JP3244276B2 - ４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体 - Google Patents
４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体Info
- Publication number
- JP3244276B2 JP3244276B2 JP50569397A JP50569397A JP3244276B2 JP 3244276 B2 JP3244276 B2 JP 3244276B2 JP 50569397 A JP50569397 A JP 50569397A JP 50569397 A JP50569397 A JP 50569397A JP 3244276 B2 JP3244276 B2 JP 3244276B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- ethyl
- naphthyridine
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
技術分野 本発明は、抗潰瘍又は胃液分泌抑制剤として有用な新
規の４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体又はそ
の薬剤学的に許容可能な塩、及びその製造方法並びにそ
れを製造するに使用される中間体に関する。 発明の背景 一般的に、胃腸の潰瘍は、塩酸やペプシンのような酸
の過多分泌だけでなく、有毒性化学物質、インドメタシ
ンのような抗炎性薬物、病原性ウイルス、菌体毒素の作
用により発病すると知られている。特に、胃粘膜で生ず
る陽性子運搬酵素であるH+/K+ATPアーゼが、胃液の過多
分泌により誘発された潰瘍の形成と関連があると報告さ
れている。 EP339768A、EP0334491A、USP4343804には、抗胃液分
泌活性を有する４−アミノキノリン誘導体が開示されて
いる。 本発明者らは、驚くべきことに、従来の技術における
４−アミノキノリン誘導体のキノリン核を、ナフチリジ
ン母核で変換させることにより、強力な抗潰瘍、抗胃液
分泌及び抗H+/K+ATPアーゼ活性を示す新規の化合物が得
られることを見いだした。 発明の要約 従って、本発明の目的は、下記一般式（Ｉ）で表れる
新規の４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体又は
その薬剤学的に許容可能な塩を提供することにある。 上記式中、R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−
C6低級アルコキシ基、C1−C6低級アルコキシアルキル
基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキルC1
−C6アルキル基、置換されるか、非置換されたフェニ
ル、又はフェニル基が置換されることができるフェニル
C1−C6アルキル基であり、 R2は、水素原子、C1−C6低級アルキル基、C1−C6低級
アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、又は、NR6R7で
あり;R6及びR7は、お互いに同じであるか異なり、各々
水素原子、又はC1−C6低級アルキル基であるか、又はR6
及びR7が一緒に５角又は６角のシクロアルキル基を形成
することができ、 R3は、水素原子、C1−C6低級アルキル基、C1−C6アル
コキシ基、C1−C6アルキルチオ基、１つ又は２つのC1−
C6アルキル基により置換されたアミノ基、ハロゲン原
子、シアノ基、C1−C6アルカノイル基、又はトリフルオ
ロメチル基であり、 R4は、水素原子、又は置換されるか、非置換されたC1
−C6アルキル基であり、 R5は、水素原子、C1−C6低級アルキル基、C1−C6アル
コキシ基、１つ又は２つのC1−C6アルキル基により置換
されたアミノ基、C1−C6アルキルチオ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ヒドロキシカルバモイル基、カルボキシ
基、C1−C6アルカノイル基、トリフルオロメチル基、又
はR4と一緒に５角又は６角のシクロアルキル基を形成す
るアルキル基であり、 ｍは、０乃至４の整数であり、 ｎは、１乃至３の整数であり、 すべてのアルキル及びアルコキシ基は、直鎖又は側鎖
であることができ、前記ハロゲン原子は、フッ素、塩
素、又はブロム原子を意味する。 本発明では、水素原子以外のR6が結合された炭素原子
が非対称であると、化合物（Ｉ）は、エナンチオマーの
ような光学活性異性体、ラセミ混合物又は光学活性異性
体が混合されている混合物を有することができ、これら
は、いずれも、本発明の範囲内に含まれるものである。 また、本発明によると、化合物（Ｉ）の製造方法が提
供される。 本発明の前記目的と、他の目的及び特徴は、当業者な
ら下記の詳細な説明から明らかであろう。 発明の詳細な説明 本発明の化合物（Ｉ）の薬剤学的許容可能な塩は、化
合物（Ｉ）と薬剤学的許容可能な有機酸又は無機酸との
酸付加塩を含むが、本発明に使用される有機酸又は無機
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、酢
酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸を例示するこ
とができる。 一般式（Ｉ）で表れる化合物は、一般式（II）で表れ
た化合物と一般式（III）で表れた化合物とを反応させ
ることにより製造することができる。 上記式中、R1、R2及びR3は、上記で定義した通りであ
り、Ｘは、アミン基により置換されることができる離脱
基であり、好ましくは、ハロゲン原子、OS（Ｏ）2R8、
又はOP（Ｏ）（OR9）２であり;R8は、メチル、エチル、
トリフルオロメチル、フェニル、又はｐ−トルエニル基
であり、R9は、メチル、エチル、プロピル、又は置換さ
れることができるフェニル基である。 上記式中、R4、R5、ｍ及びｎは、上記で定義した通り
である。 化合物（II）と化合物（III）との反応は、これらに
限定されるものではないが、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニ
ゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような溶媒中に
おいて室温乃至使用溶媒の沸騰点の温度範囲で実行する
ことができる。化合物（III）は、化合物（II）に対し
て当量以上で使用することができる。反応を促進するた
め、塩基を添加することができる。 この際、使用することができる塩基としては、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無
機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンのよう
な有機塩基を例示することができるが、これらに限定さ
れるものでない。塩基を反応系に添加しない場合には、
化合物（III）は、２当量以上の量で使用されることが
好ましい。 本発明の化合物（II）は、下記の反応図１に示した反
応により製造することができる。 上記式中、R1、R2、R3及びＸは、上記で定義した通り
である。 化合物（IV）を溶媒無しに100℃−150℃の温度で化合
物（Ｖ）と反応させるか、又は溶媒として、トルエン、
クロロベンゼン、又はキシレンを使用して使用溶媒の沸
騰点の温度で化合物（IV）及び化合物（Ｖ）を反応させ
ることにより、化合物（VI）を得ることができる。化合
物（VI）をジフェニルエーテル中において200℃乃至使
用溶媒の沸騰点の温度まで加熱しつつ環化させることに
より、一般式（VII）のナフチリジン核を製造すること
ができる。化合物（II）は、Ｘが、ハロゲン原子、好ま
しくは塩素である場合、本技術分野における公知の反応
条件下で塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リンと化
合物（VII）とを反応させることにより製造することが
できる。化合物（II）は、Ｘがスルホネート又はホスホ
ネートである場合、ジクロロメタン、クロロホルムにお
いてスルホニルクロリド、塩化ホスホリルを用いて、又
はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ
メチルアニリン、ピリジン、キノリン等の塩基の存在下
で１、２−ジクロロエタンを用いて、−10℃乃至室温の
温度で化合物（VII）から製造することができる。 一般式（Ｉ）で表れる新規の４−アミノ−３−アシル
ナフチリジン誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩
は、陽性子運搬酵素であるH+/K+ATPアーゼを効果的に抑
制することにより、胃液分泌を抑制させるか、胃腸の潰
瘍を治療するに有効に使用することができる。 本発明の代表的な化合物（Ｉ）を用いて行った薬理実
験及び急性毒性実験の方法及び結果を説明すると、次の
ようである。 1.H+/K+ATPアーゼの抑制 陽性子運搬酵素であるH+/K+ATPアーゼの抑制は、サコ
マニ等（Saccomani et al.,Biochim.Biophy.Acta.,465,
311−330（1977））の方法に従って測定した。ウサギの
胃粘膜のホモジネートを使用して、ピコル（Ficoll）内
で分画遠心法及び不連続密度勾配遠心法を用いてH+/K+A
TPアーゼを含有する小胞を製造する。酵素を含有する小
胞を、表１に示す本発明化合物の１×10-4M、１×10
-5M、１×10-6M、又は１×10-7M及びイミダゾール緩衝
液（pH7.4）5mMを含有する溶液（0.5ml）内に約37℃の
温度で約30分間前培養した。対照化合物としてオメプラ
ゾールを使用した。塩化マグネシウム2mM、イミダゾー
ル緩衝液（pH7.4）40mM、塩化カリウム10mM及びATP10mM
を含有する溶液を前記混合物に添加した。生成された混
合物を、約37℃で15分間培養し、極めて冷たい22％三塩
化酢酸溶液1mlを加えて反応を終結させる。分離された
無機ホスフェートをフィスケ及びスバロの方法（Fiske
and Subbarow:J.Biol.Chem.,66,375−440（1925））に
従って測定することにより、酵素活性度を計算した。酵
素活性を50％抑制させるテスト化合物の濃度（IC50）
を、表１に示す。
規の４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体又はそ
の薬剤学的に許容可能な塩、及びその製造方法並びにそ
れを製造するに使用される中間体に関する。 発明の背景 一般的に、胃腸の潰瘍は、塩酸やペプシンのような酸
の過多分泌だけでなく、有毒性化学物質、インドメタシ
ンのような抗炎性薬物、病原性ウイルス、菌体毒素の作
用により発病すると知られている。特に、胃粘膜で生ず
る陽性子運搬酵素であるH+/K+ATPアーゼが、胃液の過多
分泌により誘発された潰瘍の形成と関連があると報告さ
れている。 EP339768A、EP0334491A、USP4343804には、抗胃液分
泌活性を有する４−アミノキノリン誘導体が開示されて
いる。 本発明者らは、驚くべきことに、従来の技術における
４−アミノキノリン誘導体のキノリン核を、ナフチリジ
ン母核で変換させることにより、強力な抗潰瘍、抗胃液
分泌及び抗H+/K+ATPアーゼ活性を示す新規の化合物が得
られることを見いだした。 発明の要約 従って、本発明の目的は、下記一般式（Ｉ）で表れる
新規の４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体又は
その薬剤学的に許容可能な塩を提供することにある。 上記式中、R1は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−
C6低級アルコキシ基、C1−C6低級アルコキシアルキル
基、C3−C6シクロアルキル基、C3−C6シクロアルキルC1
−C6アルキル基、置換されるか、非置換されたフェニ
ル、又はフェニル基が置換されることができるフェニル
C1−C6アルキル基であり、 R2は、水素原子、C1−C6低級アルキル基、C1−C6低級
アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、又は、NR6R7で
あり;R6及びR7は、お互いに同じであるか異なり、各々
水素原子、又はC1−C6低級アルキル基であるか、又はR6
及びR7が一緒に５角又は６角のシクロアルキル基を形成
することができ、 R3は、水素原子、C1−C6低級アルキル基、C1−C6アル
コキシ基、C1−C6アルキルチオ基、１つ又は２つのC1−
C6アルキル基により置換されたアミノ基、ハロゲン原
子、シアノ基、C1−C6アルカノイル基、又はトリフルオ
ロメチル基であり、 R4は、水素原子、又は置換されるか、非置換されたC1
−C6アルキル基であり、 R5は、水素原子、C1−C6低級アルキル基、C1−C6アル
コキシ基、１つ又は２つのC1−C6アルキル基により置換
されたアミノ基、C1−C6アルキルチオ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ヒドロキシカルバモイル基、カルボキシ
基、C1−C6アルカノイル基、トリフルオロメチル基、又
はR4と一緒に５角又は６角のシクロアルキル基を形成す
るアルキル基であり、 ｍは、０乃至４の整数であり、 ｎは、１乃至３の整数であり、 すべてのアルキル及びアルコキシ基は、直鎖又は側鎖
であることができ、前記ハロゲン原子は、フッ素、塩
素、又はブロム原子を意味する。 本発明では、水素原子以外のR6が結合された炭素原子
が非対称であると、化合物（Ｉ）は、エナンチオマーの
ような光学活性異性体、ラセミ混合物又は光学活性異性
体が混合されている混合物を有することができ、これら
は、いずれも、本発明の範囲内に含まれるものである。 また、本発明によると、化合物（Ｉ）の製造方法が提
供される。 本発明の前記目的と、他の目的及び特徴は、当業者な
ら下記の詳細な説明から明らかであろう。 発明の詳細な説明 本発明の化合物（Ｉ）の薬剤学的許容可能な塩は、化
合物（Ｉ）と薬剤学的許容可能な有機酸又は無機酸との
酸付加塩を含むが、本発明に使用される有機酸又は無機
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、酢
酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸を例示するこ
とができる。 一般式（Ｉ）で表れる化合物は、一般式（II）で表れ
た化合物と一般式（III）で表れた化合物とを反応させ
ることにより製造することができる。 上記式中、R1、R2及びR3は、上記で定義した通りであ
り、Ｘは、アミン基により置換されることができる離脱
基であり、好ましくは、ハロゲン原子、OS（Ｏ）2R8、
又はOP（Ｏ）（OR9）２であり;R8は、メチル、エチル、
トリフルオロメチル、フェニル、又はｐ−トルエニル基
であり、R9は、メチル、エチル、プロピル、又は置換さ
れることができるフェニル基である。 上記式中、R4、R5、ｍ及びｎは、上記で定義した通り
である。 化合物（II）と化合物（III）との反応は、これらに
限定されるものではないが、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニ
ゾール、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドのような溶媒中に
おいて室温乃至使用溶媒の沸騰点の温度範囲で実行する
ことができる。化合物（III）は、化合物（II）に対し
て当量以上で使用することができる。反応を促進するた
め、塩基を添加することができる。 この際、使用することができる塩基としては、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無
機塩基、又はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ジメチルアニリン、ピリジン、キノリンのよう
な有機塩基を例示することができるが、これらに限定さ
れるものでない。塩基を反応系に添加しない場合には、
化合物（III）は、２当量以上の量で使用されることが
好ましい。 本発明の化合物（II）は、下記の反応図１に示した反
応により製造することができる。 上記式中、R1、R2、R3及びＸは、上記で定義した通り
である。 化合物（IV）を溶媒無しに100℃−150℃の温度で化合
物（Ｖ）と反応させるか、又は溶媒として、トルエン、
クロロベンゼン、又はキシレンを使用して使用溶媒の沸
騰点の温度で化合物（IV）及び化合物（Ｖ）を反応させ
ることにより、化合物（VI）を得ることができる。化合
物（VI）をジフェニルエーテル中において200℃乃至使
用溶媒の沸騰点の温度まで加熱しつつ環化させることに
より、一般式（VII）のナフチリジン核を製造すること
ができる。化合物（II）は、Ｘが、ハロゲン原子、好ま
しくは塩素である場合、本技術分野における公知の反応
条件下で塩化ホスホリル、三塩化リン、五塩化リンと化
合物（VII）とを反応させることにより製造することが
できる。化合物（II）は、Ｘがスルホネート又はホスホ
ネートである場合、ジクロロメタン、クロロホルムにお
いてスルホニルクロリド、塩化ホスホリルを用いて、又
はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジ
メチルアニリン、ピリジン、キノリン等の塩基の存在下
で１、２−ジクロロエタンを用いて、−10℃乃至室温の
温度で化合物（VII）から製造することができる。 一般式（Ｉ）で表れる新規の４−アミノ−３−アシル
ナフチリジン誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩
は、陽性子運搬酵素であるH+/K+ATPアーゼを効果的に抑
制することにより、胃液分泌を抑制させるか、胃腸の潰
瘍を治療するに有効に使用することができる。 本発明の代表的な化合物（Ｉ）を用いて行った薬理実
験及び急性毒性実験の方法及び結果を説明すると、次の
ようである。 1.H+/K+ATPアーゼの抑制 陽性子運搬酵素であるH+/K+ATPアーゼの抑制は、サコ
マニ等（Saccomani et al.,Biochim.Biophy.Acta.,465,
311−330（1977））の方法に従って測定した。ウサギの
胃粘膜のホモジネートを使用して、ピコル（Ficoll）内
で分画遠心法及び不連続密度勾配遠心法を用いてH+/K+A
TPアーゼを含有する小胞を製造する。酵素を含有する小
胞を、表１に示す本発明化合物の１×10-4M、１×10
-5M、１×10-6M、又は１×10-7M及びイミダゾール緩衝
液（pH7.4）5mMを含有する溶液（0.5ml）内に約37℃の
温度で約30分間前培養した。対照化合物としてオメプラ
ゾールを使用した。塩化マグネシウム2mM、イミダゾー
ル緩衝液（pH7.4）40mM、塩化カリウム10mM及びATP10mM
を含有する溶液を前記混合物に添加した。生成された混
合物を、約37℃で15分間培養し、極めて冷たい22％三塩
化酢酸溶液1mlを加えて反応を終結させる。分離された
無機ホスフェートをフィスケ及びスバロの方法（Fiske
and Subbarow:J.Biol.Chem.,66,375−440（1925））に
従って測定することにより、酵素活性度を計算した。酵
素活性を50％抑制させるテスト化合物の濃度（IC50）
を、表１に示す。
【表１】 2.胃液分泌の抑制 胃液分泌の抑制は、Shay ligation（Gastroenterolog
y,1994,26,903）方法に従って測定した。Spraque−Dawl
ey系雄マウス（体重180〜200g）を24時間飢えさせ、幽
門部を結紮した。表２に示す本発明化合物又は陽性対照
化合物としてのオメプラゾールを十二指腸内に投与し
た。４時間後、胃を除去し、胃液の酸度及び量を測定し
た。測定された値を、テスト化合物を投与しない参照群
の胃における胃液の酸度及び量と比較することにより、
胃液分泌の抑制を計算した。胃液分泌を50％抑制させる
テスト化合物の有効用量（ED50）を表２に示す。
y,1994,26,903）方法に従って測定した。Spraque−Dawl
ey系雄マウス（体重180〜200g）を24時間飢えさせ、幽
門部を結紮した。表２に示す本発明化合物又は陽性対照
化合物としてのオメプラゾールを十二指腸内に投与し
た。４時間後、胃を除去し、胃液の酸度及び量を測定し
た。測定された値を、テスト化合物を投与しない参照群
の胃における胃液の酸度及び量と比較することにより、
胃液分泌の抑制を計算した。胃液分泌を50％抑制させる
テスト化合物の有効用量（ED50）を表２に示す。
【表２】 3.潰瘍抑制 １）エタノールにより誘発された病変の抑制 エタノールにより誘導された病変に対する本発明化合
物の抑制効果は、Spraque−Dawley系雄マウス（体重180
〜200g）を用いて測定した。マウスを24時間飢えさせ、
表３に示す本発明化合物又は陽性対照化合物としてのオ
メプラゾールを経口投与した。30分後、無水エタノール
（5ml/kg）を経口投与した。１時間30分後、胃を除去
し、胃の傷程度を測定した。測定された値を、テスト化
合物を投与しない参照群の胃の病変程度と比較すること
により、潰瘍を50％抑制させるテスト化合物の有効用量
（ED50）を求め、これを表３に示す。 ２）メピリゾールにより誘発された潰瘍の抑制 メピリゾールにより誘発された潰瘍に対する本発明化
合物の抑制効果は、Spraque−Dawley系雄マウス（体重2
00〜230g）を用いて測定した。マウスを飢えさせること
なく、表３に示す本発明化合物又は陽性対照化合物とし
てのオメプラゾールを経口投与した。30分後、１％CMC
（250mg/kg）に懸濁したメピリゾールを経口投与した。
投与後、マウスを24時間飢えさせ、十二指腸を除去し
た。その潰瘍程度を測定した。測定された値を、テスト
化合物を投与しない参照群の十二指腸における潰瘍程度
と比較することにより、潰瘍を50％抑制させるテスト化
合物の有効用量（ED50）を求め、これを表３に示す。 ３）インドメタシンにより誘発された病変の抑制 インドメタシンにより誘発された病変に対する本発明
化合物の抑制効果は、Spraque−Dawley系雄マウスを用
いて測定した。マウスを48時間飢えさせ、２時間絶水
し、胃病変を発生させる物質としてインドメタシン（シ
グム社製）35mg/kgを皮下に投与した。インドメタシン
処理の前に、表３に示す本発明化合物又は陽性対照化合
物としてのオメプラゾールを経口投与し、テスト化合物
の作用による病変の抑制を観察した。病変を50％抑制さ
せるテスト化合物の有効用量（ED50）を求め、これを表
３に示す。 ４）ストレスにより誘発された潰瘍の抑制 ストレスにより誘発された潰瘍に対する本発明化合物
の抑制効果は、Spraque−Dawley系雄マウスを用いて評
価した。実験を行う前にマウスを24時間飢えさせた。 ストレスは、胃潰瘍を引き起こす重要な因子である
が、マウスを水に浸してマウスにストレスを加えた。表
３に示す本発明化合物又は陽性対照化合物としてのオメ
プラゾールを経口投与し、テスト化合物の作用による潰
瘍の抑制を観察した。潰瘍を50％抑制させるテスト化合
物の有効用量（ED50）を求め、これを表３に示す。 ５）酢酸により誘発された潰瘍の抑制 酢酸により誘発された潰瘍に対する本発明化合物の抑
制効果は、Spraque−Dawley系雄マウスを用いて評価し
た。実験を行う前にマウスを５時間飢えさせた。 20μｌの30％酢酸をマイクロシリンジを用いて胃の粘
膜下層に注入し、胃に円形潰瘍を起こした。本発明化合
物又は陽性対照化合物としてのオメプラゾールを多様な
用量で10日間経口投与し、テスト化合物の作用による潰
瘍の治癒を観察した。潰瘍の治癒を参照群と比較してパ
ーセントにて示した。
物の抑制効果は、Spraque−Dawley系雄マウス（体重180
〜200g）を用いて測定した。マウスを24時間飢えさせ、
表３に示す本発明化合物又は陽性対照化合物としてのオ
メプラゾールを経口投与した。30分後、無水エタノール
（5ml/kg）を経口投与した。１時間30分後、胃を除去
し、胃の傷程度を測定した。測定された値を、テスト化
合物を投与しない参照群の胃の病変程度と比較すること
により、潰瘍を50％抑制させるテスト化合物の有効用量
（ED50）を求め、これを表３に示す。 ２）メピリゾールにより誘発された潰瘍の抑制 メピリゾールにより誘発された潰瘍に対する本発明化
合物の抑制効果は、Spraque−Dawley系雄マウス（体重2
00〜230g）を用いて測定した。マウスを飢えさせること
なく、表３に示す本発明化合物又は陽性対照化合物とし
てのオメプラゾールを経口投与した。30分後、１％CMC
（250mg/kg）に懸濁したメピリゾールを経口投与した。
投与後、マウスを24時間飢えさせ、十二指腸を除去し
た。その潰瘍程度を測定した。測定された値を、テスト
化合物を投与しない参照群の十二指腸における潰瘍程度
と比較することにより、潰瘍を50％抑制させるテスト化
合物の有効用量（ED50）を求め、これを表３に示す。 ３）インドメタシンにより誘発された病変の抑制 インドメタシンにより誘発された病変に対する本発明
化合物の抑制効果は、Spraque−Dawley系雄マウスを用
いて測定した。マウスを48時間飢えさせ、２時間絶水
し、胃病変を発生させる物質としてインドメタシン（シ
グム社製）35mg/kgを皮下に投与した。インドメタシン
処理の前に、表３に示す本発明化合物又は陽性対照化合
物としてのオメプラゾールを経口投与し、テスト化合物
の作用による病変の抑制を観察した。病変を50％抑制さ
せるテスト化合物の有効用量（ED50）を求め、これを表
３に示す。 ４）ストレスにより誘発された潰瘍の抑制 ストレスにより誘発された潰瘍に対する本発明化合物
の抑制効果は、Spraque−Dawley系雄マウスを用いて評
価した。実験を行う前にマウスを24時間飢えさせた。 ストレスは、胃潰瘍を引き起こす重要な因子である
が、マウスを水に浸してマウスにストレスを加えた。表
３に示す本発明化合物又は陽性対照化合物としてのオメ
プラゾールを経口投与し、テスト化合物の作用による潰
瘍の抑制を観察した。潰瘍を50％抑制させるテスト化合
物の有効用量（ED50）を求め、これを表３に示す。 ５）酢酸により誘発された潰瘍の抑制 酢酸により誘発された潰瘍に対する本発明化合物の抑
制効果は、Spraque−Dawley系雄マウスを用いて評価し
た。実験を行う前にマウスを５時間飢えさせた。 20μｌの30％酢酸をマイクロシリンジを用いて胃の粘
膜下層に注入し、胃に円形潰瘍を起こした。本発明化合
物又は陽性対照化合物としてのオメプラゾールを多様な
用量で10日間経口投与し、テスト化合物の作用による潰
瘍の治癒を観察した。潰瘍の治癒を参照群と比較してパ
ーセントにて示した。
【表３】 4.急性毒性 ICRマウス（雌雄）に本発明化合物（実施例21）の高
用量（最大容量:5g/kg）を経口投与し、急死や病的状態
の持続を14日間観察した。急性毒性の指標である半致死
量（LD50）を求めた。これを表４に示す。
用量（最大容量:5g/kg）を経口投与し、急死や病的状態
の持続を14日間観察した。急性毒性の指標である半致死
量（LD50）を求めた。これを表４に示す。
【表４】 表１乃至４の結果から明らかなように、４−アミノ−
３−アシルナフチリジン誘導体は、H+/K+ATPアーゼに対
する抑制効果が優れており、胃液分泌を効果的に遮断す
るので、抗潰瘍剤として有用に使用することができる。 以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。 実施例１ エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキ
シ−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレートの製
造 （Ａ）エチル２−エトキシカルボニル−３−（２−メト
キシピリジン−３−イル）アミノアクリレート ３−アミノ−２−メトキシピリジン（12.0g）及びジ
エチルエトキシメチレンマロネート（23.0g）を、120℃
乃至130℃の温度で約30分間反応させながら、生成され
るエタノールを蒸留した。反応完了後、反応混合物を60
℃に冷却し、石油エーテル（200ml）に注ぎ、０℃まで
冷却した。生成された沈殿物を濾過して、23.5g（82
％）の標題化合物を収得した。 融点:65℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.35（ｔ、3H）、1.40（ｔ、3
H）、4.19（ｓ、3H）、4.27（ｇ、2H）、4.32（ｇ、2
H）、6.95（dd、1H）、7.49（ｄ、1H）、7.94（ｄ、1
H）、8.51（ｄ、1H） （Ｂ）エチル８−メトキシ−１、７−ナフチリジン−４
（1H）−オン−３−カルボキシレート 前記（Ａ）で製造したエチル２−エトキシカルボニル
−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノアク
リレート（28.5g）を、ジフェニルエーテル（150ml）に
溶解し、生成された溶液を１時間30分間加熱還流させ、
約60℃に冷却した。石油エーテルを加えて、沈殿物を得
た。生成された沈殿物を濾過して、茶色結晶の標題化合
物14.1g（59％）を収得した。 融点:230−233℃ 1H−NMR（CDCl3/DMSO−d6）：δ1.40（ｔ、3H）、4.1
8（ｓ、3H）、437（ｇ、2H）、7.69（ｄ、1H）、8.03
（ｄ、1H）、8.51（ｓ、1H）、12.05（br.s、1H） （Ｃ）エチル４−メタンスルホニロキシ−８−メトキシ
−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレート 4.96gのエチル２−メトキシ−１、７−ナフチリジン
−４（1H）−オン−３−カルボキシレート及び4.2mlの
トリエチルアミンを、70mlのジクロロメタンに溶解させ
た後、メタンスルホニルクロリド（1.85ml）をジクロロ
メタン（10ml）に溶解した溶液を０℃乃至５℃の温度で
滴加した。生成された混合物を同一温度で１時間撹拌し
た。水を加え、生成された混合物をジクロロメタンで３
回抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、マグネシウム
スルフェートで乾燥させ、減圧下で蒸留した。残留物に
エーテルを加えて、黄色結晶の標題化合物4.4g（67％）
を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.48（ｔ、3H）、3.56（ｓ、3
H）、4.25（ｓ、3H）、4.50（ｇ、2H）、7.71（ｄ、1
H）、8.31（ｄ、1H）、9.40（ｓ、1H） （Ｄ）エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−
メトキシ−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト エチル４−メタンスルホニロキシ−８−メトキシ−
１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（261m
g）及びｏ−トルイジン（0.17ml）を、アセトニトリル
（7ml）に溶解し、この溶液を30分間加熱還流させた。
混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で蒸留し、残留物を
クロロホルムに溶解させた。溶液を水及び飽和重炭酸ナ
トリウムで洗浄した後、乾燥し、減圧下で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液と
しては、ヘキサン：エチルアセテート＝2:1である混合
物を使用）で精製することにより、黄色の標題化合物
（180mg、67％）を収得した。 融点:158℃ 1H−NMR（CDCl3）δ1.47（ｔ、3H）、2.39（ｓ、3
H）、4.19（ｓ、3H）、4.48（ｇ、2H）、6.69（ｄ、1
H）、6.89−7.37（ｍ、4H）、7.68（d,1H）,9.29（s,1
H）,10.47（br.s,1H） 実施例２−17 実施例１の（Ｃ）で製造したエチル４−メタンスルホ
ニロキシ−８−メトキシ−１、７−ナフチリジン−３−
カルボキシレート及び多様なアミンを使用して実施例１
の（Ｄ）で説明した手順に従って行うことにより、実施
例２−17の本発明化合物が得られた。これらの化合物及
び物理的特性を表５に示す。 実施例18 ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−メトキシ−１、７−ナフチリジンの製造 （Ａ）エチル２−ブチリル−３−（２−メトキシピリジ
ン−３−イル）アミノアクリレート ２−メトキシ−３−アミノピリジン（5.25g）及びエ
チル２−ブチリル−３−エトキシアクリレート（9.44
g）を、120℃乃至130℃の温度で約30分間加熱下で反応
させながら、生成されるエタノールを蒸留した。反応完
了後、反応混合物を60℃に冷却し、石油エーテル（100m
l）に注ぎ、０℃まで冷却した。生成された沈殿物を濾
過して、11.24g（90％）の標題化合物を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ0.99（ｔ、3H）、1.38（ｔ、3
H）、1.85（ｍ、2H）、2.97（ｔ、2H）、4.12（ｓ、3
H）、4.30（ｇ、2H）、6.97（dd、1H）、7.55（ｄ、1
H）、7.99（ｄ、1H）,8.51（d,1H）,12.68（br.s,1H） （Ｂ）３−ブチリル−８−メトキシ−１、７−ナフチリ
ジン−４（1H）−オン 前記（Ａ）で製造したエチル２−ブチリル−３−（２
−メトキシピリジン−３−イル）アミノアクリレート
（11.23g）を、ジフェニルエーテル（60ml）に溶解した
後、生成された溶液を２時間加熱還流させ、約50℃に冷
却した。石油エーテル（200ml）を加えて、沈殿物を得
た。生成された沈殿物を濾過して、茶色結晶の標題化合
物6.3g（76％）を収得した。 融点:206−207℃ 1H−NMR（CDCl3/DMSO−d6）：δ0.98（ｔ、3H）、1.6
9（ｍ、2H）、3.17（ｔ、2H）、4.15（ｓ、3H）、7.69
（ｄ、1H）、8.04（ｄ、1H）、8.45（s,1H）,12.23（b
r.s,1H） （Ｃ）３−ブチリル−４−メタンスルホニロキシ−８−
メトキシ−１、７−ナフチリジン 4.93gの３−ブチリル８−メトキシ−１、７−ナフチ
リジン−４（1H）−オン及び4.2mlのトリエチルアミン
を、70mlのジクロロメタンに溶解させた後、メタンスル
ホニルクロリド（1.85ml）をジクロロメタン（10ml）に
溶解した溶液を０℃乃至５℃の温度で滴加した。生成さ
れた混合物を同一温度で１時間撹拌した。水を加え、生
成された混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層
を水及び塩水で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾
燥させ、減圧下で蒸留した。残留物にエーテルを加え
て、黄色結晶の標題化合物4.61g（71％）を収得した。 融点:184−185℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.05（ｔ、3H）、1.81（ｍ、2
H）、3.05（ｔ、2H）、3.49（ｓ、3H）、4.28（ｓ、2
H）、7.67（ｓ、3H）、8.25（d,1H）,9.17（s,1H） （Ｄ）３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシ−１、７−ナフチリジン ３−ブチリル−４−メタンスルホニロキシ−８−メト
キシ−１、７−ナフチリジン（259mg）及びｏ−トルイ
ジン（0.17ml）を、アセトニトリル（7ml）に溶解し、
この溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和
重炭酸ナトリウムで洗浄した。乾燥した後、減圧下で濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液としては、ヘキサン：エチルアセテート
＝2:1である混合物を使用）で精製することにより、黄
色の標題化合物（150mg、56％）を収得した。 融点:144℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.08（ｔ、3H）、1.85（ｍ、2
H）、2.35（ｓ、3H）、3.15（ｔ、2H）、4.19（ｓ、3
H）、6.67（ｄ、1H）、6.95−7.38（m,4H）,7.65（d,1
H）,8.22（s,1H）,11.85（br.s,1H） 実施例19−32 実施例18の（Ｃ）で製造した３−ブチリル−４−メタ
ンスルホニロキシ−８−メトキシ−１、７−ナフチリジ
ン及び多様なアミンを使用して実施例18の（Ｄ）で説明
した手順に従って行うことにより、実施例19−32の本発
明化合物が得られた。これらの化合物及び物理的特性を
表５に示す。 実施例33 ３−ブチリル−８−エトキシ−４−（２−メチルフェニ
ルアミノ）−１、７−ナフチリジンの製造 （Ａ）３−ブチリル−８−エトキシ−４−メタンスルホ
ニロキシ−１、７−ナフチリジン ３−アミノ−２−エトキシピリジン及びエチル２−ブ
チリル−３−エトキシアクリレートから実施例18の
（Ａ）と同様の手順に従って行うことによりエチル２−
ブチリル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）ア
ミノアクリレート（93％）を製造し、次いで、この生成
物を実施例18の（Ｂ）と同様の方法で環化することによ
り、３−ブチリル−８−エトキシ−１、７−ナフチリジ
ン−４（1H）−オン（86％）を収得し、これを実施例18
の（Ｃ）と同様の方法でメタンスルホニル化することに
より、３−ブチリル−８−エトキシ−４−メタンスルホ
ニロキシ−１、７−ナフチリジン（67％）を収得した。 融点:115−116℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.04（ｔ、3H）、1.50（ｔ、3
H）、1.80（ｍ、2H）、3.00（ｔ、2H）、3.41（ｓ、3
H）、4.32（ｓ、3H）、7.62（ｄ、1H）、8.23（ｄ、1
H）、9.25（ｓ、1H） （Ｂ）３−ブチリル−８−エトキシ−４−（２−メチル
フェニルアミノ）−１、７−ナフチリジン ３−ブチリル−８−エトキシ−４−メタンスルホニロ
キシ−１、７−ナフチリジン（338mg）及びｏ−トルイ
ジン（214mg）を、アセトニトリル（7ml）に溶解し、こ
の溶液を30分間加熱還流し、減圧下で溶媒を蒸発させて
濃縮した。残留物に水を加え、混合物をクロロホルムで
抽出し、有機層を水、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗
浄した。乾燥した後、減圧下で濃縮し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として
は、ヘキサン：エチルアセテート＝2:1である混合物を
使用）で精製することにより、黄色の標題化合物（300m
g、86％）を収得した。 融点:112℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.05（ｔ、3H）、1.55（ｔ、3
H）、1.83（ｍ、2H）、2.36（ｓ、3H）、3.10（ｔ、2
H）、4.61（ｇ、2H）、6.65（ｄ、1H）、6.91−7.38
（ｍ、4H）、7.82（ｄ、1H）、9.25（ｄ、1H）、11.81
（ｓ、1H） 実施例34−42 実施例33の（Ａ）で製造た３−ブチリル−８−エトキ
シ−４−（２−メチルフェニルアミノ）−１、７−ナフ
チリジン及び多様なアミンを使用して実施例33の（Ｂ）
で説明した手順に従って行うことにより、実施例34−42
の本発明化合物が得られた。これらの化合物及び物理的
特性を表５に示す。 実施例43 ３−ブチリル−８−イソプロポキシ−４−（２−メチル
フェニルアミノ）−１、７−ナフチリジンの製造 （Ａ）３−ブチリル−８−イソプロポキシ−４−メタン
スルホニロキシ−１、７−ナフチリジン ３−アミノ−２−イソプロポキシピリジンを実施例33
の（Ａ）と同様の方法で反応させることにより、標題化
合物を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.05（ｔ、3H）、1.51（ｄ、6
H）、1.80（ｍ、2H）、3.02（ｔ、2H）、3.45（ｓ、3
H）、5.69（ｍ、1H）、7.61（ｄ、1H）、8.23（ｄ、1
H）、9.19（ｓ、1H） （Ｂ）３−ブチリル−８−イソプロピル−４−（２−メ
チルフェニルアミノ）−１、７−ナフチリジン ３−ブチリル−８−イソプロピル−４−メタンスルホ
ニロキシ−１、７−ナフチリジン（282mg）及びｏ−ト
ルイジン（0.17ml）を使用して実施例33の（Ｂ）で説明
した手順と同様で行うことにより、標題化合物（168m
g、58％）を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.03（ｔ、3H）、1.52（ｄ、6
H）、1.82（ｓ、3H）、2.38（ｓ、3H）、3.10（ｑ、2
H）、5.59（ｍ、1H）、6.62（ｄ、1H）、6.90−7.35
（ｍ、4H）、7.85（ｄ、1H）、9.30（ｓ、1H）、11.80
（ｓ、1H） 実施例44−45 実施例43の（Ａ）で製造した３−ブチリル−８−イソ
プロポキシ−４−メタンスルホニロキシ−１、７−ナフ
チリジン及び多様なアミンを使用して実施例43の（Ｂ）
で説明した手順に従って行うことにより、実施例44−45
の本発明化合物が得られた。これらの化合物及び物理的
特性を表５に示す。 実施例46 エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（４−
モルポリノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシ
レートの製造 （Ａ）エチル４−メタンスルホニロキシ−８−（４−モ
ルポリノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート ３−アミノ−２−（４−モルポリノ）ピリジンを実施
例１の（Ａ）乃至（Ｃ）と同様の方法で反応させること
により、標題化合物を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.45（ｔ、3H）、3.51（ｓ、3
H）、3.80−4.05（ｍ、8H）、4.49（ｑ、2H）、7.50
（ｄ、1H）、8.29（ｄ、1H）、9.27（ｓ、1H） （Ｂ）エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−
（４−モルポリノ）−１、７−ナフチリジン−３−カル
ボキシレート エチル４−メタンスルホニロキシ−８−（４−モルポ
リノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレート
（305mg）及びｏ−トルイジン（0.17ml）を使用して実
施例１の（Ｄ）で説明した手順と同様で行うことによ
り、標題化合物（203mg、65％）を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.46（ｔ、3H）、2.40（ｓ、3
H）、3.75−4.01（ｍ、8H）、4.45（ｑ、2H）、6.65
（ｄ、1H）、6.80−7.35（ｍ、4H）、7.75（ｄ、1H）、
9.19（ｓ、1H） 実施例47−57 実施例46の（Ａ）で製造したエチル４−メタンスルホ
ニロキシ−８−（４−モルポリノ）−１、７−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレートを使用して実施例46の
（Ｂ）で説明した手順に従って行うことにより、実施例
47−57の本発明化合物が得られた。これらの化合物及び
物理的特性を表５に示す。 実施例58 エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（１−
ピペリジノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシ
レートの製造 ３−アミノ−２−（１−ピペリジノ）ピリジンを実施
例１の（Ａ）乃至（Ｃ）と同様の方法で反応させて製造
したエチル４−メタンスルホニロキシ−８−（１−ピペ
リジノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト（303mg）及びｏ−トルイジン（0.17ml）を実施例１
の（Ｄ）と同様の方法で反応させることにより、標題化
合物（187mg、60％）を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.25（ｔ、3H）、1.60−1.90
（ｍ、6H）、2.25（ｓ、3H）、3.81（ｍ、4H）、4.45
（ｑ、2H）、6.59（ｄ、1H）、6.80−7.38（ｍ、4H）、
7.78（ｄ、1H）、9.20（ｓ、1H）、10.25（br.s、1H） 実施例59 エチル４−（１−インダニルアミノ）−８−（１−ピペ
リジノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレー
トの製造 実施例58で製造したエチル４−メタンスルホニロキシ
−８−（１−ピペリジノ）−１、７−ナフチリジン−３
−カルボキシレート（303mg）及び１−アミノインダン
を実施例58と同様の方法で反応させることにより、標題
化合物（60％）を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.39（ｔ、3H）、1.62−1.88
（ｍ、6H）、2.00−2.23（ｍ、1H）、2.65−3.15（ｍ、
3H）、3.80（ｍ、4H）、4.45（ｑ、2H）、5.64（ｑ、1
H）、7.20−7.50（ｍ、5H）、8.04（ｄ、1H）、9.05
（ｄ、1H）、9.08（ｓ、1H） 上述した詳細な説明は、ただ本発明を例示するものに
過ぎないし、本発明の要旨及び範囲を脱しない限り、い
ろいろの修正及び変形が可能であることが分かる。
３−アシルナフチリジン誘導体は、H+/K+ATPアーゼに対
する抑制効果が優れており、胃液分泌を効果的に遮断す
るので、抗潰瘍剤として有用に使用することができる。 以下、実施例により本発明をより詳細に説明する。 実施例１ エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−メトキ
シ−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレートの製
造 （Ａ）エチル２−エトキシカルボニル−３−（２−メト
キシピリジン−３−イル）アミノアクリレート ３−アミノ−２−メトキシピリジン（12.0g）及びジ
エチルエトキシメチレンマロネート（23.0g）を、120℃
乃至130℃の温度で約30分間反応させながら、生成され
るエタノールを蒸留した。反応完了後、反応混合物を60
℃に冷却し、石油エーテル（200ml）に注ぎ、０℃まで
冷却した。生成された沈殿物を濾過して、23.5g（82
％）の標題化合物を収得した。 融点:65℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.35（ｔ、3H）、1.40（ｔ、3
H）、4.19（ｓ、3H）、4.27（ｇ、2H）、4.32（ｇ、2
H）、6.95（dd、1H）、7.49（ｄ、1H）、7.94（ｄ、1
H）、8.51（ｄ、1H） （Ｂ）エチル８−メトキシ−１、７−ナフチリジン−４
（1H）−オン−３−カルボキシレート 前記（Ａ）で製造したエチル２−エトキシカルボニル
−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）アミノアク
リレート（28.5g）を、ジフェニルエーテル（150ml）に
溶解し、生成された溶液を１時間30分間加熱還流させ、
約60℃に冷却した。石油エーテルを加えて、沈殿物を得
た。生成された沈殿物を濾過して、茶色結晶の標題化合
物14.1g（59％）を収得した。 融点:230−233℃ 1H−NMR（CDCl3/DMSO−d6）：δ1.40（ｔ、3H）、4.1
8（ｓ、3H）、437（ｇ、2H）、7.69（ｄ、1H）、8.03
（ｄ、1H）、8.51（ｓ、1H）、12.05（br.s、1H） （Ｃ）エチル４−メタンスルホニロキシ−８−メトキシ
−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレート 4.96gのエチル２−メトキシ−１、７−ナフチリジン
−４（1H）−オン−３−カルボキシレート及び4.2mlの
トリエチルアミンを、70mlのジクロロメタンに溶解させ
た後、メタンスルホニルクロリド（1.85ml）をジクロロ
メタン（10ml）に溶解した溶液を０℃乃至５℃の温度で
滴加した。生成された混合物を同一温度で１時間撹拌し
た。水を加え、生成された混合物をジクロロメタンで３
回抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、マグネシウム
スルフェートで乾燥させ、減圧下で蒸留した。残留物に
エーテルを加えて、黄色結晶の標題化合物4.4g（67％）
を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.48（ｔ、3H）、3.56（ｓ、3
H）、4.25（ｓ、3H）、4.50（ｇ、2H）、7.71（ｄ、1
H）、8.31（ｄ、1H）、9.40（ｓ、1H） （Ｄ）エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−
メトキシ−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト エチル４−メタンスルホニロキシ−８−メトキシ−
１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレート（261m
g）及びｏ−トルイジン（0.17ml）を、アセトニトリル
（7ml）に溶解し、この溶液を30分間加熱還流させた。
混合物を冷却した後、溶媒を減圧下で蒸留し、残留物を
クロロホルムに溶解させた。溶液を水及び飽和重炭酸ナ
トリウムで洗浄した後、乾燥し、減圧下で濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液と
しては、ヘキサン：エチルアセテート＝2:1である混合
物を使用）で精製することにより、黄色の標題化合物
（180mg、67％）を収得した。 融点:158℃ 1H−NMR（CDCl3）δ1.47（ｔ、3H）、2.39（ｓ、3
H）、4.19（ｓ、3H）、4.48（ｇ、2H）、6.69（ｄ、1
H）、6.89−7.37（ｍ、4H）、7.68（d,1H）,9.29（s,1
H）,10.47（br.s,1H） 実施例２−17 実施例１の（Ｃ）で製造したエチル４−メタンスルホ
ニロキシ−８−メトキシ−１、７−ナフチリジン−３−
カルボキシレート及び多様なアミンを使用して実施例１
の（Ｄ）で説明した手順に従って行うことにより、実施
例２−17の本発明化合物が得られた。これらの化合物及
び物理的特性を表５に示す。 実施例18 ３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８
−メトキシ−１、７−ナフチリジンの製造 （Ａ）エチル２−ブチリル−３−（２−メトキシピリジ
ン−３−イル）アミノアクリレート ２−メトキシ−３−アミノピリジン（5.25g）及びエ
チル２−ブチリル−３−エトキシアクリレート（9.44
g）を、120℃乃至130℃の温度で約30分間加熱下で反応
させながら、生成されるエタノールを蒸留した。反応完
了後、反応混合物を60℃に冷却し、石油エーテル（100m
l）に注ぎ、０℃まで冷却した。生成された沈殿物を濾
過して、11.24g（90％）の標題化合物を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ0.99（ｔ、3H）、1.38（ｔ、3
H）、1.85（ｍ、2H）、2.97（ｔ、2H）、4.12（ｓ、3
H）、4.30（ｇ、2H）、6.97（dd、1H）、7.55（ｄ、1
H）、7.99（ｄ、1H）,8.51（d,1H）,12.68（br.s,1H） （Ｂ）３−ブチリル−８−メトキシ−１、７−ナフチリ
ジン−４（1H）−オン 前記（Ａ）で製造したエチル２−ブチリル−３−（２
−メトキシピリジン−３−イル）アミノアクリレート
（11.23g）を、ジフェニルエーテル（60ml）に溶解した
後、生成された溶液を２時間加熱還流させ、約50℃に冷
却した。石油エーテル（200ml）を加えて、沈殿物を得
た。生成された沈殿物を濾過して、茶色結晶の標題化合
物6.3g（76％）を収得した。 融点:206−207℃ 1H−NMR（CDCl3/DMSO−d6）：δ0.98（ｔ、3H）、1.6
9（ｍ、2H）、3.17（ｔ、2H）、4.15（ｓ、3H）、7.69
（ｄ、1H）、8.04（ｄ、1H）、8.45（s,1H）,12.23（b
r.s,1H） （Ｃ）３−ブチリル−４−メタンスルホニロキシ−８−
メトキシ−１、７−ナフチリジン 4.93gの３−ブチリル８−メトキシ−１、７−ナフチ
リジン−４（1H）−オン及び4.2mlのトリエチルアミン
を、70mlのジクロロメタンに溶解させた後、メタンスル
ホニルクロリド（1.85ml）をジクロロメタン（10ml）に
溶解した溶液を０℃乃至５℃の温度で滴加した。生成さ
れた混合物を同一温度で１時間撹拌した。水を加え、生
成された混合物をジクロロメタンで３回抽出し、有機層
を水及び塩水で洗浄し、マグネシウムスルフェートで乾
燥させ、減圧下で蒸留した。残留物にエーテルを加え
て、黄色結晶の標題化合物4.61g（71％）を収得した。 融点:184−185℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.05（ｔ、3H）、1.81（ｍ、2
H）、3.05（ｔ、2H）、3.49（ｓ、3H）、4.28（ｓ、2
H）、7.67（ｓ、3H）、8.25（d,1H）,9.17（s,1H） （Ｄ）３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミ
ノ）−８−メトキシ−１、７−ナフチリジン ３−ブチリル−４−メタンスルホニロキシ−８−メト
キシ−１、７−ナフチリジン（259mg）及びｏ−トルイ
ジン（0.17ml）を、アセトニトリル（7ml）に溶解し、
この溶液をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和
重炭酸ナトリウムで洗浄した。乾燥した後、減圧下で濃
縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶離液としては、ヘキサン：エチルアセテート
＝2:1である混合物を使用）で精製することにより、黄
色の標題化合物（150mg、56％）を収得した。 融点:144℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.08（ｔ、3H）、1.85（ｍ、2
H）、2.35（ｓ、3H）、3.15（ｔ、2H）、4.19（ｓ、3
H）、6.67（ｄ、1H）、6.95−7.38（m,4H）,7.65（d,1
H）,8.22（s,1H）,11.85（br.s,1H） 実施例19−32 実施例18の（Ｃ）で製造した３−ブチリル−４−メタ
ンスルホニロキシ−８−メトキシ−１、７−ナフチリジ
ン及び多様なアミンを使用して実施例18の（Ｄ）で説明
した手順に従って行うことにより、実施例19−32の本発
明化合物が得られた。これらの化合物及び物理的特性を
表５に示す。 実施例33 ３−ブチリル−８−エトキシ−４−（２−メチルフェニ
ルアミノ）−１、７−ナフチリジンの製造 （Ａ）３−ブチリル−８−エトキシ−４−メタンスルホ
ニロキシ−１、７−ナフチリジン ３−アミノ−２−エトキシピリジン及びエチル２−ブ
チリル−３−エトキシアクリレートから実施例18の
（Ａ）と同様の手順に従って行うことによりエチル２−
ブチリル−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）ア
ミノアクリレート（93％）を製造し、次いで、この生成
物を実施例18の（Ｂ）と同様の方法で環化することによ
り、３−ブチリル−８−エトキシ−１、７−ナフチリジ
ン−４（1H）−オン（86％）を収得し、これを実施例18
の（Ｃ）と同様の方法でメタンスルホニル化することに
より、３−ブチリル−８−エトキシ−４−メタンスルホ
ニロキシ−１、７−ナフチリジン（67％）を収得した。 融点:115−116℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.04（ｔ、3H）、1.50（ｔ、3
H）、1.80（ｍ、2H）、3.00（ｔ、2H）、3.41（ｓ、3
H）、4.32（ｓ、3H）、7.62（ｄ、1H）、8.23（ｄ、1
H）、9.25（ｓ、1H） （Ｂ）３−ブチリル−８−エトキシ−４−（２−メチル
フェニルアミノ）−１、７−ナフチリジン ３−ブチリル−８−エトキシ−４−メタンスルホニロ
キシ−１、７−ナフチリジン（338mg）及びｏ−トルイ
ジン（214mg）を、アセトニトリル（7ml）に溶解し、こ
の溶液を30分間加熱還流し、減圧下で溶媒を蒸発させて
濃縮した。残留物に水を加え、混合物をクロロホルムで
抽出し、有機層を水、次いで飽和重炭酸ナトリウムで洗
浄した。乾燥した後、減圧下で濃縮し、得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として
は、ヘキサン：エチルアセテート＝2:1である混合物を
使用）で精製することにより、黄色の標題化合物（300m
g、86％）を収得した。 融点:112℃ 1H−NMR（CDCl3）：δ1.05（ｔ、3H）、1.55（ｔ、3
H）、1.83（ｍ、2H）、2.36（ｓ、3H）、3.10（ｔ、2
H）、4.61（ｇ、2H）、6.65（ｄ、1H）、6.91−7.38
（ｍ、4H）、7.82（ｄ、1H）、9.25（ｄ、1H）、11.81
（ｓ、1H） 実施例34−42 実施例33の（Ａ）で製造た３−ブチリル−８−エトキ
シ−４−（２−メチルフェニルアミノ）−１、７−ナフ
チリジン及び多様なアミンを使用して実施例33の（Ｂ）
で説明した手順に従って行うことにより、実施例34−42
の本発明化合物が得られた。これらの化合物及び物理的
特性を表５に示す。 実施例43 ３−ブチリル−８−イソプロポキシ−４−（２−メチル
フェニルアミノ）−１、７−ナフチリジンの製造 （Ａ）３−ブチリル−８−イソプロポキシ−４−メタン
スルホニロキシ−１、７−ナフチリジン ３−アミノ−２−イソプロポキシピリジンを実施例33
の（Ａ）と同様の方法で反応させることにより、標題化
合物を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.05（ｔ、3H）、1.51（ｄ、6
H）、1.80（ｍ、2H）、3.02（ｔ、2H）、3.45（ｓ、3
H）、5.69（ｍ、1H）、7.61（ｄ、1H）、8.23（ｄ、1
H）、9.19（ｓ、1H） （Ｂ）３−ブチリル−８−イソプロピル−４−（２−メ
チルフェニルアミノ）−１、７−ナフチリジン ３−ブチリル−８−イソプロピル−４−メタンスルホ
ニロキシ−１、７−ナフチリジン（282mg）及びｏ−ト
ルイジン（0.17ml）を使用して実施例33の（Ｂ）で説明
した手順と同様で行うことにより、標題化合物（168m
g、58％）を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.03（ｔ、3H）、1.52（ｄ、6
H）、1.82（ｓ、3H）、2.38（ｓ、3H）、3.10（ｑ、2
H）、5.59（ｍ、1H）、6.62（ｄ、1H）、6.90−7.35
（ｍ、4H）、7.85（ｄ、1H）、9.30（ｓ、1H）、11.80
（ｓ、1H） 実施例44−45 実施例43の（Ａ）で製造した３−ブチリル−８−イソ
プロポキシ−４−メタンスルホニロキシ−１、７−ナフ
チリジン及び多様なアミンを使用して実施例43の（Ｂ）
で説明した手順に従って行うことにより、実施例44−45
の本発明化合物が得られた。これらの化合物及び物理的
特性を表５に示す。 実施例46 エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（４−
モルポリノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシ
レートの製造 （Ａ）エチル４−メタンスルホニロキシ−８−（４−モ
ルポリノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレ
ート ３−アミノ−２−（４−モルポリノ）ピリジンを実施
例１の（Ａ）乃至（Ｃ）と同様の方法で反応させること
により、標題化合物を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.45（ｔ、3H）、3.51（ｓ、3
H）、3.80−4.05（ｍ、8H）、4.49（ｑ、2H）、7.50
（ｄ、1H）、8.29（ｄ、1H）、9.27（ｓ、1H） （Ｂ）エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−
（４−モルポリノ）−１、７−ナフチリジン−３−カル
ボキシレート エチル４−メタンスルホニロキシ−８−（４−モルポ
リノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレート
（305mg）及びｏ−トルイジン（0.17ml）を使用して実
施例１の（Ｄ）で説明した手順と同様で行うことによ
り、標題化合物（203mg、65％）を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.46（ｔ、3H）、2.40（ｓ、3
H）、3.75−4.01（ｍ、8H）、4.45（ｑ、2H）、6.65
（ｄ、1H）、6.80−7.35（ｍ、4H）、7.75（ｄ、1H）、
9.19（ｓ、1H） 実施例47−57 実施例46の（Ａ）で製造したエチル４−メタンスルホ
ニロキシ−８−（４−モルポリノ）−１、７−ナフチリ
ジン−３−カルボキシレートを使用して実施例46の
（Ｂ）で説明した手順に従って行うことにより、実施例
47−57の本発明化合物が得られた。これらの化合物及び
物理的特性を表５に示す。 実施例58 エチル４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（１−
ピペリジノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシ
レートの製造 ３−アミノ−２−（１−ピペリジノ）ピリジンを実施
例１の（Ａ）乃至（Ｃ）と同様の方法で反応させて製造
したエチル４−メタンスルホニロキシ−８−（１−ピペ
リジノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレー
ト（303mg）及びｏ−トルイジン（0.17ml）を実施例１
の（Ｄ）と同様の方法で反応させることにより、標題化
合物（187mg、60％）を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.25（ｔ、3H）、1.60−1.90
（ｍ、6H）、2.25（ｓ、3H）、3.81（ｍ、4H）、4.45
（ｑ、2H）、6.59（ｄ、1H）、6.80−7.38（ｍ、4H）、
7.78（ｄ、1H）、9.20（ｓ、1H）、10.25（br.s、1H） 実施例59 エチル４−（１−インダニルアミノ）−８−（１−ピペ
リジノ）−１、７−ナフチリジン−３−カルボキシレー
トの製造 実施例58で製造したエチル４−メタンスルホニロキシ
−８−（１−ピペリジノ）−１、７−ナフチリジン−３
−カルボキシレート（303mg）及び１−アミノインダン
を実施例58と同様の方法で反応させることにより、標題
化合物（60％）を収得した。 1H−NMR（CDCl3）：δ1.39（ｔ、3H）、1.62−1.88
（ｍ、6H）、2.00−2.23（ｍ、1H）、2.65−3.15（ｍ、
3H）、3.80（ｍ、4H）、4.45（ｑ、2H）、5.64（ｑ、1
H）、7.20−7.50（ｍ、5H）、8.04（ｄ、1H）、9.05
（ｄ、1H）、9.08（ｓ、1H） 上述した詳細な説明は、ただ本発明を例示するものに
過ぎないし、本発明の要旨及び範囲を脱しない限り、い
ろいろの修正及び変形が可能であることが分かる。
フロントページの続き (72)発明者 カエ ジョング チュング 大韓民国、ソウル 138−280、カングナ ム−ク、ダエチ−ドング、ハンボミド アパートメント 107−1404 (72)発明者 マン シク チャング 大韓民国、ソウル 158−070、ヤングチ ュン−ク、シンジュング−ドング モク ドング アパートメント 1303−205 (72)発明者 サング ギュ キム 大韓民国、タエジェオン 301−053、ジ ュング−ク、サンフワ−３−ドング 149−６ (72)発明者 ワーン ソー チョイ 大韓民国、ソウル 152−090、ドングジ ャク−ク、サダング−２−ドング 144 −７ (72)発明者 ダエ ピル カング 大韓民国、キュンギ−ド 459−010、ピ ュングタック−シティー、セオジェオン グ−ドング 531−３ (72)発明者 ヤング ハン キム 大韓民国、キュンギ−ド 459−010、ピ ュングタック−シティー、セオジェオン グ−ドング 869−６、ウォーセオング アート ヴィラ ビー01 (72)発明者 ジャング ホーン パエク 大韓民国、ソウル 151−018、クワナク −ク、シリム−８−ドング 1664−16 (72)発明者 サング クウォン ソーン 大韓民国、キュンギ−ド 440−320、ス ウォン−シティー、ジャンガン−ク、ル ルゲオン−ドング 410−１ (72)発明者 ボグ ゴー カング 大韓民国、キュンギ−ド 440−050、ス ウォン−シティー、ジャンガン−ク、ヤ ングフワ−ドング 37−35 (72)発明者 ヤング ヘウイ キム 大韓民国、キュンギ−ド 450−100、ピ ュングタック−シティー、セキョー−ド ング 451 (72)発明者 クウィ ヒョン セオ 大韓民国、キュンギ−ド 440−210、ス ウォン−シティー、ジャンガン−ク、ソ ングジュク−ドング 392−27 (56)参考文献 特開 昭55−147222（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−261374（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−89957（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−86881（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503316（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 113 A61K 31/4375 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表わされる４−アミノ
−３−アシルナフチリジン誘導体又はその薬剤学的に許
容可能な塩。 〔但し、式（Ｉ）中、R1はエトキシ基又はプロピル基で
あり、R2はエトキシ基又はイソプロピル基であり、R3は
水素原子であり、R4はメチル基又はエチル基であり、R5
は水素原子であり、ｍは１の整数であり、また、ｎは１
の整数である。〕 - 【請求項２】一般式（Ｉ）の化合物が３−ブチリル−４
−（α−メチルベンジルアミノ）−８−エトキシ−1,7
−ナフチリジンである請求項１に記載の４−アミノ−３
−アシルナフチリジン誘導体又はその薬剤楽的に許容可
能な塩。 - 【請求項３】一般式（II）で表れる化合物又はその薬剤
学的に許容可能な塩と一般式（III）で表れる化合物と
を反応させることにより、一般式（Ｉ）で表わされる４
−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体又はその薬剤
学的に許容可能な塩を製造する方法。 〔但し、式（Ｉ）中、R1はエトキシ基又はプロピル基で
あり、R2はエトキシ基又はイソプロピル基であり、R3は
水素原子であり、R4はメチル基又はエチル基であり、R5
は水素原子であり、ｍは１の整数であり、また、ｎは１
の整数である。〕 （上記式中、R1、R2及びR3は、上記で定義した通りであ
り、Ｘは、塩素原子、OS（Ｏ）2R8、又はOP（Ｏ）（O
R9）２であり;R8は、メチル、エチル、トリフルオロメ
チル、フェニル、又はｐ−トルエニル基であり、R9は、
メチル、エチル、プロピル、又は置換されることができ
るフェニル基である。） （上記式中、R4、R5、ｍ及びｎは、上記で定義した通り
である。） - 【請求項４】前記化合物（II）又はその薬剤学的に許容
可能な塩を製造する段階は、一般式（IV）で表れる化合
物と一般式（Ｖ）で表れる化合物とを反応させることに
より一般式（VI）で表れる化合物を生成する段階と； （上記式中、R2及びR3は、請求項７で定義した通りであ
る。） （上記式中、R1は、請求項７で定義した通りである。） （上記式中、R1、R2及びR3は、請求項７で定義した通り
である。） 前記化合物（VI）を環化させることにより、一般式（VI
I）で表れる化合物を生成する段階と； （上記式中、R1、R2及びR3は、請求項７で定義した通り
である。） 前記化合物（VII）をハロゲン化、スルホン化、又はホ
スホン化させることにより、化合物（II）を生成する段
階とを含むことを特徴とする請求項３に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1995/20514 | 1995-07-12 | ||
| KR1019950020514A KR0169813B1 (ko) | 1995-07-12 | 1995-07-12 | 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11500143A JPH11500143A (ja) | 1999-01-06 |
| JP3244276B2 true JP3244276B2 (ja) | 2002-01-07 |
Family
ID=19420459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50569397A Expired - Fee Related JP3244276B2 (ja) | 1995-07-12 | 1996-06-01 | ４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5952504A (ja) |
| EP (1) | EP0843677A1 (ja) |
| JP (1) | JP3244276B2 (ja) |
| KR (1) | KR0169813B1 (ja) |
| CN (1) | CN1066446C (ja) |
| CA (1) | CA2209422C (ja) |
| WO (1) | WO1997003074A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6852739B1 (en) * | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| JP4634144B2 (ja) * | 2002-08-01 | 2011-02-16 | ニコックス エスエー | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
| EP1599468B1 (en) | 2003-01-14 | 2007-10-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
| CN102417508A (zh) * | 2003-07-14 | 2012-04-18 | 艾尼纳制药公司 | 作为新陈代谢调节剂的稠合芳基和杂芳基衍生物以及预防和治疗与其相关的病症 |
| WO2005041961A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| WO2011022216A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-24 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Substituted pyridine derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use to treat oxidative stress |
| SG182610A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-08-30 | Arena Pharm Inc | Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof |
| KR101871011B1 (ko) | 2010-09-22 | 2018-06-25 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | Ｇｐｒ１１９ 수용체의 조절제 및 그와 관련된 장애의 치료 |
| MX2017008925A (es) | 2015-01-06 | 2017-10-11 | Arena Pharm Inc | Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1. |
| PT3310760T (pt) | 2015-06-22 | 2022-11-10 | Arena Pharm Inc | Sal cristalino de l-arginina de ácido (r)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benziloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclo-penta[b]indol-3-il)acético para utilização em distúrbios associados a recetores de s1p1 |
| JP2020507611A (ja) | 2017-02-16 | 2020-03-12 | アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 原発性胆汁性胆管炎の治療のための化合物および方法 |
| MX2019015895A (es) | 2017-06-30 | 2020-02-07 | Bayer Animal Health Gmbh | Nuevos derivados de azaquinolina. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4343804A (en) * | 1979-03-26 | 1982-08-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
| US4479955A (en) * | 1983-01-10 | 1984-10-30 | Ciba-Geigy Corporation | Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators |
| US4895706A (en) * | 1986-10-28 | 1990-01-23 | Costar Corporation | Multi-well filter strip and composite assemblies |
| GB8804448D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| DK273689A (da) * | 1988-06-06 | 1989-12-07 | Sanofi Sa | 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler |
| FR2632639B1 (fr) * | 1988-06-09 | 1990-10-05 | Sanofi Sa | Derives d'amino-4 carboxy-3 naphtyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1995
- 1995-07-12 KR KR1019950020514A patent/KR0169813B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-01 EP EP96917721A patent/EP0843677A1/en not_active Withdrawn
- 1996-06-01 US US08/849,740 patent/US5952504A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-01 JP JP50569397A patent/JP3244276B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-01 CA CA002209422A patent/CA2209422C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-01 CN CN96191356A patent/CN1066446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-01 WO PCT/KR1996/000080 patent/WO1997003074A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11500143A (ja) | 1999-01-06 |
| EP0843677A1 (en) | 1998-05-27 |
| CN1066446C (zh) | 2001-05-30 |
| CN1179158A (zh) | 1998-04-15 |
| KR0169813B1 (ko) | 1999-01-15 |
| WO1997003074A1 (en) | 1997-01-30 |
| KR970006302A (ko) | 1997-02-19 |
| CA2209422C (en) | 2001-09-11 |
| US5952504A (en) | 1999-09-14 |
| CA2209422A1 (en) | 1997-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2896532B2 (ja) | 新規なピリミジン誘導体およびその製造方法 | |
| KR100266305B1 (ko) | 아릴기-또는방향족헤테로시클릭기-치환된아미노퀴놀론유도체및항-hiv제 | |
| US4209623A (en) | Pyrimidine-5-N-(1H-tetrazol-5-yl)-carboxamides | |
| KR100267802B1 (ko) | 치환된티에닐-또는피롤일카르복시산유도체,그의제조방법및그를함유하는약제학적조성물 | |
| JP2923742B2 (ja) | ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
| EP0539086B1 (en) | Condensed pyrimidine derivatives and their use as angiotensine II antagonists | |
| JP3244276B2 (ja) | ４−アミノ−３−アシルナフチリジン誘導体 | |
| NO894228L (no) | Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater. | |
| NO163406B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinonderivater. | |
| JP2001527075A (ja) | 新規なカンプトテシン四環式類縁体、その製造方法、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US20040152892A1 (en) | Oxazolo-and furopyrimidines and their use in medicaments against tumors | |
| JP4825387B2 (ja) | 新規な１，８−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体 | |
| KR19980064040A (ko) | 피리딘 유도체, 피리딘 유도체의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 | |
| HU208814B (en) | Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002523505A (ja) | Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド | |
| WO1993016076A1 (en) | 3-(1h^_-tetrazol-5-yl)-4h^_-pyrido[1,2-a^_]pyrimidine-4-ones, pharmaceutical compositions containing the same and the preparation thereof | |
| PT88614B (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas do factor activador de plaquetas di-hidropiridinicos | |
| JPH0631221B2 (ja) | ジヒドロピリジン抗アレルギー剤 | |
| CA2345337A1 (en) | Tricyclic phthalazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| JPS61152682A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| KR20040023742A (ko) | 축합 다환식 화합물 | |
| EP1541149A1 (en) | Phosphodiesterase inhibitor | |
| JP3384807B2 (ja) | ヘテロ環縮合チアゾール誘導体 | |
| FI91871C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |