KR100266305B1 - 아릴기-또는방향족헤테로시클릭기-치환된아미노퀴놀론유도체및항-hiv제 - Google Patents

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Abstract

하기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 아릴리-또는 헤테로시클릭기-치환된 아미노퀴놀론 화합물 또는 그의 염, 및 유효 성분으로서 이를 함유하는 AIDS 치료제가 개시된다.
[식중 각 치환체는 명세서에서 정의된다]

Description

아릴기-또는 방향족 헤테로시클릭기-치환된 아미노퀴놀론 유도체 및 항-HIV제
본 발명은 아미노퀴놀론의 유도체 및 그의 용도에 관한 것이다.
AIDS(후천성 면역 결핍증)가 인체 면역결핍 바이러스(HIV)에 의해 야기된다는 것은 이제 일반적으로 인식되고 있다.
AIDS의 병인은 아직까지는 정확히 알려지지 않았지만, HIV는 주로 일반적으로 조력/유인 세포 종류인 CD4임파구를 감염시킨다. 임파구 수는 점진적으로 감소하며, 이는 결국은 심각한 세포 면역 결핍을 야기한다.
AID 치료를 위해 매우 중요한 연구가 수행되어 왔지만, 백신의 개발이 매우 어려움이 입증되었다. 따라서, 기타의 접근을 시도해왔다. 상기 시도의 하나는 항 바이러스제의 개발이다.
현재 시판중인 AIDS 치료용 항 바이러스제는 AZT(아지도티미딘)이다. AZT의 작용방법은 HIV의 고유 역전사효소를 억제하여 바이러스의 재생산을 지연시키거나 중단시키는 것이다. 하지만, 상기 치료는 최상의 경우에도 남은 수명을 연장할 뿐이지 완전히 치료할 수 없다. 개발된 그외의 항바이러스제는 유사한 양식으로 작용한다.
상기 억제제는 또한 골수 및 소화계의 장애와 같은 부작용과 관련되어 있으며, 내성, 심지어는 총체적인 저항성도 바이러스내에서 높은 빈도수로 유발될 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 저항성 바이러스는 장기치료를 받는 환자에게서도 발생될 수 있다.
상기 문제점들을 극복하기 위해서 단독으로 또는 공지의 제제와 배합한 요법으로 사용될 수 있는 신규 항바이러스제제를 개발할 것이 절실히 요구된다.
합성 항균제인 오플록사신의 광학 이성질체(S-이성질체)인 화합물 DR-3355에 대한 항-HIV활성이 최근에 보고되었다. 오플록사신은 퀴놀론 골격을 갖는다[J. Nozaki, Renard et al., AIDS(1990), 4, p. 1283]. 알. 포웰 등(R. Pauwel, et al., (infra))의 방법을 이용하여 DR-3355의 항 바이러스 활성을 재생시키려는 본 발명자들의 시도는 실패하였다.
WO-A-90-13542에는 노르플록사신, 에녹사신, 시프로플록사신, 로메플록사신, 디플록사신 및 토술폭사신의 항-HIV활성이 기재되어 있지만, 포웰법에 의해 시험했을 때 상기 화합물들은 거의 또는 전혀 항-HIV 활성을 나타내지 않는다. 상기 화합물들은 또한 퀴놀론 골격을 포함한다.
본 발명자들은 이제 상술한 퀴놀론 유도체보다 상당히 약한 항균 활성을 나타내는 반면 상당히 강화된 항-HIV활성을 나타내는 일련의 신규 퀴놀론 유도체를 발견하였다. 여기 개시된 신규 화합물은 증가된 친지방성을 가지며 그자체가 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기와 같은 방향족기로 더 치환된 디아민 치환체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 HIV 복제를 억제할 수 있을 뿐만 아니라 HIV의 세포 병리학적 효과(CPE)를 억제할 수 있으므로, HIV 복제 억제제 및 항-AIDS제로서 유용하다.
1번째 측면에서, 본 발명은 하기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 활성성분으로서 상기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 또는 그의 에스테르를 함유하는 AIDS치료제를 제공한다:
[식중, X는 수소원자 ,또는 할로겐 원자이고;
Y는 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기, 아미노기 또는 저급 알킬 및 아르알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아미노기이고;
Z는 카르복실기 또는 5-테트라졸릴기이고;
Q는 질소원자 또는 하기 일반식(d)의 기이고;
(식중. R2는 수소원자, 할로겐원자, 저급알콕시기, 1이상의 할로겐 원자로 치환된 저급알콕시기, 저급 알킬기, 1이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬기이다):
W는 산소원자 또는 황원자이고;
T는 저급 알킬기에 의해 임의로 치환된 C1~C4알킬렌기 또는 C2~C4알케닐렌기이고;
R1는 수소원자; 1이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있는 저급알케닐기; 저급 알키닐기; 1이상의 저급 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기; 1이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있는 시클로알킬기; 저급알콕시기; 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환될 수 있는 아릴기; 고리가 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환된, N, O 및 S로 부터 선택된 1 또는 2헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기; 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환된, 상기 정의한 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭기와 융합한 벤젠고리로 구성된 융합 방향족기; 저급 알킬기; 또는
할로겐원자, 히드록실기, 카르복실기, 알카노일옥시기, 시클로알킬기, 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0으로 임의로 치환될 수 있는 아릴기, 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환되었으며, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기, 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환된 상기 정의된 융합 방향족기, 또는 하기 일반식(e)의 아미노기;
(식중, R9및 R10은 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이거나 R9및 R10은 그들이 결합된 질소원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 더 함유하는 3-~7- 원 포화 모노시클릭기를 형성한다)로 부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 저급 알킬기이거나, Q가 일반식(d)의 기일 경우, R1및 R2는 함께 하기 일반식(f)의 기를 나타내고;
(식중, A는 수소원자, 또는 할로겐원자, 히드록시기 및 저급 알콕시기로부터 선택된 1종 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬기이고; G는 질소원자 또는 식(g)의 기이고;
G1은 메틸렌기, 카르보닐기, 산소원자, 황원자 또는 일반식 -N(R11)-(식중, R11은 수소원자 또는 저급 알킬기이다)의 기이고; p=0 또는 1이다.);
R은 하기 일반식(h) 또는 (i)의 기이고;
(식중, R3및 R6는 각각 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0으로 임의로 치환될 수 있는 아릴기; 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환될 수 있으며, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기; 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환되었으며, 상기 정의된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭기와 융합된 벤젠고리로 구성된 융합 방향족기이고;
R4, R5및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고;
R8은 수소원자, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 저급 알콕시기이며;
n=1 또는 2이고;
m=0 또는 1이고;
n'=1 또는 2이며;
n"=1, 2, 3 또는 4이다)
치환체 R0는 할로겐원자, 니트로기, 히드록시기, 1이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있는 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 1 또는 2 저급 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기로부터 선택되며, 2 이상의 치환체 R0가 존재할 경우, 각각은 동일하거나 상이할 수 있다]
하기에서, 본 발명을 상세히 설명한다.
일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물에는 하기 나타낸 (Ia-1), (Ib-1) 및 (Ic-1), 및 일반식(Ia-2), (Ib-2) 및 (Ic-2)의 화합물이 포함된다.
[식중, X, Y, Z, W, Q, T, R1, R3~R8, m, n, n' 및 n"는 각각 상기 정의한 것과 같은 의미를 갖는다.]
또한, 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)에 의해 나타내는 화합물로는, 바람직하게는 일반식(Ia-3), (Ib-3) 및 (Ic-3), 일반식(Ia-4), (Ib-4) 및 (Ic-4), 일반식(Ia-5), (Ib-5) 및 (Ic-5) 및 일반식(Ia-6) 및 (Ia-7)의 화합물을 들 수 있다.
[식중, A, X, Y, Z, W, R, T 및 R1은 각각 상기 정의한 것과 같은 의미이고; -OR12는 할로겐 원자(들)로 치환될 수 있는 저급 알콕시기, 특히 디플루오로메톡시기이고;R13은 수소원자, 할로겐원자 또는 할로겐원자(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬기이며; A'는 수소원자, 또는 할로겐원자(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬기이다]
본 발명에서는, 일반식(Ia-3), (Ib-3), (Ic-3) 및 (Ia-6)의 화합물이 바람직하고, A'가 불소 원자(들)로 치환된 저급 알킬기인 일반식(Ia-3) 및 (Ia-6)의 화합물이 특히 바람직하다.
X가 상기 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)에서 할로겐 원자일 경우, 적절한 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며, X는 바람직하게는 수소, 불소 또는 염소이고, 특히 바람직한 것은 불소 또는 염소이며 가장 바람직한 것은 불소이다.
상기 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)에서 Y의 적절한 예에는 수소원자; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐원자; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1~C4알킬기; 아미노기; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노와 같은 모노-C1~C4알킬아미노기; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노와 같은 디-C1~C4알킬아미노기; 벤질아미노 및 페닐에틸아미노와 같은 모노 아르알킬아미노기; 및 디벤질 아미노와 같은 디아르알킬아미노기가 포함된다.
상기 Y는 바람직하게는 수소, 불소, 아미노, 메틸 또는 에틸이고, 특히 바람직한 것은 수소, 불소, 아미노 또는 메틸이며 가장 바람직한 것은 수소이다.
상기 일반식(Ia) 및 (Ic)에서 Z의 적절한 예에는 보호될 수 있는 카르복실기 또는 5-테트라졸릴기가 포함된다. 본 발명의 화합물이 에스테르일 경우, 예를 들어 Z가 카르복실기이면, 적절한 에스테르군에는 C1~C4알킬, 아르알킬, C1~C4알카노일옥시알킬, C1~C4알콕시카르보닐옥시알킬, N, N,-디알킬-치환 아미노카르보닐알킬, N, N-디알킬-치환 아미노알킬, N, O 및 S로 부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 원 포화 모노시클릭기로 치환된 알킬, 및(5-메틸 또는 5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일)메틸이 포함된다. 상기 Z는 보호될 수 있는 카르복실기가 바람직하다.
상기 일반식(Ib)의 W는 산소원자 또는 황원자이고 특히 바람직하게는 황원자이다.
상기 일반식(Ic)의 T의 적절한 예에는 메틸렌, 에틸리덴(-CH(CH3)-), 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 및 테트라메틸렌과 같은 C1~C4알킬로 치환될 수 있는 C1~C4알킬렌기, 또는 -CH=CH- 및 -C(CH3)=CH-와 같은 C1~C4알킬로 치환될 수 있는 C2~C4알케닐렌기가 포함된다. T는 바람직하게는 에틸리덴, -CH=CH- 또는 -C(CH3)=CH-이고 특히 바람직하게는 에틸리덴이다.
상기 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)에서 Q로 나타내는 일반식(d)의 R2로 나타내는 할로겐원자의 적절한 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함되며, 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
R2로 나타낸 할로겐 원자(들로) 치환될 수 있는 저급 알킬기의 적절한 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸과 같은 C1~C4알킬기, 또는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필 및 4-플루오로부틸과 같은 불소-치환 C1~C4저급 알킬기가 포함되며, 메틸 또는 트리플루오로메틸이 바람직하다.
R2로 나타내는 불소 원자(들)에 의해 치환될 수 있는 저급 알콕시기의 적합한 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시와 같은 C1~C4알콕시기, 또는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2- 또는 3-플루오로프로폭시 및 4-플루오로부톡시와 같은 불소-치환 C1~C4알콕시기가 포함되며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시 또는 2-플루오로에톡시이고, 특히 바람직하게는 메톡시 및 모노-, 디- 또는 트리플루오로메톡시이고, 가장 바람직하게는 메톡시 또는 디플루오로메톡시이다.
상기 R2는 바람직하게는 수소; 불소 및 염소와 같은 할로겐원자; 메틸 및 트리플루오로메틸과 같이 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬기; 메톡시, 에톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 2-플루오로에톡시와 같은 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알콕시기이고; 특히 바람직하게는 불소 원자(들)로 치환될 수 있는 메톡시기이다. 또한, 일반식(Ia)에서, R2가 메톡시기 또는 디플루오로메톡시기인 화합물이 가장 바람직하다.
본 명세서에서, 저급 알킬/알콕시기는 탄소수가 6이하이며, 바람직하게는 4이하이고, 특히 1, 2 또는 3이다.
본 발명에서, 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)로 나타내는 화합물의 특징은 일반식 중의 R이 일반식(h) 또는 (i)의 기이며, 각각 R0로 치환될 수 있는, R3또는 R6의 상기 아릴기 또는 방향족 헤테로시클릭기가 질소원자에 결합되었다는 데 있다.
상기 일반식(h)에서, n은 1이 바람직하다. 일반식(i)에서, n' 및 n" 의 합은 바람직하게는 3, 4 또는 5이고 특히 바람직하게는 3 또는 4이다. m은 0이 바람직하다.
상기 식(h) 및 (i)에서, R3또는 R6로 나타내는 아릴기에는 페닐 및 나프틸이 포함될 수 있으며, 방향족 헤테로모노시클릭 또는 융합된 헤테로시클릭기(이하 "방향족 헤테로시클릭기"라 칭함)에는 2-티에닐, 2-푸릴, 2-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 2-이미다졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-피리다지닐, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴 및 2-벤즈이미다졸릴이 포함될 수 있다.
상기 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭기상에 치환된 치환체 R0로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐원자; 니트로기; 히드록실기; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s-부틸, 이소부틸 및 t-부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1~C4알킬기; 모노-, 디- 또는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2- 또는 3-플루오로프로필 및 2-, 3- 또는 4-플루오로부틸과 같은 불소- 치환 C1~C4알킬기; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시와 같은 C1~C4알콕시기; 아미노기; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노 및 t-부틸아미노와 같은 모노- C1~C4알킬- 치환 아미노기; 및 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노 및 에틸(메틸)아미노와 같은 디-C1~C4알킬-치환 아미노기를 들 수 있다.
상기 R3및 R6로는, 상술한 R0로 치환될 수 있는 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하고, R이 일반식(h)로 나타내지고 일반식(h)의 R3가, R0로 치환될 수 있는 방향족 헤테로시클릭기인 것이 특히 바람직하다. 이중, R3가, 1 또는 2 질소원자를 가지며 R0로 치환될 수 있는 5- 또는 6- 원 헤테로모노시클릭기인 것이 특히 바람직하다. 더욱 바람직한것은 R3가, R0로 치환될 수 있는 피리딜기, 피라지닐기 또는 피리미디닐기인 것이고, R3로 특히 바람직한 것은 2-피리미디닐기이다.
또한, R이 일반식(h)로 나타내지고 일반식(h)의 R3가 상술한 R0로 치환된 페닐기인 화합물이 바람직하다.
상기 R3로 바람직하게 언급할 수 있는 것은 페닐; 2-피리딜; 2-피라지닐- 2- 또는 4-피리미디닐; 디메톡시-2-피리미디닐;2-티아졸릴; 2-벤족사졸릴; 2-벤조티아졸릴; 2-, 3- 또는 4- 위치가 불소, 염소, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 디메틸아미노로 치환된 페닐; 메톡시-, 아미노- 또는 니트로- 치환 2-피리딜; 및 염소-, 메틸- 또는 에틸- 치환 2- 또는 4- 피리미디닐이고; 특히 바람직한 것은 페닐; 2-피리딜; 2-피라지닐; 2-또는 4-피리미디닐; 2-티아졸릴; 2-, 3- 또는 4- 위치가 불소, 염소, 메톡시, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노 또는 디메틸아미노로 치환된 페닐; 메톡시- 또는 니트로- 치환 2- 피리딜; 또는 염소-, 메틸- 또는 에틸-치환 2- 또는 4- 피리미디닐이다.
R로서 가장 바람직한 것은 4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일이다.
상기 일반식(h) 및 (i)에서, R4, R5또는 R7으로 나타내는 저급 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸과 같은 C1~C4알킬기가 포함될 수 있으며, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
상기 일반식(i)에서, R8로 나타내는 저급 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 t-부틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1~C4알킬기가 포함될 수 있으며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
상기 일반식(i)에서, R8로 나타내는 저급 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시와 같은 C1~C4알콕시기가 포함될 수 있으며, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
상기 R4, R5및 R7은 바람직하게는 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고, 특히 바람직하게는 수소원자, 메틸 또는 에틸이다.
상기 R8은 바람직하게는 수소원자, 히드록시기, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고, 특히 바람직하게는 수소원자, 히드록시기, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이다.
상기 일반식(Ia) 및 (Ib)에서, R1으로 나타내는 저급 알킬기 및 저급 알콕시기에는 상기 R8로 나타낸 저급 알킬기로서 언급한 것과 동일한 직쇄 또는 측쇄 C1~C4알킬기 및 상기 R8로 나타낸 저급 알콕시기로서 언급한 것과 동일한 C1~C4알콕시기가 포함될 수 있다.
상기 R1으로 나타내는 치환체(들)을 갖는 저급 알킬기로는, 2-히드록시에틸, 2- 또는 3-히드록시프로필, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸과 같은 히드록시 C1~C4알킬기; 카르복시메틸, 1- 또는 2-카르복시에틸, 1- 또는 3-카르복시프로필, 1-카르복시부틸 및 1-카르복시-2-히드록시에틸과 같은 카르복실 C1~C4알킬기; 플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요오드메틸, 2-(플루오로-, 클로로-, 브로모-, 또는 요오도)에틸, 2- 또는 3-(플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요오도)프로필, 2-, 3- 또는 4-(플루오로-, 클로로-, 브로모- 또는 요오도)부틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 2, 2, 2-트리플루오로에틸과 같은 할로겐화 C1~C4알킬기; 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 시클로프로필에틸, 시클로프로필프로필 및 시클로프로필부틸과 같은 C3~C6시클로알킬 C1~C4알킬기; 2-아세톡시에틸, 2- 또는 3-아세톡시프로필, 2-, 3- 또는 4-아세톡시부틸, 2-프로피오닐옥시에틸 및 2-부티릴 옥시에틸과 같은 C1~C4알카노일옥시 C1~C4알킬기; 상기 일반식(h) 및 (i)에서 R3및 R6의 예로서 언급한 것과 동일한 아릴기 또는 방향족 헤테로 시클릭기로 치환된 C1~C4알킬기, 또는 상기 일반식(e)로 나타낸 치환체로 치환된 C1~C4알킬기를 들 수 있다.
상기 일반식(e)의 R9또는 R10으로 나타내는 저급 알킬기에는 상기 R8로 나타내는 저급 알킬기로서 언급한 것과 동일한 직쇄 또는 측쇄 C1~C4알킬기가 포함될 수 있으며, 상기 일반식(e)에서 조합된 R9및 R10에 의해 생성된 포화 헤테로모노시클릭기에는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 피페라지노의 각 기가 포함될 수 있다.
상기 R1으로 나타내는 모노- 또는 디- 저급 알킬-치환 아미노기의 적절한 예에는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노와 같은 모노-C1~C4알킬아미노기, 및 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노 및 디부틸아미노와 같은 디-C1~C4알킬아미노기가 포함된다.
상기 R1으로 나타내는 할로겐으로 치환될 수 있는 시클로알킬기의 적절한 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3~C6시클로알킬기; 및 2-플루오로-, 2-클로로- 또는 2-브로모시클로프로필, 2, 2-디플루오로시클로프로필, 2-클로로-2-플루오로시클로프로필, 2-플루오로시클로부틸, 2-플루오로시클로펜틸 및 2-플루오로시클로헥실과 같은 할로겐화 C3~C6시클로알킬기가 포함된다.
상기 R1으로 나타낸 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알케닐기의 적절한 예에는 비닐, 1- 또는 2-프로페닐, 1-, 2- 또는 3-부테닐 및 3, 3-디메틸-2-프로페닐과 같은 C2~C5저급 알케닐기; 및 3, 3-디클로로-2-프로페닐, 2, 3-디클로로-2-프로페닐 및 4-클로로-3-부테닐과 같은 할로겐화 C2~C4저급 알케닐기가 포함된다.
상기 R1으로 나타내는 저급 알키닐기의 적절한 예에는 에티닐, 1- 또는 2-프로피닐 및 2-부티닐과 같은 C2~C4저급 알키닐기가 포함된다.
상술한 R1의 적절한 예에는 바람직하게는 수소원자; 저급 알킬기로서 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 t-부틸; 치환체(들)을 갖는 저급 알킬기로서, 2-히드록시에틸, 2- 또는 3-히드록시프로필, 카르복시메틸, 1- 또는 2-카르복시에틸, 플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로 에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸, 시클로프로필메틸, 2-아세톡시에틸, 2-또는 3-아세톡시프로필, 페닐메틸, 1- 또는 2-페닐에틸, 나프틸메틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐메틸, 2, 4-, 3, 4-또는 2, 6-디플루오로페닐메틸, 2-, 3- 또는 4-메틸페닐메틸, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐메틸, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐메틸, 2-티에닐메틸, 2-푸릴메틸, 2-피리딜메틸, 2-피리미디닐메틸, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-모르폴리노에틸 또는 2-피페리디노에틸; 아미노기; 저급 알킬기로 치환된 아미노기로서 메틸아미노, 에틸아미노 또는 디메틸아미노; 저급 알콕시기로서 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시; 할로겐으로 치환될 수 있는 시클로알킬기로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 2-플루오로시클로프로필; 아릴기로서 페닐, 나프틸, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 2, 4- 3, 4- 또는 2, 6-디플루오로페닐 또는 2-, 3- 또는 4-메틸페닐; 방향족 헤테로 시클릭기로서 2-티아졸릴, 2-옥사졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-벤족사졸릴 또는 2-벤조티아졸릴; 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알케닐기로서 비닐, 2-프로페닐, 3, 3-디메틸프로페닐 또는 3, 3-디클로로프로페닐; 및 저급 알키닐기로서 에티닐 또는 2-프로피닐이 포함된다.
상기 R1에 있어서, 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이고; 치환체(들)을 갖는 저급 알킬기는 2-히드록시에틸, 카르복시메틸, 2-플루오로에틸, 2-아세톡시에틸, 페닐메틸, 페닐에틸, 2-피리딜메틸, 2-디메틸아미노에틸 또는 2-모르폴리노에틸이고; 아미노기; 저급 알킬로 치환된 아미노기는 메틸아미노이고; 저급 알콕시기는 메톡시이고; 할로겐으로 치환될 수 있는 시클로알킬기가 시클로프로필 또는 2-플루오로시클로프로필이고; 할로겐(들)로 치환될 수 있는 아릴기는 페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐 또는 2, 4-디플루오로페닐이고; 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알케닐기는 비닐 또는 2-프로페닐이며; 저급 알키닐기는 2-프로피닐인 것이 특히 바람직하다.
일반식(f)의 결합이 상기 일반식(Ia) 및 (Ib)의 R1및 R2와의 조합에 의해 형성될 경우, 일반식(f)의 A에는 수소원자; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸과 같은 C1~C4알킬기; 플루오로메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2- 또는 3-플루오로프로필 및 2-, 3- 또는 4-플루오로부틸과 같은 할로겐화 C1~C4알킬기; 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필 및 4-히드록시부틸과 같은 히드록시 -C1~C4알킬기; 및 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필 및 메톡시부틸과 같은 C1~C4알콕시 -C1~C4알킬기가 포함될 수 있다. 일반식(f)에서, G는 질소원자 또는 일반식(g)로 나타내는 3가의 기를 포함할 수 있으며, G1에는 메틸렌기, 카르보닐기, 산소원자, 황원자 및 -N(R11)-(식중, R11은 수소원자이거나 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸과 같은 C1~C4알킬기이다)가 포함될 수 있고, p는 0 또는 1이다.
상기 일반식(f)에서, A는 바람직하게는 수소원자이거나 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 플루오로메틸과 같이 할로겐으로 치환될 수 있는 저급 알킬기이고, 특히 바람직하게는 메틸 및 플루오로메틸이다. G로서는, 일반식(g)로 나타내는기가 바람직하다. 또한, G1으로서는 산소원자 또는 황원자가 바람직하고 특히 적합한 것은 산소원자이다. p의 가장 바람직한 값은 1이다.
상기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)가 분자내에서 카르복실기를 가질 경우 (즉, Z 또는 R1으로서), 상기 카르복실기는 보호될 수 있다. 그러한 보호기로는, 그 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸과 같은 C1~C4알킬기; 벤질 및 페닐에틸과 같은 아르알킬기; 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸과 같은 C1~C4알카노일옥시알킬기; 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸 및 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸과 같은 C1~C4알콕시카르보닐옥시알킬기; N, N-디메틸아미노카르보닐메틸과 같은 N, N-디알킬-치환 아미노카르보닐알킬기, 및 2-(N, N-디메틸아미노)에틸과 같은 N, N-디알킬-치환 아미노알킬기; 2-모르폴리노에틸, 2-피페리디노에틸 및 2-(4-메틸피페리디노)에틸과 같은 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 원 포화 헤테로모노시클릭기에 의해 치환된 알킬기; 또는 (5-메틸-(또는 5-페닐)-2-옥소-1, 3-디옥소렌-4-일)메틸기를 포함하여 생체내에서 용이하게 탈보호되어 카르복실기로 변환되는 기를 들 수 있다.
상기 일반식(Ia) 및 (Ib)로 나타내는 화합물에서, R1이 수소원자일 경우, 하기 일반식으로 나타낸 호변 이성질체(tautomers)가 존재할 수 있으며, 이 호변 이성질체는 모두 본 발명에 포함된다.
본 발명에서, 필요에 따라 상기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)로 나타내는 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 제조할 수 있다.
그러한 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기산의 산부가염; 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트 및 시트레이트와 같은 유기산의 산부가염; 또는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 망간염, 철염 및 알루미늄염과 같은 카르복실산의 금속염이 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물은 수화물로서 존재할 수 있다.
상기 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)로 나타내는 화합물을 하기 표 1~20에 예시하였다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
본 발명의 상기 화합물가운데, 하기 화합물들이 바람직하며;
1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-페닐피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1-메틸-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
1-(2-아세톡시에틸)-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
9-플루오로-3-플루오로메틸-10-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-2, 3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3,-데][1, 4]벤족사진-6-카르복실산,
2-모르폴리노에틸-1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트,
에틸 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트,
2-피페리디노에틸 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트,
2-(4-메틸피페리디노)에틸 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 및
2-모르폴리노에틸 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1-메틸-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트, 특히 바람직한 것은 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이다.
상기 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)로 나타내는 화합물들은 하기 제시한 방법 A에 의해 제조할 수 있다.
일반식(Ia)로 나타내는 화합물의 경우에는 하기 제시한 방법 B에 의해서도 제조할 수 있다.
[방법 A]
[방법 B]
[식중, R, R1, Q, T, W, X, Y 및 Z는 각각 상기 정의한 것과 같은 의미를 가지며; Hal은 할로겐 원자이고; L은 불소원자 또는 아세톡시기이다]
방법 A에서, 일반식(Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 목적하는 화합물은 염기의 존재하 또는 부재하에 및 용매의 존재하 또는 부재하에 퀴놀론 유도체 (Ⅲa), (Ⅲb) 또는 (Ⅲc)를 시클릭 아민 유도체(V)와 커플링함으로써 제조된다.
이 반응에서 사용되는 용매로는, 바람직하게는 디메틸 술폭시드, N, N-디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드와 같은 비양성자성 극성 용매를 사용할 수 있고, 추가로, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알콜; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴도 또한 사용할 수 있다. 염기로는, 1, 8-디아자비시클로-[5. 4. 0]-7-운데센, 1, 5-디아자비시클로[4. 3. 0]-5-노넨, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린, 루티딘 및 콜리딘과 같은 3차 아민; 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘-t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드; 및 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨과 같은 무기염기를 예시할 수 있다.
사용되는 염기의 양은 화합물 (Ⅲa), (Ⅲb) 또는 (Ⅲc)를 기준으로 5- 배 동몰량이 바람직하며, 상기 3차 아민을 사용할 경우, 그의 초과량을 용매로서 사용할 수 있다. 과량의 시클릭아민(V)도 또한 염기로서 작용하여 다른 염기를 첨가하지 않아도 반응이 매끄럽게 진행될 수 있다. 반응은 0~200℃의 범위내에서 수행된다.
방법 A에서, 일반식(Ia) 또는 (Ic)로 나타내는 목적하는 화합물은 또한 Z가 카르복실기인 화합물 (Ⅲa) 또는 (Ⅲc)를 이용하지 않고 그의 저급 알킬 에스테르 화합물을 이용하여 일반식(Ia) 또는 (Ic)에 상응하는 저급 알킬 에스테르 화합물을 제조한 다음, 통상적인 방법으로 생성된 화합물을 가수분해함으로써 동일한 반응을 수행하여 수득될 수 있다.
방법 B에서, 일반식(Ia)의 목적하는 화합물은, 방법 A에서와 동일한 방법으로 카르복시퀴놀론의 붕소 킬레이트 화합물(Ⅳa)을 시클릭아민(Ⅴ)와 반응시켜 화합물(Ia')를 수득한 다음, 염기의 존재하에 수성 알콜내에서 화합물(Ia')를 반응시켜 킬레이트를 분해시킴으로써 제조된다.
상기 방법 B에서 킬레이트를 분해시키는데 사용되는 염기로는, 수산화 나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 수산화물; 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 탄산염; 1, 8-디아자비시클로-[5. 4. 0]-7-운데센, 1, 5-디아자비시클로[4. 3. 0]-5-노넨, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘과 같은 3차 아민; 또는 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 및 포타슘-t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드를 들 수 있다.
상기 기재한 반응에서, 반응 완료후에, 반응 혼합물을 통상적인 방법에 따라 처리함으로써 목적하는 화합물을 수득할 수 있으며, 필요에 따라, 재결정 및 컬럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 정제 수단에 의해 이를 정제할 수 있다.
상기와 같이 수득된 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 필요에 따라, 통상적인 방법에 의해 목적하는 염으로 제조된다.
치환체 R내의 R3가 방향족 헤테로 시클릭기인 상기 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 또한 하기 제시한 방법 C에 의해서도 제조될 수 있다.
[방법 C]
[식중, R4, R5, R7, R8, m, n, n', n" 및 Hal은 각각 상기 정의한 것과 동일한 의미이며; R3'및 R6'는 R3및 R6의 기재시 언급한 방향족 헤테로시클릭기이고; M은 일반식(Ma), (Mb) 또는 (Mc)를 나타낸다.
[식중, R1, Q, T, W, X, Y 및 Z는 각각 상기 정의한 것과 동일한 의미이다].
방법 C의 반응은 방법 A에서와 동일한 방법으로 수행된다.
방법 C에서 출발물질로 사용된 화합물(Ⅵ) 및 (Ⅶ)는, 출발물질로서 화합물 (Ⅲa), (Ⅲb), (Ⅲc) 또는 (Ⅳa)를 사용하고, 상기 시클릭 아민(Ⅴ)대신에 하기 나타낸 시클릭 아민(Ⅴ'-1) 또는 (Ⅴ'-2)를 사용함으로써 방법 A 또는 방법 B에서와 동일한 방법으로 상기 출발 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[식중, R4, R5, R7, R8, m, n, n' 및 n"는 각각 상기 정의한 것과 동일한 의미이다.]
Z가 5-테트라졸릴기인 상기 일반식 (Ia) 또는 (Ic)의 화합물은 또한 하기 나타낸 방법 D에 의해 상응하는 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 시아노 화합물로부터 각각 제조할 수 있다.
[방법 D]
[식중 R, R1, Q, T, X, 및 Y는 각각 상기 정의한 것과 동일한 의미이다].
방법 D에서, 화합물(Ia") 또는 (Ic")는 화합물(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)를 1~10배 몰량의, 바람직하게는 1~5배 몰량의 아지드 화합물과 용매내에서 반응시킴으로써 합성된다.
반응에서 사용되는 아지드 화합물로는, 예를 들어 소듐 아지드, 포타슘아지드 및 리튬 아지드와 같은 알칼리 금속 아지드; 칼슘 아지드 및 마그네슘 아지드와 같은 알칼리 토금속 아지드; 및 트리부틸 주석 아지드 및 트리페닐 주석 아지드와 같은 유기 주석 아지드를 들 수 있다. 상기 반응에서, 아지드 화합물은 단독으로, 또는 염화 알루미늄, 염화주석, 염화아연, 염화티타늄, 트리(부틸)주석 클로라이드 및 트리플루오로붕소-디에틸 에테르 착화합물과 같은 루이스산; 염화 암모늄 및 염화 테트라메틸암모늄과 같은 암모늄염; 메탄술폰산 및 에탄술폰산과 같은 술폰산; 염화리튬과 같은 알칼리 금속 클로라이드; 및 트리에틸아민 히드로클로라이드와 같은 아민염과 조합하여 사용할 수 있다. 상기 아지드 화합물의 사용예로는, 트리(부틸)주석 아지드를 계내에서 트리(부틸)주석 클로라이드 및 소듐 아지드로부터 생성한 다음 사용을 위해 제공되는 방법을 또한 들 수 있다.
사용되는 용매는 반응에 비활성인 한, 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리돈 및 N, N-디메틸아세트아미드와 같은 비양성자성 극성용매; 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 및 디옥산과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소; 및 헥산 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소가 포함될 수 있다.
반응 온도는 0~200℃의 범위, 바람직하게는 0~150℃의 범위이다. 반응 시간은 그외의 조건에 따라 변화하지만, 일반적으로 1~72시간이고, 바람직하게는 3~48시간이다.
상기 방법 A 및 방법 B에서, 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅲb) 및 (Ⅳa)의 화합물, Z가 카르복실기 또는 그의 저급 알킬 에스테르 화합물인 일반식 (Ⅲa) 및 (Ⅲc)의 화합물은 예를 들어 일본국 특허공개 No. 30964/1981, No. 74667/1983(미합중국 특허 No. 4,620,007, No. 4,670,444 및 No. 5,077,429에 상응함, 이하동일), No. 90511/1983, No. 103393/1983(미합중국 특허 No. 4,426,381), No. 67290/1984, No. 76091/1984, No. 56959/1985(미합중국 특허 No. 4,730,000), No. 126271/1985, No. 163866/1985(미합중국 특허 No. 4,774,246), No. 172981/1985, No. 174786/1985(미합중국 특허 No. 4,616,019), No. 452/1987(미합중국 특허 No. 4,762,831, No. 4,859,773 및 No. 4,958,045), No. 53987/1987(미합중국 특허 No. 4,720,495), No. 155282/1987, No. 187472/1987(미합중국 특허 No. 4,767,762), No. 228063/1987, No. 132891/1988(미합중국 특허 No. 4,801,584), No. 198664/1988(미합중국 특허 No. 4,997,943), No. 264461/1988(미합중국 특허 No. 4,855,292 및 No. 4,935,420), No. 297366/1988, No. 124873/1990(미합중국 특허 No. 5,073,556), No. 191257/1990(미합중국 특허 No. 4,971,970), No. 231476/1990(미합중국 특허 No. 5,073,556) 및 No. 209367/1991에 기재된 공지의 방법에 따라, 상응하는 출발물질을 적절히 사용함으로써 용이하게 제조될 수 있다.
일반식 (Ⅲa) 또는 (Ⅲc)의 화합물 가운데, Z가 5-테트라졸릴기인 일반식 (Ⅲa') 또는 (Ⅲc')의 화합물은 하기 나타낸 방법 E에 의해 상응하는 시아노 화합물로부터 제조할 수 있다.
[방법 E]
[식중 R1, Q, T, X, Y 및 Hal은 각각 상기 정의한 것과 동일한 의미이다.]
방법 E는 방법 D와 동일한 방법으로 수행된다. 방법 E에서, 출발물질로서 사용된 일반식 (Ⅲa") 및 (Ⅲc")의 화합물은 Z가 카르복실기인 상기 일반식 (Ⅲa) 및 (Ⅲc)의 화합물에 관하여 기재한 공고공보에 기재된 방법에 따라, 카르복실기에 상응하는 부분이 시아노기인 각종 출발물질을 이용하여 제조할 수 있다.
상술한 바와 같이 제조된 상기 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물에서, 광학 이성체 또는 기하(시스 또는 트랜스)이성체가 존재할 수 있다. 이 경우, 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 상응하는 목적 화합물의 광학 이성체 또는 기하 이성체는 필요할 경우, 광학적으로 분할 또는 분리된 출발물질을 이용하여 상기 반응을 수행함으로써 수득할 수 있다. 또한, 각각의 입체이성체는 통상적인 광학적 분할법 또는 분리법에 따라 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물의 광학 이성체 또는 기하 이성체의 혼합물을 처리함으로써 수득할 수 있다.
상기 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물이 분자내에 카르복실기를 가질 경우, 카르복실기를 보호하여 상술한 에스테르를 생성할 수 있으며, 통상적인 방법(예를 들어 산촉매에 의한 탈수축합 방법, 산 할라이드를 통한 방법 또는 카르보디이미드를 이용한 탈수 축합 방법)에 따라, 상응하는 카르복실 화합물 및 상응하는 알콜을 이용하여 에스테르 생성 반응을 수행할 수 있다.
일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 AIDS 치료제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 항 바이러스성 화합물에 일반적으로 사용되는 적절한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기 목적을 위한 통상적인 첨가제 또는 보조제와와 혼합하여 제제화될 수 있다. 예를 들어, 경구투여를 위해서는 정제, 캡슐, 입제, 분제 또는 시럽으로 제제화될 수 있고; 비경구 투여를 위해서는 주사제제 또는 좌제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물이 주사에 의해 투여될 경우, 예를 들어 혈관내 경로, 복막내 경로, 근육내 경로 또는 피하경로와 같은 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다.
주사용 제제는 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 1종 이상의 부가적인 항 바이러스 화합물, 및 필요에 따라 신체 유동액과 주사 등장액이 되게하는 물질 뿐만 아니라 유화제와 같이, 필요할 수 있는 그외의 성분을 함유한다.
주사액은 분리 투여를 위해 동시에 또는 적절히는 수주동안의 시간에 걸쳐서 이차 분할될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 및 교정제와 같은 첨가제를 이용하여 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다.
복용량은 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라 변화하기는 하지만, 성인 환자에 있어서, 적절한 1일 복용량은 1일당 약 100~2000mg, 또는 약 1~25mg/체중 1kg일 수 있으며, 이는 단일 복용 또는 수차례 복용으로 나누어 투여될 수 있다. 일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물의 상기 복용량의 수-배 복용량(중량 기준으로 계산)을 쥐에 경구투여했을때, 그의 독성은 관찰되지 않았다.
[실시예]
본 발명을 하기 실시예 및 참고예를 참고로 하여 더 상세히 예시할 것이다.
[실시예 1]
1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 히드로클로라이드의 합성
20ml의 피리딘에, 1.66g(0.005몰)의 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 2.4g(0.0125몰)의 1-(2-메톡시페닐)피페라진을 용해시키고, 혼합물을 105~110℃에서 3시간 동안 교반한다. 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름 : 메탄올=9.5:0.5의 혼합물이다)하여 1.33g의 자유 표제 화합물을 수득한다. 다음, 1.33g의 자유 화합물을 클로로포름 및 메탄올(4:1)의 혼합물 100ml에 용해시키고, 거기에 2ml의 농축 염산을 가한다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 메탄올 및 에탄올(4:1)의 혼합물로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 1.08g을 백색 분말로서 수득한다.
융점 : 223~225℃
NMR(DMSO-d6, δ)1.04~1.07(2H, m), 1.16~1.17(2H, m), 3.30(4H, br. s), 3.47(4H, br. s), 3.86(3H, s), 4.09~4.12(1H, m), 6.90~7.27(5H, m), 7.95~7.98(1H, d, J=12.1Hz), 8.79(1H, s)
MS 스펙트럼(CI): m/e 504 (M++1)
[실시예 2~62]
적절한 출발물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여, 표 21에 나타낸 화합물을 합성한다.
[표 21a]
[표 21b]
[표 21c]
[표 21d]
[실시예 63]
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
5.0g(0.016몰)의 1-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 20ml의 메틸 이소부틸 케톤의 현탁액에, 4.54g(0.032몰)의 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 착화합물을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 가열환류한다. 반응 혼합물을 방치하여 냉각시키고, 여과에 의해 침전된 결정을 수거하고 에테르 및 클로로포름으로 세척하여 32g의 1-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산·BF2킬레이트 화합물을 연분홍색 결정으로서 수득한다.
5ml의 디메틸술폭시드에, 상기와 같이 수득된 킬레이트 화합물 0.5g(0.00136몰), 1-(2-메톡시페닐)피페라진 1.3g(0.0068몰) 및 트리에틸아민 2ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반한 다음 밤새 방치한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 침전된 황색 결정을 여과에 의해 수거하고 물로 세척한다. 결정을 2.5ml의 트리에틸아민을 함유하는 80% 메탄올 100ml에 용해시키고, 그 용액을 12시간동안 가열 환류한다. 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에탄올 및 물의 혼합 용매로 세척하고 건조시켜 0.5g의 표제 화합물을 담적색 분말로서 수득한다.
융점 : 219~222℃
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 3.11(4H, br. s), 3.47(4H, br. s), 3.81(3H, s), 4.74(2H, q, J=7.0Hz), 6.92~7.32(5H, m), 8.01~8.04(1H, d, J=12.1Hz), 8.96(1H, s)
MS 스펙트럼(CI) : m/e 492(M++1)
[실시예 64~89]
실시예 63에서와 동일한 방법에 의해, 표 22 및 표 23에 나타낸 화합물을 합성한다.
[표 22a]
[표 22b]
[표 23]
[실시예 90]
6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 합성
40ml의 에탄올에, 0.81g(0.0042몰)의 1-(2-메톡시페닐)피페라진을 용해시키고, 이 용액에 1.02g(0.0028몰)의 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실레이트를 교반하면서 30℃에서 천천히 가한다. 첨가 완료 후, 혼합물을 같은 온도에서 4시간동안 반응시킨다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 에탄올로 세척한다. 결정에, 12ml의 6N 염산 수용액을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열 환류한다. 냉각후, 1N 수산화나트륨 수용액으로 반응 혼합물의 pH를 8.5로 조정하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름:메탄올=9.5:0.5의 혼합물이다)에 걸어서, 0.87g의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : 272~273℃
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.97(4H, br. s), 3.71(4H, br. s), 3.80(3H, s), 6.86~7.70(8H, m), 8.17~8.20(1H, d, J=13.6Hz), 8.70(1H, s), 15.13(1H, s)
MS 스펙트럼(CI) : m/e 493(M++1)
[실시예 91~93]
실시예 90에서와 같은 방법에 의해 표 24에 나타낸 화합물을 합성한다.
[표 24]
[실시예 94]
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[3-메틸-4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
60ml의 피리딘에 3.19g(0.01몰)의 1-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 3.0g(0.03몰)의 2-메틸피페라진을 용해시키고, 혼합물을 105~110℃에서 2시간동안 교반한다. 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물에 물을 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 물 및 에탄올로 세척하고 건조시켜 3.23g의 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-(3-메틸피페라진-1-일)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 담황색 분말로서 수득한다.
20ml의 N, N-디메틸포름아미드에, 상기분말 1.6g(0.004몰), 0.9g(0.008몰)의 2-클로로피리미딘 및 0.81g(0.008몰)의 트리에틸아민을 가하고, 혼합물을 130℃에서 15시간동안 교반한다. 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 에탄올을 잔류물에 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름:메탄올=9.5:0.5의 혼합물이다)에 걸어서 0.34g의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : 219~221℃
MS 스펙트럼(CI) : m/e 478(M++1)
원소분석(%) : C22H22F3N5O4
계산치 : C : 55.35, H : 4.64, N : 14.67
실측치 : C : 55.41, H : 4.56, N : 14.65
[실시예 95~97]
적절한 출발물질을 사용하는 것을 제외하고 실시예 94와 유사한 방법을 이용하여, 표 25에 나타낸 화합물을 합성한다.
[표 25]
[실시예 98]
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-3-(5-테트라졸릴)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린의 합성
실시예 1에서와 동일한 방법으로, 4.85g의 3-시아노-1-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 및 9.49g의 1-(2-피리미디닐)피페라진을 이용하여 4.2g의 3-시아노-1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : 286~290℃(분해)
25ml의 크실렌에 상기와 같이 수득한 3-시아노-1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 0.5g(0.0011몰), 소듐 아지드 0.21g(0.0033몰) 및 트리부틸주석 클로라이드 1.07g(0.0033몰)을 가하고, 혼합물을 9시간 동안 환류가열하에 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 거기에 7ml의 1N 염산 수용액을 가하고 혼합물을 교반한다. 다음, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 에탄올 및 톨루엔으로 세척하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름 : 메탄올=9:1의 혼합물이다)에 걸어서 0.37g의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : 265~268℃
MS 스펙트럼(CI) :m/e 488(M++1)
원소분석(%) : C21H20F3N9O2·1/2H2O
계산치 : C : 50.81, H : 4.06, N : 25.39
실측치 : C : 50.96, H : 4.16, N : 25.58
[실시예 99]
1-에틸-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
1-에틸-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 및 1-(2-피리미디닐)피페라진을 이용함으로써 실시예 1에서와 동일한 반응을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득한다.
융점 : ＞ 300℃
MS 스펙트럼(CI) : m/e 446(M++1)
원소분석(%) : C21H21F2N5O4
계산치 : C : 56.63, H : 4.75, N : 15.72
실측치 : C : 56.70, H : 4.62, N : 15.34
[실시예 100]
6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1H, 4H-[1, 3]티아제토[3, 2-a]퀴놀린-3-카르복실산의 합성
16ml의 N, N-디메틸포름아미드에, 2.0g(0.0064몰)의 에틸 6, 7-디플루오로-1-메틸-4-옥소-1H, 4H-[1, 3]티아제토[3, 2-a]퀴놀린-3-카르복실레이트, 3.0g(0.0129몰)의 1-(2-피리미디닐)피페라진 디히드로클로라이드 및 3.9g(0.0256몰)의 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]-7-운데센을 가하고, 혼합물을 실온에서 5일간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 물로 세척하고 건조시켜 2.8g의 에틸 6-플루오로-1-메틸-4-옥소-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1H, 4H-[1, 3]티아제토[3, 2-a]퀴놀린-3-카르복실레이트를 담황색 분말로서 수득한다.
0.8g(0.0018몰)의 분말에, 5ml의 메탄올, 1ml의 디옥산, 1ml의 물 및 7ml의 1N 수산화 나트륨 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 반응 혼합물에 묽은 아세트산 수용액을 가하여 pH를 7.2로 조정하고 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름: 메탄올=20 : 1의 혼합물이다)에 걸어서 0.22g의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : 266~268℃(분해)
MS 스펙트럼(CI) :m/e 428(M++1)
원소분석(%) : C20H18FN5O3S·1/2H2O
계산치 : C : 55.04, H : 4.39, N : 16.05
실측치 : C : 54.85, H : 4.19, N : 15.92
[실시예 101]
1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[(4-히드록시-3-페닐아미노)피롤리딘-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
20ml의 피리딘에 0.9g(0.0028몰)의 1-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산, 1.52g(0.0071몰)의 (4-히드록시-3-페닐아미노)피롤리딘 히드로클로라이드 및 1.6g(0.0142몰)의 트리에틸렌디아민을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음, 105~110℃에서 3시간동안 교반한다. 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 물을 잔류물에 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 에탄올로 세척하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름:메탄올=9.5:0.5의 혼합물이다)에 걸어서 0.71g의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : 23~235℃
MS 스펙트럼(CI) :m/e 478(M++1)
원소분석(%) : C23H22F3N3O5
계산치 : C : 57.86, H : 4.64, N : 8.80
실측치 : C : 57.83, H : 4.59, N : 8.80
[실시예 102 및 103]
적절한 출발물질을 사용하는 것을 제외하고 실시예 101과 유사한 방법을 수행하여, 표 26에 나타낸 화합물을 합성한다.
[표 26]
[실시예 104]
2-모르폴리노에틸 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트의 합성
3ℓ의 염화메틸렌에, 58.94g(0.127몰)의 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린 -3-카르복실산, 25.05g(0.191몰)의 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 23.3g(0.191몰)의 4-디메틸아미노피리딘 및 48.8g(0.254몰)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 4일간 교반한다. 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 1N 염산 수용액으로 세척하고 물로 세척하여 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름 : 메탄올: 28% 수성 암모니아=40:9:1의 혼합물이다)에 걸어서 50.25g의 표제 화합물을 담황백색 분말로서 수득한다.
융점 : 162~164℃
MS 스펙트럼(CI) :m/e 577(M++1)
원소분석치(%) : C27H31F3N6O5·1/2H2O
계산치 : C : 55.38, H : 5.34, N : 14.35
실측치 : C : 55.06 : 5.20 N : 14.26
[실시예 105~108]
적절한 출발물질을 사용하는 것을 제외하고 실시예 104와 유사한 방법을 사용하여 표 27에 나타낸 화합물을 합성한다.
[표 27]
[실시예 109]
9-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-2, 3, 4, 9-테트라히드로이소티아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온의 합성.
500mg(1.44mmol)의 9-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-2, 3, 4, 9-테트라히드로이소티아졸로[5, 4-b]퀴놀린-3, 4-디온 및 1.9g(11.5mmol)의 1-(2-피리미디닐)피페라진을 사용함으로써 실시예 1과 동일한 반응을 수행하여 10mg의 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득한다.
융점 : 259~262℃
MS 스펙트럼(CI) :m/e 493(M++1)
원소분석치(%) : C21H91F3N6O3S·1/2H2O
계산치 : C : 50.30, H : 3.82, N : 16.75
실측치 : C : 50.56, H : 3.51, N : 17.03
[실시예 110]
항-HIV 활성
포웰(Pauwel, et al)방법에 의해 본 발명의 화합물의 항-HIV 활성을 분석한다[Pauwel, R., et al, J. Virological Methods (1988), 20, 309~321].
지수함수적으로 성장한 MT-4 세포를 원심분리하고 10%배 혈청(fatal serum)을 함유하는 RPMI-1640 배지(혈청 배지)에 펠렛을 재현탁한다. 세포 현탁액의 일부를 HIV로 감염시키거나, 비감염 상태로 둔다. 다음, 혈청 배지를 현탁액에 더 가하고, 이를 세척 및 원심분리한다. 다음, 생성된 펠렛을 혈청배지에 4×105세포/ml의 농도까지 현탁한다. 시험 화합물 제제(혈청 배지중)를 단계적 방법으로 결실(delete)하고, 각 용액 10㎕를 96-웰 플라스틱 미세적정 플레이트의 분리된 웰에 넣는다. 다음, 각 세포 현탁액(감염 및 비감염된)을 웰에 가하여 감염세포 및 비감염 세포 모두에 대해 각 시험 화합물의 각 희석액을 시험한다. 블랭크(상기 어느 세포도 가하지 않은)도 또한 제조한다. 다음, 플레이트를 5% 이산화 탄소 기체의 존재하에 37℃에서 5일간 방치함으로써 제제를 배양한다.
배양 종료시, 제제에 첨가된 MTT [3-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-2, 5-디페닐-테트라졸륨브로마이드]의 환원에 의해 생성된 청색 포르마잔을 분광 광도측정 분석함으로써 살아있는 세포의 CPE 억제 활성을 분석한다.
시험 화합물이 첨가되지 않은 비-감염 세포에서의 CPE 억제 활성을 100%로 정하고, 시험 화합물이 첨가되지 않은 감염 세포에서의 CPE 억제 활성을 0%로 정한다. 다음, HIV 감염 세포에서 50% CPE 억제율이 관찰된 화합물의 유효 농도(EC50)를 측정한다. 다음, 시험 화합물이 비-감염세포의 50% 성장 억제를 야기하는 농도(CC50)를 계산함으로써, 화합물의 세포의 식물독성 활성에 관련된 두번째 지수를 측정한다.
최종적으로, CC50/EC50값을 계산함으로써 선택지수(S. I)를 측정하여 항-HIV 활성 지수를 수득한다. 결과를 표 28에 나타낸다.
각 단계에서의 제제의 분석은 세포 및 제제가 일관되게 마이코플라스마-부재인 상태로 남아 있음을 나타낸다.
[표 28]
상기표에 나타냈듯이, 본 발명의 화합물은 매우 소량의 복용량으로 효과적이며 또한 매우 높은 선택지수를 나타낸다.
이와는 반대로, 항균제의 공지된 선행기술의 화합물(하기표 29 및 30에 나타냄)은 모두 상기와 같이 시험했을 때 100㎍/ml를 초과하는 EC50값을 갖는다. 따라서, 공지 화합물은 본 발명의 화합물 보다 항-HIV제로서 100배 이상 덜 효과적이다.
[표 29]
[표 30]
[참고예 1]
6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1-(2-피페딜메틸)-1, 4-디히드로 -4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
37ml의 톨루엔에 30g(0.124몰)의 2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조산을 용해시키고, 거기에 35ml의 티오닐 클로라이드 및 0.5ml의 N, N-디메틸포름아미드를 가한다. 혼합물을 4시간 동안 가열환류한다. 반응후, 감압하에 톨루엔 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하여 2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 수득한다.
이와는 별도로, 100ml의 무수 테트라히드로푸란 중에서 15.5g(0.135몰)의 마그네슘 에톡시드 및 20.9g(0.130몰)의 디에틸 말로네이트를 교반하에 2.5시간 동안 가열 환류하여, 디에틸 에톡시 마그네슘 말로네이트의 테트라히드로푸란 현탁액을 수득한다. 이 현탁액에, 20ml의 테트라히드로푸란에 용해된 상기산 클로라이드의 용액을 실온에서 교반하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 더 교반한다. 반응 혼합물에 100ml의 1N 염산을 가하고, 혼합물을 격렬하게 교반한다. 혼합물을 분리하고 유기층을 물로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 제거하여 51.8g의 디에틸 2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일말로네이트를 담적색 액체로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 385(M++1)
m/e 339(M+-OC2H5)
다음, 수득된 액체를 200ml의 디옥산과 혼합하고, 거기에 23.6g(0.124몰)의 p-톨루엔술폰산 1수화물을 가한다. 혼합물을 8.5시간동안 가열환류한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물에 물 및 10.41g(0.124몰)의 탄산수소 나트륨을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 농축하여 32.0g의 에틸 2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일아세테이트를 황색 액체로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 313(M++1)
m/e 225(M+-CH2COOC2H5)
상술한 바와 같이 수득한 4.85g(0.0155몰)의 에틸 2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일아세테이트에, 11ml의 아세트산 무수물 및 3.2ml의 트리에틸 오르토포르메이트를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류한다. 다음, 과량의 아세트산 무수물 및 트리에틸 오르토포르메이트를 감압하에 제거한다. 잔류물을 150ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액에 2.01g(0.01896몰)의 2-아미노메틸피리딘을 빙냉 및 교반하에 적가한다. 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 톨루엔:에틸아세테이트=9:1의 혼합물이다)에 걸어서, 6.56g의 에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-(2-피리딜메틸아미노)아크릴레이트를 호박색 액체로서 수득한다. n-헥산을 이용하여 재결정을 수행하여 3.6g의 백색 결정을 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 431(M++1)
50ml의 N, N-디메틸포름아미드에, 5.6g(0.013몰)의 에틸 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-(2-피리딜메틸아미노)아크릴레이트를 용해시키고, 거기에 2.2g(0.026몰)의 탄산 수소 나트륨을 가한다. 혼합물을 120℃에서 30분간 교반한다. 다음, 반응 혼합물을 200ml의 물에 붓고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거한다. 수거된 결정을 물 및 에탄올로 세척하고 건조시켜 2.6g의 에틸 6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 황색 결정으로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 411(M++1)
다음, 1.7g(0.0041몰)의 에스테르 화합물을 4.2ml의 아세트산, 1.5ml의 물 및 0.48ml의 농축 황산의 혼합용액에 현탁시키고, 현탁액을 교반하에 2시간 동안 가열 환류한다. 현탁액을 실온으로 냉각한 후, 거기에 물을 가하고 불용성분을 여과에 의해 제거한다. 여과에 의해 수거된 불용성분을 물로 세척하고 건조시켜 1.1g의 6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1-(2-피리딜메틸)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 백색 결정으로서 수득한다.
융점 : 207~213℃(분해)
MS 스펙트 럼(CI) : m/e 383(M++1)
[참고예 2~9]
참고예 1에서와 같은 방법으로, 표 31에 나타낸 화합물을 합성한다.
[표 31]
[참고예 10]
1-에틸-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 합성
290ml의 아세트산에, 26.4g(0.168몰)의 2-플루오로-6-니트로페놀 및 17.2g(0.168몰)의 아세트산 무수물을 용해시키고, 거기에 3.0g의 5% 팔라듐 탄소를 가한다. 실온에서 2시간 동안 교반하면서 혼합물에 수소 기체를 통과시킨다. 반응 혼합물을 여과하여 여액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 에틸 아세테이트:톨루엔=1:2의 혼합물이다)에 걸어서, 25.9g의 2-아세틸아미노-6-플루오로페놀을 갈색 결정으로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 170(M++1)
m/e 127(M++1-COCH3)
110ml의 N, N-디메틸포름아미드에, 상술한 바와 같이 수득된 25.9g(0.153몰)의 2-아세틸아미노-6-플루오로페놀을 용해시키고, 거기에 25.4g(0.184몰)의 탄산 칼륨 및 33.1g(0.383몰)의 클로로디플루오로메탄을 가한다. 혼합물을 100℃의 오토클레이브에서 5시간 동안 교반한다.
반응 완결후, 반응 혼합물을 1ℓ의 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 에틸 아세테이트:톨루엔=1:3의 혼합물이다)에 걸어서 30.4g의 3-플루오로-2-디플루오로메톡시아세트아닐리드를 담갈색 결정으로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 220(M++1)
180ml의 에틸 알콜에 상기 수득한 30.3g(0.138몰)의 3-플루오로-2-디플루오로메톡시아세트아닐리드를 용해시키고, 거기에 50.3ml의 농축염산을 가한다. 혼합물을 3시간 동안 가열환류한다. 반응 완료후, 에틸 알콜 농축 염산을 감압하에 제거하고, 잔류물에 200ml의 물을 가한다. 혼합물을 탄산 칼륨으로 중화한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 포화 식염액으로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름이다)에 걸어서, 22.4g의 3-플루오로-2-디플루오로메톡시아닐린을 적색 액체로서 수득한다.
상기 수득된 22.4g(0.127몰)의 3-플루오로-2-디플루오로메톡시아닐린 및 27.4g(0.127몰)의 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 거기에 n-헥산을 가하고, 혼합물을 여과한다. 여과에 의해 수거된 생성물을 n-헥산으로 세척하고 건조시켜 37.5g의 N-(2, 2-디에톡시카르보닐비닐)-3-플루오로-2-디플루오로메톡시아닐린을 백색 분말로서 수득한다.
상기 수득된 10.0g(0.029몰)의 N-(2, 2-디에톡시카르보닐비닐)-3-플루오로-2-디플루오로메톡시아닐린 및 70ml의 디페닐 에테르의 혼합물을 30분 동안 가열 환류한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 거기에 n-헥산을 가한다. 여과에 의해 침전된 결정을 수거하고 건조시켜 5.25g의 7-플루오로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트를 백색 분말로서 수득한다.
융점 : 218~219℃
MS 스펙트럼(CI) : m/e 302(M++1)
96ml의 N, N- 디메틸포름아미드에 상기와 같이 수득한 3.0g(0.01몰)의 에틸 7-플루오로-8-디플루오로메톡시-4-히드록시퀴놀린-3-카르복실레이트를 용해시키고, 거기에 6.9g(0.05몰)의 탄산 칼륨 및 12.5g(0.08몰)의 에틸 요오다이드를 가한다. 혼합물을 100℃에서 14시간 동안 교반한다. 반응 완료후, 용매를 감압하에 제거하고 잔류물에 물을 가한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 사용된 용출액은 클로로포름:메탄올=95:5의 혼합물이다)에 걸어서, 1.1g의 에틸 1-에틸-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트를 백색 결정으로서 수득한다.
융점 : 214.5~215.5℃
MS 스펙트럼(CI) : m/e 329(M++1)
다음, 1.1g(0.0033몰)의 에스테르 화합물을, 9ml의 아세트산, 6.6ml의 물 및 1.2ml의 농축 황산의 혼합용액에 현탁하고, 현탁액을 교반하에 2시간 동안 가열 환류한다. 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후, 거기에 물을 가하고 불용성분을 여과에 의해 수거한다. 여과에 의해 수거한 불용성분을 물로 세척하고 건조시켜 0.85g의 1-에틸-7-플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 백색 결정으로서 수득한다.
융점 : 169~170℃
MS 스펙트럼(CI) : m/e 302(M++1)
[참고예 11]
3-시아노-1-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로 -4-옥소퀴놀린의 합성
36.0g(0.15몰)의 2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조산에, 45ml의 톨루엔, 15ml의 티오닐 클로라이드 및 0.2ml의 N, N-디메틸포름아미드를 가하고, 혼합물을 4시간 동안 가열 환류한다. 반응후, 톨루엔 및 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하여 2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 수득한다.
75ml의 무수 테트라히드로푸란에, 15.2g(0.158몰)의 3-디메틸아미노아크릴로니트릴을 용해시키고, 거기에 16.7g(0.165몰)의 트리에틸아민을 가한다. 15ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 상기 산 클로라이드의 용액을 실온에서 상기 혼합물에 천천히 적가한다. 적가 완료후, 혼합물을 1시간동안 가열 환류하고 실온으로 냉각시킨 다음 여과한다. 여액에 9.7ml의 트리에틸아민 및 14.7g(0.18몰)의 에틸아민 히드로클로라이드를 가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(사용된 용출액은 에틸 아세테이트:톨루엔=3:7의 혼합물이다)에 걸어서, 39.3g의 2-(2, 4, 5-트리플루오로-3-디플루오로메톡시벤조일)-3-에틸아미노아크릴로니트릴을 적색 액체로서 수득한다. 생성물을 무수 디에틸에테르 및 테트라히드로푸란의 혼합용액 700ml에 용해시키고, 거기에 4.9g(0.123몰)의 60% 소듐 하이드리드-광물유를 빙냉하에 천천히 가한다. 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 120ml의 1N 염산을 반응 혼합물에 가하고 그 혼합물을 격렬히 교반함으로써 전체 반응 혼합물이 산성이 되게 한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척한 다음 디에틸 에테르로 세척하여 17.2g의 3-시아노-1-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린을 백색 분말로서 수득한다.
융점 : 194~195℃
MS 스펙트럼(CI) : m/e 301(M++1)
[참고예 12]
1-(4, 6-디메톡시-2-피리미디닐)피페라진의 합성
100ml의 아세토니트릴에, 10g(0.0567몰)의 1-벤질피페라진을 용해시키고, 거기에 11.7g(0.085몰)의 탄산칼륨 및 14.8g(0.068몰)의 4, 6-디메톡시-2-메틸술포닐피리미딘을 가한다. 혼합물을 5시간 동안 가열 환류하고 실온으로 냉각시킨 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 에틸 아세테이트:톨루엔=1:9의 혼합물이다)에 걸어서 17.6g의 4-(4, 6-디메톡시-2-피리미디닐)-1-벤질피페라진을 무색 액체로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 315(M++1)
110ml의 에탄올에, 상기 수득한 3.9g(0.0125몰)의 4-(4, 6-디메톡시-2-피리미디닐)-1-벤질피페라진을 용해시키고, 거기에 2.5g의 5% 팔라듐 탄소를 가한다. 혼합물을 가열 환류하면서 수소 기체를 6시간 동안 통과시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름:메탄올=9:1의 혼합물이다)에 걸어서, 1.38g의 1-(4, 6-디메톡시-2-피리미디닐)피페라진을 담적색 결정으로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 225(M++1)
[참고예 13]
1-(6-메톡시-2-피리딜)피페라진의 합성
봉인된 튜브내에서, 8.6g의 피페라진 및 2.9g(0.02몰)의 2-클로로-6-메톡시피리딘을 150℃에서 4시간 동안 반응시킨다. 반응후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용되는 용출액은 클로로포름 : 메탄올 : 28% 수성 암모니아=40:9:1의 혼합물이다)에 걸어서, 2.4g의 1-(6-메톡시-2-피리딜)피페라진을 담황색 액체로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 194(M++1)
[참고예 14]
1-(2-티아졸릴)피페라진의 합성
50ml의 아세토니트릴에, 5.0g(0.0305몰)의 2-브로모티아졸을 용해시키고, 거기에 13.3g(0.153몰)의 피페라진, 8.4g(0.061몰)의 탄산 칼륨 및 촉매적 량의 요오드화 칼륨을 가한다. 혼합물을 5시간 동안 가열환류한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름 : 메탄올 : 28% 수성 암모니아=40:9:1의 혼합물이다)에 걸어서, 3.62g의 1-(2-티아졸릴)피페라진을 무색 액체로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 170(M++1)
[참고예 15]
1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진의 합성
30ml의 메탄올에, 3.13g(0.015몰)의 1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진을 용해시키고, 거기에 2g의 5% 팔라듐 탄소를 가한다. 혼합물을 실온에서 교반하면서, 1시간 동안 수소 기체를 통과시킨다. 반응 혼합물 여과하고, 여액을 감압 농축하여 2.56g의 1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진을 담황색 액체로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 179(M++1)
[참고예 16]
1-(2-벤족사졸릴)피페라진의 합성
200ml의 아세토니트릴에, 33.6g(0.39몰)의 피페라진 및 10.0g(0.065몰)의 2-클로로벤족사졸을 용해시키고, 거기에 9.0g(0.065몰)의 탄산 칼륨 및 촉매적 량의 요오드화 칼륨을 가한다. 혼합물을 11시간 동안 교반하에 가열환류한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름 : 메탄올 = 9:1의 혼합물이다)에 걸어서, 7.54g의 1-(2-벤족사졸릴)피페라진을 백색 결정으로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 204(M++1)
[참고예 17]
3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘 히드로클라이드의 합성
(1) 20ml의 에틸알콜에, 5g(0.027몰)의 1-t-부톡시카르보닐-3-에폭시피롤리딘을 용해시키고, 거기에 12.6g(0.135몰)의 아닐린을 가한다. 혼합물을 20시간 동안 가열 환류한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 에틸 아세테이트:톨루엔=1:4의 혼합물이다)에 걸어서, 4.85g의 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘을 황갈색 결정으로서 수득한다.
