CN1086515A - 芳基或芳香杂环基取代的氨基喹诺酮衍生物和抗hiv剂 - Google Patents

芳基或芳香杂环基取代的氨基喹诺酮衍生物和抗hiv剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1086515A
CN1086515A CN93108210A CN93108210A CN1086515A CN 1086515 A CN1086515 A CN 1086515A CN 93108210 A CN93108210 A CN 93108210A CN 93108210 A CN93108210 A CN 93108210A CN 1086515 A CN1086515 A CN 1086515A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
compound
methoxy
fluoro
difluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN93108210A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1042936C (zh
Inventor
木村富美夫
胜部哲嗣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ube Corp
Original Assignee
Ube Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries Ltd filed Critical Ube Industries Ltd
Publication of CN1086515A publication Critical patent/CN1086515A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1042936C publication Critical patent/CN1042936C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了式(Ia)，(Ib)或(Ic)表示的芳基或 杂环基取代的氨基喹诺酮化合物或其可药用的盐或 酯。
其中各取代基如说明书中定义，
以及含有上述化合物作为有效成分的AIDS治 疗剂。

Description

本发明涉及氨基喹诺酮衍生物及其用途。
现已公认AIDS（获得性免疫缺陷综合征）是由人体免疫缺陷病毒（HIV）所引起的。
虽然AIDS病因学还未精确知道，但是已知HIV主要感染CD4淋巴细胞，通常为辅助性/诱导性类细胞。淋巴细胞数量逐渐减少，最终引起严重的细胞免疫缺陷。
为了治疗AIDS，已做了大量研究，但是疫苗的研制非常困难。因此，寻求其他途径，一个途径是研制抗病毒剂。
目前市场上治疗AIDS的抗病毒剂是AZT（叠氮基胸苷）。AZT作用的方法是抑制内在的HIV逆转录酶，因此阻滞或抑制病毒的复制，然而，这种治疗充其量只有延长生命的作用而不能完全治愈。已研制出的其他抗病毒剂以类似的方式发生作用。
这些抑制剂还有副作用，如骨髓生长疾病和消化器官系统疾病，还发现诱导病毒的耐药性或甚至完全的抵抗性，并且出现的频率较高。这些抵抗病毒通常是在病人长期治疗后产生的。
为了克服上述问题，迫切希望研制出新的抗病毒剂，它既可以单独使用，也可以与已知的药剂结合使用。
最近，已报道了关于化合物DR-3355的抗HIV活性，DR-3355是奥氟沙星的旋光异构体（S-异构体），它是一种合成的抗菌剂。奥氟沙星具有喹诺酮骨架[J.Nozaki，Renard等人，AIDS，（1990），4，p.1283]。使用R.Pauwel等人（infra）的方法。本发明人企图重现DR-3355的抗病毒活性，但是失败了。
WO-A-90-13542公开了诺氟沙星（Norfloxacin），伊诺沙星（Enoxacin），环丙氟沙星（Cipxofloxacin），洛美氟沙星（Lomefloxacin），二氟沙星（Difloxacin）和托苏氟沙星（Tosufloxacin）的抗HIV活性，但用Pauwel方法试验，这些化合物表现出很少或没有抗HIV活性。这些化合物也具有喹诺酮骨架。
本发明人现已发现一类新的喹诺酮衍生物，它表现出的抗菌活性大大弱于上述喹诺酮衍生物，而表现出非常强的抗HIV活性。本发明公开的新化合物增加了亲油性，具有二胺取代基，其本身又可被芳香基团如芳基或芳杂环基取代。本发明的化合物能够抑制HIV复制，而且能够抑制HIV的细胞病变作用（CPE），因此可用作抑制HIV复制的药剂，以及可用作抗AIDS剂。
第一方面，本发明提供了通式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）化合物或其药物上可接受的盐或酯：
Figure 931082102_IMG10
其中：
X表示氢原子或卤原子;
Y表示氢原子，卤原子，低级烷基，氨基，被一个或二个选自低级烷基和芳烷基的基团取代的氨基;
Z表示羧基或5-四唑基;
Q表示氮原子或式（d）基团：
Figure 931082102_IMG11
基中R2表示氢原子、卤原子、低级烷氧基，被一个或多个卤原子取代的低级烷氧基，低级烷基，被一个或多个卤原子取代的低级烷基;
W表示氧原子或硫原子;
T表示C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基，所述基团任意被低级烷基取代;
R1表示：氢原子;可被一个或多个卤原子任意取代的低级链烯基、低级炔基;可被一个或多个低级烷基任意取代的氨基;可被至少一个卤原子任意取代的环烷基;低级烷氧基;可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代的芳基;具有一或二个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香杂单环基，所述环可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代;由苯环与如上定义的5或6元芳香杂单环基稠合组成的稠合芳香基团，所述稠合基团可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代;低级烷基;或被至少一个取代基取代的低级烷基，取代基选自：
卤原子，羟基，羧基，链酰氧基，环烷基，可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代的芳基，具有一或二个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香杂单环基，所述环可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代，如上定义的稠合芳香基团，所述稠合基团可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代，或式（e）表示的氨基：
Figure 931082102_IMG12
其中R9和R10各自表示氢原子或低级烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成含有至少一个选自N、O和S的另外的杂原子的3至7元饱和的单环基，
或
当Q是式（d）基团时，R1和R2可一起表示式（f）基团：
Figure 931082102_IMG13
其中A表示氢原子，可被至少一个取代基任意取代的低级烷基，取代基选自卤原子、羟基和低级烷氧基;G表示氮原子或式（g）基团：
Figure 931082102_IMG14
G1表示亚甲基，羰基，氧原子，硫原子或式-N（R11）-基团，其中R11表示氢原子或低级烷基;以及p＝0或1;
R表示式（h）或（i）基团：
Figure 931082102_IMG15
其中R3和R5各自表示可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代的芳基，具有一或二个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香杂单环基，所述环可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代，由苯环与如上定义的5或6元芳香杂单环基稠合组成的稠合芳香基团，所述稠合基团可被至少一个如下定义的取代基R°任意取代;
R4、R5和R7可相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基;
R8表示氢原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基;
n＝1或2;
m＝0或1;
n′＝1或2;以及
n″＝1，2，3或4;
和
取代基R°选自卤原子、硝基、羟基、可被至少一个卤原子任意取代的低级烷基、低级烷氧基、可被一个或二个低级烷基任意取代的氨基，当有两个或多个取代基R°时，各自可相同或不同。
本发明还涉及含有上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）表示的化合物或其酯作为活性成份的AIDS治疗剂。
下文中，详细地说明本发明。
式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）表示的化合物包括如下所示的式（Ⅰa-1）、（Ⅰb-1）或（Ⅰc-1）、式（Ⅰa-2）、（Ⅰb-2）和（Ⅰc-2）表示的化合物。
Figure 931082102_IMG16
Figure 931082102_IMG17
其中X、Y、Z、W、Q、T、R1、R3至R8、m、n、n′和n″各自具有与上述定义相同的定义。
进一步地，式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）表示的化合物中，优选的是式（Ⅰa-3）、（Ⅰb-3）和（Ⅰc-3），式（Ⅰa-4）、（Ⅰb-4）和（Ⅰc-4），式（Ⅰa-5）、（Ⅰb-5）和（Ⅰc-5）和式（Ⅰa-6）和（Ⅰa-7）表示的化合物。
Figure 931082102_IMG18
Figure 931082102_IMG19
Figure 931082102_IMG20
其中A、X、Y、Z、W、R、T和R1各自具有与上述定义相同的定义;-OR12表示可被卤原子取代的低级烷氧基，特别是二氟甲氧基;R13表示氢原子，卤原子或可被卤原子取代的低级烷基;A′表示氢原子或可被卤原子取代的低级烷基。
在本发明中，优选的化合物是式（Ⅰa-3），（Ⅰb-3），（Ⅰc-3）和（Ⅰa-6）表示的化合物，特别优选的化合物是式（Ⅰa-3）和式（Ⅰa-6）表示的化合物，其中式（Ⅰa-6）中的A′是被氟原子取代的低级烷基。
在上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）中X为卤原子时，X可以举例为氟、氯、溴和碘，X优选为氢、氟或氯，特别优选的氟或氯，最优选为氟。
在上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）中的Y可举例为氢原子，卤原子如氟、氯、溴和碘;直链或支链C1至C4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基;氨基;一C1至C4烷基氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基;二C1至C4烷基氨基如二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基和二丁氨基，一芳烷氨基如苄氨基和苯基乙氨基;二芳烷氨基如二苄氨基。
上述Y优选为氢、氟、氨基、甲基或乙基，特别优选为氢，氟、氨基或甲基，最优选为氢。
在上述式（Ⅰa）和（Ⅰc）中的Z可举例为可被保护的羧基或5-四唑基。本发明的化合物是一种酯，如，Z表示羧基，适宜的酯基包括C1-C4烷基，芳烷基，C1-C4烷酰氧烷基，C1-C4烷氧羰氧烷基，N，N-二烷基取代的氨基羰烷基，N，N-二烷基取代的氨基烷基，被具有一或二个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和单环基取代的烷基，以及（5-甲基-或5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基。上述Z中，优选可被保护的羧基。
在上述式（Ⅰb）中的W为氧原子或硫原子，特别优选硫原子。
在上述式（Ⅰc）中的T可举例为可被C1-C4烷基取代的C1-C4亚烷基，如亚甲基、亚乙基（-CH（CH3）-），1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，2-亚丙基和四亚甲基，或可被C1-C4烷基取代的C2-C4亚烯基，如-CH＝CH-和-C（CH3）＝CH-。T优选为亚乙基，-CH＝CH-或-C（CH3）＝CH-，特别优选为亚乙基。
在上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）和（Ⅰc）中Q表示的式（d）中的R2表示卤原子时，R2可举例为氟、氯、溴和碘，优选为氟或氯。
R2表示的可被卤原子取代的低级烷基，可举例为C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基或氟取代的C1-C4低级烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基和4-氟丁基，优选甲基或三氟甲基。
R2表示的可被氟原子取代的低级烷氧基，可举例为C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基，或氟取代的C1-C4烷氧基如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-或3-氟丙氧基和4-氟丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、一、二或三氟甲氧基或2-氟乙氧基，特别优选甲氧基和一、二-或三氟甲氧基最优选甲氧基或二氟甲氧基。
上述R2优选为氢：卤原子如氟和氯;可被卤原子取代的低级烷基如甲基和三氟甲基;可被卤原子取代的低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或2-氟乙氧基;特别优选可被氟原子取代的甲氧基。进一步地、在式（Ⅰa）中，其中R2是甲氧基或二氟甲氧基的化合物是最优选的。
在本发明的说明书中，低级烷基/烷氧基包括不超过6个，优选不超过4个，最好是1，2或3个碳原子。
在本发明中，式（Ⅰa）、（Ⅰb）和（Ⅰc）表示的化合物的特征归属于通式中R是由式（h）或（i）表示的基团并且氮原子与上述R3或R6的芳基或芳香杂环基（这些基团的每一个可被R°取代）相连。
在上述式（h）中，n优选为1。在式（i）中，n′和n″之和优选为3，4或5，并且特别优选3或4，m优选为0。
在上述式（h）和（i）中，R3或R6表示的芳基可包括苯基和萘基，芳香杂单环基或稠合的杂环基（下文称为“芳香杂环基”）可包括2-噻吩基，2-呋喃基，2-噁唑基，2-噻唑基，2-咪唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，2-吡嗪基，3-哒嗪基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基和2-苯并咪唑基。
在上述芳基或芳香杂环基上取代的取代基R°可举例为卤原子如氟、氯、溴和碘;硝基;羟基;直链或支链C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，氟取代的C1-C4烷基如一、二或三氟甲基、2-氟乙基、2-，3-氟丙基和2-，3-或4-氟丁基;C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基;氨基，-C1-C4烷基取代的氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基和叔丁氨基;二C1-C4烷基取代的氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基和乙基（甲基）氨基。
上述R3和R6中，优选可被上述R°取代的芳香杂环基，并且特别优选的是其中R是由式（h）表示且在式（h）中的R3是可被R°取代的芳香杂环基的基团。在这些基团中，特别优选的是其中R3是可被R°取代的具有1或2个氮原子的5或6元杂单环基的基团，进一步优选的是其中R3是可被R°取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基的基，R3特别优选的是2-嘧啶基。
另外，其中R由式（h）表示，且在式（h）中的R3是可被上述R°取代的苯基的化合物是优选的。
在上述R3中，可优选举例的是苯基;2-吡啶基;2-吡嗪基;2-或4-嘧啶基;二甲氧基-2-嘧啶基;2-噻唑基;2-苯并噁唑基;2-苯并噻唑基;可被氟、氯、甲氧基、硝基、三氟甲基、氨基或二甲氨基在2-，3-或4-位上取代的苯基;甲氧基-、氨基-或硝基取代的2-吡啶基;氯-、甲基-或乙基取代的2-或4-嘧啶基;特别优选的是苯基;2-吡啶基;2-吡嗪基;2-或4-嘧啶基;2-噻唑基;被氟、氯、甲氧基、硝基、三氟甲基、氨基或二甲氨基在2-，3-或4-位上取代的苯基;甲氧基-或硝基取代的2-吡啶基;或氯-、甲基-或乙基取代的2-或4-嘧啶基。
R最优选的是4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基。
在上述式（h）和（i）中，R4、R5或R7表示的低级烷基包括C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，优选的是甲基和乙基。
在上述式（i）中，R8表示的低级烷基包括直链或支链C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，优选的是甲基、乙基、丙基或异丙基，较优选的是甲基或乙基。
在上述式（i）中，R8表示的低级烷氧基包括C1-C4烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基，优选的是甲氧基、乙氧基或丙氧基。
上述R4、R5和R7优选的是氢原子、甲基、乙基、丙基或异丙基，特别优选的是氢原子、甲基或乙基。
上述R8优选的是氢原子、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基，特别优选的是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
在上述式（Ⅰa）和（Ⅰb）中，R1表示的低级烷基和低级烷氧基包括与上述R8表示的低级烷基相同的直链或支链C1-C4烷基，与上述R8表示的低级烷氧基相同的C1-C4烷氧基。
具有上述R1表示的取代基的低级烷基，可举例为羟基C1-C4烷基如2-羟乙基，2-或3-羟丙基，2-，3-或4-羟丁基，羧基C1-C4烷基如羧甲基，1-或2-羧乙基，1-或3-羧丙基，1-羧丁基和1-羧基-2-羟基乙基;卤代C1-C4烷基如氟-、氯-、溴-或碘甲基，2-（氟-、氯-、溴-或碘）-乙基，2-或3-（氟-、氯-、溴-或碘）-丙基，2-、3-或4-（氟-、氯-、溴-或碘）-丁基，二氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基;C3-C6环烷基C1-C4烷基如环丙基甲基，环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基和环丙基丁基;C1-C4链烷酰氧基C1-C4烷基如2-乙酰氧乙基、2-或3-乙酰氧基丙基、2-、3-或4-乙酰氧基丁基，2-丙酰氧基乙基和2-丁酰氧基乙基;被与上述式（h）和（i）中R3和R6举例的实例相同的芳基或芳香杂环基取代的C1-C4烷基，或被上述式（e）表示的取代基取代的C1-C4烷基。
在上述式（e）中，R9或R10表示的低级烷基包括与上述R8表示的低级烷基举例相同的直链或支链C1-C4烷基，在上述式（e）中，R9和R10一起形成的饱和的杂单环基包括1-氮丙啶基，1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代和1-哌嗪基。
上述R1表示的一或二低级烷基取代的氨基，可举例为-C1-C4烷基氨基如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基和丁氨基，以及二C1-C4烷基氨基如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙基氨基和二丁氨基。
上述R1表示的可被卤素取代的环烷基，可举例为C3-C6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基;卤代C3-C6环烷基如2-氟-，2-氯-或2-溴环丙基，2，2-二氟环丙基，2-氯-2-氟环丙基，2-氟环丁基，2-氟环戊基和2-氟环己基。
上述R1表示的可被卤素取代的低级链烯基，可举例为C2-C5低级链烯基如乙烯基，1-或2-丙烯基，1-，2-，或3-丁烯基和3，3-二甲基-2-丙烯基;卤代C2-C4低级链烯基如3，3-二氯-2-丙烯基，2，3-二氯-2-丙烯基和4-氯-3-丁烯基。
上述R1表示的低级炔基可举例为C2-C4低级炔基如乙炔基，1-或2-丙炔基和2-丁炔基。
对于上述R1，优选的基团是氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基作为低级烷基;2-羟乙基，2-或3-羟丙基，羧甲基，1-或2-羧乙基，氟甲基，2-氟乙基，2-氯乙基，3-氟丙基，3-氯丙基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，环丙基甲基，2-乙酰氧基乙基，2-或3-乙酰氧基丙基，苯甲基，1-或2-苯基乙基，萘甲基，2-，3-或4-氟苯甲基，2，4-，3，4-或2，6-二氟苯甲基，2-，3-或4-甲基苯甲基，2-，3-或4-氯苯甲基，2-，3-或4-甲氧基苯甲基，2-噻吩基甲基，2-呋喃基甲基，2-吡啶基甲基，2-嘧啶基甲基，2-氨基乙基，2-甲基氨乙基，2-二甲氨基乙基，2-吗啉代乙基或2-哌啶基乙基作为具有取代基的低级烷基;氨基;甲氨基，乙氨基或二甲氨基作为低级烷基取代的氨基;甲氧基、乙氧基或丙氧基作为低级烷氧基;环丙基、环丁基、环戊基或2-氟环丙基作为可被卤素取代的环烷基;苯基、萘基，2-，3-或4-氟苯基，2-，3-或4-氯苯基，2，4-，3，4-或2，6-二氟苯基，或2-，3-或4-甲基苯基作为芳基;2-噻唑基，2-噁唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，2-苯并噁唑基或2-苯并噻唑基作为芳香杂环基，乙烯基，2-丙烯基，3，3-二甲基丙烯基或3，3-二氯丙烯基作为可被卤素取代的低级链烯基;以及乙炔基或2-丙炔基作为低级炔基。
对于上述R1，特别优选的低级烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，具有取代基的低级烷基是2-羟乙基，羧甲基，2-氟乙基，2-乙酰氧基乙基，苯甲基，苯乙基，2-吡啶基甲基，2-二甲氨基乙基或2-吗啉代乙基;氨基;被低级烷基取代的氨基是甲氨基;低级烷氧基是甲氧基;可被卤素取代的环烷基是环丙基或2-氟环丙基;可被卤素取代的芳基是苯基，2-，3-或4-氟苯基或2，4-二氟苯基;可被卤素取代的低级链烯基是乙烯基或2-丙烯基，低级炔基是2-丙炔基。
当式（f）表示的键是由上述式（Ⅰa）和（Ⅰb）中的R1和R2结合一起形成的时，式（f）中的A可包括氢原子;C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基;卤代C1-C4烷基如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-或3-氟丙基和2-、3-或4-氟丁基、羟基C1-C4烷基如羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基和4-羟丁基;和C1-C4烷氧基C1-C4烷基如甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基和甲氧丁基。在式（f）中，G可包括氮原子或式（g）表示的三价基团，G1可包括亚甲基、羰基、氧原子、硫原子和-N（R11）-其中R11表示氢原子，C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基和丁基;p是0或1。
在上述式（f）中，A优选是氢原子，可被卤素取代的低级烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基和氟甲基，特别优选的是甲基和氟甲基。G优选式（g）表示的基团，另外，G1优选是氧原子或硫原子，特别合适的是氧原子。p最优选是1。
当上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）在分子中具有羧基时，（即为Z或R1）它们可以是被保护的羧基。这些保护基可以是在体内容易脱保护而转化为羧基的基团，它包括C1-C4烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基;芳烷基如苄基和苯乙基;C1-C4烷酰氧烷基如乙酰氧甲基和新戊酰氧甲基;C1-C4烷氧羰氧烷基如1-（乙氧羰氧基）乙基和1-（异丙氧羰氧基）乙基;N，N-二烷基-取代的氨基羰烷基如N，N-二甲氨基羰甲基;N，N-二烷基取代的氨基烷基如2-（N，N-二甲氨基）乙基;被具有一或二个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和杂单环基取代的烷基如2-吗啉代乙基，2-哌啶子基乙基和2-（4-甲基哌啶子基）乙基或（5-甲基-（或5-苯基）-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基。
在上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）表示的化合物中，当R1是氢原子时，存在由下列通式所示的互变异构体，所用这些互变异构体均包括在本发明之中。
Figure 931082102_IMG21
在本发明中，如果必要，由上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）表示的化合物可制成药物上可接受的盐。
这些盐包括无机酸的酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐;有机酸的酸加成盐如甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，草酸盐，马来酸盐，富马酸盐，酒石酸盐和柠檬酸盐;或羧酸的金属盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锰盐、铁盐和铝盐。
本发明的上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）化合物可以水合物存在。
上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）表示的化合物例举在下列表1至表20中。
Figure 931082102_IMG22
Figure 931082102_IMG23
Figure 931082102_IMG25
Figure 931082102_IMG26
Figure 931082102_IMG27
Figure 931082102_IMG28
Figure 931082102_IMG29
Figure 931082102_IMG30
Figure 931082102_IMG31
Figure 931082102_IMG32
Figure 931082102_IMG34
Figure 931082102_IMG35
Figure 931082102_IMG36
Figure 931082102_IMG37
Figure 931082102_IMG38
Figure 931082102_IMG39
Figure 931082102_IMG42
在上述本发明化合物中，优选下列化合物：
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-（4-苯基哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（4-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-二氟甲氧基-1-甲基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-二氟甲氧基-1-甲基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-（2-乙酰氧基乙基）-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
9-氟-3-氟甲基-10-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-哌啶子基乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-（4-甲基哌啶子基）乙酯，
6-氟-8-二氟甲氧基-1-甲基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙酯，
特别优选1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）表示的化合物可用如下所示的方法A制备。
式（Ⅰa）表示的化合物也可用如下所示的方法B制备。
Figure 931082102_IMG43
其中R、R1、Q、T、W、X、Y和Z各自具有与上述定义相同的定义;Hal表示卤原子;L表示氟原子或乙酰氧基。
在方法A中，所需的式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）化合物通过在有或没有碱以及有或没有溶剂的存在下，将喹诺酮衍生物（Ⅲa）、（Ⅲb）或（Ⅲc）与环胺衍生物（Ⅴ）偶合来进行制备。
在此反应中使用的溶剂，优选使用的是非质子极性溶剂如二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，六甲基磷酰三胺和N，N-二甲基乙酰胺，此外，也可使用酮如丙酮和甲乙酮;醚如乙醚、四氢呋喃和二噁烷;酯如乙酸乙酯;醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇;腈如乙腈。作为碱，可以例举的是叔胺如1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，1，5-二氮杂双环[4，3，0]-5-壬烯，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶和可力丁;金属醇盐如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钾，无机碱如碳酸钠和碳酸钾。
碱的用量以化合物（Ⅲa）、（Ⅲb）或（Ⅲc）为基准优选为等摩尔量至5倍摩尔量。当使用上述叔胺时，其超过的量可用作溶剂。过量的环胺（Ⅴ）也可作为碱，以便当不加入其它碱时反应能顺利进行。该反应在0℃至200℃范围内进行。
在方法A中，通过同样的反应，但不使用其中Z是羧基的化合物（Ⅲa）或（Ⅲc），而使用其低级烷基酯化合物制备相应于式（Ⅰa）或（Ⅰc）的低级烷基酯化合物，然后按照常规方法水解所得的化合物，从而也可得到所需的式（Ⅰa）或（Ⅰc）表示的化合物。
在方法B中，所需的式（Ⅰa）化合物的制备可用方法A的同样方法，将羧基喹诺酮的硼螯形化合物（Ⅳa）与环胺（Ⅴ）反应得到化合物（Ⅰa′），然后将化合物（Ⅰa′）在含水醇中，在碱的存在下进行反应，从而分解该螯合物。
在上述方法B中，分解螯合物所用的碱可以例举的是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾;碱金属碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾;叔胺如1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，1，5-二氮杂双环[4，3，0]-5-壬烯，三乙胺和4-二甲氨基吡啶，或金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
在上述反应中，反应完成后，按照常规方法处理反应混合物得到所需化合物，如果必要，可用常规纯化方法进行纯化，例如重结晶和柱层析法。
如果必要，根据常规方法，将所得的式（Ⅰa）、（Ⅰb）和（Ⅰc）化合物制成所需的盐。
其中取代基R中的R3是芳香杂环基的上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）和（Ⅰc）化合物也可用如下所示的方法C进行制备。
Figure 931082102_IMG45
其中R4，R5，R7，R8，m，n，n′，n″及Hal的定义同上;R3′和R6′代表在述及R3和R6时所提到的芳杂环基;M代表式（Ma），（Mb）或（Mc），
其中R1，Q，T，W，X，Y及Z的定义同上。
方法C的反应按照和方法A相同的方法进行。
在方法C中用作原料的化合物（Ⅵ）和（Ⅶ）可以使用化合物（Ⅲa），（Ⅲb），（Ⅲc）或（Ⅳa）作为原料来制备，即按照方法A或方法B中相同的方式使用下述的环胺（Ⅴ′-1）或（Ⅴ′-2）代替上述的环胺（Ⅴ）和所述原料进行反应，
Figure 931082102_IMG47
其中R4，R5，R7，R8，m，n，n′及n″的定义同上。
其中Z是5-四唑基的上述式（Ⅰa）或（Ⅰc）化合物也可以按照下述方法D分别从式（Ⅸ）或（Ⅹ）的相应的氰基化合物来制备。
Figure 931082102_IMG48
在方法D中，使化合物（Ⅸ）或（Ⅹ）和1-10倍摩尔量的，优选1-5倍摩尔量的叠氮化合物在溶剂中反应来合成化合物（Ⅰa″）或（Ⅰc″）。
作为上述反应中使用的叠氮化合物，例如可以使用碱金属叠氮化物如叠氮化钠，叠氮化钾及叠氮化锂，碱土金属叠氮化合物如叠氮化钙，叠氮化镁;以及有机锡叠氮化物三丁基叠氮化锡和三苯基叠氮化锡。在上述反应中，叠氮化合物可以单独使用，也可以和下述物质结合使用，例如路易斯酸如氯化铝，氯化锡，氯化锌，氯化钛，三丁基氯化锡和三氟化硼-乙醚络合物;铵盐如氯化铵，氯化四甲基铵;磺酸如甲磺酸和乙磺酸;碱金属氯化物如氯化锂以及胺盐如三乙胺盐酸盐。作为上述叠氮化物的一个有用的实例，也可以采用在体系中从三丁基氯化锡和叠氮化钠反应制备三丁基叠氮化锡的方法，然后提供使用。
对所用溶剂无特殊限制，只要它们对反应惰性即可。例如可以是非质子传递极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺;醚类如四氢呋喃，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷和二噁烷;芳香烃如苯，甲苯和二甲苯以及脂肪烃如己烷和石油醚。
反应温度范围为0-200℃，优选0-150℃，反应时间依其它条件而变，但一般为1-72小时，优选3-48小时。
在上述方法A和方法B中，式（Ⅲb）和（Ⅳa）化合物以及用作原料的其中Z为羧基或低级烷基酯的式（Ⅲa）和（Ⅲc）化合物，采用相应的原料按照公知方法很易制备。例如下述文献中所述的方法：日本临时专利（Japanese  Provisional  Patent  Publication）No.30  964/1981，No.74667/1983（相应于U.S.P.4620007，No.4670444和No.5077429，以下同此）  No.90511/1983，No.103393/1983（U.S.P.No.4，426，381）No.67290/1984，No.76091/1984，No.56959/1985（U.S.P.No.4，730，000），No.126271/1985，No.163866/1985（U.S.P.No.4，774，246），No.172981/1985，No.174786/1985（U.S.P.No.4，616，019），No.452/1987（U.S.P.No.4，762，831，No.4，859，773和No.4，958，045），No.53987/1987（U.S.P.No.4，720，495），No.155282/1987，No.187472/1987（U.S.P.No.4，767，762），No.228063/1987，No.132891/1988（U.S.P.No.4，801，584），No.198664/1988（U.S.P.No.4，997，943），No.264461/1988（U.S.P.No.4，855，292和No.4，935，420）No.297366/1988，No.124873/1990（U.S.P.No.5，073，556），No.191257/1990（U.S.P.No.4，971，970），No.231476/1990（U.S.P.No.5，073，556）和No.209367/1991。
在式（Ⅲa）或（Ⅲc）化合物中，其中Z是5-四唑基的式（Ⅲa′）或（Ⅲc′）化合物可以按照下述方法E从相应的氰基化合物制备。
Figure 931082102_IMG49
其中R1，Q，T，X，Y和Hal定义同上。
方法E按照和方法D相同的方式进行。在方法E中，用作原料化合物的式（Ⅲa″）和（Ⅲc″）化合物可以使用其中相应于羧基的部分是氰基的各种原料，按照例举的关于其中Z是羧基的上述式（Ⅲa）和（Ⅲc）的化合物的出版物所述的方法来制备。
在如上所述制备的上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）代表的化合物中，存在着光学异构体或几何异构体（顺式或反式）。因之如果需要的话，采用光学折分或分离的化合物为原料进行上述反应，可以得到相应于所述的式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）化合物的光学异构体或几何异构体。另外，按照常规的析分或分离方法，也可以通过处理式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）代表的化合物的光学异构体或几何异构体的混合物得到个别的立体异构体。
当上述式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）代表的化合物分子中有羧基时，如上述这些羧基可以形成酯得以保护，形成酯的反应可以采用相应的羧基化合物和相应的醇按照常规方法来进行（例如酸催化的脱水缩合法，通过酰卤的方法或使用碳化二亚胺的脱水缩合法）
式（Ⅰa）、（Ⅰb）和（Ⅰc）表示的化合物可用作AIDS治疗剂，本发明化合物可通过抗病毒化合物常用的任何合适的途径给药，它可与为此目的的常用的添加剂或辅药。例如，为口服给药，可配制成片剂，胶囊，粒剂，粉剂和糖浆。而为肠胃外给药，可配制成注射液或栓剂。
当本发明的化合物通过注射给药时，它们可通过常规途径给药，例如通过血管内、腹膜内、肌内、皮下途径给药。
注射制剂通常包括药物上可接受的载体和任选的一种或多种另外的抗病毒化合物，若有必要，可需要使注射液与体液等渗的物质以及其他成份如乳化剂。
为分开给药，在即时或一段时间，合适的几周内，注射液可被再分。
本发明的药物制剂可用常规方法，使用添加剂来制备，添加剂如载体、粘合剂、崩解剂、润滑剂，稳定剂和矫味剂。
虽然剂量依年龄，体重，病状而改变，但对成年病人来说，合适的日剂量为约100至约2000mg，或每天约1至约25mg/kg体重，可一次给药或分几次给药。将几倍于上述剂量（依重量计）的式（Ⅰa）、（Ⅰb）或（Ⅰc）化合物对大鼠口服给药时，未发现毒性反应。
本发明通过下述实施例和参考实施例更详细地描述。
实施例1
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸盐酸化物的合成
Figure 931082102_IMG50
在20ml吡啶中溶解1.66g（0.005摩尔）1-环丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和2.4g（0.125摩尔）的1-（2-甲氧苯基）哌嗪，于105-110℃将混合物搅拌3小时。减压除掉溶剂，残留物用硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝9.5∶0.5的混合物），得1.33g游离的标题化合物。再将1.33g游离化合物溶于100ml氯仿和甲醇（4∶1）的混合物中，加入2ml浓盐酸，将混合物减压浓缩用甲醇和乙醇（4∶1）的混合物洗残留物，干燥后得1.08g标题化合物，为白色粉末。
熔点：223-225℃
NMR（DMSO-d6δ）：1.04 to 1.07（2H，m），1.16 to 1.17（2H，m），3.30（4H，br.s），3.47（4H，br.s），3.86（3H，s），4.09 to 4.12（1H，m），6.90 to 7.27（5H，m），7.95 to 7.98（1H，d，J＝12.1Hz），8.79（1H，s）
MS 谱（CI）：m/e 504（M++1）
实施例2-62
按照和实施例1相同的方法，合成了表21中的化合物。
Figure 931082102_IMG51
Figure 931082102_IMG52
Figure 931082102_IMG53
Figure 931082102_IMG54
Figure 931082102_IMG56
实施例63
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成
Figure 931082102_IMG58
向5.0g（0.016mole）1-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和20ml甲基异丁基酮的悬浮液中加入4.54g（0.032mol）三氟化硼·乙醚络合物，搅拌下将混合物加热回流6小时。将反应混合物放置冷却，过滤收集沉出的晶体，用乙醚和氯仿洗涤，得到32g 1-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸·BF2螯合物，为浅桃红色晶体。
往5ml二甲亚砜中加0.5g（0.00136摩尔）的上面所得的螯合物，1.3g（0.0068摩尔）1-（2-甲氧苯基-哌嗪和2ml三乙胺，将混合物于室温下搅拌5小时，静置过夜。往反应混合物中加水，过滤收集沉出的黄色晶体并用水洗。将晶体溶于100ml含2.5ml三乙胺的80%甲醇中，将该溶液加热回流12小时，减压除掉溶剂，残留物用乙醇和水的混合溶剂洗，干燥后得0.5g标题化合物，为浅红色粉末。
熔点219-222℃
NMR（DMSO-d6，δ）：1.28（3H，t，J＝7.0Hz），3.11（4H，br.s），3.47（4H，br.s），3.81（3H，s），4.74（2H，q，J＝7.0Hz），6.92～7.32（5H，m），8.01～8.04（1H，d，J＝12.1Hz），8.96（1H，s）
MS 谱（CI）：m/e 492（M++1）
实施例64-89
按照和实施例63相同的方法，合成了表22及表23中的化合物。
Figure 931082102_IMG59
Figure 931082102_IMG61
实施例90
6-氟-1-（4-氟苯基）-7-[4-（2-甲氧苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成
Figure 931082102_IMG62
在40ml乙醇中溶解0.81g（0.0042摩尔）1-（2-甲氧苯基）哌嗪，于30℃搅拌下往溶液中逐渐加入1.02g（0.0028摩尔）7-氯-6-氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯。加完后使混合物于同样温度下反应4小时，反应混合物冷却后，过滤收集沉出的晶体，用乙醇洗，往结晶中加12ml  6N盐酸水溶液，将混合物加热回流6小时，冷后用1N氢氧化钠水溶液将反应混合物调至pH8.5。过滤收集沉出的晶体，再进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝9.5∶0.5的混合物），得0.87g标题化合物，为浅黄色粉末。
熔点  272-273℃
NMR（DMSO-d6，δ）：2.97（4H，br.s），3.71（4H，br.s），3.80（3H，s），6.86～7.70（8H，m），8.17～8.20（1H，d，J＝13.6Hz），8.70（1H，s），15.13（1H，s）
MS 谱（CI）：m/e 493（M++1）
实施例91-93
用和实施例90相同的方法，合成了表24中所列化合物。
Figure 931082102_IMG63
实施例94
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[3-甲基-4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成
Figure 931082102_IMG64
在60ml吡啶中溶解3.19g（0.01摩尔）1-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和3.0g（0.03摩尔）2-甲基哌嗪，于105-110℃搅拌混合物2小时，然后减压除掉溶剂，往残留物中加水，过滤收集沉出的晶体，用水和乙醇洗，干燥，得3.23g  1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-（3-甲基哌嗪-1-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，为浅黄色粉末。
往20ml  N，N-二甲基甲酰胺中加1.6g（0.004摩尔）上述粉末，0.9g（0.008摩尔）2-氯嘧啶和0.81g（0.008摩尔）三乙胺，于130℃搅拌混合物15小时，减压下除去溶剂，往残留物中加乙醇，过滤收集沉出的晶体并进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝9.5∶0.5的混合物），得0.34g标题化合物，为浅黄色粉末。熔点：219-221℃
MS谱（CI）：m/e478（M++1）
元素分析（%）：C22H22F3N5O4
计算值：C：55.35;H：4.64;N：14.67
测定值：C：55.41;H：4.56;N：14.65
实施例95-97
按照和实施例94相同的方法，但使用适宜的原料，合成了表25中的化合物
Figure 931082102_IMG65
实施例98
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-3-（5-四唑基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉的合成
Figure 931082102_IMG66
按照和实施例1相同方法，从4.85g  3-氰基-1-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉和9.49g  1-（2-嘧啶基）哌嗪得到4.2g  3-氰基-1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉，为浅黄色粉末。
熔点：286-290℃（分解）
往25ml二甲苯中加0.5g（0.0011摩尔）上面得到的3-氰基-1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉，0.21g（0.0033摩尔）叠氮化钠和1.07g（0.0033摩尔）三丁基氯化锡，将该混合物加热回流9小时，混合物冷至室温后，往其中加7ml  1N盐酸水溶液并搅拌混合物。过滤收集沉出的晶体，用乙醇和甲苯洗，进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝9∶1的混合物），得0.37g标题化合物，为浅黄色粉末。
熔点：265-268℃
MS谱（CI）：m/e 488（M++1）
元素分析（%）：C21H20F3N9O2·1/2H2O
计算值：C：50.81，H：4.06，N：25.39
测定值：C：50.98，H：4.16，N：25.58
实施例99
1-乙基-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成
使用1-乙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和1-（2-嘧啶基）哌嗪进行和实施例1相同的反应，得标题化合物，为白色粉末。
熔点：＞300℃
MS谱（CI）：m/e 446（M++1）
元素分析（%）：C21H21F2N5O4
计算值：C：56.63，H：4.75，N：15.72
测定值：C：56.70，H：4.62，N：15.34
实施例100
6-氟-1-甲基-4-氧代-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪]-1H，4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸的合成
Figure 931082102_IMG68
往16ml  N，N-二甲基甲酰胺中加2.0g（0.0064摩尔）6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，3.0g（0.0129摩尔）1-（2-嘧啶基）哌嗪二盐酸化物和3.9g（0.0256摩尔）1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯，于室温下搅拌混合物5天。将反应混合物加到水中，过滤收集沉出的晶体，用水洗，干燥，得2.8g  6-氟-1-甲基-4-氧代-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1H，4H-[1，3]噻丁啶并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，为浅黄色粉末。
往0.8g（0.0018摩尔）上述粉末中加5ml甲醇，1ml二噁烷，1ml水和7ml  1N氢氧化钠溶液，将混合物于室温下搅拌3天，加稀乙酸水溶液将反应混合物调至pH7.2，过滤收集沉出的晶体并进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝20∶1的混合物），得0.22g标题化合物，为浅黄色粉末。
熔点：266-268℃（分解）
MS谱（CI）：m/e428（M++1）
元素分析（%）：C20H18FN5O3S·1/2H2O
计算值：C：55.04，H：4.39，N：16.05
测定值：C：54.85，H：4.19，N：15.92
实施例101
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[（4-羟基-3-苯氨基）吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸的合成
Figure 931082102_IMG69
往20ml吡啶中加0.9g（0.0028摩尔）1-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸，1.52g（0.0071摩尔）（4-羟基-3-苯氨基）吡咯烷盐酸化物和1.6g（0.0142摩尔）三亚乙基二胺，于室温下将混合物搅拌30分钟，随后于105-110℃下搅拌3小时，减压除掉溶剂，往残留物中加水，过滤收集沉出的晶体，用乙醇洗，进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝9.5∶0.5的混合物），得0.71g标题化合物，为淡黄白色粉末。
熔点：233-235℃
MS谱（CI）：m/e478（M++1）
元素分析（%）：C23H22F3N3O5
计算值：C：57.86，H：4.64，N：8.80
测定值：C：57.83，H：4.59，N：8.80
实施例102和103
按照和实施例101中相同的反应，但使用适宜的原料合成了列于表26中的化合物
Figure 931082102_IMG70
实施例104
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[（4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙基酯的合成
Figure 931082102_IMG71
在3l二氯甲烷中加58.94（0.127摩尔）的1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[（4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，25.05g（0.191摩尔）4-（2-羟乙基）吗啉，23.3g（0.191摩尔）4-二甲氨基吡啶和48.8g（0.254摩尔）1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸化物，混合物于室温下搅拌4天，减压除去溶剂。残留物溶于氯仿中，用1N盐酸水溶液洗，再用水洗并干燥，减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇∶28%  氨水＝40∶9∶1的混合物），得50.25g标题化合物，为浅黄白色粉末。
熔点：162-164℃
MS谱（CI）：m/e577（M++1）
元素分析（%）：C27H31F3N6O5·1/2H2O
计算值：C：55.38，H：5.34，N：14.35
测定值：C：55.06，H：5.20，N：14.26
实施例105-108
按照和实施例104相同的方法，但使用适宜的原料合成了表27中的化合物
Figure 931082102_IMG72
实施例109
9-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[（4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-2，3，4，9-四氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮的合成
Figure 931082102_IMG73
用500mg（1.44毫摩尔）9-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-2，3，4，9-四氢异噻唑并[5，4-6]喹啉-3，4-二酮和1.9g（11.5毫摩尔）1-（2-嘧啶基）哌嗪进行和实施例1相同的反应，得10mg标题化合物，为浅黄色粉末。
熔点：259-262℃
MS谱（CI）：m/e493（M++1）
元素分析（%）：C21H19F3N6O3S·1/2H2O
计算值：C：50.30，H：3.82，N：16.75
测定值：C：50.56，H：3.51，N：17.03
实施例110
抗HIV活性
本发明化合物的抗HIV活性按照Pauwel等人[Pauwel，R.，et  al，J.Virological  Methods（1988），20，309-321）的方法测定。
离心指数地生长的MT-4细胞，将沉淀再悬浮于含10%胎儿血清的RPMI-1640介质（血清介质）中。将一部分细胞悬浮液用HIV接种，或将一部分留下不感染。然后将血清介质加到悬浮液中，再进行洗涤和离心。所得的沉淀悬浮于血清介质中以使浓度为4×105细胞/ml。试验化合物制剂（在血清介质中）用逐步法消减。将每份100μl溶液放于96井塑料微型滴定板的各井中。然后再将每份100μl的细胞悬浮液（感染的和未感染的）放于每个井中，以使每个试验化合物的稀释液对感染的和未感染的细胞进行试验。还准备空白样（未加入任何细胞）。在5%二氧化碳气体存在下将板于37℃下放置5天，培养制剂。
在放置结束时，通过分光光度计测定蓝色甲
Figure 931082102_IMG74
来测定活细胞的CPE抑制活性，蓝色甲
Figure 931082102_IMG75
是由加到制剂中的MTT[3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基-四唑鎓溴]还原所产生的。
将未加入试验化合物的未感染细胞的CPE抑制活性规定为100%，而未加入试验化合物的感染细胞的CPE抑制活性规定为0%。测定对HIV感染细胞50% CPE抑制活性时的化合物有效浓度（EC50）。通过计算引起未感染细胞的50%生长抑制的试验化合物的浓度（CC50）得到第二指数，它是有关化合物的细胞的细胞毒素活性。
最后，通过计算CC50/EC50值得到选择指数（S.I.），从而得到抗HIV活性指数。结果列于表28。
在各种阶段，制剂的分析表明细胞和制剂均没有支原体存在。
Figure 931082102_IMG76
从上表可以看出，本发明的化合物在非常低的剂量是有效的，并且也表现出非常高的选择指数。
相反，当如上测定时，已知作为抗菌剂的先有化合物（下表29和30所示）的EC50均超过100μg/ml。因此，作为抗HIV剂，已知化合物比本发明化合物的功效至少低100倍。
Figure 931082102_IMG78
Figure 931082102_IMG79
参考实施例1
6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1-（2-吡啶甲基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
Figure 931082102_IMG80
在37ml甲苯中溶解30g（0.124摩尔）2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酸，往其中加入35ml亚硫酰氯和0.5ml  N，N-二甲基甲酰胺。将混合物加热回流4小时。反应完成后，减压除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得到2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰氯。
另外，15.5g（0.135摩尔）乙醇镁和20.9g（0.130摩尔）丙二酸二乙酯在100ml无水四氢呋喃中于搅拌下加热回流2.5小时，得到乙氧基镁丙二酸二乙酯的四氢呋喃悬浮液。于室温及搅拌下往上述悬浮液中滴加溶于20ml四氢呋喃中的上述酰氯溶液，于室温进一步搅拌2小时，往反应混合物中加100ml  1N盐酸并剧烈搅拌混合物，分离混合物，用水洗有机层，用无水硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，得51.8g  2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰基丙二酸二乙酯，为淡红色液体。
MS谱（CI）：m/e385（M++1）
m/e339（M+-OC2H5）
再将得到的液体和200ml二噁烷混合，将23.6g（0.124摩尔）对甲苯磺酸-水合物加入其中，将混合物加热回流8.5小时，减压浓缩反应混合物，往残留物中加水和10.41g（0.124摩尔）碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得32.0g  2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯，为黄色液体。
MS谱（CI）：m/e313（M++1）
m/e 225（M+-CH2COOC2H5）
往如上述得到的4.85g（0.0155摩尔）2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯中加11ml乙酸酐和3.2ml原甲酸三乙酯，将混合物加热回流2小时，再减压除去过量的乙酸酐和原甲酸三乙酯，残留物溶于150ml二氯甲烷中，于冰冷却及搅拌下往该溶液中滴加2.01g（0.0186摩尔）2-氨甲基吡啶。于冰冷却下搅拌混合物1小时，减压浓缩反应混合物，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1的混合物），得6.56g  2-（2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰基）-3-（2-吡啶甲氨基）丙烯酸乙酯，为琥珀色液体。用正己烷重结晶得3.6g白色晶体。
MS谱（CI）：m/e431（M++1）
在50ml  N，N-二甲基甲酰胺中溶解5.6g（0.013摩尔）2-（2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰基）-3-（2-吡啶甲氨基）丙烯酸乙酯，往其中加2.2g（0.026摩尔）碳酸氢钠，于120℃搅拌混合物30分钟，将反应混合物倾入200ml水中，过滤收集沉出的晶体，用水和乙醇洗收集到的晶体并干燥，得2.6g  6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1-（2-吡啶甲基）1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，为黄色晶体。
MS谱（CI）：m/e 411（M++1）
将1.7g（0.0041摩尔）上述酯化合物悬浮于4.2ml乙酸，1.5ml水和0.48ml浓硫酸的混合溶液中，搅拌下将悬浮液加热回流2小时，悬浮液冷至室温后，往其中加水，过滤收集不溶物，用水洗过滤收集到的不溶物并干燥，得1.1g  6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1-（2-吡啶甲基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，为白色晶体。
熔点：207-213℃（分解）
MS谱（CI）：m/e383（M++1）
参考实施例2-9
按照和参考实施例1相同的方法，合成了表31中的化合物。
Figure 931082102_IMG81
参考实施例10
1-乙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成
Figure 931082102_IMG82
在290ml乙酸中溶解26.4g（0.168摩尔）2-氟-6-硝基苯酚和17.2g（0.168摩尔）乙酸酐，再将3.0g  5%钯/碳加入其中，搅拌下，使氢气通过混合物2小时，过滤反应混合物并于减压下浓缩滤液，然后将残留物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗并用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，乙酸乙酯∶甲苯＝1∶2的混合物），得25.9g  2-乙酰氨基-6-氟苯酚，为棕色晶体。
MS谱（CI）：m/e170（M++1）
m/e127（M++1-COCH3）
在110ml  N，N-二甲基甲酰胺中溶解25.9g（0.153摩尔）上面得到的2-乙酰氨基-6-氟苯酚，往其中加25.4g（0.184摩尔）碳酸钾和33.1g（0.383摩尔）-氯二氟甲烷，混合物在高压釜中于100℃搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物倒入11水中并用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗并用无水硫酸钠干燥。减压除掉溶剂，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，乙酸乙酯∶甲苯＝1∶3的混合物），得30.4g  3-氟-2-二氟甲氧基·N-乙酰基苯胺，为浅棕色晶体。
MS谱（CI）：m/e220（M++1）
在180ml乙醇中溶解30.3g（0.138摩尔）上面得到的3-氟-2-二氟甲氧基N-乙酰苯胺，再往其中加50.3ml浓盐酸。将混合物加热回流3小时，反应完成后，减压下除去乙醇和浓盐酸，往残留物中加200ml水，混合物用碳酸钾中和再用氯仿萃取。氯仿层用饱和盐水溶液洗并用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱属析（洗脱剂∶氯仿），得22.4g  3-氟-2-二氟甲氧基苯胺，为红色液体。
22.4g（0.127摩尔）上面得到的3-氟-2-二氟甲氧基苯胺和27.4g（0.127摩尔）乙氧亚甲基丙二酸二乙酯的混合物于120℃加热5小时，将混合物冷至室温，加入正己烷，再过滤混合物，过滤收集到的产品用正己烷洗并干燥，得37.5g  N-（2，2-二乙氧羰基乙烯基）-3-氟-2-二氟甲氧基苯胺，为白色粉末。
10.0g（0.029摩尔）上面得到的N-（2，2-二乙氧羰基乙烯基）-3-氟-2-二氟甲氧基苯胺和70ml二苯醚的混合物加热回流30分钟。将混合物冷至室温，往其中加入正己烷，过滤收集沉出的晶体并干燥，得5.25g  7-氟-8-二氟甲氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，为白色粉末。
熔点：218-219℃
MS谱（CI）：m/e302（M++1）
在96ml  N，N-二甲基甲酰胺中溶解3.0g（0.01摩尔）上面得到的7-氟-8-二氟甲氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯，再往其中加6.9g（0.05摩尔）碳酸钾和12.5g（0.08摩尔）乙基碘。于100℃将混合物搅拌14小时，反应完成后减压除掉溶剂，往残留物中加水，过滤收集沉出的晶体并进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝95∶5的混合物），得1.1g  1-乙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，为白色晶体。
熔点：214.5-215.5℃
MS谱（CI）：m/e329（M++1）
将1.1g（0.0033摩尔）上述酯化合物悬浮于9ml乙酸，6.6ml水和1.2ml浓硫酸的混合溶液中，于搅拌下加热回流悬浮液2小时。悬浮液冷至室温后，往其中加入水，过滤收集不溶物，将过滤收集到的不溶物用水洗并干燥，得0.85g  1-乙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，为白色晶体。
熔点：169-170℃
MS谱（CI）：m/e302（M++1）
参考实施例11
3-氰基-1-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉的合成
Figure 931082102_IMG83
往36.0g（0.15摩尔）2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酸中加45ml甲苯，15ml亚硫酰氯和0.2ml  N，N-二甲基甲酰胺，将混合物加热回流4小时。反应完成后，减压除去甲苯和过量的亚硫酰氯，得2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰氯。
在75ml无水四氢呋南中溶解15.2g（0.158摩尔）3-二甲氨基丙烯腈，往其中加16.7g（0.165摩尔）三乙胺。于室温往上述混合物中逐滴加入溶于15ml无水四氢呋喃中的上述酰氯的溶液，滴加完后，将混合物加热回流1小时，冷至室温，过滤。往滤液中加9.7ml三乙胺和14.7g（0.18摩尔）乙胺盐酸盐，于40℃将混合物搅拌2小时，将混合物冷至室温并过滤。减压浓缩滤液，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，乙酸乙酯∶甲苯＝3∶7的混合物），得39.3g  2-（2，4，5-三氟-3-二氟甲氧基苯甲酰基）-3-乙氨基丙烯腈，为红色液体。将该产物溶于700ml无水乙醚和四氢呋喃的混合溶液中，于冰冷下，往其中逐渐加入4.9g（0.123摩尔）60%氢化钠-矿物油。在同样温度下将混合物搅拌1小时，往反应混合物中加120ml  1N盐酸，剧烈搅拌混合物，使全部反应混合物呈酸性。过滤收集沉出的晶体，用水洗再用乙醚洗，得17.2g  3-氰基-1-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉，为白色粉末。
熔点：194-195℃
MS谱（CI）：m/e301（M++1）
参考实施例12
1-（4，6-二甲氧基-2-嘧啶基）哌嗪的合成
Figure 931082102_IMG84
在100ml乙腈中溶解10g（0.0567摩尔）1-苄基哌嗪，往其中加11.7g（0.085摩尔）碳酸钾和14.8g（0.068摩尔）4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶。将混合物加热回流5小时，混合物被冷至室温并过滤，减压浓缩滤液，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，乙酸乙酯∶甲苯＝1∶9的混合物），得17.6g  4-（4，6-二甲氧基-2-嘧啶基）-1-苄基哌嗪，为无色液体。
MS谱（CI）：m/e315（M++1）
在110ml乙醇中溶解3.9g（0.0125摩尔）上面得到的4-（4，6-二甲氧基-2-嘧啶基）-1-苄基哌嗪，往其中加2.5g  5%钯/碳，一边加热回流混合物，一边通氢气6小时，将反应混合物冷至室温并过滤，减压浓缩滤液，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝9∶1的混合物），得1.38g  1-（4，6-二甲氧基-2-嘧啶基）哌嗪，为浅红色晶体。
MS谱（CI）：m/e225（M++1）
参考实施例13
1-（6-甲氧基-2-吡啶基）哌嗪的合成
在封管中将8.6g哌嗪和2.9g（0.02摩尔）2-氯-6-甲氧基吡啶于150℃加热4小时。反应完成后，将反应混合物进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇∶28%氨水＝40∶9∶1的混合物），得2.4g  1-（6-甲氧基-2-吡啶基）哌嗪，为浅黄色液体。
MS谱（CI）：m/e194（M++1）
参考实施例14
1-（2-噻唑基）哌嗪的合成
在50ml乙腈中溶解5.0g（0.0305摩尔）2-溴噻唑，往其中加13.3g（0.153摩尔）哌嗪，8.4g（0.061摩尔）碳酸钾和催化量的碘化钾。将混合物加热回流5小时，混合物被冷至室温后过滤，减压浓缩滤液，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇∶28%氨水＝40∶9∶1的混合物），得3.62g  1-（2-噻唑基）哌嗪，为无色液体。
MS谱（CI）：m/e170（M++1）
参考实施例15
1-（3-氨基-2-吡啶基）哌嗪的合成
在30ml甲醇中溶解3.13g（0.015摩尔）1-（3-硝基-2-吡啶基）哌嗪，往其中加2g  5%钯/碳，一边于室温搅拌混合物，一通氢气一小时，过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得2.56g  1-（3-氨基-2-吡啶基）哌嗪，为浅黄色液体。
MS谱（CI）：m/e179（M++1）
参考实施例16
1-（2-苯并噁唑基）哌嗪的合成
Figure 931082102_IMG88
在200ml乙腈中溶解33.6g（0.39摩尔）哌嗪和10.0g（0.065摩尔）2-氯苯并噁唑，往其中加9.0g（0.065摩尔）碳酸钾和催化量的碘化钾。于搅拌下加热回流混合物11小时，将混合物冷至室温并过滤，减压浓缩滤液，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝9∶1的混合物），得7.54g  1-（2-苯并噁唑基）哌嗪，为白色晶体。
MS谱（CI）：m/e204（M++1）
参考实施例17
3-羟基-4-苯氨基吡咯烷盐酸化物的合成
Figure 931082102_IMG89
（1）在20ml乙醇中溶解5g（0.027摩尔）1-叔丁氧羰基-3-环氧基吡咯烷，往其中加12.6g（0.135摩尔）苯胺。将混合物加热回流20小时，混合物冷至室温后，减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，乙酸乙酯∶甲苯＝1∶4的混合物），得4.85g  1-叔丁氧羰基-3-羟基-4-苯氨基吡咯烷，为浅黄棕色晶体。
MS谱（CI）：m/e278（M++1）
m/e57（C4H9 +）
（2）在100ml甲醇中溶解2.4g（0.0086摩尔）上面得到的1-叔丁氧羰基-3-羟基-4-苯氨基吡咯烷，往其中加30ml  6N盐酸，将混合物加热回流2.5小时后，减压除去溶剂。所得残留物用乙醇和乙醚洗涤，得1.52g  3-羟基-4-苯氨基吡咯烷盐酸化物，为亮棕色粉末。
MS谱（CI）：m/e179（M++1）
参考实施例18
3-甲氧基-4-苯氨基吡咯烷盐酸化物的合成
Figure 931082102_IMG90
往10ml无水四氢呋喃中加0.34g（0.0085摩尔）60%氢化钠-矿物油，于45-50℃搅拌下，往混合物中加1.21g（0.0085摩尔）甲基碘。往混合物中滴加2.37g溶于10ml无水四氢呋喃中的参考实施例17（1）中得到的1-叔丁氧羰基-3-羟基-4-苯氨基吡咯烷，于同样温度下将混合物再搅1小时，混合物冷至室温后，减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，乙酸甲酯∶甲苯＝1∶4的混合物），得1.98g  1-叔丁氧羰基-3-甲氧基-4-苯氨基吡咯烷，为白色晶体。
MS谱（CI）：m/e292（M+）
在100ml甲醇中溶解1.98g（0.0068摩尔）上述得到的1-叔丁氧羰基-3-甲氧基-4-苯氨基吡咯烷，往其中加23.5ml  6N盐酸，将混合物于室温静置过夜，减压除去溶剂。残留物用乙醇洗，得1.71g  3-甲氧基-4-苯氨基吡咯烷盐酸化物，为白色粉末。
MS谱（CI）：m/e193（M++1）
参考实施例19
1-（6-乙基-4-嘧啶基）哌嗪的合成
往12.4g（0.1摩尔）6-乙基-4-羟基嘧啶中加50ml  1，2-二氯乙烷，再往其中加18.4g（0.12摩尔）氧氯化磷，将混合物加热回流3小时，冷后，将水加到反应混合物中并用氯仿萃取，氯仿层用水洗，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得10.38g  4-氯-6-乙基嘧啶，为浅红色液体。
将上述液体和100ml乙腈混合，往该溶液中加11.5g（0.073摩尔）1-乙氧羰基哌嗪，20.2g（0.146摩尔）碳酸钾和催化量的碘化钾。将混合物加热回流10小时，反应混合物被冷至室温，然后过滤，减压浓缩滤液，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝4∶1的混合物）得20.69g  1-（6-乙基-4-嘧啶基）-4-乙氧羰基哌嗪，为橙色液体。
MS谱（CI）：m/e265（M++1）
往20.69g（0.78摩尔）上述得到的1-（6-乙基-4-嘧啶基）-4-乙氧羰基哌嗪中加200ml  6N盐酸，将混合物加热回流18小时，加氢氧化钠将反应混合物的pH值调至10或更高并用乙醚萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析（洗脱剂，氯仿∶甲醇＝4∶1的混合物）得1-（6-乙基-4-嘧啶基）哌嗪，为无色液体。
MS谱（CI）：m/e193（M++1）
参考实施例20
9-乙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-2，3，4，9-四氢异噻唑并[5，4-b]喹啉-3，4-二酮的合成
Figure 931082102_IMG92
按照日本公开专利出版物No.209367/1991的参考实施例23叙述的方法进行反应，得到粉红色粉末状的标题化合物。
熔点：211-213℃
质谱（CI）：m/e349（M++1）

Claims (31)

1、式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)化合物或其药物上可接受的盐或酯：
Figure 931082102_IMG2
其中：
X表示氢原子或卤原子；
Y表示氢原子，卤原子，低级烷基，氨基，被一个或二个选自低级烷基和芳烷基的基团取代的氨基；
Z表示羧基或5-四唑基；
Q表示氮原子或式(d)基团：
基中R2表示氢原子、卤原子、低级烷氧基，被一个或多个卤原子取代的低级烷氧基，低级烷基，被一个或多个卤原子取代的低级烷基；
W表示氧原子或硫原子；
T表示C1-4亚烷基或C2-4亚链烯基，所述基团任意被低级烷基取代；
R1表示：氢原子；可被一个或多个卤原子任意取代的低级链烯基；低级炔基；可被一个或多个低级烷基任意取代的氨基；可被至少一个卤原子任意取代的环烷基；低级烷氧基；可被至少一个如下定义的取代基R0任意取代的芳基；具有一或二个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香杂单环基，所述环可被至少一个如下定义的取代基R0任意取代；由苯环与如上定义的5或6元芳香杂单环基稠合组成的稠合芳香基团，所述稠合基团可被至少一个如下定义的取代基R0任意取代；低级烷基；或被至少一个取代基取代的低级烷基，取代基选自：
卤原子，羟基，羧基，链酰氧基，环烷基，可被至少一个如下定义的取代基R0任意取代的芳基，具有一或二个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香杂单环基，所述环可被至少一个如下定义的取代基R0任意取代，如上定义的稠合芳香基团，所述稠合基团可被至少一个如下定义的取代基R0任意取代，或式(e)表示的氨基：
Figure 931082102_IMG4
其中R9和R10各自表示氢原子或低级烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成含有至少一个选自N、O和S的另外的杂原子的3至7元饱和的单环基，或
当Q是式(d)基团时，R1和R2可一起表示式(f)基团：
Figure 931082102_IMG5
其中A表示氢原子，可被至少一个取代基任意取代的低级烷基，取代基选自卤原子、羟基和低级烷氧基；G表示氮原子或式(g)基团：
G1表示亚甲基，羰基，氧原子，硫原子或式-N(R11)-基团，
其中R11表示氢原子或低级烷基；以及p=0或1；
R表示式(h)或(i)基团：
Figure 931082102_IMG8
其中R3和R6各自表示可被至少一个如下定义的取代基R0任意取代的芳基；具有一或二个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳香杂单环基，所述环可被至少一个如下定义的取代基R0任意取代；由苯环与如上定义的5或6元芳香杂单环基稠合组成的稠合芳香基团，所述稠合基团或被至少一个如下定义的取代基R0任意取代；
R4、R5和R7可相同或不同，各自表示氢原子或低级烷基；
R8表示氢原子、低级烷基、羟基或低级烷氧基；
n=1或2；
m=0或1；
n′=1或2；以及
n″=1，2，3或4；
和
取代基R0选自卤原子、硝基、羟基、可被至少一个卤原子任意取代的低级烷基、低级烷氧基、可被一个或二个低级烷基任意取低的氧基，当有两个或多个取代基R0时，各自可相同或不同。
2、根据权利要求1的化合物，其中所述Q是式（d）基团，R2是被至少一个卤原子任意取代的低级烷氧基。
3、根据权利要求2的化合物，其中R2是被至少一个氟原子任意取代的甲氧基。
4、根据权利要求3的化合物，其中R2是二氟甲氧基。
5、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物由式（Ⅰa）表示：
其中X、Y、Z、Q、R和R1的定义同上。
6、根据权利要求5的化合物，其中所述的Q是式（d）基团，R2是可被至少一个卤原子取代的低级烷氧基。
7、根据权利要求6的化合物，其中R2是可被至少一个氟原子取代的甲氧基。
8、根据权利要求7的化合物，其中R2是二氟甲氧基。
9、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式（Ⅰa），Q是式（d）基团，其中R2表示氢原子，卤原子或被至少一个卤原子任意取代的低级烷基。
10、根据权利要求1的化合物，其中化合物是式（Ⅰa），Q是式（d）基团，其中R1和R2一起表示式-O-CH2-CH（A′）-基团，其中A′表示氢原子或被至少一个卤原子任意取代的低级烷基。
11、根据权利要求10的化合物，其中A′表示一氟甲基。
12、根据权利要求1的化合物，其中Q是氮原子。
13、根据权利要求1的化合物，其中所述R表示式（h）基团，R3表示被R°任意取代的含有一个或二个氮原子的5或6元芳香杂单环基，或被R°任意取代的由所述的5或6元芳杂单环基与苯环稠合组成的稠合的基团。
14、根据权利要求1的化合物，其中所述R表示式（h）基团，R3表示被R°任意取代的芳香的杂单环基。
15、根据权利要求1的化合物，其中所述的R表示式（i）基团，R6表示被R°任意取代的含有一个或二个氮原子的5或6元芳香杂单环基，或被R°任意取代的由所述的5或6元芳杂单环基与苯环稠合组成的稠合的基团。
16、根据权利要求5的化合物，其中所述R表示式（h）基团。
17、根据权利要求5的化合物，其中所述R表示式（h）基团，R3表示芳香杂环基。
18、根据权利要求5的化合物，其中所述R表示式（h）基团，R3表示芳香杂单环基。
19、根据权利要求5的化合物，其中所述的R表示式（h）基团，R3表示具有一个或两个氮原子的5或6元芳香杂单环基。
20、根据权利要求14的化合物，其中R3是吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，它们可被至少一个取代基R°任意取代。
21、根据权利要求20的化合物，其中所述的R是4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基。
22、根据权利要求1的化合物，其中R是式（h）基团，R3是被至少一个取基R°任意取代的苯基。
23、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是式（Ⅰa）或（Ⅰb），R1表示氢原子;被一个或二个低级烷基取代的氨基;环丙基;低级烷基;具有取代基的低级烷基，取代基选自：卤素、羟基、低级链烷酰氧基、一或二低级烷基取代的氨基、吡啶基和吗啉代。
24、根据权利要求1的化合物，其中X是氟原子，Y是氢原子。
25、根据权利要求1的化合物，其中Z是羧基。
26、根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-（4-苯基哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（4-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-环丙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-二氟甲氧基-1-甲基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
6-氟-8-二氟甲氧基-1-甲基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-（2-乙酰氧基乙基）-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
9-氟-3-氟甲基-10-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-哌啶子基乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-（4-甲基哌啶子基）乙酯，
6-氟-8-二氟甲氧基-1-甲基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙酯，
27、根据权利要求1的化合物，在治疗中的用途。
28、根据权利要求1的化合物，用于治疗或预防AIDS。
29、根据权利要求1的化合物在制备治疗或预防AIDS药物中的用途。
30、一种抗HIV组合物，它包括权利要求1的化合物作为有效成份，以及药物上可接受的载体。
1-（2-乙酰氧基乙基）-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
9-氟-3-二氟甲基-10-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-2，3-二氢-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-哌啶子基乙酯，
1-乙基-6-氟-8-二氟甲氧基-7-[4-（2-嘧啶基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-（4-甲基哌啶子基）乙酯，
6-氟-8-二氟甲氧基-1-甲基-7-[4-（2-甲氧基苯基）哌嗪-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸2-吗啉代乙酯，
31、一种抗HIV剂，它包括根据权利要求1的由式（Ⅰa），（Ⅰb）或（Ⅰc）表示的芳基或杂环基取代的氨基喹诺酮化合物或其盐作为有效成份和药物上可接受的载体。
CN93108210A 1992-05-27 1993-05-27 取代的氨基喹诺酮化合物,其用途和含有它的药物组合物 Expired - Fee Related CN1042936C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP158912/92 1992-05-27
JP15891292 1992-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1086515A true CN1086515A (zh) 1994-05-11
CN1042936C CN1042936C (zh) 1999-04-14

Family

ID=15682065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN93108210A Expired - Fee Related CN1042936C (zh) 1992-05-27 1993-05-27 取代的氨基喹诺酮化合物,其用途和含有它的药物组合物

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5519016A (zh)
EP (1) EP0572259A1 (zh)
KR (1) KR100266305B1 (zh)
CN (1) CN1042936C (zh)
AU (1) AU656859B2 (zh)
CA (1) CA2096998A1 (zh)
CZ (1) CZ99693A3 (zh)
FI (1) FI932412A (zh)
HU (1) HUT64051A (zh)
ID (1) ID20476A (zh)
IL (1) IL105806A (zh)
MX (1) MX9303158A (zh)
NO (1) NO304832B1 (zh)
NZ (1) NZ247720A (zh)
PH (1) PH31078A (zh)
RU (1) RU2124510C1 (zh)
TW (1) TW234121B (zh)
ZA (1) ZA933732B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101045724B (zh) * 2006-03-28 2011-08-17 宝洁公司 用于制备喹诺酮中间体的偶联方法
US8039485B2 (en) 2006-03-28 2011-10-18 Warner Chilcott Company, Llc Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
CN102344457A (zh) * 2007-09-12 2012-02-08 杏林制药株式会社 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
US8158798B2 (en) 2006-03-28 2012-04-17 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Coupling process for preparing quinolone intermediates

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4329600A1 (de) * 1993-09-02 1995-03-09 Bayer Ag Pyrido [1,2,3-d,e] [1,3,4] benzoxadiazinderivate
MX9700497A (es) * 1994-07-18 1997-04-30 Ube Industries Derivado de acido trifluorometilquinolinocarboxilico.
DE4425649A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Neue 1-[4-(Aminomethyl)phenyl] substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4425647A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren
DE4425660A1 (de) * 1994-07-20 1996-01-25 Bayer Ag 7-substituierte 1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl-methyl)phenyl] substituierte Chinoloncarbonsäuren
NZ296532A (en) * 1994-11-24 2000-02-28 F Substituted 5-benzyl-2,4,-diaminopyrimidines
US5620997A (en) * 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
CN1105715C (zh) * 1995-09-22 2003-04-16 涌永制药株式会社 新型吡啶酮羧酸衍生物或其盐以及以它们为有效成分的抗菌剂
US6001863A (en) * 1996-11-26 1999-12-14 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
DE19751948A1 (de) * 1997-11-24 1999-05-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 8-Methoxy-Chinoloncarbonsäuren
IL124195A (en) * 1998-04-23 2000-08-31 Chemagis Ltd Process for the preparation of esters of 2-¬4-¬4-chlorophenyl¾phenylmethyl¾-1-piperazinyl¬ethoxy¾acetic acid
DE69931974D1 (de) * 1998-08-12 2006-07-27 Ihara Chemical Ind Co N-Cyclopropyl-2-difluormethoxy-3-bromanilin und ein Zwischenprodukt zu seiner Herstellung
DE69915688T2 (de) * 1998-12-21 2005-02-10 Aventis Pharma S.A. Benzonaphtyridin-1,8 derivate
US7176313B2 (en) * 2000-02-09 2007-02-13 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti acid-fast bacterial agent containing pyridonecarboxylic acids as active ingredient
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) * 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
US6608078B2 (en) 2000-05-08 2003-08-19 Wockhardt Limited Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment
US7098219B2 (en) 2000-08-01 2006-08-29 Wockhart Limited Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes
AR031135A1 (es) 2000-10-10 2003-09-10 Upjohn Co Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares
JP2004515549A (ja) 2000-12-14 2004-05-27 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物２−ピリドン類、その組成物と使用
DE60113450T2 (de) 2000-12-14 2006-07-13 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Antimikrobielle chinolone
US6964966B2 (en) 2001-04-25 2005-11-15 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
TW200400055A (en) * 2002-02-22 2004-01-01 Pharmacia Corp Ophthalmic formulation with novel gum composition
JP2005521691A (ja) * 2002-02-22 2005-07-21 ファルマシア・コーポレーション シクロデキストリン化合物及び塩化セチルピリジニウムを含有する眼科用抗菌性薬物製剤
US6664267B1 (en) 2002-05-28 2003-12-16 Wockhardt Limited Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
CA2470365C (en) * 2002-11-20 2011-05-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
TW200510425A (en) * 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
US7164023B2 (en) 2003-09-04 2007-01-16 Wockhardt Limited Benzoquinolizine-2-carboxylic acid arginine salt tetrahydrate
ES2232309B1 (es) * 2003-11-13 2006-08-01 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento simplificado para la obtencion de gatifloxacino.
US7776883B2 (en) * 2004-03-10 2010-08-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Quinolin-4-ones as inhibitors of retroviral integrase for the treatment of HIV, AIDS and AIDS related complex (ARC)
US7531554B2 (en) * 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
KR100589429B1 (ko) 2004-08-31 2006-06-14 한국화학연구원 Ｎ-1 위치에 아미노피리딜기가 치환된 퀴놀론 유도체의 제조방법
US7732612B2 (en) * 2004-09-09 2010-06-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
WO2006118605A2 (en) * 2004-11-11 2006-11-09 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8a, 9-dihydro-4a-h-isothiazolo[5,4-b] quinoline-3, 4-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2006074317A1 (en) * 2005-01-05 2006-07-13 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
US7199128B2 (en) * 2005-02-02 2007-04-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-N-substituted-2H-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents
EA200701734A1 (ru) * 2005-02-16 2008-02-28 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Новые изотиазолохинолоны и родственные им соединения как антиинфекционные средства
EP1913004B1 (en) 2005-07-27 2010-09-22 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-methoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
ES2531190T3 (es) * 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
CA2647457C (en) * 2006-03-28 2011-05-24 The Procter & Gamble Company A hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
US20080318938A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Ryckman David M Methods for treating aberrant cell proliferation disorders
US20080318939A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Whitten Jeffrey P Methods for treating ophthalmic disorders
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
JP5426552B2 (ja) * 2007-09-11 2014-02-26 杏林製薬株式会社 Ｇｓｋ−３阻害剤としてのシアノアミノキノロン及びテトラゾロアミノキノロン
US20090093513A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-09 Hamann Mark T Method to Use Compositions Having Antidepressant Anxiolytic and Other Neurological Activity and Compositions of Matter
EP2222662A4 (en) * 2007-11-15 2011-08-03 Univ Maryland INHIBITORS OF KYNURENINE AMINO TRANSFERASE
US20110166123A1 (en) * 2008-01-07 2011-07-07 Aardea Biosciences, Inc. Novel compositions and methods of use
EA201101451A1 (ru) * 2009-04-03 2012-03-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Гидрокситиенохинолоны и родственные соединения как противоинфекционные средства
MX2011012134A (es) 2009-05-15 2012-02-08 Redx Pharma Ltd Derivados de farmaco de oxido-reduccion.

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5097032A (en) * 1984-07-20 1992-03-17 Warner-Lambert Company Antibacterial agents - II
US5210193A (en) * 1986-01-17 1993-05-11 American Cyanamid Company Piperazine derivatives
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
IT1197841B (it) * 1986-10-14 1988-12-06 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati pirido-benzotiazinici ad attivita' antibatterica ed a lunga durata di azione
JPH0751579B2 (ja) * 1987-11-07 1995-06-05 日本新薬株式会社 キノリンカルボン酸誘導体
AU5449590A (en) * 1989-04-28 1990-11-29 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-hiv drug
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
JPH0754830Y2 (ja) * 1990-01-24 1995-12-18 株式会社ユニシアジェックス 荷重センサ取付構造
KR920004385A (ko) * 1990-08-09 1992-03-27 와꾸나가 기스께 신규 삼환화합물 또는 그의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제
WO1992021659A1 (en) * 1991-05-28 1992-12-10 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101045724B (zh) * 2006-03-28 2011-08-17 宝洁公司 用于制备喹诺酮中间体的偶联方法
US8039485B2 (en) 2006-03-28 2011-10-18 Warner Chilcott Company, Llc Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
US8158798B2 (en) 2006-03-28 2012-04-17 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Coupling process for preparing quinolone intermediates
CN102344457A (zh) * 2007-09-12 2012-02-08 杏林制药株式会社 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮
CN102344457B (zh) * 2007-09-12 2015-07-22 杏林制药株式会社 作为 gsk-3 抑制剂的螺环状氨基喹诺酮

Also Published As

Publication number Publication date
US5519016A (en) 1996-05-21
NO931867D0 (no) 1993-05-24
IL105806A0 (en) 1993-09-22
CZ99693A3 (en) 1993-12-15
KR100266305B1 (ko) 2000-09-15
IL105806A (en) 1998-02-22
FI932412A0 (fi) 1993-05-26
RU2124510C1 (ru) 1999-01-10
NO931867L (no) 1993-11-29
CN1042936C (zh) 1999-04-14
NZ247720A (en) 1994-09-27
TW234121B (zh) 1994-11-11
HU9301536D0 (en) 1993-09-28
AU3981593A (en) 1993-12-02
HUT64051A (en) 1993-11-29
ID20476A (id) 1998-12-24
KR930023360A (ko) 1993-12-18
FI932412A (fi) 1993-11-28
MX9303158A (es) 1994-04-29
ZA933732B (en) 1993-12-15
EP0572259A1 (en) 1993-12-01
US5688791A (en) 1997-11-18
CA2096998A1 (en) 1993-11-28
PH31078A (en) 1998-02-05
NO304832B1 (no) 1999-02-22
AU656859B2 (en) 1995-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1086515A (zh) 芳基或芳香杂环基取代的氨基喹诺酮衍生物和抗hiv剂
CN1171887C (zh) 呼吸道合胞病毒复制抑制剂
CN1063748C (zh) 萘的衍生物及其制备方法和中间体
CN1031570C (zh) 吡唑并吡啶化合物的制备方法
CN1027068C (zh) α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯乙酸和酯的制备方法
CN1153765C (zh) 具有神经营养和保护活性的4-芳基-1-苯基烷基-1,2,3,6-四氢吡啶
CN1713910A (zh) 作为p38激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
CN1950371A (zh) 用作组胺h3受体配体的四氢萘啶衍生物
CN1347417A (zh) 用作抗病毒剂的4－氧代－4,7－二氢－噻吩并[2,3－b]吡啶－5－甲酰胺类化合物
CN1333753A (zh) 作为抗病毒剂的喹啉羧酰胺
CN1518550A (zh) 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
CN1658874A (zh) 用作组胺h3拮抗剂的(1－4－哌啶基)苯并咪唑衍生物
CN101061108A (zh) 新的4－苯并咪唑－2－基哒嗪－3酮衍生物
CN1127486C (zh) 二氮杂萘衍生物磷酸二酯酶4抑制剂
CN1025500C (zh) 杂芳基3-氧-丙腈衍生物的制备方法
CN1035255C (zh) 杂三环衍生物
CN1022322C (zh) 稠合吡唑3-氧代-丙腈衍生物的制备方法
CN1098103A (zh) 新型吡啶酮羧酸衍生物
CN1230186A (zh) 吡唑并吡啶化合物及其药学的用途
CN1413205A (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1061414A (zh) 单环β-内酰胺类抗生素的杂芳酰基衍生物
CN1856495A (zh) 作为诱导型no－合酶抑制剂的咪唑并吡啶类衍生物
CN1045972A (zh) 5-取代-1，4-二氢-4-氧代-二氮杂萘-3-羧酸(酯)抗菌药
CN1111629A (zh) 5-乙烯基-、5-乙炔基喹诺酮羧酸类和5-乙烯基-、5-乙炔基萘啶酮羧酸类
CN1105720C (zh) 咪唑并哒嗪类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee