CH654306A5 - Substituierte 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidine. - Google Patents
Substituierte 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidine. Download PDFInfo
- Publication number
- CH654306A5 CH654306A5 CH1325/83A CH132583A CH654306A5 CH 654306 A5 CH654306 A5 CH 654306A5 CH 1325/83 A CH1325/83 A CH 1325/83A CH 132583 A CH132583 A CH 132583A CH 654306 A5 CH654306 A5 CH 654306A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- pyrazolo
- oxo
- pyrimidine
- carboxamide
- pyridyl
- Prior art date
Links
- NTRBERVSYHHKRC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class C1=CC=NC2=CCNN21 NTRBERVSYHHKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 145
- AXPPWFYXWHVWHU-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1C=CN=C2C=CNN12 AXPPWFYXWHVWHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 96
- -1 formyloxy Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CRDDRQWHQLBWAN-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopenten-1-yl)-6-pyridin-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1CCC=C1C1=C2N=CC(C=3C=CN=CC=3)=CN2N=C1 CRDDRQWHQLBWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FCBYEBPNMYGJKK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-oxo-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(O)=O)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=CC=C1 FCBYEBPNMYGJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100022404 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710102210 E3 ubiquitin-protein ligase Midline-1 Proteins 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 2
- ZMDWVDOBEGZQJC-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-1-ylpropanamide Chemical compound NC(=O)CCN1CCCCC1 ZMDWVDOBEGZQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGNFVIVDXWTWEF-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-phenyl-n-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=1N=C2C=CN(C=3C=CC=CC=3)N2C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 CGNFVIVDXWTWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZJXNDFMWFXBPD-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-phenyl-n-pyridin-3-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C=1N=C2C=CN(C=3C=CC=CC=3)N2C(=O)C=1C(=O)NC1=CC=CN=C1 FZJXNDFMWFXBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- POOAXOGRBVEUFA-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)formamide Chemical compound O=CNC1=NC=CS1 POOAXOGRBVEUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KNOBUHBLKJBVNT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)=CN=C2C=CNN21 KNOBUHBLKJBVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 14
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMZHKPCCXWUSQF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)=CN=C2C=CNN21 YMZHKPCCXWUSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- HFNINPVOYGQYCH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(=O)N2N1C1=CC=CC=C1 HFNINPVOYGQYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BUEFDJQUUGMUJO-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound O=C1C=CN=C2C=CNN12 BUEFDJQUUGMUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N monomethyl-formamide Natural products CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- JEJMOMKKIBCRJT-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound N12C(=O)C=CN=C2C=CN1C1=CC=CC=C1 JEJMOMKKIBCRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIRCAUPPZAUKDX-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2-[[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]methyl]-6-methylpyridazin-3-one Chemical compound O=C1C=C(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=NN1CN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 NIRCAUPPZAUKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUOAERXWKHHDNM-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C)C=1N=C2N(C(C1)=O)N(C=C2)C2=CC=CC=C2 SUOAERXWKHHDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFCYUAUOWBYRLT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-oxo-1-phenyl-n-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)NC=3N=CC=CC=3)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=CC=C1 UFCYUAUOWBYRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UVCQCHVKJCMFKD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2N3C(=O)C=CN=C3C=C2)=C1 UVCQCHVKJCMFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- ZBPYOEMMLMVVQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 ZBPYOEMMLMVVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZAWCQSYSXZZIF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-pyridin-4-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound CC=1N=C2N(C(C1)=O)N(C=C2)C2=CC=NC=C2 XZAWCQSYSXZZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NATFSVSQZMVAED-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-oxo-1-pyridin-3-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(O)=O)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=CN=C1 NATFSVSQZMVAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWKUIFKQMLYWNX-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carbonyl chloride Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)Cl)=CN=C2C=CN1C1=CC=CC=C1 PWKUIFKQMLYWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBFTVSVCTKQPTQ-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)O)=CN=C2C=CN1C1=CC=CC=C1 ZBFTVSVCTKQPTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHSVJOLVNVMUCZ-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1-pyridin-3-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)O)=CN=C2C=CN1C1=CC=CN=C1 FHSVJOLVNVMUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- GEXRYWPKEYFYHK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-methyl-7-oxo-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N=C2N(C1=O)N(C=C2)C2=CC=CC=C2)C GEXRYWPKEYFYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAMRCIFIYPMRE-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)N1C=C(C=2N1C(C=CN2)=O)C AKAMRCIFIYPMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHURCQFNEZBBLH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1)N1C=CC=2N1C(C=C(N2)C)=O JHURCQFNEZBBLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMOEIDMJIMUHR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-methyl-7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(O)=O)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 KPMOEIDMJIMUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUORTTUOLQDXOI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1C=CC=2N1C(C=C(N2)C)=O JUORTTUOLQDXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKPWXXPKUPRBIH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)O)=CN=C2C=CN1C1=CC=C(Cl)C=C1 QKPWXXPKUPRBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZHAVZSZKCSDX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-methyl-7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(O)=O)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=C(F)C=C1 WFZHAVZSZKCSDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBXPLWJOJJHEU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=CC=2N1C(C=C(N2)C)=O RXBXPLWJOJJHEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBHNMJJGOWFLOX-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound N12C(=O)C=CN=C2C=CN1CC1=CC=CC=C1 IBHNMJJGOWFLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBCKDXADJWVEOR-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC(=O)N2N(C)C=CC2=N1 VBCKDXADJWVEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJRWHVBXOWBRLT-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound N12C(=O)C=CN=C2C=CN1C1=CC=CC=N1 BJRWHVBXOWBRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VNJCHVMRPAOZBY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound CC=1N(N2C(=NC=CC2=O)C1)C1=CC=CC=C1 VNJCHVMRPAOZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTHLZGQWUWHPOF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CN(N2C1=NC(=CC2=O)C)C2=CC=CC=C2 HTHLZGQWUWHPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZJIBTBUCXRXFG-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)-7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(C(O)=O)C(=O)N2C=1C(C)=CN2C1=CC=C(C)C=C1 UZJIBTBUCXRXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLLVNJBDRHQGF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(4-methylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound CC1=CN(N2C1=NC=CC2=O)C2=CC=C(C=C2)C BOLLVNJBDRHQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AITILSULJVPYJI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-oxo-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(C(O)=O)C(=O)N2C=1C(C)=CN2C1=CC=CC=C1 AITILSULJVPYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIPUYXJOQDUKPJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1,3-thiazole-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=C(Cl)S1 LIPUYXJOQDUKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGWVOFLYJKBSQT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-(4-methylphenyl)-7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1N2C(=O)C(C(O)=O)=C(C)N=C2C=C1 LGWVOFLYJKBSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPWBKXVGYLTMKF-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(=O)N2N1C1=CC=CC=N1 XPWBKXVGYLTMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPMMGWNSXKEQP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-pyridin-3-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=CC2=NC(C)=CC(=O)N2N1C1=CC=CN=C1 NGPMMGWNSXKEQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYINQMUZPDRNO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C1=O)=C(C)N=C2N1N(C=1C=CC=CC=1)C=C2 ZAYINQMUZPDRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJXGYRENRMETE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(morpholine-4-carbonyl)-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)N3CCOCC3)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=CC=C1 IXJXGYRENRMETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTFYWULVTJTYGN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(morpholine-4-carbonyl)-1-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)N3CCOCC3)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=CC=N1 FTFYWULVTJTYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSULUZVNJTYOOL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(piperidine-1-carbonyl)-1-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)N3CCCCC3)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=CC=N1 VSULUZVNJTYOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPORGJXQNSCEZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-(piperidine-1-carbonyl)-1-pyridin-3-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)N3CCCCC3)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=CN=C1 XYPORGJXQNSCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCUBQYLZOOKRX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7-oxo-1-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(O)=O)=C(C)N=C2C=CN1C1=CC=CC=N1 ODCUBQYLZOOKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTPWAHTFUUTCI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C1=O)=CN=C2N1N(C=1C=CC=CC=1)C=C2 ACTPWAHTFUUTCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYBQNSJBZGQNG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C1=O)=CN=C2N1N(C=1N=CC=CC=1)C=C2 SJYBQNSJBZGQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEUJHMJSQFTUDY-UHFFFAOYSA-N 6-(piperidine-1-carbonyl)-1-pyridin-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one Chemical compound C=1N=C2C=CN(C=3N=CC=CC=3)N2C(=O)C=1C(=O)N1CCCCC1 GEUJHMJSQFTUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDVJIDSJUIBMHL-UHFFFAOYSA-N 7-oxo-1,5-diphenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylic acid Chemical compound N12C(=O)C(C(=O)O)=C(C=3C=CC=CC=3)N=C2C=CN1C1=CC=CC=C1 DDVJIDSJUIBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N Bis(2-ethylhexyl) amine Chemical compound CCCCC(CC)CNCC(CC)CCCC SAIKULLUBZKPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZHRKRHMGBRRX-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)N(C=C2Br)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)N(C=C2Br)C2=CC=CC=C2 JLZHRKRHMGBRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRQKODXWFLGRQ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1(C=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OC1(C=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)CC=CC=C1 VWRQKODXWFLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPMOTYJDDKJKNE-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=C(N=C2C=CN(N2C1=O)C3=CC=CC=N3)C Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N=C2C=CN(N2C1=O)C3=CC=CC=N3)C SPMOTYJDDKJKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- RHGVZEKTNBYQLN-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[(1-phenylpyrazol-3-yl)amino]methylidene]propanedioate Chemical compound N1=C(NC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)C=CN1C1=CC=CC=C1 RHGVZEKTNBYQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LWFBVEOERSYKQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(3-chlorophenyl)-3-methyl-7-oxopyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CN=C2N(C1=O)N(C=C2C)C1=CC(=CC=C1)Cl LWFBVEOERSYKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHJZKDMJAUDFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-7-oxo-1-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)c1cnc2cc(C)n(-c3ccccc3)n2c1=O OGHJZKDMJAUDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethylamino)ethanamine Chemical compound CCNN(CC)NCC YPLIFKZBNCNJJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMLFHXMNNHGRRO-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)formamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC=O)C=C1 LMLFHXMNNHGRRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOCSAAHHSOQRCI-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-ylformamide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=N1 NOCSAAHHSOQRCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine substituierte lH-Pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidine, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:
worin m für 1,2 oder 3 steht und R^ und R7 die obigen Bedeutungen haben, oder e') Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 30 das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:
c0rr
-N
R*
\
R7
35
(I)
worin
R! für a) eine Pyridylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, b) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Formylamino und Alk-anoylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, c) Benzyl oder d) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
Rt für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und R5für a') eine Gruppe der Formel:
-N
\
Re Ry worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie worin Ré und R7 die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist, steht, wobei R5 nicht die oben unter e') angegebene Bedeutung hat, wenn Ri Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 40 Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren der Verbindungen der Formel I, z.B. optische Isomere, und deren Gemische.
Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl-, Alkanoyloxy- und Alkanoylaminogruppen können verzweigte oder unver-45 zweigte Gruppen sein.
Ein Halogenatom ist z.B. Chlor, Brom oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen kann z.B. eine Trifluoralkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-50 stoffatomen, vorzugsweise Trifluormethyl, sein
Eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Valeryloxy, vorzugsweise Acetoxy.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vor-55 zugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl oder tert.-Butyl.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, Athoxy, Propoxy oder Butoxy. «o Eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Acetylamino, Propionylamino, Butyr-ylamino oder Valerylamino, vorzugsweise Acetylamino.
Wenn R! eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isoprojpyl, Butyl, 65 Isobutyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder tert.-Butyl.
Wenn Rt eine Pyridylgruppe darstellt, die durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, kann
654 306
die Alkylgruppe beispielsweise Methyl, Äthyl oder Propyl, vorzugsweise Methyl, sein.
Wenn R.! einen wie oben definiert substituierten Phenylring darstellt, ist es vorzugsweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, die aus Chlor, Fluor, Trifluor-methyl, Methyl, Methoxy, Amino und Acetylamino gewählt sind.
Wenn R2 und/oder R3 ein Halogenatom darstellt, ist es z.B. Chlor, Brom oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn R2 und/oder R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es z.B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl, vorzugsweise Methyl.
Wenn R( eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl Propyl oder Isopropyl.
Wenn Rg und/oder R7, die gleich oder verschieden sind, eine Alkylgruppe miti bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, sind sie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl.
Wenn R^ und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperazinylring bilden und dieser Ring durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, ist die Alkylgruppe vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl.
Wenn R8 Halogen darstellt, ist es z.B. Chlor, Brom oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Methyl.
Wenn R8 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Methoxy oder Äthoxy.
Wenn R9 einen heterocyclischen Ring, wie er oben unter c') definiert ist, darstellt, kann es ein monocyclischer oder bi-cyclischer heterocyclischer Ring sein und ist vorzugsweise eine Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl-, Pyrazolyl- oder Ben-zothiazolylgruppe, wobei jede dieser Gruppen vorzugsweise unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Methyl, Chlor, Brom und Methoxy gewählt sind.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin
R! für Pyridyl, Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Chlor, Methyl, Amino und Acetylamino gewählt sind, steht,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und
R5für a") eine Gruppe der Formel:
worin Rg für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht, c") eine Gruppe der Formel -NHR9, worin R9 für eine Pyridyl-, Pyrimidinyl-, 2-Thiazolyl- oder 2-Benzothiazolyl-gruppe steht, wobei alle diese Gruppen unsubstituiert oder s durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy gewählt sind, oder d") eine Gruppe der Formel:
10
-NH-(CH2)m-N
R«'
\
r/
worin m, R6' und R/ die obigen Bedeutungen haben, steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon. 15 Bevorzugtere erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin
R] für Pyridyl, Benzyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Chlor, Methyl, Amino und Acetylamino gewählt sind, 20 steht,
R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,
Rt für Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und 25 R5 für a") eine Gruppe der Formel:
-N
30
\
Re" R7"
worin Rg" und R/', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder R/' und R7" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie 35 gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino- oder N-Piper-azinylring bilden, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
b") eine Gruppe der Formel:
40
-NH-0T*8
45 worin R8 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht, c") eine Gruppe der Formel-NHR9, worin R9 für eine Py-ridyl-, Pyrimidinyl-, 2-Thiazolyl- oder 2-Benzothiazolyl-gruppe steht, wobei alle diese Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus 50 Chlor, Brom, Methyl und Methoxy gewählt sind, oder d") eine Gruppe der Formel:
-n-
Re' • R/
55
-NH-(CH2)m-N
\
Re" r7"
worin R6' und R/, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder R/ und R/ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino- oder N-Piper- so azinylring bilden, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
b") eine Gruppe der Formel:
r
65
8
worin m, R6" und R7" die obigen Bedeutungen haben, steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind entweder Salze mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd und Aluminiumhydroxyd, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triäthyl-amin, Triäthanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin, Di-(2-Äthyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Äthylpiperindin, N,N-Diäthylaminoäthylamin, N-Äthylmorpholin, ß-Phenyl-äthylamin, N-Benzyl-ß-phenyläthylamin, N-Benzyl-N,N-di-methylamin und die anderen unbedenklichen organischen Amine, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salpe-
7
654 306
tersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfon-säure und Äthansulfonsäure.
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:
l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(3-pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(6-methyl -2- pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(5-chlor -2- pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid
3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(6-methoxy-3-pyridyl)-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-
6- N-(2-pyridyl)-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid 3,5-Dimethyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid
5-Äthyl-1 -phenyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-
6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid
1 -(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Amino-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Acetylamino-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(6-methyl -2- pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(5-chlor -2- pyridyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(5-chlor -2- pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyri-midin- 6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid 5 l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-lo N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(5-chlor-2- pyridyl)-carboxamid i5 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäure
5-Methyl- l-phenyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin-20 6- carbonsäure l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure und
5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure und die pharmazeutisch unbedenk-zs liehen Salze davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) eine Verbindung der Formel:
30
-C0R5
(II)
40 "3
worin R], R2, R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben und R|0 eine nucleophile Gruppe ist, die das an das Stickstoffatom des Pyrazolylringes gebundene Proton leicht zu entfernen vermag, oder ein Salz davon cyclisiert oder b) eine Verbindung der Formel:
RlO°C
(III)
worin Ri, R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben und R,, eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder 60 ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:
H2N-R9
(IV)
worin R9 die obige Bedeutung hat, oder einem aktiven De-65 rivat davon umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin R5 die oben unter c') angegebene Bedeutung hat, oder c) eine Verbindung der Formel:
654 306
8
(v)
worin R], R2, R3 und R4 die obigen Bedeutungen haben und Z eine reaktionsfähige Carboxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
HN
Rfi "Ry oder der Formel:
(vi)
-er oder der Formel:
rc h2n-
(VII)
25
H2N-(CH2)m-N
\
Rfi Rv
(VIII) 30
worin Rg, R7, Rg und m die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin R5 die oben unter a'), b') bzw. d') angegebenen Bedeutungen hat, 35 und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt und/
oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung der Formel I aus einem ihrer Salze herstellt. Gewünschtenfalls kann man ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren überführen. 40
Wenn Ri0 eine wie oben definierte nucleophile Gruppe darstellt, ist es z.B. Hydroxyl, Trialkyl-silyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel: 45
-N
\
Rs ry worin Rg und R7 die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist.
Die Verbindungen der Formel II können auch durch die tautomere Formel:
r10°c
50
55
(IIa)
60
65
worin Rls R2, R3, R,, R5 und RI0 die obigen Bedeutungen haben, dargestellt werden.
Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel II und III sind z.B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II kann z.B. ausgeführt werden durch Behandlung mit einem sauren Kondensationsmittel, wie Polyphosphorsäure (allein oder in Gegenwart von Phosphoroxychlorid), Schwefelsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 50 und ca. 150 °C liegt; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Benzol, Toluol, Xylol, Äthylenglycolmo-nomethyläther oder Dichloräthan ausgeführt werden, wird aber vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt.
Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II kann auch ausgeführt werden, indem man die Verbindung in einem inerten hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Di-phenyläther, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur im Bereich zwischen ca. 150 °C und ca. 350 °C, vorzugsweise zwischen 200 °C und 300 °C, erhitzt.
Wenn Ru in einer Verbindung der Formel III eine ver-esterte Carboxylgruppe darstellt, ist es z.B. eine Alkoxycarbo-nylgruppe oder eine Trialkyl-silyloxy-carbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel
III oder einem Salz davon und einer Verbindung der Formel
IV kann z.B. ausgeführt werden durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder Methansulfonsäure oder p-Toluolsul-fonsäure auf eine Temperatur zwischen ca. 50 °C und ca. 200 °C in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Toluol oder Xylol, oder auch durch Erhitzen auf ca. 50 °C bis ca. 150 °C ohne irgendein saures Mittel und erforderlichenfalls nur in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z.B. Toluol oder Xylol.
Ein aktives Derivat einer Verbindung der Formel IV ist z.B. eine Verbindung, die durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit Phosphortrichlorid in Pyridin bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 50 °C erhalten wurde. Die Reaktion zwischen einem solchen aktiven Derivat einer Verbindung der Formel IV und einer freien Säure der Formel III wird in dem gleichen Medium ausgeführt durch Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von ca. 50 °C bis zur Rückflusstemperatur.
Die reaktionsfähige Carboxylgruppe Z in einer Verbindung der Formel V ist z.B. eine Gruppe der Formel -COZ', worin Z' z.B. für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, oder Z ist eine Gruppe der Formel -COOCOOR12, worin RI2 z.B. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel VI, VII oder VIII kann z.B. ausgeführt werden in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Chloroform, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen ca. 0 °C und ca. 120 °C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin.
Gewünschtenfalls kann eine Verbindung der Formel I nach bekannten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden. Z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR5 Alkoxycar-bonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest ist, wobei die Alkoxygruppe unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:
9
654 306
-N
r7
worin R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist, nach herkömmlichen Verfahren in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin die Gruppe der Formel -COR5 eine freie Carboxylgruppe ist, z.B. durch saure Hydrolyse unter Verwendung von z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff in Wasser oder in Essigsäure oder Dioxan oder deren Gemischen, wobei man bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 150 °C arbeitet; die gleiche Hydrolyse kann z.B. auch ausgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethyl-formamid bei einer Temperatur über 50 °C.
Ferner kann z.B. eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR5 eine freie Carboxylgruppe ist, in eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR5 eine Gruppe der Formel:
substituiert ist, kann in eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR5 eine Gruppe der Formel -CONH-R9 ist, wobei R9 die obige Bedeutung hat, übergeführt werden durch Umsetzung mit einer Verbindung der 5 Formel NH2R9, worin R9 die obige Bedeutung hat, wobei man z.B. die gleichen Reaktionsbedingungen anwendet, die oben für die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV beschrieben wurden.
Ferner kann z.B. eine Verbindung der Formel I, worin die 10 Gruppe der Formel -COR5 eine freie Carboxylgruppe ist, mittels herkömmlicher Verfahren in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin die Gruppe der Formel -COR5 für Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest steht, das unsubstituiert oder durch eine is Gruppe der Formel:
N
RÖ R7
-CON
\
R6 RV
20
oder
_/^VR8
-CO-NH—/> oder-CONH-(CH2)m-N<^
worin Rg und R7 die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist, z.B. durch Überführung der Carbonsäure in das entsprechende Chlorcarbonylderivat, z.B. unter Anwendung einer der oben beschriebenen experimentellen Methoden, und an-25 schliessende Umsetzung des erhaltenen Chlorcarbonylderi-vats mit einem Alkohol der Formel:
r5'-oh
(IX)
r7
ist, wobei R6, R7, Rs und m die obigen Bedeutungen haben, übergeführt werden, indem man die Carbonsäure in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderivat, überführt, z.B. durch Umsetzung mit dem gewünschten Säurehalogenid, beispielsweise Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PC13, PC15 oder POCl3, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Di-chloräthan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 °C bis ca. 120 °C liegt, und dann das erhaltene Halogencarbonylderivat mit einer Verbindung der Formel:
30 worin R5' für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, die unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:
35
-N:
R« Rv
HN:
Re R7
oder
H,N-
\J
oder H2N-(CH2)m-N
\
Rô R7
worin R6, R7, R8 und m die obigen Bedeutungen haben, umsetzt unter Anwendung der gleichen Reaktionsbedingungen, die oben für die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI, VII oder VIII beschrieben worden sind.
Eine Verbindung der Formel I, worin die Gruppe der Formel -COR5 für Carboxyl oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest steht, wobei die Alkoxygruppe unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:
-N
Re R7
worin Rg und R7 die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart 40 eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen ca. 0 °C und 120 °C.
Ferner kann z.B. eine Nitrogruppe als Substituent in der durch Ri dargestellten Phenylgruppe in eine Aminogruppe « übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit Stannochlo-rid in konzentrierter Salzsäure, wobei man erfoderlichenfalls ein organisches Colösungsmittel, wie Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran, anwendet, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 100 °C.
50 Ferner kann z.B. eine Amino- oder Hydroxylgruppe in eine Formylaminogruppe, Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen übergeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit Ameisensäure oder mit dem entsprechenden Alk-S5 anoylanhydrid ohne irgendein Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, gewöhnlich in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und ca. 100 °C.
Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung und die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können mittels herkömmlicher Verfahren ausgeführt werden.
Z.B. kann die Auftrennungeines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optischen aktiven Base oder Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation.
60
654 306
10
Die Verbindungen der Formel II können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
(x)
worin R), R2und R3 die obigen Bedeutungen haben, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel:
R100C^
corv
15
r
13
R.
worin R4, R5 und R]0 die obigen Bedeutungen haben und R13 eine reaktionsfähige Gruppe ist, die vorzugsweise aus Hydroxyl, Amino, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Trialkyl-silyloxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe gewählt ist.
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel X sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der Formel XI kann z.B. ausgeführt werden durch Erhitzen in Lösungsmitteln, wie Dioxan, Toluol, Xylol, Acetonitril, Alkylalkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Diphenyläther, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur von ca. 50 °C bis ca. 200 °C. Wenn RI0 für Hydroxyl steht, wird die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel X und einer Verbindung der Formel XI vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, ausgeführt, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen anwendet, wie sie oben für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II beschrieben wurden.
Unter diesen spezifischen Bedingungen kann die Reaktion einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel Xl.ausgeführt werden, bis eine Verbindung der Formel I erhalten wird, ohne dass es erforderlich ist, das während der Reaktion gebildete Zwischenprodukt der Formel II zu isolieren.
Die Verbindungen der Formel III, worin R| für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sind Verbindungen der Formel I, die, wie oben angegeben, aus dem Schutzbereich der Erfindung ausgeschlossen sind.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Cyclisieren einer Verbindung der Formel:
R100C
(XII)
worin R|, R2, R3, R4, Rio und Rj | die obigen Bedeutungen haben, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen anwendet, die oben für die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II angegeben wurden.
5 Die Verbindungen der Formel III, worin R,, für eine freie Carboxylgruppe steht, können aber z.B. auch hergestellt werden durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel III, worin R] ] eine veresterte Carboxylgruppe oder eine Trialkyl-silyloxy-carbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in je-10 dem Alkylrest ist, z.B. durch Behandlung mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, in Wasser oder in Essigsäure oder Dioxan oder deren Gemischen bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 120 °C.
Die Verbindungen der Formel V, worin Z' für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin R] i eine freie Carboxylgruppe bedeutet, mit einem geeigneten Säurehalogenid, wie Oxalylchlorid, SOCl2, PC13, 20 POCl3 oder PBr3, z.B. in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Dichloräthan, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und ca. 120 °C.
Die Verbindungen der Formel V, worin Z eine Gruppe der Formel -COOCOOR12 ist, worin R)2 die obige Bedeu-25 tung hat, können z.B. hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III, worin Rj, für eine freie Carboxylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel YCOOR12, worin RI2 die obige Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt, in ei-30 nem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Dichloräthan, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen ca. 0 °C und ca. 50 °C.
Die Verbindungen der Formel XII können z.B. hergestellt 35 werden durch Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel X mit einer Verbindung der Formel:
R1000^
,r
11
(XIII)
r
13
■r„
worin R4, Rio, Ri 1 und R]3 die obigen Bedeutungen haben, wobei man die gleichen experimentellen Bedingungen anwendet, die oben für die Umsetzung zwischen einer Verbindung 50 der Formel X und einer Verbindung der Formel XI angegeben wurden.
Die Verbindungen der Formel IV, VI, VII, Vili, IX, X, XI und XIII sind bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden; in manchen 55 Fällen sind sie im Handel erhältliche Produkte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben antiinflammatorische Wirkung, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen wird, dass sie nach oraler Verabreichung hemmend wirken auf A) die Ödembildung in der Hinterpfote von Ratten als 60 Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carraghenin nach der Methode von C.A. Winter et al (J. Pharmac. Exp. Therap. 1963,141,369) und P. Lence (Arch. Int. Pharmaco-dyn., 1962,136,237), und B) die Reversed Passive Arthus Réaction (RPAR) in der Rattenpfote, bewirkt durch die Wech-65 selwirkung von Antigen und Antikörper, die zur Bildung eines präzipitierenden Immunkomplexes, gefolgt von der Fixierung von Komplement und der Ansammlung von polymorphkernigen Leukozyten an einem Brennpunkt, führt
11
654 306
(D.K. Gemmell, J. Cottney und A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1, S. 107,1979).
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch analgetische Wirkung. Die analgetische Wirkung wurde z.B. bestimmt mit Hilfe des Phenylchinon-Tests bei Mäusen nach Siegmund [Siegmund et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 95, 729(1957)].
Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen in der Therapie zur Behandlung von Schmerzen und entzündlichen Prozessen, z.B. rheumatoider Arthritis und Osteoarthrose, verwendet werden.
Die folgende Tabelle zeigt z.B. die angenäherten ED25-Werte der antiinflammatorischen Aktivität in dem Test des durch Carraghenin ausgelösten Ödems bei der Ratte nach oraler Verabreichung für einige erfindungsgemässe Verbindungen.
Tabelle Verbindung l-Phenyl-7-oxo-1 H,7H-pyra-zolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl -7- oxo -1H,7H- pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid
Antiinflammatorische Aktivität. Durch Carraghenin ausgelöstes Ödem
ED25 = 16 mg/kg
ED25 = 9,8 mg/kg
Die Verbindungen der Formel I, worin Ri für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und R5 für Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, sind bekannte Verbindungen; z.B. sind sie in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 14 424/66 und im belgischen Patent Nr. 847 698 beschrieben. In der Tat werden sie durch den obigen Disclaimer ausgeschlossen. Ein pharmakologischer Vergleich hat gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen als antiinflammatorische Mittel wirksamer sind als diejenigen nach dem oben aufgeführten Stand der Technik.
Beispielsweise wurde die erfindungsgemässe Verbindung l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid (interne Bezeichnung FCE 23081) gemäss den oben beschriebenen Carraghenin- und RPAR-Tests zusammen mit der Verbindung l-Methyl-7-oxo -1H,7H- pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester nach dem obigen Stand der Technik (interne Bezeichnung SR 5444/50) getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden:
a) in dem Test des durch Carraghenin ausgelösten Ödems bei der Ratte wurde gefunden, dass die antiinflammatorische Aktivität nach oraler Verabreichung in einer Dosierung von 100 mg/kg Körpergewicht bei der Verbindung FCE 23081 ca. 3mal höher war als diejenige der Verbindung SR 5444/50;
und b) in dem RPAR-Test bei der Ratte wurde nach oraler Verabreichung in einer Dosierung von 100 mg/kg Körpergewicht gefunden, dass die Verbindung SR 5444/50 vollständig unwirksam war; im Gegensatz dazu wurde gefunden, dass die Verbindung FCE 23081 die RPAR-Reaktion stark hemmte.
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. Z.B. ist die angenäherte akute Toxizität (LD50) der Verbindungen l-Phenyl-7-oxo - 1H,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, l-Phenyl-7-oxo -lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure und 5-Methyl-l-phenyl -7- oxo -lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid bei der Maus, bestimmt durch eine einzige Verabreichung von zunehmenden Dosen und gemessen am 7. Tag nach der Behandlung,
höher als 800 mg/kg per os. Analoge Toxizitätsdaten wurden für andere erfindungsgemässe Verbindungen gefunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, z.B. oral in Form von Ta-5 bletten, Kapseln, mit Zucker oder Filmen beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien, parenteral, z.B. intramuskulär,
oder durch intravenöse Injektion oder Infusion verabreicht werden.
10 Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie dem Weg der Verabreichung ab; z.B. liegt die für die orale Verabreichung an Erwachsene gewählte Dosierung im Bereich von ca. 20 bis ca. 200 mg/Dosis, und zwar 1- bis 5-mal täglich. 15 Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens (das ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
20 Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen 25 mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthy-lenglykole, Bindemittel, z.B. Stärken, Gummiarabicums, Ge-30 latine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvi-nylpyrrolidon, Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Al-ginate oder Natriumstärkeglykolat, schäumende Gemische, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Poly-sorbate und Laurylsulfate, und ganz allgemein nicht toxische 35 und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in herkömmlicher Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Filmbeschich-40 tungsprozesse.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; 45 insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur solche Produkte enthalten, die entweder nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder in sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisierbar sind, z.B. Sorbit. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger 50 z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylal-kohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre 55 Injektion können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Äthyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten. Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder 60 Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten oder vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakao-«5 butter, Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxy-äthylensorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht beschränken.
654 306
Beispiel 1
18 g l-Phenyl-3-amino-pyrazol vom Schmelzpunkt 90 bis 91 °C wurden bei Rückflusstemperatur 15 Stunden lang mit 29,3 g Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester in 180 ml wasserfreiem Äthanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde in 200 ml Isopropyläther gelöst und mit Aktivkohle entfärbt. Die Kristallisation, die durch Verdünnen mit Hexan erzielt wurde, ergab 31g N-(l-Phenyl-pyrazol -3- yl)-aminomethylenmalonsäurediäthylester vom Schmelzpunkt 81 bis 82 °C, die unter Rühren bei Rückflusstemperatur 30 Minuten lang mit 13 gPolyphosphorsäure(6,l gP205und 6,9 g H3PO4) und 57 g POCl3 umgesetzt wurden. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und die Lösung dann mit Aktivkohle entfärbt; durch Neutralisation mit 35%igem Natriumhydroxyd wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Durch Waschen mit Hexan erhielt man 24,2 g 1-Phen-yl-7-oxo -1H,7H- pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-carbonsäure-äthylester vom Schmelzpimkt 187 bis 190 °C, die durch 4stün-diges Erhitzen auf Rückflusstemperatur mit 1,2 Liter eines Gemisches von 37%iger Salzsäure und Essigsäure im Verhältnis 1:1 hydrolysiert wurden. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 35%igem Natriumhydroxyd bis pH = 6 neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Isopropylalko-hol erhielt man 9,7 g l-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure vom Schmelzpunkt 185 bis 190 °C unter Zersetzung.
N.M.R. (DMSO-d6), 5, p.p.m.: 6,94 (d) (1H, C-3-Pro-ton), 7,59 (s) (5H, Phenylprotonen),8,74 (d) (1H, C-2-Pro-ton), 8,81 (s) (C—5-Proton).
In analoger Weise wurden die folgenden Äthylester und nach Hydrolyse die folgenden Säuren hergestellt:
2-Chlor-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-carbonsäureäthylester, Smp. 196 °C l-(2-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(3-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(2-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(4-Nitro-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin- 6- carbonsäureäthylester, Smp. 240-250 °C l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester, Smp. 215-220 °C (Zers.) l-(2-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(3-Chlor-phenyI)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyri-midin- 6- carbonsäureäthylester, Smp. 200-205 °C l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-carbonsäureäthylester, Smp. 181-183 °C l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6-carbonsäureäthylester, Smp. 181-183 °C
3-Methyl-l-pheny 1-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester, Smp. 182-185 °C
1 -(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(4-Chlor-phenyl)-2-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäureäthylester 3-Methyl-l-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-l H,7H- pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester
12
2-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-carbonsäureäthylester, Smp. 160-163 °C
3-Brom-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-carbonsäureäthylester, Smp. 185-187 °C
5 l-(2-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure l-(3-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-10 din -6- carbonsäure, Smp. 185-188 °C (Zers.) l-(2-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazoIo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure l-(3-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure 15 l-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure l-(2-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-20 din -6- carbonsäure l-(3-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure
1-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure
25 l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäure
3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure
2-Chlor-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-30 6- carbonsäure
3-Methyl-1 -(4-methyl-phenyl)-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure l-(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[I,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäure
35 l-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6-carbonsäure und l-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure.
40
Beispiel 2
Durch Arbeiten nach Beispiel 1 unter Verwendung von (l-Äthoxy-alkyliden)-malonsäurediäthylestern oder (1-Äth-oxy-benzyliden)-malonsäurediäthylester wurden die folgen-45 den Ester und nach Hydrolyse die folgenden Säuren hergestellt:
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-carbonsäureäthylester, Smp. 172-173'C 5-Methyl-l-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-50 [1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäureäthylester 55 l-(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin-6-carbonsäureäthylester, Smp. 175-177 ' C l,5-Diphenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäureäthylester
5-Äthyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6o 6- carbonsäure
5-Äthyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-
6- carbonsäureäthylester, Smp. 119-120 °C 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure
65 5-Methyl-1 -(4-methyl-phenyl)-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure l-(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[ 1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäure
13
654 306
l-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäure
1 -(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[ 1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäure und l,5-Diphenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure.
Beispiel 3
Durch Arbeiten nach den Beispielen 1 und 2, ausgehend von geeigneten l-Pyridyl-3-amino-pyrazolen, wurden die folgenden Ester und nach Hydrolyse die folgenden Säuren hergestellt:
l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäureäthylester, Smp. 138-139 °C l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäureäthylester, Smp. 203-207 °C l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäureäthylester
5-Methyl-1 -(2-pyridyl)-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester, Smp. 103-104 °C 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure
5-Methyl-1 -(2-pyridyl)-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure und
5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure.
Beispiel 4
4 g l-Benzyl-3-amino-pyrazol vom Schmelzpunkt 57 bis 59 °C wurden in 40 ml wasserfreiem Äthanol bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 6 g Äthoxymethylenmalon-säurediäthylester umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Kristallisation, die durch Verdünnen mit Hexan erzielt wurde, ergab 7,5 g N-(l-Benzyl-pyrazol-3-yl)-aminomethylenmalonsäure-diäthylester vom Schmelzpunkt 60 bis 62 °C, die unter Rühren bei 120 °C 30 Minuten lang mit 3,2 g Polyphosphorsäure (1,5 gP205und 1,7 gH3P04)und 13,5 gPOCl3umgesetzt wurden. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt; durch Neutralisation mit 35%igem Natriumhydroxyd wurde ein Niederschlag erhalten, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Die Kristallisation aus Methanol ergab 6 g l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester vom Schmelzpunkt 172 bis 173 °C, der durch 4-stündiges Erhitzen mit 300 ml eines Gemisches von 37%iger Salzsäure und Essigsäure im Verhältnis 1:1 auf Rückflusstemperatur hydrolysiert wurde. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 35%igem Natriumhydroxyd bis pH = 6 neutralisiert, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 9,79 l-Benzyl-7-oxo-l H,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure vom Schmelzpunkt 198 bis 199 °C.
In analoger Weise wurden unter Verwendung geeigneter (l-Äthoxy-alkyliden)-malonsäurediäthylester die folgenden Ester und nach Hydrolyse die folgenden Säuren hergestellt: l-Benzyl-5-methyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäureäthylester l-Benzyl-5-äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-
6- carbonsäureäthylester l-Benzyl-5-phenyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- cerbonsäureäthylester l-Benzyl-5-methyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure l-Benzyl-5-äthyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin-6- carbonsäure und l-Benzyl-5-phenyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimi-din -6- carbonsäure.
5
Beispiel 5
3 g 1-Phenyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6- carbonsäure wurden bei Rückflusstemperatur 1 Stunde lang mit 2,8 g Thionylchlorid in 70 ml Dioxan umgesetzt; io dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das rohe 6-Chlorcarbonyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin wurde in 60 ml Dioxan suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 3,75 g Methylamin umgesetzt. Der Niederschlag wurde 15 abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus Isopropylalkohol erhielt man 1,7 g l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-methyl-carb-oxamid vom Schmelzpunkt 244 bis 246 °C.
N.M.R. (CDC13), 8, p.p.m.: 2,92 (d) (3H, -CH3), 6,73 (d) 20 (1H, C-3-Proton), 7,37-7,75 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,91 (d) (1H, C-2-Proton), 8,70 (bs) (1H, -NHCH3), 9,10 (s) (lH,C-5-Proton).
In analoger Weise wurden unter Verwendung von Amo-25 niak oder geeigneten Aminen die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin -6- carb-oxamid, Smp. 265-270 °C (Zers.) l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin -6- N-3o äthyl-carboxamid, Smp. 225-230 °C (Zers.) l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N,N-diäthyl-carboxamid, Smp. 146-147 °C
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin -6-N-äthyl-carboxamid
35 l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid, Smp. 220-225 °C (Zers.) 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-phenyl-carboxamid
3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-40 din -6- N-phenyl-carboxamid
2-Chlor-l-phenyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-din- 6- N-phenyl-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-phenyl-carboxamid, Smp. 245-247 °C 45 l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(3-pyridyl)-carboxamid, Smp. 207-210 °C l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methyl-phenyl)-carboxamid l-(3-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-50 din-6- N-methyl-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-methyl-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-äthyl-carboxamid ss l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-methyl-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-60 N-methyl-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-methyl-carboxamid l-(3-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-phenyl-carboxamid 65 l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-phenyl-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-chlor-phenyl)-carboxamid
654 306
14
l-PhenyI-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methoxy-3-pyridyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-äthyl-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-methyl-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-äthyl-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-7-òxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N,N-diäthyl-carboxamid'
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-chlor-phenyl)-carboxamid 5-Methyl-I-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid und l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-äthyl-carboxamid.
Beispiel 6
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 5 unter Verwendung geeigneter Amine wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N,N-diäthyl-carboxamid
1-Benzyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-äthyl-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methyl-phenyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-chlor-phenyl)-carboxamid l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-din-6- N-methyl-carboxamid l-Benzyl-5-methyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-äthyl-carboxamid l-Benzyl-5-methyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N,N-diäthyl-carboxamid l-Benzyl-5-methyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid l-Benzyl-5-methyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-chIor-phenyl)-carboxamid I-Benzyl-5-methyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N,N-diäthyl-carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-methyl-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-methyl-carboxamid
1-Methyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-äthyl-carboxamid
I-Methyl-7-oxo-lH-7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-(4-chlor-phenyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid
I,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-isopropyl-carboxamid l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-methyl-carboxamid l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid
1-Äthyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-äthyl-carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo- lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-äthyl-carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin -6-N,N-diäthyl-carboxamid s l-ÄthyI-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-äthyl-carboxamid l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-isopropyl-carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-io N-(4-chlor-phenyl)-carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-isopropyl-carboxamid 15 l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-isopropyl-carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-isopropyl-carboxamid
5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyri-20 midin -6- N-methyl-carboxamid 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-methyl-carboxamid
5-Methyl-l-(4-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-methyl-carboxamid 25 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-äthyl-carboxamid
5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-äthyl-carboxamid
5-Methyl-l-(4-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyri-30 midin-6- N-äthyl-carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid und 35 5-Methyl-l-(4-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-isopropyl-carboxamid.
Beispiel 7
40 1,2 g 1-Phenyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure wurden bei Rückflusstemperatur 3 Stunden lang mit 0,8 ml Thionylchlorid in 30 ml Dioxan umgesetzt; dann wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Dioxan gelöst und 45 bei Raumtemperatur 24 Stunden lang mit 1,2 g 2-(Diäthyl-amino)-äthanol umgesetzt. Nach Verdünnen mit Wasser und Alkalischmachen mit Natriumcarbonat wurde der Niederschlag mit Äthylacetat extrahiert; durch Eindampfen zur Trockene und Kristallisation aus einem Gemisch aus Chloroso form und Äthanol erhielt man 0,7 g l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure -2- (diäthyl-amino) äthylester vom Schmelzpunkt 127 bis 130 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
55 l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester l-(3-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-6odin-6- carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure -2- (dimethylamino)-äthylester, Smp. 153-154 °C l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester 65 l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-IH,7 H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester 3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester und l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure -2- (diäthylamino)-äthylester.
Beispiel 8
2,7 g 6-Chlorcarbonyl-l-phenyl-7-oxo -1H,7H- pyrazolofi,5-a]- pyrimidin wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 2,5 g N-(2-Amino-äthyl)-piperidin in 55 ml Dioxan umgesetzt. Nach Eindampfen im Vakuum zur Trockene wurde das Reaktionsprodukt in Chloroform gelöst und dann über eine Siliciumdioxydsäule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 85:15 als Eluierungsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Isopropyläther erhielt man 2,1 g l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 136 bis 138 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-morpholino-äthyl)-carboxamid, Smp. 179-180 °C l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-[2-(pyrrolidin-l-yl)-äthyl]-carboxamid, Smp. 145-148 °C l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-[2-(N,N-diäthylamino)-äthyl]-carboxamid, Smp. 135-137 °C l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-[2-(N,N-diäthylamino)-äthyl]-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-[2-(N,N-diäthylamino)-äthyl]-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-[2-(N,N-diäthylamino)-äthyl]-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-morpholino-äthyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-[2-(N,N-diäthylamino)-äthyl]-carboxamid 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid und 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid.
Beispiel 9
2,7 g 6-Chlorcarbonyl-l-phenyl-7-oxo -1H,7H- pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin, die gemäss Beispiel 5 hergestellt worden waren, wurden bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 1,65 g Piperidin in 45 ml Dioxan umgesetzt. Nach Eindampfen im Vakuum zur Trockene wurde das Reaktionsprodukt in Chloroform gelöst und dann über eine Siliciumdioxydsäule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 95:5 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Kristallisation aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Isopropyläther ergab 2,35 g l-Phenyl-6-piperidinocarbo-nyl -1H,7H- pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on vom Schmelzpunkt 160 bis 161 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
15 654 306
6-(4-Methyl-piperazin-l-yl)-carbonyl -1- phenyl -1H,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on, Smp. 185-186 °C 6-M orpholinocarbonyl-1 -phenyl-1 H,7H-pyrazolo -[ 1,5-a]-pyrimidin -7-on, Smp. 150-152 °C s 6-Morpholinocarbonyl-l-(3-pyridyl)-lH,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]- pyrimidin-7-on
6-(4-Methy 1-piperazin-1 -yl)-carbonyl-1 -(3-pyridyl) -1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on
6-Piperidinocarbonyl-l-(3-pyridyl)-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-io pyrimidin-7-on
5-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-l-yl)-carbonyl-l-phenyl-1 H,7H- pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on
6-Piperidinocarbonyl-1 -(2-pyridyl)-1 H,7H-pyrazolo -[ 1,5-a]-pyrimidin-7-on i5 5-Methyl-6-morpholinocarbonyl-l-phenyl-lH,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]- pyrimidin-7-on
5-Methyl-6-morpholinocarbonyl-l-(3-pyridyl)-lH-7H-pyra-zolo [-1,5-a]- pyrimidin-7-on
5-Méthyl-6-(4-methyl-piperazin -1- yl)-carbonyl -1- (3-pyri-20 dyl) -1H,7H- pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on
5-Methyl-6-piperidinocarbonyl-l-(3-pyridyl) -1H,7H- pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on l-Benzyl-6-morpholinocarbonyl-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on
25 1 -Benzyl-6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl- lH,7H-pyra-zolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on l-Methyl-6-morpholinocarbonyl-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-7-on l-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-l-yl)-carbonyl -1H,7H- py-30 razolo-[1,5-a]-pyrimidin-7-on
6-Morpholinocarbonyl-l-(2-pyridyl)-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin-7-on
6-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-carbonyl- l-(2-pyridyl) -1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on 35 5-Methyl-6-piperidinocarbonyl-l-(2-pyridyl) -1H,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on
5-Methyl-6-morpholinocarbonyl-l-(2-pyridyl) -1H,7H- pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on und
5-Methyl-6-(4-methyl-piperazin- 1-yl)-1 -(2-pyridyl) -1 H,7H-40 pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-7-on.
Beispiel 10
5,1 g l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-45 6- carbonsäure wurden unter Rühren bei 120 °C 20 Minuten lang mit 4 g 2-Aminothiazol in 90 g Polyphosphorsäure (47,7 g H3PO4 und 42,3 g P2O5) umgesetzt. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisation mit 35%igem Natriumhydroxyd wurde der Niederschlag abfiltriert und mit 50 Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol erhielt man 4,5 g l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 245 bis 247 °C unter Zersetzung.
55 N.M.R. (CDCI3), §, p.p.m.: 6,72 (d) (1H, C-3-Proton), 6,84 (d) (1H, C-5-Thiazolylproton), 7,4-7,7 (m) (6H, Phenyl-protonen und C-4-Thiazolylproton), 7,98 (d) (1H, C-2-Pro-ton), 9,45 (s) (1H, C-5-Proton), > 11 (bs) (1H, -CONH-). In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen 60 hergestellt:
3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid 65 l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 207-210 °C(Zers.)
5-Äthyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-
6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid und
654 306
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 184-187 °C.
Beispiel 11
17 g 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo -1H,7H- pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäureäthylester wurden unter Rühren bei 120 °C 2 Stunden lang mit 10,8 g 2-Amino-pyridin in 270 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und der Neutralisation mit 35%igem Natriumhydroxyd wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol erhielt man 14 g 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 186 bis 187 °C.
N.M.R. (CDC13), 8, p.p.m.: 2,88 (s) (3H, -CH3), 6,62 (d) (1H, C-3-Proton), 6,99 (m) (1H, C-5-Pyridylproton), 7,38-7,50 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,70 (ddd) (1H, C-4-Py-ridylproton), 7,82 (d) (1H, C-2-Proton), 8,26 (dd) (1H, C-3-Pyridylproton), 8,34(d)(lH, C-6-Pyridylproton), > 10,5 (bs) (1H, -CONH-).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 207-210 °C l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(5-chlor -2- pyridyl)-carboxamid, Smp. 260 °C (Zers.) l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-methyl -2- pyridyl)-carboxamid, Smp. 268-270 °C l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methyl -2- pyridyl)-carboxamid, Smp. 210-215 °C (Zers.) l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-py-razinyl-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methyl -2- pyridyl)-carboxamid, Smp. 235-240 °C (Zers.) l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-brom -2- pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [l,5-a]-pyrimidin-6- N-(6-hydroxy -2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 280-290 °C (Zers.) l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]- pyrimidin -6- N-(3-methyl -2- pyridyl)-carboxamid, Smp. 252-254 °C l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methoxy -2- benzothiazolyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]- pyrimidin -6- N-(4,5-dimethyl -2- thiazolyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(4-methyl -2- thiazolyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-l H,7H-pyrazolo-[l ,5-a]-pyrimidin -6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid, Smp. 245-250 °C l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(4-phenyl -2- thiazolyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(1-methyl -3- pyrazolyI)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(1-phenyl -3-pyrazolyl)-carboxamid, Smp. 248-252 °C l-Phenyl-7-oxo-lH-7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(5-chlor -2- thiazolyl)-carboxamid l-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methyl -2- pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid, Smp. 200-205 °C (Zers.) l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(3,5-dichlor-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 305-310 °C (Zers.)
l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(4-pyridyl)-carboxamid, Smp. 270-275 °C (Zers.)
16
2-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 225-230 °C (Zers.) l-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid 5 l-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -1,5-a]- pyrimi-10 din -6- N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 209-213 °C (Zers.) l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid 15 l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-20 din -6- N-(4-methyl -2- thiazolyl)-carboxamid l-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo- lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 254-257 °C 2s l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-din-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-30 din -6- N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-thiazolyl)-carboxamid 35 l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 202-210 °C (Zers.) l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-40 din -6- N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Nitro-phenyl) -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 305-310 °C l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid « l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-50 din -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid 55 l-(4-Fluor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-thiazolyl)-carboxamid l-(3-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H,pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 284-286 °C l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-60 pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 246-251 °C l-(3-ChIor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid 65 l-(2-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(2-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid
17
654 306
l-(3-Methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazoIo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid
1-(3-Chlor-phenyl) -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimi-din -6- N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid 3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 274-277 °C 3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimi-din-6- N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid 3-Methyl-l-phenyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimi-din -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid 3-Methyl-l-phenyl -7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid 3-Methyl-l-phenyl-7-ôxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid 3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor-2-thiazolyl)-carboxamid 3-Methyl-l-phenyl-7- oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimi-din -6- N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid 3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid 3-Methyl-1 -(4-methyl-phenyl)-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid
2-Chlor-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-
6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 275-278 °C 2-Chlor-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid 2-Chlor-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid
2-Chlor-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid
1 -(4-Fluor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 252-255 °C l-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo- lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid 1 -(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid
3-Methyl-l-(4-methyI-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid
1 -(3-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid 3-Methyl-l-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(4-Fluor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-lH,7H- pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid 1 -(4-Chlor-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[ 1,5-a]-pyrimidin -6- N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid l,5-Diphenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid
5-Athyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-
6- N-(2-pyridyl)-carboxamid
1 -(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid 5-Methyl- l-phenyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimi-din- 6- N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid und
3,5-Dimethyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid.
Beispiel 12
5 3,5 g l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]- pyrimi-din-6- carbonsäureäthylester wurden unter Rühren bei 120 °C 5 Stunden lang mit 5,2 g 2-Amino-pyridin in 87 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisation mit 35%igem Natriumhydroxyd io wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Dimethylformamid erhielt man 1,5 g l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid vom Schmelzpunkt 337 bis 340 °C.
15 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-20 (5-chlor-2-pyridyl)- carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid 25 l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (5-chlor-2-pyridyl)- carboxamid l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (3-pyridyl)- carboxamid und l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-30 din-6-N- (6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid.
Beispiel 13
3,4 g 1 -Methyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6- carbonsäureäthylester wurden unter Rühren bei 110 °C 35 3 Stunden lang mit 2,9 g 2-Amino-pyrimidin in 51 g Polyphosphorsäure umgesetzt. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisation mit 35%igem Natriumhydroxyd wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus einem Gemisch aus Dichlor-40 methan und Äthanol erhielt man 2,6 g l-Methyl-7-oxo-1H,7H- pyrazolo-[l,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid vom Schmelzpunkt 222 bis 226 °C.
N.M.R. (CDCI3-CF3COOD), S, p.p.m.: 4,71 (s) (3H, CH3), 6,97 (d) (1H, C-3-Proton), 7,80 (m) (2H, C -4- und 45 C-5-Pyridylprotonen), 8,50 (m) (3H, C-2-Proton; C-3- und C-6-Pyridylprotonen), 9,11 (s) (1H, C-5-Proton).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-50 (2-pyridyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)- carboxamid 55 l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 212-214 °C l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid i-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-60 (5-chlor-2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 270-273 °C (Zers.) l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (3-pyridyl)- carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 225-227 °C 65 l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (5-chlor-2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 256-259 °C l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 220-221 °C
654 306
l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (5-chlor-2-pyridyl)- carboxamid und l-tert.-Butyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid.
Beispiel 14
Durch Arbeiten gemäss den Beispielen 12 und 13 unter Verwendung geeigneter heterocyclischer Amine wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-thiazolyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)- carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 265-268 °C (Zers.) i-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid, Smp. 293-298 °C(Zers.) l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)- carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-thiazolyl)- carboxamid i-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-tert.-Butyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-tert.-Butyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-thiazolyl)- carboxamid l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (2-thiazolyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H- pyrazolo- [l,5-a]-pyri-midin-6-N- (2-thiazolyl)- carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-thiazolyl)- carboxamid, Smp. 243-245 °C l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (5-chlor-thiazolyl)- carboxamid l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-thiazolyl)-carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (5-chlor-2-thiazolyl)- carboxamid l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl)- carboxamid l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)- carboxamid l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl)- carboxamid
18
l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl)- carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (4-methyl-2-thiazolyl)- carboxamid s l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (4-methyl-2-thiazolyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-10din-6-N- (2-benzothiazolyl)- carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [l,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)- carboxamid l-tert.-Butyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid i5 l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)- carboxamid l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-2o(5-chlor-2-thiazolyl)- carboxamid l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-thiazolyl)- carboxamid l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-benzothiazolyl)- carboxamid und 25 l-Äthyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid.
Beispiel 15
30 Eine Lösung von 4,86 g 2-Amino-pyridin in 10 ml wasserfreiem Pyridin wurde bei 55 °C 30 Minuten lang mit 1,24 g PC13 umgesetzt; nach Abkühlen auf 20 °C wurden 4 g 1-Phen-yl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-carbonsäure zugesetzt, worauf das Gemisch 30 Minuten lang auf Rück-35 flusstemperatur gehalten wurde. Nach dem Abkühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und der Neutralisation mit 37%igem Natriumhydroxyd wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über eine Siliciumdioxydsäule unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat 40 und Methanol im Verhältnis 98:2 als Eluierungsmittel gereinigt. Durch Kristallisation aus Methanol erhielt man 2 g l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)- carboxamid vom Schmelzpunkt 207 bis 210 °C
untpr ZprsptTiincr
45 N.M.R. (CDCI3), 8, p.p.m.: 6,74 (d) (1H, C-3-Proton), 7,04 (m) (1H, C-5-Pyridylproton), 7,3-7,9 (m) (6H, C-4-Py-ridylproton und Phenylprotonen), 7,94 (d) (1H, C-2-Proton), 8,2-8,45 (m) (2H, C-3- und C-6-Pyridylprotonen), 9,25 (s) (1H, C-5-Proton), 11,2 (bs) (IH, CONH-).
50 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 274-277 °C und 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-55 din-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 184-187 °C.
Beispiel 16
Durch Arbeiten gemäss den Beispielen 3,10 und 11 wur-60 den die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 202-204 °C l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)- carboxamid, Smp. 218-220 °C 65 l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 212-214 °C l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)- carboxamid
l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 291-293 °C (Zers.) l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)- carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)- carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)- carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)- carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)- carboxamid
3-Methyl-l- (2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid 3-Methyl-l-(4-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo- lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 183-187 °C (Zers.) 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)- carboxamid 3-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(2-thiazolyl)- carboxamid 3-Methyl-l- (4-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-thiazolyl)- carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-thiazolyl)- carboxamid 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid 3-Methyl-l-(2-pyridyl)- 7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid 3-Methyl-l- (4-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)- carboxamid
5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid 3-Methyl-l- (2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-benzothiazolyl)- carboxamid 3-Methyl-l-(4-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]-pyri-midin-6-N- (2-benzothiazolyl)- carboxamid 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H- pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-benzothiazolyl)- carboxamid
2-Methyl-l- (2-pyridyl)- 7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid
2-Methyl-l- (4-pyridyl)-7-oxo-lH,7H- pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]-pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)- carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)- carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]-pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)- carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 292-294 °C (Zers.) l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [l,5-a]-pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)- carboxamid und
5-Methyl-l-(4-pyridyl)-7-oxo-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-
6-N- (2-pyridyl)- carboxamid.
19 654 306
Beispiel 17
4,1 g l-(4-Nitro-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]-pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-carboxamid, die gemäss Beispiel 11 hergestellt worden waren, wurden unter Rühren bei 60 °C 5 3 Stunden lang mit 25 g SnCl2-2 H20 in 15 ml 37%iger Salzsäure und 45 ml Essigsäure umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren in 2,5%igem wässrigem Natriumbi-carbonat suspendiert; das Produkt wurde abfiltriert, mit Was-io ser neutral gewaschen und dann aus einem Gemisch aus Chloroform und Methanol kristallisiert, wobei 2,9 g l-(4-Amino-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid vom Schmelzpunkt 235 bis 245 °C unter Zersetzung erhalten wurden.
i5 In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-(4-Amino-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-din-6-N- (2-thiazolyl)- carboxamid l-(4-Amino-phenyl)-3-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-
20 [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid l-(4-Amino-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid und l-(4-Amino-phenyl)-2-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid.
25
Beispiel 18
2 g l-(4-Amino-phenyl)-7-oxo-lH,7H- pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid, die gemäss Beispiel 17 hergestellt worden waren, wurden in Gegenwart von 2 ml 3o Pyridin bei 120 °C 1 Stunde lang mit 2 ml Essigsäureanhydrid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol gewaschen und ergab 1,7 g l-(4-Acetylamino-phenyl)- 7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carbox-35 amid vom Schmelzpunkt 327 bis 332 °C,
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
l-(4-Acetylamino-phenyl)-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo- [1,5-a]-pyrimin-6-N- (2-thiazolyl)- carboxamid ■»0 l-(4-Acetylamino-phenyl)-3- methyl-7-oxo-lH,7H- pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid l-(4-Acetylamino-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H- pyrazolo- ■ [1,5-a]-pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid und l-(4-Acetylamino-phenyl)-2-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-45 [l,5-a]-pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid.
Beispiel 19
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 11 wurden die folgenden so Verbindungen hergestellt: 5-Methyl-1-phenyl-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid
5-Methyl-l-phenyl-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-( 1 -methyl-3-pyrazolyl)- carboxamid
55 l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-
6-N- (3-pyridyl)-carboxamid
1,5-Dimethyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo- [ 1,5-a]-pyrimidin-6-N-(6-methoxy-3-pyridyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo-[l,5-a]-pyrimidin-6-N-60 (3-pyrazolyl)- carboxamid, Smp. 300-305 °C (Zers.) l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-( 1 -methyl-3-pyrazolyl)- carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (l-methyl-3-pyrazolyl)- carboxamid 6S l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]-pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)- carboxamid, Smp. 296-298 °C (Zers.) l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(5-brom-2-pyridyl)- carboxamid, Smp. 255-260 °C (Zers.)
654 306
20
l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyrazinyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- ' (2-pyrimidinyl)- carboxamid, Smp. 240-245 °C l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyrimidinyl)- carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N- (2-pyrazinyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid
5-Methyl-l- (2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N-(2-pyrimidinyl)- carboxamid l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-
6-N- (3-pyrazolyl)-carboxamid
5-Methyl-l- (2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (4-methyl-2-thiazolyl)- carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)- carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(l-methyl-3-pyrazolyl)- carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (3-pyrazolyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [l,5-a]-pyri-midin-6-N- (l-methyl-3-pyrazolyl)- carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyrazinyl)- carboxamid
5-Methyl- l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (2-pyrazinyl)- carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimidin-6-N-(l-methyl-3-pyrazolyl)- carboxamid 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyri-midin-6-N- (3-pyrazolyl)- carboxamid und 5 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]-pyri-midin-6-N-(l-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid.
Beispiel 20
Tabletten, die je 100 mg wiegen und 50 mg der Wirksub-lo stanz enthalten, werden folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten) 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo- [1,5-a]- pyrimi-
din-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid 500 g ls Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkumpulver 35,5 g
Magnesiumstearat 15 g
20 Das 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-l H,7H-pyrazolo- [1,5-a]-pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)- carboxamid, die Lactose und eine Hälfte der Maisstärke werden gemischt. Das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Öffnungengepresst. 18 g Maisstärke werden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. 25 Die resultierende Paste wird zum Granulieren des Pulvers verwendet. Die Körner werden getrocknet und auf einem Sieb mit der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert; dann werden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von 30 Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
C
Claims (2)
- 654 3062PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:corr-n\Re r7wonnRi für a) eine Pyridylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, b) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Formylamino und Alk-anoylamino mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, c) Benzyl oder d) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder ein Halogenatom oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und R5für a') eine Gruppe der Formel:worin R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben, substituiert ist, steht, wobei R5 nicht die oben unter e') angegebene Bedeu-W tung hat, wenn R, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.10 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassRi für Pyridyl, Benzyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Chlor, Methyl, 1S Amino und Acetylamino gewählt sind, steht,R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und 20 R5 für a") eine Gruppe der Formel:-NRe\r7r8worin Rg für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen steht,c') eine Gruppe der Formel -NH-R9, worin R9 für einen ungesättigten heterocyclischen Ring steht, der 1 oder 2 aus Stickstoff und Schwefel gewählte Heteroatome enthält und unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl und Phenyl gewählt sind,d') eine Gruppe der Formel:-NH-{CH2)m-NRe\R7-n25\•r6' r/worin Rg' und R7', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder Rg' und R7' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie 30 gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino- oder N-Piper-azinylring bilden, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,b") eine Gruppe der Formel:35worin Rg und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder Rg und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, N-Pyrrolidi-nyl- oder N-Piperazinylring bilden, wobei alle Ringe unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,b') eine Gruppe der Formel:-„<3^40worin R8 für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht, c") eine Gruppe der Formel -NHR9, worin Rg für eine Pyridyl-, Pyrimidinyl-, 2-Thiazolyl- oder 2-Benzothiazolyl-45 gruppe steht, wobei alle diese Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy gewählt sind, oder d") eine Gruppe der Formel:50r«'-NH-(CH2)m-N\R1worin m für 1,2 oder 3 steht und Rg und R7 die obigen Bedeutungen haben, oder e') Hydroxyl oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:55 worin m, R6' und R/ die obigen Bedeutungen haben, steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
- 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassRi für Pyridyl, Benzyl oder Phenyl, das unsubstituiert 60 oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Chlor, Methyl, Amino und Acetylamino gewählt sind, steht,R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Chlor oder Methyl stehen,65 R4 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht undR5für a") eine Gruppe der Formel:3654 306-N\Re"r7"worin Ré" und R7", die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen oder R^" und R7" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino- oder N-Piperazinylring bilden, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,b") eine Gruppe der Formel:-NH/y"8worin Rg für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor steht, c") eine Gruppe der Formel -NHR9, worin R9 für eine Pyridyl-, Pyrimidinyl-, 2-Thiazolyl- oder 2-Benzothiazolyl-gruppe steht, wobei alle diese Gruppen unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy gewählt sind, oder d") eine Gruppe der Formel:R*-NH-(CH2)m-N\r7worin m, R6" und R7" die obigen Bedeutungen haben, steht, und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.4) Als Verbindungen nach Anspruch 1:1 -Phenyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin -6-N-(3-pyridyl)-carboxamid1 -Phenyl-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo-[ 1,5-a]-pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methyl -2- pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-chlor -2- pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid3-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyI)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(6-methoxy-3-pyridyl)-carboxamid5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid 3,5-Dimethyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid5-Äthyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Chlor-phenyl)-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Amino-phenyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid 1 -(4-Acetylamino-phenyl)-7-oxo-1 H,7H-pyrazolo -[ 1,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid 5 l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin -6-N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-ioN-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-Benzyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid i5 l-Benzyl-5-methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin-6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-20 pyridyl)-carboxamid l-Äthyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid 25 l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[l,5-a]-pyrimidin -6-30 N-(2-thiazolyl)-carboxamid l-(2-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-piperidino-äthyl)-carboxamid 35 l,5-Dimethyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid l-(4-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Methyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(5-40 chlor -2- pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-l-(2-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- N-(2-pyridyl)-carboxamid l-Phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6- carbonsäure45 5-Methyl-l-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]-pyrimidin -6- carbonsäure l-(3-Pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyrimidin -6-carbonsäure und5-Methyl-l-(3-pyridyl)-7-oxo-lH,7H-pyrazolo -[1,5-a]- pyri-50 midin -6- carbonsäure und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.5) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass 55 man eine entsprechende Verbindung der Formel:RioocCOR,(II)654 306worin Rio eine nucleophile Gruppe darstellt, die das an das Stickstoffatom des Pyrazolylringes gebundene Proton leicht zu entfernen vermag, oder ein Salz davon cyclisiert und ge-wünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung der Formel I letztere freisetzt.6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R], Rz, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 die in demselben Anspruch unter e') angegebene Bedeutung hat, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:(III)H2N-(CH2)m-NRÖ\R-7(VIII)s worin R6, R7, R8 und m die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung der Formel I letztere freisetzt. 10 8) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R], R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 für Hydroxyl steht, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, 15 worin R5 für Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, wobei die Alkoxygruppe unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:20-N■Rfi R7worin R] 1 eine freie oder veresterte Carboxylgruppe darstellt, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel:H2N-R9(IV)worin R9 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem aktiven Derivat davon umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung der Formel I letztere freisetzt.7) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rb R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 die in demselben Anspruch unter a'), b') und d') angegebenen Bedeutungen hat, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel:worin Rfi und Rv die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, substituiert ist, steht, einer sauren Hydrolyse bei 25 einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 150 °C oder der Behandlung mit Lithiumbromid in Dimeth-ylformamid bei einer Temperatur über 50 °C unterwirft und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt 30 oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung der Formel I letztere freisetzt.9) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rj, R2, R3 und R4 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 für Alkoxy mit 1 bis 6 Koh-35 lenstoffatomen, das unsubstituiert oder durch eine Gruppe der Formel:40-NR6 R7(V)worin Z eine reaktionsfähige Carboxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:HN\Re r7(VI)oder der Formel:(VII)oder der Formel:worin R6 und R7 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, substituiert ist, steht, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, mit Ausnahme jener Verbindungen, 45 worin R] Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R5 für Hydroxyl steht, gemäss obiger Bedeutung von R5 verestert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in eines ihrer pharmazeu-50 tisch unbedenklichen Salze überführt oder aus einem erhaltenen Salz der Verbindung der Formel I letztere freisetzt.10) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri für einen Phenylring, der durch mindestens eine Aminogruppe und gegebenenfalls durch einen oder meh-55 rere weitere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Formylamino und Alkanoylamino mit 2 bis 6 60 Kohlenstoffatomen gewählt sind, steht und R2, R3, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R] einen der obigen Definition entsprechen-65 den Nitrophenylring darstellt, die Nitro- in eine Aminogruppe überführt und gewünschtenfalls die erhaltene Amino-verbindung in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze überführt.5654 30611) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R.! für einen Phenylring, der durch mindestens eine Formylamino- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls durch einen oder mehrere weitere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, steht und R2, R3, R4 und R5 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R] einen der obigen Definition entsprechenden Aminophenylring darstellt, die Aminogruppe in eine Formylamino- oder Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen überführt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.12) Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, N-Pyrrolidi-nyl- oder N-Piperazinylring bilden, wobei alle Ringe unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,5 b') eine Gruppe der Formel:-™<yR810worin Rg für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen steht,c') eine Gruppe der Formel -NH-R9, worin R9 für einen 15 ungesättigten heterocyclischen Ring steht, der 1 oder 2 aus Stickstoff und Schwefel gewählte Heteroatome enthält und unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl 20 und Phenyl gewählt sind,d') eine Gruppe der Formel:-NH-(CH2)m-NRfi25R7
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8207637 | 1982-03-16 | ||
| GB838303089A GB8303089D0 (en) | 1983-02-04 | 1983-02-04 | Substituted 1h-pyrazolo 1,5-a pyrimidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH654306A5 true CH654306A5 (de) | 1986-02-14 |
Family
ID=26282260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1325/83A CH654306A5 (de) | 1982-03-16 | 1983-03-11 | Substituierte 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidine. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4482555A (de) |
| AU (1) | AU557300B2 (de) |
| CA (1) | CA1192546A (de) |
| CH (1) | CH654306A5 (de) |
| DE (1) | DE3309432A1 (de) |
| DK (1) | DK120783A (de) |
| FI (1) | FI74469C (de) |
| FR (1) | FR2523582B1 (de) |
| IL (1) | IL68133A (de) |
| IT (1) | IT1194555B (de) |
| NL (1) | NL8300934A (de) |
| SE (1) | SE450573B (de) |
| SU (1) | SU1366060A3 (de) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| MY125533A (en) | 1999-12-06 | 2006-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic dihydropyrimidine compounds |
| WO2004089471A2 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
| EP1782859A3 (de) * | 2003-04-11 | 2009-09-30 | High Point Pharmaceuticals, LLC | Pharmazeutische Verwendung von Pyrazolo [1,5- a] Pyrimidin-Derivaten |
| US7772232B2 (en) | 2004-04-15 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function |
| WO2006040329A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Novo Nordisk A/S | 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds |
| AU2006310519A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical use of substituted amides |
| AU2006310518A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical use of substituted amides |
| WO2007107550A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome |
| US8053447B2 (en) | 2006-04-07 | 2011-11-08 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
| JP2009539937A (ja) * | 2006-06-16 | 2009-11-19 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | 置換型ピペリジンカルボキサミドの医薬的使用 |
| EP1878721A1 (de) * | 2006-07-13 | 2008-01-16 | Novo Nordisk A/S | 4-Piperidylbenzamide als Inhibitoren der 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1 |
| WO2008006702A1 (en) * | 2006-07-13 | 2008-01-17 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds |
| EA016951B1 (ru) | 2007-02-23 | 2012-08-30 | ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи | N-АДАМАНТИЛБЕНЗАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ 11-β-ГИДРОКСИСТЕРОИДДЕГИДРОГЕНАЗЫ |
| US8334305B2 (en) * | 2007-02-23 | 2012-12-18 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase |
| WO2008101885A1 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | High Point Pharmaceuticals, Llc | N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase |
| JP2010519240A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤としての、ｎ−アダマンチルベンズアミド |
| MX2009009623A (es) * | 2007-03-09 | 2009-09-21 | High Point Pharmaceuticals Llc | Inidol y bencimidazol amidas como inhibidores de la dehidrogenasa hidroxi-esteroide. |
| WO2008119017A1 (en) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 11beta-hsd1 active compounds |
| WO2008127924A1 (en) * | 2007-04-11 | 2008-10-23 | High Point Pharmaceuticals, Llc. | Novel compounds |
| CA2685036A1 (en) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical use of substituted amides |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE786611A (fr) * | 1971-08-16 | 1973-01-22 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouveaux inhibiteurs de xanthine-oxydase et leur procede de preparatio |
| US3907799A (en) * | 1971-08-16 | 1975-09-23 | Icn Pharmaceuticals | Xanthine oxidase inhibitors |
| BE792533A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
| US3925385A (en) * | 1972-04-20 | 1975-12-09 | Icn Pharmaceuticals | 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines |
| US4093617A (en) * | 1974-11-12 | 1978-06-06 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 3,5,7-Trisubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines |
| US4048184A (en) * | 1976-11-15 | 1977-09-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines |
| US4281000A (en) * | 1979-07-09 | 1981-07-28 | American Cyanamid Company | Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents |
-
1983
- 1983-03-09 AU AU12304/83A patent/AU557300B2/en not_active Ceased
- 1983-03-10 US US06/474,205 patent/US4482555A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-11 CH CH1325/83A patent/CH654306A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-11 IT IT20024/83A patent/IT1194555B/it active
- 1983-03-15 SE SE8301412A patent/SE450573B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 FI FI830864A patent/FI74469C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-15 DK DK120783A patent/DK120783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-03-15 FR FR8304253A patent/FR2523582B1/fr not_active Expired
- 1983-03-15 SU SU833565748A patent/SU1366060A3/ru active
- 1983-03-15 CA CA000423644A patent/CA1192546A/en not_active Expired
- 1983-03-15 NL NL8300934A patent/NL8300934A/xx active Search and Examination
- 1983-03-15 IL IL68133A patent/IL68133A/xx unknown
- 1983-03-16 DE DE19833309432 patent/DE3309432A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8320024A0 (it) | 1983-03-11 |
| SE8301412D0 (sv) | 1983-03-15 |
| IL68133A0 (en) | 1983-06-15 |
| FI830864L (fi) | 1983-09-17 |
| DK120783D0 (da) | 1983-03-15 |
| FI74469B (fi) | 1987-10-30 |
| SE8301412L (sv) | 1983-09-17 |
| SE450573B (sv) | 1987-07-06 |
| US4482555A (en) | 1984-11-13 |
| IL68133A (en) | 1985-12-31 |
| FR2523582A1 (fr) | 1983-09-23 |
| FI74469C (fi) | 1988-02-08 |
| SU1366060A3 (ru) | 1988-01-07 |
| CA1192546A (en) | 1985-08-27 |
| DK120783A (da) | 1983-09-17 |
| DE3309432A1 (de) | 1983-09-22 |
| FI830864A0 (fi) | 1983-03-15 |
| IT1194555B (it) | 1988-09-22 |
| NL8300934A (nl) | 1983-10-17 |
| FR2523582B1 (fr) | 1985-12-06 |
| AU557300B2 (en) | 1986-12-18 |
| AU1230483A (en) | 1983-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH654306A5 (de) | Substituierte 1h-pyrazolo-(1,5-a)-pyrimidine. | |
| DE69530989T2 (de) | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69426422T2 (de) | Pyridazino-chinolin verbindungen | |
| CH657136A5 (de) | Carboxamidoderivate von 5h-1,3,4-thiadiazolo-(3,2-a)-pyrimidinen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| DE2614406A1 (de) | Tetracyclische verbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, enthaltend diese verbindungen | |
| DE60213851T2 (de) | Ringannelierte pyrazolderivate | |
| DD139854A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer kondensierter pyrimidin-derivate | |
| DD263772A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate | |
| DE2552403C2 (de) | Thieno[1,5]-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE3881407T2 (de) | Cinnolin-Karbonsäure-Amide und Verfahren zu deren Herstellung. | |
| DE69232981T2 (de) | Pyrroloazepinverbindungen | |
| DE60006145T2 (de) | Azaindolizinon-derivate und agenzien zur verbesserung der kognitiver fähigkeiten,die dieselben als aktive inhaltstoffe enthalten | |
| DE2504643A1 (de) | Xanthenderivate | |
| CH647777A5 (de) | Substituierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidine. | |
| DE3542661A1 (de) | Imidazopyridazinalkensaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte zu ihrer herstellung | |
| DD202563A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen | |
| DE2301268A1 (de) | Neue pyrazolopyridine | |
| DE3129718C2 (de) | ||
| DE3529372C2 (de) | ||
| DE2550163C2 (de) | Neue Derivate des [1,4]Oxathiino[2,3-c]pyrrols, deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen | |
| DE2453212A1 (de) | 3-disubstituierte aminoisothiazol eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyrimidine | |
| CH641800A5 (de) | Pyrido-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und die diese verbindungen enthaltenden arzneimittel. | |
| DE2615067A1 (de) | Neue heterocyclische verbindungen, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen | |
| DD150604A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-amino-6,7-dihydro-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-on-derivaten | |
| GB2116971A (en) | 1H-pyrazolo [1,5-a] pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |