DE3309432A1 - Substituierte 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-verbindungen und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese enthalten - Google Patents
Substituierte 1h-pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-verbindungen und verfahren zu deren herstellung, sowie arzneimittel, welche diese enthaltenInfo
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- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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-
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Description
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIEN
Substituierte 1H-Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-Verbindungen
und Verfahren zu deren Herstellung/ sowie Arzneimittel/ welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft neue substituierte 1H~Pyrazolc—
[1,5-a]pyrimidine, ein Verfahren zu deren Herstellung
und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
Die Erfindung stellt Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon
I * ■ \r\
zur Verfügung, worin bedeuten:
R1 (a) eine Pyridylgruppe, die unsubstituiert
ist oder durch •«ine C^g-Alkylgruppe
substituiert ist;
(b) einen Phenylring, der unsubstituiert
ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen,
Trlhalo-C,, 4-alkyl, C, g-Alkyl, C. _g-
Alkoxy, Hydroxy, Formyloxy, C-g-Alkanoyl-
oxy, Nitro, Amino, Formylamino und C__g-Alkanoylamino;
(c) Benzyl; oder
(d) C^g-Alkyl;
15
15
R0 und R- jeweils unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom
oder ein Halogenatom oder
R4 Wasserstoff, C, g-Alkyl oder Phenyl;
R5 (a1) -Nd11 6, worin jeder der Reste Rg und R7
unabhängig voneinander Wasserstoff oder C, ,-Alkyl bedeuten oder R>- und R_ zusammen
mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperazinylring
bilden, wobei alle die Ringe unsubstituiert sind oder durch C, g-Alkyl substituiert sind;
(b1) eine -NH-C ~J 8-Gruppe, worin R0 Wasserstoff,
C1-.-Alkyl, C..-Alkoxy oder Halogen
bedeutet;
(c1) eine -NH-Rg-Gruppe, worin Rg einen ungesättigten
heterozyklischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome/ ausgewählt aus
Stickstoff und Schwefel, enthält und der unsubstituiert ist oder substituiert sein
kann durch einen oder zwei Substituenten,
ausgewählt aus Halogen, C, ,-Alkyl, C1, g-Alkoxy, Hydroxy und Phenyl;
S6
(d1) -NH-(CHT)1n-NdS6, worin m 1, 2 oder 3
i. Iu ^""".K1^
bedeutet und Rg und R- die vorher angegebenen
Bedeutungen haben; oder (e1) Hydroxy oder C g-Alkoxy unsubstituiert
oder substituiert durch -NCn^ / worin Rg
und R_ die vorher angegebenen Bedeutungen haben; und
worin Rj. nicht die unter (e1) angegebene
Bedeutung hat, wenn R1 C._g-Alkyl ist.
Die Erfindung schliesst auch die Metaboliten und metabolischen
Vorläufer für die Verbindungen der Formel (I) und alle möglichen Isomeren der Verbindungen der Formel
(I), z.B. optische Isomere, und deren Mischungen ein. Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkoxacarbonyl-, Alkanoyloxy- und
Alkanoylaminogruppen können geradkettige oder verzweigte Gruppen sein. Ein Halogenatom ist beispielsweise Chlor,
Brom oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Eine Trihalo-C.,.-alkylgruppe kann beispielsweise eine
Trifluoro-C, .-alkylgruppe, vorzugsweise Trifluoromethyl,
sein.
Eine C2_g-Alkanoyloxygruppe kann beispielsweise Acetoxy,
Prppionyloxy, Butyryloxy oder Valeryloxy, vorzugsweise
aber Acetoxy/ sein.
Eine C. g-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C., .-Alkylgruppe,
insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder t-Butyl.
Eine C. g-Alkoxygruppe ist vorzugsweise eine C, .-Alkoxygruppe,
insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy.
15
15
Eine C2_g-Alkanoylaminogruppe ist beispielsweise Acetylamino,
Propionylamino, Butyrylamino oder Valerylamino,
vorzugsweise Acetylainino.
Wenn R. eine C-g-Alkylgruppe bedeutet, dann kann dies
beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl sein und ist vorzugsweise Methyl,
Ethyl, Propyl oder t-Butyl.
Wenn R- eine Pyridylgruppe, die durch eine C. ^--Alkylgruppe
substituiert ist, bedeutet, dann kann die Alkylgruppe beispielsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, vorzugsweise
aber Methyl, sein.
Wenn R einen Phenylring bedeutet, der in der vorerwähnten
Weise substituiert ist, dann ist er vorzugsweise
- 18 -
durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus
Chlor, Fluor, Trifluoromethyl, Methyl, Methoxy, Amino und Acetylamino substituiert.
Wenn R2 und/oder R~ ein Halogenatom ist, z.B. Chlor,
Brom oder Fluor, dann ist es vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn R2 und/oder R3 eine C.g-Alkylgruppe bedeutet,
dann kann dies beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl, vorzugsweise aber Methyl sein.
Wenn R4 eine C,g-Alkylgruppe bedeutet, kann dies beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl sein und ist vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder
Isopropyl.
Wenn einer oder beie Rg- und R7-Reste, die gleich oder
verschieden sein können, eine C._g-Alkylgruppe bedeuten,
dann sind dies vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl
oder Isopropyl.
Wenn Rg und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches
sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, N-Pyrrolidinyl-oder N-Piperazinylring bilden und der
Ring durch C.g-Alkyl substituiert ist, dann ist die
Alkylgruppe vorzugsweise C, .-Alkyl und insbesondere
Methyl oder Ethyl.
30
30
Wenn R„ Halogen bedeutet, dann ist es beispielsweise
Chlor, Brom oder Fluor und vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn R8"C, .-Alkyl bedeutet/ dann ist es vorzugsweise
eine Methylgruppe.
Wenn R„ eine C, ,-Alkoxygruppe bedeutet, dass ist es
vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy,
Wenn Rg einen heterozyklischen Ring, der unter (e1) definiert
ist, bedeutet, dann kann es ein heteromonozyklischer oder heterobizyklischer Ring sein und ist
vorzugsweise eine Pyridyl-, eine Pyrimidinyl-, eine Thiazolyl-, eine Pyrazolyl- oder eine Benzothiazolylgruppe,
wobei jede von diesen vorzugsweise unsubstituiert ist oder substituiert ist durch einen oder zwei
Substituenten, ausgewählt aus Methyl, Chlor/ Brom und Methoxy.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind solche
der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze,
worin bedeuten:
2S "■"■■..
R1 Pyridyl; Benzyl; C^-Alkyl; oder Phenyl
das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus
Chlor, Methyl, Amino und Acetylamino, sub-3Q stituiert ist;
R- und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Chlor oder eine Methylgruppe;
R. Wasserstoff, C, „-Alkyl oder Phenyl;
R- (a") -NCÜ^!6fworin jeder der Reste R'g und R'7
unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1, ,-Alkyl bedeuten oder R' und R1- zusammen
mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholino-,
Piperidino oder N-Piperazinylring bilden, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert
oder substituiert ist durch C, .-Alkyl;
(b") -NH-^V"1*8, worin Rg Wasserstoff, Methyl,
Methoxy oder Chlor bedeutet;
(c") -NHRg, worin Rg eine Pyridyl-, Pyrimidyl-,
2-Thiazolyl- oder 2-Benzothiazolylgruppe
2Q bedeutet, worin alle diese Gruppen unsub
stituiert sind oder substituiert sind durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt
aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy; oder
(d") -NH- (CH2Jjn-N^R1I6/ worin m, R'g und R'?
die vorher angegebenen Bedeutungen haben.
Noch bevorzugtere Verbindungen der Erfindung sind solche der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren
Salze, worin bedeuten:
Pyridyl; Benzyl; oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch
einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Methyl, Amino und Acetylamino;
und R_ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder eine Methylgruppe;
Wasserstoff, C, ,-Alkyl oder Phenyl;
-10 R
R_ (a") -NCTo,6, worin jedes R" und R1' unabo
^K η b /
. hängig voneinander Wasserstoff oder C-_3~
Alkyl bedeutet oder R"g und R"- zusammen
mit dem Stickstoffatom, an welches sie
gebunden sind, einen Morpholino-, einen Piperidino- oder einen N-Piperazinylring
bilden, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert ist oder substituiert ist
durch C..-Alkyl;
(b") -NH-^^r*R8, worin Rg Wasserstoff, Methyl,
Methojty oder Chlor bedeutet;
(C") -NHRg, worin Rg eine Pyridyl-, Pyrimidyl-,
" 2-Thiazolyl— oder 2-Benzothiazolylgruppe
bedeutet und worin alle diese Gruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind
durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy;
Oder
- 22 -
(d") -NH-(CH0) -N^d'.6' worin m, R", und R"_
ί πι ^-K ^ ο ν
die obigen Bedeutungen haben.
Beispiele pharmazeutisch annehmbarer Salze sind entweder solche mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid/
Kaiiumhydroxid, Kalziumhydroxid und Aluminiumhydroxid,
oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methylbenzylamin,
Di-(2-ethyl-hexyl)-amin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Ν,Ν-Diethylaminoethylamin, N-Ethylmorpholin,
ß-Phenethylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, N-Benzyl-Ν,Ν-Dimethylamin
und anderen annehmbaren organischen Aminen, sowie auch Salze mit anorganischen Säuren, z.B.
Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefeisäure,
und mit organischen Säuren, z.B. mit Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure,
Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.
Beispiele für besonders bevorzugte erfindungsgemässe
Verbindungen sind:
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolon,5-a]pyrimidin-6~ !
N-(3-pyridyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-oarboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-TH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(S-chloro-^-pyridyl)-carboxamid,
is ■;■-'.■■-"■
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamidf
3-Methyl-1-pheny1-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(€-methoxy-3-pyridyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyri-
midin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid, 30
-OA-
3,5-Dimethyl-1-phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
5-Ethyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(3-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
0 1- (3-Chloro-phenyl) -S-methyl^-oxo-IH^H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
15
1-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Amino-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Acetylamino-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-aJ
pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-
- 6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
30
5-Methyl-1-(3-pyridy1)-7-oxo-1H 1 7H-pyrazolo[1,5-a}-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
J J-U 3 4 JZ
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(S-chloro^-pyridyl)
-carboxamid,
t-(3—Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-7-OXO-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-ehloro-2-pyridyl)-carboxamid,
.10 5-MethyX-1-<2-pyr±dyl)-7-oxo-1Hr7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
T-Benzyl-7-oxo-1H, 7H-pyrazolo [ 1 ,5-a] pyriitiidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid/
15
15
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolot1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-Όχο-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)
-carboxainid,
i
- 2-pyridyl)-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxaraid,
30
30
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)
-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethy1)-carboxamid,
1 ,S-Dimethyl^-oxo-IH^H-pyrazolo [1 ,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
15
15
1_(4-pyridy1)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
•5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo 11,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
30
30
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
und
■ 5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-karbonsäure,
sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
- ■■'; ■■'-■ ' -
Die erfindungsgemässen Verbindungen können hergestellt
werden, indem man
(a) eine Verbindung der Formel (II)
10
10
15
|
OC
N |
/0R5 | |
| C | S | |
| F | ||
| Ίο | ||
| i NH | ||
| r; | ||
2Ö worin R^, R_, R3, R. und R5 die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben und R10 eine nukleophile
Gruppe ist, die in der Lage ist, das Proton, das an das Stickstoffatom des Pyrazolylrings gebunden ist, leicht zu entfernen, oder ein Salz davon, zyklisiert; S> oder
Gruppe ist, die in der Lage ist, das Proton, das an das Stickstoffatom des Pyrazolylrings gebunden ist, leicht zu entfernen, oder ein Salz davon, zyklisiert; S> oder
(b) eine Verbindung der Formel (III)
30.
10
(III)
worin R1, R2 , R3 und R. die vorher in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben und R11 eine freie
oder eine veresterte Carboxygruppe ist oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel (IV)
15
H2N-R9
(IV)
worin Rg die vorher in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
hat, oder ein aktives Derivat davon, umsetzt, unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I), worin
Rj. die in Anspruch 1 unter (C) angegebene Bedeutung
hat; oder
20 25 30
(C)
eine Verbindung der Formel (V)
,—ν
R.
(V)
worin R1, R2, R3 und R. die vorher in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen haben und Z eine reaktive Carboxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
(VI)
E6
NH (VI)
NH (VI)
oder der Formel (VII)
oder der Formel (VIII)
H0N-(CH0) -N (VIII)'
ζ Zm ν.
umsetzt, worin R,,, R-,, R0 und m die vorher in An-
D / O
spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, unter Erhalt 2Ö von Verbindungen der Formel (I), worin R5 die in
Anspruch 1 unter (a1), (b1) bzw. (d1) angegebene Bedeutung hat, und dass man gewünschtenfalls eine Verbindung
der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung
der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und/oder gewünschtenfalls eine
freie Verbindung der Formel (I) aus der Salzform überführt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung
der Isomeren in Einzelisomere auftrennt.
10
15
20
25
30
Wenn R10 eine nukleophile Gruppe der vorerwähnten Art
ist, so kann dieser Rest beispielsweise Hydroxy, Tri-(C1_g)alkyl-silyloxy oder C.g-Alkoxy unsubstituiert
oder substituiert durch eine -NcCId^-Gruppe, worin
Rg und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sein.
Die Verbindungen der Formel (II) lassen sich auch in der tautomeren Formel (IIa)
R10OC COR.
• (Ha)
darstellen, worin R.., R3, R-, R4, R5 und
angegebenen Bedeutungen haben.
die vorher
Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formeln (II) und (III) sind beispielsweise solche mit anorganischen Säuren,
wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure, Phosphorsäure und Schwefelsäure.
Die Zyklisierung einer Verbindung der Formel (II) kann
man beispielsweise durchführen, indem man mit einem sauren Kondensierungsmittel, wie Polyphosphorsäure
(allein oder in Gegenwart von Phosphoroxychlorid), Schwefelsäure, Salzsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure,
bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise etwa 50 bis 1500C behandelt. Die Umsetzung kann
in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Benzol, Toluol, Xylol, Ethylenglykol, Monomethylether oder Dichlorethan,
durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen.
Alternativ kann die Zyklisierung einer Verbindung der
Formel (II) auch durch Erhitzen der Verbindung auf eine
Temperatur im Bereich von etwa 150 bis etwa 3500C, vorzugsweise zwischen 200 und 3000C in einem inerten
hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Diphenylether, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden,
Wenn in einer Verbindung der Formel (III) R11 eine veresterte Carboxygruppe ist, ist es beispielsweise eine
Alkoxycarbonylgruppe oder eine Tri-(C._6)alkyl-silyloxycarbonylgruppe.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (III)
oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel
(IV) kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man
mit Polyphosphorsäure oder Methansulfonsäure oder p-Tolüolsulfonsäure
bei einer Temperatur, die zwischen etwa 50 und etwa 200°C variieren kann, in Abwesenheit eines
Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid,
Toluol oder Xylol, umsetzt oder indem man alternativ das Erhitzen bei etwa 50 bis etwa 1500C ohne
irgendein saures Mittel und gewünschtenfalls in Gegenwart
von nur einem organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Xylol durchführt.
Ein aktives Derivat einer Verbindung der Formel (IV) ist z.B. eine Verbindung, die man erhält, indem man
eine Verbindung der Formel (IV) mit PCl3 in Pyridin bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatür
und etwa 500C umsetzt. Die Umsetzung zwischen einem solchen aktiven Derivat einer Verbindung der Formel
(IV) und der freien Säure der Formel (III) wird in dem gleichen Medium durchgeführt unter Erhitzen auf
eine Temperatur im Bereich von 500C bis zur Rückflusstemperatur.
Die reaktive Carboxygruppe Z in einer Verbindung der Formel (V) ist beispielsweise eine -COZ'-Gruppe, worin
Z' beispielsweise ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom/ bedeutet oder Z ist eine -COOCOOR12-Gruppe,
worin R12 beispielsweise C, g-Alkyl, Phenyl oder Benzyl
bedeutet. Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (V) und einer Verbindung der Formeln (VI),
(VII) oder (VIII) kann beispielsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol,
Dioxan, Chloroform, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich zwischen
etwa 0 und 120 C, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyridin durchgeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (I) kann man, wie schon vorher erwähnt, in eine andere Verbindung der Formel (I)
mittels bekannter Methoden umwandeln. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel (I), in welcher
-CORp C|_g-Alkoxycarbonyl bedeutet und worin die Alkoxygruppe
unsubstituiert oder substituiert ist durch eine -NC^p^-Gruppe, worin R, und R7 die vorher angegebenen
Bedeutungen haben, in eine Verbindung der Formel (I),
worin -COR5 eine freie Carboxygruppe bedeutet, durch übliche Methoden umwandeln, z.B. durch saure Hydrolyse,
unter Verwendung von beispielsweise HCl, HBr, HJ in ' Wasser oder in Essigsäure oder Dioxan oder Gemischen
davon, wobei man im Temperaturbereich zwischen Raumtemperatur
und etwa 15Ö°C arbeitet. Die gleiche Hydrolyse
kann man auch beispielsweise durch Behandeln mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur
von höher als 500C durchführen.
Weiterhin kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin -COR5 eine freie Carboxygruppe bedeutet,
in eine Verbindung der Formel (I), worin "COR5
eine -CONC^6- oder -CO-NHn^fRs- oder -CONH- (CH3) ^-
Gruppe bedeutet, worin Rg, R , R„ und m die vorher
angegebenen Bedeutungen haben, überführen, indem man die Karbonsäure in das entsprechende Halocarbonyl-,
vorzugsweise Chlorocarbonylderivat durch Umsetzen mit beispielsweise dem gewünschten Säurehalogenid, z.B.
Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl3, PCl5 oder POCl3,
in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol,
Xylol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran,
bei einer Temperatur im Bereich von vorzugsweise etwa Ό bis etwa 120 C umwandelt und dann das
erhaltene Halocarbonylderivat mit einer Verbindung der
Formel HN^6 oder H2N-(^T1*8 oder H2N-(CH2) -
worin R,, R.,, R0 und m die vorher angegebenen Bedeutun-0/0
gen haben, unter den gleichen Reaktionsbedingungen, wie sie vorher für die Umsetzung einer Verbindung der Formel
(V) mit einer Verbindung der Formel (VI), (VII) oder (VIII) beschrieben wurden,·umsetzt.
Eine Verbindung der Formel (I), worin ~CORg eine
Carboxy- oder eine C1-6-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet,
worin die Alkoxygruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch eine -NCTr^-Gruppe, kann in eine Verbindung
der Formel (I), in welcher -CORg eine -CONH-R--Gruppe
' ist, worin Rg die vorher angegebene Bedeutung hat,
überführt werden, indem man mit einer Verbindung der Formel NH2Rg, worin Rg die vorher angegebene Bedeutung
hat, umsetzt, wobei man beispielsweise die gleichen Reaktionsbedingungen einhält, die vorher für die Umsetzung
einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) angegeben wurden.
Weiterhin kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin -COR5 eine freie Carboxygruppe ist,
in eine Verbindung der Formel (I), in welcher -COR5
eine C.,,-Alkoxycarbonylgruppe ist, die unsubstituiert
ist oder substituiert ist durch -N<^ 6, worin R, und
R- die vorher angegebenen Bedeutungen haben, durch übliche Methoden überf+hren, 2.B. indem man die Karbonsäure
in das entsprechende Chlorocarbonylderivat überführt und anschliessend eine der vorerwähnten Methoden
anwendet, und dann das erhaltene Chlorcarbonylderivat mit einem Alkohol der Formel (IX)
R'5-OH (IX)
worin R' eine C, g-Alkylgruppe bedeutet, die unsubstituiert
ist oder die durch eine -N^. ^-Gruppe substituiert
K7
ist, in welcher Rfi und R7 die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Benzol/ Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran,
bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis etwa 1200C
umsetzt..
Weiterhin kann beispielsweise eine Nitrogruppe als Substituent in der R1-Phenylgruppe in eine Aminogruppe
überführt werden, indem man beispielsweise mit Zinn(II)-chlorid
in konzentrierter Salzsäure behandelt, wobei man erforderlichenfalls ein organisches Kolösungsmittel,
wie Essigsäure, Dioxan, Tetrahydrofuran, verwendet und man die Umsetzung bei etwa Raumtemperatur bis
etwa 10Q0C vornimmt.
Weiterhin kann beispielsweise eine Amino- oder Hydroxygruppe in eine Formylaminogruppe, eine C2_g-Alkanoylaminogruppe
oder eine C_fi-Alkanoyloxygruppe überführt
werden, indem man beispielsweise mit Ameisensäure umsetzt oder mit dem entsprechenden Alkanoylanhydrid
und wobei man kein Lösungsmittel verwendet oder ein organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, verwendet. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie Pyridin
oder Triethylamin, bei einer Temperatur zwischen 0 und etwa IQO0C.
Eine gewünschte Salzbildung einer Verbindung der Formel
(I) sowie auch die Umwandlung eines Salzes in eine freie Verbindung und die Trennung von Isomerenmischungen
in die Einzelisomeren, kann nach üblichen Methoden erfolgen.
Beispielsweise kann man die Trennung einer Mischung der optischen Isomeren in die Einzelisomeren durchführen,
indem man mit einer optisch aktiven Base oder Säure ein Salz bildet und anschliessend fraktioniert
kristallisiert.
Die Verbindungen der Formel (II) kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
(X)
R1-N N
I i
15 R2y
(X)
worin R1, R~ und R, die vorher angegebenen Bedeutungen
haben, oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel (XI)
^U\ (XI)
worin R., R,- und R1 „ die vorher angegebenen Bedeutungen
haben und R13 eine reaktive Gruppe ist, die vorzugsweise
aus Hydroxy, Amino, C.^-Alkoxy oder Tri-(C1_fi)-alkyl-silyloxy
ausgewählt ist, umsetzt.
O OU ö 4 Ö Z.
Bevorzugte Salze einer Verbindung der Formel (X) sind
beispielsweise solche mit anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure und
Schwefelsäure.
S .
S .
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (X) und einer Verbindung der Formel (XI) kann beispielsweise
durchgeführt werden unter Erhitzen in einem Lösungsmittel/ wie Dioxan, Toluol, Xylol, Acetonitril,
einem C._4-Alkylalkohol, Essigsäure, Dimethylformamid,
Dimethy!acetamid, Diphenylether, oder in Abwesenheit
eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereich zwischen etwa 50 und etwa 200°C. Wenn R10 Hydroxy bedeutet,
dann wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel (X) und eine Verbindung der Formel (XI) in Gegenwart
eines sauren Kondensationsmittels, wie PoIyphosphorsäiure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure
oder Essigsäure unter den gleichen Versuchsbedingungen, wie sie vorher für die Zyklisierung der Verbindungen
2Ö der Formel (II) beschrieben wurden, umgesetzt.
Unter diesen spezifischen Bedingungen kann die Umsetzung
einer Verbindung der Formel (X) mit einer Verbindung der Formel (XI) durchgeführt werden, bis man
eine Verbindung der Formel (I) erhält, ohne dass man da.s Zwischenprodukt der Formel (II) , welches sich während
der Umsetzung bildet, isolieren muss.
Die Verbindungen der Formel (III), worin R. C ,-Alkyl
bedeutet, sind Verbindungen der Formel (I), die von der Erfindung ausgeschlossen sind, wie vorher erwähnt.
33Ü9432
Die Verbindungen der Formel (III) können erhalten werden/ indem man eine Verbindung der Formel (XII)
zyklisiert, wobei in der Formel (XII) R _ und
, R2, R3, R.,
die vorher angegebenen Bedeutungen haben und wobei man die gleichen Versuchsbedingungen anwendet,
wie sie vorher für die Zyklisierung einer Verbindung der Formel (II) beschrieben wurden.
Alternativ kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (III), in denen R11 eine freie Carboxygruppe
bedeutet, herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (III), worin R11 eine veresterte Carboxygruppe
oder eine Tri-(C,g)alkyl-silyloxy-carbonylgruppe bedeutet,
mit einer Mineralsäure, wie HCl, HBr, HJ in Wasser oder in Essigsäure oder Dioxan oder Mischungen
davon, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und etwa 1200C hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel (V), bei denen Z1 Halogen,
vorzugsweise Chlor· oder Brom bedeuten, kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der
_ 39 _
Formel (III), worin R11 eine freie Carboxygruppe ist,
mit einem geeigneten Säurehalogenid, wie Oxalylchlorid, SOCl2, PCl3, POCl3, PBr3, z.B. in einem Lösungsmittel,
wie Benzol, Toluol, Dioxan, Dichlorethan, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur
und etwa 1200C umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (V), bei denen Z eine Gruppe
-COOCOOR1 - bedeutet, worin R12 die vorher angegebene
Bedeutung hat, kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel (III), worin
R11 eine freie Carboxygruppe bedeutet, mit einer Verbindung
der Formel YCOOR12, worin R12 die vorher angegebene
Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet, in einem Lösungsmittel',
wie Benzol, Toluol, Dioxan, Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin
oder Triethylamin, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 und etwa 50 C umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (XII) kann man beispielsweise herstellen, indem man eine Verbindung der Formel
(X) der oben genannten Art mit einer Verbindung der Formel (XIII)
Rio°1
(XIII) K ^
RI3
40 -
umsetzt, worin Rw R,., R11 und R3 die vorher angegebenen
Bedeutungen haben und man die gleichen Versuchsbedingungen anwendet, wie sie vorher für die Umsetzung
zwischen einer Verbindung der Formel (X) und einer Verbindung der Formel (XI) angegeben wurden.
Die Verbindungen der Formeln (IV), (VI), (VII), (VIII),
(IX), (X), (XI) und (XIII) sind bekannte Verbindungen und können durch übliche Methoden hergestellt werden;
In einigen Fällen sind sie auch im Handel erhältliche Produkte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben eine entzündungshemmende
Aktivität, was unter anderem durch die Tatsache gezeigt wird, dass sie nach oraler Verabreichung
aktiv inhibieren: (A) Die Ödembildung bei den Hinterpfoten von Ratten nach vorhergehender subplantarer
Injektion von Carrageenin nach der Methode von CA. Winter et al (J. Pharmac. Exp. Therap., 1963, 141,
369) und P. Lence (Arch. Int. Pharmacodyn., 1962, 136,
237); und (B) die umgekehrte passive Arthus-Reaktion (RPAR) bei Rattenpfoten, hervorgerufen durch die Wirkung
eines Antigens und eines Antikörpers bei der Bildung beim Ausfallen eines Immunkomplexes und einer anschliessenden
Fixierung von Komplement und Akkumulierung von polymorphonuklearen Leukocyten an einem Fokalpunkt
(D.K. Gemmell, J. Cottney und A.J. Lewis: Agents and Actions 9/1, S. 107, 1979).
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch eine
analgetische Aktivität. Die analgetische Aktivität wurde
- 41 -
z.B. mittels des Phenylchinon-Tests bei Mäusen nach
der Methode von Siegmund [Siegmund et al Proc. Soc. Exper- Bio!.. Med., 9^5, 729 (1957)] bestätigt.
Die erfindüngsgemässen Verbindungen sind somit bei der
Therapie zur Behandlung von Schmerzen und entzündlichen Prozessen, wie beispielsweise rheumatoider Arthritis
und Osteoarthrose, geeignet.
In der nachfolgenden Tabelle 1 werden beispielsweise die angenäherten ED -"Werte der entzündungshemmenden
Aktivität beim Carrageenin-induzierten Ödemtest bei
Ratten nach oraler Verabreichung für einige der erfindüngsgemässen
Verbindungen gezeigt.
| Verbindung | entzündungshemmende Aktivität bei Carragee- nin-induziertem ödem |
| 1-Pheny1-7-oxo-1H,7H-pyra- zolo[1,5-a]pyrimidin-6-N- (2-pyridyl)-carboxamid 5-Methyl-i-phenyl-7-oxo- iS,7H-pyrazolo[1,5-a]pyri- midin-6-N-(2-pyridyl)-carb oxamid |
ED25 = 16 mg/kg ED25 = 9,8 mg/kg |
j υ y 4
- 42 -
Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R1 C. ,-Alkyl
und R5 Hydroxy oder C 6-Alkoxy bedeuten, sind
bekannte Verbindungen, d.h. sie werden in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung 14 424/66 und
in der BE-PS 847 698 beschrieben, und sie sind durch das vorerwähnte Proviso ausgeschlossen.
Ein pharmakologischer Vergleich hat gezeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen als entzündungshemmende
Mittel aktiver sind als solche des vorerwähnten Standes der Technik.
Wenn beispielsweise eine erfindungsgemässe Verbindung,
nämlich 1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid
(interne Code-Bezeichnung FCE 23081) mit einer Verbindung des Standes der Technik,
nämlich 1-Methyl-7-oxo*-1H,7H-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
Ethylester (interner Code SR 5444/50) anhand des Carrageenin- und RPAR-Tests der vorerwähnten
Art verglichen wurde, wurden die folgenden Ergebnisse erzielt:
(a) beim Carrageenin-induzierten Ödemtest bei der Ratte betrug nach oraler Verabreichung einer Dosis
von 100 mg/kg Körpergewicht die entzündungshemmende Aktivität der Verbindung FCE 23081 etwa das 3-fache gegebüber
der der Verbindung SR 5444/50; und
(b) beim RPAR-Test bei der Ratte stellte man fest, dass nach oraler Verabreichung bei einer Dosis
von 100 mg/kg Körpergewicht die Verbindung SR 5444/50
Völlig inaktiv war, während die Verbindung FCE 23081
die RPAR-Reaktion stark inhibierte.
Aufgrund des hohen therapeutischen Index sind die Verbindungen
als sehr sichere Arzneimittel anzuwenden. Beispielsweise beträgt die annähernde akute Toxizität
(LD-0) der Verbindungen 1-Phenyl-7-OXO-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxQ-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure
und 5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5~a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid
bei der Maus, bestimmt durch Einzelverabreichungen von steigenden Dosen und gemessen
am 7. Tag nach der Behandlung/ mehr als 800 mg/kg per os. Analoge Toxizitätsdaten wurden auch für andere
erfindungsgemässe Verbindungen festgestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in einer
Vielzahl von Dosierungsformen, z.B. oral in Form von
Tabletten, Kapseln, zucker- oder filmbeschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen oder
rektal in Form von Suppositorien oder parenteral, z.B. intramuskulär oder intravenös oder durch Infusionen,
verabreicht werden.
Die Dosis hängt vom Alter, Gewicht, dem Zustand des
Patienten und der Verabreichungsroute ab. Beispielsweise beträgt die Dosis bei oraler Verabreichung beim
erwachsenen Menschen etwa 20 bis etwa 200 mg pro Dosis bei 1- bis 5-maliger täglicher Verabreichung.
Eingeschlossen in die Erfindung sind Arzneimittel, die
33Ü9432
eine der erfindungsgemässen Verbindungen zusammen mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten (der ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden im
allgemeinen nach üblichen Herstellungsverfahren hergestellt und dann in einer pharmazeutisch geeigneten
Form verabreicht.
Beispielsweise können feste orale Verabreichungsformen
zusammen mit der aktiven Verbindung Verdünnungsmittel, z.B. Laktose, Dextrose, Saccharose, Zellulose, Maissirup
oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, wie Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Kalziumstearat;
und/oder Polyethylenglykole enthalten, sowie Bindemittel, z.B. Stärke, Gummiarabikum, Gelatine,
Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylpyrrolidon. Sie können weiterhin Zerfallsmittel, z.B.
Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglykolate oder Kohlensäure entwickelnde Mischungen enthalten,
sowie Farbstoffe, Süssungsmittel, Befeuchtungsmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und ganz
allgemein nicht-giftige und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Zubereitungen
verwendet werden» Die pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise hergestellt werden, z.B. durch
Mischen, Granulieren, Tablettieren, Zuckerbeschichten oder durch Filmbeschichtungsverfahren. Flüssige Dispersionen
für orale Verabreichungen können beispielsweise Sirupe, Emulsionen oder Suspensionen sein.
j j υ a n ο ζ
Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose öder Saccharose zusammen mit Glyzerin und/oder Mannit
und/oder Sorbit enthalten. Ein Sirup, der Diabetikern verabreicht wird, kann als Träger nur solche Produkte
enthalten, die nicht zu Glukose rnetabolisierbar sind
oder die nur in einem sehr geringen Masse zu Glukose
metabolisieren, z.B. Sorbit.
Die Suspensionen und Emulsionen können als Träger beispielsweise
Naturharze, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Polyvinylalkohol
enthalten.
Die für intramuskuläre Injektionen verwendeten Suspenslonen
oder Lösungen können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten,
z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat, Glyok, z.B. Propylenglykol, und gewünschtenfalls eine
ausreichende Menge an Lidocain-Hydrochlorid. Di Lösun-2Ö gen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können
als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten und liegen vorzugsweise in Form von sterilen wässrigen,
isotonischen Kochsalzlösungen vor.
Suppositorien können zusammen mit der aktiven Verbindung einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten,
z.B. Kakaobutter, Polyethylenglykol, ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester-oberflächenaktives
Mittel oder Lecithin.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung.
18 g i-Phenyl-3-amino-pyrazol, F: 90 bis 91°C, wurden
mit 29,3 g Diethylethoxymethylenmalonat in 180 ml wasserfreiem
Ethanol 15 Stunden unter Rückfluss behandelt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Isopropylether gelöst und mit Holzkohle entfärbt. Durch Verdünnen
mit Hexan fand eine Kristallisation statt, wobei man 31 g N-d-Phenyl-pyrazol-3-yl)-aminomethylenmalonat,
F: 81 bis 82°C, erhielt, das mit Polyphosphorsäure (13 g: 6.1 g P3O5 und 6,9 g H3PO4) und 57 g POCl3 unter
Rühren bei der Rückflusstemperatur während 30 Minuten
umgesetzt wurde. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit Eiswasser verdünnt und die Lösung wurde
mit Holzkohle entfärbt. Beim Neutralisieren mit 35 %-iger NaOH fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert
und mit Wasser gewaschen wurde. Nach dem Waschen mit Hexan erhielt man 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazol[1, 5-a]-
pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester, F: 187 bis 1900C
(24,2 g), der durch Erhitzen mit einer Mischung von 1:1 von 37 %-iger HCl!Essigsäure (1,2 1) bei der Rückflusstemperatur
während 4 Stunden hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf pH
6 mit 35 %-iger NaOH neutralisiert und der Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Beim
Kristallisieren aus Isopropylalkohol erhielt man 9,7 g 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
F: 185 bis 19OaC (Zersetzung).
NMR (DMSO-d6) δ ppm: 6,94 (d) (1H, C-3 Protonen)
7,59 (s) (5H, Pheny!protonen),
j ο υ y 4 j ζ
8,74 (d) (1H, C-2 Protonen), 8,81 (s)(C-5 Protonen).
In analoger Weise wurden die nachfolgenden Ethylester und nach deren Hydrolyse die folgenden Säuren hergestellt:
2-Chlorp-1-Phenyl-7-oxo-1H, 7H~pyrazolo[1 ,5~a]pyriini~
10
din-6-karbonsäure-ethylester, F: 196°C,
1-(2-Methyl-pheny1)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
T- (3-Methyl-phenyl)-7-Oxo-1H,7H-pyrazQlo[1,5-a]pyrirnidin-6-karbonsäure-ethylester,
T-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-iHf7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-(2-Methoxy-pheny1)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-(4-Nitro-phenyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 240-2500C,
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimi-30
din-6-karbonsäure-ethy!ester, F: 215-220°C (Zersetzung)
1-(2-Chloro-phenyl)-7-oxo-TH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethy!ester,
3JU3432
1-(3-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 200-2050C,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 181-183°C,
1-(3-Trifluoromethy1-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 181-183°C,
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 182-185°C,
1-(3-Chloro-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]
pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
15
1-(4-Chloro-phenyl)-3-methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-(4-Chloro-phenyl)-2-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,S-aypyrimidin-e-karbonsäure-ethylester,
3-Methyl-1-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
2-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 160-1630C,
3-Bromo-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-30
6-karbonsäure-ethylester, F: 185-187°C,
1-(2-Methyl-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
O U O <4 O Δ
1-(3-Methyl-phenyl)-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1- (4-Methyl-phenyl) -V-oxo-IH^H-pyrazolo] 1,5-a]pyr±inidin-6—karbonsäure,
F: 185-188°C (Zersetzung),
1-(2-Methoxy-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyra2;olo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
-10 1-(3-Methoxy-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1— (4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
15
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(2-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH^7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(3-ehloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
30
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
2-Chloro-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1, 5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
3-Methyl-1-(4-methyl-phenyl)-T-oxo-IHjTH-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(3-Chloro-phenyl)-S-methyl^-oxo-IH^H-pyrazolo-[1/5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(4-Chloro-phenyl)-3-methyl-7-oxo~1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonäsure
und
1-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure.
15
Arbeitet man wie in Beispiel 1, verwendet jedoch Diethyl
(1-ethoxy-alkyliden)-malonat oder Diethyl(1-ethoxy-benzyliden)-malonat,
so erhält man die folgenden Ester und nach deren Hydrolyse die nachfolgenden Säuren:
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F:172-173°C,
5-Methyl-1-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-(3-Chloro-phenyl)-S-methyl-V-oxo-IH^H-pyrazolo-[
1 , 5~a] pyrirnidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-(4-Chloro-phenyl)-S-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-(4~Fluoro-phenyI)-5-inethyl~7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,S-aJpyrimidin-e-karbonsäure-ethylester,
F: 175- - 177°C,
* 10
1,5-Diphenyl-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsaure-ethylester,
5-Ethyl-1-phenyl--7-oxo~1H,7H-pyrazolo -[1,5-a]pyrimidin-'6-karbonsäure,
5-Ethyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 119-1200C/
5-Methyl-1-phenyl-7-axo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
5-Methyl-i-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolot
1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
25
1-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1/5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(4-Chloro-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1H/7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1- (4-Fluoro-phenyl) -S-methyl-T-oxo-IH^H-pyrazolo-[1,5~a]pyrimidin-6~karbonsäure
und
1,5-Dipheny1-7-OXO-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure.
Beispiel 3
10
10
Arbeitet man gemäss Beispielen 1 und 2 und geht von den jeweiligen i-Pyridyl-3-amino-pyrazolen aus, so kann
man die folgenden Ester und nach deren Hydrolyse die
folgenden Säuren herstellen:
15
15
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1, 5-a]pyrimidin-
6-karbonsäure-ethylester, F: 138-139°C,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 2030C,
1_(4-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrirnidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 103-1040C,
5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
30
30
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
5-Methyl-l-^-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-karbonsäure
und
5-Methyl-1-(3-pyridy1)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-6-karbonsäure.
4 g i-Benzyl-3-amino-pyrazol, F: 57 bis 59°C, wurden
itiit 6 g Dxethylethoxymethylenmalonat in wasserfreiem
Ethanol (40 ml) 3 Stunden unter Rückflusstemperatur umgesetzt. Nach dem Abkühlen der Lösung dampfte man
im Vakuum bis zur Trockne ein. Beim Verdünnen mit Hexan fand eine Kristallisation statt, wobei man N-(1-Benzylpyrazol-3-yl)-aminomethylenmalonat,
F: 60 bis 62°C (7,5 g) erhielt. Durch Umsetzen mit Polyphosphorsäure (3,2 g: 1,5 g P3Q5 und 1,7 g H3PO4) und 13,5 g POCl3
unter Rühren bei 1200C währen 30 Minuten erhielt man
ein Reaktionsgemisch, das man abkühlte und mit Eiswasser
verdünnte. Beim Neutralisieren mit 35 %-iger NaOH erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und
mit Wasser gewaschen wurde. Beim Kristallisieren aus Methanol erhielt man 6 g 1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
F: 172 bis
173°C. Dieser wurde durch Erhitzen mit einer Mischung von 1:1 37 %-iger HCl!Essigsäure (300 ml) bei Rückflusstemperatur
während 4 Stunden hydrolysiert. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionsmischung mit 35 %-iger
' NaOH auf pH 6 neutralisiert und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Beim Kristallisieren
aus Isopropylalkohol erhielt man 9,7 g 1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
F: 198 bis 199°C.
Arbeitet man analog, verwendet jedoch die entsprechenden Diethyl(1-ethoxy-alkyliden)-malonate, so kann man
die folgenden Ester und nach deren Hydrolyse die nachfolgenden Säuren herstellen:
1-Benzy1-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-Benzyl-5-ethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-Benzyl-5-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester,
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
1-Benzyl-5-ethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure
und
30
30
1-Benzyl-5-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure.
ο υ a 4 ö z
3 g 1-Phenyl-7-oxo-iH,7H-pyra2olo[1, 5-a]pyrimidin-6-karbonsäure
wurden mit 2,8 g Thionylchlorid in 70 ml Dioxan bei der Rückflusstemperatur während 1 Stunde
umgesetzt und dann wurde die Mischung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das rohe 6-Chlorocarbonyl-iphenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazola[1,5-a]pyrimidin
wurde in 60 ml Dioxan suspendiert und bei Raumtemperatur unter Rühren während 30 Minuten mit 3,75 g Methylamin umge- .
setzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen. Beim Kristallisieren
aus Isopropy!alkohol erhielt man 1,7 g 1-Phenyl-7-OXO-1H,7H-pyrazolo[175-a]pyrimidin-6-N-methyl-carbox-
amid, F: 244 bis 246°C.
NMR (CDGl3) 6 ppm: 2,92 (d)(3H, -CH3),
6,73 (et) (1H, C-3-Protonen), 7,37-7,75 (m)(5H, Phenylprotonen),
2Ö 7,91 (d) (1H, C-2 Protonen),
8,70 (bs) (1H, -NHCH3) , 9,10 (s) (1H, C-5 Protonen).
Durch analoge Arbeitsweise erhielt man unter Verwendung von Ammoniak oder geeigneten Aminen die folgenden Verbindungen
:
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolot1,5-a]pyrimidin-6-carboxamid,
F: 265-270°C (Zersetzung) ,;
\ --
\ --
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethyl-carboxamid,
F: 225-?.30°C (Zersetzung) , ■
JZ
1-Phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N,N-diethyl-carboxamid,
F: 146-147°C,
1- (2-Pyridyl) -7-oxo-lH,7H-pyrazolo [1, 5-a] pyrimidin-6-N-ethyl-carboxamid/
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropyl-carboxamid,
F: 220-225°C (Zersetzung),
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-phenyl-carboxamid,
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-phenyl-carboxamid,
15
15
2-Chloro-1-pheny1-7-OXO-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-phenyl-carboxarnid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-phenyl-carboxamid,
F: 245-247°C,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,
F-207-210°C,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methy1-phenyl)-carboxamid,
1-(3-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
30
30
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
T-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-aJpyrimidin-6-N-ethyl-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-aJpyrimi-S
din-6-N-isopropyl-carboxamid,
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
1(3 1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-raethyl-carboxamid,
1-(3—Pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
15
15
1-(3-Chloro-phenyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimiain-6-N-phenyl-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-phenyl-carboxainid,
1-Phenyl-7-oxo-TH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-chloro-phenyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methoxy-3-pyridyl)
-carboxainid,
T-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethy1-carboxamid,
31O
31O
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-T H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carbo
>:amid,
yj H O Δ.
5-Methyl-1-pheny1-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethy1-carboxamid,
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-NjN-diethyl-carboxamid,.
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropy1-carboxamid,
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-chloro-phenyl)-carboxamid,
5-Methyl-1 -phenyl-7-oxo-1H, 7H-pyrazolo [ 1 ,5-a] pyrirnidin-6-N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid
und
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethyl-carboxamid.
In analoger Weise zu Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von geeigneten Aminen, wurden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-Ν,Ν-diethy1-carboxamid,
1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethylcarboxamid,
ο ο υ α μ- ο
1-Benzyl-7~oxo-TH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropy1-carboxamid,
i-Benzyl-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1, 5-a3pyrimidin-6--N-(4-methyl-phenyl)-carboxamid,
1-Benzyl-7'-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimxdin-6-N-(4-chloro-phenyl)-carboxamid,
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
1-Benzyl-S-methyl-^-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethy
1-carboxamid,.
IS
IS
1~Benzyl-5-methyl~7-oxO~1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N,N-diethyl-carboxamid,
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropyl-carboxamidi
1-Beπzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-chloro-phenyl)-carboxamid,
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-{4-methoxy-phenyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazilo[1r5-a]pyrimidin-6-N-isopropyl-carboxamid,
1 -Methyl-J-oxo-i Il, 7H-pyrazolo [ 1 , 5-a] pyrimidin-6-N ,N-diethyl-carboxamid,
3JU9432
1, S-Dimethyl^-oxö-IH^H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethylcarboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-chloro-phenyl)-carboxamid,
1 -Methyl-7-oxo-m, 7H-pyrazolo [1 , 5-a] pyrimidin-6-N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid,
15
15
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropyl-carboxamid,
1-Ethyl-5-methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
1-Ethyl-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropy1-carboxamid,
1-Ethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethyl-carboxamid,
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-ethy1-carboxamid,
30
30
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N,N-diethyl-carbodamid,
IH, 7H-pyrazolo [1 ,5-a]pyrimidin-
6-N-ethyl-carboxamid,
1-Ethyl-5~methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo~[1,5-a]pyrimidinfe
N-isopropyl-carboxamid,
1,5-Dimethyr-7-oxo-1Hf 7H-pyrazolo[1,5-aJpyrimidIn-6-N-(4-chloro-phenyl)-carboxamid,
1/5-Dimethyl-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropyl-Garboxamid,
S
S
1-(3-Pyridyl)-7-oxo~1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropyl-carboxamid,
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-isopropyl-carboxainid,
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
2ö 5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-niethyl-Garboxainid,
5-Methyl-1-(4-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-methyl-carboxamid,
30
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-TH,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-ethy1-carboxamid,
5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]
pyrimidin-ö-N-ethyl'-carboxamid,
5-Methy1-1-(4-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo i1,5-a]
pyrimidin-6-N-ethyl-carboxamid,
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]· pyrimidin-6-N-isopropyl-carboxamid,
5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]·
pyrimidin-6-N-isopropyl-carboxamid und
5-Methyl-1-(4-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]·
pyrimidin-e-N-isopropyl-carboxamid. 15
1,2 g 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure
wurden mit 0,8 ml Thionylchlorid in 30 ml Dioxan während 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt und
dann wurde die Mischung im Vakuum zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wurde in 30 ml Dioxan gelöst und
mit 1,2 g 2-(Diethylamino)-ethanol bei Raumtemperatur während 24 Stunden umgesetzt. Nach Verdünnen mit Wasser
und Alkalischmachen mit Na5CO3 wurde der Niederschlag
mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen bis zur Trockne und Kristallisieren aus Chloroform/Ethanol erhielt
man 0,7 g 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamino)-ethy!ester,
F: 127 bis 130°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamin©)**ethylester,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo{1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester,
1-(3-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin'-6-karbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbon-15
säure-2-(dimethylamino)-ethylester, F: 153-154°C,
1-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamino)ethylester,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-TH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester,
2t 5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1/5-a]-pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester,
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester
und 30
1-Benzyl-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[T,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-2-(diethylamino)-ethylester.
• ν ι
2,7 g 6-Chlorocarbonyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin
wurden mit 2,5 g N-(2-Amino-ethyl)-piperidin
in 55 ml Dioxan während 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum bis
zur Trockne wurde das Reaktionsgemisch in Chlorform gelöst und dann über eine SiO2~Säule unter Verwendung
von CHCl3 : CH3OH = 85:15 als Eluiermittel gereinigt.
