CH657136A5

CH657136A5 - Carboxamidoderivate von 5h-1,3,4-thiadiazolo-(3,2-a)-pyrimidinen und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: CH657136A5
Application number: CH6783/83A
Authority: CH
Inventors: Gianfederico Doria; Carlo Passarotti; Ada Buttinoni
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-20
Publication date: 1986-08-15
Also published as: DE3346223A1; IL70522A0; IT8324207A0; FR2538392A1; SU1297731A3; AU558600B2; SE454698B; SE8307133L; SE8307133D0; FI834698A; CA1211440A; US4522944A; FR2538392B1; IT1194521B; GR79479B; IL70522A; ATA438383A; DK593983D0; DK593983A; AT385036B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Carboxa-midoderivate von 5H-1.3,4-Thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidinen, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:

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CONHR

worin

Ri für a) Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkvl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist;

b) eine Gruppe der Formel:

-(CH2)n~N^ R5

D

worin n für 0, 1,2 oder 3 steht und R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsubstituierten N-Pyrrolidinylring oder einen Piperidino-, Morpholino-oder N-Piperazinylring oder einen Ring der Formel:

/—\

-N S(0)

\ j x m bilden, wobei m für 0, 1 oder 2 steht, die Piperidino- und Morpholinoringe unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind und der N-Piperazinylring unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Pyridyl gewählt ist;

c) Trihalogenmethyl oder eine Gruppe der Formel:

R6-S(0)p-

worin p für 0, 1 oder 2 steht und R6 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt ist; oder d) einen unsubstituierten Pyridyl-, Pyridyl-N-oxid- oder Thienylring oder einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Formylamino, Alkanoylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe gewählt sind;

steht;

R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und

R3 für a') einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind; oder b') einen ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere aus Stickstoff und Schwefel gewählte Heteroatome enthält und unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind,

steht; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf alle möglichen Isomeren der Verbindungen der Formel I, z.B. optische Isomere, und deren Gemische.

Die Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfo-nyl-, Alkanoyloxy- und Alkanoylaminogruppen können verzweigt oder unverzweigt sein.

Ein Halogenatom ist z.B. Chlor, Brom oder Fluor; vorzugsweise ist es Chlor ode rFluor.

Eine Trihalogenmethylgruppe ist vorzugsweise Trifluor-methvl.

Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propvl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl.

Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy.

Eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methvlthio, Ethylthio, Propylthio oder Butyl-thio: vorzugsweise ist sie Methylthio, Ethylthio oder Propylthio.

Eine Alkvlsulfinylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfi-nyl.

Eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propyl-sulfonyl.

Eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 8 Kohlensoffatomen ist beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Vale-ryloxy; vorzugsweise ist sie Acetoxy.

Eine Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Acetylamino, Propionylamino oder Butyryl-amino; vorzugsweise ist sie Acetylamino.

Wenn R| eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl; vorzugsweise ist es Methyl, Ethyl oder Isopropyl.

Wenn R| eine substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen der oben unter a) definierten Art darstellt, ist es vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, das durch Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Ethoxy, substituiert ist.

Wenn R| eine Gruppe der Formel:

0

darstellt, worin n die obigen Bedeutungen hat und R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, sind R4 und R5 vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Ethyl, Propyl und Isopropyl.

Wenn R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidino- oder Morpholinoring bilden, ist dieser Ring, falls er substituiert ist, vorzugsweise durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gleich oder verschieden sein können, substituiert; insbesondere ist er durch einen aus Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl gewählten Substituenten substituiert.

Wenn R4 und Rs zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Piperazinylring bilden, ist dieser Ring, wenn er substituiert ist, vorzugsweise durch einen Substituenten substituiert, der aus Phenyl, Pyridyl und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder tert.-Butyl, gewählt ist.

Wenn R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl

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oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl.

Wenn R| und/oder R3 einen Phenylring, wie er oben unter d) bzw. a') definiert ist, darstellt, ist dieser Ring vorzugsweise durch einen oder zwei aus Chlor, Fluor, Methyl und Methoxy gewählte Substituenten substituiert.

Wenn R6 eine wie oben definiert substituierte Benzyl-gruppe ist, ist es vorzugsweise durch einen aus Chlor, Methyl und Methoxy gewählten Substituenten substituiert.

Wenn R3 einen ungesättigten monocyclischen oder bicycli-schen heterocyclischen Ring darstellt, wie er oben unter b') definiert ist, handelt es sich beispielsweise um einen aus Pyridyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl und Benzothiazolyl gewählten Ring; vorzugsweise ist es ein Thiazolyl- oder Pyridylring, wobei die Thiazolyl- und Pyridylringe unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus Methyl, Chlor, Brom und Methoxy gewählt sind, oder ein Pyrazolylring, der durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Ri für a") Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzylthio, Metho-xymethyl, Ethoxymethyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe; oder b") einen unsubstituierten N-Pyrrolidinylring, einen Morpholino- oder Piperidinoring, die beide unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen N-Piperazinylring, der durch einen aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Pyridyl gewählten Substituenten substituiert ist; oder c") einen unsubstituierten Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid-ring oder einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Chlor, Fluor und Methyl gewählt sind; oder d") einen Ring der Formel:

-O(o)»

worin m für 0, 1 oder 2 steht;

steht;

R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht; und

R3 für einen unsubstituierten Benzothiazolylring, 1-Alkyl-pyrazolyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Thiazolyl- oder Pyridylring, die beide unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus Methyl und Chlor gewählt sind, steht;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin Ri für a'") Wasserstoff oder Methyl; oder b'") einen unsubstituierten N-Pyrrolidinylring, einen Piperidino* oder Morpholinoring, die beide unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen N-Piperazinylring, der durch einen aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Pyridyl gewählten Substituenten substituiert ist; oder c'") einen unsubstituierten Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid-ring; oder d'") einen Ring der Formel :

-O(o)»

worin m für 0,1 oder 2 steht;

steht;

R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; und

R3 für einen unsubstituierten Benzothiazolylring, 1-Alkyl-pyrazolyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Thiazolyl- oder Pyridylring, die beide unsubstituiert oder durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sind, steht;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen sind diejenigen mit anorganischen Säuren, z.B. Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.

Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen ■ Verbindungen sind:

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyri-dyl)-carboxamid;

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thia-zolyl)-carboxamid ;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-ben-zothiazolylj-carboxamid ;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(2-Methyl-morpholino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(2-Methyl-morpholino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-ThiomorphoIino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

7-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6- N-(2-py ridyl)-carboxamid ;

7-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(3-Pyridyl-N-oxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyI)-carboxamid;

2-(4-Pyridyl-N-oxid)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-Thiomorpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

7-Methyl-2-(3-pyridyI)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

7-Methyl-2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(Thiomorpholino-l,l-dioxid)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

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2-(Thiomorpholino-1,1 -dioxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl j-carboxamid ; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel:

(II)

worin R| und R2 die obigen Bedeutungen haben und R7 für Carboxyl oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Carboxyl-gruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:

H.N-R,

(III)

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worin R3 die obige Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder gewünschtenfalls die freie Verbindung der Formel I aus einem erhaltenen Salz davon herstellt.

Wenn R7 ein reaktionsfähiges Derivat einer Carboxyl-gruppe bedeutet, ist es vorzugsweise ein Carbonsäureester, beispielsweise eine Gruppe der Formel -COR'7, worin R'7 beispielsweise Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Trial-kylsilyloxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest ist.

Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II, worin R7 eine Gruppe der Formel -COR'7 darstellt, wobei R'7 für Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Trialkylsily-loxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest steht, und einer Verbindung der Formel III kann z.B. ausgeführt werden durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure auf eine Temperatur, die zwischen ca. 50 und ca. 200 °C variiert, in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dime-thylacetamid, Toluol oder Xylol; oder alternativ durch Erhitzen auf eine Temperatur von 50 bis ca. 150 °C ohne irgendein saures Mittel und in Gegenwart lediglich eines organischen Lösungsmittels, z.B. Toluol oder Xylol, falls erforderlich.

Eine Verbindung der Formel I kann nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden; beispielsweise können freie Hydroxylgruppen verethert werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie NaH, Na2C03, K2C03, NaNH2, Natriummethylat oder Natriumethylat, in einem Lösungsmittel, das beispielsweise aus Methanol, Ethanol, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphos-phorsäuretriamid, Tetrahydrofuran, Wasser und deren Gemischen gewählt ist, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im 55 Bereich zwischen ca. 0 und ca. 150 °C liegt.

Ferner kann beispielsweise eine Nitrogruppe, die als Substituent in der durch Ri dargestellten Phenylgruppe vorliegt, in eine Aminogruppe übergeführt werden durch Behandlung mit beispielsweise Stannochlorid in konzentrierter Salzsäure, 60 wobei man erforderlichenfalls ein organisches Colösungsmit-tel, wie Essigsäure, Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet und bei einer Temperatur arbeitet, die zwischen Raumtemperatur und ca. 100 °C variiert.

Beispielsweise kann eine Amino- oder Hydroxylgruppe in 65 eine Formylaminogruppe, Formyloxygruppe, Alkanoylamino-gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. Alkanoyloxy-gruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen übergeführt werden,

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beispielsweise durch Reaktion mit Ameisensäure oder dem entsprechenden Alkanoylanhydrid ohne irgendein Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, gewöhnlich in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, bei einer Temperatur, die zwischen 0 und ca. 100 3 C variiert.

Als weiteres Beispiel kann eine Thiomorpholinogruppe in eine Thiomorpholino-1-oxidgruppe oder eine Thiomorpho-lino-l,l-dioxidgruppe übergeführt werden durch Umsetzung mit geeigneten Oxidationsmitteln, z.B. mit einer stöchiometri-schen Menge Peressigsäure, wobei man die 1-Oxidderivate erhält, oder mit m-Chlorperbenzoesäure in CH2C12, wobei man die 1,1-Dioxidderivate erhält, und wobei man die Reaktion in beiden Fällen bei einer Temperatur ausführt, die zwischen ca. 0 und ca. 30 °C variiert.

Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung und die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.

Beispielsweise kann die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden; beispielsweise können die Verbindungen der Formel II, worin R7 für eine Gruppe der Formel -COR'7 steht, worin R'? Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Trialkylsilyloxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest bedeutet, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

C0Rr

(IV)

worin R| und R2 die obigen Bedeutungen haben und Rg und R9, die gleich oder verschieden sein können, Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Trialkylsilyloxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe bedeuten, cyclisiert.

Analoge Verfahren zur Herstellung können für die anderen Ester der Formel II angewandt werden.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV kann beispielsweise ausgeführt werden durch Behandlung mit einem sauren Kondensationsmittel, wie Polyphosphorsäure, allein oder in Gegenwart von Phosphoroxychlorid oder durch Behandlung mit Schwefelsäure oder Salzsäure oder Essigsäure oder Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich zwischen ca. 50 und 150 "C liegt; die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Ameisensäure, Diglyme, Toluol, Cylol, Ethylenglycolmonomethylether oder Dichlorethan ausgeführt werden, erfolgt aber vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels.

Alternativ kann die Cyclisierung einer Verbindung der Formel IV ausgeführt werden durch Erhitzen der Verbindung auf eine Temperatur im Bereich zwischen ca. 150 und ca. 350 c C, vorzugsweise zwischen 200 und 300 0 C, in einem inerten hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie Diphenyl-ether oder Diglyme, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels.

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Die Verbindungen der Formel IV können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:

(V)

worin R| die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel :

RgOC—C: C0R9

(VI)

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worin R2, Rg und Rg die obigen Bedeutungen haben und RI0 eine reaktionsfähige Gruppe darstellt, die vorzugsweise aus Hydroxyl, Amino, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Trialkylsilyloxy mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest gewählt ist, umsetzt.

Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel VI kann beispielsweise ausgeführt werden durch Erhitzen in Lösungsmitteln, wie Dioxan, Toluol, Xylol, Alkylalkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Diglyme oder Diphe-nylether, oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf eine Temperatur, die von ca. 50 bis ca. 200 °C variiert.

Wenn R!0 für Hydroxyl steht, wird die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und einer Verbindung der Formel VI vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure, unter Anwendung der gleichen experimentellen Bedingungen, wie sie oben für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IV angegeben wurden, ausgeführt.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI kann ausgeführt werden, bis eine Verbindung der Formel II erhalten wird, ohne dass es erforderlich ist, das während der Reaktion gebildete Zwischenprodukt der Formel IV zu isolieren.

Die Verbindungen der Formel III, V und VI sind bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden; in manchen Fällen handelt es sich um im Handel erhältliche Produkte.

Wenn die oben beschriebenen Reaktionen sich auf Verbindungen beziehen, worin freie Amino- oder Hydroxylgruppen vorhanden sind, können die Amino- und Hydroxylgruppen erforderlichenfalls in herkömmlicher Weise geschützt werden, ehe die Reaktion stattfindet.

Aminoschutzgruppen können beispielsweise die Schutzgruppen sein, die gewöhnlich in der Peptidchemie verwendet werden. Beispiele von Aminoschutzgruppen sind Formyl, eine gegebenenfalls halogensubstituierte aliphatische Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Chloracetyl, Dichloracetyl oder Trifluoracetyl, ferner tert.-Buto.xycarbonyl. p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Trityl.

Die Hydroxylgruppen können beispielsweise durch eine Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Dichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Tetrahvdropyranyl-, Trityl- oder Silylgruppe, vorzugsweise Trimethyisilyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl, geschützt werden.

Die Amino- und Hvdroxylschutzgruppen werden dann am Ende der Reaktion entfernt, gewöhnlich in bekannter Weise.

Wenn die Aminoschutzgruppe beispielsweise die Mono-chloracetylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit Thio-harnstoff entfernt werden; die Formvl- und die Trifluoracetvl-

gruppe können durch Behandlung mit Salzsäure in wässrigem Methanol entfernt werden und die Trityigruppe durch Behandlung mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.

Die Hvdroxylschutzgruppen können beispielsweise unter s milden Reaktionsbedingungen, z.B. durch Säurehydrolyse, entfernt werden.

Di erfindungsgemässen Verbindungen haben antiinflammatorische Wirkung, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen wird, dass sie nach oraler Verabreichung hemmend wirken auf io A) die Ödembildung in der Hinterpfote von Ratten in Reaktion auf eine subplantare Injektion von Carrageenan nach der Methode von C.A. Winter et al. (J. Pharmac. Exp. Therap. 1963, 141, 369) und P. Lence (Arch. Int. Pharmaco-dyn., 1962, 136, 237), und i5 B) die Reversed Passive Arthus Reaction (RPAR) in der Rattenpfote, bewirkt durch die Wechselwirkung von Antigen und Antikörper, die zur Bildung eines präzipitierenden Immunkomplexes, gefolgt von der Fixierung von Komplement und der Ansammlung von polymorphkernigen Leukozy-20 ten an einem Brennpunkt, führt (D.K. Gemmell, J. Cottney und A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1, S. 107, 1979).

Die folgenden Tabellen I und II zeigen z.B. die angenäherten ED.so-Werte der antiinflammatorischen Aktivität in den oben erwähnten Tests bei der Ratte nach oraler Verabreichung 25 für eine erfindungsgemässe Verbindung, nämlich 2-(3-

Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyD-carboxamid (interne Bezeichnung FCE 22914):

Tabelle I

30 Verbindung

Antiinflammatorische Aktivität

durch Carrageenan ausgelöstes Odem

FCE 22914

ED;o = 45,86 mg/'kg

3' Tabelle II

Verbindung

Antiinflammatorische Aktivität

RPAR-Reaktion

4n FCE 22914

ED5„ = 85,2 mg'kg

Die erfindungsgemässen Verbindungen haben auch analgetische Wirkung.

45 Die analgetische Wirkung wurde z.B. bestimmt mit Hilfe des Phenylchinontests bei Mäusen nach Siegmund [Siegmund et al.. Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 95, 729 (Î957)]. In diesem Test ergibt z.B. die Verbindung FCE 22914 eine 30"»ige Hemmung bei 50 mg/kg nach oraler Verabreichung.

5fl Es ist bekannt, dass bestimmte Thiadiazolopyrimidin-Derivate antiallergische und Antiasthmaaktivität haben, z.B. diejenigen, die in der veröffentlichten japanischen Patentanmeldung J 57-142 989 beschrieben sind, aber diese Verbindungen haben keinerlei antiinflammatorische und oder analgeti-5, sehe Aktivität. Im Gegensatz dazu haben die erfindungsgemässen neuen Thiadiazolo-pyrimidin-Derivate. die, wie oben angegeben, eine therapeutisch brauchbare antiinflammatorische und analgetische Aktivität haben, überraschenderweise keinerlei antiallergische und Antiasthmaaktivität. b0 Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden. Beispielsweise ist die angenäherte akute Toxizität (LD?„) der Verbindungen 2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-1.3,4-thiadiazolo-[2.3-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carbo-e5 xamid und 5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-('2-pyridyl)-carboxamid bei der Maus, bestimmt durch einzelne Verabreichung zunehmender Dosierungen und gemessen am 7. Tag nach der Behandlung, höher als 800 mg-'kg per

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os. Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemässen Verbindungen gefunden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können in den verschiedensten Dosierungsformen verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, mit Zucker oder mit Filmen beschichteten Tabletten, flüssigen Lösungen oder Suspensionen, rektal in Form von Suppositorien oder parenteral, z.B. intramuskulär oder durch intravenöse Injektion oder Infusion.

Die Dosierung hängt von dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten sowie der Art der Verabreichung ab; z.B. liegt die Dosierung, die für die orale Verabreichung an Erwachsene für die Behandlung von Schmerzen und entzündlichen Prozessen geeignet ist, im Bereich von ca. 10 bis ca. 200 mg pro Dosis einmal bis fünfmal täglich.

Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Präparate, die eine erfindungsgemässe Verbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Excipiens (das ein Träger oder ein Verdünnungsmittel sein kann) enthalten.

Die pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.

Z.B. können die festen oralen Formen zusammen mit dem Wirkstoff Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke: Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Bindemittel, z.B. Stärke, Gummiarabikums, Gelatine, Methylcellulose, Carboymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärke-glycolat; auf schäumende Gemische; Farbstoffe: Süssungs-mittel; Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsul-fate; und ganz allgemein nicht toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Misch-, Granulier- oder Tablettierverfahren oder Verfahren zum Überziehen mit Zucker oder Filmen.

Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein. Die Sirupe können als Träger beispielsweise Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere darf ein an Diabetespatienten zu verabreichender Sirup als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder in sehr kleiner Menge zu Glucose metabolisierbar sind, beispielsweise Sorbit. Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger beispielsweise einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulsoe oder Polyvi-nylalkohol enthalten.

Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Ethyloleat oder Glycole, beispielsweise Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignet Menge Lidocainhydro-chlorid enthalten.

Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger beispielsweise steriles Wasser enthalten oder können vorzugsweise in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.

Die Suppositorien können zusammen mit dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyethy-lensorbitanfettsäureester oder Lecithin enthalten.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

5 g 2-Amino-l,3,4-thiadiazol wurden bei Rückflusstemperatur 23 Stunden lang mit 26,5 g Ethoxymethylenmalonsäure-diethylester in 20 ml Ethanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Hexan gereinigt, wobei 10 g N-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)-aminomethylen-malon-säurediethylester vom Schmelzpunkt 107 bis 111 CC erhalten wurden, der unter Rühren bei 120 :C 30 Minuten lang mit 57,6 g Polyphosphorsäure (30,8 g 99n'»ige H3PO4 und 26,8 g P2O5) und 25 g POCI5 behandelt wurde.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, und dann wurde die Lösung mit 35"oiger NaOH neutralisiert; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 5,75 g 5-Oxo-5H-l,3,4-thia-diazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 228 bis 230 C, der unter Rühren bei 120 °C 12 Stunden lang mit 4.9 g 2-Aminopyridin in 57,5 g Polyphosphorsäure (31 g 99""ige H3PO4 und 26,5 g P2P5) umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 35%iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen: die Kristallisation aus Chloroform-Methanol ergab 3,3 g 5-Oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 240 bis 245 : C unter Zersetzung.

NMR (DMSO d6), ô (ppm): 7,15 (m) (1H, C-5-Pyridylpro-ton), 7,84 (dt) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,15-8,40 (m) (2H, C-3-und C-6-Pyridylprotonen), 8,92 (s) (1H, C-7-Proton), 9,57 (s) (1H, C-2-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 231-233 CC;

2-Ethyl-5-oxo-5H,l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 247-248 °C;

2-Benzylthio-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyI)-carboxamid, Smp. 209-211 °C;

2-Methylthio-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazoIo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 239-240 QC;

2-Ethylthio-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl )-carboxamid ;

2-Methylsulfinyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6-N-(2-pyridyl )-carboxamid ;

2-Methylsulfonyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-Trifluormethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-Methoxymethyl-5-oxo-5H-I,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 218-220 °C;

2-Ethoxymethyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid; und

2-Chlor-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid.

Beispiel 2

3 g 2-Phenyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-carbonsäureethyIester vom Schmelzpunkt 172 bis 174 C C wurden unter Rühren bei 110 °C 6 Stunden lang mit 1,9 g 2-Amino-pyridin in 50 g Polyphosphorsäure (26 g 99%iger H3PO4 und 24 g P2O5) umgesetzt. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 350 oiger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen: die Kristallisation aus Chloroform-Ethanol ergab 2,6 g 2-Phe-nyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyri-dyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 273 bis 275 °C.

NMR (CDCl, + CF3COOD), 8 (ppm): 7,45-8,10 (m) (7H, C-3- und C-5-Pyridylprotonen und Phenylprotonen), 8,40 (m) (2H, C-4- und C-6-Pyridylprotonen), 9,10 (s) (1H, C-7-Proton).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

657 136

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-(4-Fluor-phenyl)-5-oxo-5H,l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 214-217 °C;

2-(4-Chlor-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 294-297 °C;

2-(3-Chlor-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2-Chlor-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(3,4-Dichlor-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-Methyl-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp.

301-303 °C;

2-(4-Methoxy-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 274-278 °C;

2-(3-Methoxy-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyI)-carboxamid;

2-(4-Nitro-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 302-305 °C;

2-(3-Nitro-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2-Nitro-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2-Thienyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 270-272 °C;

2-(4-N,N-Dimethylamino-phenyI)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ; und

2-(3-N,N-Dimethylamino-phenyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carbocamid.

Beispiel 3

10 g 2-Amino-5-(3-pyridyl)-l,3,4-thiadiazol wurden unter Rühren bei 120 °C 9 Stunden lang mit 18 g Ethoxymethylen-malonsäurediethylester umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aus CH2Cl2-Isopropylether kristallisiert und ergab 15,8 g N-[5-(3-Pyridyl)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]-aminomethylen-malonsäurediethylester vom Schmelzpunkt 144 bis 145 °C, der unter Rühren bei 120 ° C 40 Minuten lang mit 6,6 g Polyphosphorsäure (3,5 g 99%ige H3P04 und 3,1 P205) und 27,8 g POCl3 behandelt wurde.Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, und dann wurde die Lösung mit 35%iger NaOH neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; die Kristallisation aus CH2Cl2-Isopropylalkohol ergab 6,6 g 2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-6-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 200 bis 202 °C, der unter Rühren bei 120 °C 7 Stunden lang mit 10,02 g 2-Amino-pyridin in 330 g Polyphosphorsäure (176 g 99%ige H3PO4 und 154 g P2O5) umgesetzt wurde.

Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 35%iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; die Kristallisation aus CH2Cl2-Methanol ergab 5,3 g 2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxa-mid vom Schmelzpunkt 274 bis 277 °C.

NMR (CDCI3 + CF4COOD), 5 (ppm): 7,75 (m) (2H, C-5-Pyridyl- und C-5-Pyridylamidprotonen), 8,45 (m) (3H, C-4-Pyridyl- und C-3- und C-4-Pyridyl-amidprotonen), 9,20 (m) (2H, C-6-Pyridyl- und C-6-PyridyIamidprotonen), 9,29 (s) (1H, C-7-Proton), 9,67 (bs) (1H, C-2-Pyridylproton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Morpholino-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 274-275 °C,

NMR (CDCI3 + CF3COOD), 8 (ppm): 3,4-4,0 (m) (8H, Morpholinylprotonen), 7,6 (m) (2H, C-4- und C-5-Pyridylpro-

tonen), 8,3-8,6 (m) (2H, G-3- und C-6-PyridyIprotonen), 8,9 (s) (1H, C-7-Proton).

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-I3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 279-280 °C;

2-(2-Pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 305-307 °C;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(5-methyl-2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxanid;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyI)-carboxamid;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamid;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamid, Smp.

310-313 °C;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid ;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(3-pyridyl)-carboxamid ;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 306-310 °C;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 274-275 °C;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(5-methyl-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 301-303 °C;

2-N,N-Diethylamino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-N,N-Dipropylamino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-N,N-DiisopropyIamino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyI)-carboxamid;

2-Pyrrolidin-1 -yl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 302-304 °C;

2-Piperidino-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 242-244 °C;

2-(2-Methyl-piperidino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(3-MethyI-piperidino)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-Methyl-piperidino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2,6-Dimethyl-piperidino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(3,5-Dimethyl-piperidino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2-Ethyl-piperidino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-Methyl-piperazin-1 -yI)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 220-221°C;

2-(4-Phenyl-piperazin-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-[4-(2-Pyridyl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-N,N-Dibutylamino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-N,N-Diisobutylamino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-Ethyl-piperazin-l -yl)-5-oxo-5H-l ,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(3-pyri-dyl)-carboxamid;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

657 136

10

5-ÖXO-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 260-270 °C (Zers.);

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-pyridyl)-carboxamid;

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 258-268 °C (Zers.);

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamid;

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid;

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxamid ; und

2-MorphoIinomethyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid.

Beispiel 4

6,25 g 2-Amino-5-morpholino-l,3,4-thiadiazol wurden unter Rühren bei 120 °C 4 Stunden lang mit 9 g Ethoxymethy-len-malonsäurediethylester umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der rohe N-(5-Morpholino-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-ami-nomethylen-malonsäurediethylester unter Rühren bei 120 °C 30 Minuen lang mit 5 g Polyphosphorsäure (2,6 g 99%ige H3PO4 und 2,4 g P2O5) und 20,5 g POCI3 behandelt.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, und dann wurde die Lösung mit 35'ioiger NaOH neutralisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; die Kristallisation aus CH1CI23-ISO-propylether ergab 8 g 2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]- pyrimidin-6-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 217 bis 219 °C, der unter Rühren bei 110 °C 30 Stunden lang mit 5,2 g 2-Amino-thiazol in 120 g Polyphosphorsäure (64 g 99%ige H3PO4 und 56 g P;05) umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 350/oiger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; die Kristallisation aus CH2CI2-Ethanol ergab 5 g 2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 274 bis 276 °C.

NMR (CDCI3 + CF3COOD), 5 (ppm): 3,58 (m) (4H, C-3-und C-5-Morpholinylprotonen), 3,85 (m) (4H, C-2- und C-6-Morpholinylprotonen), 6,69 (d) (1H, C-5-ThiazoIylproton), 7,75 (d) (1H, C-4-Thiazolylproton), 8,94 (s) (1H, C-7-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 230-240 ' C (Zers.);

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid;

5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-( I -methyl-3-pyrazoIyl)-carboxamid ;

5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(5-chlor-2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 255-275 CC (Zers.);

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3.2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thia-zolyl)-carboxamid, Smp. 230-240 (Zers.);

5-Oxo-5H-I,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-ben-zothiazolyI)-carboxamid, Smp. 162-164 °C;

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 246-249 0 C ;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-I,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 322-326 °C;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin -6-N-(2-thiazolyI)-carboxamid, Smp. 310-316 °C;

2-(2-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazoIyl)-carboxamid;

2-Ethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 239-241 °C:

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-( 1 -methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid ;

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid;

2-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin -6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid ;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-( 1 -methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid ;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin -6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 276-279 C;

2-(4-Pyridyl )-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6- N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl )-carboxamid, Smp.

330-332 °C;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin -6-N-(5-chlor-2-thiazolyl )-carboxamid ;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid, Smp. 333-337 °C;

2-Morpholino-5-oxo-5H-I,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 259-261 3C;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid, Smp. 380-385 CC (Zers.);

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl)-carboxamid, Smp.

325-328 °C;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(5-chlor-2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 279-281 CC;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazoIo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(l-methvl-3-pyrazolyl)-carboxamid, Smp. 277-279 C;

2-( Pyrrolidin-l-yl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6-N-(2-thiazolyl )-carboxamid ;

2-Piperidino-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 249-250 °C;

2-(4-Methyl-piperazin-1 -yl )-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pvrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 264-266"° C;

2-(4-Phenyl-piperazin-1 -yl )-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-Morpholinomethyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid ;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-( 1 -methyl-3-pyrazolyl)-carboxamid; und

2-[4-( 2-Pyridyl)-piperazin-1 -yl]-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid.

Beispiel 5

5 g 2-Amino-5-morpholino-l,3,4-thiadiazol wurden bei 150 °C 20 Stunden lang mit 6,2 g(l-Ethoxyethyliden)-malon-säurediethylester in 40 ml Diglyme umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert; nach dem Eindampfen im Vakuum zur Trockene wurde der Rückstand über eine Si02-Säule unter Verwendung eines Gemisches von Chloroform und Methanol im Verhältnis 98:2 als Eluierungsmittel gereinigt. Die Kristallisation aus Isopropylether ergab 2,6 g 7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-carbonsäureethylester vom Schmelzpunkt 196 bis 198 °C, der unter Rühren bei 120 C 4 Stunden lang mit 2,25 2-Amino-pyridin in 130 g Polyphosphorsäure umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 35%iger NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 1,9 g 7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-

5

10

15

20

25

J0

35

40

45

50

55

60

65

11

657 136

pyrimidin-6-N-(2- pyridyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 285 bis 287 °C.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

7-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl )-carboxamid :

2,7-Dimethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl )-carboxamid ;

2-Ethyl-7-methyI-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

7-Methyl-2-methylthio-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl )-carboxamid ;

2-Benzylthio-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-Methoxymethyl-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid ;

2-Ethoxymethyl-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid;

7-Ethyl-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

7-Methyl-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 253-255 DC;

7-Ethyl-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl )-carboxamid ;

7-Methyl-2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 255-256 °C;

2-N,N-Diethylamino-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-N,N-Dipropylamino-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl )-carboxamid ;

2-N,N-Diisopropylamino-7-methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thia-diazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid ;

7-Methyl-2-(pyrrolidin-1 -yl)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid:

7-MethyI-2-(3-pyridyI-N-oxid)-5-oxo-5H-1.3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid:

7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl (-carboxamid ;

7-Methyl-2-piperidino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl (-carboxamid:

7-Methyl-2-(2-methyl-piperidino (-5-0X0-5 H-1.3.4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid :

7-Methyl-2-(3-methyl-piperidino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid;

7-Methyl-2-(4-methyl-piperidino (-5-0X0-5 H-l,3.4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid;

2-(2,6-Dimethyl-piperidino)-7-methyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pvridyl (-carboxamid :

7-Methyl-2-(4-methyl-piperazin-l-yl (-5-0X0-1.3,4-thiadia-zoIo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl(-carboxamid;

7-Methyl-2-morpholinomethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid :

7-Methyl-2-(3-pyridyI )-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid. Smp. 322 -326 C:

7-Ethyl-2-morpholino-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N~(2-pyridyl (-carboxamid;

7-Ethyl-2-morpholino-5-oxo-5H-1.3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl (-carboxamid;

7-Methyl-2-(4-methyl-piperazin-1-yl (-5-0X0-5 H-l.3,4-thia-diazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl (-carboxamid ;

7-Methyl-2-[4-(2-pyridyl)-piperazin-i-yl]-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3.2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl i-carboxamid;

2-(Thiomorpholino-1,1-dioxid(-7-inethy 1-5-0X0-5 H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid;

2-(Thiomorpholino-l,l-dioxid(-7-methyl-5-oxo-5H- 1,3.4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazoKl (-carboxamid:

7-Methyl-2-( 4-pyridyl (-5-0X0-5 H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl(-carboxamid, Smp. 275-277 °C;

7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid, Smp. 251-254°C;

7-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid ;

2,7-Dimethyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

7-Methyl-2-(2-methyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thia-diazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid; und

7-Methyl-2-(4-pyridyl-N-oxid)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl (-carboxamid.

Beispiel 6

10 g 2-Amino-5-(2-methyl-morpholino(-l,3,4-thiadiazol wurden bei 120 °C 30 Minuten lang mit 11,3 g Ethoxymethy-Ien-malonsäurediethylester umgesetzt; nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aus Isopropylether kristallisiert und ergab 16,4 g N-[5-(2-Methylmorpholino)-l,3,4-thiadiazol-2-yl]-aminomethylen-malonsäurediethylester vom Schmelzpunkt 89 bis 91 °C, der unter Rühren bei 120 °C 30 Minuten lang mit 6,9 g Polyphosphorsäure und 27,15 g P0C13 behandelt wurde.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt, und dann wurde die Lösung mit 35°oiger NaOH neutralisiert; der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Die Kristallisation aus CH;C1;-Isopropylether ergab 12,5 g 2-(2-Methyl-morpholino)-5-oxo-5H-1.3.4-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-6-carbonsäureethyle-ster vom Schmelzpunkt 189 bis 191 :C, der unter Rühren bei 120 C 8 Stunden lang mit 11,2 g 2-Amino-pyridin in 625 g Polyphosphorsäure (320 g99%ige H3P04und 305 g(P:05) umgesetzt wurde. Nach Abkühlen, Verdünnen mit Eiswasser und Neutralisieren mit 35""iger NaOH wurde die erhaltene Lösung mit Ethylacetat extrahiert.

Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft: die Kristallisation aus CH;Cl:-Methanol ergab 7,6 g 2-(2-Methyl-morpho-lino(-5-0X0-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a] -pvrimidin-6-N-(2-pvridyl(-carboxamid vom Schmelzpunkt 263 bis 265 : C.

NMR (CDCI, + CF;COOD), 6 (ppm): 1,33 (d) (3H, CH.,), 3,00-4.4 (m) (7H, Morpholinprotonen), 7,6 (m) (2H, C-3- und C-5-Pyridylprotonen). 8.4(m) (2H, C-2- und C-6-Pyridylproto-nen), 9,0 (s) ( 1 H. C-7-Proton).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-(2-Methyl-morpholino(-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl (-carboxamid;

2-(2-Methyl-morpholino(-5-oxo-5H-1.3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(5-methyl-2-pyridyl (-carboxamid;

2-(2-Methyl-morpholino (-5-0X0-5 H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl (-carboxamid;

2-( 2-Methyl-morpholino (-5-0X0-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-( l-methyl-3-pyrazolvl (-carboxamid;

2-( 2-MethvI-morpholino (-5-0X0-5 H-l,3,4-thiadiazoIo-[3.2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl (-carboxamid;

2-(2-Methyl-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl (-carboxamid;

2-( 2-Methyl-morpholino (-5-0X0-5 H-l,3,4-thiadiazolo-[3.2-a]-pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl (-carboxamid;

2-( 2-Methyl-morpholino 1-5-0X0-5 H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-p\rimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazolyl (-carboxamid;

2-(trans-2,6-Dimethyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thia-diazolo-[3.2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyr(-carboxamid;

2-(cis-2,6-dimethyl-morpholino (-5-0X0-5 H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl(-carboxamid; Smp. 272-273 C:'

5

10

15

20

25

Ì0

35

40

45

5>

bO

bô

657 136

12

NMR (CDClj + CFjCOOD), S (ppm): 1,26 (d) (6H, zwei -CH5), 2,95 (m) (2H, axiale G-3- und C-5-MorphoIinylproto-nen), 3,70 (m) (4H, äquatoriale C-3- und C-5-Morpholinylpro-tonen, äquatoriale C-Z- und C-6-Morpholinylprotonen), 7,46 (dd) (1H, C-5-Pyridylproton), 8,0-8,4 (m) (2H, C-3- und C-4-Pyridvlprotonen), 8,60 (bd) (1H, C-6-Pyridylproton), 8,82 (s) (1H, C-7-Proton), 12,45 (bs) (1H, -CONH-);

2-(cis-2,6-Dimethyl-morpholino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyl)-carboxamid:

2-(cis-2,6-Dimethyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(5-methyl-2-pyridyl)-carboxamid;

2-(cis-2,6-Dimethyl-morphoIino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(l-methyl-3-pyrazoIyl)-carboxa-mid;

2-(cis-2,6- Dimethyl-morpholino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)-carboxa-mid;

2-(cis-2,6-Dimethyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(cis-2,6-Dimethyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid;

2-(cis-2,6-Dimethyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxa-mid:

2-(cis-2,6-Dimethyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4,5-dimethyl-2-thiazoIyl)-carbo-xamid;

2-Thiomorpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 306-308 °C;

2-Thiomorpholino-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(Thiomorpholino-1 -oxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid. Smp.

325-330 °C (Zers.);

2-(Thiomorpholino-l-oxid)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pvrimidin-6-N-(2-thiazolvl )-carboxamid, Smp.

365-370 °C (Zers.);

2-(Thiomorpholino-1,1 -dioxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 338-340 °C (Zers.);

2-(Thiomorpholino-1,1 -dioxid)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid;

2-(Thiomorpholino-1,1 -dioxid )-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(3-Pyridyl-N-oxid)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, Smp. 318-320 °C;

2-(3-Pyridyl-N-oxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(6-methyl-2-pyridyI)-carboxamid;

2-(3-Pyridyl-N-oxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(4-Pyridyl- N-oxid)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid; und

2-(4-Pyridyl-N-oxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]--pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid.

Beispiel 7

1,5 g 2-Thiomorpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid wurden bei Raumtemperatur 1 Stunde lang mit Peressigsäure umgesetzt, die aus 0,5 g 36%igem H202 und 70 ml Essigsäure erhalten worden war. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, mit NaHC03 neutralisiert und mit Chloroform extrahiert; die organische Lösung wurde mit H20 gewaschen und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Die Kristallisation aus CH2Cl2-Methanol ergab 0,8 g 2-(Thiomorpholino-l-oxid) -5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)

-carboxamid vom Schmelzpunkt 325 bis 330 ' C unter Zersetzung.

NMR (CDCh + CFCOOD), Ô (ppm): 3,30 (m) (4H, C-2-und C-6-Thiomorpholinylprotonen), 4,00-4,70 (m) (4H, C-3-und C-5-Thiomorpholinylprotonen), 7,70 (m) (2H, C-3- und C-5- Pyridylprotonen), 8,44 (m) (2H, C-4- und C-6-Pyriodyl-protonen), 9,11 (s) (1H, C-7-Proton).

In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

2-(Thiomorpholino-l-oxid)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3.2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid.

Beispiel 8

1,3 g 2-Thiomorpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid wurden bei Raumtemperatur 3 Stunden lang mit 1,6 g m-Chlorperbenzoe-säure in 50 ml Methylenchlorid umgesetzt. Die organische Lösung wurde mit 5%iger NaHC05-Lösung und dann mit Wasser gewaschen; nach Eindampfen im Vakuum zurTrok-kene ergab die Kristallisation aus CH2Cl2-Methanol 0,7 g 2-(Thiomorpholino-1,1 -dioxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a] -pyrimidin-6-N-(2-thiazolyI)-carboxamid, Smp. 365-370 JC (Zers.).

In analoger Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt:

2-(Thiomorpholino-1,1 -dioxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid.

Beispiel 9

4 g 2-(4-Nitro-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, hergestellt gemäss Beispiel 2, wurden unter Rühren bei 60 °C 8 Stunden lang mit 22,5 g SnCl2-2H20 in 16 ml 37%iger HCl umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Essigsäure gewaschen und dann unter Rühren in 2-normaler NaOH suspendiert; das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und dann aus Dioxan-Ethanol kristallisiert und ergab 1,7 g 2-(4-Amino-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid vom Schmelzpunkt 290 bis 293 °C.

NMR (DMSO d6), 8 (ppm): 6,28 (bs) (2H, -NH2), 6,70 (bd) (2H, C-3- und C-5-Phenylprotonen), 7,16 (m) (1H, C-5-Pyri-dylproton), 7,68 (bd) (2H, C-2- und C-6-Phenylprotonen), 7,84 (m) (1H, C-4-Pyridylproton), 8,20-8,40 (m) (2H, C-3- und C-6-Pyridylprotonen), 8,84 (s) (1H, C-7-Pyridylprotonen), 8,84 (s) (1H, C-7-Proton), 11,40 (bs) (1H, -CONH-).

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-(3-Amino-phenyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2-Amino-phenyI)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid; und

2-(4-Amino-phenyl)-7-methyl -5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyI)-carboxamid.

Beispiel 10

1,5 g 2-(4-Amino-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, hergestellt gemäss Beispiel 9 und gelöst in 20 ml Dimethylformamid, wurden bei Raumtemperatur in Gegenwart von 2 ml Pyridin 20 Stunden lang mit 4 ml Essigsäureanhydrid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen; die Kristallisation aus Dimethylformamid-Methanol ergab 1,2 g 2-(4-N-Acetylamino-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl (-carboxamid.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

657 136

2-(3-N-Acetyl-amino-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2-N-Acetyl-amino-phenyl)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-N-Formyl-amino-phenyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ; und

2-(4-N- Actyl-amino-phenyl)-7-methyl-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid

Beispiel 11

2 g 5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin -6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, suspendiert in 500 ml heissem Dioxan unter Rühren, wurden 1 Stunde lang mit einem geringfügigen Überschuss an gasförmigem HCl, gelöst in Dioxan, behandelt; nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Dioxan gewaschen und ergab 2,1 g 5-Oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]- pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxa-mid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt über 300 °C unter Zersetzung.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Methyl-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid-hydrochlorid;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid-hydrochlorid, Smp. >270 °C (Zers.);

2-Morpholino-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid-hydrochlorid, Smp.

>300 °C;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid-hydrochlorid ; und

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid-hydrochlorid.

Beispiel 12

2,25 g 5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-car-bonsäureethylester, hergestellt gemäss Beispiel 1, wurden bei Rückflusstemperatur 18 Stunden lang mit 1,95 g 4-Chlor-ani-lin in 250 ml Xylol umgesetzt, wobei man eine langsame Destillation des Lösungsmittels ausführte. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen; die Kristallisation aus Ethanol ergab 1,55 g 5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4-chlor-phenyl)-carboxamid.

In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

5-Oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid ;

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(4-fluor-phenyl)-carboxamid ;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4-chlor-phenyl)-carboxamid;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4-methoxy-phenyl)-carboxamid;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4-chIor-phenyl)-carboxamid ; und

2-Morpholino-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4-methoxy-phenyl)carboxamid.

Beispiel 13

Tabletten, die je 150 mg wogen und 50 mg der Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid 500 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkumpulver 37,5 g Magnesiumstearat 15 g

Das 2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyri-midin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, die Lactose und eine Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Öffnung gepresst. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet und auf einem Sieb mit der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert; dann wurden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

In analoger Weise wurden Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung hergestellt, die aber als Wirksubstanz eine der folgenden Verbindungen enthielten:

5-OXO-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyri-dyl)-carboxamid;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ; und

7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid.

Beispiel 14

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

2-(2-Methyl-morpholino)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo- [3,2-a]-pyrimidin-

6-N-(2-pyridyl)-carboxamid 500 g

Lactose 710 g

Maisstärke 237,5 g

Talkumpulver 37,5 g

Magnesiumstearat 15 g

Das 2-(2-Methyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid, die Lactose und eine Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5-mm-Öffnungen gepresst. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet und auf einem Sieb mit der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert; dann wurden die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.

2-(Thiomorpholino-l,l-dioxid)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid und

7-Methyl-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

G

Claims

657 136
2-(Thiomorpholino-1,1 -dioxid)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.

2-(Thiomorpholino-1, l-dioxid)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadia-zolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid:

2-Thiomorpholino-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl )-carboxamid :

2-(4-Pyridyl-N-oxid)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(3-Pvridyl-N-oxid)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-Thiomorpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2-Methyl-morpholino)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(4-methyl-2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(4-Methyl-piperazin-1 -yl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(2-Methyl-morpholino)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3(,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

2-(3-Pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

2-Morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid :

2-Methyl-5-oxo-5H-1.3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

2-Morpholino-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-thiazoly!)-carboxamid;

2-Morpholino-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid:

2-(4-Pyridyl)-5-oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimi-din-6-N-(2-benzothiazolyl)-carboxamid;

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri für a") Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Benzylthio, Methoxymethyl, Ethoxymethyl oder Dialkylamino mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest; oder b") einen unsubstituierten N-Pyrrolidinylring, einen Morpholino- oder Piperidinoring, die beide unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen N-Piperazinylring, der durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Pyridyl gewählt ist; oder c") einen unsubstituierten Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid-ring oder einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Chlor, Fluor und Methyl gewählt sind; oder d") einen Ring der Formel:

-O(o),

-H 5(0)

30

bilden, wobei m für 0, 1 oder 2 steht, die Piperidino- und Morpholinoringe unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind und der N-Piperazinylring unsubstituiert oder durch einen Substituenten, der aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato- 35 men, Phenyl und Pyridyl gewählt ist, substituiert ist;

c) Trihalogenmethyl oder eine Gruppe der Formel:

Re-S(0)p-

40

worin p für 0, 1 oder 2 steht und Ré für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, wobei der Phenylring unsubstituiert oder durch einen Substituenten, der aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt ist, substituiert ist; oder 45

d) einen unsubstituierten Pyridyl-, Pyridyl-N-oxid- oder Thienylring oder einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus Halogen, Alkyl mit 1 bis

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:

CONHR,

N 3

!^sXN|k.R

(I)

10

worin Ri für a) Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder durch Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist; I5

b) eine Gruppe der Formel:

worin n für 0, 1,2 oder 3 steht und R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R4 und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unsub-stituierten N-Pyrrolidinylring oder einen Piperidino-, Mor-pholino- oder N-Piperazinylring oder einen Ring der Formel :

gen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1

bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind;

steht; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
3

657 136

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri für a'") Wasserstoff oder Methyl ; oder b'") einen unsubstituierten N-Pyrrolidinylring, einen Pipe-ridino- oder Morpholinoring, die beide unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert sind, oder einen N-Piperazinylring, der durch einen Substituenten substituiert ist, der aus Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Pyridyl gewählt ist: oder c'") einen unsubstituierten Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxid-ring; oder d'") einen Ring der Formel:

worin m für 0, 1 oder 2 steht;

steht;

R2 für Wasserstoff oder Methyl steht; und R3 für einen unsubstituierten Benzothiazolylring, 1-Alkyl-pyrazolyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Thiazolyl- oder Pyridylring, die beide unsubstituiert oder durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sind, steht; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 : 5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyri-dyl)-carboxamid:
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen nach einem der Ansprüche I bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

0

worin Ri und R: die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und R- für Carboxyl oder ein reaktionsfähiges Derivat einer Carboxylgruppe steht, mit einer Verbindung der Formel:

H2N-RJ (III)

worin R3 die in einem der Ansprüche I bis 4 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt oder gegebenenfalls die Verbindung der Formel I einem erhaltenen Salz freisetzt.

5-Oxo-5H-1,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-ben-zothiazolylj-carboxamid :

5-Oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thia-zolyl)-carboxamid ;
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, eine Gruppe der Formel:

-(CH2)n-N S(0)m,

wobei m' für 1 oder 2 steht, darstellt und n, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine eine Thiomorpholinogruppe aufweisende entsprechende Verbindung mit einem geeigneten Oxidationsmit-tel umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.

6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 50 Hydroxyl, Formyloxy, Alkanoyloxy mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Nitro, Amino, Formylamino, Alkanoylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylrest gewählt sind;

steht; 55

R2 für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und

R3 für a') einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die gleich oder ver- 60 schieden sind und aus Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind; oder b') einen ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Ring, der ein oder mehrere Heteroatome 55 enthält, die aus Stickstoff und Schwefel gewählt sind, und unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und aus Haloworin m für 0, 1 oder 2 steht;

steht;

Ro für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht; und

R3 für einen unsubstituierten Benzothiazolylring, 1-Alkyl-pyrazolyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Thiazolyl- oder Pyridylring, die beide unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus Methyl und Chlor gewählt sind;

steht; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R, einen Phenylring, der durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, von welchen mindestens einer aus einer Aminogruppe besteht, darstellt und R2 und R3 sowie allfällige weitere Substituenten des Phenylrings wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende, im Phenylring mindestens eine Nitrogruppe tragende Verbindung reduziert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.

7-Methyl-2-(4-pyridyl)-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid;

7-Methyl-2-(3-pyridyl)-5-oxo-5 H-1,3,4-thiadiazoIo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid;

7-Methyl-5-oxo-5H-l,3.4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyl)-carboxamid ;

7-Methyl-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-pyridyl)-carboxamid ;

7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6-N-(2-thiazolyI)-carboxamid;

7-Methyl-2-morpholino-5-oxo-5H-l,3,4-thiadiazolo-[3,2-a]-pyrimidin-6N-(2-pyridyl)-carboxamid;
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R| einen Phenylring, der durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, von welchen mindestens einer aus einer Formylaminogruppe oder einer Alkanoylami-nogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen besteht, darstellt und R2 und R3 sowie allfällige weitere Substituenten des Phenylrings wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende, im Phenylring mindestens eine Aminogruppe tragende Verbindung entsprechend der oben erwähnten Bedeutung von R, formyliert bzw. alkanoyliert.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R| einen Phenylring, der durch einen, zwei oder drei Substituenten substituiert ist, von welchen mindestens einer aus einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht, darstellt und R: und R3 sowie allfällige weitere Substituenten des Phenylrings wie im Anspruch 1 definiert sind, und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende, im Phenylring mindestens eine Hydroxylgruppe tragende Verbindung entsprechend der oben erwähnten Bedeutung von R, verethert und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführt.
10. Pharmazeutisches Präparat, das einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.