SU1366060A3 - Способ получения замещенных 1н-пира30л0[1 ,5-а]пиримидин0в или их солей - Google Patents

Способ получения замещенных 1н-пира30л0[1 ,5-а]пиримидин0в или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1366060A3
SU1366060A3 SU833565748A SU3565748A SU1366060A3 SU 1366060 A3 SU1366060 A3 SU 1366060A3 SU 833565748 A SU833565748 A SU 833565748A SU 3565748 A SU3565748 A SU 3565748A SU 1366060 A3 SU1366060 A3 SU 1366060A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
alkyl
pyridyl
pyrazolo
phenyl
pyrimidine
Prior art date
Application number
SU833565748A
Other languages
English (en)
Inventor
Dzhanfederiko Doria
Karlo Passarotti
Ada Buttinoni
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB838303089A external-priority patent/GB8303089D0/en
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Application granted granted Critical
Publication of SU1366060A3 publication Critical patent/SU1366060A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Изобретение касается замещенных гетероциклических систем, в частности получения замещенных 1Н-пиразоло
Г1,5-а]пиримидинов (ЗП) общей формулы (I)
-^-С(0)-С-СЮ)-Б(5
где К ] - фенил (не- или замещенный галоидом или ΝΗ 2), С ,-С - алкил или пиридил; Е 2- Н или галоид; К3-К4 Н, Сг -С4 -алкил; К5- ОН; ΝΗ - С,-С4алкил или ΝΗ-(СЧ2)- пиперидиногруппа; т=1-3 или К5-МНК ς при К 6 тиазолил, бензотиазолил, пиридил (не- или замещенный галоидом или С,-С4-алкилом), причем, когда К4 С4-С4-алкил, К5 не должен быть ОН, или их солей, которые как противовоспалительные средства могут быть использованы в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией соединения общей Формулы (II)
Κι_Ν-ΝΗ К5С-С-С(О)К7
Е5гС=СВг-С=Ц—С-В4
где.К7-К5 указаны выше; К7 - гидроксил, С7-С^-алкоксигруппа, с помощью полифосфорной кислоты в присутствии хлорокиси фосфора при температуре от 120°С до температуры кипения с пос
следующим выделением целевого продук- <д та в свободном виде или в виде соли.
В случае, когда К5 - ОН, выделенный продукт обрабатывают амином НН^К^, где указан выше, с выделением соединения, где Ку- ΝΗΚ6,или переводят продукт (где К5- ОН) в галоидангидрид с последующей обработкой соединением формулы (III) Н2И-С7-С4-алкил или ΝΗ(СН2)^-пиперидино, где т указано выше, с выделением соответствующего продукта. Испытания новых веществ показывают их лучшую противовоспалительную активность, чем у известного 1-метил-7-оксо-1Н, 711-пиразоло [1,5-аЗпиримидин-6-карбоновой кислоты. 2 табл.
5и „„ 1366060 а з
1
1366060
2
Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно замещенных 1Н-пиразоло Е1,5-а]пиримидинов общей формулы
где К1 - пиридил, (С1-С+)-алкил или фенил, незамещенный или замещенный галоидом или аминогруппой;
Н2 - водород или галоид;
- водород или (Сп-С4)-алкил;.
Н4 - водород или (С.,-С 4)-алкил;
К$ - оксигруппа, -ΝΗ-(Сл-С4)-алкил, -ΝΗ-(СН2)т-пиперидино, где т=I, 2 или 3, или В5 - -ΝΗΚέ, где - тиазолил, бензотиазолил, пиридил, незамещенный или замещенный галоидом или (С,-С^-алкилом, при условии, что В5 не является оксигруппой, если К, - (С -С4)-алкил,
или их солей, которые могут найти применение в медицине как противовоспалительные средства.
Целью изобретения является разработка способа получения новых замещенных 1Н-пиразоло [1,5-а]пиримидинов , обладающих более высокой противовоспалительной активностью по сравнению со структурным аналогом,обладающим тем же видом активности.
Пример 1. 1-Фенил-7-оксо-1Н, 7Н-пиразоло Е1,5-а 1 пиримидин-6-карбоновая кислота (ВСЕ 21783).
Стадия 1. Получение исходного диэтил-№-({-фенилпиразол-3-ил)-аминометилёнмалоната.
К 18 г 1-фенил-З-аминопиразола (т.кип. 90-91°С) добавляют 29,3 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 180 мл безводного этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения раствор выпаривают в вакууме досуха, остаток растворяют в 200 мл изопропилового эфира и обесцвечивают активированным углем. После осаждения гексаном получают 31 г диэтил-Ν-(1-фенилпиразол-3-ил)-аминометил енмалоната, т.пл. 81-82°С.
Стадия 2, Получение целевого продукта.
31 г соединения, полученного на стадии 1, вводят в реакцию с 13 г
полифосфорной кислоты (6,1 Г Ру о2 и
6,9 г Н3Р04) и 57 г РОСЗ-з при перемешивании и кипячении с обратным хо$ лодильником в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь разбавляют ледяной водой, а затем раствор обесцвечивают активированным углем, нейтрализуют 35%-ной КаОН, цолучен19 ный осадок отфильтровывают и промывают водой. После промывки гексаном получают 24,2 г этилового эфира 1-фенил- 7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-карбоновой кислоты,
-μ т.пл. 187-190°С, который гидролизуют при нагревании в смеси 37%-ной НС1 и уксусной кислоты (1,2л) 1:1 при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч. После ох2θ лаждения реакционную смесь нейтрализуют до рН 6 35%-ной ЫаОН, отфильтровывают осадок и промывают водой. Кристаллизация из изопропилового спирта дает 9,7 г 1-фенил-7-оксо-1Н,
25 7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 185-190°С (разл.).
ЯМР-спектр (ДМСО-сЦ), £ , ч/млн:
6,94 (д.) (1Н, С-3 протон).
30
Работая по аналогичной методике, получают этиловые эфиры, а после гидролиза - кислоты:
этиловый эфир 2-хлор-1-фенил-7— 1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-635 -карбоновой кислоты, т.пл. 196°С;
этиловый эфир 1-(4-нитрофенил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 240250°С;
40 этиловый эфир 1-(4-фторфенил)-7-оксо-ΙΗ,7Н-пиразолО[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 215220°С (разл.);
этиловый эфир 1 —(3-хлорфенил)-745 -оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 200205°С;
этиловый эфир 1-(4-хлорфенил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пирими50 дин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 181— 183°С;
этиловый эфир 1-(3-трифторметилфенил)-7-ок со- 1Н, 7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 181—
55 '183°С;
этиловый эфир 3-метил-1-фенил-7-^оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а])пиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 182—
185°С;
1366060
4
этиловый эфир 2-метил-1-фенил-7' -оксо-1Н,7Н-пиразоло Г1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 160163° С;
этиловый эфир 3-бром-1-фенил-7-оксо-ΙΗ,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 185187°С;
1-(4-метилфенил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло С1,5-а]пиримидин-6-карбоновую кислоту, т.пл. 185—188°0.
П р и м е р 2. Применяя методику примера 1, получают следующие соединения с аналогичным выходом:
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло Ц,5-а]пиримидин-б-Ы-метил-карбоксамид (УСЕ 21859), т.пл. 244-246°С, данные анализа ЯМР-спектра (СБС13),
А ч/млн: 2,92 (д.) (ЗН, -СН 3); 6,73
(д.) (1Н, С-3 протон); 7,37-7,75 (м.) (5Н, фенильные протоны); 7,91 (д.) 1Н, С-2 протон)·, 8,70 (ш. с.)
(1Н, -ЫНСН3); 9,10 (с.) (1Н, С-5 протон);
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-П-этилкарбоксамид, т.пл. 225-230°С (разл.);
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло —
С1,5-а]пиримидин-6-П-изопропилкарбоксамид, т.пл. 220-225°С (разл.);
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-Ν-(3-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 2О7-21О°С;
1-фенил-7-рксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пиперидино-этил)-карбоксамид (ЕСЕ 22689), т.пл. 136-138°С;
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло \ [1,5-а]пиримидин-6-П-(2-тиазолил)-карбоксамид (ЕСЕ 22367), т.пл. 245247°С (разл.), данные ЯМР-спектра (СПС15),сГ, ч/млн: 6,72 (д.) (1Н,
С-3 протон); 6,84 (д.) (1Н, С-5 тиазолиловый протон); 7,4-7,7 (м.)
(6Н, фенильные протоны и С-4 тиазолиловый протон); 7,98 (д.) (1Н, С-2 протон); 9,45 (с.) (1Н, С-5 протон) 11,0 /ш. с.) (1Н, -СОЫН-);
5-метил-1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ы-(2-пиридил) -карбоксамид (ЕСЕ 22383), т;пл. 186-187°С, данные анализа ЯМР-спектра (СРС1д), ч/млн: 2,88 (с.) (ЗН,
-СН э); 6,62 (д.) (1Н, С-3 протон); 6,99 (м.) (1Н, С-5 пиридиновый протон); 7,38-7,50 (м.) (5Н, фенильные протоны); 7,70 (дв. д.) (1Н, С-4 пиридиновый протон); 7,82 (д.) (1Н,
С-2 протон); 8,26 (дв. д.) (1Н, С-3 пиридиновый протон); 8,34 (д.) (1Н, С-6 пиридиновый протон); более 10,5
5 (ш. с.) (1Н, -0ΟΝΗ-);
1-фенил-7-оксо-1Н, 7Н-'пиразоло ί1,5-а]пиримидин-6-Ν-(5-хлоро-2-пиридил)-карбоксамид, (ЕСЕ 22614), т.пл. 260°С (разл.);
10 1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1 ,5-а]пиримидин-6-11-( 5-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 268-270°С;
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло I1,5-а]пиримидин-6-Ν-(4-метил-2-пи15 ридил)-карбоксамид, т.пл. 210-215 С (разл.);
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ν-(6-метил-2-пиперидил )-карбоксамид, т.пл. 235-240°С
20 (разл.); . .
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло0,5-а]пиримидин-6-Ν-(З-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 252-254°С;
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло —
25 0,5-а]пиримидин-6-Η-(2-бензотиазолил)-карбоксамид (ЕСЕ 22386), т.пл.' 245-250°С;
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-Ν-(4-пиридил)30 -карбоксамид, т.пл. 270-275°С,
(разл.);
1-(4-аминофенил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло 1,5-а пиримидин-6-И-(2-пиридил) -карбоксамид (ЕСЕ 22791), т.пл.
35 235-245°С (разл.);
1-метил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло Е1,5-а]пиримидин-6-Н-(5-бромо-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 255-260°С (разл.).
ПримерЗ. Получение предлагаемых соединений с Ν-замещенной 6-карбоксамидной группы.
Проводят реакцию 3 г 1-фенил-7-оксо- 1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты с 2,8 г тионилхлорида в 70 мл диоксана при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме. Суспендируют сырой 6-хлоркарбонил-1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло(1,5-а]пиримидин в 60 мл диоксана и проводят реакцию с 3,75 г метиламина при перемешивании и комнатной температуре в течение 30 мин. Отфильтровывают осадок и промывают водой до нейтральной реакции, кристаллизуют из изопропилового спирта и получают 1,7 г 1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло Г1,5-а]1366060
1Н, С-3 протон); 7,37—7,75 (5Н, фенильные протоны); 7,91 (1Н, С-2 протон); 8,70 (ш.с.) ЫНСН3); 9,10 (с.) <1Н, С-5 пропиримидин-6-П-метил-карбоксамйда, т.пл. 244-246°С, ЯМР-спектр (С0С13),
81, ч/млн: 2,92 (д.) (ЗН, -СН3); 6,73
(д.)
(м.)
(д.)
(1Н,
тон), выход 54%.
По аналогичной методике, используя подходящие амины, получают следующие соединения с аналогичным выходом :
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-й-изопропил-карбоксамид ,, т.пл. 220-225°С (разл.);
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло Е1,5-а]пиримидин-6-Ν-(3-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 207-210°0.
П р и м е р 4. 1-Фенил-7-оксо-1Н, 7Н-пиразоло [1,5-а']пиримидин-6-й-(2-пиперидиноэтил)-карбоксамид (ЕСЕ 22686).
Проводят реакцию 2,7 г 6-хлоркарбонил-1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразοποί 1,5-а]пиримидина с 2,5 г Ν-(2-аминоэтил )-пиперидина в 55 мл диоксана при комнатной температуре в течение 30 мин. После выпаривания досуха в вакууме продукт реакции растворяют в хлороформе и затем очищают на колонке с окисью кремния, используя в
качестве элюента СНС1
и СЬЦОН 85:
15.
Кристаллизация из СН-изопропилового эфира дает 2,1 г 1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пиперидиноэтил ^карбоксамида (ЕСЕ 22686), т.пл. 13б-138°С, выход 1,58%.
Пример 5. 1-Фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-й-( 2-тиазолил)-карбоксамид (ЕСЕ 22367).
Проводят реакцию 5,1 г 1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты с 4 г 2-аминотиазола в 90 г полифосфорной кислоты (47,7 г Н3РО4 и 42,3 г Р^05) при перемешивании и 120°С в течение 20 ч.
После охлаждения, разбавления ледяной водой и нейтрализации 35%-ной ПаОН отфильтровывают осадок и промывают водой. Кристаллизация из СНС1$метанола приводит к получению 4,5 г 1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-тиазолил)-карбоксамида, т.пл. 245-247°С (разл.), ЯМРспектр (СПС13), , ч/млн; 6,72 (д.)
(1Н, С-3 протон); 6,84 (д.) (1Н, С-5 тиазолильный протон); 7,4-7,7 (м.)
10
15
20
25
30
40
55
(6Н, фенильные протоны и С-4 тиазолильный протон); 7,98 (д.) (СН, С-2 протон); 9,45 (с.) (1Н, С-5 протон); >11 (ш.с.) (1Н, -СОЙН-).
По аналогичной методике получают следующие соединения:
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а)пиримидин-6-Ы-(2-пиридил)-карбоксамид (ЕСЕ 21863), т.пл. 207-210°С |(разл.);
5-метил-1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пиридил) -карбоксамид (ЕСЕ 22383), т.пл. 184—187°С;
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразолоЕ1,5-а]пиримидин-6-Ν-(5-хлор-2-пиридил )-карбоксамид (ЕСЕ 22614), т.пл. 260° С (разл.);
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразолоΕΐ,5-а]пиримидин-6-й-(3-метил-2-пиридил )-карбоксамид, т.пл. 268-270°С;
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло Е1,5-а]пиримидин-6-Ν-(4-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 210-215°С (разл.);
1 -фенил-7-оксо-1Н, 7Н.-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-Η-(6-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 235-240°С (разл.);
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразолоЕ1,5-а)пиримидин-6-Ν-(З-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 252-254°С;
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-бензотиазо35 лил)-карбоксамид (ЕСЕ 22386), т.пл. 245-250°С;
1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразолоС1,5-а]пиримидин-6-Ν-(4-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 270-275°С;
1-(4-хлорфенил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло Е1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пиридил)-карбоксамид (ЕСЕ 22662), т.пл. 254257°С;
1-(4-фторфенил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 202-210°С (разл.);
1- (3-хлорфенил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пиридил )-карбоксамид, т.пл. 284-286°С;
3-метил-1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло{1,5-а]пиримидин-6-Η-(2-пиридил )-карбоксамид (ЕСЕ 22666), т.пл.
274- 277°С;
2- хлор-1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пираэ оло [ 1,5-а] пиримидин-6-Ν-ί· (2-пиридйл)-карбоксамид (ЕСЕ 22672), т.пл.
275- 278°С;
45
50
,1366060
8
5-этил-1-фенил-7-оксо-1Н,711-пиразоло С 1,5-а]пиримидин-6-Ы-(2-пиридил)-карбоксамид (ЕСЕ 23151), т.пл. 160— 170°С (разл.);
1-метил-7-оксо-1Н, 711-пиразоло-Г1,5-а)пиримидин-6-Ν-(2-пиридил)-карбоксамид (ЕСЕ 23081), т.пл. 222226°С, ЯМР-спектр (СОС13-СР3 000ϋ), ч/млн: 4,71 (с.) (ЗН, СН3); 6,97 (д.) (1Н, С-3 протон); 7,80 (м.)
(2Н, С-4 и С-5 пиридильные протоны); 8,50 (м.) (ЗН, С-2 протон, С-3 и С-6 пиридильные протоны); 9,11 (с.) (1Н,
С-5 протон);
1.5- диметил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло~
С1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 212-214°С;
1-метил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло—
£1,5-а]пиримидин-6-Ν-(5-хлор-2-пиридил) -карбоксамид, т.пл. 270-293°С (разл.);
1-метил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Н-(6-метил-2-пи' · ридил)-карбоксамид (ЕСЕ 23227), т.пл. 225-227°С;
1.5- диметил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло11,5-а]пиримидин-6-Ν-(5-хлор-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 256-259°С;
1.5- диметил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]пиримидин-6-М-(б-метил~2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 220-221°С;
1-метил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло , С1,5-а]пиримидин-6-Η-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 265-268°С (разл.)
1-метил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-6-Ы-(2-бензотиазолил)-карбоксамид, т.пл. 293-298°С (разл.);
1,5-диметил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ы-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 243-245°С;
1-(2-пиридил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло £1,5-а]лиримидин-6-П-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 202-204°С;
1-(2-пиридил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразо- 45 ло [1,5-а]пиримидин-6-П-(2-тиазолил).карбоксамид, т.пл. 218-220°С;
1-(2-пиридил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло Г1,5-а)пиримидин-6-Ν-(6-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 212214°С;
1-(3-пиридил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а)пйримидин-6-Ν-(2-пиридил)-карбоксамид (ЕСЕ 22260), т.пл. 29110
15
20
25
30
35
40
293°С (разл.);
5-метил-1-(2-пиридил)-7-оксо-1Н,
7Н-пиразоло £1,5-а]пиримидин-6-И-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 183— 187°С (разл.);
5-метил-1 -(2-пиридил)-7-оксо-1Н,
" 7Н-пиразоло С1,5-а)пиримидин-6-Ν-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 235240°С;
1-(2-пиридил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-6-Ν-(5-хлор-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл, 292294РС (разл.);
1-метил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ы-(5-бром-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 255-260°С (разл.).
Π р и м е р 6. 1-Фенил-7-оксо-1Н, 7Н-пиразоло С1,5-а]пиримидин-6-Ы-(2-пиридил)-карбоксамид (ЕСЕ 21863).
Проводят реакцию 4,86 г 2-аминопиридина, растворенных в 10 мл безводного пиридина, с 1,24 г РС1^ при 55°С в течение 30 мин. После охлаждения смеси до 20°С прибавляют 4 г 1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а] пиримидин-6-карбоновой кислоты, и затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения, разбавления ледяной водой и ней трализации 35%-ной НаОН отфильтровывают осадок, промывают водой и очищают на колонке с окисью кремния, ис пользуя этилацетат и метанол 98:2 в качестве элюента. Кристаллизуют из метанола и получают 2 г 1-фенил-7-ок со-1Н,7Н-пиразоло (I,5-а]пиримидин-6-(2-пиридил)-карбоксамида, т.пл. 207 210°С (разл.).
ЯМР-спектр (СПС13), с/1, ч/млн:
6,74 (д.) (1Н, С-3 протон); 7,04 (м.) (1Н, С-5 пиридильный протон);
7,3-7,9 (м.) (6Н, С-4 пиридильный протон и фенильные протоны); 7,94 (д.) (1Н, С-2 протон); 7,94 (д.)
(1Н, С-2 протон); 8.2-9,45 (м.) (2Н, С-3 и С-6 пиридильные протоны); 9,25 (с.) (1Н, С-5 протон); 11,2 (ш.с.)
(1Η, ΟΟΝΗ-).
По аналогичной методике получают следующие соединения:
3-метил-1-фенил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пири50 дил)-карбоксамид (ЕСЕ 22666), т.пл. 274-. 277 "С?'
5-метип-1-фенил-7-оксо-1Н,711-пиразоло [1 ,5-а]пиримидин-6-П-( 2-пиридил )карбоксамид (ЕСЕ 22383), т.пл. 184187°С.
, П р и м е р 7. 1-(4-Аминофенил)-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пириМИДИН-6-Ы-(2-пиридил)-карбоксамида
гидрохлорид (ЕСЕ 22791).
.551366060
10
4 г 1-(4-аминофенил)-7~оксо-1Н, 7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-И-(2-пиридил)-карбоксамида, растворенного в растворителе хлороформ/диоксан (3:7), подвергают реакции со стехиометрическим количеством НС1 при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают диоксаном. Получают 1-(4-аминофенил)-7-оксо-1Н, 7Н-пиразоло Г1,5-а]пиримидин-6-Ν-(2-пиридил)карбоксамида гидрохлорида, т.пл. 7 350°С, выход 98%.
Предлаг аемые соединенияΊполученные по описанному способу, обладают противовоспалительной активностью, которую сравнивают с противовоспалительной активностью известного соединения - 1-метил-7-оксо-1Н, 711-пиразоло [1 ,5-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты (8Е 5444/50).
Противовоспалительная активность при оральном применении изучена в тесте ингибирования: одеомы, образовавшейся на задней лапе крысы в ответ на подкожную инъекцию каррагенина в соответствии с методом С.А.Винтера и др., обратимой пассивной реакции Арюса (РРАР) на лапе крысы, вызванной взаимодействием антигена и антитела в результате при образовании осажденного иммунного комплекса с последующей фиксацией комплемента и аккумуляцией полиморфонуклеарных лейкоцитов в фокальной точке.
В табл. 1 приведены величины ЕЕ^$ противовоспалительной активности в тесте на одеоме, вызванной каррагенином, у крыс после орального введения некоторых предлагаемых соединений. .
Таблица 1
Соединение | ЕЕι , мг/кг *3 5
1-Фенил-7-ок со-1Н, 7Н-пиразоло[1,5-а}пиримидин- 6-Ν- (2-пиридил)карбоксамид (ЕСЕ 21863) 16
5-Метил-1-фенил-7-οκсо-1Н,7Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-6-Ν-(пиридил)карбоксамид (ЕСЕ 22383) 9,8
Фармакологическое сравнение показало, что предлагаемые соединения являются более активными в качестве про-
ЕСЕ 223383 П,1
ЕСЕ 232227 7,1
ЕСЕ 21863 6,2
ЕСЕ 22662 3,6
тивовоспалительных агентов, чем ранее известные соединения.
Например, 1-метил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло Г1,5-а]пиримидин-6-Ν-. (2-пиридил)-карбоксамид (ЕСЕ 23081) был испытан в сравнении с известным соединением - 1-метил-7-оксо-1Н,7Н-пиразоло [1,5-а]-пиримидин-6-карбоновой ки10 слоты (ЗЕ 5444/50) в соответствии с описанными тестами на каррагенин и РРАР. Получены следующие результаты: в тесте с одеомой, вызванной каррагенином, у крыс после орального введе15 ния дозы 100 мг/кг веса тела было
обнаружено, что противовоспалительная активность соединения ЕСЕ 23081 в три раза выше, чем у соединения ЗЕ 5444/ 50; в тесте РРАР на крысах после
20 орального введения дозами 100 мг/кг веса тела было найдено, что соединение ЗЕ 5444/50 является полностью неактивным, напротив, соединение ЕСЕ 23081 в значительной степени ин25 гибирует РРАР реакцию.
Шестнадцать предлагаемых соединений с различными радикалами сравнивают с соединением ЗЕ 5444/50 при изучении на крысах отека, вызванного
20 ирландским (жемчужным) мохом.
В табл. 2 показано приблизительное
соотношение силы противовоспалительной активности между предлагаемыми / соединениями и соединением ЗЕ 5444/50.
Эффективность всех предлагаемых
35 соединений выше, а в некоторых случаях такие соединения как ЕСЕ 22383 и ЕСЕ 23081 были по активности значи- 1 тельно выше, чем соединение ЗЕ 5444/50. Из-за высокого терапевтического ин- , декса предлагаемые соединения могут быть успешно использованы в медицине. Все предлагаемые соединения, входящие в табл. 2, имеют Ы)5овыше, чем 800 мг/кг регов на мышах.
Таблица2
Соединение Соотношение активностей*^ (ЗЕ 5444/50-1)
7 2
1366060
ί 2
Продолжение табл. 2
-г 2
ВСЕ 21783 3,1
ВСЕ 23081 30,0
ВСЕ 22614 2,7
ВСЕ 21859 2,5
ВСЕ 22666 . 2·5
ВСЕ 23151 2,0
ВСЕ 22791 1,9
ВСЕ 22672 1,8
ВСЕ 22689 1,8
ВСЕ 22367 1,7
ВСЕ 23260 1,7
ВСЕ 22386 1,6
ВСЕ 22791 НС1 1,9
·* .
При опытах на отек, вызванный каррагенином, у крыс после орального применения.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения замещенных 1Н-пиразоло [1, 5-а]пиримидинов общей формулы
    где К - фенил, незамещенный или -замещенный галоидом или аминогруппой, С1-С^-алкил, пиридил;
    К2 - водород или галоид;
    Вд - водород или С,-С4-алкил;
    В4 - водород или С1-С4- ал кил;
    В? - оксигруппа, -ΝΗ-С 4-С+-алкил,
    -ΝΗ- (СН 2) ^,-пиперидиио, где т - 1, 2 или 3, или В 5 -ЫН-В^,1Где В& - тиазолил, бензотиазолил, пиридил, незамещенный или замещенный галоидом или С4-С4-алкипом,
    при условии, что В5 не является оксигруппой, если В, С1-С4-алкил,
    или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы
    где В,-В5 имеют указанные значения
    В - оксигруппа или С4-С^-алкоксигруппа,
    подвергают циклизации в присутствии кислотного конденсирующего средства, такого, как полифосфорная кислота, в присутствии хлорокиси фосфора при температуре от 120°С до температуры кипения реакционной смеси и выделяют целевой продукт в'свободном виде или в виде соли, где - оксигруппа, или далее подвергают взаимодействию с соединением формулы
    Η,Ν-Κ^,
    где Εέ имеют указанные значения, и выделяют целевой продукт, где В5 -ΝΗ-Βέ, или переводят целевой продукт где В. г - оксигруппа, в галоидангидрид и подвергают взаимодействию с соединением формулы
    Η2Ν-0,-С4-алкил или Н,Ν-(СН2)^-пиперидино,
    где ш имеет указанные значения, и выделяют целевой продукт, где В5- -МН-С1-С4-алкил или В5 - -ПН-(СН2)тпиперидино.
    Приоритет по признакам:
    I6.03.82 - при К, - фенил, незамещенный или замещенный галоидом илиаминогруппой, С1-С4~алкил, пиридил,
    В2 - водород или галоид; В? - водород или С,-С4~алкил, В4 - водород или С,-С4-алкил, Вί - оксигруппа, -ΝΗС4-С4-алкил, -ΝΗ-Κ(, где Βς - тиазолил, бензотиазолил, пиридил, незамещенный или замещенный галоидом или С1 -С -алкилом; при условии, что В^ не является оксигруппой, если В4 С.,-С4-алкил, если В4 - С1-Сл-алкил, то Поможет быть также -ИН-(СНг)мпиперидино, где го= 1, 2 или 3;
    04.02.83 - при Вл - фенил, незамещенный или замещенный галоидом или
    аминогруппой, пиридил, В$ - -ΝΗ-(0Η2)μ
    пиперидино, где ш= 1, 2 или 3.
SU833565748A 1982-03-16 1983-03-15 Способ получения замещенных 1н-пира30л0[1 ,5-а]пиримидин0в или их солей SU1366060A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8207637 1982-03-16
GB838303089A GB8303089D0 (en) 1983-02-04 1983-02-04 Substituted 1h-pyrazolo 1,5-a pyrimidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1366060A3 true SU1366060A3 (ru) 1988-01-07

Family

ID=26282260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833565748A SU1366060A3 (ru) 1982-03-16 1983-03-15 Способ получения замещенных 1н-пира30л0[1 ,5-а]пиримидин0в или их солей

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4482555A (ru)
AU (1) AU557300B2 (ru)
CA (1) CA1192546A (ru)
CH (1) CH654306A5 (ru)
DE (1) DE3309432A1 (ru)
DK (1) DK120783A (ru)
FI (1) FI74469C (ru)
FR (1) FR2523582B1 (ru)
IL (1) IL68133A (ru)
IT (1) IT1194555B (ru)
NL (1) NL8300934A (ru)
SE (1) SE450573B (ru)
SU (1) SU1366060A3 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6245759B1 (en) * 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
EP1782859A3 (en) * 2003-04-11 2009-09-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical use of substituted pyrazolo [1,5- a]pyrimidines
EP1615697A2 (en) * 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
US7772232B2 (en) 2004-04-15 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinyl compounds as inhibitors of potassium channel function
EP1802623A1 (en) * 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
JP2009514818A (ja) * 2005-11-01 2009-04-09 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換アミドの製薬学的用途
EP1945207A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-23 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
US20100168083A1 (en) * 2006-03-21 2010-07-01 Soren Ebdrup Adamantane derivatives for the treatment of the metabolic syndrome
BRPI0710669A2 (pt) 2006-04-07 2011-08-16 High Point Pharmaceuticals Llc compostos ativos de dehidrogenase de 11b-hidroxiesteróide tipo 1
US20090306048A1 (en) * 2006-06-16 2009-12-10 John Paul Kilburn Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
US8048908B2 (en) * 2006-07-13 2011-11-01 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamides as 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
WO2008101907A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
EP2125704A1 (en) * 2007-02-23 2009-12-02 High Point Pharmaceuticals, LLC N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
WO2008101885A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
CA2679866A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP2010522766A (ja) * 2007-03-28 2010-07-08 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー １１ベータ−ｈｓｄ１活性化合物
US20100137377A1 (en) * 2007-04-11 2010-06-03 Soren Ebdrup Et Al Novel compounds
CA2685036A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907799A (en) * 1971-08-16 1975-09-23 Icn Pharmaceuticals Xanthine oxidase inhibitors
BE786611A (fr) * 1971-08-16 1973-01-22 Int Chem & Nuclear Corp Nouveaux inhibiteurs de xanthine-oxydase et leur procede de preparatio
BE792533A (fr) * 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
US3925385A (en) * 1972-04-20 1975-12-09 Icn Pharmaceuticals 6-Carbethoxy-3,7-disubstitutedpyrazolo{8 1,5a{9 pyrimidines
US4093617A (en) * 1974-11-12 1978-06-06 Icn Pharmaceuticals, Inc. 3,5,7-Trisubstituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
US4048184A (en) * 1976-11-15 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
US4281000A (en) * 1979-07-09 1981-07-28 American Cyanamid Company Substituted pyrazolo (1,5-a)pyrimidines and their use as anxiolytic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL68133A (en) 1985-12-31
SE8301412L (sv) 1983-09-17
DK120783A (da) 1983-09-17
FI74469B (fi) 1987-10-30
IT8320024A0 (it) 1983-03-11
IL68133A0 (en) 1983-06-15
DE3309432A1 (de) 1983-09-22
FR2523582B1 (fr) 1985-12-06
AU1230483A (en) 1983-09-22
DK120783D0 (da) 1983-03-15
SE450573B (sv) 1987-07-06
CA1192546A (en) 1985-08-27
CH654306A5 (de) 1986-02-14
SE8301412D0 (sv) 1983-03-15
FI830864A0 (fi) 1983-03-15
FI74469C (fi) 1988-02-08
IT1194555B (it) 1988-09-22
NL8300934A (nl) 1983-10-17
FI830864L (fi) 1983-09-17
FR2523582A1 (fr) 1983-09-23
US4482555A (en) 1984-11-13
AU557300B2 (en) 1986-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1366060A3 (ru) Способ получения замещенных 1н-пира30л0[1 ,5-а]пиримидин0в или их солей
KR100437582B1 (ko) 피롤로피리미딘및그들의제조방법
JP3447292B2 (ja) イミダゾピリジン及び胃腸の疾病の治療のためのその使用
AU659027B2 (en) Substituted thienyl- or pyrrolylcarboxyclic acid derivatives, their preparation and medicines containing them
JP4205168B2 (ja) ピリミジン誘導体およびその製造法
JP2766672B2 (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
NZ251804A (en) Aromatic quinazoline derivatives and medicaments
CZ99693A3 (en) Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups
PT93823B (pt) Processo para a preparacao de derivados de pirimidina e de composicoes farmaceuticas que os contem
Althuis et al. Development of ethyl 3, 4-dihydro-4-oxopyrimido [4, 5-b] quinoline-2-carboxylate, a new prototype with oral antiallergy activity
EP1390371B1 (en) Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors
IE62670B1 (en) Bis-aza-bicyclic anxioolytic agents
JP2006516653A (ja) キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
KR19980702892A (ko) 6-아릴 피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-온 및 그의 조성물 및 그의사용 방법
JP3068875B2 (ja) アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬
JPS6346077B2 (ru)
JP3244276B2 (ja) ４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体
CS242894B2 (en) Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core
AU8545091A (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
US3992380A (en) 5,8-Dihydro-5-oxo-2-(4-or 3-pyridinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids and esters
US4497814A (en) 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility
SK197A3 (en) Imidazopyridine-azolidinones, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing same and their use
SU749365A3 (ru) Способ получени 2,3-полиметилен4-оксо-4н-пиридо/1,2-а/пиримидинов или их четвертичных солей
KR910001137B1 (ko) 티에노 피리딘 유도체 및 항궤양제
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体