員のヘテロ環であり；
    Ｒ５ａは、ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルまたはＣＯＯ－Ｃ１－６アルキルであり；
    Ｒａは、Ｃ１－３アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり；
    ｐは１または２であり；
    ｒは０、１、２、３、４または５である］
    で示される請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
  10. 治療的に効果的な量の請求項１に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  11. 治療的に効果的な量の請求項１に記載の化合物を治療の必要な患者に投与することを含む、疾患の治療方法であって、該疾患が炎症性または自己免疫性疾患である、方法。
  12. 炎症性または自己免疫性疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シェーグレン症候群または強皮症である、請求項１１に記載の方法。
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