CZ99693A3 - Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups - Google Patents

Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups Download PDF

Info

Publication number
CZ99693A3
CZ99693A3 CZ93996A CZ99693A CZ99693A3 CZ 99693 A3 CZ99693 A3 CZ 99693A3 CZ 93996 A CZ93996 A CZ 93996A CZ 99693 A CZ99693 A CZ 99693A CZ 99693 A3 CZ99693 A3 CZ 99693A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
optionally substituted
formula
derivatives according
difluoromethoxy
Prior art date
Application number
CZ93996A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomio Kimura
Tetsushi Katsube
Original Assignee
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries filed Critical Ube Industries
Publication of CZ99693A3 publication Critical patent/CZ99693A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Aminochinolonové deriváty, substituované arylovými nebo aromatickými heterocyklickými skupinami
Oblast vynálezu %
Vynález se týká nová skupiny aminochinolonových derivátů, substituovaných arylovými nebo aromatickými heterocyk-lickými skupinami. Tyto látky jsou schopné způsobit inhibici viru lidské imunodeficience (dále virus HIV), tyto látky je tedy možno použit k léčeni AIDS.
Dosavadni stav techniky V současné době se uznává, že AIDS, získaný syndrom imunodef icience, je způsoben virem HIV.
Etiologie AIDS dodud není přesně známa, avšak virus HIV převážně infikuje lymfocyty COá, z tak zvané skupiny pomocných nebo indukčních buněk. Dochází k postupnému snižování počtu lymfocytů, což vede k závažné buněčné imunodeři-cienci.
Byly vyvíjeny velké snahy AIDS vyléčit, avšak bylo zjištěno, že je nesmírně obtížné vyvinout vakcínu. Byly proto zkoumány další možné přístupy k tomuto problému. Jedním z nich je získání protivínových látek.
Protivirovou látkou, která již je běžně dodávána pro léčení AIDS, je AIT (Azidothymidin). Způsob působení této látky spočívá v inhibici reverzní transkriptázy HIV, takže dojde k zastavení reprodukce viru. Avšak takové léčení pouze prodlužuje život, avšak onemocnění není vyléčeno. Byly již vyvinuty další protivínové látky s podobným účinkem. 2
Mimoto mají prostředky tohoto typu řadu nevýhod a vedlejších účinků,; například negativní účinky.na kostní dřeň a zažívací systém a může také dojít k toleranci nebo úplné resistenci virů. Tyto odolné viry nohou vzniknout i u dlouhodobě léčených nemocných.
Bylo by proto žádoucí vyvinout další protivirové látky, která by mohly být použity jak samy o sobě, tak v kombinaci se známými látkami. V poslední sobě se uvádí, že sloučenina, označovaná DR-3355, která je optickým isomeram (S-isomerem) Oxfloxa-cinu, syntetické antibakteriální látky, má účinnost proti viru HIV. Tato sloučenina s chinoloncvým skeletem byla popsána v publikaci J. Nozaki, Renard a další, AIDS, sv. 4, str. 1233 (1990). Avšak při studiu účinnosti uvedené látky, v buňkách, infikovaných HIV způsobem podle R. Pauwel a dalších, jak bude dále popsáno, nebylo možno prokázat žádný skutečný účinek proti HIV. V mezinárodní patentová přihlášce č. WO-90-13542 se popisuje, že Norfloxacin, Hnoxacin, Ciprofloxacin, Lomeílo-xacin, Difloxacin a Tosufloxacin, které také mají chinolo-novou kostru, jsou rovněž účinná proti viru HIV, avšak při zkouškách způsobem podle R. Pauwela a dalších nebylo ani v případě těchto látek možno prokázat žádnou nebo téměž žádnou účinnost proti HIV.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá v aninochinolonových derivátech, substituovaných arylovými skupinami nebo aromatický mi heterocyklickými skupinami, která je možno vyjádřit obec nými vzorci Ia, Ib nebo Ic 3 kde
Y
R 1 Υ
X znamená atom vodíku nebo atom halogenu. 4 znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší alkyl, aminoskupinu nebo aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma zbytky ze skupiny nižší alkyl nebo aralkyl, znamená karboxylovou skupinu nebo 5-tstrazolylovou skupinu, znamená atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce d) \ 2 - R (d) kde 2 R znamená atom vodíku, atom halogenu, nižší aikcxy-skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo nižší alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, znamená atom kyslíku nebo atom síry, znamená alkylenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány nižším alkylovým zbytkem, znamená atom vodíku, nižší alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, nižší alkinvlovou skupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo větším počtem nižších alkylových skupin, cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nižší alkoxyskupinu, arylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem v dále uvedeném'významu, 5- nebo 6-člennou aromatickou hete-romonocyklickou skupinu s jedním nebo dvěma heteroato-· my ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž tato sku- 5 pina je popřípadě na atomu kruhu substituována alespoň jedním substituentem v dále uvedeném významu, kondenzovanou aromatickou skupinu, tvořenou benzenovým kruhem, kondenzovaným s 5- nebo β-člennou aromatickou heteroraonocyklickou skupinou ve svrchu uvedeném významu, přičemž tato kondenzovaná skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem R° v dále uvedeném významu, nižší alkyl nebo nižší alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxvlová skupina, alkanoyloxyskupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem v dále uvedeném významu nebo 5- nebo 6-členná aromatická heteromonocyklic-ká skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž tato skupina je na kruhovém atomu popřípadě substituována alespoň jedním substituentem R^ v dále uvedeném významu, kondenzovaná aromatická skupina ve svrchu uvedeném významu, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem R^ v dále uvedeném významu nebo aminoskupina obecného vzorce e) R*
- N (a)
\
IccLs
9 IQ R a R nezávisle znamenají atom vocixu neoo nižší alkyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 3- až 7-člennou nasycenou monocyklickou skupinu, obsahující alespoň jeden další hetero-atom ze skupiny dusík, kyslík a síra, '*·. í-Λ'ίνν..'; 6 nebo v případě# že Q znamená skupinu obecného vzorce d) ve - - 1 2 svrcnu uvedenem významu# mohou R a R společně tvořit skupinu obecného vzorce f) (£) (ca2)= kde A znamená atom vodíku# nižší alkyl# popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina nebo nižší alkoxyskupina, G znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce g) / - CH íg) \ G~ znamená methylenovou skupinu# karbonylovou skupinu# atom kyslíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce -N(R^)-# v níž R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a p znamená celé číslo 0 nebo 1# znamená skupinu obecného vzorce h) nebo i)
R
7 7
Í.J. kde 3 6 R a R znamenají arylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem R° v dále uvedeném významu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo dva heteroatomv ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovanou na kruhu alespoň jedním substituentem R^ v dále uvedeném významu, kondenzovanou aromatickou skupinu, tvořenou benzenovým kruhem, kondenzovaným s 5- nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinou ve svrchu uvedeném významu, přičemž tato kondenzovaná skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem R*^ v dále uvedeném významu, t 5 7 R', R a R , stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, nebo nižší alkyl, g R znamená atom vodíku, nižší alkyl, hydrcxysku- pinu nebo nižší alkcxyskupinu, η = 1 nebo 2, m = 0 nebo 1, n' = 1 nebo 2 a n" = 1, 2, 3 nebo 4 a R° znamená atom halogenu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nižší alkcxyskupinu a aminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami a v případě, že sloučenina obsahuje dva nebo větší počet: substituentů R , mohou tyto substitusnty být stejná nebo různé, akoz i soli a estery těchto sloučenin, přijatelná z farmaceutického hlediska. 7a
Podstatu vynálezu dek pro léčení AIDS, kte. je některou ze sloučenin bo soli těchto sloučenin .vorí rovněž farmaceutický prostře ý jako svou účinnou složku obsahu obecných vzorců la, Ib nebo Ic ne a Ic zahrnují dále Ib-l a Ic-1 a tak
Sloučeniny obecného vzorce Ia, Ib uvedená sloučeniny obecných vzorců Ia-1,
Ia-2, Ib-2 a Ic-2
:ia-2) 8 L.J.
vzorci Ia-3, Io-3 a Ic-3, dále Ia-4, Ib-4 a'Ic-4, dále Ia-Ξ, Ib-5 a Ic-5 a také Ia-S a Ia-7. 9
10
I R'
11 kde A, X, Y, Z, W, R, T a R"*· nají svrchu uvedený význam, 12 , -OR znamena nizsi alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou atomem nebo atomy fluoru, zvláště difluormethoxy-skupinu, R^"* znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, popřípadě substituovaný atomem nebo atomy fluoru a A" znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, popřípadě substituovaný atomem nebo atomy halogenu. Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny, vyjádřené obecným vzorcem Ia-3, Ib-3, Ic-3 a Ia-β, zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce Ia-3 a Ia-6, v němž A' znamená nižší alkyl, substituovaný atomem nebo atomy fluoru. Z atomu halogenu ve významu X ve svrchu uvedených vzorcích Ia, Ib a Ic muže jít o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou jde o atom fluoru nebo chloru, přičemž X může s výhodou znamenat také atom vodíku, zvláště výhodným významem pro X je atom fluoru nebo chloru a zvláště fluoru. Z významů Y ve svrchu uvedených vzorcích Ia, Ib a Ic je mošno uvést atom vodíku, atom halogenu, například fluoru, chloru, bromu a jodu, alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butvl a isobutyl, aminoskupinu, monoalkyl-aminoskupinu·o 1 až 4 atomech uhlíku, například methylamino-skupinu, ethylaminoskupinu, propylaminoskupinu, isopropyl-aminoskupinu a butylaminoskupinu, dále dialkyiaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, například dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, dipropylamino-skupinu, diisopropylaminoskupinu a butylaminoskupinu, dála monoaralkylaminoskupinu, například benzylaminoskupinu a fe- 12 nylethylaminoskupinu a také diaralkylaminoskupinu, například dibenzylaminoskupinu. Výhodným významem pro Y je atom vodíku nebo fluoru, aminoskupina, methyl nebo ethyl a zvláště atom vodíku, fluoru, aminoskupina nebo methyl, nejvýhodnějším významem pro Y je atom vodíku. Z možných významů Z ve svrchu uvedených vzorcích Ia a Ic je možno uvést karboxylovou skupinu, popřípadě chráněnou, nebo 5-tetrazolylovou skupinu. Jako ochrannou skupinu pro karboxylovou skupinu je možno uvést alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, aralkyl, alkanoyloxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, alkoxykarbonyloxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, Ν,Ν-dialkylsubstituovaný amino-karbonylalkyl, Ν,Ν-dialkylsubstituovaný aminoalkyl, alkyl, substituovaný 5- nebo 6-členným nasyceným monocyklickým zbytkem, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra a (5-methyl- nebo 5-fenyl-2-oxo--l,3-dioxolen-4-yl)methyl. Z možných významů Z je výhodná zejména karboxylová skupina, popřípadě chráněná. W ve svrchu uvedeném vzorci I-b znamená atom kyslíku nebo síry,s výhodou atom síry. Z významů T ve svrchu uvedeném vzorci Ic je možno uvést alkilenovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methylenovou skupinu, ethyliaenovou skupinu -CH(CH^)—, ethylenovou, trimethylenovou, prooylenovou nebo tatramethylenovou skupinu, nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, jde například o skupiny -CH=CH- a -C(CH^)=CH-. Výhodným významem pro T je ethyli- - 13 denová skupina nebo některá ze skupin -CH=CH- nebo -C(CH^)=CH-, zvláště výhodná je ethylidenová skupina. Z atomů halogenu ve významu symbolu R v obecném vzorci d) ve významu Q ve svrchu uvedených vzorcích Ia, Ib a Ic je možno uvést atom fluoru# chloru# bromu nebo jodu, výhodné jsou atomy fluoru nebo chloru. Z nižších alkylových skupin, popřípadě substituovaných 2 atomem nebo atomy fluoru ve významu R je možno uvést alkylo vé skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku# například methyl, ethyl# propyl# isopropyl a butyl# nebo alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku# substituovaná fluorem# například fluormethyl difluormethyl# trifluormethyl# 2-fluorethyl# 3-fluorpropyl a 4-fluorbutyl# výhodnými skupinami jsou methyl nebo trifluormethyl . Z nižších alkoxyskupin, popřípadě substituovaných ato- 2 mem nebo atomy fluoru ve významu R je možno uvést alkoxysku piny o 1 až 4 atomech uhlíku# například methoxyskupinu# ethc xyskupinu# propoxyskupinu, isopropoxyskupinu a butoxyskupinu nebo alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku# substituované fluorem# například fluormethoxyskupinu# difluormethoxysku-pinu, trifluormethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu# 2- nebo 3-fluorpropoxyskupinu a 4-flucrbutoxyskupinu, s výhodou jde o methoxyskupinu, ethoxyskupinu, mono-# di- nebo trifluormethoxyskupinu nebo o 2-fluorethoxyskupinu# výhodným významem je metho.xyskupina a mono-, di- nebo trifluormethoxyskupina# nejvýhodnější je methoxyskupina nebo difluormethoxy-skupina. 2
Symbol R s výhodou znamená atom vodíku, atom halogenu například fluoru nebo chloru, nižší alkyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, jako methyl a trifluormethyl, nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu, jako 14 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fluorraethoxy skupinu, di-fluormethoxysknpinu, trifluormethoxyskupinu nebo 2-fluor-ethoxyskupina, zvláště výhodná je methoxyskupina, popřípadě substituovaná atomem nebo atomy halogenunVe vzorci Ia , ·'· '-···. -.= -- 2 je zvláště výhodná sloučenina, v níž R znamená methoxysku- pinu nebo diřluormethoxyskupinu.
Charakteristickým znakem sloučenin podle vynálezu, vyjádřených obecnými vzorci Ia, Ib a Ic je skutečnost, že R v těchto vzorcích znamená skupinu obecného vzorce h) nebo i) a na atom dusíku je vázána arylová skupina nebo aro- 3 6 matická heterocyklická skupina ve významu R nebo R , přičemž každá z těchto skupin může ještě být substituována skupinou ve významu
Ve svrchu uvedeném vzorci h) znamená n s výhodou 1.
Ve vzorci i) je součet symbolů n'a n" s výhodou 3, 4 nebo 5 a zvláště 3 nebo 4, přičemž m znamená s výhodou 0.
Ve svrchu uvedených obecných vzorcích h) a i) může být arylovou skupinou ve významu R^ nebo R^ fenyl nebo naf-tyl a aromatickou heteromonocyklickou skupinou nebo kondenzo· vanou heterocyklickou skupinou (dále budou tyto skupiny shrnuty pod společný název "aromatická heterocyklická skupina") může být 2-thienyl, 2-furyl, 2-oxazolyl, 2-thiazolyl, 2-imi-dazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyriayl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 3-pyridazinyl, 2-benzoxazolyl, 2-benzothiazolyl nebo 2-benzimidazolyl.
Ze substituentů R^ na svrchu uvedené arylové nebo aromatické heterocyklická skupině je možno uvést atom halogenu, například fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nitrosku-pinu, hydroxylovou skupinu,, alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobu-tyl a terč.butyl, alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy 15 uhlíku, substituovanou fluorem, například mono-, di- nebo trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2- nebo 3-fluor?ropyl a 2-, 3- nebo 4-fluorbutyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, například inethoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxy-skupinu, isopropoxyskupinu a butoxyskupinu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl-aminoskupinu, ethylaminoskupinu, propylamincskupinu, iso-propylaminoskupinu, butylaminoskupinu, isobutylaminoskupi-nu, sek.butylaminoskupinu a terč.butylaminoskupinu a také dialkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylových částech, jako dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, dipropylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu, dibutylami-noskupinu, diisobutylaminoskupinu a ethyl(methyl)aminoskupinu.
Ze svrchu uvedených symbolů R^ a R^ je výhodná aromatická heterocyklická skupina, popřípadě substituovaná R^ ve svrchu uvedeném významu a také ty sloučeniny, v nichž R znamená skupinu obecného vzorce h), v němž R^ znamená aromaticku heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou symbolem R^. Z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty látky, v nichž R^ znamená 5- nebo 6-člennou heteromonocyklic-kou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku a popřípadě substituovanou R®. Dále jsou výhodné také ty látky, v nichž R znamená pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo pyrimidinylovou skupinu, popřípadě substituovanou R®, zvláště výhodným významem pro R^ je 2-pyrimidinyl. Výhodná je také sloučenina, v níž R znamená skupinu obecného vzorce h), v níž RJ znamená fenylový zbytek, sub- q stituovaný symbolem Ru ve svrchu uvedeném významu. Z významů symbolu R^ je možno uvést následující výhodné významy: fanyl, 2-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2- nebo 4-pyrimi-dinyl, dimethoxy-2-pyrimidinyl, 2-thiazolyl, 2-benzoxazolyl, 16 2-benzothiazolyl, fenyl, substituovaný atomem fluoru, chloru, methoxyskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou v polohách 2-, 3- nebo 4-, methoxyskupina, aminoskupinou nebo nitro-skupinou substituovaný 2-pyridyl, atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou substituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl zvláště výhodnými významy jsou fenyl, 2-pyridyl, 2-pyraziny 2- nebo 4-pyrimidinyl, 2-thiazolyl, fenyl, substituovaný atomem fluoru, chloru",, methoxyskupinou, nitroskupinou, tri-fluormethylovou skupinou, aminoskupinou nebo dimethylaminoskupinou v polohách 2, 3 nebo 4, methoxyskupinou nebo nitro skupinou substituovaný 2-pyridyl nebo atomem chloru, methylovou nebo ethylovou skupinou substituovaný 2- nebo 4-pyrimidinyl .
Nejvýhodnějším významem pro symbol R je 4-(2-pyrimidi nyl)piperazin-l-ylová skupina.
Ve svrchu uvedených obecných vzorcích h) a i) může nižší alkylová skupina ve významu R’, R3 nebo R7 obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, jde tedy o methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, isobutyl nebo terc.butyl, s výhodou jda o methyl nebo ethyl.
Ve svrchu uvedeném vzorci i) může být nižším alkylo- g vým zbytkem ve významu R alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a terc.butyl, s výhodou methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl a zvláště methyl nebo ethyl.
Ve svrchu uvedeném vzorci i) může nižší alkoxyskuoi- p na ve významu R~’ obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku a jde tedy o methoxyskupinu, etnoxvskupinu, propoxyskupinu, isopropoxy skupinu nebo butoxyskupinu, s výhodou o methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu. - 17 4 5 7 Výhodným významem pro R / R a R je atom vodíku, methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl, zvláště výhodným významem je atom vodíku, methyl nebo ethyl. 8 Výhodným významem pro R je atom vodíku, hydroxy-skupina, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxyskupina, ethoxyskupina nebo propoxyskupina, zvláště výhodným významem je atom vodíku, hydroxyskupina, methyl, ethyl, methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
Ve svrchu uvedených vzorcích Ia a Ib mohou nižší alky-lové skupiny a nižší alkoxyskupiny ve významu R^- obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku a mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec, tak jak bylo uvedeno pro nižší alkylove skupiny ve vý- g známu symbolu R a pro alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlí-
Q ku, rovněž ve významu R . Z nižších alkylových skupin, nesoucích substituenty, ve významu symbolu R^ je možno uvést hydroxyalkvlové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, například 2-hydroxyethyl, 2- nebo 3-hydroxypropyl, 2-, 3- nebo 4-hydroxybutyl, karboxyalkylo-vé skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, například karboxymethyl, 1- nebo 2-karboxyethyl, 1- nebo 3-karbo-xypropyl, 1-karboxybutyl a 1-karboxy-2-hydroxyethyl, dále může jít o halogenalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, například fluormethyl, chlormethyl, bromnethyl nebo jod-methyl, 2-(fluor-, chlor-, brom nebo jod)ethyl, 2- nebo 3-(fluor, chlor, brom nebo jod)propyl, 2-, 3- nebo 4-(fluor, chlor, brom nebo jod)butyl, difluormethyl, trifluormethyl nebo 2,2,2-trifluorethyl nebo o cykloalkylalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, jako cyklopropylmethyl, cvklobutylmethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl, cyklopropylethvl, cvklo propylpropyl a cyklopropvlbutyl, dále alkancvloxyalkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v alkanoylové i alkylové 18 části, například 2-acetoxyethyl, 2- nebo 3-acetoxypropyl, 2-, 3- nebo 4-acetoxybutyl, 2-propionyloxyethyl nebo 2--butyryloxyethyl, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovaný arylovou skupinou nebo aromatickou hetero-cyklickou skupinou, tak jak bylo uvedeno ve významu symbolů R^ a R^ ve svrchu uvedených vzorcích h) a i) , nebo alky-lcvou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, substituovanou skupinou vzorce e). 9 10
Nizsí alkylová skupina ve významu R nebo R ve svrchu uvedeném obecném vzorci e) může zahrnovat tytéž alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, které byly uvedeny pro nižší alkylové g skupiny ve významu symbolu R a nasycené heteromonocyklické
9 IQ skupiny vytvořené symboly R a R v obecném vzorci e) mohou zahrnovat aziridinovou, azetidinovou, pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, thiomorfolinovou a piperazino-vcu skupinu. Z nižších monoalkylaminoskupin a dialkylaminoskupin ve významu symbolu R^ je možno uvést monoalkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methylaminoskupinu, ethylamino-skupinu, propylaminoskupinu, isorpopylaminoskupinu a butyl-aminoskupinu a dialkylaminoskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, jako dimethylaminoskupinu, diethyl-aminoskupinu, dipropylaminoskupinu, diisopropylaminoskupinu a dibutylaminoskupinu.
Jako cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem halogenu ve významu symbolu jé mósho uvést cyklc-alkylové skupiny o 3 až 5 atomech uhlíku jako cyklopropvl, cyklobutvl, cyklopentvl a cyklohexyl a halogencykloalkylové skupiny, jako 2-fluor-,. 2-chlor- nebo 2-bromcyklopropyl, 2,2-difluorcyklopropyl, 2-chlor-2-fluorcyklopropyl, 2-fluor-cyklobutyl, 2-fluorcyklopentyi a 2-fluorcyklohexyl. - 19 Z nižších alkenylových skupin, popřípadě substituova ných atomem halogenu ve významu symbolu je možno uvést nižší alkenylové skupiny o 2 až 5 atomech uhlíku, například vinyl, 1- nebo 2-propenyl, 1-, 2- nebo 3-butenyl a 3.3- dimethyl-2-propenyl a také nižší halogenalkenylové sku piny, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jako 3,3-dichlor-2--propenyl, 2,3-dichlor-2-pro?enyl a 4-chlor-3-butenyl. Z nižších alkinylových skupin ve významu R“ je možno uvést skupiny, obsahující 2 až 4 atomy uhlíky například ethinyl, 1- nebo 2-propinyl a 2-butinyl. Výhodnými významy pro symbol R“ jsou atom vodíku, methyl, ethyl, propyl, isoprcpyl, butyl nebo terc.butvl z nižších alkylových skupin, dále 2-hydroxyethyl, 2- nebo 3-hydroxypropyl, karboxymethyl, 1- nebo 2-karboxyethyl, fluormethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 3-řluorpropyl, 3-chlorpropyl, diřluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-tri-fluorethyl, cyklopropylmethyl, 2-acetoxyethyl, 2- nebo 3-acetoxypropyl, fenylmathyl, 1- nebo 2-fenylethyl, naftyl methyl, 2-, 3- nebo 4-fluorfenylmethyl, 2,4-, 3,4- nebo 2, S-difluorf.enylmethyl, 2-, 3- nebo 4-methylf anylmethyl, 2-, 3- nebo 4-chlorfanylmethyl, 2-, 3- nebo 4-matho;cyf enyl methyl, 2-thienylmethyl, 2-řurylmethyl, 2-pyridylmethyl, 2-pyrimidinylmethyl, 2-aminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2--dimethylaminoethyl, 2-morfolinethyl nebo 2-piperidinethyl z nižších alkylových skupin, nesoucích substituanty, dále aminoskupina, methylaninoskupina, ethylaminoskupina nebo dimethylaminbskupina z aminoskupin, substituovaných nižší alkylovou skupinou, methoxyskupina, ethoxvskupina nebo pro poxyskupina z nižších alkoxyskupin, cyklopropvl, cyklobutv cyklopentyl nebo 2-flucrcyklopropyl z cykloalkylových skupin,· popřípadě substituovaných halogenem, fenyl, naftyl, 2-, 3- nebo 4-fluorfenvl, 2-, 3- nebo 4-chlorfenyl, 2,4-, 3.4- nebo 2,5-difluorfenyl nebo 2-, 3- nebo 4-methylfenyl 20 z arylových skupin, 2-thiazolyl, 2-oxazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, 2-benzoxazolyl nebo 2-benzothiazolyl z aromatických heterocyklických skupin, vinyl, 2-propenyl, 3,3-dimethylpropenyl nebo 3,3-dichlor-propenyl z nižších alkenylových skupin, popřípadě substituovaných halogenem a ethinyl nebo 2-propinyi z nižších alkinylových skupin. V symbolu jsou zvláště výhodnými skupina nti nizsi alkylově skupiny jako methyl, ethyl, propyl nebo isopropvl, substituované nižší alkylově skupiny, například 2-hydroxy-etnyl, karboxymethyl, 2-fluorethyl, 2-acatoxyethyl, řenyl-methyl, fenylsthyi, 2-pyridylmethvl, 2-dimethylaminomethyi, nebo 2-morfolinethyl, aminoskupiny, popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou jako methylaminoskupina, methoxy-skupina, jalco nižší alkoxyskupina, cyklopropyl nebo 2-fluor-cyklopropyl, jako cykloalkylové skupiny, popřípadě substituované halogenem a z arylových skupin, popřípadě substituovaných halogenem může jít o fenyl, 2-, 3- nebo 4-fluorfenyl nebo 2,4-difluorfenyl, z nižších alkenylových skupin, popřípadě substituovaných halogenem může jít o vinyl nebo 2-pro-penyl a z nižších alkinylových skupin zvláště o 2-propinyl. V případě, že vazba, představovaná skupinou vzorce ř) je vytvořena skupinou ve významu v uvedených vzorcích Ia 2 a Ib a skupinou ve významu R , může A v obecném vzorci ř) znamenat atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropvl nebo butyl, halo-genalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například fluormethyl, chlormethyl, difluormethyl, trifluormathyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl, 2-bromethyl, 2- nebo 3-fluorpropvl a 2-, 3-nebo 4-fluorbutyl, dále hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako hydroxymethyl, 2-hydroxyethvl, 3-hydroxyprcpyl a 4-hydroxybutyl nebo alkcxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v každé části, například methoxymethyl, ethoxymathyl, propoxy- 21 methyl, butoxynetnyl, methoxyethyl, methoxypropyl a methoxybutyl. Ve vzorci f) může G znamenat atom dusíku nebo trojvaznou skupinu ve významu g), G1 může znamenat methylenovou skupinu# karboxylovou skupinu, atom kyslíku nebo síry, skupinu -N(R^)-, kde R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl nebo butyl a p znamená celá číslo 0 nebo 1.
Ve svrchu uvedeném vzorci f) znamená A s výhodou atom vodíku, nižší alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl a řluormethyl, zvláště výhodnými skupinami jsou methyl a fluormethyl. Výhodným významem pro D je skupina vzorce g).
Pro je výhodným významem atom kyslíku nebo síry, zvláště atom kyslíku a výhodným významem pro p je 1. V případě, že molekula, vyjádřená svrchu uvedenými vzorci Xa, Ib nebo Ic obsahuje karboxylovou skupinu, zejména ve významu Z nebo R^, může být tato karboxylová skupina chráněna. Z vhodných ochranných skupin na karboxylové skupině je možno uvést skupiny, která je možno snadno odštěpit in vivo za vzniku karboxylové skupiny, jde například o alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl, aralkv-lové skupiny, například benzyl a fenylethyl, alkanoyloxy-alkylovš skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, například acet-oxymethyl a pivaloyloxymethvl, alkoxykarbonyloxyalkvlové skupiny, například l-(ethoxykarbonyloxy)ethyl a 1-(iscpro-poxykarbonyloxy)ethyl, dále Ν,Ν-dialkylsubstituované amino-karbonylalkyiové skupiny, například N,N-dimethylaminokarbo-nylnethyl a Η,Ν-dialkylsubstituované aminoalkylové skupiny, jako 2-(N,I'í-dimethylamino)ethyl, alkylové skupiny, substituované 5- nebo β-člennou nasycenou heteromonpcvklickou skupinou, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, například 2-morfolinethyl, 2-piperidin- 22 ethyl, 2-piperidinethyl a 2-( 4-methylpiperidin)ethyl nebo ( 3-metný 1 — nebo ( 5—z sny 1 —2—cxo—1/ 3—dicxolsn—4—vl )methv— lová skupina.
Sloučeniny, představované svrchu uvedenými vzorci la, Ib nebo Ic je v případě potřeby možno na soli, přijatelné z farnaceutickáho hlediska. obecnými převést
Takovou solí může být adiční sůl s kyselino příklad s anorganickou kyselinou, může tedy jít o chlorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfát nebo fcs bo může jít o adiční soli s organickou kyselinou, o methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonáo, sulío.oát, oxalát, maleát, fumarát, tartrát nebo c u, na-hvdro-fát, ne~ napříkl o-toluen ad atram, 23 nebo ta.-ce muže jít o sul karboxylove kyseliny s kovem» například o sodnou sul, draselnou sůl, vápenatou sůl, hoirsčnatou sul, manganatou sůl, sůl s železem nebo o hlinitou sůl. 23 Ia,
Sloučeniny podle vynálezu, vyjád Ib nebo Ic mohou také existovat ve ená obecnými vzorci formě hydrátů. ruzne V následujících tabulkách 1 až 20 jsou vyjádřeny typy sloučenin podle vynálezu na základe svrchu uvedených možných významů jednotlivých symbolů v obecných vzorcích Ia, Ib nebo Ic.
25
Tabulka 2 25
R3 R3 Pheny1 2-Cxazolyi 2-FIucrophenyl 2-Thiazolyl 3-FIuorophenyl 2-Imicazoiyi 4-Flucrcrhenvi 2-ř'yrityi 2-Chiorophenyl 6-Methoxy-2-pvridyl 3-Ch.lorophenvl 3-Nitro-2-pyridyl 4-Chlorophenyl 3-Amino-2-pyridvl 2-Methoxyphenyl 3-Methylamino-2-pyridyI 3-Methoxyphenyl 3-£thylamino-2-pyridyl 4-Methoxyphenyl 3-Fluoro-2-pvridyl 2-Nitrophenyl 3-Pvridyl 3-N it ropheny1 4-?yridy1 4-N it rophenv1 2-3enzoxazolyl 2-AminophenyI 5-Chloro-2-benzcxazolyl 3-Aminophenyl 2-Benzothiazolyl 4-Aminopheny1 5-Methv1-2-betz ot h i a z oly1 2-Dimezhyiaminophenyi 2-3enzi~idazoiyi 3 - D irne t h y 1 ami n op h e r. y 1 2-Pyrimidiny1 4 -D imezhy iamincph eny i 5-Chloro-2-pyriz;idinyl 2 —Tri f luorcirvethviohenvi 4 —Methoxv—2 —zvr imi dinv1 3 - T r i f 1 u o r o m e t h y 1 p h e n y i 4,5-Direzhoxy-2-pyri~idinyl 4 -T r i f iuc romethy ipher.y i 4-?yrimidinyl 2,4-Difluorophenvl 5 - C h 1 o r o - 5 - rr. e t h y 1 - 4 - p y r i rr. i d i h y 1 3-?yridazinyI 6—Chloro-2-pyridaziny1 2 —?vrazinvi
26
Tabulka 3
O
R3 R2 Pasný1 2-Oxazolyl 2-Fiuorophenyl 2-Thiazolyl 3-Fluorophenyi 2-Imidazolyl 4-Fluorophenyl 2-Pyridyl 2-Chlorophenyl 6-Methoxv-2-pyridyi 3-Chlorophenvl 3-Nitro-2-pyridyl 4-Chlorophenyl 3-Amino-2-pyridyl 2-Methoxyphenyl 3-Methvlainino-2-pyridyl 3-Methoxypher.yl 3-Fthylamino-2-pyridyl 4-Meuhoxypheny1 3-Fluoro-2-pvridyl 2-Nitrophenyl 3-?yridvl 3-Nitrophenyl 4-?yridyl 4-Niorophenyl 2-Benzoxazolyl 2-Aminophenyi 5-Chloro-2-benzoxazolvl 3-Aminophenyl 2-3enzozhiazoly1 4-Aminophenyl 5-Methyi-2-benzcohiazolyl 2-Dimethylaminophenyl 2-Benzimidazoly1 3-Dinie~hvla~inoDh.er.vl 2-? vrinidiny1 4—Dinechviaminophenyl 5-Chlorc-2-ovrimidinvl 2-Trifluoromeohylphenyl 4 —Me~hoxv-2 —ovr imidinv1 3-Triflucrcmeohvlohenv1 4, 5-Dimeohcxy-2-pyrinidir.yl 4-Crifluoromeohylrhenyi 4 — ? vrimidir. vl 2, 4-Diflucrophenyl 5 -C h 1 o r o - 5 -ne 0 h y 1 - 4 - p y r im i d i n y 1 3-?yridazinyl' 5—Chlor 0-2-c vr i dar ir. v i 2 ~? z Ln v i 27
Tabulka 4
O ?henyi 2-Thia-zolyl 2-F iuorophenyl 2-Imidazolvl 3-FIuorophenyl 2-?yridvl 4-FIuorophenyl 6-Methoxy-2-pvridyl 2-Chlorophenvl 2-yi~ro-2-ovridvl 3-Chlorophenyl 6-Nitro-2-pyridyl 4-Chlorophenyl 3-Amino-2-pyridyl 2-Methoxypheny1 3-Methylamino-2-pyridyl 3-Methoxyphenyl 3-Ethylamino-2-pyridyl 4-Methoxypheny1 3-Fluoro-2-pyridyl 2-Fthoxypheny1 3-?yridvl 2-Nitrophenvl 4-?yridyl 3-Nitrophenyl 2-3enzoxazolyl 4-Nitrophenyl 5-Chloro-2-benzoxazolyl 2-Aminopheny1 2-3enzothiazolyl 3-Aminopheny1 5-Methyl-2-benzothiazolyl 4-Aminopheny! 2-3enzimidazolvl 2-Dimethvlamincphenyl 2 -P y r imi d in y 1 3-Dimethylaminophenyl 5-Chloro-2-pyrimidinv1 4 -Dirr.ethy.ia.Tiincpheryl 4 - M e t h o x y - 2 - p y r i m i d i n v 1 2 — Tr i f lucromethvlzhen v Z 4,5-Dimethcxy-2-pyrimidinyl 2-Trifluoromethyiphenyl -i miř’ *m,· ' 4 — Tr i f luoronethv lohenvl 5-Ethvl-4 —ovrimidir. vl 2,4-D ifiuorophenyl 5-Chloro-4 -pvrimidir.y 1 2-MethvIpneny1 5 -C h 1 o r o - 5 -mez h y 1 - 4 -p y r in. i di n y 1 3 — Me t h y lo he n y 1 3-Pyridazinyl 3-Hydroxvphenyl o-Chloro-3-pyridarlny 1 2-0xazolvl 2-?vrszinvl 28
Tabulka 5
O
Pheny1 2- Fluorophenyl 3- Fluorophenyl 4- Fluorophenvl 2- Chlorophenyl 3- Chlorophenyi 4- Chlorophenyl 2- Methoxyphenyl 3- Methoxyphenyl 4- Methcxvphenyl 2-Nitrophenyl 3 -N it. r opheny 1 4—Niorophenyl 2- Aminophenyl 3- Aminopheny1 4- Aminophenvl 2 —Dimedhylaminochervl 3 — D imeohv laminooher.vl 4 -D ineo hy iamincphery 1 2-Trzzzuoromeohvlchenvl 2 ~ Trz z luozcmezhvichenvi 4 - T r i f 1 u o r o m e z h y 1 o h e η v 1 ^ r 4"“Di.í2.ucircch,e~v' 2-OxazoIyl 2-Thiazolvl 2-Imidazolvl 2- ?yridyi ó-Methoxy-2-pyridyi 3- Nitro-2-pyridyl 3-Amino-2-pvridyl 3-Methyiamino-2~pyrid 3-Ethylamino-2-pvridy 3-Fluoro-2-pyridyl 3- ?yridvl 4- ?yridyl 2-3enzoxazolvi 5- Chloro-2-benzoxazol 2-Benzothiazolyl 5-Methy 1-2-bez. z ozhiaz 2-3er.zimidazolyl 2- ?vrimidinvi 5-Chioro-2-pyrimidiny 4 -Me z ho xy - 2 -p v r im i d i n 4,5-Dimezhoxy-2-pyrim 4 - P y r i m i d i n y 1 5-Chlore-β—mezhv1 — 4 — o 3- ?yridazinyl 5-Ch 1c r o-3 -o yr i da z ir. v 29
Tabulka 6
29 O
R3 *5 Phenv1 2-0xatoly1 2-Fluorophenvl 2-Thiazoly1 3-Fiuorophenyl 2-Imidazolyl 4 -F X ne "‘οοπ.θπ v 2-?yridyi 2-ChlorophenyI 6-Methoxy-2-pyridvl 3-Ch.lorophenyl 3-Nitro-2-pyridvl 4-Chlorophenyl 3-Amino-2-pyridyl 2-Methoxyphenyl 3-MethyIamino-2-pvridyl 3-Methoxypheny1 3-Ethylamino-2-pyridyl 4-Methoxypheny1 3—Fluoro—2 —pvridy1 2-Nitrophenyi 3-Pyridyl 3-Nitrophenyl 4-?yridyl 4-Nitrophenyl 2-3enzoxazolyl 2-Aninophenvi 5-Chlorc-2-ber.zoxazoiy 1 3-Aminopheny1 2-Benzothiazoiyi 4 -Axninophenyl 5 - M e t h y 1 - 2 - b e r. z o t h i a z o I y 1 2-Dinethylamir.ophezyl 2-Benzimidazolyl 3 — D i ne r h v 1 an i n o o h e r. v 1 2—? vr iziidir. vl 4-D ine zhylaminopher.y 1 5-Chlorc-2-pyrinidinyi 2 - T r i f 1 u o r o m e z h y 1 p h e r. y 1 4 -Me chcxv-2 ve XrnX cLXn v X 3 -Tr i f luoromezhy Ipher. y 1 4 , c-D inezhcxy-2-pyr inidir. v 1 4-Trif luoromezhvlzher.vi £ — D y ** * ^ ' ri * r*«<_** *1 2,4 —Difluoropher.yl 5 —Ch 1 o r o - 5 —ne thv 1 - 4 —z v r ini d ir. v1 4 -Met.liylpher.yl 2-?v~icis^ ^ ^vX 4-Hydroxyphen y1 o —i, n c. crc -j “cvncic c η v* X 30
Tabulka 7
30 O
R- R2 R3 Mo T- 'r\_ v *· Methoxy 3-Chlorophenyl 4-Fluorophenyl Methoxy 4-Nitrophenvl 2,4-Dif luorcpher.yl Methoxy 4 -D inszhylaniir.ccher.v 1 Methyl Difluoromethoxy 2-Methylphenyl Methyl Difluoromethoxy 2-Methoxyphenv1 Methyl Difluoromethoxy 3-Methoxyphenyl Methyl Difluoromethoxy 4 — Me thox voher. v 1 Methyl Difluoromethoxy 2-Hvdroxypheny1 Methyl Difluoromethoxy 4-Chlorophenyl Methyl Difluoromethoxy 4-Fluorophenyl Methyl Difluoromethoxy 2-Pyridyl Methyl Difluoromethoxy 2-?yrimidinyl Isopropvl Difluoromethoxy 2—Methoxvoněnv1 Isopropyl Difluoromethoxy 2-?yrimidinvl 4-Fluorophenyl Difluoromethoxy 2-Aminophenyl 2, 4-Difluorophenyl Difluoromethoxy 2-Trifluoromethylphenyl Cy í^lobutyl Difluoromethoxy 2-?yrimidinyl Cyxloheptyl Difluoromethoxy 2-?vrimidinyl Cyklohexvl Difluoromethoxy 2-Pyrimidinyl Methoxy Difluoromethoxy 2-?yrimidiny1 2-Fluorocvcloprcpyl Difluoromethoxy 2-?yrimidinyl Ethyl Ethoxy 2-Methoxvphenyl H Difluoromethoxy 2-Methoxyphenyl 2-Hydroxyethvl Difluoromethoxy 2-Methoxvphenyl 2-Acetoxvethyl D i fluoromethoxy 2-Methoxyoheny1 Carboxvmethyl Difluoromethoxy 2-Methoxvphenyl 2 -D ims thy lamir.oethy 1 Difluoromethoxy 2 - M e t h c x y p h e n y 1 2-Morphoiinoethyl Difiuoromethoxv 2-Me t ho xvo hen v 1 2-?yridylmethyl Difluoromethoxy 2—Me t ho x vohe η v1 MethylamihO Difiuoromethoxv 2 —Me t ho xyohenv1 2-Hydroxyethyl Difluoromethoxy 2 - ? y r imi di n y 1 Methvlamino Difiuoromethoxv 2-?yrimidinvl Vinyl Difluoromethoxy 2-Pyrimidinvl 2 —P rocenyl Difiuoromethoxv 2 -? y r imi d i n v1 Ethynvl Difluoromethoxy 2 - ? y r i m i d i n y 1 2-?ropyr.yl Difiuoromethoxv 2-Pvrimidinv1 C v «.l op r op v ime t h y 1' Difiudrcmethcxy 2-Pyrimidinvl 2,4-Diflucrochenvl D i f 1 u o r o m e t h c x v 31
X !
Ethyl Cl Ethyl Cl Ethyl Cl Ethyl 2-Fluoroethvl Cl 2-Fluoroethyl Cl 2-Fluoroethyl Cl 2-Fiuoroethyl Cyfcioproovl Cl Cyklopropyl Cl Cyklopropyl Cl Cyklooropyl Ethyl Cl Ethyl Cl Ethyl Cl Ethyl Cl Ethyl Ξ* 2-Fluoroethyl Cl 2-Fluoroethyi Cl 2-Fluoroethvl Cl 2-Fluoroethyl Cl 2-Fluoroethyl T Cyklopropyl Cl Cykioorocvl Cl Cykiooroovl Cl Cyklopropyl Cv.kiooroovl Cyklopropyl Isooroovl
Methoxy Methoxy Methcxv Methoxy Methoxy Methoxy
Mo T- -> y *vr M s. — Q y *vř
Methoxy
Methoxy
Ethoxy
Propoxv
Difluoromethoxy
Difluoromethoxy
Difluoromethoxy
Fluoromethoxy
Trifluoromethoxy
Difluoromethoxy
Difluoromethoxy
Difluoromethoxy
Fluoromethoxy
Trifluoromethoxy
Difluoromethoxy
Difluoromethoxy
Fluoromethoxy
Trifluoromethoxy
Fluoromethoxy
Difluoromethoxy
Difluoromethoxy 2.4- Dichiorophenyl 3.4- Dichiorophenyl 1- Naphthy1 2- Naphthyl 2.4- Dichiorophenyl 3.4- Dichiorophenyl 1- Naphthv1 2- Kaphthyi 2.4- Dichiorophenyl 3.4- Dichiorophenyl 1- Naphthyl 2- Naphthyl 2.4- Difluorophenyl 2.4- Dichiorophenyl 3.4- Dichiorophenyl 1- Naphthyl 2- Naphthyl 2.4- Difluorophenyl 2.4- Dichiorophenyl 3.4- Dichiorophenyl 1- Naphthvl 2- Naphthyl 2.4- Dichiorophenyl 3.4- Dichiorophenyl 1- Naphthyl
2- Naphthyi 2-Oxazoivi 2-PyridvI 2 ~‘n c x vo ri0n v 2» 32
Tabulka 9
32 O
R1 - p2 ~ ** Etihvl Methcxv 2 2-Pyridyl 2 -Fluoroethyl Methoxy 2 2-Pyridyl H H Cvklopropyl Methoxy 2 2-?yridyi Fthvl Methoxv 2 2-Pyrimiddryl H 2-Fluoroethvl Methoxy 2 2-Pyrimidinyl H H Cy/hlopropvl Methoxy 2 2-Pyrimidiny1 H Ethyl Methoxy 1 2-Pyrimidinyl Methyl H 2-Fluoroethyl Methoxy 1 2-Pyrimddir.yl Methyl H Cvklopropyl Methoxy 1 2-Pyrimddir.yl Methyl Ethyl Methoxy 2-Pyridyi Methyl H 2-Fluoroethyl Methoxy 1 2-Pyridyl Methyl H Cv/clopropyl Methoxy 1 2-Pyridyl Methyl Ethvl Difiuorcmethoxy 2 2-Pyridyl rj 2-Fluoroethyl Difluorcmethcxy 2 2-Pyridyl H H Cvklopropyl Difiuorcmethoxy 2 2-Pyridyl H H Ethyl D if lucromeohcxy 2 2-Pyrinu.dir.yi W H 2-Fluoroethyl Diflucromethcxy 2 2-?yrimidir.yi H H Cy i<lopropyl Difluorcmethcxy 2 2-Pyrimidinyi Ethyl Difiuorcmethoxy 2 -?y r imidir.y 1 Mfi — n ' j 1 2-Fluoroethyl D ifluorcmethc xy 1 2-?yrimidir.yl Mo- Cvklopropyl Difluorcmethcxy i 2 -? yr imidir.y 1 Methyl Ethyl Difiuorcmethoxy 2-Pyridyl H 2-Fluoroethyl Diflucromethcxy i 2-Pyridyl Methyl Cvklopropyl Difiuorcmethoxy i 2-Pyridyl Methyl Methyl Difluorcmethcxy η 2 -? yr imidir.y 1 ^6** hv' Methyl Ethyl Difluorcmethcxy 2-?vrimddir.yi Methvl Mar n \j Cvíiloorco vl Diflucrcmethoxv 2 -? vrimidir. v 1 Μα* η γ1 Mstr.vl 33
Tabulka 10
33 O
R1 f-j R3 Cv k-iopropyi u 2 - M e t h o x y p h e n y 1 Ethyl H 2—Methoxvoheηv1 2-Fluorcphenyl H 3-Me t ho x vdh e ny1 4-Fluorophenyl H 4 —Trifluoromethylohenvl 2, 4-Difluorcphenyl H 3-Aminopheny1 Cv}£lopropyl u 2-?yridyl Ethvl H 2-?vridvl 2-Fluoroethyl H 2-Pyridyl 4-Fluorophenyl H 2-Pyridyl Cyklopropyl r 2-Methoxyphenyl Methyl F 2-Fluorophenyl Ethyl 2-Methoxyphenyl 2-Fluoroethyl 2-Methoxyphenyl 2-Fluoroethyl p 2-Pyridyl Cvkl opropyl 2-Pyridyl 4-Fluorophenvl F 4-Methoxvohenvl 2,4-Difluorophenvl p 4-Aminophenyl Methyl Cl 3-Flucrcohenv1 4-Fluorcphenyl Cl 2-Nitrochenvl 2,4-Difluorophenvl Cl 2 - D i m e z h y 1 a m i n c c h e n v 1 Methyl 3r 4-Fluoroohenvl Methyl Methvi 2-Chloropheny1 4-Fluorophenyl Methyl 3-Nitrophenyl 2,4-Difluorophenyl Methyl 3 - D i m e t h v 1 a m i n o o h e n y 1 Ethyl Trifluoromethvl 2—Pvrimidinvl Cvklcpropyl H 2-Pyrimidinvl t-Butyl H 2-Pyrimidinvl 2, 4-Difluorophenvl H 2-Pyrimidinvl 2-Fluoroethyi 2 —pvrimidinvl 2-Hv dr c xve t hy1 2-pvrimidinvl Ethyl Cl 2-?yrimidinyl -tn v 1 MatV 2 — ρ v i. m i. cL i- n v 2. 34
Tabulka 11 Ο ,-Ο w °\/ch:f ^ ”3 Λ- Λ ^ Phenνΐ 2-Oxazolyl 2-Flucrophenyl 2-Thiazolyl 3-Fluorophenyl 2-Imidazolvl 4-Flucrophenyl 2-?yridyl 2-Chlorophenyl 5-Me thc xy-2-p y r i dy1 3-Chloropnenyl 3-Nitro-2-pyridvl 4-Chlorophenyl 4-Amino-2-pyridyl 2-Methoxyphenvl 3-Methylamino-2-pyridy1 3-Methoxyphenyl 3-Fthylamino-2-pyridvi 4-Methoxyphenvl 3-Fluoro-2-pvridy1 2-Nitrophenyl 3-Pvridyl 3-Nitrophenvl 4-?yridyl 4-Nitrophenyl 2-Benzoxazolyl 2-Aminophenyl 3-Chloro-2-benzcxazolyl 3 — Am inopher.vl 2-Benzothiazclyl 4-Aminophenyl 5-Methyl-2-ber.zoohiazolyl 2 - D i ne o n y 1 amin op n e n y i 2-Benzimidazoly1 3-Dime uhyiamincpher.yi 2-?yrimidinyi 4 - D i m e t h y 1 a m i n o p h e r. y 1 5-Chloro-2-pyrimidir.y 1 2-TrifluorbmezhyIphenvl 4-Met noxy-2-p y rimid in y 1 3 - T r i f 1 u o r o m e z h y 1 o h e n v i 4,6-Dimerhoxy-2-pyrimidinyl » — — — uo iromε ».i v icr. - n v 4-Pyrimidiny1 2, 4 — D if iuoroohenv 1 5-Cr.1 o^o- 3-?yridazinyl β-Chio ro-3-pyr i dar i r.y 1 2-Pvrazir.vi 35
Tabulka 12
X ! y n . - 4 Cl H 1 2, 4 — j i c h. i c r c ο '"i ° n v ** H Cl H * 3, 4-Dichloropher.yl H Cl Amin o i l-Naphthyl H Cl Ani no i C-Xaph-ňyl ΤΓ H 2 2-Pyričyi H r H 2 2-Pyrimidinyl H H 1 2-?yridyl Methvl H 1 2-Pvrimidinv1 Me~hv1 36
Tabulka 13
36 O
r3 n. > Λ R3 G JI 2-Fiucrophenyl CH ch3 2-OxazoIyl CH CH3 3-Fluorophenvl CH ch3 2-ThiazoivI CH r··' „ 3 4-Flucrophenvl CH ch3 2-ImidazoIyl CH ch3 2-ChlorophenyI CH ch3 2-?yridyl r ch3 3-Chlorophenyi CH CH-3 6-Msthcxv-2 —oyridy 1 CH ch3 4— Ch.lorcph.envl ru ch3 3-Nizrz-2-pyridyi CH c:-:3 2-Methoxyphenyl CH ch3 3-Amino-2-pyridyi CH CK3 3-Methoxyphenyl CH ch3 3-Methylamino-2- pyridyl CH CH3 4-Methoxypheny1 CH ch3 3-Ethylamino-2- pvridyl CH ch3 2-Nitrophenyl CH ch3 3-Fluoro-2-pyridvl CH c:-:3 3-Nitrophenyl CH ch3 3-?yridyl ch3 4-Nitrophenyl CH ch3 4-Pyridyl CH ch3 2-Aminophenyl CH ch3 2-Benzoxazolyl CH ch3 3-Aminop'nenyl CH ch3 5-Chloro-2- benzoxazolvl CH ch3 4-Aminophenyl CH ch3 2-3enzozhiazolyl CH ch3 2-D ime thv lamino-pher.yi CH ch3 5—Methyl —2-ber. z 0-thiazoly1 CH CH3 3 -D imerhy lamiTiO-pher.yl CH ch3 2-Benzimidazoly1 CH ch3 4 —D in*ethy lamino-ohenvl CH c:-:3 2-Pyriitidinyl CH no w*. ·< 2-Trifiucromethyl- phenyl r»** ur* ch3 í^Cr°"2~?yrÍITlÍ" CH Γ-2-* - 3-Trif luc r cirsz hv I -orisnv.!. ,** *· ch3 4 —Methoxy-2 -pyritů. -dizvl CH c:-:3 4 -Trif iuorcmezhyl-pher.vi CH o." 3 4, 5-Dinetr.oxy-2-pvritiidinyl CH or_ 3 2,4-Difl’jcropher.yl Γ* - CR-3 4 - ? y r i ~ i d i r. v 1 r+ -* ^ n c:-:3 2-Pyri.nidinyi CH CH2C1 5—Chlorc-ó-methyi-4-pyritů dir.yl n cj u n CH3 2 -? y r inidiny1 OJI ch2oh 3-? yr idaz inv1 On CH3 2-?yri:zidinyl CH CH2'CCH3 zir.yl CH CH3 2-?yrazinyl n 22 c:-:3 2 -? y r imi d ir.v 1 f* 22 2-?yrimidinvi N CH* 37
Tabulka 14
37 O
R3 n n.1 £ 2-?yrimidinyl CH s H 2-Pvrimidinyl CH s CH3 •i 2-?vrimidinyl CH s c:-:2r I 2 - P y r imi di n y 1 CH NH ch3 i 2-?vrimidinyl CH NCH3 ch3 i 2-?yrimidinyl CH ch2 H 2-?yrimidinyl CH ch2 ch3 1 2-?yrimidinyl CH ch2 ch2f 2 2-?yrimidinyl CH ch2 ji r\ υ 2-?yrimidinyl CH ch2 c:-:3 0 2-Pyrimidinyl N ch2 u r-3 - 2-? v r imi din v1 CH co n 38
Tabulka 15 38
X V R3 •3 4 Cl H «L 2,4-Dichlorcphenyl H Cl H - 3, 4-Dichiorcph.enyl Cl Amin o i 1-Naphohyl H Cl Amin o i 2-Naphthyl H 7 H 2 2-Pyridyl ΤΓ JJ 2 2-Pyrimidinyl H F H 1 2-?yridyl Metný1 T H 1 2-Pvrimidinvl Μβ“ S τ7 T 5
Tabulka 16
R
COCK R1 R3 Cycloprcpyl 2-?yridyl Ethvl 2-Pyridyl 2-Fluoroethyl 2-Pyridyl 4-Fluorcpher.yl 2-Metbcxypbeny1 Γ^ν,γΐ 2 —Ms~ hcx vor. sn v 1 Ethyl 2 - ? v r i m i d i n y 1 2 r 4-Diíluc rocrer.vl 2 -Pvrimidir.vl 39
Tabulka 17
39 O
X v 2 3 1 o 2 H íí karboxvl Bthvl Difluoro- rrvethcxy 2-Pvrini- cinvL T H 5-TetrazoIyl Ethyl U E-— — mechoxy dir.yl p m Rarboxyl Cv ..o-rrocvl F 2-Pyri.Tl- dinyl V 2-?v—' T- - - Ethc xycarbcr.yl Etny. methcxy dinyl Σ H 2-Morpholino- ethoxykarbcnyl Ethyl Difluoro- methoxv 2 —Py^rdjTtL “ dinyl p H 2-?iperidino-ethoxy iarbonvl Ethyl Difluoro- methoxy 2-?yriri- dinvl Ρ» H 2- (4-zethylpiperi-dino) ethoxvcarbonyl Ethyl Difluorc- methoxy 2-?yrirri- dinyl F H 2-Morpholíno-ethoxvoarbonyl Methyl Difluoro- rrethoxy 2-Methcxy- pher.vl F Methyl karboxyl Ethyl H 2 -MstlCiTv’-ohervl p Methyl-amino karboxyl Ethyl Difluorc- methoxv 2-PyrÍTÍ- dinvl p Dimethyl- amino /carbcxvl Ethyl Difluoro- methoxv 2-?yriri- dir.vl p 3enzyl- amino karboxyl Ethyl Díflucro- rrethoxy 2-?yrir?i- dinyl P Benzyl- amino karbcxyl Ξ t h v 1 Difluoro- rrethoxy ?n s r. v L tT Acet cxymethoxy- Ethyl D i. fluore— 2-Pyrirni- karbonv1 rno*· c.^Lnv2»
40 Tabulka 1S
Rs R7 rS m n r n " 2-Pyrimidinyl V H 0 1 Phenvl ΤΎ 0 1 vr C Ί 2 Phenyl H 4-och3 0 1 2 2-Pyrimidinyl Me ^hvl H 0 1 2 2-Pyrimidinyl n -1 1 2 2-Pyrimidinyl Methyl H 1 1 2 2-Pyrimidinyl H H 0 2 2 2-Pyrimidinyl Methyl jj 0 2 2 2-Pyrimidinyl 3 H 0 3 2-?vrimidinvl H 0 1 1 41
Tabulka 19
O
R3 3 3 r^i H 2 - ? y r i m i d i r. v i í CHi Methoxv 2 —Pvrimidinvl V CH-, Difluoromethoxy 2-?vrimidinyl CH, Diflucrcmethoxv 2 - O γ v- -í ~r. -í ~ *' *-· y ' \ / Difluoromethoxv 2-Pvrimidinvl \ / Difluoromethoxy 2-Pyrimidinyl W ch3
Tabulka 20
R2 R3 Ξ t Γ-. y I D ifluoromethoxy 2 - P y r imi di r. y 1 3 Zthvl Methoxv 2 - ? y r i m i d i r. y 1 S Ethyl D i f 1 u o r o m e t h o y 2 -? y r imi dir. y 1 Ethyl 2 - ? v r imi d i r. y 1 Ethyl Difluoromethoxy 2-?yridy1 s Ethvl 2-Pvridvl 3 42
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou následující látky: kyselina l-cykiopropyl-5-fluor-8-difluornethcxy-7-/4- (2--nsthcxyf enyi)piperazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinolin--2-karboxylová , kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-3-difIuarrr.et.hcxy-7-(4-íenyl-picerazin-l-yi}-!, 4-dihvdr o-4-cxochinc lín-3-karboxy lová, kyselina l-cykiopropyl-5-fluor-8-difluometlioxy-7-/4-(4--rethcxyf enyl )piperazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinoiin--3-karboxylová, kyselina l-cyklc?rcpyi-5-f luor-8-dií luomedhoxy-7-/4- ( 2--pyriziidinyl) piperazin-i-yl/-l, 4-diiiydro-4-cxcchinclin--3-karboxylová, kyselina o-f luor-3-dif lucmeuhoxy-l-rethyl-7-/4- ( 2-netho-xyf enyl) oiperazin-i-yl/-l / 4-dihydro-4-cxochinolin-3-kar-boxylová. kyselina 6-f lucr-8-difluorretho::y-l-nethyl-7-/4-( 2-pv-rinidinyl) piperazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinolin-3--karbcxylová, kyselina 1- ( 2-acetoxyet:hyl )-o-fluor-3-dif 1 uomethoxy-7--/4- ( 2-rethcxyfanyi)?iperazin-l-yl/-i, 4-dihydro-4-oxc-chinolin-3-karboxylová, kyselina l-athyl-5-ílaor-3-eiflaomathoxy-7-/4-(2-naiň=xy- fep.yl) piperazin-l-yl/-!, 4-dihydrc-4-oxoor.inoli.-i-3-.<ar=c- xylová, kyselina l-eihyl-5-iiaor-3-diilucrnethoxy-7-/4-( 2-=yrinn-áinyl)piperauin-l-y-/-l/4-c~-y--2-n xylová, kysa1 ’ na 9-fluor-3- flucrne;nyl-10-/4-(2-ayrinininyi) píp«;.ia-l-yl/-2.3-di:nyd.-=-7-c»-7H-pynid=/l, 2,3-de//l, 4/- be.ozoxazin-S-karboxy levá, 42 a 2-morf olinethyI-l~ethyl-S-f iuor-8-dif lucmet.hoxy-7-/4-- (2-pyriaidíayl)?i?era3Ía-l-yl/-l/4-dihydro-4-oxochino-1 in- 2 -kar boxy lát / athyl-l-atíiyl-o-flucr-3-difiuornethoxy-7-/4-( l-pyrimidin--1-yl) piperazi.n-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxccřiiaolin-3-karboxyl 1 uo rme thoxy-7-/ 4 -h vdr o-4-cxc chir.o lin- 2-piperidinsthyl-lrsfhyl-5-flucr-3-di - (2-pyrimidinyl)?i?arazin-l-yl/-I, 4-d -3-k.arbcxylát, 2- (4-nethylpiparidir.) ethyl-l-sthyl-5--7-/4—(2-?yrinidinyl)piperazin-l-vl/- f luor-3-dif lucrnethox 1 / 4-dihydro-4-oxochi- nclin-3-karboxyiát a 2-iaorf c linsthvl—S—fluor—3 λ a .hy. /4- -(2-aathoJcyfeayl)pi?era2Ía-l-yl/-l/4-dihydro-3-oxochinolin -3-karboxylát. zvláště výhodnou sloučeninou je kyselina l-ethyl-6-fluor-8-dif luormethoxy-7-/4-( 2-pyrimidinyl) -piperazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová.
Sloučeniny podle vynálezu, vyjádřené svrchu uvedenými obecnými vzorci Ia, Ib a Ic je možno připravit postupem A, tak jak je znázorněn v následujícím schématu. V případě sloučenin, které jaosu vyjádřeny obecným vzorcem Ia je možno postupovat také podle metody 3, která je znázorněna v dalším schématu. 43
nebo
NaLoda 44
·>! A S "Z? c A — V M > 0 X ^ CJ r—^ wj % V r^.
/-v A > <0 m (0a "\ /
OI!O
Metoda η
X 45 kde R, R1, Qr T, W,. X, Y a Z mají svrchu uvedený význam,
Hal znamená atom halogenu a L znamená atom fluoru nebo acetoxyskupinu. Při provádění způsobu A je možno připravit požadovanou výslednou látku obecného vzorce Ia, Ib nebo Ic tak, že se uvede do reakce chinolonový derivát obecného vzorce Ha, lib nebo lile s cyklickým aminovým derivátem obecného vzorce V v přítomnosti nebo v nepřítomnosti baze a v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla. Z rozpouštědel, která je možno užít při provádění reakce je možno uvést zejména aprotická polární rozpouštědla, například dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a N,N-dimethylacet-amid, mimoto je možno použít také ketony, například aceton nebo methylethylketon, ethery, jako diethylether, tetrahyd-rofuran nebo dioxan, estery, například ethylacetát, alkoholy, jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol nebo butanol a nitrily, například acetonitril. Z baží je možno ušít například terciární aminy, jako l,8-diazabicyklo/5.4.0/--7-undecen, l,5-aiazabicyklo/4.3.0/-5-nonen, triethylamin, tributylamin, pyridin, pikolin, lutidin a kolidin a také alkoxidy kovů, jako methoxid sodíku, ethoxid sodíku a terc.-nutoxid’draslíku a také anorganické baze, jako uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Množství použité baze je s výhodou ekvimolární množství až pětinásobek molárního množství, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce lila, Illb nebo IIIc a v případě, že se užije terciární amin, je možno užít velký přebytek této látky, která pak může současně sloužit jako rozpouštědlo. Přebytek cyklického aminu obecného vzorce V může rovněž 46 sloužit jako baze, takže reakce snadno probíhá i v případě, že se nepřidá další zásada. Reakce se provádí v teplotním rozmezí 0 až 200 °C. Při provádění postupu A je možno získat požadovanou výslednou látku obecného vzorce Ia nebo Ic také tak, že se provádí tatáž reakce, avšak neužije se sloučenina obecného vzorce lila nebo IIIc, v níž Z znamená karboxylovou skupinu, místo ní se užije nižší alkylester této sloučeniny, čímž se získá nižší alkylester sloučeniny obecného vzorce Ia nebo Ic, a tento ester se pak hydrolyzuje obvyklým způsobem, čímž se získá výsledný produkt. Při provádění postupu 3 je možno požadovanou výslednou látku obecného vzorce Ia připravit tak, že se uvede do reakce chelát boru obecného vzorce IVa s karboxychinolonem a cyklický amin obecného vzorce V stejným způsobem jako při provádění způsobu A za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia' a tato sloučenina se pak ve směsi vody a alkoholu uvede do reakce s baží, čímž dojde k rozkladu chelátu. Z baží, které je možno použít k rozkladu chelátu při provádění způsobu B je možno uvést hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, terciární aminy, například 1,3-diazabi-cyklo/5.4.0/-7-undecen, 1,5-diazabicyklo/4.3.0/-5-nonen, tristhylamin a 4-dimethylaminopyridin nebo alkoxidy kovů, například methoxid sodíku, ethoxid sodíku a terc.butoxid draslíku. Při svrchu .popsané reakci je možno po ukončení reakce získat výsledný produkt tak, že se reakční směs zpracovává běžným způsobem a výsledný produkt se popřípadě čistí rovněž běžným způsobem, jako překrystalováním nebo chromatogra-fií na sloupci. 47
Takto získané sloučeniny obecného vzorce Ia, Ib a Ic je možno převést v případě potřeby na soli obvyklým způsobem.
Sloučeniny obecných vzorců Ia, Ib a Ic# v nichž R^ ve významu symbolu R znamená aromatickou heterocyklickou skupinu je možno připravit také způsobem podle následujícího schemtu C. 48 MeLoda
Z
49 49 kde
m R , R , R , m, η, n ', n" a Hal mají svrchu uvedený význam, g * R znamenají aromatické heterccyklickš skupiny, tak jak byly uvedeny ve významu symbolů R^ a R^ a znamená některou ze skupin Ma, Mb nebo Mc
kde R
50
Postu? C se provádí stejným způsobem jako metoda A.
Sloučeniny VI a VII, které se při provádění metody C užívají jako výchozí látky, je možno připravit tak, že se sloučeniny lila, Illb, IIIc nebo IVa uvádějí do reakce obdobně jako při metodě A nebo metodě B při použití cyklického aminu V'-l nebo v'-2 místo cyklického aminu V.
nebo / A-CE-) * % / 2 n \ N-(CH ) --/ 2 m \ /> H7 ) { / \ / „8 ' (CH2)n„
R (V'-2) 457Ο * kde R‘, R, R , R, m, n, n' a n" mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecných vzorců Ia nebo Ic, v nichž 2 znamená 5-tetrazolylovou skupinu, je možno připravit také z odpovídajících kyanoderivátů obecného vzorce IX nebo X podle metody D. 51
A
'>i-P > 'C o >
Ό -H H U N O (β .¾
Z
O \ //=\ -- z. — — \_/ z
Metoda D
λ/
52 kde R, R^, Q, T, X a Y mají svrchu uvedený význam. Při provádění metody D je možno sloučeniny Ia" nebo Ic" získat reakcí sloučeniny IX nebo X s molárním množstvím až desetinásobkem molárního množství, s výhodou až pětinásobkem molárního množství azidového derivátu v rozpouštědle. Z azidových sloučenin je možno užít například azidv alkalických kovů, jako azid sodíku, draslíku nebo lithia, azidy kovů alkalických zemin, jako azid vápníku nebo hořčíku a organické azidy cínu, jako azid tributylcínu nebo azid trifenylcínu. Při této reakci je možno užít azidovou sloučeninu jako takovou nebo ve směsi například s Lewisovou kyselinou, jako je chlorid hlinitý, chlorid číničitý, chlorid zinečnatý, chlorid titanu, chlorid tributylcínu nebo komplex trifluorboranu a diethyletheru, dále je možno užít amonné soli, jako chlorid amonný nebo tetramethylamoniumchlorid, sulfonové kyseliny, jako kyselinu methansulfonovou nebo ethansulfonovou, chloridy alkalických kovů, například chlorid lithný a soli s aminy, jako triethylaminhydrochlorid. Z azidových sloučenin je možno vytvořit například azid tributylcínu přímo v reakční směsi například z chloridu tributylcínu a azidu sodíku.
Je možno užít různá rozpouštědla, pokud jsou při re-akčních podmínkách inertní. Může jít například o aprotická polární rozpouštědla, jako Ν,Ν-dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, N-methylpyrrolidon nebo N,N-dimethylacetamid, ethery, jako tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxyethan a. dioxan, aromatické uhlovodíky, jako benzen, toluen a xylen a alifatické uhlovodíky, jako hexan a petrolether.
Reakce se provádí při teplotě 0 až 200, s výhodou 0 až 150 °C. Reakční doba je podle podmínek 1 až 72, s výhodou 3 až 43 hodin. 53 Při svrchu uvedených metodách A a B je možno sloučeniny Illb a IVa a sloučeniny lila a IIIc, v nichž Z znamená karboxylovou skupinu nebo nižší alkylestery těchto sloučenin, které se užívají jako výchozí látky, snadno připravit při použití odpovídajících výchozích látek známými postupy, například způsobem podle japonské zveřejněné patentové přihlášky č. 30964/1931 (odpovídající britským patentovým spisům 2 057 440 a 2 093 013), č- 74667/1933 (odpovídá US patentovým spisům č. 4 620 007, 4 670 444 a 5 077 429), č. 90511/1933 a 103393/1983 (US pateht č. 4 426 331) č. 67290/1984, 76091/1984 a 56959/1985 (US patent č. 4 730 000), č. 126271/1985, 163866/1985 (US. patent č. 4 774 246), č. 172981/1985, 174786/1985 (US patent 4 616 019), č. 452/1937 (US patenty č. 4 762 831, 4 859 773 a 4 958 045), č. 53987/1987 (US patent č. 4 720 495), č. 155282/1987 a 187472/1987 (US patent č. 4 767 762), č. 228063/1987 a 132891/1938 (US patent č. 4 801 584), č. 198664/1988 (US patent č. 4 997 943), č. 264461/1938 (US patenty č. 4 855 292 a 4 935 420), č. 297366/1988, 'a 124373/1990 (US patent č. 5 073 556), č. 191257/1990 (US patent č. 4 971 970), č. 231476/1990 (US patent č. 5 073 556) a č. 209367/1991.
Ze sloučenin obecných vzorců lila nebo IIIc je možno sloučeniny obecných vzorců lila*) nebo IIIc*), v nichž Z znamená 5-tstrazolylovou skupinu připravit z odpovídajících kyanosloučenin metodou E. 54 Mgbodá
A
> Ό 0 > T3 -W Ij M 0 « 'C
55 kde R"*·, Q, T, X, Y a Hal mají svrchu uvedený význam.
Metodu E je možno provádět obdobným způsobem jako metodu D. Při provádění metody E je možno sloučeniny obecných vzorců lila" a lile'· , které jsou užity jako výchozí látky, připravit při použití různých výchozích látek, v nichž částí, která odpovídá karboxylové skupině je kyano-skupina. Postupuje se způsobem podle svrchu uvedených publikací podle postupů, uvedených pro sloučeniny obecných vzorců lila nebo IIIc, v nichž symbol Z znamená karboxylovou skupinu.
Ve sloučeninách svrchu uvedených obecných vzorců Ia, Ib a Ic, připravených svrchu uvedenými postupy, mohou existovat optické isomery nebo geometrické isomery cis-nebo trans-. V tomto případě je možno optické isomery nebo geometrické isomery odpovídajících požadovaných sloučenin obecných vzorců Ia, Ib a Ic získat tak, že se svrchu uvedené reakce provádějí při použití výchozích látek ve formě optických isomerů. Odpovídající stereoisomery je možno získat také tak, že se získaná směs optických isc-merů nebo geometrických isomerů sloučenin svrchu uvedených obecných vzorců Ia, Ib a Ic zpracovává běžnými postupy, které.jsou známé pro oddělení jednotlivých isomerů z jejich směsí. V případě, že sloučeniny svrchu uvedených obecných vzorců Ia, Ib a Ic obsahují ve svá molekule karboxylové skupiny, je možno tyto karboxylové skupiny chránit tvorbou esterů, jak již bylo svrchu popsáno, přičemž reakce pro tvorbu těchto esterů se provádí při použití odpovídající karboxylové sloučeniny a odpovídajícího alkoholu běžným způsobem, například kondenzací ze současné dehydratace v přítomnosti kyselého katalyzátoru, působením halogenidu kyseliny nebo karbodiimidu. 56
Sloučeniny podle vynálezu/ svrchu uvedených obecných vzorců Ia/ Ib a Ic je možno použít k léčení získaného syndromu selhání imunity AIDS·. Z vhodných forem podávání k tomuto účelu je možno uvést například perorální podání ve formě tablet» kapslí/ granulátů/ práškových forem nebo sirupů, vhodné je také parenterální podání, například ve formě nitrožilní injekce, nitrosvalové injekce nebo čípku. Při injekčním podání může jít o podání do cév, intra-peritoneální, nitrosvalové nebo podkožní podání.
Injekční prostředky obvykle obsahují nosič, popřípadě další protivirové látky, látky pro zajištění isotonicity nebo další vhodné složky, jako emulgátory.
Injekce se obvykle podávají po delší časové období, například po několik týdnů.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat ještě další běžné látky, jako pojivá, látky, napomáhající rozpadu, kluzné látky, stabilizátory a chuťové látky. Dávky účinné látky závisí na různých okolnostech, jako jsou věk, hmotnost, stádium onemocnění, způsob podání a intervaly mezi jednotlivými dávkami, avšak u dospělého se obvykle podávají dávky 100 až 2000 mg denně v jediné dávce nebo v několika jednotlivých dávkách, což odpoúdá 1 až 25 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě, že byly několikanásobné dávky ve srovnání se svrchu uvedenými dávkami (vztaženo na hmotnost) u sloučenin obecných vzorců Ia, Ib a Ic podávány perorálně krysám, nebylo možno prokázat žádné známky toxicity uvedených sloučenin.
Praktické provedení vynálezu bude podrobněji popsáno v následujících příkladech a srovnávacích příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu* 57 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 výroba hydrochloridu kyseliny l-cyklopropyl-5-fluor-3--difluormethoxy-7-/4- ( 2-methoxyfenyl) piperazin-l-yl/--1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karbcxylové
Ve 20 ml pyridinu se rozpustí 1/66 g, 0,005 molu kyseliny l-cykloprooyl-6,7-difluor-8-difluormethoxy-1,4--dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové a 2,4 g, 0,125 molu l-(2-methoxyfenyl)piperazinu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 105 až 110 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se nanese na sloupec silikagelu a chromatografuje při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9,5 : 0,5 jako elučního činidla, čímž se získá 1,33 g volné výsledné látky. Tato výsledná látka se rozpustí ve 100 ml směsi chloroformu a methanolu v poměru 4 : 1 a přidají se 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. UJ.
Směs se pak odpaří za sníženého tlaku a odparek se promy směsí methanolu a ethanolu v poměru 4:1a suší, čímž se získá 1,08 g výsledného produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 223 až 225 °c. 58 NMR (DMSO-d,): b 1/04 — 1,07 (2H, m) , 1,16 - 1,17 (2H, m), 3,30 (4H, široký s), 3,47 (4H, široký s), 3,86 (3H, s), 4,09 - 4,12 (1H, m), 6,90 - 7,27 (5H, m), 7,95 - 7,98 (1H, d, J = 12,1 Hz), 8,79 (1H, s). MS-spektrum (Cl): m/a 504 (M++l). Příklady 2 až 62
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, čímž se získají sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce 21. 59
Tabulka
V R~ , ^ 'Zr \ · ZB-Zí Zw f 2 H Cyiio-c roc vl Diflucro- meth.oxv rher/yl 202 — 211 2 H orcovl Diruucrc- mechcxv 2—"'V Ic^consnv 1 251 — 2 64 4 H Cyklc- orccvi Difluoro- nigphoxv 3 —chl c rcpher. v 1 201 — 203 (HC1 sůl) H Cyklc- orcovi - * MQVA. TDBZhoxy 4 —Chicropher.y 1 253 - 255 (I/2H2O addiic.-) 6 H Cyklo- oroovl Diflucro- meohoxv 4-?luoropheny1 224 r- 225 (HC1 sůl) 7 H Cyklo- oroDvl Diflucro- mechcxv 3 -Msthor.pher.y 1 203 — 212 a H Cyklo- oroovl Difluoro- mefhcxv ^ «MořnQ^ynnpny ^ 253 — 255 5 a Cyklo- oroDvi Difluoro- meuhoxv 4 —Nii rooheny1 278 — 283 10 H Cyklo- propvl Difiuorc- mechoxy 4 — ArTi incrherv 1 255 — 250 (HrO acdukc) 11 H Cyklo- orcovl Difluorc- mechcxv 4-Dinefhyi-a.T.inco her. v 1 /65 — 2 71 . Crorklad) 12 Cvklo- propvl Difluorc- msphcxv 4-Trifluoro- metiivlphenyl 224 — 225 (I/2H2O addu.k-) H Cykio- oroovi Difluoro— meohcxv 2-?yridv1 230 — 232 (HC1 sůl) 14 Cyklo- prcpvl Difluorc- meohcxv 6 n o xv 2 “ pvriáy1 íuS — z _ 2 (1/2Hr0 adduko) 1- Cyklc- propvl Diflucro- msuhcxy 4 -.-miř. o-2 — pvridy1 (HCl sůl) 1/2H?0 adduiie) 1 5 Cyklo-zrcc vl Difluoro- r^e~hcxv 1 r-c j 232 —. 23 4 - - Cyíclo- crocvl Λϊ *"UC^O-HVS^jlCXV ovridvl 233 — 23" 18 H Cyklo- oroovl Difluoro- r-eohoxv 2 - ? y r i n i d i r. y 1 254 — 255 19 r·,. , 1 _ '-v Λ-0-prcpvl Diílucro- 0*·Γ%* 5-Chloro-2- 255 - 250 (I/2H2O addukr; -> r\ Á. ^ Cy kio-oroovl Difluoro- '—Ί /“» 4,5-Direohcxy- i. I? Z 60
pjm X > 1 λ /* V zl _ -i •zl t.t. co 21 Η C y iio-oroovl Diflucro- methoxv 2-Benzoxaoolyl 269 — 272 22 Amin o Cyfcio- propyl Difluoro- methoxy 2-Pyridyl 2 5 S — 2 90 (1/2H?0 addufct) 23 H Metziiv 1 Difluoro- ΓΠ3~ΠΟΓν 2 —Msthcxyohen vl 238 - 239 (1/2H?0 addukt) ' 24 H Methyl methoxv 2-Pyrimidiny1 272 - 274 25 H Isapropvl Difluoro- methoxv 2-Methoxyphenyl 192 — 196 26 H Isopropvl Difluoro- methoxv 2-Pyrimidinyl 273 - 281 (I/2H2O adduicu) 27 3 2-Fluorc- ethvl 2 -Methoxychenvl 248 - 250 28 H Ethyl Difluoro- methcxv 2 —Methy lDher. vl 262 - 264 29 Amino Isccrcpyl Difluoro— methoxv 2 -Msthoxvchsnvl 232 - 233 30 H Ethyl Difluoro- methaxv 2 -Ξ thcxypher.y 1 186 — 188 21 H Ethyl Difluorc- methoxv 2-Thiazolyl 242 — 244 32 H Ethyl Difluoro- rD*r’nOXV 2-?yridyl 251 — 252 33 H Ξ t h v 1 Diflucro- methcxy 3—Nitro—2— pvridyl 213 — 213 (HC1 sůl) I/2H7C addukt ’; 34 H Ξζΐιν 1 Difluoro- rrsricxv 5-Chiorc-2-ovriniáinv1 235 - 233 5 ς •J Ethyl Difluorc- methorv 5-Ethyl-2- ovrimidinvl 137 - 201 3 δ Ethyl Difluoro— methoxv 6-Chloro-4-ovrimidir.vl 224 — 225 37 P 'Ethyl Difluoro- methoxv 2-Pyratinyl 257 — 250 33 2-riuorc- euhvl Difluoro- methcxv 2 —Msurioicvoii® r. v 2 230 — 221 3 9 3 2-Flucro- ethvl Difluorc- methcxv 2-?yrimidinv1 254 - 25c 61 ? a JD U1K 2.
Í<l2CÍ V R2 1 r2 t. t. ’ C ) 4 0 H Mo “ I" v 2. Difluorc- rryar* nAyy 3 —y*£chc xvchen v j. 171 — 172 4 1 H Μθ-Γ.νΐ Diflucrc- rrachoxv £ —Ma — V» ^ o ^ t r 1 255 _ 257 42 H Me - v I. Difluorc-j , £--, merhcxv ! * ‘J~ 270 - 272 4 3 H Methyl Diflucro- irsethoxv 2-?yridyl 254 - 255 44 H H Difluoro- mechoxv 2-Mechcxvpher.yl 2^δ _ 255 4 5 Jí 2-Hvdrcxy- sníivl Difluoro- mechcxv 2 —Mechor/oher.v 1 237 — 241 4 o H 2-Acecoxy- ezhvl Difluoro- mechoxv 2-Mechcxypher.yl 20 S — 211 4 7 u Karboxy- merhvl Diflucro- rrtechcxv ^ —Ma— '^oxvcí^sr^ v 2 231 — 232 43 2-Dirre~byl- sminoerhvl Difluorc- rnschcxv 2 -Mechcxypher.y 1 235 — 227 4 S 2-Morphc- linoe-bvl Difluorc- rrschcxv 2 ”Μβ” ΓΙΟΧ’ν’ΟΓΙΒΠ v 2 215 — 217 50 H 2-?yridyl- Difluorc- mechcxv 2 —Mechcxvcher.vl 237 - 232 H Mechy iarir,c Diflucro- rcechcxv 2 — Mechcxvcher.v 1 234 — 226 til K) . 2-Kyčr~>:y- Difluorc- ΤΤίθ” J 2-?yrir.idir.yl 2 5 4 — 25 5 5 2 H · Mechy lardr.o rnszncxv 2 - ? y r i ~ i d i r. y 1 221 — 222 5 4 H 2-Hydrcxy- echvl r 2-Pyrinidicy1 239 — 241 5 5 H Echy i 2 - ? y r i ~ i d i r. y 1 5 5 r Cv-<Lcrrccvl r 2-?vri~idir.vl 7 z z — 2:' 5 7 H 2-Proper.yl rrechcxv 2 -? y r i” i dir. y 1 “ -Λ H 2-?rc?yr.yi Difluoro- nechcxv 2-?yrimidir.y 1 254 255 ^ >*4 Echy 1 Ma-nyl 2 - ? y r i m i d i r. y I 2~0 — 2~2 íl/lHoO addukC! 62
Tabulka 21 - pokračování 62 yj !!
2. sd V 1¾1 R2 • 3 w •'Z. · ^ * * \ 60 H 2,4-Diíiu-orcohenvl Diíluorc- IHStlilCXV 2-?vrimidiny1 . 2 C ISO 61 Zzhvl L· 1.ΊΟΓvTírisr.*r L 242 ~ 7 Λ ·: 62 H Ethvl Difluoro— 4—?v—imidinvi 228 - 240 meehoxv Příklad 63 Výroba kyseliny l-ethyl-6-fluor-8-difluorntethoxy-7-/4- “ ( 2— rnethoxyf enyl) piperazin-l-yl/—1,4-dihydro—4-oi:ochinolin- -3-karboxylové 0
63 K suspenzi 5,0 g, 0,015 molu kyseliny l-ethyl-5,7-di-f luor-3-dif luromethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karbcxy-lové a 20 ml methylisobutylketonu se přidá4,54 g, 0,032 molu komplexu fluoridu boritého a diethyléteru a směs se za míchání zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Pak se směs nechá zchladnout, vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí éterem a chloroformem, čímž se získá 32 g l-ethyl-5,7-difluor-S . difluormethcxy-1,4-dihydro-4-oxochinolim-3-karboxylevé kyseliny ve formě chelátu s BPg jako bleděrůžové krystalky. K 5 ml dimethylsulfoxidu se přidá 0,5 g, 0,00135 molu chelátu z předchozího stupně, 1,3 gramu, 0,0058 molu 1-(2-methoxyfenyl)pi?erazinu a 2 ml triethylaminu a směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se nechá stát přes noc. Pak se k reakční směsi přidá voda a vysrážené žluté krystalky se odfiltrují a promyjí se vodou. Pak se krystalky rozpustí ve 100 ml 80% methanolu, obsahujícího 2/5 ml triethylaminu a roztok se 12 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a odparek se promyje směsí ethanolu a vody a suší, čímž se získá 0,5 g výsledného produktu ve formě světle červeného prášku s teplotou tání 219 až 222 °C. NI-IR (DMSO-dg): 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,11 (4H, široký s), 3,47 (4H, široký s), 3,81 (3E, s(, 4,74 (2H, q, J = 7,0 Hz),5,92 -7,32 (5H, m), 3,01 - 3,04 (1H, d, J = 12,1 Hz), 8,95 (1H, si, MS-soektrum (Cl); m/e 492 (M++l). Příklady 64 až 89
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 63, čímž je možno získat výsledné produkty, uvedené v následujících tabulkách 22 a 23. 64
Tabulka 22
64OII
\ > /
pří- klad R- E2 R-2 t. t. ( ) £ * C y íc^cc* oc v 2 Methoxy 2—Mathexy— oher.vl 2 201 - 202 (HrO adduki- 55 Cy-kicpropyl Mathexy 2—Pyridvl X ·»»* 205 - /i: (HC1 sůl) 55 Cy-klep r opyl 57 Ethyl Diíiuoro- rrsthoxv 2-?yrimi- dir.vl 1 251 - 253 53 Ethyl Diflucro- methexv 4 —Methexv— ohenvl 2 247 _ 249 5 5 Ethyl Mathexy 2-iMethoxv-oher.vl 1 245 - 247 70 2-Eiucroethyl Methoxy 2-Methcxy- ohenvl i 239 - 241 Cy Idepropyi r 2—Mathexy- i 207 - 209 72 Cy ideprepyi H 2-Msthoxy- cřisnvi 1 227 - 229 (l/Z-IjO addukt) 7 3 Cy-klopropyl r 2-?vridvl 1 22S -. 241 (HC1 sůl).. 74 T 2—Mathexy-cher.yl 1 221 - 223 (1/2:-:-0 addukt) 7 5 -- - V · H 2—Methoxy-on.sr^v.1 2 2 0 S “ 20 9 (1/4H?0 addukt) 7 5 4 "“F" 2 —p vricv1 - >2 CG 7 / Cy’<lep ropy 1 Oidluero- .tethexv 2-Pyrini- dínvl 2 27 9 - 232 - 3 Ethyl j Ethexy 2 Ms^icxv™ —rienvl - 222 “ 225 7 - ~ L-cxv 2-Pyrinu.- cdr.vl 2 24 5 ~ 243 30 Cykle?ropyl H ďir.v* | 1 | s 3 2-?yrir*i- dir.vl - v. Ί Λ Λ V ’ν (1/2¾C addukt; 3 2 2—Γlucrtethvl r 2-Pyrisii- - 250 - 252 32 Ξ“ r.yl rr:6~ricr<v dir.vl i 252 _ -55 (HC1 sůl) 65
Tabulka 25 65
I
pří klad „a G p2 t.t. CO 3 4 -CH “3 l-Mezhcxv^ke-v"1 ! 2 57 264 o 5 “CH? >CH- 2-?yridyl 257 — 272 (1/2:-00 add'Js~) CO cn i -CH?? >CH- 2-?yridyl 272 — 273(rozklad) (HCl sald-HOO adduki) 3 7 -chjf >CH- 2 - ? v r i m i d i n v 1 250 — 235 8 3 >CH- 2-Pyri~idinyi 283 - 258 (HCl sůl ·H2O ačd-teC 8 3 -CHO >N- 2 -? vr i~ i dir. v 1 >2CC 66 Příklad 90 Výroba kyseliny 6-fluor-l(4-fluorfenyl)-7-/4-(2-methoxy-f enyl) piperazin-l-yl/-l, 4-rdihydro-4-oxo-l, 8-naftyridin--3-karboxylové
COCH
Ve 40 ml ethanolu se rozpustí 0,81 g, 0,0042 molu 1-(2-methoxyfenyl)piperazinu a k roztoku se postupně přidá 1,02 g, 0,0023 molu etgyl-3-chlor-ó-fluor-1(4-fluorfenyl)--1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylátu za stílšho míchání při teplotě 30 °C. Po skončeném přidávání se směs nechá reagovat při táže teplotě ještě 4 hodiny. Pak se re-akční směs zchladí, krystalická sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolem. Ke krystalkům se přidá 12 ml 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se 6 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se ρΗ reakční směsi upraví na 8,3 přidáním 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a krystalická sraženina se odfiltruje a ananese na sloupec silikagelu a pak chromatografuje při použití směsi chloroformu a methano-lu v poměru 9,5 : 0,5, čímž se získá 0,87 g výsledného produktu ve formě světle žlutého prášku s teplotou tání 272 až 273 C. 67 NMS (DMSO-d,) : o , 2,97 (4H, široký s), 3,71 (4H, široký s), 3,30 o,3o - 7,70 (8H, ti) , 3,17 - 3,20 (1H, d, J = 1 3,70 (1H, 3), 15,13 (1H, s). • M3 — 3 p ektruci (Cl): ~J 3 492 (;·:%!). 32. slz 92 α λ
Postupuje se oscocny^ zpusoi výsledná orodukty, uved; cim: je možno ziskč dující tabulce 24.
Tabulka 24
^ A -3 U U-W * X* · a- - 92 - — ^ — ? 0 = 0* ,1 2, 4 — D i ž luc rot ber. v i 2-?vr-mi c. i. r*. v ^ ~ 71 — ~ ~ 68 Příklad 94 Výrob a 1-e thyl-6 -fluor-8 -difluorme thoxy-7-//3-ne thy 1-4-/2 -pyrimidinyl/piperazin-l-yl//-l,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny
V 60 ml pyridinu bylo rozpuštěno 3.19 g /0,01 molu/ l~e thyl-6 >7-difiuor-6-difiucrmethoxy-l,4-ó.ihydro-4-oxo-chinolin-3-karboxylové kyseliny a 3*0 g /0.03 molu/ 2- methylpiperazinu a směs byla promíchávána při teplota 105 - 110°C po dobu 2 hodin. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku. Ke zbytku byla přidána voda a krystaly, které precipitovaly byly odděleny filtrací, promyty vodou a ethanolem a vysušením bylo získáno 3.23 g 1-e thyl-6-fluor-8-difluormethoxy-7-/3-me thylpiperazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinolin- 3- karboxylové kyseliny jako světle žlutý prášek.
Ke 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo přidáno 1.5 g /0*004 molu/ prášku, 0.9 g /0.008 molu/ 2-chlor-pyrimidinu a 0.81 g /0.008 molu/ triethylaminu a směs byla promíchávána při teplotě 130°C po dobu 15 hodin. Pak bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku. Ke zbytku byl přidán ethanol, krystaly, které precipitovaly byly odděleny filtrací a podrobeny chromátografii na koloně přes silikegel /eluens-· : směs chloroform : methsnol = 9.5 : 0.5/ bylo získáno 0.34 g výsledné sloučeniny jako světle žlutý prášek. 69
Teplota tání : 219 až 221°C
Hmotová spektrum /Cl/ : m/e 478 /M++l/
Analýza /%/ vypočteno Nalezeno pro ru-s υ22“22*
C : 55.35, K : p . i-ι u . « · a- ·
1.54, N 4.55, N 14.57 14.5 5 Příklady 55 a 97
Sloučeniny, které jsou uvedeny v Tabulce 25, byly vyrobeny stejným způsobem, jako v Příkladu 94.
Tabulka 25
O
COOK ?ř. R1 R2 R3 R^- teplota tán / °C / 95 terc.-Butyl H 2-?yriaidinyl H 275 až 278 95 7Γ — — Dií*luor-2-?yrimidinyl methoxy H 252 až 254 / s loučsnir.a je' stejná jako sloučenina z Příkladu 57, ale je připravena jiným způsobem ./ C7 ✓ 1 Cyklo- Kethoxy 2-?yrimidinyl Methyl 235 až 237 propyu 70
Příklad 9S Výroba l-« thyl-β -fluor-8-dif luorme thoxy-7 -//4 -/2 -pyrimidinyl/piperazin-l-yl//-3-/5-tetrazolyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin
Stejný způsob jako v Příkladu 1, 4.85 i 3-oyar.o- 1-ethyl-6 ,7-difluor -8-diíluormethoxy-l,4-dihydro-4-oxochinolinu a 9.49 g l-/2-pyrimidinyl/piperazinu ke vzniku 4*2 g 3-cyamo—1-e thyl-β-fluor-3-difluor-me thoxy-7 -//4-/2 -pyrimidinyl/piperazin-l-yl//-l, 4-dihydro-4-oxochinolinu jako světle žlutého prášku*
Teplota tání : 286 až 290 °C /rozklad/
Ke 25 ml xylénu bylo přidáno 0.5 g /0.0011 molu/ 3 -cyano -1-e thyl-β -fluor-8 -dif luorme thoxy-7 -//4-/2 -pyrimidinyl/piperazin-l-yl//-1,4-dihydro-4-oxo-chinolinu získaného tak, jak to bylo popsáno výše, 0.21 g /0.0033 molu/ azidu sodného a 1.C7 g /0.0033 molu/ chloridtributylcínu a směs byla po dobu 9 hodin promíchávána pod zpětným chladičem.
Potom, co byla směs zchlazena na teplotu místnosti, bylo k roztoku přidáno 7 ml 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs byla dále promíchávána.
Krystaly, které precipitovaiy, byly odděleny filtraci, promyty ethanolem a toluenem a naneseny na silikagelový chromatografický sloupec / eluens : směs chloroform : methanol = 9 : 1/, bylo získáno 0.37 g výsledné sloučeniny jako světle žlutý prášek. 71
Teplota tání : 265 až 268 °C
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 4-88 /M+ +1/ 10 21 20* 3 5 2
Analýza /%/ : pro C21H20^5¾^2¾0
Výroba 1-e thyl-8-difluorme thoxy-7-//4-/2 -pyrimidinyl/ piperazin-l-yl//-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3“karboxylO' kyseliny 0
Byla provedena stejná reakce jako v Příkladu 1 při použ i t í 1-e thy 1-7-f luor-8 -diřluo rme thoxy-1,4 -d ihydro -4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny a l-/2-pyrimi-dinyl/piperazinu za vzniku výsledné sloučeniny jako bílý prášek.
Teplota tání : >30C °C
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 445 /l/f+i/
Analýza /%/ : pro C2TH2iF2N5°4
Vypočteno : C : 56.53, H : 4.75, N : 15.72
Nalezeno : C : 56.70, H : 4.52, N : 15.34
Příklad'ICO Výroba 6 -riuor-l-methyl-4-oxo-7-//4-/2-pyrimiáinyl/-pioerazin-l-yl//-lH,4H-//l,3//thiazeto//3,2-e//chinolin- 72 3-karboxylové kyseliny
CH; K 16 ml N,Ν-dimethylforaamidu byly přidány 2.0 g /0.0064 molu/ ethyl 6,7-difluor-l-methyl-4-oxo— 1K, 4H-/ /1,3//-thiaze to//3,2 -a//chinc lin-3-k arb oxylá tu, 3.0 g /O.C129 molu/ 1-/2-pyrimidinyl/piperazin dihydrochloridu a 3.9 g /0.0256 molu/ 1,8-diaza-bicyklo//5.4.0//-7-undecenu a směs byla promíchávána po dobu 5 dní při teplotě místnosti. Reakční směs byla přidána k vodě, krystaly, které precipitovaly, byly odfiltrovány, promyty vodou a vysušením vzniklo 2.8 g ethyl 6-fluor-l-methyl-4-oxo-7-//4-/2-pyrimidinyl/piperazin-l-yl// -1H, 4H-//1,3//thiazet o //3»2-a//chinolin-3-karboxylátu jako světle žlutý prášek. K 0.8 g /0.0018 molu/ prášku bylo přidáno 5 ml methanolu, 1 ml dioxanu, 1 ml vody a 7 ml 1H roztoku hydroxidu sodného a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 dní. Reakční směs byla potom upravena na pH 7.2 přidáním ředěného roztoku kyseliny octové a krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány a naneseny na chromátogra-fický silikagelový sloupec / eluens : směs chloroform : methanol = 20 : 1 / za vzniku 0.22 g výsledné sloučeniny jako lehce žlutý prášek. -eplota tání : 266 až 258 °C /rozklad/
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 428 /M++l/ 73
Příklad 101 Výroba l-ethyl-6-flucr-c-difluor2i6th.oxy-.7-// /4- hydroxy-3 -f enylamino/pyrrolidin-l-yl//-l, 4-dihydro-4.-oxochinolin-3-kyrboxylové kyseliny 0
Ke 20 ml pyridinu bylo přidáno O.S g /0.0028 molu/ 1-ethyl-o ,7-difluor-8-difluormethoxy-l,4.-dihydro-4- oxochinolin-3-karboxylové kyseliny, I.52 g /0.0071 molu/ /4-hydroxy-3-fsnylsaino/pyrrolidin hydrochloridu a 1.5 g /0,014-2 molu/ triethylén-diaminu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 30 minut, následovalo promíchávání při teplotě od 105 do 11C°C po dobu 3 hodin. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku.
Ke zbytku byla přidána voda a krystaly, které precipitovaly byly odfiltrovány, promyty ethsnolem a naneseny na silikagelový chromátografický sloupec /eluens : směs chloroform : methane 1 = 9.5 : 0.5/ za vzniku 0.71 g výsledné sloučeniny jako lehce nažloutlý bílý prášek.
Teplota tání : 233 εζ 235 °C
Hmotové spektrum /01/ : m/e 4-78 /M++1/ 74 74 Analýza /%/ Vypočteno : Nalezeno : : pro C23H22I3N3C5 C : 57.85, H : 4.64, N : 8.80 C : 57.83, H : 4.59, N : 8.80 Příklad 102 až 103
Stejnými reakcemi jako v Příkladu 101 byly vyrobeny sloučeniny, které jsou uvedeny v Tabulce 26.
Tabulka 26
Př R1 R2 R6 R8 teplota tání /° C/ 102 Ethyl Difluor - 2-?yrimi- H 223 až 225 me thoxy diny1 103 Ethyl Difluor - Fenyl Me thoxy 209 a2 211 me thoxy Příklad 104 Výroba 2-morřolinoethyl l-ethyl—5-fluor-8-difluor-me thoxy-7-//4-/2-?yrimidinyl/piperazin-l-yl//-l , 4- dihydro—4-oxochinolin-3-ícsrboxylátu 75
Oo 3 methylénechloridu bylo přidáno 56.94 g /0.127 sólu/ 1-e thyl-5 -fluor-8-dif luorae thoxy-7-//4-/2-pyrimidinyl/piperazin-l-yl//-l,4-cihyáro-4-02:ochinolin-3-kyrboxylové kyseliny. 25.05 g /0.191 molu/ 4-/2-hydroxyethyl/morfolinu, 23.3 g /0.151 molu/ 4-dimethyl-aminopyridinu a 48.8 g /0.254 molu/ 1-ethyl-3-/3 -dime thy 1 smino pro pyl/ karb odiimidhydro chloridu a směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 dní. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku. Odparek byl rozpuštěn v chloroformu, promyt 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, promyt vodou a vysušen. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl nanesen na silikagelový chromátografický sloupec /eluens směs chloroform : methenol > 28¾ vodný amoniak s 40 : 9 : 1/ za vzniku 50.25 g výsledné sloučeniny jako lehce nažloutlý bílý prášek.
Teplota tání : 162 až 154 °C
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 577 /M++i/
Analýza /%/ : pro ^27^3^3^0^1/2^0
Vypočteno Nalezeno : C : 55.38, K : 5.34, N : 14.35 : C : 55.06 , H : 5.20, N : 14.26 76 Příklady 105 až 108
Stejným způsobem jako v Příkladu 104 byly vyrobeny sloučeniny, která jsou uvedeny v Tabulce 27.
Tabulka 27
Př. R1 R3 Z teplota tání /°C/ 105 Ethyl 2-Pyrimi- Ethoxykarbonyl dinyl 136 až 141 106 Ethyl 2-?yrimi- 2-?lperidinoethoxy-dinyl karbonyl 140 až 143 107 Ethyl 2-?yrimi- 2-/4-ne thylpiperi-dinyl dino/ethoxykarfcoryl 186 až 188 108 Methyl 2-Methoxy- 2-Moříolinoe thoxy-fenyl karbonyl 192 až 193 Příklad 109 Výroba 9-e thyl-6 -fluor-8-dif luorme thoxy-7-//4-/2 -pyrimidinyl/piperazin-l-yl//-2,3,4,9-tetrahydroiso· thiazolo//5,4-b//cninolin-3,4-dion
\ NH J s
O 77
Byla provedena stejná reakce jako v příkladu 1 při použití 500 mg (1,44 mmolu) 9-ethyl-5,7-difluor-8-difluormethoxy--2,3,4,9-tetrahydroisothiazolo/5,4-b/chinolin-3,4-dionu a 1,9 g (11,5 mmol) l-/2-pyrimidinyl/piperazinu za vzniku 10 mg výsledného produktu ve formě světle žlutého prášku.
Teplota tání: 259 až 252 WC hmotová spektrum: (Cl): m/e 423 /1-1' +1)
Analýza pro C U 7? 7\T 21**19" 3"5 C-3 . 1/7 u 1/^ vypočteno C 50,30, H 3,32, N 15,75 a 'O nalezeno C 50,56, H 3,51, N 17,03 0. *o · Příklad 110
Účinnost proti HIV Účinnost sloučenin podle vynálezu proti HIV byla sta novena způsobem podle publikace PAUT7EL ?v., a další, J. Vi-rological Methods (1933), 20, 309 - 321.
Exponenciálně rostoucí buňky MT-4 byly odstředěny a usazenina buněk byla znovu uvedena do suspenze v prostředí RPMI-1S40 s obsahem 10 % fetální séra (prostředí se šerem) Podíl buněčné suspenze byl pak naočkován HIV nebo nebyl in fikován. IC suspenzím pak bylo přidáno prostředí se šerem, buňky byly promyty a odstředěny. Získané usazeniny byly uv děny do suspenze v prostředí se sárem do koncenurace 4.10° buněk/ml. Roztoky zkoumaných láoek v prostředí se sárem by ly postupně ředěny a 100 mikrolitrů každého z roztoků bylo uloženo do jednotlivých vyhloubení mikrotitrační plotny z plastická hmoty s 25 vyhloubeními. Pak bylo přidáno do každého vyhloubení ještě 100 mikrolitrů susoenze infikovaných nebo neinfukovaných buněk, takže každé ředění zkoumaná lánky bylo zkoušeno oroti oběma tvoůn buněk. Zařazeny 78
byly rovněž slepé zkoušky bez buněk. Buňky byly kultivovány 5 dnů při teplotě 37 °C v přítomnosti 5 % CO
Na konci této doby byly živá buňky zkoumány na aktivitu inhibice CPE spaktrořotometrickv, byle stanoveno modrá zabarveni formazanu, vzniklé redukci přidaného MOT, tj. 3- { 4 , 5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyitetrazoliunbromidu.
Inhibični účinnost CPE byla definována jako 100 % v neinfikovaných buňkách bez zkoumané látky a byla uváděna v procentech u infikovaných buněk bez zkoumané látky. Pak byla stanovena koncentrace EC_q pro sloučeninu, při jejímž přidání bylo mošno pozorovat u buněk, infikovaných HIV 50% inhibici CPI, Pak byla stanovena cytotoxicyta a vyjádřena jako koncentrace CC-q, při níž došlo k 50% inhibici růstu neifikovaných buněk.
Selektivní index 5.1. má hodnotu CC_n/EC_n. Výsledky
oO oO jsou uvedeny v tabulce 28.
Tabulka 28 zins příkladu SC-0ug/ml S.I. 1 0.015 400 2 0.03 ICO 6 0.02 34 7 0.22 113 8 0.1 17 0.5 25C 18 0.07 121 1S 0.07 57 21 0.037 16 23 0.021 3C9 24 0.07 257 29 0.05 22 37 0.23 >109 79 38 0.C7 79 46 0.C6 155 53 0.3 > 83 63 0.01 1000 /56/ ο.οε >500 7C 0.5 20 85 1.0 17 87 0.074 512 92 C.8 31 94 0.5 21 95 0.4 62 99 1.0 25 100 0.4 9
Každá ze sloučenin, které jsou uvedené v Tabulce 29 a 30 a které byly známé jako antibekteriélní látky, měly více než 100 ug/ml v testu, jak je to popsáno níže a měly extrémně nízkou anti-HI7 účinnost a také malou použitelnost jako anti-EIV činidlo ve srovnání se sloučeninami přítomného vynálezu.
Tabulka 29 o
Generický název Q R1 Znoxacin =N- Ethyl H Ciprofloxacin 1 u: O II Cyklopro- pyl n Norfloxacin =CE- Ethyl T* a Cfloxacin =C-0 -CE2-CH/CE3/- Methyl ER-3355 II o -ce2-ch/ch3/- /s/ Methyl Lcmefloxacin =CF- Ethyl H Fleroxacin =CF- 2-Fluoro- ethyl Me thyl Diíloxacin =CH- 4-Fluoro-fenyl Me thyl
Tabulka 30
R -n:
n
R
COOK
Generický název R1 Γ\
Tosufloxac 2,4-Difluor-fenyl
Referenční příklad 1 Výroba 6, 7-di:íluor-8-difluoriiiethox7-l-/2-pyridy 81 methyl /-1 ?4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny
I
Ve 37 ml toluenu bylo rozpuštěno 30 g /0,124 molu/ 2 ,4ř5-trifluor-3-difluornethoxybenzoové kyseliny a 35 ml thionylchloridu a 0.5 ml N,N-dimethylřorm-amidu bylo přidáno. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po této reakci byl toluen a nadbytečný thionylchlorid odstraněn při sníženém tlaku za vzniku 2,4,5-trifluor-3-diflucr-methoxybenzoylchloridu.
Odděleně bylo zahříváno pod zpětným chladičem 15.5 g /0.135 molu/ magnézium ethoxidu a 20.9 g /0.130 molu/ diethylmalonátu ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu po dobu 2.5 hodiny při pormíchávání za vzniku teirahydro-furanové suspenze diethylethoxymegneziummalonátu K suspenzi byl po kapkácn přidán roztok výše uvedené kyseliny chlorné rozpuštěný ve 20 ml te trahydrof uranu při teplotě místnosti při promíchávání a směs byla dále promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi bylo přidáno 100 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a směs byla energicky promíchávána. Směs byla oddělena a organická vrstva byla promyta vodou a vysušena přes bezvodý síran sodný. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku při vzniku 51.8 g diethyl 2,4,5-trifluor-3-difluormethoxybenzoylmalonátu jako světle červená tekutina. 82
Hmotové spektrum /01/ : m/e 385 /M++l/ m/e 339 /M+-0CoH./ 2 p' Příště byla získaná tekutina smíchána s 200 ml dioxanu a 23.6 g /0.124 molu/ monohydrátu kyseliny p-toluer.e-sulfonové. Směs byia zahřívéne pod zpětným chladičem po dobu 8.5 hodiny. Reakční směs byla zkoncentrovár.a při sníženém tlaku a ke zbytku byla přidána voda a 10.41 g /0.124 molu/ hydrogenuhličitanu sodného a směs byla extrahována ethylacetátem. Vrstva ethyl-acetátu byla promyta vodou, vysušena přes bezvodý síran sodný a potom zkoncentrovár.a při sníženém tlaku za vzniku 32.0 g ethyl 2,4,5-trifluor-3-difluormethoxy-benzoylacetátu jako žlutá tekutin*.
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 313 /M++l/ m/e 225 /M^-CH^COOC^/
Ke 4.85 g /0.0155 molu/ etnyl 2,4»5-trifluor-3-di-fluormethoxybenzoylacetátu, který byl získaný tak, jak to bylo popsáno výše, bylo přidáno 11 ml annydridu octového a 3.2 ml triethylorthomravenčanu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny.
Potom byl nadbytek anhydndu octové kyseliny a triethylorthomravenčanu odstraněn při sníženém tlaku.Zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml dichloromethanu a k roztoku bylo po kapkách přidáno 2.01 g /0.0186 molu/ 2-aminomethylpyridinu při chlazení ledem a promíchávání.
Směs byla promíchávána při chlazení ledem po dobu 1 hodiny. Reakční směs byle zkoncentrována při sníženém tlaku a zbytek byl nanesen na chromátografický silikagelový sloupec /eluens : směs toluen : ethylecetét =9:1/ za vzniku 5.56 g ethyl 2-/2,4,5-trifluor-3-difluor-me thoxybenzoyl/-3-/2-pyridy lme thylamir.o/akrylá tu jako jantarová tekutina. Rekrystalisace byla provedena při použití η-hexanu za vzniku 3.6 g bílých krystalů. 83
Hmotové spektrum /01/ : m/e 431 /M++l/ V 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo rozpuštěno 5.5 g /0.013 molu/ ethyl 2-/2,4,5-trifluor-3-difluor-me thoxyb enzoy1/ -3 -/2 -pyr idylme thyl amino/ekrylá tu a bylo přidáno 2.2 g /0.025 molu/ hydrogenuhličitenu sodného. Směs byla promíchávána při teplotě 120 °C po dobu 30 minut. Potom byla reakčnísměs nalita do 200 ml vody a krystaly, které precipitovaly byly odděleny filtrací. Oddělené krystaly byly promyty vodou a ethanolem a vysušením vzniklo 2.6 g ethyl 6,7-difluor-S-difluormethoxy-l-/2-pyridylme thyl/ -l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylátu jako žluté krystaly.
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 411 /M++l/ Příště bylo 1.7 g /0.0041 molu/ esteru sloučeniny uvedeno do suspenze ve smíchaném roztoku ze 4.2 ml kyseliny octové, 1.5 ml vody a 0.48 ml koncentrované kyseliny sírové a suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin při promíchávání. Poté, co byla suspenze zchlazena na teplotu místnosti, byla přidána voda a nerozpustný podíl byl odfiltrován, ijarozpustný podíl oddělený filtrací byl promyt vodou a vysušením vzniklo 1.1 g 5,7-difluor-8-difluor-methoxy-l-/2-pyridylmethyl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylové kyseliny jako bílé krystaly.
Teplota tání : 207 až 213 °C /rozklad/
Hmotové spektrum /01/ : m/e 383 /M++l/ - 84 - - 84 - r
Referenční příklady 2 až 9
Stejným způsobem, jako v Referenčním příkladu 1, byly vyrobeny sloučeniny, která jsou uvedeny v Tabulce 31.
Ref. R1 Fyzikální vlastnosti př • Emot. teplota tání forma spektrum /Cl/ /° C/ 2 H m/e 292 /M++l/ 275 až 277 bílé 247 /m+^:c2/ krystaly 3 -CH2CH20H m/e 336 /M++l/ 176 až 177 bílý 291 /u+-cc2/ prášek 4 -CH2CE=CH2 m/e 332 /M*+l/ 149 až 151 bílé 288 /M-CO2/ krystaly 5 m/e 33C /M++l/ 158 až 159 bílé 285 /M+-C0,/ krystaly 6 -CH2CH2-N^p m/e 40 5 /M++l/ 151 sž 157 lehce žlutý prášek 7 q-j -CH ~3 * CH, .m/e 363 /!.!++l/ 185 až 188 bílý 3 prášek S -CK2CH2-0-C0-CH3 m/e 378 /M++l·/ 115.5-116.5 bílý 333 /m+-co2/ prášek 9 -ch2-cc-o-ch3 m/e 364 /M++l/ 187 až 189 lehce žlutý ητ»«5 ϊ oV 85
Referenční příklad 10
Vyrob a 1-e thyl-7-f luor-8-dif luc rie thoxy-1, 4-dihydro -4 -oxo chino lin-3 -k arb o xy1o vé kys e liny
:ooh N
2 oc ι έ 3
Ve 290 ml kyseliny octové bylo rozpuštěno 26.4 g /0.168 molu/ 2-fluor-6-nitrofenolu a 17.2 g /0.168 molu/ ánhydridu kyseliny octové a bylo přidáno 3.C g 3% palladia na aktivním uhlí. Během promíchávání při teplotě místnosti byl směsí po dobu 2 hodin proháněný plynný vodík. Poté, co byla reakční směs přefiltrována a filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku, byl zbytek extrahován ethylacetátem. Vrstva ethylecetátu byla promyta vodou a vysušena přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl nanesen na silikagelový chromátogra-fický sloupec /eluens : směs ethylecetátu : toluenu = 1 : 2/, za vzniku 25.9 g 2-acetylamino-6-fluorfanolu jako hnědé krystaly.
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 170 /M++1/ m/e 127 /M++1-C0CEγ
Ve íIO ml Ν,Ν-dimetnylformamidu bylo rozpuštěno 25.9 g /0.153 molu/ 2-acetylamino-6-fluorfenolu získaného tak, jak to bylo popsáno výše a 25.4 g /0.134 molu/ uhličitanu draselného a pak bylo přidáno 33.1 g /0.333 molu/chlordifluormethanu. Směs byla promíchávána 86 ▼ autoklávu při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin.
Po dokončení reakce byla reakční směs nelita do 1 vody a extrahována ethylacetátem. Vrstva ethylacetátu byla promyta vodou a vysušena přes bezvodý síran sodný. Potom bylo odstraněno rozpouštědlo při sníženém tlaku a zbytek byl nanesen na silikagelový chromátograťický sloupec /eluens : směs ethylacetátu : toluenu = 1 : 3/ za vzniku 30.4 g thoxyacetar.ilidu jeko lehce nahnědlé krystaly.
Hmotové spektrum /01/ : m/e 220 /M++l/
Ve ISO ml ethylalkoholu bylo rozpuštěno 30,3 £ /0.138 molu/ 3-fluor-2-difluormethoxyacetanilidu získaného tak, jak to bylo popsáno výše, a 50.3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po doou 3 hodin. Po dokončení reakce byl ethylalkohol a koncentrovaná kyselina chlorovodíková odstraněny při sníženém tlaku a ke zbytku bylo přidáno 200 ml vody. Směs byla neutralisována uhličitanem draselným a potom extrahována chloroformem. Vrstva chloroformu byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušena přes bezvodý síran sodný, Potom bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku a zbytek byl nanesen na silikagelový cnromatograťický sloupec /eluens : chloroform/ za vzniku 22.4 g 3-ťluor-2-difluormetnoxyanilinu jako červená tekutina.
Směs 22.4 g /0.127 molu/ l-fluor^-difluormethoxy-anilinu, získaného tak, jak to bylo popsáno výše, a 27.4 g /0.127 molu/ diethyl ethoxymethylenemalonátu byla zahřáta na 120° C po' dobu 5 hodin. Směs byla zchlazena na teplotu místnosti, byl k ní přidán n-hexan a směs byla filtrována. Látky oddělené filtrací byly 87 promyty n-hexanem a vysušením vzniklo 37.5 g N-/2,2-die thoxykarbonylvinyl/-3-fluor-2 -difluorme thoxy anilin jako bílý prášek.
Směs 10.C g /0.029 molu/ N-/2,2-diethoxykarbonyl-vinyl/-3-í*luor-2-difluormethoxyanilinu získaného tak, jak to bylo popsáno výše a 70 ml difenyletheru byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.
Směs byla zchlazena na teplotu místnosti a byl k ní přidán n-hexan. Krystaly, které precipitovaly, byly odděleny filtrací a vysušeny za vzniku 5.25 g ethyl 7-fluor-8-dif luorme thoxy-4-hydroxychinolin-3-karboxy-látu jako bílý prášek.
Teplota tání : 218 až 219 °C
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 302 /M++l/ V 96 ml Ν,Ν-dimethylformamidu bylo rozpuštěno 3.0 g /0.01 molu/ ethyl 7-fluor-8-difluormethoxy-4-hydroxy-chinolin-3-karboxylátu, získaného tak, jak to bylo popsáno výše, a 6.9 g /0.05 molu/ uhličitanu draselného a 12.5 g /0.08 molu/ ethyljodidu bylo přidáno. Směs byla promíchávána po dobu 14 hodin při teplotě 100 °C. Po dokončení reakce bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku a ke zbytku byla přidána voda. Krystaly, které precipitovaly, byly odděleny filtrací a naneseny na siliksgelový cnromatogrsfický sloupec /eluens : směs chloroform : methanol = 95 : 5/ za vzniku 1.1 g ethyl 1-ethyl-7-fluor-8-difluormethoxy-l,4-dihydro-4-oxochmolin-3-karboxylátu jako bílé krystaly.
Teplota tání : 214.5 až 215.5 °C Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 329 /M +1/ 88 Dále bylo 1.1 g /0.0033 molu/ esteru sloučeniny uvedeno do suspenze ve smíšeném roztoku z 9 ml kyseliny octové, 6.6 ml vody a 1.2 ml koncentrované kyseliny sírové a suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin během promíchávání. Poté, co byla suspenze zchlazena na teplotu místnosti,
Oyla k ní přidána voda a nrozpustne částice byly odděleny filtrací. Nerozpustné částice oddělené filtrací byly promyty vodou a vysušením vzniklo 0.85 g 1-ethyl-7-f luor -S -dif luorme thoxy-1,4 -dihydro -4 -oxo cnino lin-3-karboxylové kyseliny jako bélé krystaly.
Teplota tání : 169 až 170 °C
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 302 /M++l/
Referenční příklad 11 Výroba 3-cyano-l-e thyl-6,7-difluor-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxocninolinu 0
c2h5
Ke 36.0 g /0.15 molu/ 2,4,5-trifluor-3-difluormetnoxy-benzoové kyseliny bylo přidáno 45 ml toluenu, 15 ml thionylcnloridu a 0.2 ml Ν,Ν-cimetnyiíormsaidu a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Po dokončení reakce byl toluen a nadpytečný tnionylchlorid odstraněn pri sníženém tisku za vzniku 2,4,5-trif luor-3-dif luorme thoxybenzoylchloridu. V 75 ml bezvodéhc tetrahydrofuranu bylo rozpuštěno 15.2 g /0.158 molu/ 3-dimethylsminoakrylonitriiu 89 a bylo přidáno 16,7 g /0,16? molu/ triethylaminu.
Ke směsi byl postupně přidáván po kapkách při teplotě místnosti roztok výše zmíněné kyseliny chiorné rozpuštěný v 15 ml bezvodého tetrehydrofuranu. Po poslední dávce byla směs zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, zchlazena na teplotu místnosti a potom profiltrovana, K filtrátu bylo přidáno 9.7 ml tri-ethylaminu a 14.7 g /0.18 molu/ ethylaminhydro-chloridu a směs byla promíchávána při teplotě 4-0 °C po dobu 2 hodin. Směs byla zchlazena nateplotu místnosti a potom profiltrována. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a zbytek byl nanesen na silikagelový chromátografický sloupec /eluens : směs ethylacetát : toluen = 3 : 7/ za vzniku 39.3 g 2 -/2,4,5-trif luoro-3-člifluorme thoxybenzoýl/-3 -e thyl-aminoakrylonitrilu jako červená tekutina. Výrobek byl rozpuštěn v 700 ml smíchaného roztoku z bezvodého diethyletheru a tetrehydrofuranu a k tomuto roztoku bylo postupně přidáno 4.9 g /0.123 molu/ 60% hvdridu sodného v minerálním oleji během chlazení ledem. Směs byla promíchávána při stejné teplotě po dobu 1 hodiny. Celá reakční směs se okyselina přidáním 120 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a energickým promícháváním. Krystaly, které precipitovaly byly odděleny filtrací, promyty vodou a potom ještě di-ethyletherem, bylo získáno 17.2 g 3-cyano-l-ethyl-5 ,7-difluor-8-GÍfluormethoxy-l,4-dihydro-4-oxochino-linu jako bílý prášek.
Teplota tání : 194 až 19? °C
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 301 /M++l/ 90
Heferenční příklad 12 Výroba 1-/4,6 -dine thoxy-2-pyrimidiny 1/piper a zinu
CH3O ch3q
Ve 100 ml acetonitrilu bylo rozpuštěno 10 g /0.0557 molu/ 1-benzylpiperazinu a bylo přidáno 11.7 g /0.065 molu/ uhličitanu draselného a 14.B g /0.058 molu/ 4,6-čimethoxy-2-methyl sulicnylpyrimidinu.
Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs byla zchlazena na teplotu místnosti a profiltrována. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a odparek byl nanesen na silikagelový chromato-grafický sloupec /eluens : směs ethylacetátu : toluenu s 1*9/, bylo získáno 17.6 g4-/4,6-dimethoxy-2-pyrimi-dinyl/-l-benzylpiperazinu jako bezbarvá tekutina.
Hmotová spektrum /Cl/: m/e 315 /15++1/
Ve 110 ml ethar.olu bylo rozpuštěno 3.9 g /0.0125 molu/ 4-/4,6-dimethomy-2-pyrimidinyl/-l-ber.zylpiperazi-nu, který byl získaný tak, jak to bylo popsáno výše, a pak by i o ořidáno 2.5 g 5¾ pelladia na aktivním uhlí. Během zahřívání pod zpětným chladičem byl směsí pro-háněný plynný vodík po dobu 5 hodin, Reakční směs byla zchlazena na teplotu místnosti a pak profiltrována. Filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku a odparek byl nanesen ns silikagelový chromátografický sloupec·. . /eluens : směs chloroform : methane 1 = $ : 1/, bylo získáno 1.38 g 1-/4,5-dimethoxy-2-pyrimidinyl/ piperazinu jako světle červené krystaly. 91 «notové spektrum /Cl/ : m/e 225 /M++1/ erenční příklad 13 Výroba 1-/6-methoxy-O-pyridyl/pipera
V zatavená trubici reagovalo při teplotě 1=0 °C po dobu 4 hodin 8.6 g piperazinu a 2.9 g /0.02 molu/ 2-chlor β-ne thoxypyridinu. Po zkončení reakce byla reakční směs nanesena na silikagelový chromatografický sloupec /eluens : směs chloroform : methar.ol : 28¾ vodný amoniak = 40 : 9 : 1/ za vzniku 2.4 g 1-/6-cethoxy-2-pyridyl/piperazinu jako světle žlutá tekutina.
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 194 /ΥΓ+1/
Referenční příklad 14 Výroba l-/2-thiazolyl/piperazinu
92 a katalytická množství jodidu draselného. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Směs byla zcnlszena na teplotu místnosti a filtrována. Filtrát bj^-l zkoncentrován při sníženém tlaku a odparek byl nanesen na silikagelový chromátografický sloupec /eluens : směs chloroform : methenol : 25% vodný amoniak s 40 : 9 : 1/ za vzniku 3.o2 g l-/2-thiszolyl/ piperazir.u jako bezbarvá tekutina.
Hmotové spektrum /01/ : m/e 17C /a++l/
Referenční příklad 15 Výroba 1-/3 -emino-2 -pyridyl/piperazinu
nh2
Ve 30 ml methanolu bylo rozpuštěno 3.13 g /0.015 molu/ l-/3-nitro-2-pyridyl/piperazinu s byly přidány 2 g 5% palladia na aktivním uhlí. Během promícnévání směsi při teplotě místnosti byl po dobu 1 hodiny proháněný plynný vodík směsí. Reakční směs byla profiltrována a filtrát byl zkoncentrován při sníženém tlaku za vzniku 2,56 g l-/3-amino-2-pyridyl/piperazinu jako světle žlutá tekutina.
Hmotové spektrum /01/ : m/e 179 /M++l/
Referenční příklad 16 Výroba l-/2-benzoxazolyl/piperazinu 93
/“λ Ν ΝΗ ν_/
Ve 2CC ml acetonitrilu bylo rozluštěno 33*5 g /C.39 molu/piperazinu a 10-0 g /0.065 molu/ 2-chlorbenzoxa-zclu a bylo přidáno S.O g /0.06p molu/ uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu draselného.
Směs byla zahřívána pod . zpětným chladičem po dobu 11 hodin při promíchávání. Směs byla zcnlazer.a na teplotu místnosti a filtrována. Filtrát byl zkoncentro-vén při sníženém tlaku a odparek byl nanesen na silika-gelový chromatograrický sloupec /eluens : směs chloroform : methanol = 9 : 1/ za vzniku 7.54 g l-/2-cenzoxa-zolyl/piperazinu jako bílé krystaly.
Hmotové spektrum /01/ : n/e 204 /ΐΓ-ϊ-1/
Heferer.ční příklad 17 Výr ob a 3 -hycroxy-4 -f e ny 1 aminopyr o lidinhydro chl o r idu
a i d i nu .es oyla
/1/ Ve 20 ml ethylalkoholu bylo rozpuštěno 5 /0.027 molu/' l-terc-butoxykarbcnyl-3-epoxypyro a bylo přidáno 12.5 g /0.135 molu/ anilinu. S zahřívána pod zpětným chladičem pc dobu 20 hodin. Poté, co byla směs zchlazena na teplotu místnosti, bj^lo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku a odparek byl - 94 nanesen na silikagelový chromátografický sloupec /eluens : směs ethylacetát : toluen = 1 : 4/ za vzniku 4.85 g l-tsrc.-butcxykarbonyl-3-hydroxy-4-fenylamino-pyrolidinu jako nažloutle hnědé krystaly.
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 278 fijtf /2/ Ve 100 ml metňar.olu bylo rozpuštěno 2.4 g /0.0C85 molu/ l-tecr.butomykarbcnyl-3-hydroxy-4-fenyl-eminopvrolidinu, který byl získaný tak, jak to bjrlo popsáno výše, a bylo přidáno 30 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2.5 hodiny a potom bylo rozpouštědlo odstraněno při sníženém tlaku. Výsledný odparek byl promyt ethanolem a etherem za vzniku 1.52 g 3-hycroxy-4-fenylaminopyrolidinhydrochloridu jako světle hnědý prášek.
Hmotové spektrum /Cl/ : m/e 179 /M++l/
Referenční příklad 18 Výroba 3-methoxy-4-fanylaminopyrolidinhydrochlcridu
X 10 ml bezvodého tetrshyčrifuranu bylo přidáno C.34 g /0.0C85 molu/· 50¾ hydridu sodného v minerálním oleji a během promíchávání směsi za teploty 45 až 50 °C bylo přidáno 1.21 g /0.0085 molu/ methyljodidu. Ke směsi byl po kapkách přidán roztok 2.37 g l-terc.-butonykarbonyl-3-hydroxy-4-fenylamincpyrolidinu získaný v Referenčním 95 příkladu 17 /1/ rozpuštěný v 10 ml bezvodého tetrahydro-furanu a směs byla dále promíchávána po dobu 1 hodiny.
Po zchlazení směsi na teplotu místnosti bylo odstraněno rozpouštědlo při sníženém tlaku a odparek byl nanesen na silikagelový chromátografický sloupec /eluens : směs cethylacetát : toluen = 1 : 4/ za vzniku 1.98 g 1-terc.-
bílé krystaly.
Hmotové spektrum /01/ : m/e 292 AI+/
Ve ICO ml methenolu bylo rozpuštěno 1.96 g /0.0068 molu/ l-terc.-butoxykarbor.yl-3-methoxy-4—fenylaminc-pyrolidinu, který byl získaný tak, jak to bylo popsáno výše, a bylo přidáno 23.5 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs byla ponechána stát při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a odparek byl promyt ethanolem za vzniku 1.71 g 3-methoxy-4-řenylaminopyrolidinhydrochloridu jako bílý prášek.
Hmotové spektrum /01/ : m/e 193 /M++l/
Referenční příklad 19 Výroba 1-/6 -ethyl-4-pyriuidinyl/piperazinu
96 oxychloridfosforu. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. ?o zchlazení byla k reakční směsi přidána voda a směs byla extrahována chloroformem. Vrstva chloroformu byla promyta vodou a vysušena pres bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku za vzniku 10.38 g 4-chlor-^-ethylpyri-midinu jako světle červená tekutina. Dále byla tekutina smíchána se 100 ml acetonitrilu a k roztoku bylo přidáno 11.5 g /0.073 molu/ 1-ethoxykarbonylpiperazinu, 20.2 g /0.146 molu uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu draselného. Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin. Reakční směs byla zchlazena na teplotu místnosti a pak filtrována. Filtrát byl zkoncentrcván při sní žer. ém tlaku a odparek nanesen na silikagelový chromátografický sloupec /eluens : směs chloroform : methanol = 4 : 1/ za vzniku 20.69 g 1 -/6 -e t hy 1 -4 -pyrimidinyl/-4 -e thoxykarb ony lpi pe r a zinu jako oranžová tekutina.
Hmotové spektrum /01/ : m/e 265 /MT+1/
Ke 20.69 g /0.78 molu/ l-/6-ethyl-4-pyrimidinyl/-4-ethoxykarbonylpiperazinu, který b;/! získaný tak, jak to bylo popsáno výše, bylo přidáno 200 ml 6N kyseliny chlorovodíková a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Reakční směs byla upravena na pH 10 nebo více přidáním hydroxidu sodného a extrahována dietnyletherem. Organická vrstva byla vysušena přes bezvodý síran sodný. Rozpouštědlo bylo odstraněno při sníženém tlaku a odparek byl nanesen na silikagelový chromátografický sloupec /eluens : směs chloroform : methonal = 4 : 1/ za vzniku l-/6-ethyl-4-pyrimidinyl/ piperazinu jako bezbarvá tekutina.
Hmotové soektrum /01/ : m/e 193 /M++1/

Claims (24)

  1. znamená atom vodíku» atom halogenu, nižší alkyl, aminoskupinu nebo aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma zbytky ze skupiny nižší alkyl nebo aralkyl, znamená karboxylovou skupinu nebo 5-tetrazclylovou skupinu, znamená atom dusíku nebo skupinu obecného vzorce d) \ C R (d) kde znamená atom vodíku, arem halogenu, nižší alkoxy-skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu nebo nižší alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem atomů halogenu, znamená atom kyslíku nebo atom síry, znamená alkylanovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenylenovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, přičemž tyto.skupiny mohou být substituovány nižším alkylovým zbytkem, znamená atom vodíku, nižší alkanylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem atomů halogenu, nižší alkinvlovou skupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo větším počtem nižších alkylových skupin, cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu, nižší alkoxyskupinu, arylovou skupinu, popřípadě „ η substituovanou alespoň jedním substituentem R v dále uvedaném významu, -5- nabo 6-člennou aromatickou hete-romonocyklickou skupinu s jedním nebo dvěma heteroato-my ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž tato sku- 99 pina je popřípadě na atomu kruhu substituována alespoň jedním substituentem v dále uvedeném významu, kondenzovanou aromatickou skupinu, tvořenou benzenovým kruhem, kondenzovaným s 5- nebo β-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinou ve svrchu uvedeném významu, přičemž tato kondenzovaná skupina je po- 0 případě substituována alespoň jedním substituentem R v dále uvedeném významu, nižší alkyl nebo nižší alkyl, substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, hydroxylová skupina, karboxvlová sku pina, alkanoyloxyskupi.ua, cykloalkylová skupina, arylová skupina, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem R^ v dále uvedeném významu nebo 5- nebo 6-členná aromatická heteromonocyklic-ká skupina, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, přičemž tato skupina je na kruhovém atomu popřípadě substituována alespoň jedním substituentem R^ v dále uvedeném významu, kondenzovaná aromatická skupina ve svrchu uvedeném významu, popřípadě substituovaná alespoň jedním substituentem R^ v dále uvedeném významu nebo amincskupina obecného vzorce e) Λ
    R (a) 10 Λ KU 2 R""^ nezávisle znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 3- až Q R" a 7-člennou nasycenou monocyklickou skupí obsahující alespoň jeden další hetero-atom ze skupiny dusík, kyslík a síra. 100 nebo v případe, že Q znamená skupinu obecného vzorce d) ve 1 2 svrchu uvedeném významu, mohou R a R společně tvořit skupinu obecného vzorce f) G
    (f) kde A znamená atom vodíku, nižší alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentam ze skupiny atom halogenu, hydroxyskupina nebo nižší alkoxyskupina, G znamená atom dusíku nebo skupinu vzorce g) / (g) - CH \ G^ znamená methylenovou skupinu, karbonylovou skupinu, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce -N(R^)-, v níž R^ znamená atom vodíku nebo nižší alkyl a p znamená cele číslo 0 nebo 1, ft R znamená skupinu obecného vzorce h) nebo i) * R (h) R - N H- / R (CH_) 2 n R R°. 7 _
    ‘2' n' (CH2V ,N- (i) 101 kde R8 a R8 znamenají arylovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem R8 v dále uvedeném významu, 5- nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík a síra, popřípadě substituovanou na kruhu alespoň jedním substituentem R° v dále uvedeném významu, kondenzovanou aromatickou skupinu, tvořenou benzenovým kruhem, kondenzovaným s 5- nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinou ve svrchu uvedeném významu, přičemž tato kondenzovaná skupina je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem R^ v dála uvedeném významu, R4, R5 a R^, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, nebo nižší alkyl. R8 znamená atom vodíku, nižší alkyl, hydroxysku-pinu nebo nižší alkoxyskupinu, n = 1 nebo 2, m = 0 nebo 1, n ' - 1 nebo 2 a n" = 1, 2, 3 nebo 4 a znamená nižší a atom halogenu, nitroskupinu, hvdroxyskupinu, Ikylovou skupinu, popřípadě substituovanou ale- spoň jedním atomem halogenu, nižší alkoxyskupinu a aminoskupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alkylovými skupinami a v případě, že sloučenina obsahuje dva nebo větší počet substituentů λ R , mohou tyto substituenty být stejné nebo různé, jakož i soli a estery těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska. 102
  2. 2. Deriváty podle nároku 1/ v nichž Q znamená skupinu 2 obecného vzorce d), v nemz R znamena nizsi alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu. 3. skupinu, - - 2 * Deriváty podle nároku 2, v nicnz R znamena methoxy-popřípadě substituovanou alespoň jedním atomemfluoru
  3. 4. Deriváty podle nároku i, v nichž R znamena difluor-lethoxyskupinu.
  4. 5. Deriváty podle nároku 1, vyjádřená obecným vzorcem Ia
    (Ia) kde X, Y, Z, Q, R a S* nají význam, uvedený v nároku 1.
  5. 6. Deriváty podle nároku 5, v nichž Q znamená skupinu - 2 obecného vzorce d), v níz R znamená nižší alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem halogenu.
  6. 7. Deriváty podle nároku 5, v nichž R" znamená methoxy-skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním atomem fluoru. , 2 •3. Deriváty podle nároku 7, v nichž R znamená difluor- methoxvskuoinu.
  7. 9. Deriváty podle nároku 1, vyjádřené obecným vzorcem Ia, v němž Q znamená skuoinu obecného vzorce d), v níž 103 2 ___ R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo nizsi alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním atomem halogenu.
  8. 10. Deriváty podle nároku 1, vyjádřené obecným vzorce 1 2 « i Ia, v němž Q znamena skupinu obecného vzorce d), R a R tvoří společně skupinu -O-CE^-CH(A')-, v níž A' znamená atom vodíku nebo nižší alkyl, popřípadě substituovaný ale-spoy jedním atomem halogenu.
  9. 11. Deriváty podle nároku 10, v nichž A' znamená mono-fluormethylovou skupinu.
  10. 12. Deriváty podle nároku 1, v nichž Q znamená atom dusíku.
  11. 13. Deriváty podle nároku 1, v nichž R znamená sku-pinu obecného vzorce h), v němž R znamená 5- nebo 6-člennou aromatic3cou heteromonocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a popřípadě substituovanou R1^, nebo kondenzovanou skupinu, tvořenou svrchu uvedenou 5- nebo β-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinou, kondenzovanou s benzenovým kruhem, popřípadě substituovanou R^.
  12. 14. Deriváty podle nároku 1, v nichž R znamená skupinu obecného vzorce h) a R^ znamená aromatickou heteromono- o cyklickou skupinu, popřípadě substituovanou R . *
  13. 15. Deriváty podle nároku 1, v nichž R znamená skupi- g nu obecného vzorce i), v níz R znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinu, obsahující jeden nebo dva atomy dusíku a popřípadě substituovanou R^* nebo kondenzovanou skupinu, tvořenou 5- nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinu, kondenzovanou s benzenovým kruhem, popřípadě substituovanou R^. 104
  14. 16. Deriváty podle nároku 5, v nichž R znamená skupinu obecného vzorce h). nichž R znamená sku-aromatickou hetero- nichž R znamená sku-aromatickou hetero-
  15. 17. Deriváty podle nároku 5, v pinu obecného vzorce h) a R^ znamená cyklickou skupinu. 13. Deriváty podle nároku 5/ v pinu obecného vzorce h) a R^ znamená monocyklickou skupinu.
  16. 19. Deriváty podle nároku 5/ v nichž R znamená skupinu obecného vzorce h) a R^ znamená 5- nebo 6-člennou aromatickou heteromonocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 atomy dusíku.
  17. 20. Deriváty podle nároku 14, v nichž R^ znamená pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu nebo pyrimidiny-lovou skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním sub-stituentem R^.
  18. 21. Deriváty podle nároku 20, v nichž R znamená 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-ylovou skupinu.
  19. 22. Deriváty podle nároku 1, v nichž R znamená sku-piku obecného vzorce h) a R^ znamená fenylovců skupinu, popřípadě substituovanou alespoň jedním substituentem R^.
  20. 23. Deriváty podle nároku 1, vyjádřené obecným vzorcem Ia nebo Ib, v nichž R“ znamená atom vodíku, aminoskupinu, aminoskupinu, substituovanou jednou nebo dvěma nižšími alky-lovými skupinami, cyklopropylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu nebo·nižší alkylovou skupinu, substituovanou substi-tuentsm ze skupiny atom halogenu, hydronvskupina, nižší alka- - 105 - noyloxyskupina, mono- nebo di-nižším alkylesí substituovaná aminoskupina, pyridyl a morfolinová skupina. ,'24. Deriváty podle nároku 1, v nichž X znacsná atom fluoru a Y znamená atom vodíku.
  21. 25. Deriváty podle nároku 1, v nichž 2 znamená kar-bcxylovou skupinu. 2S. Deriváty podle nároku 1, ze skupiny kyselina l-cyklopropyl-6-f luor-8-dif luormethoxy-7-/4- (2--methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin--3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-difluormethoxy-7- (4-fenyl-piperazin-l-yl) -1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-6-f luor-8-dif luormethoxy-7-/4- (4--methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-l,4-dihydro-4-oxochinolin--3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-difluormethoxy-7-/4- (2--pyrimidinyl) piperazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinolin--3-karboxylová, kyselina S-f luor-8-dif luormethoxy-l-methyl-7-/4- ( 2-metho-xyfsnyl)pi?érazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-kar-boxylová, kyselina 6-f lucr-8-dif luormetho::y-l-methyl-7-/4-( 2-py-rimidinyl)piperazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinolin-3--karbcxylová, kyselina 1- (2-acetoxyethyl) -6-f luor-3-dif luormethoxy-7--/4- ( 2-methcxyf anyl )piparazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxc-chinolin-3-karboxylová, 106 kyselina l-ethyl-6-fluor-3-difluormethoxy-7-/4- (2-methoxy-f enyl) piperazin-l-y 1/-1,4-dihydro-4-oxochinclin-3-karbc-xylová, kyselina l-ethyl-5-flucr-3-diřlucrmsthoxy-7-/4-(2-pyrimi-diny 1) piperauin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochinolin-3-karbo-xylová, kyselina 9-fluor-3- flucrmsthyl-10-/4-( 2-?yrinidinyl) -pi?erazin-i-yl/-2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyridc/l, 2,3-ds//l, 4/~ benzoxazin-5-karboxylová, 2-morf olinethyl-l-ethyl-6-f luor-3-difluormethcxy-7-/4- - (2-?yr ini diny 1) piperaz in-i-yl/-i , 4 -dihydro- 4 -oxochino-lin-3-karboxylát, etbyl-l-etftyl-5-fluor-8-dif luornethoxy-7-/4-( 2-pyrimidin--1-yl) piperazin-l-yl/-l* 4-dihydro-4-oxochinolin-3-karboxylát, 2-piperidinethyl-lrethyl-6-fracr-3-difluormethoxy“7-/4- - (2-pyrimidinyl)piperazin-l-yl/-l/ 4-dihydro-4-oxochinolin--3-karboxy1át, 2- (4-nethylpiparidin) ethyl-l~sthyl—ó—fluor~3—dirluormethoxy— -7-/4- (2-pyrimidinyl) piperazin-l-yl/-l, 4-dihydro-4-oxochi-nolin-3-karboxylát a 2— norf olinethyl—5-f luor-3—dif luormethoxy—1— methyl—7—/4— - ( 2-methoxyfenyl)piperazin-l-yl/-l,4-dihydro-3-oxochanolxn--3-karboxylát.
  22. 27. Deriváty podle nároku 1 pro použití k léčebným účelům.
  23. 23. Deriváty podle nároku 1 pro použití při léčení nebo profylaxi AIDS. 107 -
  24. 29. Použití derivátů podle, nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení nebo pro profylaxi AIDS. 'Ώ·· ·· 30. Farmaceutický prostředek proti onemocnění virem HIV, v-y z n a č u j ící se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje aminochinolonové deriváty podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem. Zastupuje:
    Dr. ZDENKfi
CZ93996A 1992-05-27 1993-05-26 Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups CZ99693A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15891292 1992-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ99693A3 true CZ99693A3 (en) 1993-12-15

Family

ID=15682065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ93996A CZ99693A3 (en) 1992-05-27 1993-05-26 Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5519016A (cs)
EP (1) EP0572259A1 (cs)
KR (1) KR100266305B1 (cs)
CN (1) CN1042936C (cs)
AU (1) AU656859B2 (cs)
CA (1) CA2096998A1 (cs)
CZ (1) CZ99693A3 (cs)
FI (1) FI932412L (cs)
HU (1) HUT64051A (cs)
ID (1) ID20476A (cs)
IL (1) IL105806A (cs)
MX (1) MX9303158A (cs)
NO (1) NO304832B1 (cs)
NZ (1) NZ247720A (cs)
PH (1) PH31078A (cs)
RU (1) RU2124510C1 (cs)
TW (1) TW234121B (cs)
ZA (1) ZA933732B (cs)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
RU2140919C1 (ru) * 1994-07-18 1999-11-10 Убе Индастриз Лтд. Производные 8-трифторметилхинолинкарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вируса иммунодефицита
DE4425660A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 7-substituierte 1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)phenyl] substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4425647A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4425649A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue 1-[4-(Aminomethyl)phenyl] substituierte Chinoloncarbonsäuren
CN1136198C (zh) * 1994-11-24 2004-01-28 巴斯利尔药物股份公司 新的苄基嘧啶
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
DE69628466T2 (de) * 1995-09-22 2004-04-01 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. Zwischenverbindungen zur Herstellung von neunen Pyridoncarbonsäurederivate oder deren Salzen
US6001863A (en) * 1996-11-26 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US6387928B1 (en) * 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
EP1015445B1 (en) 1997-09-15 2009-02-25 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
DE69924702T2 (de) * 1998-08-12 2006-01-19 Ihara Chemical Industry Co., Ltd. Difluormethoxybenzolderivate und ihre verwendung als zwischenprodukte
AU1783700A (en) * 1998-12-21 2000-07-12 Aventis Pharma S.A. 1,8-benzonaphthyridine derivatives
WO2001058876A1 (fr) * 2000-02-09 2001-08-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Agents antibacteriens acidoresistants renfermant des acides pyridonecarboxyliques comme principe actif
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
AR031135A1 (es) 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
PL363301A1 (en) 2000-12-14 2004-11-15 The Procter & Gamble Company Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
DK1341781T3 (da) 2000-12-14 2005-12-05 Procter & Gamble Antimikrobielle quinoloner
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
WO2003072141A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia Corporation Ophthalmic antibiotic drug formulations containing a cyclodextrin compound and cetyl pyridinium chloride
WO2003072081A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia Corporation Ophthalmic formulation with gum system
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
MY136173A (en) 2002-11-20 2008-08-29 Japan Tobacco Inc 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
AU2003304460A1 (en) 2003-09-04 2005-03-29 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
ES2232309B1 (es) * 2003-11-13 2006-08-01 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino.
EP1730135B1 (en) * 2004-03-10 2010-09-22 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Qiunolin-4-ones as inhibitors of retroviral integrase for the treatment of hiv, aids and aids related complex (arc)
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) * 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
KR100589429B1 (ko) 2004-08-31 2006-06-14 한국화학연구원 Ｎ-1 위치에 아미노피리딜기가 치환된 퀴놀론 유도체의 제조방법
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
US7732612B2 (en) * 2004-09-09 2010-06-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
RU2349586C2 (ru) * 2004-09-17 2009-03-20 Сайлин Фармасьютикалз, Инк. Аналоги хинолона
US20060100215A1 (en) * 2004-11-11 2006-05-11 Bradbury Barton J 8A,9-dihydro-4aH-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2006074317A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2006084053A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-n-substituted-2h-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents
ATE491713T1 (de) * 2005-02-16 2011-01-15 Achillion Pharmaceuticals Inc Neue isothiazolochinolone und verwandte verbindungen als infektionsschutzmittel
ES2352799T3 (es) * 2005-07-27 2011-02-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas y compuestos relacionados.
HRP20150254T1 (hr) * 2006-03-06 2015-04-10 Japan Tobacco, Inc. Postupak dobivanja 4-oksokinolinskog spoja
CN101045724B (zh) * 2006-03-28 2011-08-17 宝洁公司 用于制备喹诺酮中间体的偶联方法
KR20110082635A (ko) * 2006-03-28 2011-07-19 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 퀴놀론 중간체를 제조하기 위한 커플링 방법
JP4876165B2 (ja) * 2006-03-28 2012-02-15 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー キノロン中間体を調製するための水素化物還元法
SMP200800058B (it) 2006-03-28 2009-09-07 Procter & Gamble Sali e polimorfi malati di un acido (3s, 5s) -7- [3-ammino-5-metilpiperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metossi-4-osso-3-chinolincarbossilico
WO2009002838A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating ophthalmic disorders
US20080318938A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Ryckman David M Methods for treating aberrant cell proliferation disorders
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
CN101855228B (zh) * 2007-09-11 2012-10-24 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
US8476261B2 (en) 2007-09-12 2013-07-02 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Spirocyclic aminoquinolones as GSK-3 inhibitors
EP2209380A4 (en) * 2007-10-09 2011-09-14 Mark T Hamann METHOD OF USE OF COMPOSITIONS WITH ANTIDEPRESSIVE EFFICACY, MOOD EFFICACY AND OTHER NEUROLOGICAL EFFECTIVENESS AND COMPOSITIONS THEREOF
EP2222662A4 (en) * 2007-11-15 2011-08-03 Univ Maryland INHIBITORS OF KYNURENINE AMINO TRANSFERASE
EP2231665A4 (en) * 2008-01-07 2012-04-25 Ardea Biosciences Inc NEW COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
EA201101451A1 (ru) * 2009-04-03 2012-03-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Гидрокситиенохинолоны и родственные соединения как противоинфекционные средства
NZ596492A (en) 2009-05-15 2013-08-30 Redx Pharma Ltd Redox drug derivatives
CN116444491A (zh) * 2023-03-30 2023-07-18 浙江工业大学 一种喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
IT1197841B (it) * 1986-10-14 1988-12-06 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad attivita' antibatterica ed a lunga durata di azione
JPH0751579B2 (ja) * 1987-11-07 1995-06-05 日本新薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
EP0470252A4 (en) * 1989-04-28 1992-12-02 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-hiv drug
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
JPH0754830Y2 (ja) * 1990-01-24 1995-12-18 株式会社ユニシアジェックス 荷重センサ取付構造
KR920004385A (ko) * 1990-08-09 1992-03-27 와꾸나가 기스께 신규 삼환화합물 또는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제
AU661999B2 (en) * 1991-05-28 1995-08-17 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative

Also Published As

Publication number Publication date
HU9301536D0 (en) 1993-09-28
AU3981593A (en) 1993-12-02
ZA933732B (en) 1993-12-15
PH31078A (en) 1998-02-05
US5519016A (en) 1996-05-21
NO304832B1 (no) 1999-02-22
KR100266305B1 (ko) 2000-09-15
FI932412A0 (fi) 1993-05-26
US5688791A (en) 1997-11-18
NO931867L (no) 1993-11-29
CA2096998A1 (en) 1993-11-28
HUT64051A (en) 1993-11-29
MX9303158A (es) 1994-04-29
CN1086515A (zh) 1994-05-11
EP0572259A1 (en) 1993-12-01
ID20476A (id) 1998-12-24
KR930023360A (ko) 1993-12-18
IL105806A0 (en) 1993-09-22
TW234121B (cs) 1994-11-11
CN1042936C (zh) 1999-04-14
IL105806A (en) 1998-02-22
NZ247720A (en) 1994-09-27
FI932412A7 (fi) 1993-11-28
AU656859B2 (en) 1995-02-16
RU2124510C1 (ru) 1999-01-10
NO931867D0 (no) 1993-05-24
FI932412L (fi) 1993-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ99693A3 (en) Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups
SU1482527A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
Matsumoto et al. 1, 4-Dihydro-4-oxopyridinecarboxylic acids as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of 1, 6, 7-trisubstituted 1, 4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids, including enoxacin, a new antibacterial agent
DE69332762T2 (de) Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
JP2528218B2 (ja) ピリミジン誘導体
DE3546658C2 (cs)
DK164452B (da) 3-nitroquinolinderivat
FI77855C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3- kinolinkarboxylsyraderivat.
JPH0232058A (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
DE69713255T2 (de) Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür
EP0597003A1 (en) Quinoline derivatives as immunostimulants
CA1339373C (en) 6-7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-c arboxylic acids
US4996213A (en) Derivatives of 4-amino 3-carboxy naphthyridines and their pharmaceutical compositions
FI73999C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinyl-imidazo/4,5-b/- och -/4,5-c/ pyridiner samt mellanprodukt anvaendbar vid det.
JPH06116241A (ja) アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
TW201718587A (zh) 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體
JPS61152682A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
CZ12097A3 (en) Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
JPH06503814A (ja) 置換三環式化合物
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
SU1442075A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
IE831945L (en) Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles.
JPH04128288A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法
CS241014B2 (en) Method of 9-aminopyrido-(1,2-a)pyrimidine derivatives production

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic