CN1856495A - 作为诱导型no－合酶抑制剂的咪唑并吡啶类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和A的定义参见说明书，它们是新型的有效的iNOS抑制剂。

Description

作为诱导型NO-合酶抑制剂的咪唑并吡啶类衍生物
技术领域
本发明涉及新型的咪唑并吡啶类衍生物，其可用在制药工业中用于生产药物组合物。
背景技术
在德国专利申请DE 2504252和欧洲专利申请EP 0125756中，公开了具有抗溃疡活性的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶类衍生物。
在国际公开WO 0049015中描述了具有NO生成抑制活性的吡啶类化合物。
发明内容
已经发现新型的氨基磺酰基苯基取代的咪唑并吡啶类衍生物，其在下文中被更详细地描述，具有出人意料的和特别有利的性质。
因此，在第一实施方案(实施方案a)中，本发明涉及下式I所示化合物，
Figure A20048002783300181
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
R11为1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，
R12为1-4C-烷基或卤素，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为完全饱和或部分不饱和的单环或稠合双环或由第一构成单元与第二构成单元构成的环体系，
第一构成单元为3-7元单环全饱和非芳香杂环B，
该杂环B含1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，
并且该杂环B任选被1个或2个氧代基团取代，
并且，任选与所述第一构成单元稠合，
第二构成单元为苯环，
并且该环Het在环碳原子上任选被R21取代，
和/或该环Het在另外的环碳原子上任选被R22取代，
和/或该环Het任选被亚乙二氧基取代，
和/或该环Het在环氮原子上任选被R23取代，其中
R21为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、单(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲酰基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R5为1-4C-烷基，
A为1-4C-亚烷基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
在第二实施方案中(实施方案b)，本发明涉及定义如下的式I所示化合物，其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
R11为1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，
R12为1-4C-烷基或卤素，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为3-10元饱和或部分饱和的含总数为1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环，并且在环碳原子上任选被R21取代和/或在另外的环碳原子上任选被R22取代和/或在环氮原子上任选被R23取代，其中
R21为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、单(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲酰基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R5为1-4C-烷基，
A为1-4C-亚烷基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
1-4C-烷基为含1-4个碳原子的直链或支链烷基，其例子为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，特别是乙基和甲基。
2-4C-烷基为含2-4个碳原子的直链或支链烷基，其例子为丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基，特别是乙基。
1-4C-亚烷基为含1-4个碳原子的直链亚烷基，其例子为亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2-CH2-)、三亚甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亚甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
1-4C-烷氧基为除了含氧原子还包括含1-4个碳原子的直链或支链烷基的基团。含1-4个碳原子的烷氧基的例子为例如丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、异丙氧基，特别是乙氧基和甲氧基。
3-7C-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，其中优选环丙基、环丁基和环戊基。
3-7C-环烷基甲基代表可被上述3-7C-环烷基之一取代的甲基，其例子为环丙基甲基和环己基甲基。
本发明所述卤素为溴，或优选氯或氟。
全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基为例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特别是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选二氟甲氧基。本定义中″主要″是指1-4C-烷氧基的多于一半的氢原子被氟原子取代。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表可被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述2-4C-烷基之一，其例子为2-(甲氧基)乙基(-CH2-CH2-O-CH3)、3-(甲氧基)丙基(-CH2-CH2-CH2-O-CH3)、2-(乙氧基)乙基(-CH2-CH2-O-CH2-CH3)和2-(异丙氧基)乙基(-CH2-CH2-O-CH-(CH3)2)。
羟基-2-4C-烷基代表可被羟基取代的上述2-4C-烷基之一，可提及的例子为2-羟基乙基和3-羟基丙基。
单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基除了含氮原子还含有一个或两个上述的1-4C-烷基。优选二(1-4C-烷基)氨基。特别是二甲基氨基、二乙基氨基和二异丙基氨基。
单(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基代表可被上述单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基之一取代的上述2-4C-烷基之一，可提及的例子为2-(二甲基氨基)乙基。
苯基-1-4C-烷基代表可被苯基取代的上述1-4C-烷基之一，其例子为苯乙基和苄基。
1-4C-烷基羰基为与上述1-4C-烷基之一连接的羰基，其例子为乙酰基[CH3-C(O)-]。
N-氧化物是指被-OR5取代的吡啶上的N-氧化物。
在第一方面(方面a)，Het是指完全饱和或部分不饱和的单环或稠合双环或由第一构成单元与第二构成单元构成的环体系
第一构成单元为3-7元单环全饱和非芳香杂环B，
该杂环B含1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，
并且该杂环B任选被1个或2个氧代基团取代，
并且，任选与所述第一构成单元稠合，
第二构成单元为苯环，
并且该环Het在环碳原子上任选被R21取代，
和/或该环Het在另外的环碳原子上任选被R22取代，
和/或该环Het任选被亚乙二氧基取代，
和/或该环Het在环氮原子上任选被R23取代。
本方面的Het的例子可包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，
并且上述例子的氧代取代衍生物为诸如例如2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基、2，6-二氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、或5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷基，以及硫代吗啉S-氧化物或硫代吗啉S，S-二氧化物，
并且上述例子的苯并稠合衍生物为诸如例如二氢吲哚基、异二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基或1，2，3，4-四氢异喹啉基。
如本文使用的，术语″氧代″当与碳原子连接时形成羰基部分，当与硫原子连接时形成亚砜部分，当两个所述“氧代”与硫原子连接时形成磺酰基部分。
在第二方面(方面b)，其是方面a的实施方案，Het是指含总数为1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的3-10元饱和或部分饱和的杂环基团，并且在环碳原子上任选被R21取代和/或在另外的环碳原子上任选被R22取代和/或在环氮原子上任选被R23取代。
本方面b的示例性Het基团可任选被R21和/或R22和/或R23取代，并且可包括但不限于氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、咪唑-1-基、硫代吗啉-4-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、二氢吲哚-1-基、异二氢吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、哌嗪-3-酮-1-基、或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基。
在这种情况下，作为本方面b的Het的更详细的例子可为但不限于，
哌啶-1-基、吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基。
另外，作为本方面b的Het的更详细的例子可为但不限于，
被R21取代的哌啶-1-基，
优选其中
R21为1-4C-烷基或苯基羰基，
诸如例如4-甲基-哌啶-1-基、或4-苯甲酰基-哌啶-1-基；
被R21和/或R22取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，优选其中
R21为1-4C-烷氧基，和
R22为1-4C-烷氧基，
诸如例如6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、或6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基；
在4-N上被R23取代的哌嗪-1-基，
适当地，其中
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、单(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲酰基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，和
R232为卤素或1-4C-烷基，
并且优选其中
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，和
R232为卤素或1-4C-烷基，
诸如例如4-N-甲基-哌嗪-1-基、4-N-乙基-哌嗪-1-基、4-N-苄基-哌嗪-1-基、4-N-(2-苯乙基)-哌嗪-1-基、4-N-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基、4-N-乙酰基-哌嗪-1-基、4-N-苯基-哌嗪-1-基、4-N-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基、4-N-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基、4-N-(4-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-N-(2-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-N-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基、或4-N-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-基；
在4-N上被R23取代的1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，
优选其中
R23为1-4C-烷基或苯基-1-4C-烷基，
诸如例如4-N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、4-N-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、或4-N-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基；或
在4-N上被R23取代的高哌嗪-1-基，
优选其中
R23为1-4C-烷基，
诸如例如4-N-甲基-高哌嗪-1-基。
根据取代情况，本发明式I所示化合物的适当的盐都是酸加成盐或都是与碱形成的盐。特别提及的是在药学领域中常用的药理学可耐受的无机酸和有机酸以及碱。一方面，适当的盐是水溶性盐，特别是与酸形成的水溶性酸加成盐，所述酸为例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩贝酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘酸，在盐制备中使用的酸为等摩尔定量比或不同摩尔定量比，随着所关心的是一元酸还是多元酸而变化并随着需要哪种盐而变化。
另一方面，根据取代情况，与碱形成的盐也是适当的。与碱形成的盐的例子为与锂、钠、钾、钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍形成的盐，在本文中，在盐制备中使用的碱也为等摩尔定量比或不同摩尔定量比。
可获得的药理学不可耐受的盐，例如，作为以工业规模制备本发明化合物过程中的加工产物，其通过本领域技术人员已知方法转化为药理学可耐受的盐。
根据专业人员所掌握的知识，本发明的化合物及其盐，例如当以结晶形式分离时，可含有不同量的溶剂。因此本发明化合物的所有溶剂化物特别是所有的水合物，以及本发明化合物的盐的所有溶剂化物特别是所有的水合物可处在本发明的范围内。
本领域的技术人员根据其所掌握的专业知识，知道本发明的化合物就稠合咪唑并环方面可存在不同的互变异构体，诸如例如为1-H形式，或者，优选为3-H形式，这些形式在式I中示出。本发明包括所有能想到的、纯的或以任何混合比存在的互变异构体。特别地，本发明包括纯的1-H-互变异构体，优选3-H-互变异构体，及其任何混合物。
值得提及的本发明实施方案a的化合物为定义如下的式I所示化合物，
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
R11为1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、或二-(1-4C-烷基)氨基，
R12为1-4C-烷基或卤素，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为完全饱和或部分不饱和的单环或稠合双环或由第一构成单元与第二构成单元构成的环体系
第一构成单元为3-7元单环全饱和非芳香杂环B，
该杂环B为哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌嗪、哌啶、吡咯烷或氮杂环丁烷，
并且该杂环B任选被1个或2个氧代基团取代，
并且，任选与所述第一构成单元稠合，
第二构成单元为苯环，
并且该环Het在环碳原子上任选被R21取代，
和/或该环Het在另外的环碳原子上任选被R22取代，
和/或该环Het任选被亚乙二氧基取代，
和/或该环Het在环氮原子上任选被R23取代，
其中
R21为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢、或1-4C-烷基，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
值得提及的本发明实施方案b的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为卤素，
或者
R11为卤素、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为1-4C-烷基，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het在环碳原子上任选被R21取代和/或在另外的环碳原子上任选被R22取代和/或在环氮原子上任选被R23取代，并且为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、二氢吲哚-1-基、异二氢吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基，其中
R21为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22为1-4C-烷氧基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更值得提及的本发明实施方案a的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
R11为1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，
R12为1-4C-烷基或卤素，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基、或
吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基或S，S-二氧代-硫代吗啉基，或
1，2，3，4-四氢异喹啉基或二-(1-4C-烷氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉基，或
被亚乙二氧基或R21取代的哌啶基，或
4N-(R23)-哌嗪基或4N-(R23)-高哌嗪基，或
4N-(H)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基或4N-(R23)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，
其中
R21为1-4C-烷基、或苯基羰基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢或1-4C-烷基，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更值得提及的本发明实施方案b的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为卤素，
或者
R11为卤素、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为1-4C-烷基，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，或者，特别是氢；
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶-1-基、或被R21取代的哌啶-1-基，其中
R21为1-4C-烷基或苯基羰基，
或者
Het为被R21和R22取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其中
R21为1-4C-烷氧基，
R22为1-4C-烷氧基，
或者
Het为在4-N上被R23取代的哌嗪-1-基，其中
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，
或者
Het为1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、或在4-N上被R23取代的1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，其中
R23为1-4C-烷基或苯基-1-4C-烷基，
或者
Het为在4-N上被R23取代的高哌嗪-1-基，其中
R23为1-4C-烷基，
或者
Het为吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别值得提及的本发明实施方案a的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为卤素，
或者
R11为卤素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为1-4C-烷基，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，
和
R3为氢；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，或
吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基或S，S-二氧代-硫代吗啉基，或
1，2，3，4-四氢异喹啉基或二-(1-4C-烷氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉基，
或
被亚乙二氧基或R21取代的哌啶基，或
4N-(R23)-哌嗪基或4N-(1-4C-烷基)-高哌嗪基，或
4N-(H)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、4N-(苯基-1-4C-烷基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基或4N-(1-4C-烷基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，
其中
R21为1-4C-烷基、或苯基羰基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢或1-4C-烷基，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
特别值得提及的本发明实施方案b的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
或者
R1为环己基、苄基、2-羟基乙基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为甲基、甲氧基或二甲基氨基，和
R12为氯或氟，
或者
R11为氯、氟、甲氧基或二甲基氨基，和
R12为甲基，
R2为氢或甲基，
或者R1和R2都是2-羟基乙基，和
R3为氢；
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶-1-基、或被R21取代的哌啶-1-基，其中
R21为甲基或苯基羰基，
或者
Het为被R21和R22取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其中
R21为甲氧基，
R22为甲氧基，
或者
Het为在4-N上被R23取代的哌嗪-1-基，其中
R23为甲基、乙基、苄基、苯乙基、乙酰基、2-甲氧基乙基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为氯、氰基或甲基，
R232为氯或甲基，
或者
Het为1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、或在4-N上被R23取代的1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，其中
R23为甲基、乙基或苄基，
或者
Het为在4-N上被R23取代的高哌嗪-1-基，其中
R23为甲基，
或者
Het为吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基，和
R3为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
更特别值得提及的本发明实施方案a的化合物为定义如下的式I所示化合物，其中
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；
或者其中
R1为环己基、环丁基、环丙基、苄基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为甲基、甲氧基、或二甲基氨基，和
R12为氟，
或者
R11为氟、氯、甲氧基、或二甲基氨基，和
R12为甲基，
R2为氢、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、或甲基，和
R3为氢；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，或
吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基或S，S-二氧代-硫代吗啉基，或
1，2，3，4-四氢异喹啉基、二-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、或二-乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，或
4，4-亚乙二氧基-哌啶基或4-(R21)-哌啶基，或
4N-(R23)-哌嗪基或4N-甲基-高哌嗪基，或
4N-(H)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、4N-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、4N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、或4N-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，
其中
R21为甲基、或苯基羰基，
R23为甲基、乙基、苄基、苯乙基、乙酰基、2-甲氧基-乙基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
或者
R231为氯、氰基或甲基，和
R232为氯，
或者
R231为氯、氰基或甲基，和
R232为甲基，和
R3为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；
并且其中
R4为氢或甲基，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
本发明化合物的具体实施方案包括其中R5为甲基的那些式I所示化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中A为亚乙基的那些式I所示化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R5为甲基并且A为亚乙基的那些式I所示化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R4为氢的那些式I所示化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R4为甲基的那些式I所示化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R4为氢、R5为甲基并且A为亚乙基的那些式I所示化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中R4为甲基、R5为甲基并且A为亚乙基的那些式I所示化合物。
本发明化合物的另一个具体实施方案包括其中氨基磺酰基苯基部分与咪唑并吡啶环的6-位结合的那些式I所示化合物。
本发明化合物的取代基R3和氨基磺酰基相对于苯环与咪唑并吡啶环体系结合的连接位置可以为邻、间或对位连接，因此本发明化合物的具体实施方案包括其中氨基磺酰基以间位、特别是对位连接的那些式I所示化合物。
在这种情况下，本发明化合物的另一个实施方案包括其中，相对于苯环与咪唑并吡啶环体系结合的连接位置，R3为邻或间位连接并且氨基磺酰基为对位连接的那些式I所示化合物。
本发明化合物的取代基R11和R12，相对于苯环与氮原子结合的连接位置，可为邻、间或对位连接。
本发明化合物的取代基R231和R232，相对于苯环与环氮原子结合的连接位置，可为邻、间或对位连接。
式I化合物的制备方法在下面讨论并在以下的反应流程图中示出，或者通过以下实施例为例子或其类似或近似例子进行具体说明。
因此，如下边的反应流程图1所示，式II的化合物(其中R4、R5和A的定义如上，X为适当的离去基团，优选溴，或者，特别是碘)与式III表示的硼酸、或者特别是硼酸酯(如频哪醇酯)反应(其中R1、R2和R3的定义如上并且Y为硼酸基团、或特别是硼酸酯基团，适当地为环状硼酸酯基团，诸如例如硼酸频哪醇酯基团)反应，反应条件为适合进行Suzuki反应的条件，从而给出式I表示的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5以及A的定义如上)。
反应流程图1
Figure A20048002783300361
适当地，Suzuki反应可通过本领域技术人员已知的方法和/或通过以下实施例为例子或其类似或近似例子进行。
具体而言，所述Suzuki反应可只在有机溶剂，例如甲苯、苯、二甲基甲酰胺或醚(例如二甲氧基乙烷，或者，特别是二烷)或醇溶剂、或其混合物中反应，或者，优选在含有机溶剂(特别是二烷)和水的混合物中反应，存在有机碱(如三乙胺)或优选无机碱(如氢氧化钾、氢氧化铊、碳酸氢钠、碳酸铯、氟化铯，或者特别是碳酸钾)，在过渡金属催化剂例如镍催化剂，或者特别是钯催化剂(如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2，或者特别是Pd(PPh3)4)的存在下，在任选的氯化锂的存在下反应。反应温度为20-160℃，通常为60-130℃，反应时间为10分钟到5天，通常为30分钟到24小时。有利地是，使用的溶剂经过脱气处理，并且反应在保护气体下进行。
Suzuki反应为例如在Tetrahedron Lett.1998，39，4467，J.Org.Chem.，1999，64，1372或Heterocycles 1992，34，1395中所述。关于硼酸和芳基卤之间的Suzuki交联-偶合反应的综述在Miyaura，N；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457中有述。
式III所示的硼酸或硼酸酯(例如频哪醇酯，其中R1、R2、R3和Y的定义如上)的含义如上所述，并且是已知的或者可通过本领域已知的方法或通过已知化合物制备方法的近似或类似方法获得。式III所示的硼酸酯(如频哪醇酯)可通过例如以下例子中所述制备，从三氟甲磺酸苯基酯、或者特别是卤代苯，优选溴代苯或碘代苯开始，使用二-(频哪醇根合(pinacolato))-二硼，在过渡金属催化剂优选钯催化剂的存在下反应。任选地，硼酸酯可经过分离得到，或者优选原位生成并无需分离即可用在随后的Suzuki反应中。
式II所示化合物(其中R4、R5、X和A的定义同上)可以下面例子中的示例性方法、或以下反应流程图2或其类似或近似的方法获得。
在以下反应流程图2中，示例性地描述了式II的化合物(其中R4、R5和X的定义如上并且A为亚乙基)的合成。
a.)丙二酸单甲酯钾盐/哌啶/吡啶
b.)H2/Pd/C(10％)  c.)NaOH  d.)多聚磷酸
式VII化合物的2-位碳链通过例如缩合(与丙二酸衍生物缩合)然后经过氢化反应被延长。或者，可使用魏替希(wittig)反应然后通过氢化反应进行碳链的延长。
3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式V的化合物)或相应的酸(式IV化合物)(两者都可以本领域已知的方法制备)与2，3-二氨基吡啶衍生物(式III化合物)反应，得到所需的式II化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(式VII化合物)的合成在Ashimori等人的Chem Pharm Bull 38，2446-2458(1990)中有述。
也可从市售的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物通过用1-4C-烷氧基交换硝基制备式VII的化合物，然后使得到的4-(1-4C)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物经过重排和氧化步骤，转化成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-甲醛(式VII化合物)。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式化合物IV)的合成在起始化合物合成段落中有述。
式III的化合物(其中R4和X的定义如上)为已知的并且可以近似或类似的本领域已知化合物的已知方法制备。
任选地，式I的化合物可转化成其盐，或者任选地，式I化合物的盐可转化成游离的化合物。相应的方法为本领域技术人员已知的。
本发明式I的化合物可任选地转变成其N-氧化物，例如，借助于过氧化氢在甲醇中、或借助于间氯过氧苯甲酸在二氯甲烷中进行转化。本领域的技术人员根据其所掌握的专业知识，对于进行N-氧化反应的特别必要的反应条件是熟悉的。
本领域的技术人员已知的是，如果在起始化合物或中间化合物上具有多个活性中心，则有必要使用保护基将一个或多个活性中心封闭，从而使反应特异性地在所需的反应中心上进行。众多经证明有效的保护基的使用的详细描述在例如T.W.Greene的Protective Groupsin Organic Synthesis、John Wiley & Sons，1999，第三版中，或在P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000中有述。
本发明的物质通过本领域已知的方法进行分离和纯化，如真空蒸馏溶剂并将所得残余物从适当的溶剂中重结晶，或者使所述物质经历常规的纯化方法之一，如在适当的载体材料上的柱色谱法。
通过将游离的化合物溶于适当的溶剂(如，酮类如丙酮、甲基乙基酮、或甲基异丁基酮，醚类如乙醚、四氢呋喃或二烷，氯化烃如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂族醇类如乙醇、异丙醇)中制备盐，所述溶剂含有所需的酸，或者该溶剂中加入有所需的酸。通过过滤、再沉淀、使用对于加成盐为非溶剂的溶剂或通过蒸发溶剂进行沉淀。得到的盐通过碱化处理可转化为游离的化合物，该游离化合物又可转化为盐。以这种方式，药理学不可耐受的盐可转化为药理学可耐受的盐。
适当地，本发明所述的上述转化可通过本领域技术人员公知的近似或类似的方法实现，例如通过下面例子中示例性的方法实现。
本领域的技术人员根据其所掌握的知识并且根据那些已知并在本发明中描述的合成路线，知道如何找到其他可能的合成本发明化合物的方法。所有这些其他可能的合成路线也作为本发明的一部分。
虽然已经详细描述了本发明，但是本发明的范围不仅仅限于所述的特征或实施方案。本领域的技术人员显然可知，可根据本领域已知的和/或公开文献(明确的、暗示的或固有的公开)的知识对本发明方法进行任何的修饰、类似物、改变、衍生、相同体和适应性变体，而不脱离由权利要求的范围所限定的本发明的精神和范围。
以下实施例详细描述本发明，而并不构成对本发明的限制。并且，本发明其他的未明确公开其制备方法的那些化合物可由本领域技术人员根据类似或已知方法使用常用的制备方法和工艺技术制备而成。
实施例中所述的化合物及其盐是本发明的优选目的。
在实施例中，m.p.表示熔点，h表示小时，d表示天，min表示分钟，TLC表示薄层色谱法，Rf表示保留因子，MS表示质谱，M表示分子离子，其它缩写具有本领域技术人员公知的常用含义。
实施例
最终产物
1. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在N2下将1.12g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪、0.978g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.06g的1，1′-二-(二苯基膦)-二茂铁、0.077g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、1.03g的醋酸钾在40ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应8小时，在N2下向所得混合物中加入15ml的经脱气处理的二烷、0.931g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.283g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.678g的碳酸钾和0.208g的氯化锂在15ml的经脱气处理的水中的溶液。混合物在N2下加热至回流16小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇 15-10∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩并从乙酸乙酯结晶，得到0.545g的标题化合物，为固体，m.p.193-195℃。质谱显示分子峰MH+在493.4Da。
2. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-苄基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.593g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-苄基-哌嗪、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在8ml经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应16小时，在N2下向所得混合物中加入4ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)和0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在4ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到110℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇22-20∶1+1％ NEt3)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩并从乙酸乙酯结晶，得到0.128g的标题化合物，为褐色固体，m.p.160-162℃，质谱显示分子峰MH+在569.4Da。
3. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-苯基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.572g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-苯基-哌嗪、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在8ml经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应7小时。在N2下向所得混合物中加入4ml的经脱气处理的二烷、0.399g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.121g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.29g的碳酸钾和0.089g的氯化锂在4ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，在N2下混合物加热到115℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇 28-26∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩并从乙腈/甲醇(3∶1)结晶，得到0.27g的标题化合物，为褐色固体，m.p.218-220℃，质谱显示分子峰MH+在555.4Da。
4. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基-磺酰基]-苯基}-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.406g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-(4-氰基苯基)-哌嗪、0.28g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.017g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.022g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.294g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到85℃反应18小时，在N2下向所得混合物中加入4ml的经脱气处理的二烷、0.228g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.069g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.165g的碳酸钾和0.051g的氯化锂在4ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，在N2下混合物加热到110℃反应5小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物从乙酸乙酯结晶。从乙酸乙酯中重结晶，然后从乙腈重结晶，得到0.295g的标题化合物，为褐色固体，m.p.217-219℃，质谱显示分子峰MH+在580.5Da。
5. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.395g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-(对甲苯基)-哌嗪、0.28g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.017g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.022g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.294g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到85℃反应16小时。在N2下向所得混合物中加入4ml的经脱气处理的二烷、0.228g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.069g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.165g的碳酸钾和0.051g的氯化锂在4ml的经脱气处理的水中的溶液。再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应7.5小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，并从乙酸乙酯/乙醚中结晶，得到0.128g的标题化合物，为褐色固体，m.p.150-154℃，质谱显示分子峰MH+在569.5Da。
6. 6-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基-磺酰基]苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.614g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在8ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应7小时，在N2下加入向所得混合物中加入10ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在10ml的经脱气处理的水中的溶液。再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应23小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，并从乙酸乙酯结晶，得到0.27g的标题化合物，为固体，m.p.208-209℃，质谱显示分子峰MH+在583.5Da。
7. 6-{4-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基-磺酰基]-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.675g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在8ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到85℃反应6小时。在N2下向所得混合物中加入4ml的经脱气处理的二烷、0.342g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.104g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.25g的碳酸钾和0.076g的氯化锂在4ml的经脱气处理的水中的溶液。再次将试管密封，混合物在N2下加热到110℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇28-24∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，并从乙酸乙酯结晶，得到0.047g的标题化合物，为固体，m.p.220-222℃，质谱显示分子峰MH+在623.5Da。
8. 6-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基-磺酰基]-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.363g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪、0.28g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.017g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.022g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.294g的醋酸钾在6ml经脱气处理的二烷中的混合物加热到85℃反应20小时。在N2下向所得混合物中加入4ml的经脱气处理的二烷、0.228g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.69g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.165g的碳酸钾和0.051g的氯化锂在4ml的经脱气处理的水中的溶液。再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应7小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩并从乙酸乙酯/乙醚(9∶1)结晶，得到0.16g的标题化合物，为固体，m.p.206-208℃，质谱显示分子峰MH+在537.4Da。
9. 6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.347g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-乙酰基-哌嗪、0.28g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.017g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.022g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.294g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷的混合物加热到85℃反应20小时。在N2下向所得混合物中加入4ml的经脱气处理的二烷、0.228g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.069g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.165g的碳酸钾和0.051g的氯化锂在4ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应7小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩并从乙酸乙酯/乙醚(9∶1)结晶，得到0.175g的标题化合物，为固体，m.p.138-140℃，质谱显示分子峰MH+在521.4Da。
10. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(吗啉-4-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.405g的4-(4-溴-苯磺酰基)-吗啉、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在8ml经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应7小时。在N2下向所得混合物中加入4ml的经脱气处理的二烷、0.399g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.121g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.29g的碳酸钾和0.089g的氯化锂在4ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇30-24∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩并从乙酸乙酯结晶，得到0.073g的标题化合物，为固体，m.p.210-212℃，质谱显示分子峰MH+在480.3Da。
11. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.5g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到85℃反应17小时。在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到120℃反应7小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇22-15∶1+1％NH4OH)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，残余物从乙酸乙酯结晶，并从乙酸乙酯/乙腈(4∶1)重结晶，得到0.275g的标题化合物，为固体，m.p.160-162℃，质谱显示分子峰MH+在507.3Da。
12. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基-哌啶-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.477g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌啶、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到85℃反应6小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.342g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.104g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.25g的碳酸钾和0.076g的氯化锂在3ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到110℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物从乙酸乙酯结晶，从乙腈重结晶，得到0.185g的标题化合物，为固体，m.p.186-188℃，质谱显示分子峰MH+在492.4Da。
13. 6-[4-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.612g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-苯甲酰基-哌啶、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应6小时，在N2下向所得混合物中加入6ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在6ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应19小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，并从乙酸乙酯结晶，得到0.21g的标题化合物，为固体，m.p.174-175℃，质谱显示分子峰MH+在582.3Da。
14. 6-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.543g的8-(4-溴-苯磺酰基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应7小时，在N2下向所得混合物中加入8ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在8ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩并从乙酸乙酯结晶，得到0.185g的标题化合物，为固体，m.p.121-122℃，质谱显示分子峰MH+在536.3Da。
15. 6-[4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.619g的2-(4-溴-苯磺酰基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在9ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应7小时，在N2下向所得混合物中加入15ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在10ml经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，并从乙酸乙酯结晶，得到0.396g的标题化合物，为固体，m.p.207-208℃，质谱显示分子峰MH+在586.3Da。
16. 6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基-磺酰基-苯基)-2-[2-(4-甲氧基-吡啶2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
在密封试管中在N2下将0.50g的1-(4-溴-苯磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基-膦)二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应17小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应7小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇20-12∶1+1％NH4OH)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，并从乙腈结晶，得到0.125g的标题化合物，为固体，m.p.230-232℃，质谱显示分子峰MH+在507.3Da。
17.N-(2-羟基乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.42g的N-(2-羟基乙基)-4-溴苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应7小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇15-8∶1+1％ NH4OH)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，从乙醇结晶，得到0.20g的标题化合物，为固体，m.p.218-220℃，质谱显示分子峰MH+在454.1Da。
18.N，N-双-(2-羟基乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.486g的N，N-双-(2-羟基乙基)-4-溴苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氧化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应6.5小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)、以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇15-8∶1+1％NH4OH)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，从乙醇结晶，得到0.29g的标题化合物，为固体，m.p.127-128℃，质谱显示分子峰MH+在498.3Da。
19.N-苄基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.49g的N-苄基-4-溴苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应6小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到120℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇22-15∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩和从乙酸乙酯/乙腈(1∶1)结晶，得到0.26g的标题化合物，为固体，m.p.211-212℃，质谱显示分子峰MH+在500.3Da。
20.N-环己基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.477g的N-环己基-4-溴苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应6小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到120℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇22-15∶1)经过色谱法纯化的纯级分浓缩并从乙酸乙酯/乙腈(1∶1)结晶，得到0.27g的标题化合物，为固体，m.p.199-200℃，质谱显示分子峰MH+在492.4Da。
21. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.477g的N，N-二甲基-4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到85℃反应19小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到120℃反应5.5小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇30-26∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，和从乙酸乙酯结晶，得到0.425g的标题化合物，为固体，m.p.145-146℃，质谱显示分子峰MH+在522.3Da。
22. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.480g的N，N-二甲基-4-溴-2-三氟甲基苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中加热到90℃反应17小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到120℃反应7小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，和从乙酸乙酯结晶(两次)，得到0.31g的标题化合物，为固体，m.p.189-190℃，质谱显示分子峰MH+在506.2Da。
23. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-3-甲基-苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.417g的N，N-二甲基-4-溴-3-甲基苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应6小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)、以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，从乙酸乙酯结晶，得到0.19g的标题化合物，为固体，m.p.179-180℃，质谱显示分子峰MH+在452.2Da。
24. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-苯基-苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.468g的N-苯基-4-溴-苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应6小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到120℃反应16小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇28-15∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩和从乙腈结晶，得到0.125g的标题化合物，为固体，m.p.231-233℃，质谱显示分子峰MH+在507.3Da。
25. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-对甲苯基-苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.489g的N-对甲苯基-4-溴-苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应17小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到120℃反应6.5小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇25-15∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩和从乙酸乙酯/乙腈(1∶1)中结晶，得到0.22g的标题化合物，为固体，m.p.219-220℃，质谱显示分子峰MH+在500.3Da。
26. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基苯基)-苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.513g的N-(2-甲氧基苯基)-4-溴-苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃反应17小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应19小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇28-20∶1)，经过色谱法纯化的纯级分浓缩和从乙酸乙酯中结晶，得到0.14g的标题化合物，为固体，m.p.215-216℃，质谱显示分子峰MH+在516.3Da。
27.N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.400g的N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-溴-苯磺酰胺、0.315g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.019g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.025g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.332g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷的混合物加热到90℃反应17小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.278g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.085g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.202g的碳酸钾和0.062g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应17小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇25-15∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，从乙酸乙酯中结晶，得到0.06g的标题化合物，为固体，m.p.221-222℃，质谱显示分子峰MH+在529.2Da。
28.N-(4-氯苯基)-N-甲基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]-吡啶-6-基}苯磺酰胺
在密封试管中在N2下将0.541g的N-(4-氯苯基)-N-甲基-4-溴-苯磺酰胺、0.42g的双-(频哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-双-(二苯基膦)-二茂铁、0.033g的[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(与CH2Cl2络合)、0.442g的醋酸钾在6ml的经脱气处理的二烷中的混合物加热到90℃17小时，在N2下向所得混合物中加入5ml的经脱气处理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-钯(0)，以及0.27g的碳酸钾和0.083g的氯化锂在5ml的经脱气处理的水中的溶液，再次将试管密封，混合物在N2下加热到115℃反应6小时，冷却后，加入水并调节pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，经过色谱法纯化的纯级分经浓缩，从乙酸乙酯中结晶，得到0.17g的标题化合物，为固体，m.p.191-192℃，质谱显示分子峰MH+在534.3Da。
从2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和适当的硼酸或硼酸酯衍生物(其通过本领域技术人员已知的方法或本文上述实施例中的近似或类似的方法制备)诸如例如原位从适当的溴苯磺酰胺衍生物开始，根据上述实施例中的例子或其近似或类似的例子制备下面的化合物。
29. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C32H34N6O3S；MW：计算值：582.73
MS：实测值：583.5(MH+)
30. 6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C26H30N6O3S；MW：计算值：506.63
MS：实测值：507.4(MH+)
31. 6-{4-[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C32H34N6O3S；MW：计算值：582.73
MS：实测值：583.5(MH+)
32. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C31H32N6O3S；MW：计算值：568.70
MS：实测值：569.4(MH+)
33. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C25H28N6O3S；MW：计算值：492.60
MS：实测值：493.3(MH+)
34. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C25H27N5O3S；MW：计算值：477.59
MS：实测值：478.3(MH+)
35. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-苯基-苯磺酰胺
EF：C26H23N5O3S；MW：计算值：485.57
MS：实测值：486.2(MH+)
36. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3-三氟甲氧基-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C26H27F3N6O4S；MW：计算值：576.60
MS：实测值：577.3(MH+)
37. 6，7-二乙氧基-2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
EF：C33H35N5O5S；MW：计算值：613.74
MS：实测值：614.3(MH+)
38. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C26H27F3N6O3S；MW：计算值：560.60
MS：实测值：561.2(MH+)
39. 6-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C25H27FN6O3S；MW：计算值：510.59
MS：实测值：511.4(MH+)
40. 6-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C25H27ClN6O3S；MW：计算值：527.05
MS：实测值：527.3(MH+)
41. 6-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C25H27FN6O3S；MW：计算值：510.59
MS：实测值：511.3(MH+)
42. 4-苄基-1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
EF：C32H32N6O4S；MW：计算值：596.71
MS：实测值：597.3(MH+)
43. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺
EF：C27H25N5O3S；MW：计算值：499.60
MS：实测值：500.20(MH+)
44. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C26H30N6O3S；MW：计算值：506.63
MS：实测值：507.4(MH+)
45. 1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
EF：C26H28N6O4S；MW：计算值：520.61
MS：实测值：521.3(MH+)
46. 4-乙基-1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
EF：C27H30N6O4S；MW：计算值：534.64
MS：实测值：535.3(MH+)
47. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-邻甲苯基-苯磺酰胺
EF：C27H25N5O3S；MW：计算值：499.60
MS：实测值：500.2(MH+)
48. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺
EF：C26H24N6O3S；MW：计算值：500.58
MS：实测值：501.3(MH+)
49. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-对甲苯基-苯磺酰胺
EF：C28H27N5O3S；MW：计算值：513.62
MS：实测值：514.3(MH+)
50.N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺
EF：C29H30N6O3S；MW：计算值：542.66
MS：实测值：543.2(MH+)
51.N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
EF：C27H24FN5O3S；MW：计算值：517.59
MS：实测值：518.2(MH+)
52.N-(4-甲氧基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
EF：C27H25N5O4S；MW：计算值：515.60
MS：实测值：516.3(MH+)
53.N-(4-甲氧基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺
EF：C28H27N5O4S；MW：计算值：529.62
MS：实测值：530.2(MH+)
54. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-邻甲苯基-苯磺酰胺
EF：C28H27N5O3S；MW：计算值：513.62
MS：实测值：514.2(MH+)
55.N-(4-氯-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
EF：C26H22ClN5O3S；MW：计算值：520.01
MS：实测值：520.1(MH+)
56. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C24H25N5O3S；MW：计算值：463.56
MS：实测值：464.3(MH+)
57. 6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C23H23N5O3S；MW：计算值：449.54
MS：实测值：450.2(MH+)
58.N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
EF：C26H31N5O5S；MW：计算值：525.63
MS：实测值：526.4(MH+)
59.N-环丁基-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
EF：C24H25N5O3S；MW：计算值：463.56
MS：实测值：464.3(MH+)
60.N-环丙基-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
EF：C23H23N5O3S；MW：计算值：449.54
MS：实测值：450.2(MH+)
61. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C25H27N5O3S；MW：计算值：477.59
MS：实测值：478.2(MH+)
62. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C26H29N5O3S；MW：计算值：491.62
MS：实测值：492.3(MH+)
63. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C25H27N5O4S；MW：计算值：493.59
MS：实测值：494.3(MH+)
64. 6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
EF：C24H25N5O3S；MW：计算值：463.56
MS：实测值：464.3(MH+)
65. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C24H25N5O3S2；MW：计算值：495.63
MS：实测值：496.3(MH+)
66. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(1-氧代-1I(4)-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C24H25N5O4S2；MW：计算值：511.63
MS：实测值：512.2(MH+)
67. 6-[4-(1，1-二氧代-1I(6)-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
EF：C24H25N5O5S2；MW：计算值：527.63
MS：实测值：528.2(MH+)
68. 2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
EF：C29H27N5O3S；MW：计算值：525.63
MS：实测值：？
原料：
A1. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
搅拌下在140℃加热8.06g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料B1)、9.5g的2，3-二氨基-5-碘吡啶(Cugola等，Bioorg.Med.Chem.Lett.22，2749-2754(1996))和150g的多聚磷酸(PPA)的混合物22小时，冷却后，将混合物倾入约1000ml的冰-水中，然后用6N氢氧化钠水溶液中和(pH7-8)，混合物用乙酸乙酯提取四次，合并的有机相蒸发至干燥，首先将残余物从乙酸乙酯中结晶，然后从甲醇中结晶，得到9.4g的标题化合物，为浅褐色粉末，m.p.207-208℃；质谱显示分子峰MH+在381.2Da。
B1. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸
将41.95g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料C1)溶于700ml四氢呋喃，加入217ml的1N氢氧化钠溶液，混合物在RT搅拌直到通过(TLC)检测不到原料，混合物使用217ml的1N盐酸溶液中和，蒸发至干，高真空下干燥，无色残余物研磨，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)提取四次，合并的提取液蒸发至干，得到33.2g的标题化合物，为无色粉末，m.p.131-132℃。质谱显示分子峰MH+在182Da。
C1. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯
将43.1g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(原料D1)在600ml甲醇中在3.0g的Pd/C(10％浓度)下氢化，直到通过(TLC)检测原料消失，滤除催化剂，然后浓缩混合物，高真空下干燥，得到41.95g的标题化合物，为浅黄色油状物，质谱显示分子峰MH+在196Da。
D1. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯
搅拌下将45g的4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人的Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))、75.80g的盐酸吡啶、102.45g的丙二酸单甲酯钾盐和4.1ml哌啶在700ml吡啶中的混合物缓慢加热到120℃，当开始放出气体时，暂时除去加热源，使反应不至于太剧烈，当反应平息下来时，在120℃进一步搅拌混合物2.5小时，减压蒸除吡啶，残余物在乙酸乙酯/水中分配，有机相用水洗并干燥，浓缩后的残余物通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚2∶1)，最初得到43.2g的标题化合物，为黄色油状物，其静置结晶，m.p.80-82℃。质谱显示分子峰MH+在194Da。
商业实用性
本发明的化合物具有有价值的药理学性质，使得其可用于商业应用。它们是诱导型一氧化氮合酶的选择性抑制剂。一氧化氮合酶(NO-合酶、NOSs)是从氨基酸精氨酸产生NO和瓜氨酸(cltrulline)的酶。在某些病理生理学情况例如精氨酸耗尽或四氢生物蝶呤耗尽情况下，已经报告了从NO-合酶产生O2 -或和NO一起产生O2 -。很久以来已知NO在大多数生物机体包括哺乳动物和人中是信号传输分子。NO最突出的作用是其平滑肌松弛作用，在分子水平通过活化可溶性鸟苷酸环化酶引起平滑肌松弛作用。近年来，已经表明许多其它的酶通过NO或NO的反应产物进行调节。存在三种同工型NO-合酶，其被分成两类并且它们在生理功能和分子性质上有区别。第一类已知为结构型NO-合酶，包括内皮NO-合酶和神经元NO-合酶。这两种同工酶在不同的细胞类型中进行结构性表达，但是最常见于血管壁的内皮细胞中(因此被叫作内皮NO-合酶、eNOS或NOS-III)和神经元细胞中(因此被叫作神经元NO-合酶、nNOS或NOS-I)。这两种酶的活化依靠Ca2 +/钙调素，其通过细胞内游离的Ca2 +浓度的瞬时增加产生。结构型同工酶的活化引起导致纳摩尔的细胞或组织NO浓度的一氧化氮的瞬时爆发。内皮同工酶参与血压的生理调节。由神经元同工酶产生的NO看似具有神经递质功能，并且神经元同工酶特别参与记忆功能(长期增强)中的调节过程。
与结构型同工酶相比，诱导型NO合酶(iNOS、NOS-II)即惟一的第二类成员的活化通过iNOS-启动子的转录激活进行。前炎症刺激引起诱导型NO-合酶所需的基因转录，诱导型NO-合酶具有催化活性，不引起细胞内Ca2 +浓度的增加。由于诱导型NO-合酶的半衰期长和酶的不受控制的活性，在较长周期内产生高微摩尔级浓度的NO。这些高NO浓度单独地、或与其它活性基团例如O2 -一起具有细胞毒性。因此，在微生物感染部位，iNOS参与由巨噬细胞和在早期非特异性免疫应答期间其它免疫细胞所进行的细胞杀死过程。
有许多病理生理学情况，其特征尤其在于诱导型NO合酶的高度表达和伴随的高的NO或O2 -浓度。已经表明这些高NO浓度单独地、或与其它基团物质一起引起组织和器官破坏，并以因果性的方式参与这些病理生理学。由于炎症的特征在于促炎性酶(包括诱导型NO-合酶)的表达，因此，对于诱导型NO-合酶的选择性抑制剂的治疗应用而言，急性和慢性炎性过程是可能进行治疗的疾病。其它几种具有由诱导型NO-合酶所致的高NO生成的病理生理学形式为休克(脓毒性休克、出血性休克和细胞因子诱导的休克)。已经清楚，非选择性NO-合酶抑制剂由于伴随的结构型NO-合酶同工型的抑制将引起心血管和神经元的副作用。
在脓毒性休克的体内动物模型中已经表明：通过NO清除剂、或通过抑制诱导型NO-合酶减少NO的循环血浆水平，可恢复全身血压，减少器官破坏和增加存活性(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人，Shock 8、Suppl.51，1997；Strand等人，Crit.CareMed.26，1490-1499、1998)。已经表明在脓毒性休克期间增加的NO的生成有助于心脏抑制和心肌机能障碍(Sun等人，J.Mol.Cell Cardiol.30，989-997，1998)。此外还有报告表明在NO-合酶抑制剂的存在下左侧前冠状动脉闭塞后的梗塞面积减少(Wang等人，Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)。相当程度的诱导型NO-合酶活性在人的心肌病和心肌炎中发现，这支持了在这些病理生理学中NO至少部分地参与扩张和收缩变弱(de Belder等人，Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性炎症的动物模型中，通过同工酶的选择性或非选择性抑制剂或基因剔除阻碍诱导型NO-合酶，可改善治疗结果。已经报导了，通过抑制诱导型NO合酶或在iNOS-剔除小鼠中，实验性关节炎(Counor等人，Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨关节炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、胃肠道实验性炎症(Zingarelli等人，Gut 45，199-209，1999)、实验性肾小球肾炎(Narita等人，Lab.Invest.72，17-24，1995)、实验性糖尿病(Corbett等人，PNAS 90，8992-8995，1993)、LPS-诱导的实验性肺损伤(Kristof等人，Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889、1998)减少。由诱导型NO-合酶衍生的NO或O2 -的病理生理学还在慢性炎性疾病如哮喘、支气管炎和COPD中被讨论。
另外，在CNS神经变性疾病如MPTP诱导的帕金森病、β-淀粉样肽诱导的阿尔茨海默氏病的模型中(Ishii等人，FASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸诱导的亨廷顿舞蹈病(Connop等人，Neuropharmacol.35，459-465，1996)、实验性脑膜炎(Korytko & BojeNeuropharmacol.35，231-237，1996)和实验性脑炎(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)中，已经表明了NO和诱导型NO-合酶的因果性参与。
已经在AIDS死者的脑中发现了增加的iNOS表达，因此有理由假定iNOS在AIDS相关的痴呆中起作用(Bagasra等人，J.Neurovirol.3153-167，1997)。
其它研究暗示了一氧化氮作为小神经胶质细胞依赖性原发性脱髓鞘的潜在递质、多发性巩膜炎(sklerosis)的标志(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
伴随的诱导型NO-合酶的表达的炎症反应也在脑缺血和再灌注期间发生(ladecola等人，Stroke 27，1373-1380，1996)。认为得自浸润嗜中性粒细胞的NO与O2 -一起参与细胞和器官破坏。
另外，在外伤性脑损伤模型中(Mesenge等人，J.Neurotrauma 13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，已经表明NO-合酶抑制剂具有保护性。已经在各种肿瘤细胞系中报导了诱导型NO-合酶的调节作用(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)。
由于本发明的化合物具有诱导型NO-合酶抑制性质，因此它们可用于人和兽类医学和治疗学中，在这些过程中由于诱导型NO-合醇活性的增加而存在过量的NO和O2 -。因此本发明的化合物可用于但不限于治疗和预防以下疾病：
急性炎性疾病：脓毒性休克、败血症、SIRS、出血性休克、由细胞因子治疗(IL-2、TNF)、器官移植和移植排斥所致的休克状态、头创伤、急性肺损伤、ARDS、炎性皮肤状况如日晒病、炎性眼疾如眼色素层炎、青光眼和结膜炎。
外周器官和CNS的慢性炎性疾病：胃肠炎性疾病如克罗恩氏病(crohn’s diseare)、炎性肠病、溃疡性肠炎，肺炎性疾病如哮喘和COPD，关节炎病症如类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风性关节炎，心脏病如心肌病和心肌炎、动脉粥样硬化，神经性炎症，皮肤病如牛皮癣、皮炎和湿疹，糖尿病，肾小球性肾炎；痴呆如阿尔茨海默病型痴呆、血管性痴呆、由一般医学病症如AIDS疾病、帕金森病所致的痴呆、亨廷顿舞蹈病所致的痴呆、ALS、多发性巩膜炎(sklerosis)；坏死性血管炎如结节性多动脉炎、血清病、Wegener’s肉芽肿病、Kawasak综合症；头痛如偏头痛、慢性张力性头痛、集束性头痛和脉管性头痛，创伤性应激后疾病；痛病如神经性疼痛；心肌和脑的缺血性/再灌注损伤。
所述化合物也可用于治疗表达一氧化氮合酶的癌症。
本发明进一步涉及治疗正在遭受上述疾病之一的哺乳动物(包括人)的方法。该方法的特征在于对患病哺乳动物施用治疗活性的和药理学有效的和可耐受量的一种或多种本发明的化合物。
本发明进一步涉及本发明的化合物在治疗和/或预防疾病特别是上述疾病中的应用。
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物中的应用。
本发明还涉及本发明的化合物在制备具有iNOS抑制活性的药物组合物中的应用。
本发明进一步涉及用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物，其含有一种或多种本发明的化合物。
本发明另外涉及具有iNOS抑制活性的本发明的药物组合物。
所述药物组合物通过本领域已知的和本领域技术人员熟悉的方法制备。作为药物组合物，本发明的化合物(既活性物质)或原样使用、或优选与适当的药学助剂和/或赋形剂结合，以片剂、包衣片、胶囊、囊片、栓剂、贴片(如TTS)、乳剂、悬浮剂、凝胶或溶液的形式使用。有利地，活性化合物的含量为0.1到95％，并且通过适当地选择助剂和/或赋形剂，可得到完全适合活性化合物和/或发挥所需作用所需的药学给药形式(如缓释形式和肠溶形式)。
本领域的技术人员基于其所掌握的专业知识熟悉那些适合于所需药学制剂的助剂或赋形剂。除了溶剂外，可使用凝胶形成物、膏剂基质和其它活性化合物赋形剂，如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、防腐剂、增溶剂、着色剂、络合剂或渗透增强剂。
本发明药物组合物的给药可以本领域熟知的公认给药方式进行。适当的给药方式的说明性例子包括静脉内、口、鼻、肠胃外、局部、透皮和直肠给药途径。优选口和静脉内给药途径。
对于呼吸道病症的治疗，本发明的化合物还优选以气雾剂形式进行吸入给药；固体、液体或混合组合物的气溶胶粒子的直径优选为0.5-10μm，有利地为2-6μm。
气雾剂的产生可通过压力驱动的喷射型喷雾器或超声型喷雾器实现，但优选通过推进剂驱动的计量式气雾剂或无推进剂的从吸入胶囊给药微粒化活性物质实现。
根据使用的吸入器系统，除了含有活性物质外，给药形式另外含有所需的赋形剂，诸如例如推进剂(如在计量式气雾剂情况中为氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填料(如在粉末式吸入器情况中为乳糖)、或如果适当的话还有其它的活性物质。
对于吸入目的，使用对患者尽可能好的吸入技术，采用可产生和给药最佳粒度气雾剂的各种装置。除了使用适配器(间隔装置、膨胀器)和梨型容器外(如Nebulator，Volumatic)以及自动发射吹气喷雾的装置(Autohaler)之外，对于计量式气雾剂，特别是在粉末吸入器情况下，可采用多种技术性溶液(如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或在欧洲专利中请EP 0 505 321中所述的吸入器)，使用这些装置，可实现活性化合物的最佳给药。
对于皮肤病的治疗，本发明的化合物特别地以适合于局部施用的药物组合物的形式给药。对于药物组合物的制备，本发明的化合物(即活性物质)优选与药学的助剂混合并进一步经过加工，从而得到适当的药学制剂。适当的药学制剂为例如粉末、乳剂、悬浮剂、喷雾剂、油剂、膏剂、脂肪膏剂、霜剂、糊剂、凝胶剂或溶液。
本发明的药物组合物通过本领域已知方法制备而成。活性化合物的剂量以通常用于iNOS抑制剂的数量级进行。因此，用于皮肤病治疗的局部施用形式(如膏剂)含有浓度为如0.1-99％的活性化合物。用于吸入给药的剂量通常为每天0.1-10毫克。在全身治疗(口服)情况中的剂量通常为每天0.3到30毫克/公斤，(静脉内注射)为0.3到30毫克/公斤/小时。
生物学研究
诱导型NO-合酶活性的测量
该试验在总体积为100μl的96孔微量滴定F-板(Greiner，Frickenhausen，FRG)中进行，存在100nM钙调素、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM核黄素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黄素单核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mMHEPES(pH7.2)。用于酶抑制实验的精氨酸浓度为0.1μM，向试验混合物中加入150000dpm[3H]精氨酸。通过加入4μg的含有人诱导型NO-合酶的细胞溶质级分粗品、并将反应混合物在37℃下培养45-60分钟开始进行酶反应。通过加入10μl的2M MES-缓冲液(pH5.0)使反应停止。将50μl的培养混合物转移到MADP N65过滤用微量滴定板中(Millipore，Eschborn，FRG)，该微量滴定板中已经含有50μl的AG-50W-X8阳离子交换树脂(Biorad，Miinchen，FRG)。所述装载Na形式的树脂在水中经过预平衡处理并将70μl(相当于50μl的干燥小珠)在剧烈搅拌下用8槽移液管移液到过滤板中。将50μl酶反应混合物移液到过滤板上后，将该板置于多头过滤器(Porvair，Shepperton，UK)中，在Pico闪烁板(Packard，Meriden，CT)中收集流过量。过滤板中的树脂用75μl水(1×50μl和1×25μl)洗涤，洗涤后的水也作为样品收集在同一板中。125μl总流过量与175μl的Microscint-40闪烁混合物(Packard)混合，将闪烁板用TopSeal P-箔(sPackard)密封。在闪烁计数器中对闪烁板进行计数。
对于化合物的诱导型NO-合酶抑制效力的测量，将增量浓度的抑制剂引入到培养混合物中。通过非线性最小平方拟合，从给定浓度下的抑制百分数计算IC50值。
所述化合物的抑制百分数的值在下表A中示出，其中化合物编号对应于实施例编号。
表A
iNOS活性的抑制[测量结果以-logIC50(mol/l)表示]
  化合物   -logIC50
  1   7.71
  2   7.45
  3   7.84
  4   7.52
  5   7.58
  6   6.90
  7   6.51
  8   7.37
  9   7.53
  10   7.64
  11   7.89
  12   7.60
  13   7.48
  14   7.58
  15   7.46
  16   7.62
  17   7.37
  18   7.04
  19   7.73
  20   7.30
  21   6.95
  22   7.0
  23   7.17
  24   7.71
  25   7.36
  26   7.46
  27   7.34
  28   7.41
  29-68   这些所述实施例的抑制值在6.43-7.85范围内

Claims (15)

1.下式I所示化合物，
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
R11为1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，
R12为1-4C-烷基或卤素，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为完全饱和或部分不饱和的单或稠合双环或由如上部分构成的环体系，
第一构成单元为3-7元单环全饱和非芳香杂环B，
该杂环B含1-3个独立选自氮、氧和硫的杂原子，
并且该杂环B任选被1个或2个氧代基团取代，
并且，任选与所述第一构成单元稠合，
第二构成单元为苯环，
并且该环Het在环碳原子上任选被R21取代，
和/或该环Het在另外的环碳原子上任选被R22取代，
和/或该环Het任选被亚乙二氧基取代，
和/或该环Het在环氮原子上任选被R23取代，
其中
R21为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、单(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲酰基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R5为1-4C-烷基，
A为1-4C-亚烷基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
2.权利要求1所述的式I所示化合物，
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
R11为1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，
R12为1-4C-烷基或卤素，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为完全饱和或部分不饱和的单或稠合双环或由如下部分构成的环体系，
第一构成单元为3-7元单环全饱和非芳香杂环B，
该杂环B为哌嗪、吗啉、硫代吗啉、高哌嗪、哌啶、吡咯烷或氮杂环丁烷，
并且该杂环B任选被1个或2个氧代基团取代，
并且，任选与所述第一构成单元稠合，
第二构成单元为苯环，
并且该环Het在环碳原子上任选被R21取代，
和/或该环Het在另外的环碳原子上任选被R22取代，
和/或该环Het任选被亚乙二氧基取代，
和/或该环Het在环氮原子上任选被R23取代，
其中
R21为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢、或1-4C-烷基，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
3.权利要求1所述的式I所示化合物，
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
R11为1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，
R12为1-4C-烷基或卤素，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，或
吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基或S，S-二氧代-硫代吗啉基，或
1，2，3，4-四氢异喹啉基或二-(1-4C-烷氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉基，或
被亚乙二氧基或R21取代的哌啶基，或
4N-(R23)-哌嗪基或4N-(R23)-高哌嗪基，或
4N-(H)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基或4N-(R23)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，
其中
R21为1-4C-烷基、或苯基羰基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢或1-4C-烷基，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
4.权利要求1所述的式I所示化合物，
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为卤素，
或者
R11为卤素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为1-4C-烷基，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，或
吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基或S，S-二氧代-硫代吗啉基，或
1，2，3，4-四氢异喹啉基或二-(1-4C-烷氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉基，或
被亚乙二氧基或R21取代的哌啶基，或
4N-(R23)-哌嗪基或4N-(1-4C-烷基)-高哌嗪基，或
4N-(H)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、4N-(苯基-1-4C-烷基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基或4N-(1-4C-烷基)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，
其中
R21为1-4C-烷基、或苯基羰基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
并且其中
R4为氢或1-4C-烷基，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
5.权利要求1所述的式I所示化合物，
其中
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；
或者其中
R1为环己基、环丁基、环丙基、苄基、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为甲基、甲氧基、或二甲基氨基，和
R12为氟，
或者
R11为氟、氯、甲氧基、或二甲基氨基，和
R12为甲基，
R2为氢、2-羟基-乙基、2-甲氧基-乙基、或甲基，和
R3为氢；
或者其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶基、吡咯烷基或氮杂环丁烷基，或
吗啉基、硫代吗啉基、S-氧代-硫代吗啉基或S，S-二氧代-硫代吗啉基，或
1，2，3，4-四氢异喹啉基、二-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基、或二-乙氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，或
4，4-亚乙二氧基-哌啶基或4-(R21)-哌啶基，或
4N-(R23)-哌嗪基或4N-甲基-高哌嗪基，或
4N-(H)-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、4N-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、4N-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、或4N-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，
其中
R21为甲基、或苯基羰基，
R23为甲基、乙基、苄基、苯乙基、乙酰基、2-甲氧基-乙基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
或者
R231为氯、氰基或甲基，和
R232为氯，
或者
R231为氯、氰基或甲基，和
R232为甲基，和
R3为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；
并且其中
R4为氢或甲基，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
6.权利要求1所述的式I所示化合物，
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
R11为1-4C-烷基、卤素、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，
R12为1-4C-烷基或卤素，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为3-10元饱和或部分饱和的含总数为1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的杂环，并且在环碳原子上任选被R21取代和/或在另外的环碳原子上任选被R22取代和/或在环氮原子上任选被R23取代，其中
R21为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22为1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、单(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲酰基、3-7C-环烷基、3-7C-环烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
R4为氢、卤素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，
R5为1-4C-烷基，
A为1-4C-亚烷基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
7.权利要求1所述的式I所示化合物，
其中
R1为氢或1-4C-烷基，
R2为氢或1-4C-烷基，和
R3为1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者
R1为3-7C-环烷基、苯基-1-4C-烷基、羟基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为卤素，
或者
R11为卤素、1-4C-烷氧基、或单(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和
R12为1-4C-烷基，
R2为氢、羟基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为在环碳原子上任选被R21取代和/或在另外的环碳原子上任选被R22取代和/或在环氮原子上任选被R23取代，并且为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、二氢吲哚-1-基、异二氢吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-1-基、1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基，其中
R21为1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22为1-4C-烷氧基，
R23为1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为卤素、氰基或1-4C-烷基，
R232为卤素或1-4C-烷基，和
R3为氢、卤素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
8.权利要求1所述的式I所示化合物，
其中
R1为甲基，
R2为甲基，和
R3为甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
或者
R1为环己基、苄基、2-羟基乙基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中
或者
R11为甲基、甲氧基或二甲基氨基，和
R12为氯或氟，
或者
R11为氯、氟、甲氧基或二甲基氨基，和
R12为甲基，
R2为氢或甲基，
或者
R1和R2都是2-羟基乙基，和
R3为氢；
或者
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成杂环Het，其中
Het为哌啶-1-基、或被R21取代的哌啶-1-基，其中
R21为甲基或苯基羰基，
或者
Het为被R21和R22取代的1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基，其中
R21为甲氧基，
R22为甲氧基，
或者Het为在4-N上被R23取代的哌嗪-1-基，其中
R23为甲基、乙基、苄基、苯乙基、乙酰基、2-甲氧基乙基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中
R231为氯、氰基或甲基，
R232为氯或甲基，
或者
Het为1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基、或在4-N上被R23取代的1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基，其中
R23为甲基、乙基或苄基，
或者
Het为在4-N上被R23取代的高哌嗪-1-基，其中
R23为甲基，
或者
Het为吗啉-4-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷-8-基，和
R3为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4为氢，
R5为甲基，
A为亚乙基；
所述化合物的盐、N-氧化物和N-氧化物的盐。
9.权利要求1所述的式I所示化合物，其选自：
1.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
2.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-苄基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
3.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-苯基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
4.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基-磺酰基]-苯基}-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
5.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-对甲苯基-哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
6.6-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基-磺酰基]-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
7.6-{4-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基-磺酰基]-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
8.6-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基-磺酰基]-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
9.6-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
10.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(吗啉-4-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
11.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
12.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基-哌啶-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
13.6-[4-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
14.6-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
15.6-[4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
16.6-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-5-酮-1-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
17.N-(2-羟基乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
18.N，N-双-(2-羟基乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
19.N-苄基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
20.N-环己基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
21.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺
22.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺
23.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-3-甲基-苯磺酰胺
24.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-苯基-苯磺酰胺
25.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-对甲苯基-苯磺酰胺
26.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基苯基)-苯磺酰胺
27.N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
28.N-(4-氯苯基)-N-甲基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺
29.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
30.6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
31.6-{4-[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
32.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-邻甲苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
33.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
34.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
35.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-苯基-苯磺酰胺
36-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3-三氟甲氧基-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
37.6，7-二乙氧基-2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉
38.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
39.6-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
40.6-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
41.6-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
42.4-苄基-1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
43.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺
44.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
45.1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
46.4-乙基-1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮
47.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-邻甲苯基-苯磺酰胺
48.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺
49.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-对甲苯基-苯磺酰胺
50.N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺
51.N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
52.N-(4-甲氧基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
53.N-(4-甲氧基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺
54.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-邻甲苯基-苯磺酰胺
55.N-(4-氯-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
56.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
57.6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
58.N，N-双-(2-甲氧基-乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
59.N-环丁基-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
60.N-环丙基-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺
61.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
62.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
63.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
64.6-[4-(氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶
65.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
66.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(1-氧代-1I(4)-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶
67.6-[4-(1，1-二氧代-1I(6)-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，和
68.2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉，或其盐、N-氧化物或N-氧化物的盐。
10.权利要求1所述的化合物，用于治疗疾病。
11.药物组合物，包括一种或多种权利要求1所述的式I所示化合物以及常用的药学助剂和/或赋形剂。
12.权利要求1所述的式I所示化合物在制备用于治疗急性炎性疾病的药物组合物中的应用。
13.权利要求1所述的式I所示化合物在制备用于治疗外周器官和CNS的慢性炎性疾病的药物组合物中的应用。
14.治疗患者的急性炎性疾病的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的式I所示化合物。
15.治疗患者的外周器官和CNS的慢性炎性疾病的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的权利要求1所述的式I所示化合物。
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