Beim Umkristallisieren aus CH2C12-Isopropylether erhielt
man 2,1 g 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1, 5-a]-pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,
F: 136 bis 138°C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-20
(2-morpholino-ethyl)-carboxamid, F: 179-1800C,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-[2-(pyrrolidin-1-yl)-ethyl]-carboxamid,
F: 145-148°C,
1-Pheny1-7-OXO-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-[2-(Ν,Ν-diethylamino)-ethyl]-carboxamid,
F: 135-137°C,
1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,
1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-[2-(Ν,Ν-diethylamino)-ethyl]-carboxamid,
JOUO4J/1
1-Methyl-7~oxo-1H,7H-pyrazolo [.1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,
[1,5-aJpyrimidin-6-N-[2-(N,N-diethylamino)-ethyl]-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-T-oxo-IH^H-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,
1~(2-Pyridyl)~7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-[2-(N,N-diethylamino)-ethyl]-carboxamid,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,
15
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-morpholino-ethyl)-carboxamid,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-t2,-(N,N-diethylamino)-ethyl]-carboxamid,
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2~piperidino-ethyl)-carboxamid
und
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-OXO-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid.
30
J J υ α ^ J Z
2,7 g e-Chlorocarbonyl-i-phenyl-V-oxo-IHjTH-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin,
hergestellt gemäss Beispiel 5, wurden mit 1,65 g Piperidin in 45 ml Dioxan bei Raumtemperatur
während 30 Minuten umgesetzt. Nach dem Abdampfen im Vakuum bis zur Trockne wurde das Reaktionsprodukt
in Chloroform gelöst und über einer SiO2~Säule unter
Verwendung von Chloroform : Methanol = 95:5 als Eluiermittel gereinigt.
Beim Kristallisieren aus CH-Cl^-Isopropylether erhielt
man 2,35 g 1-Phenyl-6-piperidinocarbonyl-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-onr
F: 160 bis 161°C. 15
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)carbonyl-1-phenyl-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on,
F: 185-186°C,
6-Morpholinocarbony1-1 —henyl-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-on,
F: 150-1520C,
6-Morpholinocarbonyl~1-(3-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-on,
6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)carbonyl-1-(3-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on,
30
30
6-Piperidinocarbonyl-1-(3-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-7-on,
5-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-i-yl)carbonyl-1-phenyl
1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on,
6-Piperidinocarbonyl-i-(2-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo[1,5
pyrimidin-7-on,
S-Methyl-e-morphoXinocarbonyl-i-phenyl-1H,7H-pyrazolo
[1,5-a]pyrimidin-7-on,
5-Methyl-6-morpholinocarbonyl-1-(3-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on,
S-Methyl-ß-(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl-1-(3-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on,
15
S-Methyl-ö-piperidinocarbonyl-i-(3-pyridyl)-1H,7H~
pyrazolof1,5-a]pyrimidin-7-on,
i-Benzyi-e-morpholinocarbonyl-IH^H-pyrazolo [1,5-a]-2Ö
pyrimidin-7-on,
i-Benzyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl-1H,7H-pyrazolo[T,5-a]pyrimidin-7-on,
i-Methyl-e-morpholinocarbonyl-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-7-on,
1-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on^
30
5-Morpholinocarbonyl-1(2-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo-[1,5-aJpyrimidin-7-on,
6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)carbonyl-1-(2-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo[1,5~a]pyrimidin-7-on,
S-Methyl-ö-piperidinocarbonyl-i-(2-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on,
S-Methyl-e-morpholinocarbonyl-i-(2-pyridyl)-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on
und
5-Methyl-6-(4-methyl-piperazin-i-yl)-1-(2-pyridyl) 1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-on.
5,1 g 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure
wurden mit 4 g 2-Amino-thiazol in PoIyphosphorsäure
(90 g: 47,7 g H3PO4 und 42,3 g P2 0S*
unter Rühren bei 1200C während 20 Stunden umgesetzt.
Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 35 %-iger NaOH wurde der Niederschlag
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Beim Kristallisieren aus CHCl^/Methanol erhielt man 4,5 g 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-
carboxamid, F: 245 bis 247°C (Zersetzung).
NMR (CDC1.J öppm: 6,72 (d)(1H, C-3 Protonen),
6,84 (d)(1H, C-5 Thiazolylprotonen), 7,4-7,7 (m)(6H, Phenylprotonen)
und C-4 Thiazolylprotonen),
7,98 (d)(1H, C-2 Protonen), 9,45 (s)(1H, C-5 Protonen),
■ >11 (bs)(1H, -CONH-).
B Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-aJpyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
10
10
S-Methyl-i-phenyl-T-oxo-IH^H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Pheny1-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 207-2100C (Zersetzung),
5-Ethyl-1-pheny1-7-OXO-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid
und
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 184-187aC.
17 g 5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester
wurden mit 10,8 g 2-Amino-pyridin in Polyphosphorsäure (270 g) unter
2-stündigem Rühren bei 120°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren
mit 3 5 %-iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert
und mit Wasser gewaschen. Beim Kristallisieren aus CH^Cl^-Methanol erhielt man 14g 5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 186 bis 187°C.
NMR <CDC13) öppm: 2,88 (s)(3H, -CH3),
6,62 (d)(1H, C-3 Protonen),
6,99 (m)(1H, C-5 Pyridylprotonen), 7,38-7,50 (m)(5H, Pheny!protonen),
7,70 (ddd)(1H, C-4 Pyridylprotonen), 7,82 (d)(1H, C-2 Protonen), 8,26 (dd)(1H, C-3 Pyridylprotonen),
8,34 (d)(1H, C-6 Pyridylprotonen), >10,5 (bs) (1H, -CONH-).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 207-2100C,'
1-Pheny1-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-25
(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid/ F: 260°C (Zersetzung),
1-J3henyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo [1 , 5-a]pyrimidin-6-N- (5-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 268-2700C,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-met!
zung).
(4-methyl-2-pyridyl)-carboxamid, F: 210-2150C (Zerset-
υ ν
1-Phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-pyrazinyl-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-met]
zung),
zung),
(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid, F: 235-240°C (Zerset-
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-brorao-2-pyridyl)-carboxamid,
10
10
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-hydroxy-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 280-2900C (Zersetzung) ,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-'
(3-methyl~2-pyridyl)-carboxainid/ F: 252-254°C,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a}pyrimidin-6-N-(6-methoxy-2-benzothiazolyl)-carboxamid,
2Ö
2Ö
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
F: 245-2500C,
3d 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-phenyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
33UJ432
- 72 -
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(1-methyl-3-pyrazolyl)
-carboxami'd,
1-Phenyl-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N- ·
(1-phenyl-3-pyrazolyl·)-carboxamid, F: 248-252°C,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a}pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridin)-carboxamid,
15
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid,
F: 200-2050C (Zersetzung),
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3,5-dichloro-2-pyridyl)-carboxamid.
F: 305-3100C (Zersetzung),
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-25
(4-pyridyl)-carboxamid, F: 270-2750C (Zersetzung),
2-?Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo [1 ,5-a]pyrimidin·
6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, F: 225-23OaC (Zersetzung),
1-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
O O U ί» 4. ρ L
T-(4-Methoxy-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-diinethyl-2-thiazolyl)
-carboxamid,
T-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
T-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
T-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-setzung)
midin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, F: 209-2130C (Zer-
1-{4-Methyl-phenyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Methyl-phenyl)~7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Methyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
25
1-X4-Methyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5~a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
P: 254-257°Cf
3 3 U 9 4.3 2
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimid.in-6-N-(6-methyl-i2-pyridyl)
-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-(4-chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-.(4-methyl-2-thiazolyl)
-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
15
15
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 202-2100C (Zersetzung) ,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
25
25
1-(4-Nitro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-aJpyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 305-3100C,
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
O OUO M-.p L
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4
,5-dimethyl-2-thiazolyl) -carboxainid,
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)
-carboxainid,
-10 1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Fluoro~phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
15
15
1-(4-Fluoro-phenyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(3-Chloro-phenyl)-7-oxo-1Hr7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 284-286°C,
1-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1/5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 246-251°C,
1-(3-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
30
30
1-(2-Chloro-phenyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamidf
1-(2-Chloro-phenyl)-7-OXo-IH,7H~pyrazolo[1, 5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1- (3-Methyl-phenyl) -7-oxo-iH, 7H-pyrazolo [1 , 5-a]pyrim'idin-6-N-
(2-pyridyl) -carboxainid,
1-(3-Chloro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 274-277°C,
3-Methy1-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
15
3-Methy1-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
3-Methy1-1-pheny1-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
3-Methy1-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)
-carboxainid,
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
30
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
O O U
3-Methyl-1-(4-methyl-phenyl)~7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1
, 5-a]pyrirnidin-6-N- (6-methyl-2-pyridyl) -carboxamid,
s2-Chloro-1~phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-H-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 275-278°C,
2-Chloro-1-phenyl-7-oxo-1Hf 7H-pyrazolo [1,5--a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
2-Chloro-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-{2-thiazQlyl)-carboxamid,
2-Chloro-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
15
1-(4-Fluoro-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 252-255°C,
1-(4-Chloro-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(3-Chloro-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-(4-methyl-phenyl)-7-OXO-1H,7H-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Fluoro-pheny1)-3-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo~
[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
30
1-(4-Chloro-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
όJU3461
1 - (3-Chloro-phenyl) -ß-inethyl-T-oxo-1H, 7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
3-Methy1-1-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Fluoro-phenyl)~3-methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Chloro-phenyl)-3-methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazol-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
15
1 ,5-Diphenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridy1)-carboxamid,
5-Ethyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1- (4-Chloro-phenyl) -5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo--[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(4-methyl-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
30
5-Methyl-1-pheny1-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)
-carboxamid und
3,5-Dimethyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5~a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)
-carboxamid.
3,5 g 1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester
wurden mit 5/2 g 2-Amino-pyridin in 87 g Polyphosphorsäure unter Rühren während
Stundne bei 120°C umgesetzt. Nach dem Abkühlen und
Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 35 %-iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit
Wasser gewaschen, Beim Kristallisieren aus Dimethylformamid erhielt man 1/5 g 1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1r5-a]pyrimidin-6-N~(2-pyridyl)-carboxamid,
F:
337 bis 3400C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1/5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,
.-1-Benzyl-7-oxo-1 H, 7H-pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidin-6-N-
(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
30
1-Benzyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)
-carboxainid,
1-Benzyl-S-methyl-T-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H~pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid
und
1-Benzyl-5-methyk-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid.
5 Beispiel 13
3,4 g 1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure-ethylester
wurdenmit 2,9 g 2-Amino-pyrimidin in 51 g Polyphosphorsäure unter Rühren bei 110°C
während 3 Stunden umgesetzt. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 35 %-iger
NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Beim Kristallisieren aus CH»Cl„-Ethanol
erhielt man 2,6 g 1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 222 bis 226°C.
NMR (CDCl3-CF3COOD) öppm: 4,71 (s)(3H, CH3),
6,97 (d) (1H, C-3 Protonen), 7,80 (rn) (2H, C-4 und C-5
Pyridylprotonen),
8,50 (m)(3H, C-2 Protonen;
C-3 und C-6 Pyridylprotonen), 9,11 (s)(1H, C-5 Protonen).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1~Ethyl"-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1 r5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
TO 1-tert-Butyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5~a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-tert-Butyl-5-itiethyl-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
15
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyra2olo[1,5-aJpyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 212-214°C,
1-Methy1-7-OXO-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 270-2730C (Zersetzung),
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,
l-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 225-227°C, 30
1,5-Dimethyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolof1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 256-259°C,
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 220-2210C,
1-Ethyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
1-Ethyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
1-tert-Butyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
1-Ethyl-S-methyl-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
15
15
1-Ethyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1, 5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid
und
1-tert-Butyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid.
Beispiel 14
25
25
Auf analoge Weise wie in Beispielen 12 und 13, jedoch unter Verwendung von geeigneten heterozyklischen Aminen,
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-Benzyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Benzyl-7-axo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin~6-N-(2-benzpthiazolyl)-carboxamid,
1-Benzyl-7-QXQ-1H, 7H-pyrazolo [1., 5-a]pyrimidin-6-N-{4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
'
1-BenzyI~7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxainid,
1-Benzyl-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolot1,5-a]pyriraidin-6-N-15
(2-thiazolyl)-carboxamid, F: 265-268°C (Zersetzung),
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-ajpyrimidin-6-N-(2-ben
zung),
(2-benzothiazolyl)-carboxamid, F: 293-298°C (Zerset-
1-Methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)
-carboxainid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
' 1 -JMethyl-7-oxo-IH, 7H-pyrazolo ί 1,5-a] pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Ethyl-7-oxo-1Hf7H-pyrazoloIX1 5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-tert-Butyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-ter-Butyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-tert-Butyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo 11,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-tert-Butyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1/5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-tert-Butyl-7-oxo-1H, 7H-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-6-ii-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
15
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo [1 ,5-a]pyrimidin:-
6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-tert-Butyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
F: 243-245°C,
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-thiazolyl)-carboxamid,
1-Ethyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
30
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
JJUJHJ^.
1 -Benzyl-S-methyl^-oxo-1H, 7H-pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidin
6-N- (4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Ethyl-7-σχο-ΙH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Ethyl-5-methyl-7-oxo-1H//h-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-TÜ-(4
f5-dimethyl-2-thiazolyl) -carboxamid,
T,S-Dimethyl-T-oxo-m,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
T,o-Dimethyl-J-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
15
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)
-carboxamid,
1-tert-Butyl-5-methyl-7-oxo-iH/pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-tert-B^tyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
30
1-Ethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
J J UOH JZ
1-Ethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-Ethyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Ethyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-Ethyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5~a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid
und
1-Ethyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid.
15
4,86 g 2-Amino-pyridin wurden in 10 ml wasserfreiem
Pyridin gelöst und mit 1,24 g PCl3 bei 55aC 30 Minu
ten umgesetzt. Nach dem Abkühlen auf 200C wurden 4 g
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure
zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten unter Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit
Eiswasser und Neu-ralisieren mit 37 %-iger NaOH wurde
der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über einer SiO3-SMuIe unter Verwendung von Ethylacetat:
Methanol 98:2 als Eluierinittel gereinigt. Beim Kristallisieren aus Methanol erhielt man 2 g 1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)carboxamid,
O O U Ό M- O L·
F: 207 bis 210°C.
NMR (CDCl3) δρρίη: 6,74 (d)(1H, C-3 Protonen) ,
7,04 (m)(1H, C-5 Pyridylprotonen), 7,3-7,9 (m)(6H, C-4 Pyridylproto
nen und Phenylprotonen),
7,94 (d)(1H, C-2 Protonen), 8,2-8,45 (m)(2H, C-3 und C-6
Pyridylprotonen), 9,25 (s)'(1Hr C-5 Protonen),
11,2 (bs)(1H, CONH-).
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt
: . 15
3-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1, S-alpyrimidine-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 274-277°C und
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamidf
F: 184-187°C.
Beispiel 16
25
25
Auf analoge Weise wie in den Beispielen 3, 10 und 11
wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 202-2040C,
O OU O -i O L
1- (2-Pyridyl) -V-oxo-IH^H-pyrazolo [1 ,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
F: 218-2200C,
1-(2-Pyridyl)-T-oxo-iH/TH-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-.(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 212-214°C,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1r5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 291-293°C (Zersetzung),
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
15
15
1- (3-Pyridyl) -7-oxo-iH,7H-pyrazolo [1 ,5-a]pyrimidin.-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
30
30
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
υ a l\ ό ζ
3-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-(4-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
5-Methyl-i-(2-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
F: 183-i87aC (Zersetzung) ,
10
10
5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,S-ajpyrimidin-6-N-(2-^pyridyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-(4-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
25
25
3-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-(4-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
J O U Ό 4 J Z
- 90 -
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,'
1-(4-Pyridyl)^-oxo-IH^H-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(3-pyridyl).7.oxo.1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
3-Methyl-1-(4-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
15
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid,
2-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
2-Methyl-1-(4-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,
30
30
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,
1-{2-Pyridyl)-7-oxo-iH,7H~pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 292-294°C (Zersetzung) ,
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,
10
10
1-(4-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid
und
S-Methyl-T-(4-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;
4/1 g 1-(4-Nitro-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1f5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
hergestellt gemäss Beispiel 11, wurden mit 25 g SnCl2*2H2O in 15 ml
37 %-iger HCl und 45 ml Essigsäure 3 Stunden unter Rühren bei 600C umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der
Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und dann unter Rühren in 2,5 %-iger wässriger NaHCO3-LÖsung
suspendiert. Das Produkt wurde filtriert, mit
Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen und dann aus CHCl^-Methanol umkristallisiert, wobei man 2,9 g
Wasser bis zur Neutralreaktion gewaschen und dann aus CHCl^-Methanol umkristallisiert, wobei man 2,9 g
331)3432
1-(4-Amino-phenyl)^-oxo-IH^H-pyrazolo[1, 5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl
Setzung), erhielt.
Setzung), erhielt.
din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, F: 235 bis 245° (Zer-
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1- (4-Amino-phenyl) -T-oxo-IH^H-pyrazolo [1 ,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
10
10
1-(4-Amino-phenyl)-S-methyl^-oxo-IH^H-pyrazolo[1,5-a]
pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Amino-phenyl)-S-methyl^-oxo-iH^H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carbodamid
und
1-(4-Amino-phenyl)-2-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]·
pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid.
2 g 1-(4-Amino-phenyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
hergestellt gemäss Beispiel 17, wurden mit 2 ml Essigsäureanhydrid in 30 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 2 ml Pyridin
1 Stunde bei 1200C umgesetzt. Nach dem Kühlen wurde der
Niederschlag filtriert und mit Methanol gewaschen, wobei man 1,7 g 1- (4-Acetylamino-phenyl) -7-
pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)carboxamid,
F: 327 bis 332°C, erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1- (4-Acetylamino-phenyl) -7-oxo-1H,7H~pyrazolo [1 ,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(4-Acetylamino-phenyl)-S-methyl^-oxo-IH^H-pyrazo-Io[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
1-(4-Acetylamino-phenyl)-S-m
zolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid und
1-(4-Acetylamino-phenyl)-2-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazo-Io[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid.
15
Man arbeitet in analoger Weise wie in Beispiel 11, wobei
die folgenden Verbindungen erhalten werden:
5-Methyl-1-phenyl-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyra2olyl)-carboxamid,
25
25
5-Methyl-1-phenyl-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(1-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid,
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methoxy-3-pyridyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid,
F: 300-3050C (Zersetzung),
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(1-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid,
1,5-Dimethyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(1-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid,
1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid,
F: 296-298°C (Zersetzung), 15
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-bromo-2-pyridyl)-carboxamid,
F: 255-2600C (Zersetzung) ,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyraz
inyl)-carboxamid,
1-Methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid,
F: 240-2450C, 25
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid,
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrazinyl)-carboxamid,
j j-u a 4
1-(2-Pyridiny1)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid,
5-Methy.l-1-(2-pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1 ,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid,
1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolot1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid,
15
15
1- (2-Pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(i-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(1-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid,
1-(2-Pyridyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrazinyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidln.-6-N-(2-pyrazinyl)
-carboxamid, 30
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-IH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid,
J ο'υ C ή· ό Ι
1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(i-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid,
5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(3-pyrazolyl)-carboxamid
und
5-Methyl-i-(3-pyridyl)^-oxo-IH^H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(1-methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid.
Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 100 mg und enthaltend 50 mg des aktiven Wirkstoffes wurden wie
folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 10.000 Tabletten)
5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-
(2-pyridyl)-carboxamid 500 g
Laktose 710 g
Maisstärke 237,5 g
Talkumpulver 35,5 g
Magnesiumstearat 15 g
5-Methyl-1-pheny1-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
Laktose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander vermischt und die Mischung
wird dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-öffnungen getrieben.
18 g Maisstärke werden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die Paste wird zum Granulieren des Pulvers
verwendet. Das Granulat wird luftgetrocknet, auf einem Sieb mit einer Siebgrösse von 1,4 mm zerkleinert und
dann werden die restlichen Mengen an Stärke, Talkum und
Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig vermischt und zu Tabletten in einer Tablettiermaschine von 8 mm Durchmesser
verarbeitet. 10
Claims (1)
- HOFFMANN · EITLE & PARTNERPATENT-UND RECHTSANWÄLTEPATENTANWÄLTE DiPU-ING. W. EITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN . DIPL.-ING. W. LEHNDIPL.-ING. K. FCICHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN · DR. RER. NAT. H.-A. BRAUNS · DIPL.-ING. K, GDRGDIPL.-ING. K. KOHLMANN · RECHTSANWALT A. NETTE38 324 o/v/aFARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND / ITALIENSubstituierte 1H-Pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung/ sowie Arzneimittel, welche diese enthaltenPATENTANSPRUCH1. j Verbindung der allgemeinen Formel (I)(D10^RABELLASTRASSE A · D-SOOO MÜNCHEN B1 · TELEFON CC H^) C--'- -1J" ■ TELEX 05-29619 O3ATHE;) ■ TELEKOPIERER 91835£sowie pharmazeutisch annehmbarer Salze davon, worin bedeuten:R- (a) eine Pyridylgruppe, die unsubstituiertist oder durch eine C, g-Alkylgruppe substituiert ist;
(b) einen Phenylring, der unsubstituiert ist oder durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen/ Trihalo-C1_4-alkyl, C^g-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Formyloxy, C2_g-Alkanoyloxy, Nitro, Amino, Formylamino und C2_g-Alkanoylamino;
(c) Benzyl; oder(d) C1-6R0 und R- jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder C1 ,.-Alkyl;R4 Wasserstoff, C,g-Alkyl oder Phenyl;R5 (a1) -Nd11 6 1 worin jeder der Reste Rg und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oderC, g-Alkyl bedeuten oder Rg und R_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholino-, Piperidino-, N-Pyrrolidinyl- oder N-Piperazinylring bilden, wobei alle dieRinge unsubstituiert sind oder durch C, g-Alkyl substituiert sind;// A- Ro(b1) eine ~NH-( y 8-Gruppe, worin R0 Wasserstoff, C1-4-AIkYl, C1-4-AIkOXy oder Halogen bedeutet;(g') eine -NH-Rg-Gruppe, worin Rg einen ungesättigten heterozyklischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel, enthält und der unsubstituiert ist oder substituiert sein kann durch einen oder zwei Substituenten, , ausgewählt aus Halogen, C1 ,.-Alkyl,C.g-Alkoxy, Hydroxy und Phenyl;(d1) -NH- (CH0) -N^6, worin m 1, 2 oder 3Z Iu ^*"K"7bedeutet und Rß und R7 die vorher angegebenen Bedeutungen haben; oder ^ (e1) Hydroxy oder C, g-Alkoxy unsubstituiertoder substituiert durch "NC^ ^, worin Rg und R- die vorher angegebenen Bedeutungen haben; undworin R1- nicht die unter (e1) angegebeneBedeutung hat, wenn R1 C, ^-Alkyl ist.2. Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin bedeuten: 'R1 Pyridyl; Benzyl; C.g-Alkyl; oder Phenyl das unsubstituiert ist oder durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Methyl, Amino und Acetylamino, substituiert ist;-A-R- und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder eine Methylgruppe;R. Wasserstoff, C1 „-Alkyl oder Phenyl;I — c.^-Rfi
Rc (a") -NCTτ,ι /worin jeder der Reste R' und R1-unabhängig voneinander Wasserstoff oderbedeuten oder R' und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Morpholino-/Piperidino oder N-Piperazinylring bilden, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert oder substituiert ist durch C1-4(b") -NH-^V"118, worin Rg Wasserstoff, Methyl',Methoxy oder Chlor bedeutet;(c") -NHRg, worin Rg eine Pyridyl-, Pyrimidyl-,2-Thiazolyl- oder 2-Benzothiazolylgruppe bedeutet, worin alle diese Gruppen unsub-stituiert sind oder substituiert sind durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy; oder(d") -NH-(CH0) -N^d!6/ worin m, R' und R·<s m κ "7 ο /die vorher angegebenen Bedeutungen haben.3. Verbindung der Formel (I), gemäss Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin bedeuten:R. Pyridyl; Benzyl; oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder zwei Substituenten, ausge- : wählt aus Chlor, Methyl, Amino und Acetyl- ; amino;R0 und R- jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Chlor oder eine Methylgruppe;R. Wasserstoff, C, --Alkyl oder Phenyl;R- (a") -NCT-.,,6, worin jedes R1V und R1' unab-hängig voneinander Wasserstoff oder C* 3~ Alkyl bedeutet oder R" und R"_ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches siegebunden sind, einen Morpholino-, einen Piperidino- oder einen N-Piperazinylring bilden, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert ist oder substituiert ist durch C.,_4-Alkyl;(b") -NH-<^rV'R8, worin RR Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeutet;(c") -NHRn, worin Rn eine Pyridyl-, Pyrimidyl-,y y- 2-Thiazolyl- oder 2-Benzothiazolylgruppebedeutet und worin alle diese Gruppen unsubstituiert sind oder substituiert sind durch einen oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Chlor, Brom, Methyl und Methoxy;oder-βία") -NH-(CH0) -N^««6' worin m, R" und R"_Δ IU ^rI "J D Idie obigen Bedeutungen haben.4. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 51-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a Jpyrimidin-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid,1-Phenyl-7~oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-Phenyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid,1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid/1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid,
. 203-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(6-methoxy-3-pyridyl)-carboxamid,5-Methy1-1-phenyl-7-oxo-TH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,5-Methy1-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyrimidinyl)-carboxamid,—, 7 —3,5-Dimethyl-l-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2~pyridyl)-carboxamid,5-Ethyl-1-phenyl-7-oxo-lH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-(3-Chloro-phenyl)- 7-oxo-iHf7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidiji-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-(3-Chloro-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1H/7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid/"■I- (4-Chloro-phenyl) -7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, ' ' 1-(4-Ghloro-phenyl)-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo-[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1- (4^-Amino-phenyl) -7-oxo-1H,7H-pyrazolo [1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-(4-Acetylamino-phenyl)-7-oxo-*1H,7H-pyrazolo[1,5-a] pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-"."-6<-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1 - (3-Pyridyl) "-7-OXO-1H,7H-pyrazolo [ 1,5-a] pyrimidin- - 6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid, 305-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,-S-1 - (3-Pyr'idy 1) -7-oxo-1H, 7H-pyrazolo [1 ,5-a] pyrimidin-6-U-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,1-(3-Pyridy1)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,1-(2-Pyridy1)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,5-Methy1-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-aJ-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,1-Benzyl-7-oxo-1Hf7H-pyrazolo[1,S-U-pyridyl) -carboxamid,
■ 1-Benzyl-5-methyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,1-Methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-Ethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-2-pyridyl)-carboxamid,1-{2-Pyridy1)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin 6-N- .(2-pyridyl) -carboxamid,
301-Methyl-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,1-Methyl-7-oxo-1H/7H-pyrazolo[1,S- -carboxamid,1-(2-Pyridyl)-7-oxo-iH,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid,1-(2-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-benzothiazalyl)-carboxamid,1-Methyl~7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-piperidino-ethyl)-carboxamid,1,5-Dimethyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,
151-(4-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-Methyl-7-OX0-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-N-(5-chloro-2-pyridyl)-carboxamid,5-Methyl-1-(2-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolot1,5-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid,1-Phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,5-Methyl-1-phenyl-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure,
301-(3-Pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-karbonsäure, undο ο υ α η oz.- 10 -5-Methyl-1-(3-pyridyl)-7-oxo-1H,7H-pyrazolo 11,5-a]-pyrimidin-6-karbonsäure,sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon. e*· 55« Verfahren zur Herstellung einer Verbindung derFormel (I) gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass man *..".:(a) eine Verbindung der Formel (II) I"R — N NH(IDZ-4worin R1 , R-, R3, R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R.Q eine nukleophile Gruppe ist, die in der Lage ist, das Proton, das an das Stickstoffatom des Pyrazolylrings gebunden ist, leicht zu entfernen, oder ein Salz davon, zyklisiert; . oder(b) eine Verbindung der Formel (III) 30roworin R1, R2, R3 und R. die vorher in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R1 . eine freie oder eine veresterte Carboxygruppe ist oder ein Salz davon, mit einer Verbindung der Formel (IV)H2N-R9worin Rg die vorher in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ein aktives Derivat davon, umsetzt, ' unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I), worin R_ die in Anspruch 1 unter (C') angegebene Bedeutung hat; oder20(C)eine Verbindung der Formel (V)25 30worin R1, R», R_ und R. die vorher in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z eine reaktive Carboxygruppe ist, mit einer Verbindung der Formel (VI)NHoder der Formel (VII)R.(VI)(VII)oder der Formel (VIII)H0N-(CH0) Z Z TO.(VIII)·umsetzt/ worin R,, R_, R0 und m die vorher in An-b / οspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, unter Erhalt von Verbindungen der Formel (I), worin R5 die in Anspruch 1 unter (a1)/ (b1) bzw. (d1) angegebene Bedeutung hat, und dass man gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehm-. bares Salz davon und/oder gewünschtenfalls eine freie Verbindung der Formel (I) aus der Salzform überführt und/oder gewünschtenfalls eine Mischung der Isomeren in Einzelisomere auftrennt.6. Arzneimittel, enthaltend als aktiven BestandteilJvJUJtJZ.13 .-eine Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, neben einem geeigneten Träger- und/oder Verdünnungsmittel.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |