HU176315B - Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives - Google Patents

Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176315B
HU176315B HU76RO886A HURO000886A HU176315B HU 176315 B HU176315 B HU 176315B HU 76RO886 A HU76RO886 A HU 76RO886A HU RO000886 A HURO000886 A HU RO000886A HU 176315 B HU176315 B HU 176315B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
chloro
oxo
isoindolinone
Prior art date
Application number
HU76RO886A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Cotrel
Cornel Crisan
Claude Jeanmart
Andre Leger
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7510756A external-priority patent/FR2321290A1/fr
Priority claimed from FR7603773A external-priority patent/FR2340733A2/fr
Priority claimed from FR7603774A external-priority patent/FR2340731A1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of HU176315B publication Critical patent/HU176315B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új, szubsztituált aminokarboniloxi-izoindolinon, -pirrolo-piridin-, pirrolo-pirazin- és -oxatiino-pirrol-származékok előállítására. Az I általános képletben
X, ésX2 a pirrolin-gyűrüvel együtt 7-oxo-2,3,6,7-tetra-hidro-5H-oxatiino[l ,4][2,3-c]pirrol-, 5-ΟΧΟ- vagy 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-bjpiridin-csoportot alkot,
Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot és
Y 7-klóratomot jelent; vagy
X! ésX2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-csoportot alkot,
Rí 1-4 szénatomos alkil- vagy 5—6 szénatomos cikloalkil-csoportot,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R,ésR2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, telített heterociklusos gyűrűt alkot,
Y 7-klóratomot jelent; vagy
Xi és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 1 -izoindolinon-csoportot, alkot, amely halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal lehet szubsztituálva,
Rj 1-8 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkend-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil,- fend-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilamino- vagy di(l —4 szénatomos alkil)-amino csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy
Rí és R2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó, telített heterociklusos gyűrűt alkot; és '
Y 7-klóratomot jelent.
Hasonló vegyületeket ismertet a 169.609 számú magyar szabadalmi leírás; ezek az ismert vegyületek a 3-helyzetben piperazinil-karboniloxi-csoporttal szubsztituáltak.
Az I. általános képletű vegyületeket a találmány 15 értelmében a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) Ha az I általános képletben X1; X2, Y, R] és R2 a fenti jelentésűek, akkor a találmány szerinti új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rí és R2 a 20 fenti jelentésűek - egy III általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk - ebben az utóbbi képletben Xj, X2 és Y a fenti jelentésűek, és Ar adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent —.
A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetilformamidban, 20 és 100 °C között hajtjuk végre.
A III általános képletű vegyes karbonátot úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű klórhangya3Q savésztert - ebben a képletben Ar a fenti jelentésű egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Xt, X2 és Y a már megadott jelentésűek - reagáltatunk.
A reakciót általában bázisos szerves oldószerben, például piridinben, előnyösen 0 és 60 °C között hajtjuk végre.
Az V általános képletű vegyületet egy VI általános képletű imid - ebben a képletben Xi, X2 és Y a fenti jelentésűek - részleges redukciójával állíthatjuk elő.
A reakciót általában alkálibórhidrid segítségével, szerves vagy szerves-vizes oldószerben, például dioxán és víz, dioxán és metanol, metanol és víz, etanol és víz vagy tetrahidrofurán és metanol elegyében végezzük.
Azoknak a VI általános képletű vegyületeknek részleges redukciója, amelyek képletében X,és X2 a pirrolingyűrűvel együtt a fenti módon szubsztituált izoindolingyűrűt, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-gyűrűt vagy 2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiinno[l,4] [2,3-c]pirrol-gyűrűt alkotnak, izomer termékek keletkezéséhez vezethet; ezeket az izomereket fizikaikémiai módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiával választhatjuk el egymástól.
A VI általános képletű imidet úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű 2-amino-naftiridint - ebben a képletben Y a fenti jelentésű - egy VIII általános képletű anhidriddel — ebben a képletben Xj és X2 a már megadott jelentésűek - reagáltatunk, amikoris adott esetben közbenső termékként egy IX általános képletű vegyület keletkezik — ebben a képletben Xj, X2 és Y a fenti jelentésűek —.
A VII általános képletű 2-aminoaftiridin és a Vili általános képletű anhidrid reakcióját általában szerves oldószerben, például etanolban, ecetsavban, dimetilformamidban, acetonitrilben, difeniléterben vagy diciklohexilkarbodiimid és N-hidroxiszukcinimid jelenlétében dimetilformamidban, melegítés közben hajtjuk végre.
A IX általános képletű vegyület ciklizálását VI általános képletű vegyületté acetilkloriddal való melegítéssel ecetsavban vagy ecetsavanhidridben hajtjuk végre, vagy kondenzálószert, például diciklohexilkarbodiimidet dimetilformamidban 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten használunk, vagy tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal, adott esetben szerves oldószerben, például metilénkloridban vagy kloroformban oldva reagáltatunk.
A 2,3-pirazin-dikarbonsavanhidridet S. Gábriel és A. Sonn módszerével [Chem. Bér., 40, 4850(1907)], a 2,3-piridin-dikarbonsavanhidridet F.F. Blicke és E. L. Jenner módszerével [J. Am. Chem. Soc., 64, 1741 (1942)] és az 5.6-dihidro-l,4-oxa-tiino-2,3-dikarbonsavanhidridet P. ten Haken módszerével [J. Hét. Chem., 7, 1211( 1970)] állíthatjuk elő.
Azokat az V általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Xj, X2 a pirrolin-gyú'rűvel együtt a fent jelzett módon szubsztituált izoindolin-gyűrűt alkotják, a következő módszerekkel is előállíthatjuk: (1) Ha az izoindolin-gyűrű halogénatommal van szubsztituálva, akkor egy VII általános képletű 2-amino-naftiridinnel és halogénatommal szubsztituált o-toluolsavhalogenid reakciójával állítjuk elő a X általános képletű vegyületet - ebben a képletben Y a fenti jelentésű, és a fenil-csoport a fentiek szerint van szubsztituálva ezt a vegyületet azodiizobutironitril jelenlétében N-bróniszukciniiniddel vagy vizes-szerves közegben geminális diészter közbenső terméken át vagy diklórmetilezett származék közbenső termeken át ciklizáljuk.
(2) Ha az izoindolin-gyűrű halogénatommal van szubsztituálva, akkor egy szubsztituálatlan V általános képletű vegyületet nitrálunk, és a nitrocsoportot diazóniumsó közbenső vegyületen keresztül halogénatommal helyettesítjük.
b) Olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X,, X2, Y, Rj és R2 a fenti jelentésű, de ha X, és X2 a pirrolin-gyürűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluorinetilcsoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, akkor Rt csak 1-8 szénatomos alkil-, 3 -4 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-csoportot jelenthet vagy R, és R2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó, telített heterociklusos gyűrűt alkothat, egy XI általános képletű karbamoilkloridot - ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésű az itt megadott korlátozással - egy V általános képletű vegyülettel - ebben a képletben X,, X2 és Y a fenti jelentésű - reagáltatunk.
Általában úgy járunk el, hogy a XI általános képletű vegyületet az V általános képletű vegyületnek adott esetben in situ előállított alkálisójával vízmentes szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban, 60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakciót úgy is végrehajthatjuk, hogy a XI általános képletű vegyületet piridinben és adott esetben tercier amin, például trietilamin jelenlétében reagáltatj uk.
c) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Xi, X2, Y és R! a fenti jelentésű, R2 hidrogénatomot jelent, de ha Xj és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, akkor Rt 1—4 szénatomos alkilamino- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű — egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben X1; X2 és Y a fenti jelentésűek - egy XII általános képletű izocianáttal — ebben a képletben R! 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben X, és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4][2,3-c]pirrol-, 5-oxo- vagy 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-csoportot alkot, illetve Rj 1-4 szénatomos alkil- vagy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben X! és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-csoportot alkot, illetve Rj 1—8 szénatomos alkil-, 3—4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil, 1-4 szénatomos alkoxi-vagy fenilcsoportot szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben X] és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 1-izoindolinon-csoportot alkot, amely halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal lehet szubsztituálva — reagáltatunk.
A reakciót általában szerves oldószerben, például acetonitrilben, 20 és 100 °C között és adott esetben tercier amin, például trietilamin jelenlétében hajtjuk végre.
Az 1 általános képletű vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiával vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a sók átkristályosításával, majd lúgos közegben való elbontásával tisztíthatjuk.
A találmány szerinti I általános képletű új izoindolinon-, pirrolo-piridin-, pirrolo-pirazin- és oxatiino-pirrol-származékok értékes farmakológiai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Különösen nyugtatószerként, altatószerként és görcsoldószerként hatásosak.
Egerekkel végzett állatkísérletekben 0,1 és 10 mg/kg közötti perorális adagban különösen a következő vizsgálatokban mutatkoztak hatásosaknak:
— elektromos ütés vizsgálata Tedeschi és munkatársai módszere [J. Pharm., 125, 28 (1959)] szerint;
— pentetrazollal kiváltott görcs vizsgálata Everett és Richards módszere szerint [J. Pharmacol. 87, 402 (1944)];
— szupramaximális áramütés vizsgálata, Swinyard és munkatársai módszere [J. Pharmacol., 106, 319 (1952)] szerint;
— sztrichninnel szemben mutatott mortalitás vizsgálata, F. Barzaghi és munkatársai módszere [Arzneimittelforsch. 23, (1973)] és — mozgási képesség vizsgálata Courvoisier [Ideges elmeorvosi kongresszus, Tours, 1959. június 8— 12] és Julou [Bulletin de la Société de Pharmacie de Lilié 2, 7 (1967. január)] módszere szerint végezve.
Egyébként a találmány szerinti vegyületek toxicitása nagyon csekély; 50% halálozást okozó adagjuk (LD50) az egereknél perorális adagolás esetén általában 300 mg/kg-nál nagyobb.
Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Xj és X2 a pirrolingyűrűvel adott esetben halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált izoindolin-gyűrűt, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-gyűrűt vagy 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-gyűrűt alkotnak, Y egy 7-helyzetű klóratomot, R! 1—6 szénatomos (adott esetben fenilcsoporttal, mindegyik alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó dialkilaminocsoporttal vagy az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil csoporttal szubsztituált) alkilcsoportot, 3—4 szénatomos alkenil csoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy • Rí és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5 vagy 6-‘tagú, adott esetben további heteroatomként egy oxigénatomot is tartalmazó heterociklusos gyűrűt alkotnak.
Elsősorban azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében:
Xi és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt izoindolingyűrűt alkotnak;
Y 7-helyzetű klóratomot jelent;
Rt 1-6 szénatomos (adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált) alkilcsoportot, 3-4 szénatomos alkenilvagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot és
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy Rí és R2 a hozzájuk kapcsolódó nittogénatommal együtt egy 5 vagy 6 tagú, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkotnak.
A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik, de hatályát semmikép pen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Célsius-fokban adjuk meg.
7. példa
8,62 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinon 200 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 20° körül hozzáadunk 4,4 ml 40 súly/térfogatszázalékos vizes metilamin oldatot. A keletkezett csapadékot 2 óra elmúltával szűrőn elválasztjuk, és 60 ml acetonitrillel, majd 60 ml dietiléterrel mossuk. Az így kapott 7,65 g terméket 140 ml dimetilformamidból átkristályosítva, 6,15 g 2<7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-metilaminokarboniloxi-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 260°.
A kiindulási anyagként használt 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő:
86,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-l-izoindolinon 980 ml piridinnel készült szusz penziójához hozzáadunk 126 g klórhangyasavfenilésztert, és közben a hőmérsékletet 25°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 3 óra hosszat 20° körül keverjük, majd 9000 ml jeges vízbe öntjük. A kivált kristályos terméket szűrőn elválasztjuk, 500 ml vízzel hatszor, majd 200 ml acetonitrillel háromszor mossuk. Szárítás után 96,7 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 235° (bomlik).
A 3-hidroxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont úgy állíthatjuk elő, hogy 17,7 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-ftálimidnek 87 ml dioxán és 26,4 ml dinátriumfoszfát vizes telített oldat elegyével készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,72 g káliumbórhidridet, és közben a reakciókeveréket jégfürdőben hűtjük. A reakciókeveréket ezután 14 óra hosszat keverjük, majd 20°-ra hagyjuk felmelegedni, és további 2 óra hoszszat keverjük. Ezután 400 ml dinátriumfoszfát telített vizes oldatát adjuk hozzá, és a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva, 225 ml hideg vízzel mossuk. Levegőn szárítva 17,5 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 248°.
A 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet úgy állíthatj uk el ő, h ogy 26,3 g 2-( 7 -hidroxi-1,8-naftiridin- 2-il )-ftálimid, 79 ml foszforoxiklorid és 3,5 ml dimetilformamid keverékét a gázfejlődés megszűntéig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűlés után 650 ml jeges vízbe öntjük, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet a 25°-ot ne haladja meg. A kivált terméket szűrőn elválasztva, 150 ml vízzel mosva és állandó súlyig szárítva, 24,1 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 268°.
A 2-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet úgy állítjuk elő, hogy 25 g 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridin és 70 g ftálsavanhidrid keverékét 1400 ml ecetsavban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverék lehűlése után az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A kivált kristályokat szűrőn elválasztjuk, és egymásután 60 ml dietiléterrel, 90 ml vízzel, 120 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül 60 ml vízzel mossuk. Állandó súlyig való szárítás után 17 g2-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk Olvadáspontja 370°.
A 2-amino-7-hidroxi-1,8-naftiridint S. Carboni és munkatársai módszere szerint [Gaz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965)] állíthatjuk elő.
példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként 12,93 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és 8,7 g n-butilamint 300 ml acetonitrilben használva. 8,7 g 3-n-butilaminokarboniloxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 152°.
3. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
8,62 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és 6 ml piperidint 200 ml acetonitrilben használva, 6,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-piperidinokarboniloxi-l -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 223 .
4. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
17,4 g 2-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és 6,24 ml 2-dietilamino-etilamint 400 ml acetonitrilben használva, és izopropanolból való kétszeri átkristályosítás után 8 g 3-[(2-dietilamino-etilamino)-karboniloxi]-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 167°
5. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
8,6 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -1-izo-indolinont és 9 ml 33 súly/térfogatszázalékos vizes etilaminoldatot (fajsúlya 0,92) 200 ml acetonitrilben használva, 4,1 g 3-etilaminokarboniloxi-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-l -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 212—215°
6. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
8,6 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és 8,75 ml 40 súly/térfogatszázalékos vizes propilamin-oldatot 200 ml acetonitrilben használva, 4,7 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-propilaminokarboniloxi-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 208—209°
7. példa
8,6 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin’2-il)-l-izoindolinon és 40 ml szek-butilamin keverékét oldódásig 60° körül melegítjük, majd a reakciókeveréket 240 ml izopropiléterrel hígítjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva és 60 ml acetonitril bői átkristályosítva 3 g 3-(szek-butilarninokarboniloxi)-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-7-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 220—222°.
8. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
8,6 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és 5,2 g pentilamint 200 ml acetonitrilben használva, 4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-pentilaminokarboniloxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 150—151°
9. példa
4,3 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon 43 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,85 g ciklopropilamint, és a kapott reakciókeveréket 20 óra hosszat 20° körül keveijük. Ezután 85 ml izopropilétert adunk hozzá, az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 10 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, 130 ml acetonitrilből való átkristályosítás után 3,2 g 3-ciklopropilaminokarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridm-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 220°.
10. példa
A 9. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
4,3 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és 4,95 g ciklohexilamint 43 ml acetonitrilben használva, acetonitrilből való átkristályosítás után 2,5 g 3-ciklohexilaminokarboniloxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Op. 216°.
11. példa
A 9. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
4,3 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont és 4,25 g ciklopentilamint 43 ml acetonitrilben használva, majd acetonitrilből való át kristályosítás után 2,5 g 3-ciklopentilaminokarboniloxi-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 238°.
példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
4,3 g 3-fenoxikarboniloxi-2<7-klór-l,8-naftiridin-2-il>l-izoindolinont és 2,85 gallilamint 43 ml acetonitrilben használva, acetonitrilből való átkristályosítás után 2,5 g 3-allilaminokarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 202°.
13. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
4,3 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2176315
-il)-l-izoíndolinont és 3,75 g 2-metoxietilamint 43 ml acetonitrilben használva, majd acetonitrilbó'l való átkristályosítás után 2,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)· - 3-[ (2· metoxietil) -aminokarboniloxi ]-l -izoíndolinont kapunk. Olvadáspontja 172°.
14. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
8,6 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-241)-1-izoíndolinont és 6,06 g n-hexiiamint 200 ml acetonitrilben használva, 50 ml acetonitrilből való átkristályosítás után 3,2 g 3-(n-hexilaminokarboniloxi)-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-241)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 145—146°.
15. példa
8,62 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinonnak 6,8 ml 40 súly/térfogatszázalékos vizes dietilamin-oldat és 200 ml acetonitril elegyével készült szuszpenzióját 20° körül 4 óra hosszat keverjük. A keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk.
A szüredéket 900 ml vízzel hígítjuk, és a keletkezett újabb csapadékot szűrőn elválasztjuk és szárítjuk. A két csapadékot egyesítve, 500 ml metilénkloridban oldjuk, majd az oldatot 3 cm átmérőjű oszlopon 110 g kovasavgélen bocsátjuk át, és ugyanezzel az oldószerrel eluálunk, és a megfelelő eluátumokat szárazra pároljuk. A száraz maradékot 250 ml izopropanolból átkristályosítva, 2,86 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-dimetilaminokarboniloxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 217—218°.
16. példa
4,31 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon 100 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,26 g 3-dimetilamino-n-propilamint. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 20° körül keverjük, majd 0,4 g aktív szenét adunk hozzá, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékhez 300 ml vizet adunk. A kivált szilárd anyagot szűrőn elválasztva,
3,4 g nyers terméket kapunk. Ezt a nyers terméket 3 cm átmérőjű oszlopba töltött 30 g kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk. Először 50 ml metilénkloriddal tizenháromszor, majd 50 ml 1:1 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát eleggyel tizenkétszer eluálunk. Mindezeket az eluátumokat kiöntjük. Végül 50 ml 1:1 térfogatarányú etilacetát eleggyel huszonnégyszer eluálunk. Ezeket az utóbbi frakciókat egyesítjük, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 25 ml izopropanolból átkristályosítva,
2,1 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[(3-dimetilamino-propilamino)-karboniloxi]-1 -izoindol inont kapunk. Olvadáspontja 162°.
17. példa
8,6 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-fenoxikarboniloxi-l-izoindolinon és 40 ml izobutilamin keverékét
60“-on az oldódásig melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után 120 ml izopropilétert adunk hozzá, a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 15 ml izopropiléterrel mossuk. 60 ml etilacetátból való átkristályosítás után 1,8 g 3-izobutilaminokarboniloxi-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)- l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 200—202°.
18. példa
4,3 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon és 3,1 g Ν,Ν,Ν’-trimetiletiléndiamin 100 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 18 óra hosszat keveijük.
Ezután a reakciókeveréket 30 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd 24 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált szilárd terméket szűréssel elválasztjuk és szárítjuk.
A szüredéket bepároljuk, és az 5 g száraz maradékot etilacetátban oldva 3 cm átmérőjű oszlopon 100 g kovasavgélen kromatografálással tisztítjuk.
Ezután 100 ml etilacetáttal ötször eluálunk, és ezeket az eluátumokat kiöntjük, majd 100 ml 1:1 térfogatarányú etilacetát-metanol eleggyel nyolcszor eluálunk. Ezt az utóbbi 8 frakciót egyesítve, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot egyesítjük az első, szűréssel elválasztott termékkel. Az egyesített termékeket 100 ml metilénkloridban oldjuk, a szerves fázist 75 ml vízzel mossuk, káliumkarbonáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük és szűrőn elválasztjuk.
A szüredéket szárazra pároljuk, a kapott szilárd maradékot 25 ml izopropiléterrel, majd 50 ml vízzel eldörzsöljük, és az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztva és szárítva, 1,2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-241)-3-<[(-2-N-dimetilaminoetil)-N-metilamino]-karbon iloxi)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 174— 176°.
Az Ν,Ν,Ν’-trimetiletiléndiamint J. von Braun, K. Heider és F. Müller [Chem. Bér., 51, 737 (1918)] módszerével állíthatjuk elő.
19. példa
Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
4,3 g 3-fenoxikarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-241)-l-izoindolinont és 4,28 g benzilamint 45 ml acetonitrilben használva, és 40 ml acetonitrilből való átkristályosítás után 2,95 g 3-benzilaminokarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 180°.
20. példa
5,2 g 5-fenoxikarboniloxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 21 ml vízmentes dimetilformamiddal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 3,06 g piperidin 5 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket 15 percig 25°-on keveijük, majd hozzáadunk 75 ml izopropilétert. Az oldhatatlan terméket szűréssel elválasztjuk, 10 ml izopropiléterrel négyszer mos176315 suk, majd 100 ml metilénkloridot adunk hozzá. A kevés oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szürédekként kapott szerves oldatot dekantálás útján egymásután 25 ml n nátrium-karbonátoldattal kétszer és 25 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 130 ml acetonitrilből átkristályosítva, 2,25 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-5-piperidinokarboniloxi-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]-pirazint kapunk. Olvadáspontja 249°.
Az 5-fenoxikarboniloxi-6-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint a következőképpen állíthatjuk elő:
6,3 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 63 ml vízmentes piridinnel készült szuszpenziójához keverés közben és a hőmérsékletet 5°-on tartva, hozzáadunk 9,4 g klórhangyasavfenilésztert. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket fokozatosan 60°-ra melegítjük, és 1 óra hosszat fezen a hőmérsékleten tartjuk, majd lehűlés után 350 ml desztillált vízbe öntjük, miközben a hőmérsékletet 10°-on tartjuk. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, egymásután 120 ml vízzel, 40 ml acetonitrillel és 40 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 7,2 g 5-fenoxikarboniloxi-6-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo-[3,4-bjpirazint kapunk. Olvadáspontja 270°.
Az 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint a következő módon állíthatjuk elő:
7,45 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 288 ml 50:50 térfogatarányú dioxán-metanol eleggyel készült szuszpenziójához keverés közben 3°-on hozzáadunk 0,97 g káliumbórhidridet. A reakciókeveréket 2 óra hosszat 3°-on keverjük, majd az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és egymásután 24 ml 50:50 térfogatarányú dioxán-metanol eleggyel, 24 ml vízzel, 24 ml 50:50 térfogatarányú dioxán-metanol eleggyel és 12 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 5,3 g 5-hidroxi-6-(7-ldór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 270° (bomlik).
A 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint a következő eljárással állíthatjuk elő:
3,8 ml dimetilformamid 128 ml foszforoxikloriddal készült oldatához 15°-on lassan hozzáadunk 32 g 6-(7-hidroxi-l ,8-naftiridin -2-il)-5,7-dioxo-6,7-dihidro5H-pirrolo[3,4-b]pirazint. A hozzáadás befejezése után a reakciókeveréket fél óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és kis részletekben
1.3 kg tört jégre öntjük. A kivált oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, majd vízzel addig mossuk, amíg a mosófolyadék pH-ja 5 nem lesz. Szárítás után
21.3 g ó-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 340° (bomlik).
A 6-(7-hidroxi-1,8-naftiridin-2-il)-5,7-dioxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint úgy állítjuk elő, hogy
22.4 g 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridin és 23 g 2,3-pirazindikarbonsavanhidrid 280 ml ecetsavval készült szuszpenzióját visszafolyatás közben 1 óra hosszat forraljuk, majd 30° körüli hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 280 ml ecetsavanhidridet. A reakció keveréket ezután 10 percig visszafolyatás közben újra forraljuk, majd 20°-ra lehűtjük. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 40 ml ecetsavval, majd 200 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 32,1 g 6-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-5,7-dioxo -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 373°.
A 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridint S. Carboni és munkatársai [Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965)] módszerével állítjuk elő.
21. példa
3,11 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon 50 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához egymásután hozzáadunk 10 ml piridint, 5 ml trietilamint, majd 1,61 g dimetilkarbamoilkloridot, és a reakciókeveréket 20°-on 16 óra hosszat keveijük. Ezután hozzáadunk 50 ml vizet és 25 ml metilénkloridot. A vizes réteget dekantálással elválasztjuk, és 25 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A szerves rétegeket egyesítve, 25 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 45 ml acetonitrilből átkristályosítva, 2,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-dimetilaminokarboniloxi-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 218°.
22. példa
6,2 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon 300 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához egymás után hozzáadunk 30 ml piridint,
8,4 ml trietilamint, majd 8,97 g N-klórkarbonilmorfolint, és a reakciókeveréket 20°-on 20 óra hosszat keveijük. Ezután hozzáadunk 250 ml vizet, és a kivált csapadékot szüléssel elválasztva, 30 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. 60 ml dimetilformamidból átkristályosítva, 6 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-[(4-morfolino)-karboniloxi]-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 290°.
Az N-klórkarbonilmorfolint V. G. Nemetz és J. P. Kurlina [Arb. · Leningrader Chem.-technol. Rote-Fahne-Inst., Leningrader Rates, 10, 3 (1941)] [Chemisches Zentralblatt, II, 2088 (1941)] eljárása szerint állíthatjuk elő.
23. példa
A 21. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 6,2 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon 300 ml metilénkloriddal készült szuszpenzióját, 8,15 g dietilkarbamoilkloridot, 8,4 ml trietilamint és 30 ml piridint használunk. A reakciókeveréket 20° körül 48 óra hosszat keveijük, majd 250 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztva, és 800 ml izopropiléterből átkristályosítva, 4,7 g 3-dietilaminokarboniloxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 142-144°.
A dietilkarbamoilkloridot W. R. Boon [J. Chem. Soc., 307 (1947)] módszere szerint állíthatjuk elő.
24. példa
A 21. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 300 ml metilénkloridban oldott, 6,2 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont, 7,3 g N-etil-N-metil-karbamoilkloridot, 8,4 g trietilamint és 30 ml piridint használunk. A reakciókeveréket 20° körül 24 óra hosszat keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a száraz maradékot 100 ml vízzel eldörzsöljük. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, majd 0,5 g aktív szenet tartalmazó 70 ml forró etilacetátban oldjuk. A forró reakciókeveréket szűrőn elválasztva, a szüredéket hűtjük. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva és szárítva,
5,2 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(N-metil-N-etilaminokarboniloxi)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 184°.
Az N-etil-N-metilkarbamoilkloridot a következő módszerrel állíthatjuk elő:
Metilciklohexánnal készült, 84 ml 2,5 n foszgénoldatot -10°-on hűtve és ezt a hőmérsékletet a reakció folyamán állandóan tartva, hozzáadunk 20,2 g trietilamint, majd 11,8 g N-metiletilamin 200 ml toluollal készült oldatát. A reakciókeveréket 18 óra hosszat 0°-on hűtjük, majd a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk. A szüredéket bepárolva és a maradékot atmoszférikus nyomáson gyorsan desztillálva, 26 g nyers terméket kapunk. Ujradesztillálás után végül lóg N-etil-N-metilkarbamoilkloridot kapunk. Forráspontja 40 Torr nyomáson 88-89°.
Az N-metiletilamint Wawzonek és munkatársai [Org. Synth., 44, 75 (1964)] módszere szerint állíthatjuk elő.
25. példa
A 21. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 6,2 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont, 8,3 g N-metil-N-n-propilkarbamoilkloridot, 8,4 ml trietilamint és 30 ml piridint 300 ml metilénkloridban oldva használunk. Bepárlás után a maradékhoz 100 ml vizet adunk. A keletkezett csapadékot szűrőn szívatással elválasztva, szárítva és 80 ml etilacetátból átkristályosítva, 5,7 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(N-metil-N-propilaminokarboniloxi)-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 180°.
Az N-metil-N-propilkarbamoilkloridot metilciklohexánnal készült 840 ml 2,5 n foszgénoldatból, 20,2 g trietilaminból és 14,6 g N-metilpropilaminból 100 ml toluolban oldva állítjuk elő. 18 g N-metil-N-propil-karbamoilkloridot kapunk. Forráspontja 40 Torr nyomáson 100°.
Az N-metilpropilamint J. von Braun és munkatársai [Chem. Bér., 61, 1427 (1928)] módszerével állíthatjuk elő.
26. példa
A 21. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 6,2 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont, 9 g N-(n-butil)-N-metilkarbamoilkloridot,
8,4 ml trietilamint és 30 ml piridint 300 ml metilénkloridban oldva használunk. A kapott oldatot bepá roljuk, és a száraz maradékot 300 ml vízben feloldjuk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 90 ml 1:1 térfogatarányú etilacetát-izopropiléter forró elegyéből átkristályosítjuk, majd hozzáadunk 0,5 g aktív szenet, és forrón szűrjük. A szuredékből lehűlés után kivált kristályokat szűrőn elválasztva és szárítva, 4,2 g 3-(N-butil-N-metilaminokarboniloxi)-2-(7-klór-l ,8 -naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 148°.
Az N-butil-N-metilkarbamoilkloridot metilciklohexánnal készült, 126 ml 2,5 n foszgénoldatból, 30,3 g trietilaminból és 26,1 g N-metilbutilaminból 150 ml toluolban oldva állíthatjuk elő.
27,5 g N-butil-N-metilkarbamoilkloridot kapunk. Forráspontja 35 Torr nyomáson 110—111°
27. példa
A 21. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 6,2 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont, 11,5 g dibutilkarbamoilkloridot, 8,4 g trietilamint és 30 ml piridint 300 ml metilénkloridban oldva használunk. A reakciókeverékhez hozzáadunk 250 ml vizet, majd a szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 250 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, 15 g vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml izopropiléterrel eldörzsöljük, a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd metilénkloridban oldva 4 cm átmérőjű oszlopon, 80 g kovasavgélen kromatografáljuk. Először 100 ml metilénkloriddal ötször, majd 100 ml 8:2 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát eleggyel kétszer eluálunk.
Ezt az utóbbi két frakciót egyesítve, csökkentett nyomáson bepárolva és a száraz maradékot 140 ml izopropiléterből átkristályosítva, 2,2 g 3-(N,N-dibutilaminokarboniloxi)-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 136—138°.
A dibutilkarbamoilkloridot F. A. Werner eljárása szerint [J. Chem. Soc., 775, 1013 (1919)] állíthatjuk elő.
28. példa
3,5 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon 150 ml metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 5,6 g N-metil-N-n-pentilkarbamoilkloridot, 4,7 ml trietilamint és 15 ml piridint. A reakciókeveréket 20° körül 72 óra hosszat állni hagyjuk, majd 300 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékhoz 200 ml vizet adunk, a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 30 ml vízzel, majd 30 ml dietiléterrel mossuk, 30 ml 1:1 térfogatarányú etilacetát-izopropiléter elegyből átkristályosítva, 3,6 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-(N-metil-N-pentilaminokarboniloxi)-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 135-136°.
Az N-metil-N-pentilkarbarpoilkloridot a következő eljárással állíthatjuk elő:
Metilciklohexánnal készült, 42 ml 2,5 n foszgén-oldatot -10°-on hűtünk, és 8 perc alatt hozzáadunk 14 ml trietilamint, majd a hőmérsékletet továbbra is —10°-on tartva, 13,7 ml N-metilpentilamin 50 ml toluollal készült oldatát adjuk hozzá. Ezután a
IS reakciókeveréket 1 óra hosszat +5°-on keverjük. Az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és 80 ml toluollal mossuk. A szerves oldatokat egyesítve, 10 g kálium-kloridon szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékből az oldószert 50 Torr nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva, 5,6 g N-metil-N-pentilkarbamoilkloridot kapunk. Forráspontja 40 Torr nyomáson 120-125°
29. példa
4,7 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazinnak 47 ml vízmentes metilénklorid és 16 ml vízmentes piridin elegyével készült szuszpenziójához lassan hozzáadunk 4,85 g dimetilkarbamoilkloridot, majd 4,55 g trietüamint. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat viszszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlés után 180 ml vízbe öntjük. A kevés oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szüredék vizes rétegét dekantálással elválasztjuk, és 50 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A szerves rétegeket egyesítve, egymásután 30 ml n nátriumkarbonát-oldattal kétszer és 30 ml vízzel kétszer dekantálva mossuk, majd aktív szén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk és a szűredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml acetonitrilben feloldjuk, és az oldatlan terméket szűrőn elválasztva, 2 ml acetonitrillel háromszor mossuk. Ezt a terméket 14 ml dimetilformamidból kikristályosítva, 4,1 g szolvatált kristályt kapunk. Ezt a terméket 70°-on 100 ml dimetilformamidban oldjuk,, az oldathoz 1200 ml vizet adunk, és az oldatlan terméket szűréssel elválasztva, 20 ml vízzel ötször mosva és szárítva,
3.6 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-dimetilaminokarboniloxi-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 270°.
30. példa
A 29. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagként
4.7 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint, 6,23 g N-butil-N-metilkarbamoil-kloridnak 47 ml metilénklorid és 16 ml piridin elegyével készült oldatát és 4,55 g trietilamint használva, és a kapott terméket 65 ml acetonitriibó'l átkristályosítva, 3,9 g 5-(N-butil-N-metil-aminokarboniloxi)-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 234°
31. példa
1,56 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon és 0,99 g n-butilizocianát keverékét 30 ml vízmentes acetonitrilben visszafolyatás közben 2 óra hosszat forraljuk. A kapott oldatot ezután visszafolyatás közben aktív szénnel kezeljük, forrón szűrjük, és a szűredéket 20° körül lehűtjük. A kikristályosodott terméket szűrőn elválasztjuk, és 4 ml acetonitrillel mossuk. Szárítás után 0,96 g 3-(n-butilaminokarbonil -oxi) -2-(7 -klór-13-naftiridin-2-il> 1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 152°, majd 174°.
32. példa
3,2 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinon, 1,4 g 2-izocianát-metilacetát és 1,2 g trietilamin 50 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját 20°-on 18 óra hosszat keverjük, majd további 0,7 g
2-izocianát-metilacetátot adunk hozzá, és a keverést további 3 óra hosszat folytatjuk. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 35 ml metilénkloridban oldjuk, az oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, majd szűrőn elválasztjuk. A szüredékhez 105 ml izopropilétert adunk, a keletkezett kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 15 ml izopropiléterrel mossuk. Szárítás után 2,5 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-(metoxikarbonil-metilaminokarboniloxi)-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 208-210°.
A 2-izocianát-metilacetátot Μ. H. Benn és munkatársai módszere szerint [J. Cehm. Soc., 2365 (1961)] állíthatjuk elő.
33. példa
3,8 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-trifluormetil-l-izoindolinon 380 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 10 ml piridint és
11,2 ml n-butilizocianátot. A reakciókeveréket visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 0,5 ml trietilamint, és a forralást visszafolyatás közben 1,5 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezalatt az oldódás teljessé válik. A reakciókeveréket 40 Torr nyomáson bepárolva, és a száraz maradékot 48 ml acetonitrilből átkristályosítva 3,5 g 3-(n-butilaminokarboniloxi)-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-trifluormetil-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 176°.
A 3-hidroxi-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-5-trifluormetil-l-izoindolinént és izomeijét, a 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi-6-trifluonnetil-l -izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő:
83,6 g 5-trifluormetil-N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidnek 420 ml metanol és 420 ml dioxán elegyével készült szuszpenziójához 15—18°-on hozzáadunk 12 g káliumbórhidridet. A reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük, majd jégfürdőben külsőleg lehűtjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 40 ml 1:1 térfogatarányú metanol-dioxán eleggyel mossuk. A kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, majd 200 ml ugyanilyen eleggyel 30 percig keverjük, a csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 200 ml etanollal visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenziót lehűlése után szűréssel elválasztva, 21,9 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-frifluormetil-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 300° körül van.
A reakciókeverék szűrése után kapott oldatot és a metanol-dioxán eleggyel végzett mosások mosó folyadékait egyesítjük, és 2500 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, 600 ml vízzel mossuk, majd 5:5 térfogatarányú metanol-dioxán elegyből kétszer átkristályosítjuk. 15,3 g 2-(7-klór• l,8-naftiridin-2-il)-3 -hidroxi -6-trifluormetil-1 -izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 265°.
Az 5-trifluormetil-N-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet a következő módon állíthatjuk elő:
73,5 g 4-trifluormetil-ftálsavanhidrid és 50,2 g N-hidroxiszukcinimid keverékét 1500 ml dimetilforma8 midban 18 óra hosszat 75-78°-on melegítjük. Ezután hozzáadunk 61,4 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 140 g Ν,Ν’-diciklohexilkarbodiimidet, és ugyanezen a hőmérsékleten további 3 óra hosszat melegítjük. A reakciókeverék lehűlése után a keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 100 ml dimetilformamiddal, majd 200 ml izopropiléterrel mossuk.
A szüredékhez 1500 ml vizet adunk, és a kivált csapadékot szűréssel elválasztva, 1500 ml metilénkloriddal mossuk. A két csapadékot egyesítjük, és 8 liter metilénkloriddal mossuk. Az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítva és a szüredéket bepárolva, 83,6 g 5-trifluormetil-N-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-ftálimidet kapunk. Olvadáspontja 265°.
A 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet a következő módon állíthatjuk elő:
106.6 g 4-trifluormetil-ftálsav és 215 ml ecetsavanhidrid-keverékét visszafolyatás közben 30 percig forraljuk, majd a reakciókeveréket 30 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 420 ml ciklohexánnal keverjük. Az oldatlan terméket szűréssel elválasztva és szárítva, 73,5 g 4-trifluormetil-ftálsavanhidridet kapunk. Olvadáspontja 54°.
A 4-trifluormetil-ftálsavat a következő módon állítjuk elő:
102,3 g 2-ciano-4-trifluormetil-metilbenzoát,108 g szemcsés nátriumhidroxid, 900 ml víz és 1900 ml metanol keverékét visszafolyatás közben 12 óra hosszat forraljuk. A kapott oldatot 0,6 g aktív szénnel derítjük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredékhez 100 ml 1,19 fajsúlyú sósavat adunk, majd 2,25 liter dietiléterrel extraháljuk. A szerves réteget 40 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket bepároljuk, és így 99,1 g 4-trifluormetil-ftálsavat kapunk. Olvadáspontja 178°.
A 2-ciano-4-trifluormetil-metilbenzoátot a következő módon állíthatjuk elő:
144.6 g 2-amino-4-trifluormetil-metilbenzoátot 1,3 kg jég, 730 ml víz és 1-71,5 ml 1,19 fajsúlyú sósav keverékében szuszpendálunk, majd egyszerre hozzáadjuk 49,9 g nátriumnitrit 172 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 2,5 óra hosszat 0-l°-on keverjük, majd szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 1 óra 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 226 g rézszulfát és 261 g káliumcianid 1320 ml vízzel készült, 4-5°-on tartott oldatához [az oldatot Gábriel, Bér., 52, 1089 (1919) módszere szerint állítjuk elő]. A diazovegyület hozzáadása folyamán a reakciókeverék pH-ját 10%-os nátriumkarbonát-oldat hozzáadásával 6—7-en tartjuk. A hozzáadás befejezése után a hőmérséklet 20°-ra való emelkedéséig a keverést tovább folytatjuk, majd 3 liter dietiléterrel extraháljuk a reakciókeveréket. Az éteres kivonatot 150 ml vízzel mossuk, és 30 ml vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A reakciókeveréket szűréssel elválasztva és a szüredéket bepárolva, 94,9 g 2-ciano-4-trifluormetil-metilbenzoátot kapunk. Olvadáspontja 52°.
A 2-amino-4-trifluormetil-metilbenzoát a következő módon állítható elő:
141,2 g 2-amino-4-trifluormetilbenzoesav, 1,51 liter metanol és 506 ml bórtrifluorideterát keverékét visszafolyatás közben 99 óra hosszat forraljuk, majd a kapott oldatot hozzáadjuk 350 g nátriumkarbonát
2,8 kg jeges vízzel készült oldatához. A reakciókeveréket 15 percig keverjük, majd 3 liter dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 250 ml vízzel mossuk, 30 g vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szűréssel elválasztjuk. A szüredéket bepárolva 137 g 2-amino-4-trifluormetil-metilbenzoátot kapunk. Olvadáspontja 64°.
A 2-amino-4-trifluormetil-benzoesavat Habtachein és munkatársai módszere szerint [J. Am. Chem. Soc., 76, 1051 (1954)] állíthatjuk elő.
34. példa
3,8g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-6-trifluormetil-l-izoindolinon 380 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 10 ml piridint és 11,2 ml butilizocianátot. A reakciókeveréket visszafolyatás közben forraljuk, majd hozzáadunk 0,5 ml trietilamint, és a teljes oldódásig, 50 percig, a visszafolyatással forralást tovább folytatjuk. Lehűlés után a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 30 ml vízzel mossuk. Szárítás után első kitermelésként 2,8 g
3-(n-butilaminokarboniloxi)-2-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-6-trifluormetil-l-izoindolinont kapunk.
Az anyaglúgokat szárazra pároljuk, és a maradékot 30 ml vízben feloldjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel elválasztjuk, 20 ml acetonitrillel mossuk, és 40 ml acetonból átkristályositjuk, mire második kitermelésként 0,6 g terméket kapunk. A két kitermelést egyesítve és 140 ml acetonitrilből átkristályosítva, 3 g 3-(n-butilaminokarboniloxi)-2-(7-klór-l,8-naftiridm-2-il)-6-trifluormetil-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 245°.
35. példa
3,5 g 3-hidroxi-5-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-1-izoindolinonnak 350 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához 0,1 ml trietilamint adunk, majd visszafolyatás közben forraljuk, és 15 perc alatt hozzáadunk
11,2 ml n-butilizocianátot. Ezután 10 ml piridint és 5 ml trietilamint adunk hozzá, és a forralást visszafolyatás közben további 40 percig folytatjuk. A reakciókeveréket szűréssel elválasztva, a szüredéket hűtjük, és a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk. A terméket 250 ml acetonitrilből átkristályosítva, 3,3 g 3-n-butilaminokarboniloxi-5-klór-2-(7-klór-l,8-naftiridm-2-il)-1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 228-230°.
A 3 hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-l-izoindolinont a következő eljárással állíthatjuk elő:
4-klór-ftálsavanhidrid (olvadáspontja 96°) előállítása E. E. Ayling módszere szerint [J. Chem. Soc., 253, (1929)]·
2-amino-7-hidroxi-l ,8-naftiridin (olvadáspontja 300—305°) előállítása S. Carboni és munkatársai módszere szerint [Ann. Chim. (Roma), 54, 883 (1964)].
A 7 g 2-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimidet (olvadáspontja 320°) úgy állítjuk elő, hogy
9,5 g 2-amino-7-hidroxi-l,8-naftiridint 21,5 g 4-klór-ftálsavanhidriddel 450 ml ecetsavban 1 óra hosszat 116°-on reagáltatunk.
A 6,4 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimidet (olvadáspontja 280°) úgy állítjuk elő. hog\ 70 ml foszforoxikloridot 0.7 ml dimetilfoi mamid jelenlétében 7g 2-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-ftálimiddel reagáltatunk.
0,75 g káliumbórhidridet 6,4 g 2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-5-klór-ftáIimiddel 300 ml 50:50 térfogatarányú dioxán-metanol elegyben reagáltatva, 5,2 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-klór-l-izoindolinonból és 3-hidroxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il-6-klór-l-izoindolinonból álló keveréket kapunk. Ezt egymásután 38 ml bromoformból, majd 104,5 ml 91:9 térfogatarányú diklóretán-etanol elegyből átkristályosítva, 0.65 g 3-hidroxi-2-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-5-klór-l-izoindolinont kapunk.
36. példa
7,8 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin 156 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 5 g n-butilizocianátot, és a reakciókeveréket 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatlan terméket szűrőn elválasztjuk, és 10 ml vízmentes acetonitrillel kétszer mossuk, majd 430 ml metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot dekantálás útján egymásután 83 ml 0,1 n nátriumkarbonát-oldattal és 85 ml vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 230 ml acetonitrilből átkristályosítva, 5,2 g 5-(n-butilaminokarboniloxi)-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja: 264°.
37. példa g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridint 7,25 ml n-butilizocianátot és 0,5 ml trietilamint tartalmazó 100 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd további
2,9 ml n-butilizocianátot és 2 csepp trietilamint adunk hozzá, és a visszafolyatás közben való forralást további 30 percig folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket 40 Torr nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 10 ml izopropiléterrel eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel elválasztva és 41 ml acetonitrilből átkristályositva, 0,8 g 5-(n-butilaminokarboniloxi)-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b]piridint kapunk. Olvadáspontja 215°.
Akiindulási anyagként használt 5-hidroxi-6-(7 klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b] piridint a következő módon állíthatjuk elő:
24,2 g 2-amino-7-hidroxi-1.8-naftiridint és 45 g kinolinsavanhidridet 120 ml ecetsav és 45 ml ecetsavanhidrid elegyében 1 óra hosszat 130-135°-on reagáltatva, 31,6 g 2-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-kinolinimidet kapunk. Olvadáspontja 364°.
g 2-(7-hidroxi-l,8-naftiridin-2-il)-kinolinimidet 80 ml foszforoxiklorid és 2 ml dimetilformamid keverékében 1 óra hosszat 95-97°-on reagáltatva, 11,4 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-kinolinimidet kapunk. Olvadáspontja 278°.
9,8 g 2-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-kinolinimidet 50:50 térfogatarányú dioxán-metanol elegyben 1015°-on 1,28 g káliumbórhidriddel redukálva, 7,4 g terméket kapunk. Ezt a terméket 6 cm átmérőjű oszlopon 750 g alumíniumoxidon kromatografáljuk, és az eluálásra kloroformot használunk. 700 ml-es frakciókat szedve és az első 5 frakciót egyesítve, bepáriás után 1,2 g 6-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il)-7-hídroxi-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b]piridint kapunk. Olvadáspontja 272°.
A következő frakció 0,9 g olyan terméket szolgáltat. amely 7-hidroxi-6-(7-klór-1,8-naftiridin-2-il) 5-oxo-6.7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b[piridin és 5-hidroxi-6-(7-klór-1.8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin keverékéből áll. Az utolsó 5 frakciót egyesítve és bepárolva, 3,3 g 5-hidroxi-6-(7-klór-1.8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-b] piridint kapunk. Olvadáspontja 300° fölött van.
38. példa g7-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridint 7,25 ml n-butilizocianátot és 0,5 ml trietilamint tartalmazó 100 ml acetonitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután hozzáadunk 7,25 ml n-butilizocianátot és 0,5 ml trietilamint, majd a visszafolyatás közben való forralást 2 óra hosszat tovább folytatjuk. Az oldatot szűrjük, és a szüredéket 40 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékot 20 ml izopropiléterrel eldörzsölve, a szilárd terméket szűrőn elválasztjuk, és 35 ml acetonitrilből átkristályosítjuk, mire 0,96 g 7-(n-butilaminokarboniloxi)-6-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-5-oxo -6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridint kapunk. Olvadáspontja 215°
39. példa
3,12 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazinnak 1 ml trietilamin jelenlétében 60 ml vízmentes acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,38 g ciklohexilizocianátot, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 13 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, egymásután 10 ml acetonitrillel kétszer és 20 ml izopropiléterrel kétszer mossuk, majd 300 ml metilénkloridban oldjuk. A kapott oldathoz 50 ml n nátriumkarbonát oldatot adva, 15 percig keverjük. Ezután a szerves réteget dekantálással elválasztjuk. 50 ml vízzel kétszer mossuk, és aktív szén jelenlétében vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Szűrés után a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a száraz maradékot 95 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott terméket 65 ml etanollal visszafolyatás közben 10 percig forraljuk, majd az oldatlan terméket a forró oldatból szűréssel elválasztjuk, és 10 ml forró etanollal kétszer mossuk. Szárítás után 1,8 g 5-ciklohexilaminokarboniloxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazint kapunk. Olvadáspontja 264°.
-
40. példa
3,36 g 5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiinno[ 1,4] [2,3-c[pírról 67 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 2 g n-butilizocianátot és a reakciókeveréket 80° körül 6 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után az oldatlan terméket szűrőn elválasztjuk, és 10 ml acetonitrillel kétszer mossuk. 60 ml acetonitrilből átkristályosítva 3,1 g 5-(n-butilaminokarboniloxi)-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro -5H-oxatiinno[l,4] [2,3-c]pirrolt kapunk. Olvadáspontja 262°.
Az5-hidroxi-6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-íJ)-7-oxo-2.3, 6,7-tetrahidro-5H-oxatiinno[l,4] [2,3-c]pirrolt úgy állítjuk elő, hogy 0,54 g káliumbórhidridet 30 ml metanolban 30° körül 3,59 g 6-(7-klór-l,8-naftiridin-2 -il) -5,7- dioxo -2,3,6,7-tetrahidro -5H- oxatiinno [1,4] [2,3-c]pirrollal reagáltatunk, mire 3,06 g 5-hidroxi-ó-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-7-oxo-2,3,6,7-tetrabidro-5H-oxatiinno[l,4] [2,3-cjpirrolt kapunk. Olvadáspontja 277°.
A6-(7-klór-l,8-naftiridin-2-il)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiinno[l,4][2,3-c]pirrol a következő módon állítható elő: 3,44 g 5,6-dihidro-l,4-oxatiinno-2,3-dikarbonsavanhidrid és 2,86 g N-hídroxiszukcinimid 100 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát 60° körüli hőmérsékleten 18 óra hoszszat melegítjük, majd hozzáadunk 3,6 g 2-amino-7-klór-l,8-naftiridint és 8 g diciklohexilkarbodiimidet. Ezután a reakciókeveréket 24 óra hosszat 70° körüli hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakciókeverékhez 1 ml vizet adunk, az oldatlan terméket szűréssel elválasztjuk, és 200 ml metilénkloriddal mossuk. Szárítás után 4,4 g 6-(7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiinno[l,4][2,3-c] pirrolt kapunk. Olvadáspontja 264°.
Az 5,6-dihidro-],4-oxatiinno-2.3-dikarbonsavanhid ridet P. ten Haken [J. Hét. Chem.. 7, 1211 (1970)] módszere szerint állíthatjuk elő.

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás az I általános képietű új szubsztituált aminokarboniloxi-izoindolinon-, -pirrolopiridin-, pirrolo-pirazin- és -oxatiino-pirrol-származékok előállítására - ebben a képletben
Xi ésX2 a pirrolin-gyűríível együtt 7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4] [2,3-cjpirrol-, 5-oxo- vagy 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-bjpiridin-csoportot alkot,
Rí 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot és
Y 7-klóratomot jelent; vagy
Xi ésX2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]pirazin-csoportot alkot,
Rj 1-4 szénatomos alkil- vagy 5—6 szénatomos cikloalkil-csoportot,
R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
Rí ésR2 a nitrogénatommal együtt 5-vagy 6-tagú, telített heterociklusos gyűrűt alkot,
Y 7-klóratomot jelent; vagy
Xj ésX2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 1-izoindolinoncsoportot alkot, amely halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal lehet szubsztituálva,
Rt 1—8 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot.
2—5 szénatomos alkoxikarbonil-, fenil-. 1—4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilamino- vagy di(l —4 szénatomos alkil)-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy
Rf és P2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó, telített heterociklusos gyűrűt alkot, és
Y 7-klóratomot jelentazzal jellemezve, hogy
a) egy II általános képletű amint - ebben a képletben R! és R2 a fenti jelentésű — egy III általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk - ebben a képletben X1; X2 és Y a fenti jelentésű, és Ar adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált feniksoportot jelent — vagy
b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X1( X2, Y, Rj és R2 a fenti jelentésű, de ha Xj és X2 a pirrolgyűríível együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, akkor Rí csak 1-8 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3-6 szénatomos ciklo-alkilcsoportot jelenthet vagy R, és R2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó, telített, heterociklusos gyűrűt alkothat, egy XI általános képletű karbamoilkloridot - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésű az itt megadott korlátozással - egy V általános képletű heterociklusos vegyülettel - ebben a képletben Y, valamint Xt és X2 a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy
c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X,, X2, Y és R, a fenti jelentésű, R2 hidrogénatomot jelent, de ha X, és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogén atommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, akkor Rt 1—4 szénatomos alkilamino- vagy difi-4 szénatomos aikiD-aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű - egy·' V általános képletű heterociklusos vegyületet - ebben a képletben Xj, X2 és Y a fenti jelentésű - egy XII általános képletű izocianáttal reagáltatunk — ebben a képletben R, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben Xj és X2 a pirrolin-gyűríível együtt 7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4][2,3-c]pirrol-, 5-oxo- vagy 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridincsoportot alkot, illetve Rj 1—4 szénatomos alkil- vagy
5—6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben Xj és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-5,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b Jpirazin-csoportot alkot, illetve Rt 1-8 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, ha az V általános képletben Xj és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 1-izoindolinon-csoportot alkot, amely halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal lehet szubsztituálva majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1976. április 7.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foga-
176315 23 natosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Xi és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, Y 7-klóratomot, R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot és Rj 1—8 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilamino-, di(l— 4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—4 szénatomos alkenilcsoportot jelent, vagy Rt és.R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, adott esetben egy oxigénatomot is tartalmazó telített heterociklusos csoportot alkot — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű amint — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek - egy III általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk — ebben a képletben X1( X2 és Y a fenti jelentésűek, és Ar az 1. igénypontban megadott jelentésű —, majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Xj ésX2 apirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinoncsoportot alkot, Y 7-klóratomot, Rí fenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkilamino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—8 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos alkenil- vagy 3—6 szénátoihos cikloalkil-csoportot és R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű amint — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek — egy III általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk — ebben a képletben Xi, X2 és Y a fenti jelentésűek, és Ar az 1. igénypontban megadott jelentésű —, majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1976. február 11.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Xi és X2 a pirrolingyűrűvel együtt 5-oxo- vagy 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- vagy 7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino-[l,4] [2,3-c]pirrol-gyűrűt alkot és Y 7-klóratomot, Rí 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, vagy Xt és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-bjpirazin-csoportot alkot, Rj 1—4 szénatomos alkilvagy 5-6 szénatomos cikloalkil-csoportot, R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy Rj és R2 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6tagú, telített, heterociklusos gyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű amint - ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek - egy III általános képletű vegyes karbonáttal reagáltatunk — ebben a képletben Xt, X2 és Y a fenti jelentésűek, és Ar az 1. igénypontban megadott jelentésű —, majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1976. február 11.)
5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képietű vegyületek előáUítfeára, amelyek képletében X, és X2 a pirrdln-gyűrűvel együtt adott esetben halogémitpminal vagy triSuormetÜ-csoporttal, szubsztituált 1-izoindolinon-
-csoportot alkot, Rt 1—8 szénatomos alkil- vagy 3—4 szénatomos alkenil-csoportot, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Rt és R2 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt adott esetben egy oxi5 génatomot is tartalmazó 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot, és Y 7-klóratomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy XI általános képletű karbamoilkloridot — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek - egy V általános képletű heterociklusos ve10 gyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Xj, X2 és
Y a fenti jelentésűek —, majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek
15 előállítására, amelyek képletében Y 7-klóratomot jelent, Xt és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, Rj 3—6 szénatomos cikloalkil-csoportot es R2 1—4 szénato20 mos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy egy XI általános képletű karbamoilkloridot — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek — egy V általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Xi, X2 és Y a fenti jelentésű25 ek —, majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1976. február 11.)
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y 7-klóratomot je-
30 lent, Xi és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piraZin-csoportot alkot, Rí 1—4 szénatomos alkil- vagy 5—6 szénatomos cikloalkilcsoportot és R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent vagy Rí és R2 a nitrogénatommal együtt 535 vagy 6-tagú, telített heterociklusos gyűrűt alkot, azzal jellemezve, hogy egy XI általános képletű karbamoilkloridot — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek — egy V általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben Xj, X2 és 40 Y a fenti jelentésűek —, majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1976. február 11.)
8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y 7-klóratomot
45 jelent, Xt és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy triflaormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, Rí adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy 3—4 szénatomos alkilcsoportot 50 és R2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy XII általános képletű izocianátot — ebben a képletben R; a fenti jelentésű — egy V általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatunk ebben a képletben Xi, X2 és Y a fenti jelentésűek -, 55 majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1975. április 7.)
9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y 7-klóratomot
60 jelent, Xj és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált 1-izoindolinon-csoportot alkot, Rí adott esetben 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkil65 csoportot vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot és R2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy XII általános képletű izocianátot — ebben a képletben Rí a fenti jelentésű - egy V általános képletű heterociklusos vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Xi, X2 és Y a fenti jelentésűek —, majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1976. február 11.)
10. Az 1. igénypont szerinti c) eljárásváltozat foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y 7-klóratomot jelent, és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 5-oxovagy 7-oxo-6,7-dih.idro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin- vagy
7-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino[l,4][2,3-c]pirrol-csoportot alkot, Rt 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R2 hidrogénatomot jelent, vagy Xt és X2 a pirrolin-gyűrűvel együtt 7-oxo-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,45 -bjpirazin-csoportot alkot, Rj 1-4 szénatomos alkilvagy 5-6 szénatomos cikloalkil-csoportot és R2 hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy egy XII általános képletű izocianátot — ebben a képletben Rj a fenti jelentésű — egy V általános képletű hetero10 ciklusos vegyülettel reagáltatunk - ebben a képletben Xi, X2 és Y a fenti jelentésűek majd a kapott terméket elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1976. február 11.)
2 rajz
A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója (81067) MGSZ Nyomda, Budapest - Felelős vezető: Tulipánt József
HU76RO886A 1975-04-07 1976-04-07 Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives HU176315B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7510756A FR2321290A1 (fr) 1975-04-07 1975-04-07 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7603773A FR2340733A2 (fr) 1976-02-11 1976-02-11 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7603774A FR2340731A1 (fr) 1976-02-11 1976-02-11 Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176315B true HU176315B (en) 1981-01-28

Family

ID=27250439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76RO886A HU176315B (en) 1975-04-07 1976-04-07 Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4086348A (hu)
JP (1) JPS51122094A (hu)
AR (3) AR214286A1 (hu)
AT (1) AT348524B (hu)
CA (1) CA1072957A (hu)
CH (2) CH613453A5 (hu)
CS (3) CS186748B2 (hu)
CY (1) CY1085A (hu)
DD (1) DD123605A5 (hu)
DE (1) DE2615067A1 (hu)
DK (1) DK162976A (hu)
ES (2) ES446762A1 (hu)
FI (1) FI60012C (hu)
GB (1) GB1483996A (hu)
HK (1) HK54580A (hu)
HU (1) HU176315B (hu)
IE (1) IE42973B1 (hu)
IL (1) IL49344A (hu)
LU (1) LU74703A1 (hu)
MX (1) MX3138E (hu)
NL (1) NL7603307A (hu)
NO (1) NO144019C (hu)
OA (1) OA05287A (hu)
PH (1) PH14015A (hu)
PL (3) PL100988B1 (hu)
PT (1) PT64976B (hu)
SE (2) SE7604044L (hu)
SU (3) SU648102A3 (hu)
YU (3) YU86976A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3662788D1 (en) * 1985-07-11 1989-05-18 Rhone Poulenc Sante Substituted amides, their preparation and compositions containing them
DE10042093A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-d]pyridin-5-one und Verfahren zu deren Darstellung
PT1566378E (pt) * 2002-11-26 2012-11-29 Maruishi Pharma Derivado de isoindolina
WO2007080430A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Generics [Uk] Limited Novel process
JP6409004B2 (ja) 2013-01-28 2018-10-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ソルチリン阻害剤としてのｎ置換された５置換フタルアミド酸

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.

Also Published As

Publication number Publication date
PT64976A (fr) 1976-05-01
DK162976A (da) 1976-10-08
ES446762A1 (es) 1977-06-01
YU130482A (en) 1983-02-28
NO144019B (no) 1981-02-23
MX3138E (es) 1980-05-06
GB1483996A (en) 1977-08-24
NO761168L (hu) 1976-10-08
ATA249776A (de) 1978-07-15
SU648102A3 (ru) 1979-02-15
SE7604044L (sv) 1976-10-08
FI760937A (hu) 1976-10-08
ES448847A1 (es) 1977-10-01
CH613453A5 (hu) 1979-09-28
PT64976B (fr) 1977-09-07
JPS51122094A (en) 1976-10-25
AR214286A1 (es) 1979-05-31
FI60012B (fi) 1981-07-31
JPS62149B2 (hu) 1987-01-06
PH14015A (en) 1980-12-08
IE42973B1 (en) 1980-11-19
HK54580A (en) 1980-10-03
NO144019C (no) 1981-06-03
CA1072957A (fr) 1980-03-04
OA05287A (fr) 1981-02-28
CH614209A5 (en) 1979-11-15
AR214055A1 (es) 1979-04-30
AR213739A1 (es) 1979-03-15
AU1267476A (en) 1977-10-13
US4086348A (en) 1978-04-25
CS186734B2 (en) 1978-12-29
IE42973L (en) 1976-10-07
PL100988B1 (pl) 1978-11-30
DE2615067A1 (de) 1976-10-28
AT348524B (de) 1979-02-26
LU74703A1 (hu) 1977-02-02
NL7603307A (nl) 1976-10-11
DD123605A5 (hu) 1977-01-05
CS186748B2 (en) 1978-12-29
PL100184B1 (pl) 1978-09-30
FI60012C (fi) 1981-11-10
SE421793B (sv) 1982-02-01
IL49344A (en) 1979-05-31
SU637082A3 (ru) 1978-12-05
YU130582A (en) 1983-02-28
YU86976A (en) 1983-02-28
CS186747B2 (en) 1978-12-29
IL49344A0 (en) 1976-06-30
PL100987B1 (pl) 1978-11-30
SU638258A3 (ru) 1978-12-15
CY1085A (en) 1980-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4988709A (en) Quinolone-carboxylic acids as antibacterial agents
EP0529688B1 (en) Azaspiro(n,m)alkanes and diazaspiro(n,m)-alkanes
US6541484B2 (en) Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors
CS231957B2 (en) Manufacturing process of heterocyclic compounds
JP2002533465A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素二環類
CA2072207A1 (en) 7-azaisoindolinyl-quinolone-and-naphthyridonecarboxylic- acid derivatives
IE58742B1 (en) Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds
CS250684B2 (en) Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production
US6075021A (en) 1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide derivatives, preparation and application thereof in therapeutics
EP0202763A1 (en) 5,6-Difluoronaphthyridines and 5,6,8-trifluoro-quinolines as antibacterial agents
EP0655451B1 (en) Tetracyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementia
IE850386L (en) Antibacterial agents
EP0183848B1 (en) Polyazaheterocyclic derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition
JP2003507479A (ja) Ｇａｂａ受容体リガンドとしてのイミダゾ−トリアジン誘導体
EP1885725A1 (en) Tricyclic azole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
HU176315B (en) Process for producing substituted aminocarbonyloxy-isoindolinone-, -pyrrolo-pyridine-, pyrrolo-pyrasine and oxathiino-pyrrole derivatives
US6949549B2 (en) Imidazolophthalazine derivatives as ligands for GABAA receptors
JPS61152682A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
US5276028A (en) Imidazoquinoxaline compounds
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4668678A (en) Triazoloquinoxalin-1,4-diones
JPS61126082A (ja) アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
AU705938B2 (en) Pyridazino quinoline compounds
JPS61227584A (ja) ポリアザ複素環誘導体
US4507300A (en) Pyridotriazolopyrazine-diones for treating allergy