FI60012C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner Download PDFInfo
- Publication number
- FI60012C FI60012C FI760937A FI760937A FI60012C FI 60012 C FI60012 C FI 60012C FI 760937 A FI760937 A FI 760937A FI 760937 A FI760937 A FI 760937A FI 60012 C FI60012 C FI 60012C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chloro
- group
- carbon atoms
- naphthyridin
- isoindolin
- Prior art date
Links
- -1 7-CHLORO-1,8-NAPHTHYRIDIN-2-YL Chemical class 0.000 title claims description 43
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- WPOKHEKCTDBDIZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=CC=C2C1OC(N)=O)=O Chemical class ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=CC=C2C1OC(N)=O)=O WPOKHEKCTDBDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- INOALJALWLMUBA-UHFFFAOYSA-N OC=1N(C(CC1)=O)C1=NC2=CC(=CC=C2C=N1)Cl Chemical compound OC=1N(C(CC1)=O)C1=NC2=CC(=CC=C2C=N1)Cl INOALJALWLMUBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWOJHARNYZNVDY-UHFFFAOYSA-N OC=1N(C(CC1)=O)C1=NC2=NC(=CC=C2C=C1)Cl Chemical compound OC=1N(C(CC1)=O)C1=NC2=NC(=CC=C2C=C1)Cl GWOJHARNYZNVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 34
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- UWERZJBLURGYFF-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)O)=CC=C21 UWERZJBLURGYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZESSRQSTYNMBBB-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] phenyl carbonate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ZESSRQSTYNMBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- PNAANLYLOFUMKL-UHFFFAOYSA-N (3-oxo-1H-isoindol-2-yl) carbamate Chemical class NC(=O)ON1C(C2=CC=CC=C2C1)=O PNAANLYLOFUMKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N n-methylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC GVWISOJSERXQBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNLYHYHJIXGBFX-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O VNLYHYHJIXGBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDCOFKXSMUTNAB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC(Cl)=CC=C4C3=O)O)=CC=C21 LDCOFKXSMUTNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N)=CC=C21 HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJLATJCUBXLWQV-UHFFFAOYSA-N 7a-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21C1=NC2=NC(Cl)=CC=C2C=C1 RJLATJCUBXLWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DLKPLRNZEFZBNH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=CC(C2C1C(=O)OC1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=CC(C2C1C(=O)OC1=CC=CC=C1)=O)=O DLKPLRNZEFZBNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(C)C(Cl)=O XZVYDRLPXWFRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBDNYRVQYGYKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-(trifluoromethyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC(=CC=C4C3=O)C(F)(F)F)O)=CC=C21 VBDNYRVQYGYKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJFGKHPNYXIDRK-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-6-(trifluoromethyl)-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=C(C=C4C3=O)C(F)(F)F)O)=CC=C21 OJFGKHPNYXIDRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFDUATBWQMJDFP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound CC1=C(N)C(C(O)=O)=CC=C1C(F)(F)F VFDUATBWQMJDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O NQTLZJODEOHALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIZLJISEUYGSA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(Cl)=CC=C21 HTIZLJISEUYGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKHHGHINTBPDST-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-methyl-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound Cc1c(C#N)c(ccc1C(F)(F)F)C(O)=O XKHHGHINTBPDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKAAHMXNWDUFTD-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 AKAAHMXNWDUFTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPQTGOJGZXAJM-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(N)=CC=C21 NSPQTGOJGZXAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMPKHFJYALJCOR-UHFFFAOYSA-N 7a-(7-oxo-8h-1,8-naphthyridin-2-yl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(C34C(=O)NC(C3C=CC=C4)=O)=CC=C21 RMPKHFJYALJCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 2
- UQTPYLHHKXXLTL-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-1-(2-methoxyethyl)-3-oxoisoindol-1-yl] carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)(OC(N)=O)CCOC)=CC=C21 UQTPYLHHKXXLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFOGQBCHOIBOQX-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n,n-dimethylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)N(C)C)=CC=C21 DFOGQBCHOIBOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMFYKNOHCDTMTH-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-butylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)NCCCC)=CC=C21 DMFYKNOHCDTMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJDPZYFGQXQXLV-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-cyclohexylcarbamate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1OC(=O)NC1CCCCC1 CJDPZYFGQXQXLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVTRFTGANXFZEU-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-cyclopropylcarbamate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1OC(=O)NC1CC1 MVTRFTGANXFZEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHCNGYFJANSQMG-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-ethylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)NCC)=CC=C21 CHCNGYFJANSQMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWHIJBDFRCMFPF-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-pentylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)NCCCCC)=CC=C21 YWHIJBDFRCMFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WURVOPZIVCXHMM-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-propylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)NCCC)=CC=C21 WURVOPZIVCXHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWBZCCZJXCOGL-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCN(C(Cl)=O)CCCC OSWBZCCZJXCOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHGVIQWWXDOWRN-UHFFFAOYSA-N n-butyl-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCN(C)C(Cl)=O CHGVIQWWXDOWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEMRRHHMLASGRQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCN(C)C(Cl)=O YEMRRHHMLASGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRADWWWVIYEAFR-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(N)=CC=C21 CRADWWWVIYEAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXQOPZPOGRTSR-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-(2,2,2-trifluoroethyl)-3H-isoindol-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=C(C=C2C1O)CC(F)(F)F)=O WOXQOPZPOGRTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQSRHKOPXOLLX-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-3H-isoindol-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=C(C=C2C1)C(F)(F)F)=O KUQSRHKOPXOLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQFNCIRXMGQFLW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-4-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1C#N YQFNCIRXMGQFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAUMDYDNLPQESC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(O)NC(=O)C2=C1 KAUMDYDNLPQESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAUIBFZZUVOBB-UHFFFAOYSA-N 3-methylpentan-1-amine Chemical compound CCC(C)CCN JLAUIBFZZUVOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIPPHSQIBKWSA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O DVIPPHSQIBKWSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFQITXIZEKDKRG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=C(Cl)C=C4C3=O)O)=CC=C21 PFQITXIZEKDKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- KZCPHZBDKVNPQU-UHFFFAOYSA-N C(CCC)N(C(=O)ON1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CCCC Chemical compound C(CCC)N(C(=O)ON1C(C2=CC=CC=C2C1)=O)CCCC KZCPHZBDKVNPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDMFJRARCKHJEW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=CC(C2C1C(=O)NCC(C)C)=O)=O Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=CC(C2C1C(=O)NCC(C)C)=O)=O BDMFJRARCKHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPQXDHDBSHFXHN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=CC=C2C1C(=O)NCC(=O)OC)=O Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C(C2=CC=CC=C2C1C(=O)NCC(=O)OC)=O UPQXDHDBSHFXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMULLTNQWQXAOH-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C=C2C=CC=CC2=C1OC(=O)N(C)C Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=N1)N1C=C2C=CC=CC2=C1OC(=O)N(C)C MMULLTNQWQXAOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252095 Congridae Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AESWTPGEVXIGIU-UHFFFAOYSA-N N=C=O.COC(C)=O Chemical compound N=C=O.COC(C)=O AESWTPGEVXIGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- CGIIQGYUQGBEHN-UHFFFAOYSA-N [2-(3-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-6-(trifluoromethyl)-1H-isoindol-1-yl] N-butylcarbamate Chemical compound C(CCC)NC(=O)OC1N(C(C2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)=O)C1=NC2=NC=CC=C2C=C1Cl CGIIQGYUQGBEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNJVURKPYAYOF-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n,n-diethylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)N(CC)CC)=CC=C21 CJNJVURKPYAYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBZAOUUZXXCOSD-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-(2-methylpropyl)carbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)NCC(C)C)=CC=C21 NBZAOUUZXXCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIMHHPKYHRFHHW-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-butan-2-ylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)NC(C)CC)=CC=C21 PIMHHPKYHRFHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPYMGWKRUFHMBS-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-cyclopentylcarbamate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1OC(=O)NC1CCCC1 GPYMGWKRUFHMBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKEDGQKUEVKELX-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-hexylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)NCCCCCC)=CC=C21 IKEDGQKUEVKELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIEQWCUQFAGYED-UHFFFAOYSA-N [2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] piperidine-1-carboxylate Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C(C1=CC=CC=C11)=O)C1OC(=O)N1CCCCC1 CIEQWCUQFAGYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOPREHRUSKGPPU-UHFFFAOYSA-N [6-chloro-2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl] n-butylcarbamate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC(Cl)=CC=C4C3=O)OC(=O)NCCCC)=CC=C21 IOPREHRUSKGPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical group C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNXOVQDRMSXLX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-oxo-1h-isoindol-1-yl]oxycarbonylamino]acetate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)OC(=O)NCC(=O)OC)=CC=C21 FMNXOVQDRMSXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- OCDPLMCWDJXNTG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-pentylcarbamoyl chloride Chemical compound CCCCCN(C)C(Cl)=O OCDPLMCWDJXNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
- C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
rBl KUUUUTUSJULKAISU ,λλ, λ lBJ i11) uTLAGG N I NGSSKRI FT 6001 2 ^ ^ (51) K».ik.3/Int.a.3 C 07 D 471/04 SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttlh»k.n™«--P»t.nt«»öknln| 760937 (22) Hiktmltpilvl — An*öknlnj*d»g 07·Oi. ?6 ^ ^ (23) Alkupiivt — Gltelfhaudtf 07 .Ok. 7 6 (41) Tullut JulklMkil — Bllvlt off*ntllf 08.10.76
Patentti· ia rekisterihallitus .... .... .... ........
' (44) NlhUvtksIptnon |t kuuL|ulk*l*un pvm. — n
Patent-och registerstyrelsen ' Antfkin utlagd och utl.*krlft*n publlcerad 31.07.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bsjtrd prloritut 07·0ΐ. 75 ll.02.76, ll.O2.76 Ranska-Frankrike(FR) 7510756, 7603773, 7603771* (71) Rhone-Poulenc Industries, 22, Avenue Montaigne, Paris 8,
Ranska-Frankrike(FR) (72) Claude Cotrel, Paris, Cornel Crisan, Sceaux (Hauts-de-Seine) ,
Claude Jeanmart, Brunoy (Essonne), Andre Leger, Paris, Ranska-Frankrike (FR) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(7~kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(karbamoyylioksi)isoindolin-l-onien valmistamiseksi - Förfa-rande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-(7~klor-l,8-naftyri-din-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-l-oner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-y1)-3-(karbamoyylioksi)isoindolin-1-onien valmistamiseksi, joiden kaava on: R 0-C0-NR1R2 2 60012 jossa R on halogeeniatomi tai trifluorimetyyliryhmä; tarkoitta vaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substi-tuoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä, dialkyyliumino-ryhmällä, jonka alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia ta:i alkoksi-karbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia; 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää; ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai R-j_ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpi-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolino-ryhmän, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan voidaan uusia yleisen kaavan I mukaisia tuotteita valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä: 1) R, R-| ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, uusia yleisen kaavan I mukaisia tuotteita voidaan saada saattamalla amiini, jonka yleinen kaava on: hnr1r2 (II) jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 2-(2-fenyylikarbonyylioksi-5-oksopyrrolin-l-yyli)-7-kloori-1,8-naftyri-diinin kanssa, jonka yleinen kaava on: „ , αιι> ^N C1 R 0-C0-0Ar v».
3 6001 2 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ar tarkoilla.! fenyyliradikaalia (jossa on mahdollisesti substituenttina alkyyli-radikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai nitroradikaali).
Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformami-dissa lämpötilavälillä 20-100°C.
Yleisen kaavan III mukaista yhdistettä voidaan saada antamalla yleisen kaavan IV mukaisen kloroformiaatin:
Cl-C0-0-Ar (IV) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, vaikuttaa johdannaiseen, jonka yleinen kaava on: 0 ^ Cl (V) >4/ 'v /
OH
jossa symbolit R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä, edullisimmin lämpötila-välillä 0-60°C.
Yleisen kaavan V mukaista yhdistettä voidaan saada pelkistämällä osittain imidiä, jonka yleinen kaava on: 0
Il ^N — ^ Cl (VI) )cA/ P 0 6001 2 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio tapahtuu tavallisesti alkaliboorihydridin avulla ja työskennellen orgaanisessa tai hydro-orgaanisessa liuoksessa, esimerkiksi seoksessa dioksaani-vesi, dioksaani-metanoli, metanoli-vesi, etanoli-vesi, tai tetrahydrofuraanimetanoli.
Kun yleisen kaavan VI mukainen yhdiste, pelkistetään osittain,voi tuloksena olla isomeerisiä tuotteita, jotka voidaan erottaa toisistaan fysiko-kemiallisten menetelmien avulla kuten fraktioivan kiteyttämisen tai kromatografiän avulla.
Yleisen kaavan VI mukainen imidi voidaan saada antamalla yleisen kaavan VII mukaisen 2-amino-7-kloori-naftyridiinin: I (VII) H9N-L\ vL sV- Cl z \ N ^ ^ vaikuttaa anhydridiin, jonka yleinen kaava on: y j' (viii) o jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja välituotteena on mahdollisesti tuote, jonka yleinen kaava on: -Cl <IX>
R
s 60012 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.
2-aminonaftyridiinin, jonka yleinen kaava on VII, ja yleisen kaavan VIII mukaisen anhydridin reaktio tapahtuu tavallisesti kuumentamalla jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa, etikka-hapossa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, fenyylioksidissa tai dimetyyliformamidissa, jossa on mukana disykloheksyylikarbodi-imidiä ja N-hydroksi-sukkinimidiä.
Yleisen kaavan IX mukaisen tuotteen syklisoiminen yleisen kaavan VI mukaiseksi tuotteeksi voidaan tavallisesti toteuttaa joko kuumentamalla asetyylikloridin kanssa etikkahapossa tai etikka-happoanhydridissä, tai antamalla jonkin kondensoimista edistävän aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin vaikuttaa dimetyyliformamidissa lämpötilavälillä 20-200°C, tai antamalla tionyyl.ikloridin tai fosforioksikloridin vaikuttaa mahdollisesti jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa.
Yleisen kaavan V mukaisia tuotteita, jossa R on halogeeni, voidaan valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen 2-amino-7-kloori naftyridiini reagoimaan sellaisen o-toluiinihapon halogenidin kanssa, jossa on substituenttina halogeeniatomi, jolloin saadaan yleisen kaavan X mukainen yhdiste: ΓΎΥ aCONH L J-Cl (X) CH3 jossa fenyylirengas on substituoitu kuten edellä, ja tuote sykli-soidaan joko käyttäen N-bromisukkinimidiä atsodi-isobutyronitriilin kanssa tai gem-diesterin välityksellä hydro-orgaanisessa väliaineessa tai dikloorimetyylijohdannaisen välityksellä, tai b) substituoimalla yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen nitroradikaali halogeeniatomilla diatsoniumsuolan ollessa välivaiheena, jolloin nitrojohdannainen voidaan saada nitraamalla yleisen kaavan V mukaista tuotetta, jonka fenyylirengas ei ole substituoitu.
6 60012 2) Kun R tarkoittaa samaa kuin edellä ja tarkoittaa alkyyliä, joka sisältää 1-6 hiili atomia, alkenyyliä, joka sisältää 3-4 hiiliatomia, tai sykloalkyyliä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, ja R? on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai R., ja muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, Dioeridino- tai morfolinoryhmän, yleisen kaavan I mukaisia uusia tuotteita voidaan saada antamalla karbamyylikloridin, jonka yleinen kaava on:
C1-C0-NR1R2 XI
jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, vaikuttaa yhdisteeseen, jonka yleinen kaava on V.
Tavallisesti saatetaan yleisen kaavan XI mukainen tuote reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen alkalisuolan kanssa, joka on valmistettu mahdollisesti in situ, ja työskentely tapahtuu vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka on alle 60°C.
Reaktio voi tapahtua myös siten, että pannaan yleisen kaavan XI mukainen tuote reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen tuotteen kanssa ja työskentely tapahtuu pyridiinissä ja mukana liuoksessa on mahdollisesti jokin tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini.
3) Kun yleisessä kaavassa I R tarkoittaa samaa kuin edellä, R^ tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-6 hiiliatomia joka voi olla substituoituna alkoksiryhmällä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia alkenyyliä, joka sisältää 3 tai 4 hiiliatomia, tai syk loalkyy liä, joka sisältää 3-6 hiili-atomia ja R2 tarkoittaa vetyatomia, yleisen kaavan I mukaisia uusia tuotteita voidaan saada antamalla yleisen kaavan XII mukaisen isosyanaatin:
0 = C = N-R1 XII
jossa R^ tarkoittaa alkyyliä joka sisältää 1-6 hiiliatomia (ja jossa on mahdollisesti substituenttina alkoksi , jossa on 1-4 hiiliatomia, tai alkoksikarbonyyl!, jonka alkyyliosa sasältää 1-4 hiiliatomia), alkenyyliä, joka sisältää 3 tai. 4 .«' 7 60012 hiiliatomia, tai sykloalkyyliä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, vaikuttaa yleisen kaavan V mukaiseen tuotteeseen.
Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin orgaanisessa liuotti-messa kuten asetonitriilissä lämpötilassa 20-100°C ja liuoksessa on mahdollisesti läsnä jokin tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin (kuten kiteyttämällä tai kromatografisesta) tai kemiallisin menetelmin (kuten muodostamalla suoloja, kiteyttämällä nämä ja sitten hajoittamalla alkalisessa väliaineessa).
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, jossa on substituent-tina dialkyyliamino, ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, voidaan muuttaa additiosuoloiksi happojen kanssa siten, että annetaan uusien yhdisteiden vaikuttaa happoihin sopivissa liuottimissa.
Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä sekä niiden mahdollisilla suoloilla, on edullisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat osoittautuneet erikoisen tehokkaiksi trankviloiviksi, konvulsion vastaisiksi ja rentouttaviksi aineiksi.
Eläimillä (hiirillä) oraalisesti annettuina annoksina, joiden suuruus on 0,1-10 mg/kg, uudet yhdisteet ovat osoittautuneet tehokkaiksi erikoisesti seuraavissa kokeissa: sähkösokki-tekniikan mukaan, joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa tedeschi et coll. J. Pharmacol. 125, 28 (1959) esitetty: - pentetratsolilla aiheutettu konvulsio tekniikan mukaan, joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa Everett et
Richards, J. Pharmacol, 81, 402 (1944) esitetty: - s uprämäksimaalinen sähkösokkitekniikan mukaan, joka on esitetty julkaisussa Swinyard et coll., J. Pharmacol 106 319 (1952) : - kuolleisuus strykniinin vaikutuksesta tekniikan mukaan, joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa F. Barzaghi et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973) esitetty, ja - lokomotorinen aktiviteettitekniikan mukaan, joka on esitetty julkaisussa Corvoisier, Congres des Medecins Aliensins et Neurologistes, Tours, 8-13 Juin 1959, ja Julou, Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, n:o 2, Janvier 1967, p. 7.
Tämän lisäksi niillä on vain hyvin heikko myrkyllisyys: ' niiden 50-prosenttisesti kuolettava annos (LD5Q) on tavallisesti 8 60012 yli 300 mg/kg po. hiirillä.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttista aktiviteettia verrattiin FI-patent i.sta 55 659 esimerkistä 1 tunnetun yhdisteen 2 - (7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli-3-(4-metyylipä-peratsin-1-yyli)karbonyylioksi-isoindoIin-1-onin vastaavaan ak ti vi tee 11i i n .
Metodiikka 1. Riippumiskoe (hiirillä)
Hiiret pantiin riippumaan vaakasuoraan asentoon jännitetylle metalli langalle. Katsottiin, että jokainen eläin, joka ei onnistunut riippumaan kolmen yrityksen jälkeen tai joka putosi 5 tai alle 5 sekunnissa, oli neuromuskulaatisesti depressiivisen vaikutuksen alainen. Kaikki kontoilleläimet ripustautuivat helposti lankaan, pysyivät riippumassa ja jopa nousivat 5 tai alle 5 sekunnissa siten, että ainakin toinen takajaloista kosketti lankaa. Annosta kohden käytettiin 5 tai 6 hiirtä ja tutkittavaa ainetta kohden 3-5 annosta. DEj.q on tutkittavan aineen annos, joka vaikutuksen kulminaatiokohdassa aiheuttaa neuromuskulaarisesti depressiivistä aktiviteettiä 50 %:lla eläimistä.
2. Sähkösokin aiheuttama aggressiivisuus (hiirillä)
Uroshiiret, jotka pannaan pareittain metallilevylle ja joille annetaan säännöllisin väliajoin sähköshokki, nousevat takajaloilleen ja rupeavat tappelemaan 20-60 sekunnin kuluttua. Määrättiin annos tutkittavaa ainetta (DAgQ), joka 1 1/2 tunnin kuluttua aineen antamisesta suun kautta estää tämän aggressiivisen käyttäytymisen 50 %:lla koe-eläimistä. Annosta kohden käytettiin 5 hiiriparia ja tutkittavaa ainetta kohden 3-4 annosta.
3. Pentetratsolilla kemiallisesti aiheutettu konvulsio
Koe-eläiminä käytettiin 18-22 g painavia hiiriä. Kaikille hiirille annettiin ihon alaisesti 150 mg/kg pentetratsolia (25 ml:aan liuosta sisältyvä yksikköannos kg kohden hiiren kehon painoa). Tutkittavat aineet annettiin suun kautta 1 1/2 tuntia ennen pentet-ratsolin antamista ja yksikköannos kg kohden hiiren painoa sisältyi 25 ml:aan liuosta. Annosta kohden käytettiin 5 hiirtä ja tutkittavaa ainetta kohden 3 annosta. Pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen hiiret pantiin laatikkoon, joka oli jaettu 13 cm:n levyisiin osastoihin, siten, että jokainen hiiri oli eristettynä koko tarkkai lua j an.
I.aatikko peitettiin läpinäkyvällä levyllä. Kaikki kontrollieläimet, 9 60012 jotka olivat saaneet ihon alaisesti 150 mg/kg pentetratsolia, saivat vähintään 15 minuutin kuluttua enemmän tai vähemmän voimakkaita kouristuksia, jotka johtivat nopeasti kuolemaan. Hiiriä tarkkailtiin 30 minuutin ajan pentetratsoli ruiskeen antamisen jälkeen. Katsottiin niiden hiirien olevan suojatut konvulsiota vastaan, jotka eivät tämän 30 minuutin aikana saaneet lainkaan kouristuksia. DAgQ on sellainen annos tutkittavaa ainetta, joka estää pentetratsoli11a aiheutetut kouristukset 50 %:lla koe-eläimistä.
4. Myrkyllisyys Määritettiin sellainen annos tutkittavaa ainetta (DL^q), joka aiheuttaa kuoleman 50 %:lla koe-eläimistä.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
10 6001 2 ΰ -ρ
• <D
6b c (d ^ ^ o i—I I c— I uo I co I m c- CD CO UOO CM CN LO CO (—I ,—| (—| O O CO CO 00 •f .f -r-j -Η ·Η
y W Η Γ-1 (—I
Q Q >.>.>, 4---- —- '—v — — ——- —1 1 1 ·' ----------— - — - .......- - - p • -P o o o o o
Ph (D cm o lo lo oo P< P CM J- CM i—(
•H C :rrj CM
• Η Φ ,—( :rd :cd cm
H P< LO r-1 Γ0 rH H lO
Γ'' (1)0 iH (tl O H Id LO LO LO O i—I
00 Ä > , CD O co 0)0 HJ-J-CO
y" w° 3 & 3 S Ϊ m £ g ‘3 ^ m 3 QQ h h S >, >, 1 6 •H · rH a, 0
cn hO
-P O :id X
id ·Η I—i LO
P (/) ’ ldj}CM CN -d· 1-0 CM CO CO CD 00 CO
4-* r—) *H £ ρ ρ Ρ ρ P P ρ p ρ ρ p
<D Ρ p O CM N O CM LO LOCMCMcOOUO
-P S ·Η O
C C -H CO
cd q xx y
CP V-r Q
ω B °.
I ω Oh •Η Ή o v>^bO lo loo loo o o
y-H:rrlp< oo t^-O OlO cn lo H
ΟΉΗ N sg LO H I—( rH r-~
XX (Λ Η op p cm :(d p :nj :(0 :(0 p C M
CO (/) *H £ r—I Or—I OO rH rH CMr—I LO Ο (0 :0 OP CMHrOoo H(0 Heti (T>H(0 -p (0
^ j-4 ·Η OI 0)0 (DO (DO 0)0 OO
yf § l $ % 3 iS l 3 £ g -s g X 'll '—' CX) I—I (u r—l ro t—( id lOi r—1 nj P (u 6
* O
. CP ο C COO OOOO oooo Q OOlOO ooooo P Π CO CDCDCMO OCOCMCT) £ H bp lo :rt) C (T3 :π3 afl
Ρ·Η£;ΗΗθ(0ιΗ OH
PhP Ηφ-ΡωΗφ o H ft)
Ρη·Η o (DOQOOO co (DO
= = * = = 3 CX,'-' Q H d? -P (U Η φ >, H 3 >, 0 (0 Ph >. oo ooooooooo >1^ O0 oo ooooooooo
(/i’-fd^C O') cn OCD (T> CDCOCDOCnO
•H H . c c h h :C (p :0 (d Ή -H C P (Tr o -p w >1 ^h Sc o >, w
η: ή ο 1, G cn i O
Ρ·-»,Ηη pm = Th > r: c = -- - -- Q sB Is
•H
f
ο V
(Λ · · O rH CM
w C H ojoo J- lo CO fMCOcnHHH
n 60012 £ • to
U H
bn C CO cd LO CO OOlDlO co o j-
Ο0Φ CM CD ,—) CM O 04 r—f O CO (—I CM
nj Oh i—I i—I
O O
lO lO Ή u y >> Q Q _____ ti σ lo o o lo o ·. 4-> O C~~ O O CT o
(2L, 0) CT) CT> CO CO O
CL, Ή 1—I —I
• H C LO O O 00 O
• H 11 lo :rö lo rrö lo CT r~
tl Cl, LO rH rH CT
,—I rr) i—I ro
0 o (1) O 0) O
lo lo -H ·Η CT > S CT > WU rH rH f—iirotl Sut QQ >1 >, >. H rd rHirj
1 O
•H ·
<—l CH
0
ω OO
H O :n) M
rö *rH i—I
f, tn H M oo lo co cm cm lo ro ,—I .p ^ r r r. r. r r
OJCSf-l rH OrH rH O CM ι I O O Γ" CO
•P > Ή O
C C'H lo <u o x; w CL, ^ — o
CO
3 O
1 CO CC
rH -rl Λ" > Q bp 32 ·Η :rtJ Ai 0 ·Η H 'm X to rH bp co
CO CO -H E
CO φ t CO O O CO O O CT) rH CT) LO
Ai tl Ή O CM LOCM CM LO CT rH CM rH C" O
CT 5θ·Η lo oo £3 Sö CT u CO (fl ^ Q rl
rH
>, 6
CL.O OOOOOO OO
£) O OOOOOO oco
OJr-vbOcn rH CT) CT) CT) CT) CM COCM
C CT Ai •H r-H "* _ EH bO o :r0 :rö lo :cö
3 »rH E O i—I ι—I CM ι—I
Cl ti lo H rrt ι—I σ) cm rH tr)
CX-H o <D O CD O <D O
• p -H lO -P * ι I ·Ρ CT > :: -H X > CT 5 r •H CT W rH rH rH CT M rl ICQ L 3 t OC'-'Q >, >, >L rH fo >,rH(3 rH ffl 6 co Cl oo oo ooo oo o oo oooooooo 0Ö CT) CT) CT) CT) CT) O) CT) CT) CT) CT) CO CT Ai Ή ι—C 3 d rH rH op :0 3 LO :0 Ifl rH -P E H 10 CM H ra o * Λ s JM q 1¾ i& _
Ai ti
•rl O
f/j · · ro j-uOlo c— co m o Mesi ro ί ό C M rH rH rH rH rH rH (SJ CNJ CNJ ( i2 6001 2
Sh LO
H CM
• 0) *
S-r -M Ή Γ-» OO LO
uO C r—I CM (—i $ ä o o
LO LO -H
ω y i—i Q Q >,
• £> 3" LO
(Hi CL) rs r.
O* -j-> Γ- r- LO CM
*H C CO LO rH
•HO) «H
P Ph
O O «H
LO lO r—i ö ö * i 6 •H · Γ—| dl 0
W '-s bO
-H O »0 X
ro Ή H \ LO cm
S-l 10 rH bp LO COlO rH
4_> r-H *H £; r> rs rs rs
0) 3 S-, OO rH 3" O
•M > -rl O i—I
C C Ή lO
0) O rC LJ
Cl, d ^ Q
CO
H °- 1 co Cl o
• Η Ή lO LO
.V > bO rH [" X -rl :τ3 λ< «
O-H H \ e·- O O
SZ co -H bfi :cfl ro oo
CO CO -rl E rH
•O 0) Ui »—I (T)
^ Ci -H o 0) O
p hO-H lo χΐ b> Ή
ecu bpp! U0 Sfu U rH
oo cd o i—i cd ό • o d o C σι ίο 0) bfl o
d :¾ X o o rH
•H -1 rH O
g rH ώ C m c-~ 3 B O co
g. M P CO
d-rH O O O
.-j -h lo x: >
-r5 -C r4 Cl) U
X ^ Q H ί 6 • o o o o CO d o o o o >> en en en en
M
co :rd X
Ή I—I ^ HH M :θ cd :θ <d
rH Ή g P CO P CO
££ o £8 1*8 iS if 1¾ |g | ss • 3 o | cd , , CO ·· 3- lo cjD HH K?
Ui C CM OH CM d 10 13 6001 2
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiviteetin absoluuttinen arvo on usein alhaisempi kuin vertailuyhdistei-den vastaava arvo. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin sellainen spesifinen vaikutus, jota vertailuyhdis teillä ei o le .
Julkaisussa Zbinden, G & Randall, L. 0. Advances in Pharmacology _5 , 21 3-291 (196 7), joka koskee bentsodiatsepi inien ryhmään kuuluvia rauhoittavia lääkkeitä, on osoitettu vertaamalla toisiinsa hiirillä suoritettujen laboratoriokokeiden ja kliinisten kokeiden tuloksia, että rauhoittaville lääkkeille ehdotetuista kokeista on herkin ja spesifisin penteträtsolin aiheuttaman konvul-sion vastainen koe, jonka metodiikka on kuvattu julkaisussa Everett & Richards, J. Pharmacol., 8J_, 402 (1944).
Muut käytetyt kokeet, varsinkin sähkösokilla aiheutettu aggressiivisuus (Tedeschi & ai.) ja riippumiskoe ovat vähemmän spesifisiä, mutta niillä voidaan tietyissä määrin täsmentää tuotteen aktiviteettispektriä. Esimerkiksi klinikoilla käytetyillä lievästi rauhoittavilla lääkkeillä kuten klooridiatsepoksidi 11a ja diatsepami11a on aktiviteettia annoksena, joka on vain hieman korkeampi kuin psykotrooppisten tuotteiden annos, kun taas neuro-leptiset tuotteet AJulou, L & ai. Excerpta Media International Congress Series, n:o 129, pp. 293-303 (1967)7 , tai tuotteet, joilla terapeuttisesti käytettynä on sekundaarinen sedatiivinen vaikutus, esimerkiksi antihistamiinit /Boissier, J. R. & ai., Ann. Pharm. Franc., 26, 277-285 (1968)7 ovat erittäin aktiivisia, varsinkin Tedeschi & ai. sähköshoki11a aiheutetussa aggressiivi-suuskokeessa.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutuksen spesifisyys ilmenee pentetratsoli 11a aiheutetussa konvulsiokokeessa saadun aktiivisen annoksen ja sähköshoki11a aiheutetussa aggressii-visyyskokeessa saadun aktiivisen annoksen välisestä suhteesta: de50 aggr.
DE5q pentetr.
tai riippumiskokeessa saadun aktiivisen annoksen ja pentetratsoli1- la aiheutetussa kokeessa saadun aktiivisen annoksen välisestä suhteesta: 1,1 6001 2 DE50 riipp.
DE5q pentetr.
Mitä suuremmat edellä esitetyt suhteet ovat sitä suurempi on vaikutuksen spesifisyys. Edellä esitetystä taulukosta huomataan, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on lievästi rauhoittava vaikutus ja erittäin heikko sekundaarinen sedatiivinen vaikutus.
Erityisen edullisia ovat ne yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja X2 muodostavat pyrroliinirenkaan kanssa isoindoliinirenkaan, R^ tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkenyyliä, joka sisältää 3 tai 4 hiiliatomia, tai sykloalkyyliä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, R2 tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolinorenkaan .
Tunnetaan ennestään 2-heterosyklyyli-3-(1-piperatsinyyli)-karbonyylioksipyrrolijohdannaisia, joilla on saman tapainen aktiviteetti kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Tunnettuja yhdisteitä on kuvattu FI-patentei11a 54 712 ja 55 659 sekä Π-patenttihakemuksessa 753 127. Tunnettuihin yhdisteisiin verrattuina on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus selektiivisempi, mikä ilmenee erittäin heikkona sekundaarisena sedatiivisena aktiviteettinä.
Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1 3-n-butyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-1-oni.
Suspensioon, jossa on 12,93 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-
t O
2~yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-1-onia 300 cm :ssä asetonitriiliä, lisätään noin 20°C:ssa 8,7 cm3 n-butyyliamiinia 2 tunnin sekoituksen jälkeen suodatetaan muodostunut sakka, sakka 3 pestään 30 cm :liä asetonxtriiliä.
Tällöin saadaan esimmäinen erä raakatuotetta. Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja lisätään 500 cm3 vettä. Uusi muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja pestään 20 cm3:liä asetonitriiliä. Tällöin saadaan toinen erä raakatuotetta. Erät is 6001 2 yhdistetään ja kiteytetään uudelleen 110 cm :stä asetonitriiliä. Tällöin saadaan 8,7 g 3-n-butyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia, joka sulaa 152°C:ssa.
Lähtöaineena käytetty 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli- 2)-3-fenoksikarbonyylioksi-3-isoindolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, joka sisältää 86,5 g 2-(7-kloori-l,8-nafty- • 3 ndin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia 980 cm :ssä pyridiiniä, lisätään 126 g fenyyliklooriformiaattia ja lämpötila pidetään noin 25°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 3 h ajan noin 20°C:ssa, sitten se kaadetaan jääveden päälle, jota on 3 9000 cm . Kiteytyvä tuote erotetaan suodattamalla, pestään 6 3 3 kertaa 500 cm :llä vettä, sitten 3 kertaa 200 cm :llä asetonitriiliä. Kuivauksen jälkeen saadaan 96,7 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 235°C:ssa hajoten.
2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia voidaan valmistaa lisäämällä 1,72 g kaliumboorihydridiä suspensioon, jossa on 17,7 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2- 3 3 yyli)ftaali-imidiä 87 cm :ssä dioksaania ja 26,4 cm :ssä di-natriumfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta, ja samalla jäähdytetään ulkoa päin jäähauteessa. Sekoitetaan 14 h, annetaan palata noin 20°C:een lämpötilaan, sekoitetaan vielä 2 h ajan, lisä- 3 tään 400 cm kyllästettyä dinatriumfosfaatin vesiliuosta. Muo- 3 dostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 225 cm :llä kylmää vettä. Kuivataan ilmassa ja saadaan 17,5 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 248°C:ssa.
ie 6001 2 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)ftaali-imidiä voidaan valmistaa kuumentamalla pystyjäähdytysolosuhteissa seosta, jossa on 26,3 g 2-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)ftaali- 3 o lmidiä 3a 79 cm fosforioksiklondia ja 3,5 cm dimetyyliform-amicia, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Jäähtynyt reaktioseos
. O
Kaadetaan jääveden päälle, jota on 650 cm , ja tällöin lämpötila ei saa nousta yli 25°C:n. Saatu tuote erotetaan suodatta- 3 maila, pestään 150 cm :llä vettä ja kuivataan vakiopainoon asti.
Näin saadaan 24,1 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)ftaali-imidiä, joka sulaa 268°C:ssa.
2-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)ftaali-imidiä voidaan valmistaa kuumentamalla pystyjäähdytysolosuhteissa 3 h ajan seosta, jossa on 25 g 2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiiniä ]a 70 g ftaalihappoanhydridiä 1400 cm :ssä etikkahappoa. Jäähdyttyä liukenematon osa erotetaan suodattamalla. Saadut kiteet 3 3 suodatetaan, pestään peräkkäin 60 cm :llä eetteriä, 90 cm :llä 3 .
vettä, 120 cm :11a kyllästettyä natrlumbikarbonaattiliuosta 3 ja lopuksi 60 cm :llä vettä. Kuivataan vakiopainoon saakka ja näin saadaan 17 g 2-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-ftaali-imidiä, joka sulaa 370°C:ssa.
2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiini voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa S. Carboni et coll., Gazz. Chim. Ital. 95, 1498 (1965).
Esimerkki 2 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-piperidinokarbonyyli-oks i-i soindo1in-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina Käytetään 8,62 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi- karbonyyiioksi-isoindolin-l-onia ja 6 cm piperiduniä 200 3 cm :ssä asetonitriiliä, saadaan 6,5 g 2-(7-kloori-l,8-nafty-ridin-2-yyli)-3-piperidinokarbonyylioksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 223°C:ssa.
I? 6001 2
Esimerkki 3 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-etyyliaminokarbonyy-lioksi-isoindoIin-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 8,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi- 3 karbonyylioksi-isoindolm-l-onia ja 9 cm 33-prosenttis ta etyyli- 3 amiinin vesiliuosta (paino/tilavuus) (d = 0 ,92 ) 200 crrf :ss'i asetonitriiliä, saadaan 4,1 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-etyyliaminokarbonyylioksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 212-215°C:ssa.
Esimerkki 4 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-propyyliamino-kar-bonyylioks i-isoindoIin-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 8,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi- 3 karbonyylioksi-isoindolin-l-onia ja 8,75 cm 40-prosenttista 3 propyyliamimin vesiliuosta (paino/tilavuus), 200 cm :ssä asetonitriiliä, saadaan 4,7 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-propyyliaminokarbonyylioksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 20 3-2 09°C:ssa.
Esimerkki 5 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-sek-butyyliamino- karbonyylioks i-isoindolin-1-oni
Kuumennetaan 65°C:een kunnes saadaan liukenemaan seos, jossa on 8,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi- 3 karbonyylioksi-isoindolin-l-onia ja 40 cm sek.butyyliamiinia.
Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan 240 cm :11a isopropyylioksi- dia. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja uudelleenkitey-3 taan 60 cm :stä asetonitriiliä. Näin saadaan 3 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-sek.butyyliaminokarbonyylioksi-isoindolLn-l-oni-7:ää, joka sulaa 220-222°C:ssa.
18 6001 2
Esimerkki 6 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-pentyyliaminokarbonyyli-oksi-isoindolin-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 8,6 g 2-(7-kloori-1,8-na-tyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli-oksi-isoindolin-1 -onia ja 5,2 g pentyyliamiinia 200 cm3:ssä asetonit-riiliä, saadaan 4 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-pentyyli-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 150-151°C:ssa.
Esimerkki 7 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-syklopropyyliaminokarbo- nyyli oksi-isoindolin-1-oni
Suspensioon, jossa on 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-fenoksikarbonyy lioksi-isoindolin-1-onia 43 cm3:ssä asetoni trii. liä , lisätään 2,85 g syklopropyyliamiinia ja saatua suspensiota sekoitetaan 20 h ajan noin 20°C:een lämpötilassa. Sitten lisätään 85 cm3 isopropyylioksidia, jonka jälkeen liukenematon tuote erotetaan suodat-tamalla ja pestään 2 kertaa 10 cm :llä isopropyylioksidia. Kiteyttämällä uudelleen 130 cm3:stä asetonitriiliä saadaan 3,2 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-syklopropyyliaminokarbonyylioksi-isoindolin- 1-onia, joka sulaa 220°C:ssa.
Esimerkki 8 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-sykloheksyyliamino-karbonyyli oks i-is oindolin-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina käytetään 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbo-nyylxoksi-isoindolin-1-onia ja 4,95 g sykloheksyyliamiinia 43 cin3:ssä asetonitriiliä, saadaan asetonitriiIissä uudelleenkiteyitämisen jälkeen 2,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-sykloheksyyli-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 216°C:ssa.
Esimerkki 9 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-syklopentyyliamino-karbonyylioks i-i soindolin-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina käytetään 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli-oksi-i"oindolin-1-onia ja 4,25 g syklopentyyliamiini a 43 cm3:ssä asetonitriiliä, saadaan kun on uudelleenkiteytetty asetoni trii1istä, 2,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-syklopentyyliamino-karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 238°C:ssa.
19 60 01 2
Esimerkki 10 3-allyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin- 2- yyli)-isoindolin-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli-oksi-isoindolin-1-onia ja 2,85 g allyyliamiinia M3 cm :ssä asetonit-riiliä, saadaan asetoni trii Iissä uude lleenki tey ttämi sen jälkeen 2,5 g 3- allyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-onia, joka sulaa 202°C:ssa.
Esimerkki 11 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(2-metoksietyyli)-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään M,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli -oksi-isoindolin-1-onia ja 3,75 g 2-metoksi-etyyliamiinia 43 cm3:ssä asetonitriiliä, saadaan asetonitriilissä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(2-metoksietyyli)-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 172°C:ssa.
Esimerkki 12 2- ( 7-kloori-1 , 8-naftyr.idin-2-yy li ) 3-n-heksyy li aminokarbonyy Iloksi -isoindolin-1-oni
Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 8,6 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli-oksi-isoindolin-1-onia ja 6,06 g heksyyliamiinia 200 cm3:ssä asetonit-rilliä, saadaan kun on uudelleenki teytetty 50 cm :stä ase töni tri i liä , 3,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-n-heksyyliaminokarbonyyli-oksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 145-146°C:ssa.
Esimerkki 13 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli )-3-dimetyyliaminokarbonyyli-oks i-isoindolin-1-oni
Sekoitetaan 4 h ajan noin 20°C:ssa suspentiota, jossa on 8,62 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-3 1-onia, 6,8 cm 40-prosenttista dimetyyli amiinin vesiliuosta (paino/-• . 3 tilavuus) ja 200 cm asetonitriiliä. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla.
Suodos laimennetaan lisäämällä 900 cm3 vettä. Uusi sakka, joka muodostuu, erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Molemmat yhdistetyt sakat liuotetaan 500 cmiiin metyleenikloridi a ja sen jälkeen liuos 20 600 1 2 suodatetaan pylvääseen, jonka diametri on 3 cm ja joka sisältää 110 g piidioksidia. Eluoidaan käyttäen samaa liuotinta, sitten vastaavat eluaatit konsentroidaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen 250 cnTrstä isopropanolia. Näin saadaan 2,86 g 2-(7-kloori-1 , 8-naftyridin-2-yy li ) - 3-dime tyy li aminok arbonyy li ok:; i - is oi n· 'oli n- 1- onia, joka sulaa 217-218°C:ssa.
Esimerkki 14 2- ( 7-k 1 oori-1 , 8-naf tyridin-2-yyli-3-isobutyyliaminokarbonyyli - oksi-isoindolin-1-oni
Kuumennetaan 60°C:ssa seosta, joka sisältää 8,6 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyri din-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-1-onia ia 3 . ......
40 cm isobutyy1ιamiinia, siksi kunnes liukeneminen on tapahtunut. ......... 3 .
Jäähdyttyä lisätään 120 cm isopropyylioksidia. Sakka erotetaan . . .. 3 suodattamalla, sitten se pestään 15 cm :llä isopropyylioksidia.
Uudelleenki teyte tään 60 cm3:stä etyyliasetaattia ja saadaan 1,8 g 2- (7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-isobutyyliaminokarbonyyIloksi - is öindolin-1-onia, joka sulaa 200 - 202°C:s s a.
Esimerkki 15 2- ( 7-k loori - 1 , 8-naf tyri din-2-yy li ) - 3-Z'(N-2-dimetyy li amino-u tyy li ) -N-metyy li amino.7karbonyy lioks i-i s oindolin- 1 -oni
Suspensiota, jossa on 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3- fenoks ikarbonyylioksi-isoindolin-1-onia ja 3,1 g N,N,N’-trimetyyli -etyleenidiamiinia 100 cm :ssa asetöni triiliä, sekoitetaan 18 h ajan.
Sen jälkeen kuumennetaan 30 minkä jälkeen annetaan seisoa levossa 24 n ajan. Kiinteä aine erottuu ja se suodatetaan erilleen ja kuivataan.
Suodos konsentroidaan kuiviin ja jäännös (5 g) puhdistetaan kromatografisesti pylväässä, jonka halkaisija on 3 cm ja joka sisältää 10 g piidioksidia, etyyliasetaattiin liuotettuna.
Sen jälkeen eluoidaan peräkkäin 5 kertaa 100 cm :llä etyyli- 3 asetaattia, ja tämä heitetään pois, sitten 8 kertaa käyttäen 100 cm seosta etyyliasetaattimetanoli (tilavuudet 1:1). Nämä 8 viimeistä fraktiota haihdutetaan vähennetyssä paineessa, ja jäännös yhdistetään ensimmäiseen tuotteeseen, joka eristettiin suodattamalla ja 3 liuotetaan 100 cm :iin metyleeniklori di a. Orgaaninen faasi pestään 3 74 cm :llä vettä, kuivataan kaliumkarbonaatin avulla, valkaistaan tiilien avulla ja suodatetaan.
Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävä kiinteä jäännös 21 6001 2 3 o hierretään 25 cm :n kanssa isopropyylioksidia, sitten 50 cm :n kanssa vettä. Tuote suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan 1,2 g 2- (7—kloori-1,8-naftyri din-2-yyli)-3-/(N-2-dimetyyli aminoe tyyli) -N-metyy li amino.7karbonyy li oksi-isoi ndolin- 1 -onia, joka sulaa 174- 1 76°C:ssa.
N,N,N'-trimetyylietyleeni-di amiini a voidaan valmistaa menetelmän mukaisesti, jonka ovat selostaneet J. von Braun, K. Heidet-, F. Muller, Chem. Ber. 51 , 737 ( 1 9 1 8).
Esimerkki 16 2-(7 — kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-dimetyyli aminokarbonyylioks i-is oindolin-1-oni
Suspensioon, jossa on 3,11 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3 3- hy droks i - i s omdolin-1 - oni a 50 cm :ssä mety leenik lori di a , lisätään • 3 3 peräkkäin 10 cm pyridiiniä, 5 cm trietyyliamiinia, sitten 1,61 g dimetyylikarbamyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 16 h ajan noin 2G°C:ssa, sitten siihen lisätään 50 cm3 vettä ja 25 cm3 metyleeni-kloridia. Vesikerros erotetaan dekantoima11a ja pestään 2 kertaa 3 25 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, 3 pestään 2 kertaa 25 cm :llä vettä, kuivataan natriumsulfaati11a, ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Jäännös kiteytetään 3 uudelleen 45 cm :stä asetonitriiliä ja saadaan 2,8 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-dimetyyliaminokarbonyylioksi-isoindoli n-1-onia, joka sulaa 218°C:ssa.
Esimerkki 17 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-morfolino)karbonyy li-oksi-is oindolin-1-oni
Suspensioon, jossa on 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3 3-hydroksi-isoindolin-1-onia 300 cm :ssä metyleeniklori di a, lisätään 3 3 peräkkäin 30 cm pyridiiniä, 8,4 cm trietyyliamiini a, sitten 8,97 g N-kloorikarbonyylimorfoliinia, sekoitetaan 20 h ajan noin 20°C:ssa, 3 sitten lisätään 250 cm vettä. Sakka erotetaan suodattamalla ja 3 pestään 30 cm :llä vettä ja kuivataan lopuksi. Kiteytetään uudelleen 3 60 cm :stä dimetyyliformamidia ja saadaan 6 g 2-(7-kloori-1,8-naftyri-din-2-yyli )-3-(4-morfolino)karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 290°C:ssa.
N-kloorikarbonyylimorfoliinia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet V. G. Nemetz ja J. P. Kurlina, Arb. Leningrader chem.technol. Rote Fahne-Inst. Leningrader Rates, 22 6001 2 10, 3 (1941) ZChemisches Zentralblatt, II 2088 (1941 )_7.
Esimerkki 18 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-dietyyliaminokarbonyylicks i-isoindoIin-1-oni
Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähtöaineina käytetään 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroks i-isoi ndolin-3 1-onia 300 cm :ssä metyleenikloridia, 8,15 g dietyylikarbamyyliklori- • 3 · 3 dia, 8,4 cm trietyyliamiinia ja 30 cm pyridiiniä. Lisätään reaktio- 3 liuokseen 250 cm vettä sen jälkeen kun sitä on sekoitettu 48 h ajan noin 20°C:ssa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään sitten uudelleen 800 cm3:stä isopropyylioksidia. Näin saadaan 4,7 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-dietyyliaminokarbonyyli-oksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 142-144°C:s s a.
Dietyylikarbamyyli-kloridia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on selostanut W. R. Boon, J. Chem. Soc. 307 (1947). Esimerkki 19 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli-3-(N-metyyli-N-etyyli)-aminokarbonyylioksi-isoindoIin-1-oni
Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähtöaineina käytetään 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-1-onia, 7,3 g N-etyyli-N-metyylikarbamyyli-kloridi a, 8,4 cm3 trietyyli-amiinia ja 30 cm pyridiiniä 300 cm :ssä metyleenikloridia. Sekoitetaan 24 h noin 20°C:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan liuotin vähenne- ... 3 tyssä paineessa ja jäännös hierretään 100 cm :n kanssa vettä. Sakka , * ♦ 3 erotetaan suodattamalla ja liuotetaan sitten 70 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,5 g eläinhiiltä. Suodatetaan kuumana ja jäähdytetään ja saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Näin saadaan 5,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-etyyli)aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 184°C:ssa.
N-etyyli-N-metyylikarbamyylikloridia voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: Jäähdytetään -10°C:een 84 cm3 liuosta, jossa on 2,5 N fosgeenia metyylisykloheksaanissa. Pitäen yllä tätä lämpötilaa lisätään 20,2 g trietyyliamiinia, sitten liuos, jossa on 11,8 g N-metyylietyyliamiinia 3 190 cm :ssä tolueenia.
Pidetään 18 h lämoötilassa 0°C, sitten erotetaan sakka suodattamalla. Suodos konsentroidaan ja jäännös tislataan nopeasti atmosfäärin paineessa. Näin saadaan 26 g raakaa tuotetta. Kun on tislattu 23 6001 2 uudelleen, saadaan lopuksi 16 g N-etyyli-N-metyyli-karbamyyli kloridia (Kp4Q = 88-89°C).
N-metyylietyyliamiinia voidaan valmistaa Wawzonek et ooll. mukaisesti, Org.Synth., 44, 75 (1964).
Esimerkki 20 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-propyyli)-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-oni
Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähtöaineina käytetään 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-iso-indoIin-1-onia, 8,3 g N-metyyli-N-n-propyylikarbamyyli-klori dia, 8,4 cm trietyyliamiinia ja 30 cm pyridiiniä 300 cm :ssä metyleenikloridia.
q
Konsentroimisen jälkeen jäännös otetaan 100 cm :iin vettä. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, hierretään, kuivataan ja kiteytetään 3 sitten uudelleen 80 cm :stä etyyliasetaattia. Näin saadaan 5,7 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-propyyli)aminokarbo- nyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 180°:ssa.
N-metyyli-N-propyylikarbamyylikloridia voidaan valmistaa lähtemällä 840 cm :stä liuosta, jossa on 2,5 N fosgeenia metyylisyklo- heksaanissa, 20,2 g trietyyliamiinia ja 14,6 g N-metyylipropyyliamii-, 0 ma 100 cm :ssä tolueenia. Näin saadaan 18 g N-metyyli-N-propyyli-karbamyylikloridia (Kp4Q = 100°C).
N-metyyli-propyyliamiinia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet J. von Braun et coll. Chem. Ber. 61 , 1 427 , (1928).
Esimerkki 21 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-butyyli-N-metyyli)-aminokarbonyylioksi-is oindolin-1-oni
Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähtöaineina käytetään 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-1 - onia, 9 g N-n-butyyli-N-metyylikarbamyyli-kloridia, 8,4 cm^ trietyyli - .... 3..., 8 amiinia ja 30 cm pyridiiniä 300 cm :ssä metyleenikloridia. Liuos , q konsentroidaan kuiviin ja jäännös otetaan 300 cm :iin vettä. Sakka, joka erotetaan suodattamalla, kiteytetään uudelleen 90 emistä kiehuvaa seosta etyyliasetaatti-isopropyylioksidi(tilavuudet 1:1). Lisätään 0,5 g eläinhiiltä, sen jälkeen suodatetaan kuumana. Jäähdyttyä saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Näin saadaan 14 5 2 g 2 - ( 7-kloori -1, 8-naf tyri din-2-yy li ) - 3 - (N-butyy li-N-metyy li ) -aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 148°C:ssa.
24 6001 2 N-butyyli-N-metyylikarbamyyli-kloridia voidaan valmistaa q käyttämällä lähtöaineina 126 cm liuosta, jossa on 2,5 N fosgeenia metyylisykloheksaanissa, 30,3 g trietyyliamiinia ja 26,1 g N-metyylibutyyliemiini a 150 cm :ssä tolueenia. Mäin saadaan 27,5 g N-butyyli-N-metyyli-karbamyylikloridia (Kp^5 z 110-111°C).
Esimerkki 22 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-N,N-dibutyyli amino-karbonyylioksi-isoindolin-1-oni
Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta käyttämällä lähtöaineina 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-iso-indolin-1-onia, 11,5 g dibutyylikarbamyyli-kloridia, 8,4 cm3 trietyyli-amiinia ja 30 cm pyridiiniä 300 cm :ssä metyleeniklori di a. Reaktio-liuokseen lisätään 250 cm vettä, sitten orgaaninen faasi dekantoi-daan. Vesifaasi uutetaan 250 emeillä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja kuivataan 15 g:n päällä vedetöntä natrium- sulfaattia, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös hierretään 3 100 cm :ssä isopropyylioksidia. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kromatografoidaan metyleenikloridissa 80 g:n päältä piidioksidia, joka on pylväässä, jonka diametri on H cm. Eluoidaan peräkkäin 5 3 3 kertaa 100 cm : llä metyleenikloridia, sitten 2 kertaa 100 cm :llä seosta metyleenikloridi-etyyliasetaatti (tilavuudet 8:2).
Kaksi viimeistä fraktiota haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen 140 cm3:stä isopropyyli- oksidia. Mäin saadaan 2,2 g 2-(7-kloori-1 , 8-naftyrid.in-2-yyli )- 3-M , il-dibutyy liaminokarbonyy lioksi-isoindolin-1 - oni a, joka s ulaa 1 36- 1 38°C:ss a.
Dibutyylikarbamyyli-kloridia voidaan valmistaa F. A. Wernerin menetelmän mukaan, J. Chem. Soc., 115, 1013 (1919).
Esimerkki 23 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-pentyyli ) -aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-oni
Liuokseen, joka sisältää 3,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-1-onia 150 cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään 5,6 g N-metyyli-N-n-pentyylikarbamyylikloridia, 4,7 cm3 tnetyyliamiinia ja 15 cm pyridiiniä. 72 h kuluttua lämpötilassa noin 20 C reaktioliuos konsentroidaan vähennetyssä paineessa (300 mm Hg). Jäännökseen lisätään 200 cm3 vettä. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään 30 cm3: llä vettä ja 30 cm3: llä eetteriä. Kiteyte- 25 6001 2 3 tään uudelleen 30 cm :stä seosta etyyliasetaatti-isopropyyIloksi di (tilavuudet 1:1), ja saadaan 3,6 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin- 2- yyli)- 3-(N-metyyli-N-pentyyli)aminokarbonyyli oks i-is oi ndoli n-1 -onia, joka sulaa 1 35-1 36 °C: ss a.
N-metyyli-M-pentyylikarbamyyli-kloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3 . .
42 cm :nn liuosta, joka sisältää 2,5 N fos geeniä metyyli syklo-heksaanissa ja on jäähdytetty -10°C:een, lisätään 8 min. kuluessa 3 ..... # o 1k cm trietyyliamiinia ja sen jälkeen liuos, jossa on 13,7 cm N- ... 3 metyylipentyyliamiinia 50 cm :ssä tolueenia ja lämpötila pidetään -10°C:ssa. Sen jälkeen sekoitetaan 1 h + 5°C:ssa. Liukenematon osa erotetaan suodattamalla ja pestään 80 cm :llä tolueenia. Orgaaniset liuokset kuivataan 10 g:n päällä kalsiumkloridia. Suodatuksen jälkeen haihdutetaan liuottimet vähennetyssä paineessa (äo mm Hg). Jäännös tislataan vähennetyssä paineessa. Näin saadaan 5,6 g N-metyyli-N-pentyylikarbamyylikloridia (Kp^ = 120-125°C).
Esimerkki 2 k 2 -(7-kloori-1,8-naftyri din-2-yyli)- 3-metoks ikarbonyylimetyyli -aminokarbonyyli-isoindolin-1-oni
Suspensiota, jossa on 3,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3- hydroks i-is öin dolin- 1 - onia, 1 , 4 g 2-isosyanaattimetyyliasetaatt.ia . . . ... 3 3a 1,2 g trietyyliamiinia 50 cm :ssä asetonitriiliä, sekoitetaan 18 n ajan noin 20 C:ssa. Lisätään vielä 0,7 g 2-isosyanaattimetyyli- asetaattia ja jatketaan sekoittamista vielä 3 h. Sakka erotetaan suodattamalla 3a liuotetaan sitten 35 cm :iin metyleenikloridia.
Lisätään 0,5 g väriä poistavaa hiiltä. Suodattamisen jälkeen lisä- 3 tään suodokseen 105 cm lsopronyylioksidia. Kiteinen sakka, joka muodostuu, erotetaan suodattamalla, pestään 15 cm3:llä isopropyyli-oksidia ja kuivataan. Näin saadaan 2,5 g 2-( 7-k loori-1 , 8-naftyri di n- 2- yyli)“3-metoksikarbonyyli-metyyliaminokarbonyylioksi-isoindolin- l-onia, joka sulaa 208-210°C:ssa.
2 isosyanaatti — metyyli asetaattia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on selostanut M. H. Benn et coll. J. Chem. Soc. 2365 (1961 ).
Esimerkki 25 3-n-butyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2- yyli-5-tri fluori metyyli-isoindolin-l-oni
Suspensioon, jossa on 3,8 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yylij- 3- hy droks i- 5-tri fluorimetyyli-is oindolin-1-oni a 380 cm3:ssä asetonit- 26 6001 2 rilliä, lisätään 10 cm pyridiiniä ja 11,2 cm n-butyyli-isosyanaattia. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa ja lisätään sitten 0,5 cm3 tri-etyyliamiinia. Pystyjäähdytintä pidetään 1 1/2 h kunnes liukeneminen on täydellinen. Reaktioseos konsentroidaan vähennetyssä paineessa (40 mm Hg), sen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen 48 cm3:stä asetonitriiliä. Näin saadaan 3,5 g 3-n-butyyliaminokarbonyylioksi-2-(-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5-trifluorimetyyli-isoindolin-1-onia, joka sulaa 120°C:ssa, sitten 176°C:ssa.
2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-5-trifluori- roetyyli-isoindolin-1-onia ja sen isomeeriä 2-(7-kloori-1,8-naftyri-diini-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-1-onia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensioon, jossa on 83,6 g 5-trifluorimetyyli-N-(7-kloori- 1.8- naftyridin-2-yyli)ftaalihappoimidiä 420 cm3:ssä metanolia ja 3 u 420 cm :ssä dioksaania, lisätään 15-18°C:ssa, 12 g kaliumboorihydridiä.
Sekoitetaan vielä 2 h, sitten jäähdytetään ulkoapäin jäähauteessa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 40 cm3:llä seosta metanoli-dioksaani (tilavuudet 1:1). Sakka erotetaan suodattamalla, kuivataan ja sen jälkeen sitä sekoitetaan saman seoksen kanssa kuin edellä, (200 cm ) , 30 min. ajan, sen jälkeen sakka erotetaan suodattamalla, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 200 cm3:ssä etanolia. Jäähdyttyä suspensio suodatetaan ja saadaan 21,9 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-5-trifluorimetyyli-isoindolin-1-onia, joka sulaa yli 300°C:ssa.
Reaktioseos suodatetaan ja tämä suodos sekä metanoli-dioksaani-seokse11a pestäessä saadut pesuvedet yhdistetään. Lisätään 3 2 500 cm vettä. Muodostuva sakka erotetaan suodattamalla, pestään 600 cm :llä vettä ja uudelleenkiteytetään sitten 2 kertaa seoksesta metanoli-dioksaani (tilavuudet 5:5). Näin saadaan 15,3 g 2-(7-kloori- 1.8- naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-1-oni a, joka sulaa 265°C:ssa.
5-trifluorimetyyli-N-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)ftaali-happoimidiä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 73,5 g 4-trifluorimetyyli ftaalihappoanhydridiä, 50,2 g N-hydroksisukkinimidiä 1 500 cm :ssä dimetyyliformamidia kuumennetaan 18 h ajan 75-78°C:ssa. Sitten lisätään 61,4 g 2-amino-7-kloori-1,8-naftyridiiniä ja 140 g N ,N '-disykloheksyylikarbodi-imidiä , lämmitetään vielä -3 h ajan samassa lämpötilassa. Jäähdyttyä muodostunut 6001 2 3 27 sakka erotetaan suodattamalla, pestään 100 cm :llä dimetyy]iformami- 3 dia, sitten 200 cm :llä isopropyylioksidi a.
• 3
Reaktioseokseen lisätään 1 500 cm vettä. Sakka, joka rnuodos- 3 tuu, erotetaan suodattamalla, pestään 1 500 cm :llä metyleeniklorLdia. Molemmat sakat yhdistetään, pestään 8 1:11a metyleenikloridia. Liukenematon osa erotetaan suodattamalla, sen jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 83,6 g 5-trifluorimetyyli-N-(7-kloori-1,8-nafty-ridin-2-yyli)ftaalihappoimidiä, joka sulaa 265°C:ssa.
4-trifluorimetyyliftaalihappoanhydridiä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: • 3 106.6 g 4-trifluonmetyyliftaalihappoa ja 215 cm etikkahappo- anhydridiä kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 30 min. Konsentroidaan kuiviin vähennetyssä paineessa (30 mm Hg), jäännöstä sekoitetaan 3 4-20 cm :n kanssa sykloheksaania. Suodatetaan ja kuivataan ja saadaan 73,5 g trifluorimetyyli-4-ftaalihapon anhydridiä, joka sulaa 54°C:ssu.
4-trifluorimetyyliftaalihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 102,3 g 2-syano-4-trifluorimetyylimetyylibentsoaattia, 108 g 3 3 soodaa pallosina, 900 cm vettä ja 1 900 cm metanolia kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 12 h ajan. Liuos tehdään värittömäksi o 0,6 g: 11a e lämhii Itä. Suodatetaan ja lisätään 100 cm kloorivety-happoa (d = 1,19). Uutetaan 2,25 1:11a etyylieetteriä. Orgaaninen kerros kuivataan 40 g:n avulla vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatetaan ja konsentroidaan suodos ja saadaan 99,1 g 4-trifluorimetyyliftaalihappoa , joka sulaa 178°C:ssa.
2-syano-4-trifluorimetyylimetyylibentsoaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 144.6 g 2-amino-4-trifluorimetyylimetyylibentsoaattia suspen- doidaan seokseen, jossa on 1,3 kg jäätä, 730 cm vettä ja 171,5 cm kloorivetyhapooa (d = 1,19). Saatuun liuokseen lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 49,9 g natriumnitriittiä 172 cm :ssä vettä. Sekoitetaan 2 1/2 h 0-1 C:ssa. Reaktioseos suodatetaan ja sen jälkeen se lisätään pisara pisaralta 1 h 20 min. kuluessa liuokseen, jossa on 226 g kuparisulfaattia ja 261 g kaliumsyanidia 1 320 cm3:ssä vettä, lämpötila 4-5 C, l(liuos valmistetaan Gabrielin ohjeiden mukaisesti, Ber. 521 0 89 , (1919)/. Di ats oyhdis teen lisäyksen aikana pH pidetään arvossa 6-7 lisäämällä 10-prosenttista natriumkarbonaattiliuosta.
Sekoitusta jatketaan ja a/inetaan lämpötilan nousta 20°C:een. Sen 3 jälkeen uutetaan 3 1:13a eetteriä. Eetterikerros pestään 150 em :11,1 vettä, kuivataan 30 g:n avulla vedetöntä magnesiumsulfaattia.
28 6001 2
Suodatetaan ja konsentroidaan ja saadaan 94,9 g 2-syano-4-trifluorimetyylibentsoaattia, joka sulaa 52°C:ssa.
2-amino-4-trifluorimetyyli me tyylibentsoaatti a voidaan valmi s-taa seuraavalla tavalla: 141,2 g 2-amino-4-tri fluorimetyylibents oehappoa, 1,51 1 meta- 3 nolia ja 506 cm boori-trifluoridi-eetteraattia kuumennetaan pysty- jäähdyttäjan kanssa 99 h. Saatu liuos lisätään astiaan, jossa on 350 g natriumkarbonaattia 2,8 kg:ssa jäävettä. Sekoitetaan 15 min.
sitten uutetaan 3 1:11a etyylieetteriä. Eetterikerros pestään 3 250 cm :llä vettä, kuivataan 30 g:n kanssa vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatetaan ja konsentroidaan ja saadaan 137 g 2-amino-4-trifluorimetyylimetyylibentsoaattia, joka sulaa 64°C:ssa.
2- amino-4-tri fluorimetyylibentsoehappoa voidaan valmistaa kuten Hauptschein et coll., J. Amer. Chem. Soc. 76 , 105 1 ( 1 95 4).
Esimerkki 2 6 3- n.butyyli aminokarbonyyli-5-kloori-2(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-oni
Suspensioon, jossa on 3,5 g 5-kloori-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-
O
2-yyli-3-hydroksi-isoindolin-1-onia 350 cm :ssä asetoni triiliä ja 3 ...
0,2 cm trietyyliamunia ja jota kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa, • · 3 lisätään 15 mm. aikana 11,2 cm n.butyyli-isosyanaattia. Sitten lisä- .... 3 ....... 3 tään 10 cm pyndiiniä ja 5 cm trietyy liamiinia ja pys ty jäähdy tys tä jatketaan vielä 40 min. Suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja muodos-
O
tunut sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 250 cm :stä asetoni triiliä. Näin saadaan 3,3 g 3-n.butyyliaminokarbonyylioksi-5-kloori-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-onia, j oka sulaa 228-2 30°C:ssa.
2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-5-kloori-isoindolin-1 -onia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: - Valmistetaan 4-klooriftaalihappoanhydridiä (sp. = 96°C) E. E. Aylingin mukaan, J. Chem. Soc., 1929, 253.
- Valmistetaan 2-amino-7-hydroksi-1,8-naftyridiini (sp. = 300-305°C), S. Carboni et coll. mukaan Ann. Chim. (Rooma), 54, 883 (1964) .
- Valmistetaan 7 g 2-(7-hydroksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-5 - kloori-ftaalihappoimidia (sp. = 320°C) antamalla 9,5 g:n 2-amino-7-hydroksi-1,8-naftyridiini-1,8 vaikuttaa 21,5 g:aan 4-klooriftaali-happoannydriöiä 450 emissä etikkahappoa 1 h ajan 116°C:ssa.
29 6 0 01 2 - Valmistetaan 6,4 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 5-kloori-ftaalihappoimidiä (sd. = 280°C) antamalla 70 cm3:n forfor-i-oksikloridia vaikuttaa 7 g:aan 2-( 7-hydroks i-1 , 8-naf tyridi π-2-yy ;i i )- 5- kloori-5-ftaalihapi)oimidiä ja liuoksessa on mukana 0,7 cm3 di metyyli f ormami dia.
- Annetaan 0,75 g:n kaliumboorihydridiä vaikuttaa 6,4 g:aan 2- (7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5-klooriftaaliharpoimidiä 800 3 cm :ssä seosta, joka sisältää dioksaania ja metanolia (tilavuussuhteet 50:50), ja saadaan 5,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5-kloori- 3- hydroksi-isoindolin-1-onin ja 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 6- kloori-3-hydroksi-isoindoIin-1-onin seosta.
.... . O
Tämä seos uudelleenkoteytetään ensimmäisen kerran 700 cm :stä 3 dikloorietaania, sitten toisen kerran 315 cm :stä samaa liuotinta.
Näin saadaan 1,51 g tuotetta, joka uudelleenkiteytetään peräkkäin 3 . 3 38 cm :stä bromiformia ja sitten 104,5 cm :stä seosta dikloorietaan1- etanoli (91:9 tilavuudet). Tällä tavoin saadaan 0,65 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-5-kloori-3-hydroksi-isoindolin-1-onia.
Claims (4)
- 30 6 0 01 2 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(karbamoyylioksi)isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden kaava on: I (I) , I / -XnX\n—01 rV
- 0-C0-NR^R2 jossa R on halogeeni tai trif luorimetyyli; R·^ 1-6 hiiliatomia sisäl tävää alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jonka alkyyli-osat sisältävät 1-4 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia; 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyli-ryhmää ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää rai R-^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolinoryhmän ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1: amiini, jonka kaava on: HNR1R2 (II) jossa R-^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2~(2-fenyylikarbonyylioksi-5-oksopyrrolin-l-yyli)-7-kloori-1,8-naftyridiinin kanssa, jonka kaava on: ! I X X Cl
- 0-C0-0Ar (III) 31 6001 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyl.i-ryhmällä tai nitroryhmällä, saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen, tai 2: kun tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyl.iryhmää, 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää ja R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai R·^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolinoryhmän, kar— bamyylikloridi, jonka kaava on: C1-C0-NR1r2 (XI) saatetaan reagoimaan 2-(2-hydroksi-5-okso-pyrrolin-l-yyli)-7-kloori- 1,3-naftyridiinin kanssa, jonka kaava on: 0 I li I CV) OH jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste eristetään tai 3: kun R1 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryh-mällä tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia; 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää ja R2 on vetyatomi, isosyanaatti, jonka kaava on:
- 0. C = N-Rjl (XII) saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 2-(2-hydroksi-5-okso-pyrrolin-l-yyli)-7-kloori-l,8-naftyridiinin kanssa ja saatu yhdiste eristetään. 32 6001 2 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2 — C7 — klor-1,8-naftyridin-2-y1)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-l-oner med formein: ρφ>ΌΟ-« O-CO-NR^ väri R är en halogenatom eller en trifluormetylgrupp; och R^ be-tecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, vilken kan vara substi-tuerad med en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en dialkylaminogrupp med 1-4 kolatomer i alkyldelarna, en alkoxikarbonylgrupp med 1-4 kolatomer i alkoxidelen; en alkenylgrupp med 3-4 kolatomer eller en sykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer, och R2 betecknar en väte-atom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller R^ och R^ bildar tillsammand med den kolatom som de är bundna vid en piperidino-eller morfolinogrupp, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 1: en amin med formeln: HNR1R2 (II) väri R^ och R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med en 2 — (2 — fenylkarbonyloxi-5-oxopyrrolin-l-yl)-7-klor-l,8-naftyridin med formeln: (III) R C-C0-0Ar v ·’
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI811276A FI63589C (fi) | 1976-02-11 | 1981-04-23 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7510756 | 1975-04-07 | ||
| FR7510756A FR2321290A1 (fr) | 1975-04-07 | 1975-04-07 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7603773 | 1976-02-11 | ||
| FR7603773A FR2340733A2 (fr) | 1976-02-11 | 1976-02-11 | Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7603774A FR2340731A1 (fr) | 1976-02-11 | 1976-02-11 | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
| FR7603774 | 1976-02-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI760937A7 FI760937A7 (fi) | 1976-10-08 |
| FI60012B FI60012B (fi) | 1981-07-31 |
| FI60012C true FI60012C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=27250439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI760937A FI60012C (fi) | 1975-04-07 | 1976-04-07 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4086348A (fi) |
| JP (1) | JPS51122094A (fi) |
| AR (3) | AR214286A1 (fi) |
| AT (1) | AT348524B (fi) |
| CA (1) | CA1072957A (fi) |
| CH (2) | CH614209A5 (fi) |
| CS (3) | CS186734B2 (fi) |
| CY (1) | CY1085A (fi) |
| DD (1) | DD123605A5 (fi) |
| DE (1) | DE2615067A1 (fi) |
| DK (1) | DK162976A (fi) |
| ES (2) | ES446762A1 (fi) |
| FI (1) | FI60012C (fi) |
| GB (1) | GB1483996A (fi) |
| HK (1) | HK54580A (fi) |
| HU (1) | HU176315B (fi) |
| IE (1) | IE42973B1 (fi) |
| IL (1) | IL49344A (fi) |
| LU (1) | LU74703A1 (fi) |
| MX (1) | MX3138E (fi) |
| NL (1) | NL7603307A (fi) |
| NO (1) | NO144019C (fi) |
| OA (1) | OA05287A (fi) |
| PH (1) | PH14015A (fi) |
| PL (3) | PL100987B1 (fi) |
| PT (1) | PT64976B (fi) |
| SE (2) | SE7604044L (fi) |
| SU (3) | SU648102A3 (fi) |
| YU (3) | YU86976A (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0208621B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1989-04-12 | Rhone-Poulenc Sante | Amides substitués, leur préparation et compositions qui les contiennent |
| DE10042093A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Dresden Arzneimittel | Antikonvulsiv wirkende 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-d]pyridin-5-one und Verfahren zu deren Darstellung |
| MXPA05005580A (es) * | 2002-11-26 | 2005-11-23 | Maruishi Pharma | Derivados de isoindolina. |
| WO2007080430A1 (en) * | 2006-01-16 | 2007-07-19 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| WO2014114779A1 (en) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | H. Lundbeck A/S | N-substituted-5-substituted phthalamic acids as sortilin inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| OA04700A (fr) * | 1973-05-15 | 1980-07-31 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation. |
-
1976
- 1976-03-26 OA OA55782A patent/OA05287A/xx unknown
- 1976-03-30 NL NL7603307A patent/NL7603307A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-03-31 CS CS7600002084A patent/CS186734B2/cs unknown
- 1976-03-31 CS CS7700002623A patent/CS186747B2/cs unknown
- 1976-03-31 CS CS7700002624A patent/CS186748B2/cs unknown
- 1976-04-05 JP JP51038103A patent/JPS51122094A/ja active Granted
- 1976-04-05 CA CA249,577A patent/CA1072957A/fr not_active Expired
- 1976-04-05 PH PH18289A patent/PH14015A/en unknown
- 1976-04-05 IL IL49344A patent/IL49344A/xx unknown
- 1976-04-05 CY CY1085A patent/CY1085A/xx unknown
- 1976-04-05 US US05/673,868 patent/US4086348A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-05 IE IE704/76A patent/IE42973B1/en unknown
- 1976-04-05 GB GB13703/76A patent/GB1483996A/en not_active Expired
- 1976-04-05 DD DD192209A patent/DD123605A5/xx unknown
- 1976-04-06 PT PT64976A patent/PT64976B/pt unknown
- 1976-04-06 SE SE7604044D patent/SE7604044L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-06 CH CH1212178A patent/CH614209A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1976-04-06 SE SE7604044A patent/SE421793B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-06 MX MX14476U patent/MX3138E/es unknown
- 1976-04-06 LU LU74703A patent/LU74703A1/xx unknown
- 1976-04-06 DK DK162976A patent/DK162976A/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-06 CH CH430576A patent/CH613453A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-06 YU YU00869/76A patent/YU86976A/xx unknown
- 1976-04-06 SU SU762339152A patent/SU648102A3/ru active
- 1976-04-06 NO NO761168A patent/NO144019C/no unknown
- 1976-04-07 ES ES446762A patent/ES446762A1/es not_active Expired
- 1976-04-07 PL PL1976202791A patent/PL100987B1/pl unknown
- 1976-04-07 PL PL1976188560A patent/PL100184B1/pl unknown
- 1976-04-07 AT AT249776A patent/AT348524B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-07 DE DE19762615067 patent/DE2615067A1/de not_active Ceased
- 1976-04-07 HU HU76RO886A patent/HU176315B/hu unknown
- 1976-04-07 PL PL1976202792A patent/PL100988B1/pl unknown
- 1976-04-07 FI FI760937A patent/FI60012C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-04-07 AR AR262814A patent/AR214286A1/es active
- 1976-06-14 ES ES448847A patent/ES448847A1/es not_active Expired
- 1976-09-28 AR AR264893A patent/AR213739A1/es active
- 1976-09-30 AR AR264924A patent/AR214055A1/es active
-
1977
- 1977-04-21 SU SU772473623A patent/SU638258A3/ru active
- 1977-04-21 SU SU772473622A patent/SU637082A3/ru active
-
1980
- 1980-09-25 HK HK545/80A patent/HK54580A/xx unknown
-
1982
- 1982-06-15 YU YU01305/82A patent/YU130582A/xx unknown
- 1982-06-15 YU YU01304/82A patent/YU130482A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI88504C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2H)-ftalazinonderivat | |
| US4096141A (en) | Process for making benzodiazepine derivatives | |
| EP0134946B1 (en) | 3,6-Disubstituted-triazolo[3,4-a]phthalazine derivatives | |
| JP2005531584A (ja) | ピラゾロピリミジンアニリン化合物 | |
| FR2918986A1 (fr) | Derives de 6-cycloamino-3-(pyridazin-4-yl)imidazo[1,2-b]- pyridazine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN102471343A (zh) | 作为自分泌运动因子抑制剂的杂环化合物 | |
| FI78087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya n-dihydrotiazolyl-3-kinolinkarboxamidderivat, vilka har anxiolytisk aktivitet. | |
| DE69808921T2 (de) | 4-OXO-3,5-DIHYDRO-4H-PYRIDAZINO[4,5-b]INDOL-1-ACETAMID-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND THERAPEUTISCHE ANWENDUNG | |
| FI60012C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| JP2023512204A (ja) | トール様受容体７（ＴＬＲ７）アゴニストとしての１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］ピリミジン化合物 | |
| US12522598B2 (en) | 3-(2-(heteroaryl)-pyridin-4-yl)-5-(trifluoromethyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives as HDAC6 inhibitors | |
| CZ15997A3 (en) | 3-substituted derivatives of 3h-2-3-benzodiazepine, process of their preparation, their use in medicaments and pharmaceutical composition containing thereof | |
| JPS6045878B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−二置換環状ジアミン及び精神病治療用薬剤 | |
| SU749365A3 (ru) | Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей | |
| JP3512110B2 (ja) | ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な４−オキソ−および４Ｈ−イミダゾ（５，１−ｃ）（１，４）ベンゾオキサジン類 | |
| CS207398B2 (en) | Method of making the derivates of the benzodiazepine | |
| CN114644633B (zh) | 杂环类jak抑制剂 | |
| EP0102602B1 (en) | 1,7-dihydro-pyrrolo(3,4-e)(1,4)diazepin-2(3h)-one derivatives, a process for preparing them and their use as anticonvulsant and antianxiety agents | |
| EP0299345A2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c)quinolines, a process and intermediates for the preparation thereof and their use as medicaments | |
| FI61190B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-piperazin-1-yl)karbonyloxi-8-oxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h 6h-(1,4)-ditiepino(2,3-c)-pyrrolderivat | |
| JPH0136458B2 (fi) | ||
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| US4402970A (en) | 1,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-e][1,4]diazepin-2(1H)-one derivatives | |
| JPH0770033A (ja) | ベンゾ［ｅ］インデン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE- POULENC INDUSTRIES |