MS 스펙트럼(EI) : m/e 278(M++1)
m/e 57(C4H9 +)
(2) 100ml의 메탄올에 상기 수득한 2.4g(0.0086몰)의 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘을 용해시키고, 거기에 30ml의 6N 염산을 가한다. 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류한후, 용매를 감압하에 제거한다. 생성된 잔류물을 에탄올 및 에테르로 세척하여 1.52g의 3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘 히드로클로라이드를 연갈색 분말로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 179(M++1)
[참고예 18]
3-메톡시-4-페닐아미노피롤리딘 히드로클로라이드의 합성
10ml의 무수 테트라히드로푸란에 0.34g(0.0085몰)의 60% 소듐 하이드리드-광물유를 가하고, 혼합물을 45~50℃에서 교반하면서 거기에 1.21g(0.0085몰)의 요오드화메틸을 가한다. 이 혼합물에 10ml의 무수테트라히드로푸란중에 용해된 참고예 17(1)에서 수득된 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-페닐아미노피롤리딘 2.37g의 용액을 적가하고, 혼합물을 같은 온도에서 1시간 동안 더 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 메틸 아세테이트 : 톨루엔 =1 : 4의 혼합물이다)에 걸어서, 1.98g의 1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-페닐아미노피롤리딘을 백색 결정으로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 292(M+)
100ml의 메탄올에 상기 수득한 1.98g(0.0068몰)의 1-t-부톡시카르보닐-3-메톡시-4-페닐아미노피롤리딘을 용해시키고, 거기에 23.5ml의 6N염산을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 방치한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에탄올로 세척하여 1.71g의 3-메톡시-4-페닐아미노피롤리딘 히드로클로라이드를 백색 분말로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 193(M++1)
[참고예 19]
1-(6-에틸-4-피리미디닐)피페라진의 합성
12.4g(0.1몰)의 6-에틸-4-히드록시피리미딘에 50ml의 1, 2-디클로로에탄을 가하고, 거기에 18.4g(0.12몰)의 포스포러스 옥시클로라이드를 가한다. 혼합물을 3시간 동안 가열 환류한다. 냉각후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거하여 10.38g의 4-클로로-6-에틸피리미딘을 담적색 액체로서 수득한다.
다음, 그 액체를 100ml의 아세토니트릴과 혼합하고, 그 용액에 11.5g(0.073몰)의 1-에톡시카르보닐피페라진, 20.2g(0.146몰)의 탄산 칼륨 및 촉매적 량의 요오드화 칼륨을 가한다. 혼합물을 10시간 동안 가열 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음 여과한다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름"메탄올=4:1의 혼합물이다)에 걸어서, 20.69g의 1-(6-에틸-4-피리미디닐)-4-에톡시카르보닐피페라진을 오렌지색 액체로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 265(M++1)
상기 수득한 20.69(0.78몰)의 1-(6-에틸-4-피리미디닐)-4-에톡시카르보닐피페라진에 200ml의 6N 염산을 가하고, 그 혼합물을 18시간동안 가열 환류한다. 수산화 나트륨을 가하여 반응 혼합물의 pH를 10으로 조정하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조한다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(사용된 용출액은 클로로포름:메탄올=4:1의 혼합물이다)에 걸어서, 1-(6-에틸-4-피리미디닐)피페라진을 무색 액체로서 수득한다.
MS 스펙트럼(CI) : m/e 193(M++1)
[참고예 20]
9-에틸-6, 7-디플루오로-8-디플루오로메톡시-2, 3, 4, 9-테트라히드로이소티아졸로[5, 4, -b]퀴놀린-3, 4-디온의 합성
일본국 특허공개 제209367/1991호의 참고예 23에 기재된 방법에 따라 반응을 수행하여, 표제 화합물을 연분홍색 분말로서 수득한다.
융점 : 211~213℃
MS 스펙트럼(CI) : m/e 349(M++1)

Claims (19)

  1. 하기 일반식(Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르:
    [식중, X는 수소원자 또는 할로겐 원자이고; Y는 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알킬기, 아미노기 또는 C1-C4알킬 및 C7-C8아르알킬기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 아미노기이고; Z는 카르복실기 또는 5-테트라졸릴기이고; Q는 하기 일반식(d)의 기이고;
    (식중. R2는 수소원자, 할로겐원자, C1-C4알콕시기, 1이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알콕시기, C1-C4알킬기, 1이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-C4알킬기이다):
    R1는 수소원자 : 1 이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있는 C2-C5알케닐기 ; C2-C4알키닐기 ; 1이상의 C1-C4알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기 ; 1 이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-C6시클로알킬기; C1-C4알콕시기; 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환될 수 있는 C6-C10아릴기; 고리가 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭기; 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환된, 상기 정의한 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기와 융합된 벤젠고리로 구성된 융합 방향족기;C1-C4알킬기 ; 또는 할로겐 원자, 히드록실기, 카르복실기, C1-C4알카노일옥시기, C3-C6시클로알킬기, 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0으로 임의로 치환될 수 있는 C6-C10아릴기, 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환되었으며, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭기, 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환된 상기 정의된 융합 방향족기, 또는 하기 일반식(e)의 아미노기:
    (식중, R9및 R10은 각각 수소원자 또는 C1-C4알킬기이거나 R9및 R10은 그들이 결합된 질소원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 더 함유하는 3- 내지 7- 원 포화 모노시클릭기를 형성한다)로 부터 선택된 1종 이상의 치환체로 치환된 C1-C4알킬기이거나;
    R은 하기 일반식(h) 또는 (i)의 기이고;
    (식중, R3및 R6는 각각 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0으로 임의로 치환될 수 있는 C6-C10아릴기; 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환될 수 있으며, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기; 하기 정의된 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환되었으며, 상기 정의된 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기와 융합된 벤젠고리로 구성된 융합 방향족기이고; R4, R5및 R7은 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 수소원자 또는 C1-C4알킬기이고; R8은 수소원자, C1-C4알킬기, 히드록시기 또는 C1-C4알콕시기이며; n=1 또는 2이고; m=0 또는 1이고; n'=1 또는 2이며; n"=1, 2, 3 또는 4이다)
    치환체 R0는 할로겐원자, 니트로기, 히드록시기, 1이상의 할로겐원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기 및 1 또는 2 C1-C4알킬기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기로부터 선택되며, 2 이상의 치환체 R0가 존재할 경우, 각각은 동일하거나 상이할 수 있되, 단, R1이 페닐기일 때 R0는 아미노 또는 모노- 또는 디(C1-C4)알킬 아미노기가 아님을 조건으로 한다]
  2. 제1항에 있어서, Q가, R2가 1 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4알콕시기인 일반식(d)의 기인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 1이상의 불소 원자에 의해 임의로 치환된 메톡시기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 디플루오로메톡시기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Q가 R2가 수소원자, 할로겐 원자 또는 1이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬기인 일반식(d)의 기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 일반식(h)의 기이고, R3가 R0에 의해 임의로 치환된 1 또는 2 질소원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기, 또는 R0에 의해 임의로 치환된 벤젠고리와 융합된 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기로 구성된 융합기인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R이 일반식(h)의 기이고, R3가 1종 이상의 R0에 의해 임의로 치환될 수 있으며, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R이 일반식(i)의 기이고, R6가 R0에 의해 임의로 치환된 1 또는 2 질소원자를 함유하는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기, 또는 R0에 의해 임의로 치환된 벤젠고리와 융합된 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기로 구성된 융합기인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R이 일반식(h)의 기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R이 일반식(h)의 기이고, R3가 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환될 수 있으며, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기 또는 1종 이상의 치환체 R0로 임의로 치환되었으며, 상기 정의된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로모노시클릭기와 융합된 벤젠고리로 구성된 융합 방향족기인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R이 일반식(h)의 기이고, R3가 1 또는 2 질소원자를 갖는 5- 또는 6- 원 방향족 헤테로모노시클릭기인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3가 피리딜기, 피라지닐기 또는 피리미디닐기이고 1종 이상의 치환체 R0에 의해 임의로 치환된 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R이 4-(2-피리미디닐)-피페라진-1-일기인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R이 일반식(h)의 기이고, R3가 1종 이상의 치환체 R0에 의해 임의로 치환된 페닐기인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R1는 수소원자 : 아미노기 : 1 또는 2 C1-C4알킬기로 치환된 아미노기; 시클로프로필기; C1-C4알킬기 ; 또는 할로겐, 히드록실, C1-C4알카노일옥시, 모노- 또는 디-C1-C4알킬-치환 아미노, 피리딜 및 모르폴리노기로 부터 선택된 치환체를 갖는 C1-C4알킬기인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, X가 불소원자이고 Y가 수소원자인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, Z가 카르복실기인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물;
    1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-페닐피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    1-시클로프로필-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1-메틸-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1-메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    1-(2-아세톡시에틸)-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산,
    9-플루오로-3-플루오로메틸-10-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-2, 3-디히드로-7-옥소-7H-피리도[1, 2, 3,-데][1, 4]벤족사진-6-카르복실산,
    2-모르폴리노에틸-1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메틸-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트,
    에틸 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트,
    2-피페리디노에틸 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트,
    2-(4-메틸피페리디노)에틸 1-에틸-6-플루오로-8-디플루오로메톡시-7-[4-(2-피리미디닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트 및 2-모르폴리노에틸 6-플루오로-8-디플루오로메톡시-1-메틸-7-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실레이트.
  19. 유효 성분으로서 제1항의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 항-HIV 조성물.
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