DE2615067A1

DE2615067A1 - Neue heterocyclische verbindungen, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2615067A1
Application number: DE19762615067
Authority: DE
Inventors: Claude Cotrel; Cornel Crisan; Claude Jeanmart; Andre Leger
Original assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Current assignee: Rhone Poulenc Industries SA
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-04-07
Publication date: 1976-10-28
Also published as: PT64976A; DK162976A; ES446762A1; YU130482A; NO144019B; MX3138E; GB1483996A; NO761168L; ATA249776A; SU648102A3; SE7604044L; FI760937A; ES448847A1; CH613453A5; PT64976B; JPS51122094A; AR214286A1; FI60012B; JPS62149B2; PH14015A

Description

Case SC.4514/4584/4585
14/hü

RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris/Frankreich Neue heterocyclische Verbindungen, deren Herstellung und

diese enthaltende Zusammensetzungen.

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

(D

deren Herstellung, deren Additionssalze mit Säuren und diese enthaltende Zusammensetzungen.

In der allgemeinen Formel I

bilden die Symbole X und Xp mit dem Pyrrolinkern einen Isoindolinkern (der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Atome oder Reste, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Alkoxyresten,deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, der Nitro- und der Trifluormethylgruppe_?

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substituiert sein kann), einen 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazinkern, einen 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-[3j4- b]-pyridinkern oder einen 2,3i6,7-Tetrahydro-5H-oxathiino-[1,4]-[2,3-c]-pyrrolkern;

die Symbole Y bedeuten Atome oder Reste, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter den Wasserstoff- und Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxyresten, deren Alkylteil 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und der Cyanogruppe;

die Symbole R„ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Phenylrest, eine Aminogruppe, eine Monoalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, wobei die Alkylreste mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Keterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden können, oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil}, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder es können auch R₁ und R_? zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen, gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff und Schwefel-3nthält, bilden.

Erfindungsgemäß können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I gemäß einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

1.) Sind X₁, X₂, Y, R₁ und R₂ wie vorstehend definiert, so können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

HNR₁R₂ (II)

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_tlm «*\ _1—

(III)

worin R. und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel

Nr ν

O-CO-OAr

worin X., X₂ und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Ar einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe) bedeutet, erhalten werden.

Im allgemeinen läuft die Umsetzung in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C ab.

Das gemischte Carbonat der allgemeinen Formel III kann durch Umsetzung eines Chlorformiats der allgemeinen Formel

Cl-CO-O-Ar

(IV)

worin Ar die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Derivat der allgemeinen Formel

(V)

worin die Symbole X , Xp und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden.

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Im allgemeinen läuft die Reaktion in einem basischen organischen Lösungsmittel wie Pyridin bei einer Temperatur, die vorzugsweise zwischen O und 60 C liegt, ab.

Das Produkt der allgemeinen Formel V kann durch partielle Reduktion eines Imids der allgemeinen Formel

(VI)

worin X., Xp und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden.

Im allgemeinen läuft die Reaktion mittels eines Alkaliborhydrids bei einer Arbeitsweise in organischer oder wäßrig-organischer Lösung, beispielsweise in einem Dioxan-Wasser-, Dioxan-Methanol-, Methanol-Wasser-, Äthanol-Wasser- oder Tetrahydrofuran-Methanol-Gemisch ab.

Die partielle Reduktion eines Produktes der allgemeinen Formel VI, worin die Symbole X. und X₂ zusammen mit dem Pyrrolinkern einen Isoindolinkern,der wie vorstehend angegeben substituiert ist, einen 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo~ [3,4-b]-pyridinkern oder einen 2,3,6,7-Tetrahydro-5H-oxathiino.-[1,4]-[2,j5-c]-pyrrolkern bilden, kann zu isomeren Produkten führen, die nach physikalischchemischen Methoden wie die fraktionierte Kristallisation oder die Chromatographie getrennt werden können.

Das Imid der allgemeinen Formel VI kann durch Umsetzung eines 2-Amino-naphthyridins der allgemeinen Formel

(VII)

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worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Anhydrid der allgemeinen Formel

(VIII)

worin X. und Xp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, erhalten werden, wobei man gegebenenfalls über die Zwischenstufe eines Produktes der allgemeinen Formel

(IX)

COOH

worin X., Xp und Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, gelangt.

Im allgemeinen läuft die Reaktion des 2-Amino-naphthyridins der allgemeinen Formel VII mit dem Anhydrid der allgemeinen Formel VIII durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel wie Äthanol, Essigsäure, Dimethylformamid, Acetonitril, Phenyläther oder in Dimethylformamid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid ab.

Im allgemeinen kann die Cyclisierung des Produktes der allgemeinen Formel IX in ein Produkt der allgemeinen Formel VI durch Erwärmen mit Acetylchlorid in Essigsäure oder Essigsäureanhydrid, entweder durch Einwirkung eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C oder durch Einwirkung von Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, gegebenenfalls in Losung in einem organischen

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Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Chloroform durchgeführt ■werden.

Das Anhydrid der Pyrazin-2,3-dicarbonsäure kann gemäß der von S. Gabriel und A. Sonn in Chem.Ber., _40, 4850 (1907) beschriebenen Methode,dasjenige der Pyridin-2j3-dicarbonsäure gemäß der von F.F. Blicke und E.L. Jenner in J. Amer.Chem.Soc, j54, 1741 (1942) beschriebenen Methode und dasjenige der 5,6-Dihydrooxathiin-1,4-(2,j5-dicarbonsäure) gemäß der von p. ten Haken in J. Het.Chem., 7, 1211 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Produkte der allgemeinen Formel V, worin die Symbole X. und X₂ mit dem Pyrrolinkern einen Isoindolinkern,der wie vorstehend angegeben substituiert ist, bilden, können auch gemäß einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

a) Ist der Isoindolinkern durch ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituiert^ durch Umsetzung eines 2-Amino-naphthyridins der allgemeinen Formel VII mit einem Halogenid der o-Toluolsäure, substituiert durch ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppen, um ein- Produkt der allgemeinen Formel

(X)

zu erhalten, worin Y die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und der Phenylkern wie vorstehend angegeben substituiert ist,das entweder mit Hilfe von N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Azodiisobutyronitril oder vermittels eines gem-Diesters in

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— τ —

wäßrig-organischem Milieu oder vermittels eines Dichlor-methylierten Derivates cyelisiert wird,

b) ist der Isoindolinkerη durch eine Nitrogruppe substituiert, durch Nitrierung eines Produktes der allgemeinen Formel V, worin der Phenylkern unsubstituiert ist,

c) ist der Isoindolinkern durch ein Halogenatom substituiert» durch Substitution des Nitrorestes eines Produktes der allgemeinen Formel V durch ein Halogenatom vermittels eines Diazoniumsalzes.

2.) Sind X₁, Xp und Y wie vorstehend definiert und bedeuten die Symbole R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder ^ Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatoenn oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder bilden sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ketten- bzw. Ringgliedern, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel enthält, so können die Produkte der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Carbamoylchlorids der allgemeinen Formel

Cl-CO-NR₁R₂ XI

worin R₁ und R₂ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Produkt der allgemeinen Formel V erhalten werden.

Im allgemeinen läßt man ein Produkt der allgemeinen Formel XI mit einem gegebenenfalls in situ hergestellten Alkalisalz eines Produktes der allgemeinen Formel V unter Verwendung einer Arbeitsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb von 60 C reagieren.

Die Umsetzung kann auch durchgeführt werden, indem man das Produkt der allgemeinen Formel XI mit einem Produkt der allgemeinen Formel V unter Verwendung .einer Arbeitsweise in Pyridin

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und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin reagieren läßt.

3.) Sind in der allgemeinen Formel I X., Xp und Y wie vorstehend definiert, bedeutet R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil),einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis β Kohlenstoffatomen und bedeutet Rp ein Wasserstoffatom, so können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Isocyanats der allgemeinen Formel

O=C=N-R₁ XII

worin R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch einen Phenylrest, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil), eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel V erhalten werden.

Im allgemeinen läuft die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C und gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin ab.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden (wie die Kristallisation oder die Chromatographie) oder nach chemischen Methoden (wie die Bildung von Salzen, die Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Milieu) gereinigt werden.

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_₉_ 261S0B7

Die Produkte der allgemeinen Formel I, worin die Symbole R. und Ε- einen Alkylrest, substituiert durch eine Aminogruppe, Mor.oalkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe, deren Reste gegebenenfalls mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, bedeuten, können in ihre Additionssalze mit Säuren durch Umsetzung der neuen Produkte mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln übergeführt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Produkte sowie deren Salze,soweit sie bestehen, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie erwiesen sich insbesondere als Tranquillanzien bzw. Tranquillizer, hypnogene Mittel bzw. Hypnotika, Antikonvulsiva und krampflösende bzw. kontrakturlösende Mittel aktiv.

Beim Tier (Maus) erwiesen sie sich in Dosen zwischen 0,1 und 10 mg/kg p.o., insbesondere bei den folgenden Tests aktiv:

elektrischer Kampftest gemäß einer Technik ähnlich derjenigen von Tedeschi et coll., J. Pharmacol., 125, 28 (1959), Konvulsionen durch Pentetrazol gemäß einer Technik ähnlich derjenigen von Everett und Richards, J. Pharmacol., J3i_, 402 (1944), supramaximaler Elektroschock gemäß der Technik von Swinyard et coll, J. Pharmacol., _106, 319 (1952), Mortalität aufgrund von Strychnin gemäß einer Technik ähnlich derjenigen von F. Barzaghi et coll., Arzneimittel-Forschung, 23, 683 (1973) und

lokomotorische Aktivität gemäß der Technik von Courvoisier (Congres des Medecins Alienistes et Neurologistes, Tours, 8. bis 13. Juni 1959) und Julou (Bulletin de la Soci£t£ de Pharmacie de Lille, Nr. 2, Januar 1967, Seite 7).

Im übrigen zeigen sie lediglich eine schwache Toxizität: ihre 50 *oige letale Dosis (
300 mg/kg p.o. bei der Maus

ihre 50 *oige letale Dosis (DL,-₀) ist im allgemeinen höher als

Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, worin X. und X„ zusammen mit dem Pyrrolinkern einen Isoindolinkern (gegebenenfalls substituiert durch ein Halogen-

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atom oder einen Trifluormethylrest), einen 6,J-Oihydro-5^rd~ pyrrolo-[3.,4-b]-pyrazinkern oder einen 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-[3Λ-b]-pyridinkern bilden, Y ein Halogenatom in 7-Steilung bedeutet, R.. einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch einen Phenylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Dialkylaminorest, dessaa Alkylteile jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten oder einen Alkoxyearbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil), eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit

5 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder auch R₁ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ring- bzw. Kettengliedern, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, bilden.

Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, worin

X₁ und Xp mit dem Pyrrolinkern einen Isoindolinkern bilden, Y ein Chloratom in 7-Stellung bedeutet, R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch einen Phenylrest), einen Alkenylrest mit J oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,

R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet

oder auch R₁ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder

6 Ring- bzw. Kettengliedern, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthält, bilden können.

Die folgenden Beispiele erläutern_}wie die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann.

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261S067

Beispiel 1

Man fügt zu einer Suspension von 8,62 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on in 200 cnr Acetonitril bei einer Temperatur um 20 C 4,4 cnr einer 40 $igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Methylamin. Nach 2 Stdn. filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit 60 enr Acetonitril und anschließend mit βθ cnr Äthyläther. Man erhält 7>65 g eines Produktes, das man aus 14O cnr Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 6,15 g 2-(7-Chlor-1,8-naph-thyridin-2-yl) -5-methylaminocarbonyloxy-isoindolin-i -on mit einem Pp. von 26o C.

Das als Ausgangssubstanz verwendete 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on kann auf die folgende Weise hergestellt werden:

Man fügt zu einer Suspension von 86,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on in 980 cnr Pyridin 126 g Phenylchlorformiat, wobei man die Temperatur bei ca. 25⁰C hält. Man rührt darauf das Reaktionsgemisch während 5 Stdn. bei einer Temperatur von ca. 20⁰C und gießt dieses dann in 9OOO enr Eiswasser. Das kristallisierende Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit sechsmal 500 cnr Wasser und anschließend mit

•5

dreimal 200 cnr Acetonitril gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 96,7 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-Zersetzung.

carbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 235°C unter

Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-J-hydroxy-isoindolin-i-on kann hergestellt werden, indem man 1,72 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 17,7 g- 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid in 87 crrr^ Dioxan und 2β,4 cnr einer gesättigten wäßrigen- Dinatriumphosphatlösung fügt, wobei man von außen durch ein Eisbad kühlt. Nach 14-stündigem Rühren läßt man auf eine Temperatur von ca. 20°C zurückkehren, rührt noch 2 Stdn. und fügt dann 400 ciri gesättigte wäßrige Dinatriumphosphatlösung hinzu. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt

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und dann nit 225 cnr kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft erhält man 17,5 S 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 248°C.

Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid kann hergestellt werden, indem man ein Gemisch von 26,5 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid mit 79 cnr Phosphoroxychlorid und 3,5 cir. Dimethylformamid unter Rückfluß erwärmt, bis die Gasentwicklung beendigt ist. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 650 crt Eiswasser gegossen, wobei 25⁰C nicht überschritten werden. Das erhaltene Produkt wird durch Filtration abgetrennt, mit 150 cnr Wasser gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält so 24,1 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid mit einem Fp. von 268°c.

Das 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid kann durch Erwärmen eines Gemisches von 25 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin mit 70 g Phthalsäureanhydrid in 14OO cnP Essigsäure xvährend 3 Stdn. zum Rückfluß hergestellt werden. Nach dem Abkühlen werden Unlöslichkeiten durch Filtration abgetrennt. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, nacheinander mit

"5 75 "³J

60 cnr Äther, 90 cnr Wasser, 120 cnr einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich 60 cnr Wasser gewaschen. Man trocknet bis zur Gewichtskonstanz und erhält so 17 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid mit einem Fp. von 370⁰C.

Das 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin kann gemäß der von S. Carboni et coll., Gazz. Chim. Ital., _95, 1498 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden.

BeisOiel 2

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 12,93 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)~3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 8,7 cnr n-Butylamin in 300 cnr Acetonitril

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ausgeht, erhält man 8,7 g 3-n-Butylaminocarbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naprithyridin-2-yl)-isoindolin-1-on mit einem Pp. von 152 C.

Beispiel 3

Indem man wie in 3eispiel 1 arbeitet, wobei man Jedoch von 8,62 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 6 cnr Piperidin in 200 cnr Acetonitril ausgeht, erhält man 6,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-piperidinocarbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Pp. von 223°C.

Beispiel 4

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 17,24 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on und 6,24 cnr 2-Diäthylamino-äthylamin in 400 cnr³ Acetonitril ausgeht, erhält man nach zwei Umkristallisationen in Isopropanol 8 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)--3-(2-diäthylamino-äthylamino)-carbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Pp. von 167⁰C.

Beispiel 5

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 8,6 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 9 cnr einer 33 ^igen (Gew./Vol) wäßrigen Lösung von Äthylamin (d = 0,92) in 200 cnr Acetonitril ausgeht, erhält man 4,1 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-äthylaminocarbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Pp. von 212 bis 215°C.

Beispiel 6

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 8,6 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 8,75 cnr einer 40 £igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Propylamin in 200 cnr Acetonitril ausgeht, erhält man 4,7 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-propylaminocarbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 2θ8 bis 209 C.

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Beispiel 7

Man erwärmt auf 65⁰C bis zur Auflösung ein Gemisch von 8,6 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 40 cnr sec.-Butylamin. Man verdünnt darauf das Reaktionsgemisch mit 240 cnr Isopropyläther.. Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtration ab und kristallisiert ihn aus 60 cnr Acetonitril um. Man erhält so 3 S 2-(7-Chlor-i,8-naphthyridin-2-yl)-5-sec.-butylaminocarbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 220 bis 222 C.

Beispiel 8

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 8,6 g 2-(7-Ghlor-1,8-nanhthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 5,2 g Pentylamin in 200 cnr Acetonitril ausgeht, erhält man 4 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-pentylaminoearbonyloxy-isoindolin-i-on mit einem Fp. von 150 bis 151^OC.

Beispiel 9

Man fügt zu einer Suspension von 4,3 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on in 43 crrr^ Acetonitril 2,85 g Cyclopropylamin und rührt die erhaltene Suspension während 20 Stdn. bei einer Temperatur von ca. 20°C. Man fügt darauf 85 cm^ Isopropyläther hinzu, trennt dann das unlösliche Produkt durch Filtration ab und wäscht zweimal mit 10 cm Isopropyläther. Durch Umkristallisation in 1J50 cnr Acetonitril erhält man 3,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-cyclopropylaminocarbonyloxy-isoindolin-i-on mit einem Fp. von 220°C.

Beispiel 10

Indem man wie in Beispiel 9 arbeitet, wobei man jedoch von 4,3 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 4,95 S Cyclohexylamin in 43 cnr Acetonitril ausgeht, erhält man nach Umkristallisation in Acetonitril 2,5 g 2- (7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl) ^-cyclohexylaminocarbonyloxyisoindolin-1-on mit einem Fp. von 216°C.

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Beispiel 11

Indem man wie in Beispiel 9 arbeitst, wobei man jedoch von 4,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 4,25 g Cyclopentylamin in 43 crrr^ Acetonitril ausgeht, erhält man nach Umkristallisation aus Acetonitril 2,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-cyclopentylaminocarbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Pp. von 238⁰C.

Beispiel 12

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von 4,3 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 2,85 g Allylamin in 43 cnr Acetonitril ausgeht, erhält man nach Umkristallisation aus Acetonitril 2,5 g 3-Allylamino-carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 202°C.

Beispiel 13

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von ^*3 S 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 3*75 g 2-Methoxyäthylamin in 43 cnr Acetonitril ausgeht, erhält man nach Umkristallisation aus Acetonitril

2.5 g 2- (7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(2-methoxy-äthyl- ■ aminocarbonyloxy)-isoindolin-1-on mit einem Pp. von 172 G.

Beispiel 14

Indem man wie in Beispiel 1 arbeitet, wobei man jedoch von

8.6 g 2-(7-Chlor~1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 6,06 g n-Hexylamin in 200 cnr Acetonitril ausgeht, erhält man nach Umkristallisation aus 50 cnr⁵ Acetonitril 3,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-n-hexylaminocarbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 145 bis 146°C.

Beispiel 15

Man rührt während 4 Stdn. bei einer Temperatur von ca. 20⁰C eine Suspension von 8,62 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on in 6,8 cm^ einer 40

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(Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Dirnethylamin und 200 cnr Acetonitril. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt.

Das Filtrat wird durch Zugabe von 900 cnr Wasser verdünnt. Der sich bildende neue Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und anschließend getrocknet. Die beiden vereinigten Niederschläge werden in 500 cm-⁵ Methylenchlorid gelöst und danach wird die Lösung über einer Kolonne von 110 g Siliciumdioxyd, die in einer Kolonne von 3 cm Durchmesser enthalten sind, filtriert. Man eluiert mit dem gleichen Lösungsmittel und konzentriert anschließend die entsprechenden Eluate zur Trockne. Der Rückstand wird darauf aus 250 cnr^ Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 2,86 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)~3-dimethylaminocarbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 217 bis 218°C.

Beispiel 16

Man fügt zu einer Suspension von 4,31 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on in 100 cnr Acetonitril 2,26 g 3-Diniethylaraino-n-propylamin. Man rührt während 2 Stdn. bei einer Temperatur von ca. 20⁰C und fügt anschließend 0,4 g Tierkohle hinzu. Nach Filtration fügt man 300 cm Wasser zu dem Filtrat hinzu. Der sich bildende Feststoff wird durch Filtration abgetrennt. Man erhält so 3,4 g eines Rohproduktes, das durch Chromatographie über 30 g Siliciumdioxyd, das in einer Kolonne von 3 cm Durchmesser enthalten ist, gereinigt wird. Man eluiert zunächst mit 13 mal 50 cnr Methylenchlorid und anschließend mit 12 mal 50 cnr eines Methylenchlorid-Ä'thylacetat-Gemisches (1-1 in Volumina). Sämtliche dieser Eluate werden verworfen. Man eluiert schließlich mit 24 mal 50 cnr eines Äthylacetat-Methanolgemisches (1-1 in Volumina). Die letzteren Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird aus 25 cnr Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 2,1 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(3-dimethylaminopropylamino — carbonyloxv)-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 162⁰C.

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Beispiel 17

Man erwärmt ein Geniisch von 8,6 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-phenoxycarbonyloxy-isoindolin-1-on und 4θ cnr Isobutylaniin bis zur Erzielung einer Lösung auf 6O°C. Nach Abkühlen fügt man 120 cnr Isopropyläther hinzu. Man trennt den Niederschlag, durch Filtration ab und wäscht diesen mit

75 *■ 7>

15 cnr Isopropyläther. Nach Umkristallisation aus 60 crrr Äthylacetat erhält man 1,8 g 2-(7-Chlor-1,8~naphthyridih-2-yl)-3-isobutylamino-carbonyloxy-isoindolin-i-on mit einem Fp. von 200 bis 202⁰C.

Beispiel 18

Man rührt während 18 Stdn. eine Suspension von 4,3 g 2-(7-Chlor-i, 8-napththyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on mit J5>1 g Ν,Ν,Ν'-Trimethyläthylendiamin in 100 onr Acetonitril.

Man erniärmt darauf während 30 Min. zum Rückfluß und beläßt dann während 2.K Stdn.. Es scheidet sich ein festes Produkt ab, das man durch Filtration isoliert und trocknet.

Das Filtrat wird zur Trockne konzentriert und der Rückstand (5 g) wird durch Chromatographie über 100 g in einer Kolonne von 3 ein Durchmesser enthaltenem ■ Siliciumdioxyd in Äthylacetat gereinigt.

Man eluiert darauf nacheinander mit 5 mal 100 cnr Athylacetat, das man verwirft,und anschließend mit 8 mal 100 cnr eines A'thylacetat-Methanol-Gemisches (1-1 in Volumina). Diese letzteren 8 Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit dem ersten durch Filtration isolierten Produkt vereinigt und anschließend in 100 cnr Methylenchlorid gelöst. Die organische Phase wird mit 75 cnr Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert.

Das Filtrat hinterläßt3 nachdem es zur Trockne gebracht wurde, einen festen Rückstand, der in 25 cnr Isopropyläther und an-

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schließend mit 50 cvP Wasser behandelt wird. Das Produkt wird abfiltriert und anschließend getrocknet. Han erhält so 1,2 g 2-(7-Chlor-1,S-naphthyridin-2-yl)-5-[(2-N-dimethylaminoäthyl·) N-methylaraino]-carbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 174 bis ⁰

Das NjN^r'-Trimethyiäthylendiamin kann gemäß J. von Braun, K. Heider, P. Müller, Chem. Ber., 51_, 737 (1918) hergestellt werden.

Beispiel19

Indem man wie in Beispiel 1 vorgeht, wobei man jedoch von 4,3 g 2-(7-Chlor-i,8-naphthyridin-2-yl)-3-phenoxycarbonyloxyisoindolin-1-on und 4,28 g Benzylamin in 45 cnr Acetonitril aus-

■7. geht, erhält man nach Umkrist alii sat ion aus 40 enr Acetonitril 2,95 S jJ-Benzylaminocarbonyloxy-^-(7-chlor-t, 8-naphthyridin-2~yl)-isoindolln-i-on mit einem Pp. von I80 C.

Beispiel 20

Man fügt zu einer Suspension von 5,2 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl) -7-oxo~5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b] pyrazin in 21 cnr^ v;asserfreiem Dimethylformamid eine Lösung von 3,06 g Piperidin in 5 cm wasserfreiem Dimethylformamid.

Das Reaktionsgemisch wird darauf während I5 Min. bei einer

Temperatur von ca. 25⁰C gerührt und man fügt anschließend zu ■7.

diesem 75 enr Isopropyläther hinzu. Das unlösliche : Produkt wird durch Filtration abgetrennt, 4 mal mit 10 cnr Isopropyläther gewaschen und anschließend mit 100 cm Methylenchlorid behandelt. Eine geringfügige UnlÖslIchkeit wird durch Filtration abgetrennt und anschließend wird die erhaltene organische Lösung durch Dekantation nacheinander zweimal mit 25 cm 1N Matronlauge und 25 cnr V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus I30 cm Acetonitril erhält man 2,25 g 6-(7-Chlor-i,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-piperidinocarbonylo:<y-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3, 4-b] pyrazin mit einem Pp. von 249°C.

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261b067

Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)^-oxo-S-phenoxycarbonyloxy-6.,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3>4-b]-pyrazin kann hergestellt werden, indem man unter Rühren und unter Beibehaltung einer Temperatur von ca. 5°C 9*4 g Phenylchlorformiat zu einer Suspension von 6,3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo~6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin in 6j cnr wasserfreiem Pyridin hinzufügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch allmählich auf 60°C erwärmt und diese Temperatur wird 1 Std. beibehalten. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird darauf in 350 cnr destilliertes Wasser unter Beibehaltung einer Temperatur von ca. 10 C gegossen. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit 120 cnr Wasser, 40 cnr Acetonitril und 4θ cnr Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 7*2 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-5-phenoxycarbonyloxy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin mit einem Fp. von 270⁰G.

Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3*4-b]-pyrazin kann hergestellt werden, indem man unter Rühren und unter Beibehaltung einer Temperatur von ca. 3°C 0,97 g Kaliumborhydrid zu einer Suspension von 7*4-5 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin in 288 errr eines Dioxan-Methanol-Gemisches (50-50 in Volumina) zufügt. Nach 2-stündigem Rühren bei einer Temperatur von ca. 3 C wird das unlösliche Produkt durch Filtration abgetrennt und nacheinander mit 24 cnr eines Dioxan-Methanol-Gemisches (50-50 in Volumina),24 cnr Wasser, 24 enr eines Dioxan-Methanol-Gemisches (5Ο-5Ο in Volumina) und 12 cnr Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 5*3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo~6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin mit einem Fp. von 270⁰C unter Zersetzung.

Das 6-(7-Chlor-i,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3*4-b]-pyrazin kann hergestellt werden, indem man allmählich bei einer Temperatur von ca. 15°C 32 g 6-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-

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pyrazin zu einer Lösung von 3,8 cm^ Dimethylformamid in 128 crri^ Phosphoroxychlorid hinzufügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde zum Rückfluß erwärmt,anschließend abgekühlt und in kleinen Anteilen in 1,3 kg zerstoßenes Eis gegossen. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und anschließend mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten einen pH von 5 angenommen haben. Nach dem Trocknen erhält man 21,3 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5*7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin mit einem Fp. von ca. 3^0 C unter Zersetzung.

Das 6- (f-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3i²i— b]-pyrazin kann hergestellt werden, indem man eine Suspension von 22,4 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin- und 23 g Pyrazin-2,3-dicarbonsäureanhydrid in 280 crrr Essigsäure zuim Rückfluß erhitzt. Nach einstündigem Rückflußkochen wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von ca. 30°C abgekühlt und man fügt anschließend zu diesem 280 crrr Essigsäureanhydrid hinzu. Das Reaktionsgeniisch wird erneut während 10 Min. zum Rückfluß erwärmt und anschließend auf eine Temperatur von ca. 20⁰C abgekühlt. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und dann mit 4o crrr Essigsäure und 200 errr Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 32,1 g 6-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3j²{--b]-pyrazin mit einem Fp. von 373°C.

Das 2-Amino-7-Hydroxy-1,8-naphthyridin kann gemäß der von S. Carboni et coll., C-azz. Chim. Ital., 95, 14-98 (1965) beschriebenen Methode hergestellt werden..

Beispiel 21

Man fügt zu einer Suspension von 3,11 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on in 50 ertr⁵ Methylenchlorid nacheinander 10 er Pyridin, 5 crrr Triäthylamin und anschließend 1,61 g Dimethylcarbamoylchlorid. Das Reaktionsgemisch wird dann während 16 Stdn. bei einer Temperatur von ca. 20°C gerührt und man fügt anschließend zu diesem 50 crrr Wasser und 25 crrr Methylenchlorid hinzu.' Die wäßrige 'Schicht x^ird durch Dekanta-

609844/117 U

tion abgetrennt und zweimal mit 25 cnr Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit 25 cnr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus 45 oirr Acetonitril erhält man 2,8 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-dimethylaminocarbonyloxy-isoindolin-i-on mit einem Fp. von 218°C.

Beispiel 22

Man fügt zu einer Suspension von 6,2 g 2-(7~Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on in 300 cnr Methylenchlorid nacheinander 30 cnr Pyridin, 8,4 cnr Triäthylamin und anschließend 8,97 S N-Chlorcarbonylmorpholin. Man rührt während 20 Stdn. bei einer Temperatur von ca. 20⁰C und fügt anschließend 250 cnr Wasser hinzu. Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, anschließend mit 30 cnr Wasser gewaschen und schließlich getrocknet. Nach Umkristallisation aus βθ cnr Dimethylformamid erhält man 6 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(4-morpholino)-earbonyloxy-isoindolin-1-on _mit einem Fp. von 290⁰C.

Das N-Chlorcarbonylmorpholin kann gemäß dem von V.G. Nemetz und J.P. Kurlina, Arb. Leningrader chem.-technol., Rote-Fahne Inst. Leningrader Rates, J_0, 3 (1941) [Chemisches Zentralblatt, II, 2088 (1941)] beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 23

Man arbeitet wie in Beispiel 21, wobei man jedoch von 6,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on in 300 cm-⁵ Kethylenchlorid, 8,15 g Diäthylcarbamoylchlorid, 8,4 qtP Triäthylamin und 30 cnr⁵ Pyridin ausgeht. Man fügt zu dem Reaktionsgemisch nach 48-stündigem Rühren bei einer Temperatur von ca. 20°C 250 cnr Wasser hinzu. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und dann aus 800 cm Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 4,7 S 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-diäthylaminocarbonyloxyisoindolin-1-on mit einem Fp. von 142 bis 144°C.

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ORIGINAL INSPECTED

Das Diäthylcarbamoylchlorid kann gemäß dem von W.R. Boon,

J. Chem. Soc, 307 (1947) beschriebenen Verfahren hergestellt ν/erden.

Beispiel 24

Man arbeitet wie in 3eispiel 21, wobei man Jedoch von 6,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on, 7*3 S N-Äthyl-N-methylcarbamoylchlorid, 8,4 cnr Triäthylamin und 30 cnr Pyridin in 300 cnr Methylenchlorid ausgeht. Nach 24~stündigem Rühren bei einer Temperatur von ca. 20 C wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit 100 cnr Wasser behandelt.

Der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und anschließend in 70 cnr 0,5 g Tierkohle enthaltendem siedenden Äthylacetat gelöst. Nach Filtration in der Wärme und Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Man erhält so 5,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-;rl)-3-(N-methyl-N-äthylaminocarbonyloxy)-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 184°C.

Das N-Äthyl-N-methylcarbamoylchlorid kann auf die folgende Weise hergestellt v/erden:

Man kühlt 84 cnr einer 2,5 N-Phosgenlösung in Methylcyclohexan auf -10 C ab. Indem man diese Temperatur beibehält, fügt man 20,2 g Triäthylamin und anschließend eine Lösung von 11,8 g M-Methyläthylamin in 100 cnr⁵ Toluol hinzu. Man beläßt während 18 Stdn. bei 0 C und trennt dann den Niederschlag durch Filtration ab. Das Filtrat wird konzentriert und der Rückstand rasch unter Atmosphärendruck destilliert. Man erhält so 2β g eines Rohproduktes. Nach Rektifikation erhält man schließlich 16g H-Atnyl-ft-rnethyl-carbamoylchlorid (Sap.^₀ = 88 - 89⁰C).

Das N-Methyläthylamin kann gemäß Wavjzonek et coil,, Org. Synth., 44, 75 (1964) hergestellt x?erden.

9 844/1174 ORIGINAL INSPECTED

3eispiel 25

Man arbeitet wie in Beispiel 21, wobei man jedoch von 6,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on, 8,3 S N-Methyl-N-n-propylcarbamoylchlorid, 8,4 crrr Triäthylarnin und 30 cnr Pyridin in 300 crrr Methylenchlorid ausgeht. Mach Konzentrierung nimmt man den Rückstand in 100 crrr Wasser auf. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, abgesaugt, getrocknet und anschließend aus 80 crrr Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 5,7 g 2-(7-Chlori, 8-naphthyridin-2-yl)-3-(N-methyl-N-propylaminocarbonyloxy)-isoindolin-1-on mit einem Fp. von 180 C.

Das N-Methyl-N-propyl-carbamoylchlorid kann ausgehend von 84O cnT* einer 2,5 N-Phosgenlösung in Methylcyclohexan, 20,2 g Triäthylamin und 14,6 g N-Methylpropylamin in 100 crrr Toluol hergestellt werden. Man erhält so 18 g N-Methyl-N-propyl-carbamoylchlorid (Sdp.^ = 100⁰C).

Das N-Methyl-propylamin kann gemäß der von J. von Braun et coll., Chem.Ber., frt, 1427 (1928) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 26

Man arbeitet wie in Beispiel 21, wobei man jedoch von 6,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on, 9 g N-n-Butyl-N-methylcarbamoylchlorid, 8,4 crrr Triäthylamin und 30 crn^ Pyridin in 300 crri^ Methylenchlorid ausgeht. Die Lösung viird zur Trocloie konzentriert und der Rückstand mit 300 crrr⁵ Wasser aufgenommen. Der durch Filtration abgetrennte Hiedsrschlag wird aus 90 cm eines siedenden Äthyl— acetat-Isopropyläthergemiscaes (1-1 in YoI.) umkristallisiert. Man fügt 0,5 g Tierkohle hinzu und filtriert dann in der Wärme. Nach Abkühlen werden die erhaltenen Kristalle durch Filtration abgetrennt und anschließend getrocknet. iian erhält so 4,2 g 2-(7-0hlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3- ^T-butyl-li-rriethylaminooarlDonyloxy )-isoindolin-1 -on mit einem Schmelzpunkt von 148⁰C.

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Das iT-Butyl-IJ-methyl-carbainoylchlorid kann ausgehend von 126 cnr einer 2,5 IT-Phosgenlösung in Keth.ylcycloh.exan, 30,3 g Triäthylamin und 26,1 g H-Hethylbutylamin in 150 car Toluol hergestellt werden. Man erhält so 27,5 g itf-Butyl-li-methylcarbamoylchlorid (Sdp.^^ = 110 bis 111⁰C).

Beispiel 27

Man arbeitet wie in Beispiel 21, wobei man jedoch von 6,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on, 11,5g Dibutylcarbamoylchlorid, 8,4- cm Triäthylamin und 30 cnr⁵ Pyridin in 300 cnr Methylenchlorid ausgeht. Man fügt zu dem Reaktionsgemisch 250 cm ¥asser hinzu und dekantiert dann die organische Phase. Die wäßrige Phase wird mit 250 cnr Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über 15g wasserfreiem natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockne konzentriert. Der RÜCkstand wird in 100 onr Isopropyläther behandelt. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und dann über 80 g in einer Kolonne von 4 cm Durchmesser enthaltenem Siliciumdioxid in Methylenchlorid chromatographyert. Man eluiert nacheinander mit 5 x 100 cur Methylenchlorid und anschließend 2 χ 100 cnr eines Methylenchlorid- AthyIacetatgemisches (8-2 in YoI.).

Die beiden letzteren Fraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus HO cm⁵ Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 2,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-^,li--dibutylaminocarbonyloxy-isoindolin-1-on mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 138⁰O.

Das Dibutylcarbamoylchlorid kann gemäß dem von F.A. Werner, J. Chem. Soc, 1J_5, 1013 (1919) beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Beispiel 28

Man fügt zu einer Lösung von 3,5 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin-1-on in 150 cnr Methylenchlorid 5,6 g itf-Methyl-iT-n-pentylcarbamoylehlorid, 4,7 cnr Triäthyl-

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aain und 15 er Pyridin. iiacii 72 Stunden bei einer Temperatur Ton ca.. 2O⁰C wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (300 no. Eg) konzentriert. Man fügt zu dein Rückstand 200 cnr* Wasser hinzu. Der Niederschlag wird durch Filtration

•a 3 ··

abgetrennt und anschließend mit 30 cur Wasser und 30 cm Äther

gewaschen, liach urakristallisation aus 30 cnr eines Athylacetat-Isopropylathergemisch.es (1-1 in YoI.) erhält man 3,6 g 2-(7-0hlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(xf-niethyl-N-pentylaininocarbonyloxy)-isoindolin-1-on mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 136⁰C.

Das H-Methyl-ii-pantylcarbamoylchlorid kann auf die folgende "Weise hergestellt werden:

Man fügt zu 42 cm einer 2,5 •IT-Phosgenlösung in Methylcyclo-

o

hexan, die auf -10 C abgekühlt war, während 8 Minuten 14 cm !Triethylamin und anschließend eine Lösung von 13,7 cnr F-Hethyl-pentylamin in 50 cm·⁵ Toluol, wobei man die Temperatur Ton -10⁰C aufrechterhält. Man rührt darauf während 1 Stunde bei +5⁰C. Die ITnlöslichkeiten werden durch Filtration abgetrennt und mit 80 cnr Toluol gewaschen. Die organischen Lösungen werden über 10g Calciumchlorid getrocknet. Nach Filtration dampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck (40 mm Hg) ab. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 5,6 g H-Methyl-1-pentylcarbamoylchlorid (Sdp. _4Q =120 bis 125⁰C).

Beispiel 29

Man fügt zu einer Suspension von 4,7 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H~pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin

•x

m einem Gemisch τοη 47 cnr wasserfreiem Methylenchlorid und 16 er wasserfreiem Pyridin nacheinander 4,85 g Dimethylcarbamoylchlorid und anschließend 4,55 g Triäthylamin hinzu. Das Reaktionsgemisch wird darauf während 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend nach Abkühlen in 180 enr⁵ Wasser gegossen. Geringfügige Unlöslichkeiten v/erden durch Filtration abgetrennt. Anschließend wird die wäßrige Schicht durch Dekantation abgetrennt und durch aufeinanderfolgende Dekantationen

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mit 2 χ 50 cnr Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten v/erden durch aufeinanderfolgende Dekantationen mit 2 χ 30 er 1 li-liatronlauge und anschließend 2 χ

30 ca Wasser gewaschen, mit wasserfreiem, natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand v/ird mit 20 ca^ Acetonitril aufgenommen und anschließend das unlösliche Produkt durch filtration abgetrennt und mit 3x2 cm Acetonitril gewaschen. Durch Umkristallisation dieses Produkts aus 14 cm Dimethylformamid erhält man 4,1 g eines solvatisierten Produkts. Dieses Produkt wird bei einer Semperatur von ca. 70⁰C "7.

in 100 ecr Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird in 1200 cm Wasser gegossen und das unlösliche Produkt wird anschließend durch Filtration abgetrennt und mit 2 χ 20 cm Wasser gewaschen. Each dem Trocknen erhält man 3,6 g 6-(7-Chlor— 1,8-naphthyridin-2-yl)-5-dimethylaminocarbonyloxy-7-oxo-6,7-dihydrc—5H—pyrrolo-[3,4-b]—pyrasin mit einem Schmelzpunkt von 270⁰C.

Beispiel 30

Indem man wie in Beispiel 29 arbeitet, wobei man jedoch von 4,7 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrasin und 6,23 g B-Butyl-IT-methylcarbamoylchlorid in einem G-emisch von 47 er Methylenchlorid und 16 er Pyridin in G-egenwart vor. 4,55 g Iriäthylamin ausgeht, erhält man nach iTnkristallisation aus 65 cm Acetonitril 3,9 g 5-(iT-Butyl-ii-methylaminocarbonyloxy)-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyraain mit einem Schmelzpunkt von 23^⁰C.

Beispiel 31

Man erwärmt ein G-emisch von 1,56 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-isoindolin—1-on und 0,99 g n—Butyl-isocyanat in 30 ciir^ wasserfreiem Acetonitril während 2 Stunden sum Rückfluß. Die erhaltene Lösung v/ird darauf am Rückfluß mit Entfärbungskohle behandelt, in der Wärme filtriert und anschließend auf eine Temperatur von ca. 20⁰C abgekühlt. Das auskristallisierende Produkt wird

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■ζ

durch filtration abgetrennt und mit 4 cm^ Acetonitril gewaschen. ITach den Trocknen erhält man 0,96 g 3-n-Butylaminocarbonyloxy-2-(7-c"alor-1,8-naphthyridin-2?yl)-isoindolin-1-on nit einem Schmelzpunkt von 152⁰C und anschließend 174-⁰O.

BeisOiel 32

Man rührt eine Suspension τοη 3,2 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxyisoindolin-1-on, 1,4 g 2-Isocynato-essigsäuremethylester und 1,2 g !Triethylamin in 50 om Acetonitril während 18 Stunden "bei einer Temperatur von ca. 20⁰C. Man fügt darauf 0,7 g 2~Isocyanato-essigsäure-methylester hinzu und setzt das Rühren während weiterer 3 Stunden fort. Der liederschlag wird durch Filtration abgetrennt und anschliessend in 35 cm⁷ Methylenchlorid gelöst. Man fügt 0,5 g Entfärbungs-

kohle hinzu. ITach Filtration fügt man zu dem Eiltrat 105 cnr Isopropylather hinzu. Der sich bildende kristallisierte Jüfiederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit 15 cnr Isopropylather gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält so 2,5 g 2-(7-Chlor-1, 8-naphthyridin-2-yl)~3-'Π^ethoxycarbonyl~ methylaminocarbonylo2^-isoindolin-1-on mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210⁰C.

Der 2—Isocyanato-essigsäure—methylester kann gemäß dem. von M.H. Benn et coll., J. Chem. Soc, 2365 (1961) beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden.

Beispiel 33

Man fügt zu einer Suspension von 3,8 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-trifluorniethyl-isoindolin-1-on in 3'80 cm^

■z -5

Acetonitril 10 cur Pyridin und 11,2 cnr n-Butyl-isocyanat. Man erwärmt zum Rückfluß und fügt dann 0,5 cnr Triäthylamin hinzu. Man behält das Rückflußkochen während 1 Stunde und 30 Minuten bis zur vollständigen Auflösung bei. Man konzentriert das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck (40 mm Hg) und kristallisiert den Rückstand aus 48 cnr Acetonitril um. Man erhält so 3,5 g 3-n-Butylaminocarbonyloxy-2-(7~chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-trifluormethyl-isoindolin-1-on mit einem

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- 28 Schmelzpunkt von 12O⁰C und anschließend 176⁰C.

Das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-trifluorraethyl-isoindolin-1-on und sein Isoraeres, das 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydro:xy-6-trifluormethyl-isoindolin-1-on, können auf die folgende Weise hergestellt werden:

Kan fügt zu einer Suspension von 83,6 g 5-3irifluoriiiethyl-B-

(7-ehlor-1,3-naphthyridin-2-yl)-phtalimid in 420 cm' Methanol und 420 cm Dioxan bei einer !Temperatur von 15 "bis 18⁰C 12 g Kaliumborhydrid. Han rührt noch während 2 Stunden und kühlt dann von aussen durch ein Eisbad ab. Der gebildete Niederschlag v/ird durch Filtration abgetrennt und anschließend mit 40 cur eines Methanol-Dioxangemisches (1-1 in ToI.) gewaschen. Der niederschlag v/ird durch Filtration abgetrennt, getrocknet und anschliessend während 30 Minuten mit 200 cnr des gleichen Gemisches gerührt. Anschliessend wird der niederschlag durch

'S

Filtration abgetrennt und mit 200 cnr Äthanol zum Rückfluß erhitzt, liach Abkühlen der Suspension und Filtration erhält man 21,9 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-5-

trifluormethyl—isoindolin-1-on mit einem Schmelzpunkt oberhalb 300⁰C.

Die nach Filtration des Reaktionsgemisches erhaltene Lösung unddie mit dem Methanol-Dioxangemisch erhaltenen Waschwässer werden vereinigt. Man fügt 2500 cnr Wasser hinzu. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit 600 cm Wasser gewaschen und anschließend 2 χ aus einem Methanol-Dioxangemisch (5-5 in YoI.) umkristallisiert. Man erhält so 15,3 S 2-(7-Chlor~1,8-naphthyridin-2-yl)-3-hydroxy-6-trifluormethylisoindolin-1-on mit einem Schmelzpunkt von 265⁰C.

Das 5-Irifluormethyl-F-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid kann auf die folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt 73,5 g 4-Irifluormethy!-phthalsäureanhydrid und

50,2 g li-Hydroxy3Uccinimid in 1500 ce⁷ Dimethylformamid während

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18 Stunden Dei 75 "bis 7ö°C. Hau fügt dann 61,4 g 2-Amino-7- · chlor—1,8—naphthyridin und 14Og ϊΤ,Η¹—Dicyclohexylcarbodiimid hinzu und erwärmt ansohliessend noch während 3 Stunden "bei der gleichen Teniperatir. ITach Abkühlen wird der gebildete

■z

niederschlag durch Filtration abgetrennt und mit 100 cm Di-

methylf orrnamid und danach mit 200 cm Isopropyläther gewaschen.

Man fügt zu dem Reaktionsgemisch 1500 cnr Wasser hinzu. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit 1500 cm Hethylenchlorid gewaschen. Die vereinigten beiden Ui ed erschlage werden mit 8 1 Methylenchlorid aufgenommen. Unlöslichkeiten werden durch Filtration abgetrennt und an— schliessend wird das Eiltrat zur Trockne konzentriert. Man erhält so 83,6 g 5-Trifluormethyl-ii-(7--chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-phthalimid mit einem Schmelzpunkt von 265⁰C.

Das 4-Trifluormethyl-phthalsäureanhydrid kann auf die folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt 106,6 g 4-Trifluoriiiethyl-phthalsäure und

•z

215 cnr Essigsäureanhydrid während 30 Minuten zum Rückfluß. ITach Konzentrierung unter vermindertem Druck (30 mm Hg) wird der Rückstand mit 420 cnr Cyclohexan gerührt, ITach Eiltration und Trocknen erhält man 73,5 g 4-Trifluormethy!-phthalsäureanhydrid mit einem Schmelzpunkt von 54⁰O.

Die 4-Trifluormethy!-phthalsäure kann auf die folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt 102,3 g 2~Cyano-4-trifluormethyl-benzoesäuremethylester, 108 g Eatriumhydroxidplätzchen, 900 cnr Wasser und 1900 cm⁵ Methanol während 12 Stunden unter Rückfluß. Man entfärbt die Lösung mit 0,6 g Tierkohle. ITach Eiltration fügt man 100 cm⁵ Salzsäure (d = 1,19) hinzu. Man extrahiert mit 2,25 iithyläther. Die organische Schicht wird über 40 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. ITach Eiltration und Konzentrierung des Eiltrats erhält man.99,1 g 4~Trifluormethy!-phthalsäure

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- 30 nit einem Schmelzpunkt von 178°C.

Dar 2-Cyano-4-trifluormethyl—benzoesäuremethylester kann auf die folgende Weise hergestellt v/erden:

Man suspendiert 144,6 g 2-Amino-4--trifluormethyl-benzoesäuremethylester in einem Gemisch von 1,3 kg Eis, 730 cnr Wasser und 171,5 cnr Salzsäure (d = 1,19). Zu der erhaltenen Lösung fügt man auf einmal eine Lösung von 49,9 g Natriumnitrat in 172 cnr Wasser. Man rührt während 2 Stunden und 30 Minuten "bei 0 "bis 1⁰O. Man filtriert das Reaktionsgemisch und fügt es dann während 1 Stunde und 20 Hinten tropfenweise zu einer "bei 4 his 5⁰C gehaltenen Lösung von 226 g Kupfersulfat und 261 g Kaliumcyanid in 1320 cm. Wasser. [Die Lösung wurde gemäß GAERIEL, Ber., 52., 1089 (1919) hergestellt.] Während der Zugabe der Diazoverbindung hält man den pH durch Zugabe einer 10/i-igen ITatriuacarbonatlösung bei einem Wert von 6 bis 7· Man setzt das Rühren fort, wobei man die Temperatur auf 2Q⁰C ansteigen läßt. Man extrahiert dann mit 3 1 Äther. Die ätherisehe Schicht \vird mit 150 cm Wasser gewaschen und dann über 30 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, !fach filtration und Konzentration erhält man 94,9 g 2—Cyano-4—trifluormethyl— bsnzoesäuremethy!ester mit einem Schmelzpunkt von 52°C.

Der 2~Amino-4-trifluormethyl-benzoesäuremethylester kann auf die folgende Weise hergestellt v/erden:

Man erwärmt 141,2 g 2-Amino-4-trifluormethy!-benzoesäure, 1,51 1 Methanol und 506 cnr Bortrifluorid-ätherat während 99 Stunden sum Rückfluß. Die erhaltene Lösung wird zu 350 g natriumcarbonat in 2,8 kg Eiswasser gegeben. Man rührt während 15 Minuten und extrahiert dann mit 3 1 Äthylather. Man wäscht

■ζ.

die ätherische Schicht mit 250 cm Wasser und trocknet sie über 30 g wasserfreiem Magnesiumsulfat. Mach Filtration und Konzentrierung erhält man 137 g 2-ilmino-4-trifluormethyl-benzoesäuremethy!ester mit einem Schnelzpunkt von 64⁰C.

Die 2-Aniino-4-trifluormethyl-benzoesäure kann gemäß HAUPSSCHEIß

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et coll., J. Amer. Chen. Soc, 76_, 1051 (1954) hergestellt ν/era en.

Beispiel 54

Man fügt zu einer Suspension von 3,8 g 2-(7-Chlor~1, 8-naphthyridin-2-yl)-3-hydrox7-6-trifluormethyl-isoindolin-1 -on in 380 cm⁵

■7. "Z

Acetonitril 10 cm^ Pyridin und 11,2 cnr Butyl-isocyanat. Man

•z

erwärmt zum Rückfluß und fügt dann 0,5 cm Triäthylaniin hinzu. Man behält den Rückfluß während 50 Minuten bis zur Tollständigen Auflösung bei. Hach Abkühlen wird der gebildete Niederschlag durch Filtration abgetrennt und dann mit 30 cnr Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man so eine erste Fraktion von 2,8 g 3-n-Butylamino-carbonyloxy-2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-6-trifluormethyl-isoindolin-1-on.

Die Mutterlaugen werden zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 30 cnr Wasser aufgenommen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit 20 cm Acetonitril ge-

"Z

waschen und dann aus' 40 cnr Aceton umkristallisiert. Man erhält so eine z\\?eite Fraktion von 0,6 g. Die beiden Fraktionen

•z werden vereinigt und anschliessend aus 140 cnr Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 3 g 3-n-Butylamino-carbonyloxy-2-(7~chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-6-trifluorniethyl-isoindolin-1-on mit einem Schmelzpunkt von 245⁰C.

Beis-piel 35

Man fügt zu einer zum Rückfluß erwärmten Suspension von 3,5 g 5-Chlor-2-(7~chlor-1,8-naphthyridin-2~yl)-3-hydroxy-isoindolin-

"Z "Z

1-on in 350 cnr Acetonitril und 0,2 cnr Triäthylamin während 15 Minuten 11,2 cnr ri-Butyl-isocyanat. Man fügt darauf

■ζ ·ζ

10 cur Pyridin und 5 cnr Triäthylamin hinzu und belässt während 40 Minuten am Rückfluß. Nach Filtration in der Wärme und anschliessendem Abkühlen wird der gebildete Niederschlag durch

-z

Filtration abgetrennt und danach aus 250 enr Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 3,3 g 3-n-Butylaminocarbonylox7-5-chlor~2-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-y1)-is oind olin-1-on mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230⁰C.

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Das 2-(7-0hlor-1,8-naplithyricLin-2-7l)-3-hydroxy-5-chlor-isoindolin-1-on kann auf die folgende Weise hergestellt v/erden: ,

Herstellung des 4-Ohlor-phthalsäureanhydrids (Schmelzpunkt = 96⁰C) gemäß E.S. Ayling, J. Chem. Sog., 192£, 253.

Herstellung des 2-Amino—7-hydroxy-1,8-naphthyridins (Schmelzpunkt 300 ois 305⁰C) gemäß S. Carboni et coll., Ann. China. (Roma), 54, 883 (1964).

Herstellung von 7 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-chlor-phthalimid (Schmelzpunkt = 320⁰C) durch Umsetzung von 9,5 g 2-Amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridin mit 21,5 g 4-Chlor—phthalsäureanhydrid in 450 es Essigsäure während 1 Stunde "bei 116⁰C.

Herstellung von 6,4 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-chlor-phthaliniid (Schmelzpunkt = 28O⁰C) durch Umsetzung von 70 ca Phosphoroxychlorid mit 7 g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-chlor-phthalimid in Gegenwart von 0,7 cm⁵ Dirne thyIf οrmamid.

Durch Umsetzung von 0,75 g Kaliumborhydrid mit 6,4 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-chlor-phthalimid in 300 ce eines Dioxan—Methanolgemisches (50-50 in ToI.) erhält man 5,2 g eines Gemisches von 2-(7-Chlor~1,8-naphthyridin-2-yl)-5-chlor-3-hydroxy-isoindolin-1-on und 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-6-chlor—3-hydro2cy—isoindolin—1-on. Han kristallisiert dieses

rz

Gemisch ein erstes Mal aus 700 cnr Dichlorä,than und anschließend

■z

ein zweites Hai aus 315 cm des gleichen Lösungsmittels um.

Kan erhält so 1,51 g eines Produktes, das man nacheinander

■ζ -κ

aus 38 cnr Bromofora, dann aus 104,5 crrr eines Dichloräthan-Äthanolgemisches (91-9 in ToI.) umkristallisiert. Man erhält so 0,65 g 2~(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-chlor-3-hydroxyisoindolin-1-on.

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j 5

!•Ian fügt zu einer Suspension von 7,8 g 6-(7-Ghlor~1,8-naphthyridin-2-yl) ~=-£L7-äroxy-7-oxo-6,7-diaydro~5H-pyrrolo-[ 3,4-t] pyrazin in 155 cm wasserfreiem Acetonitril 5 g n-Butyl-isocyanat und erwärmt die Hiscliung während 7 Stunden zum Rückfluß. Das unlösliche Produkt wird durch Filtration abgetrennt und 2 χ mit 10 cnr wasserfreiem Acetonitril gewaschen. Das erhaltene Produkt wird in 430 cnr Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird durch Dekantation nacheinander mit 85 err⁵ 0,1 II liatronlauge und 85 cnr Wasser gev;aschen. ITach dem Trocknen wird die organische Phase unter vermindertem Druck (20 mm Hg) zur Trockne Iconsentriert. Durch ümkristallisation des erhaltenen Rückstandes aus 230 cüt Acetonitril erhält man 5,2 g 5-n-3utylaminocarl3onyloxy-6-(7-chlor-1,8~ 2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H--pyrrolo-[3,4-'b]-pyrazin mit einem Schmelzpunkt von 264⁰C.

Beispiel 37

Hau erwärmt eine Suspension von 1 g 6-(7-Chlor-1,8-2-yl)-5-hydroxy-7-oso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-'b]-pyridin

rz -z

in 100 cnr Acetonitril, das 7,25 cnr n-Butyl-isocyanat und 0,5 car ISriäthylamin enthält während 3 Stunden zum Rückfluß. Man fügt dann 2,9 ca n-Butyl-isocyanat und 2 Tropfen Triäthyl~ a,min hinzu und setzt das Erwärmen zum Rückfluß während weiterer 30 Minuten fort. iTach Konzentrierung zur Trockne unter vermindertea Druck (40 mm Hg) wird der Rückstand mit 10 cm. Isopropyl ätlier behandelt. Der Niederschlag wird durch Filtration abge— trennt und aus 41 cirr Acetonitril umkristallisiert. Man. erhält so 0,8 g 5-n-Butylaminocarbonyloxy-6-(7~chlor-1,8-naphthyridin 2-yl)-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridin mit einem Schmelspunkt von 215°C.

Da,s als Ausgargsmaterial verwendete 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-h_rydroxy~7~oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[4,3-"b]-pyridin kann auf die folgende "Weise hergestellt v/erden:

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Herstellung von 51,6 g 2~(7-Eydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-pyridin-2,3-dicarbonsäureimid (Schmelzpunkt 364-⁰G), ausgeilend von 24-,2 g 2-Amino-7~u-ydro2T7-1,8-naphthyridin, 45 g Pyridin 2,3-dicarbonsäureanhydrid in 120 cc Essigsäure und 45 cur Essigsäurearüiydrid "bei 130 bis 135⁰G während einer Stunde.

Herstellung von 11,4 g 2-(7-ChIor-1,8-napntayridin-2-yl)-pyridin-2,3-dicarbonsäureimid (Schmelzpunkt = 27S⁰G)₇ausgehend von 14g 2-(7-Hydroxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-pyridin--2,3-dicarbonsäureinid in 80 cm? Phospaoroxichlorid und 2 cur* Dimethylform— amid während 1 Stunde bei 95 bis 97⁰C.

Die Reduktion von 9,8 g 2-(7-Chlor-1,8-naphthyridin--2-yl)--pyridin—2,3-dicarbonsäureimid niit 1,28 g Kaliumborhydrid in einem Dioran-Kethanolgemisch (50-50 in YoI.) bei einer Seraperatur von 10 bis 15⁰C ergab 7,4 g eines Produkts, das über 750 g Aluminiumoxid, enthalten in einer Säule von 6 ca Durchmesser, chroaatographiert v;urde. Man eluiert mit Chloroform., wobei man 700 evr— Fraktionen gewinnt. Die fünf ersten Fraktionen ergeben nach Eindampfen 1,2 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyri— din-2-yl)-7-h.ydrosy~5-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 272⁰C.

Die folgende Fraktion ergibt 0,9 g eines Produkts^bestehend aus einem Gemisch von 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-hydroxy—5—oxo—6,7—dihydro-5H—pyrrolo—[3,4—bj—pyridin und 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-o2:o-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridin und die fünf letzten Fraktionen ergeben nach dem Eindampfen 3,3 g o— (7-Chlor— 1,8—naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-äihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von oberhalb ⁰

Beispiel 33

Han erwärmt eine Suspension von 1 g 6-(7-Chlor-1,8-naplithyridin-2-yl)-7-iiydroxy-5-oS:o-6,7-dih3/dro-5H-pyrrolo-[3,4-bj-pyridin

3 3

in 100 στη. Acetonitril, das 7,2ί? ca n—Butyl—isocya.nat und 0,5 cm -Triäthylasiin enthält während 1 Stunde und 50 Minuten

•7.

as Rückfluß. Kan fügt dann 7,25 enr n-Butyl-isocyanat und 0,5 cur Triäthylanin hinzu und ε et st das E^/ärrnen as Rückfluß

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während weiterer 3 Stunden fort. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat v/ird dann unter vermindertem Druck (40 ram Eg) konzentriert. Der erhaltene Rückstand v/ird mit 20 cnr Isopropyl-• äther "behandelt. Der Feststoff -wird durch Filtration abgetrennt und dann aus 35 era Acetonitril umkristallisiert. Man erhält so 0,96 g 7-n-3utylaminocarbonyloxy-6-(7-chlor-1,S-naplitayridin.-2-yl)—5— oxo-6,7—dihydro-SH-pyrrolo— [3,4-b]-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 215⁰O.

Beispiel 39

Man fügt zu einer Suspension von 3,12 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazin in 60 cirr wasserfreiem Acetonitril und in Gegenwart von 1 cnr Triäthylamin 1,38 g Cyclohexyl-isocyanat und erwärmt das Reaktionsgemisch während 13 Stunden zum Rückfluß. Nach Abkühlen wird das unlösliche Produkt durch Filtration abgetrennt und nacheinander zwei Mal mit 10 cnr Acetonitril und zwei Mal

■z ¹^

mit 20 cnr Isopropylather gewaschen. Es wird darauf in 300 cnr Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung wird während 15 Minuten mit 50 cnr 1 IT--!Natronlauge gerührt. Die organische Schicht wird darauf durch Dekantation abgetrennt, zwei Mal ■2.

mit 50 cm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat in Gegenwart von Entfärbungskohle getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck zur trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 95 cnr Acetonitril umkristallisiert und das erhaltene Produkt v/ird während 10 Minuten mit 65 cm Äthanol am Rückfluß erwärmt. Das unlösliche Produkt wird dann von der siedenden Lösung durch Filtration abgetrennt und dann zwei Mal mit 10 cnr siedendem Äthanol gewaschen. Hach dem Trocknen erhält man 1,8 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-cyclohexylaminocarbonylpxy^-oxo-ö,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]· pyrasin mit einem Schmelzpunkt von 264⁰G.

Beispiel 40

Man fügt zu einer Suspension von 3,36 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7~oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino- · [1>4]-[2,3-c]-pyrrol in 67 cn Acetonitril 2 g n-Butylisocyanat.

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Das Reaktionsgemisch wird darauf bei einer 'Temperatur von ca. SO⁰O während 6 Stunden erwärmt, ilach den Abkühlen, wird das unlösliche Produkt durch Filtration abgetrennt und dann zwei Mal mit 10 cm Acetonitril gewaschen. Fach dem Umkristallsieren aus 60 cnr Acetonitril erhält man 3,1 g 5_ri-Butylaminocarbonyloxy-6-(7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiirto - [1,4]-[2,3~c]-pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 262⁰G.

Das 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino - ^#[1,4·]-L2,3—c]-pyrrol kann durch Umsetzung von 0,54 g Ealiumborhydrid mit 3,59 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3, 6,7-tetrahydr0-5H-OXa^-OhIInD- · [1,4]—[2,3—c]-pyrrol in 30 ca^; Methanol bei einer temperatur von ca. 30⁰C hergestellt werden. Man erhält so 3,06 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3j 6,7-tetrahydro-5H-oxathiinP-[1,4]-[2,3-c]-pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 277⁰O.

Das 6-(7-0hlor-1,8-naphthyridin-2-yl-)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiino— [1,4]-[2,3-c]-pyrrol kann hergestellt werden, indem man eine Lösung von 3,44 g 5,6-Dihydro-oxathiin-1,4-(2,3-dicarbonsäureanhydrid) mit 2,86 g F-Hydroxysuccinimid ■ζ

in 100 cm^ wasserfreiem Dimethylformamid auf eine Temperatur von ca. 60⁰C erwärmt. Nach 18-stühdigem Erwärmen fügt.man zu dem Reaktionsgemisch 3,6 g 2-Amino-7-chlor-1,8-naphthyridin und 8 g Dicyclohexylcarbodiimid hinzu. Das Reaktionsgemisch wird darauf während 24 Stunden auf eine Temperatur von ca. 75⁰C erwärmt. !lach dem Abkühlen fügt man 1 cm Wasser zu dem Reaktionsgemisch hinzu, trennt dann das unlösliche Produkt durch Filtration ab und wäscht anschließend mit 200 cnr Methylenchlorid, iiach dem Trocknen erhält man 4,4 g 6-(7-Chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-5,7-dIoxo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oxathiinD-[1,4]—[2,3-c]—pyrrol mit einem Schmelzpunkt von 264⁰C.

Das 5,6-Dihydro-oxathiin-1,4-(2,3-dicarbonsäureanhydrid) kann gemäß der von P. ten Haken, J. Het. Chem., Jj 1211 (1970) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die die Derivate der allgemeinen Formel I in reiner Form oder in G-egenv/art eines Verdünnungs- oder Umhüllungsinittels enthaltenden pbarnaseutischen Zusammensetzungen stellen einen v/eiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rektalem, parenteralem Weg oder in Form von Saiten verabreicht v/erden.

Als feste Zusammensetzungen für die Verabreichung auf oralem Weg können !Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff ein oder mehreren inerten Yerdünnungsmitteln, wie Saccharose, Lactose oder Stä,rke beigemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel wie Kagnesiumstearat enthalten.

Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen,. Sirupe und Elixiere, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder Paraffinöl enthalten, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise benetzende,süßende oder geschmacksgebende Produkte enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können sterile, wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, Polyätliylenglylcol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und die injizierbaren organischen Ester, SoB. Äthyloleat₇verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedenartige Weise, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, indem . man in die Zusammensetzung sterilisierende Kittel einbringt, durch Bestrahlung oder durch Erwärmen erfolgen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung

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In sterilen. Wasser oder jedem anderen Injizierbarsn sterilen Milieu gelöst werden können.

Die Zusammensetzungen für die rektale "Verabreichung sind Suppositories., die außer dem Wirkstoff Exzlplenten wie Kakaobutter oder Suppov/achs enthalten können.

Bei der Humantherapie sind diese Zusammensetzungen insbesondere als Tranquillantien bzw. Tranquillizer, hypnogene Mittel "bzw. Hypnotika, Antiepileptische Mittel und kontrakturlösende "bzw. kranipflösende Mittel verwendbar.

In der Eumantheraple hängen die Dosen Ton der gexvüns eilten Wirkung und der Beiiandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen bei einer oralen "Verabreichung an. den Erwachsenen zwischen 5 und 100 mg je Tag.

Im allgemeinen wird der Arzt die Posologie" bestimmen, die er in Abhängigkeit des Alters, des Gewichts und sämtlicher weiterer mit dem zu behandelnden IndlTiduum verknüpften Faktoren am geeignetesten findet.

Die folgenden Beispiele erläutern eine erfindungsgemäSe Zusammensetzung.

BeisDiel A:

wan stellt nach einer üblichen Technik Tabletten her, die

25 mg Wirkstoff enthalten und die folgende Zusammensetzung

besitzen:

3-n~Buty laninocarbonyloxy-2- ( 7-cIilor-

1,8~naphthyrldin-2~yl)-isoindolin-1-on 0,025 g

Stärke 0,090 g

ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g

Uagnesiusstearat 0,005 g.

Beispiel B:

Man stellt nach einer üblichen Technik'Tabletten her, die 25 mg Wirkstoff enthalten und die folgende Zusammensetzung

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"besitzen:

2-(7-GiIlOr-1,3-naprrbhyridin--2-yl)-3-

oyolopentyloarDanioyloxy-isoindolin-i-on 0,025 g

Stärke 0,090 g

ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g

Magnesiumstearat 0,005 g

Beispiel C:

Han stellt gemäß der üblichen !Technik lahletten her, die 25 mg Wirkstoff enthalten und die folgende Zusammensetzung "besitzen:
5-n~Butylaminocarbonyloxy--6-(7-chlor-1,8-

naphtliyridin-2ⁱ-7l) -7-0X0-6,7-dih.ydro-

5H-pyrrolo-[3,4-'b]-pyrazin 0,025 g

Stärke 0,090 g

ausgefälltes Siliciumdioxid 0,030 g

Magnesiumstearat 0,005 g.

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Claims

Patentansprüche

ITeue heterocyclische Verbindungen der allgemeinen Eormel

X,

v/or in

die Symbole X, und Σρ ^m~^ öem Pyrrolinkern einen Isoindolinkern (unsubstituiert oder substituiert durch 1 oder 2 Atome oder Reste, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter den Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, der Hitro- und Trifluormethy!gruppe)_? einen 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazinkern, einen 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo-[3,-4-b]-pyridinkern oder 2,3,6,7-Tetrahydro-5H-oxathiiiro— [1,4]-[2,3-c]-pyrrolkern bilden, die Symbole X Atome oder Reste darstellen, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter den TCasserstoff- und Halogenatomen und den Alkylresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und der Cyanogruppe

und die Symbole R^ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxyrest, Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Phenylrest, eine Aminogruppe, eine Moncalkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei die Alkylreste mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einem gesättigten Heter'ocyclus mit 5 oder 6 Ring- bzw. Ketten-

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gliedern "bilden können oder eine Alkoxyc arb ony !gruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil), einen Alkenylrest mit 3 oder

4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyeloalkylrest mit 3 Ms 6 Kohlenstoffatomen "bedeuten oder auoa R₁ und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit

5 oder 6 Ring- "bzw. Kettengliedern MIden können, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel enthält,

sowie deren Additionssalse mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen lOrmel

worin B.. und R₂ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit einem gemischten Carbonat der allgemeinen Formel

O-CO-0-Ar

worin X₁, X₂ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Ar einen Phenylrest (gegebenenfalls substituiert durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine::. Hitrogruppe);bedeutet, umsetzt, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und es gegebenenfalls" in ein Additionssalz mit einer Säure überführt.
3. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, bei dem X₁, X₂ und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, die Symbole R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 · oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyeloalkylrest

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mit 3 "bis 6 Kohlenstoffatomen "bedeuten oder zusammen mit dem. St iciest off atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten Heterocyclus mit 5 oder 6 Ketten- "bzw. Ringgliedern "bilden, der gegebenenfalls ein zv/eites Heteroatom, ausgewählt unter Sauerstoff und Schwefel enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbamoylchlorid der alXgemeinen Formel

öl - CO - HR₁R₂

worin R., und R₂ die Torstehend angegebeiae Bedeutung besitzen, mit einer heterocyclischen Verbindung der allgemeinen !Formel

^X2

v/orin X*, X« und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen besitzen, umsetzt und das erhaltene Produkt isoliert.
4. Verfahren zur Herstellung eines Produkts gemäß Anspruch 1, bei dem X^, X„ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, das Symbol R^ einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder Alkyloxycarbony!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil), einen

Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinyl— rest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyeloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Rp ein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isocyanat der allgemeinen formel

0 = C = Ö - R₁

v/orin R. einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (gegebenenfalls substituiert durch einan Phenylrest, eine Alkoxygruppe

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sit 1 "bis 4 Kohlenstoff at omen/eine Alkoxy car "bony !gruppe mit
1 "bis 4 Eohlenst off atomen im Alkylteil), eine Alkeny!gruppe
mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Allcinylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalky!gruppe mit 3 "bis 6
Kohlenstoffatomen "bedeutet, mit einer heterocyclisehen YerMndung der allgemeinen Formel

worin J>, H₀ und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung "besitzen, umsetzt und anschließend das erhaltene Produkt isoliert,
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest ein Produkt gemäß Anspruch 1
zusammen mit ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren und verträglichen Yerdünnungsmitteln oder Adjuvantien enthält.

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