DE69427023T2

DE69427023T2 - Tricyclische benzazepin-und benzothiazepin derivate

Info

Publication number: DE69427023T2
Application number: DE69427023T
Authority: DE
Inventors: Kenichi Fushihara; Shigeru Hoshiko; Megumi Imai; Takako Iwasaki; Mami Kawaguchi; Hiroko Ogino; Yasuo Ohtsuka; Takashi Shishikura; Keiko Shito; Junko Tanaka; Koji Tsuchiya; Takashi Tsuruoka; Seiji Tsutsumi
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1994-12-28
Publication date: 2001-10-31
Anticipated expiration: 2014-12-29
Also published as: EP0686636B1; JP3290664B2; ES2156933T3; EP0686636A4; WO1995018130A9; EP0686636A1; US5686442A; WO1995018130A1; DE69427023D1; US5840895A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue tricyclische Benzazepinverbindungen, neue Benzothiazepinverbindungen mit antiallergischen Aktivitäten, synthetische Zwischenverbindungen davon und Verfahren zu deren Herstellung.

Stand der Technik

Es wurde kürzlich gezeigt, dass allergische Reaktionen, wie Immunantworten, verursacht durch verschiedene Irritationen, Antworten vom sofortigen Typ einschließen, welche direkt nach der Irritation auftreten, und Antworten vom verzögerten Typ einschließen, welche einige Stunden nach der Irritation auftreten (siehe beispielsweise "Late Asthmatic Responses", P. M. O'byrne, J. Dolovich und F. E. Hargreave, Am. Rev. Resppir. Dis., 1987, 136 : 740-751). Dabei ist es wichtig, dass die verzögerten Antworten kontrolliert werden sollen.
Unter klinischen Aspekten betrachtet, gibt es wenige Mittel, welche eine ausreichende Effizienz gegen die verzögerte Allergie besitzen. Es ist daher erwünscht, ein Mittel zu entwickeln, welches ausgezeichnete therapeutische Effekte sowohl auf die Antwort vom sofortigen Typ als auch vom verzögerten Typ zeigt.
Bisher ist Natriumchromoglycat als typisches Mittel zum Unterdrücken von allergischen Antworten vom sofortigen Typ und verzögerten Typ bekannt. Jedoch zeigt dieses keine Wirksamkeit bei oraler Verabreichung und muss daher klinisch durch Inhalation verabreicht werden. Jedoch ist es manchmal schwierig, Säuglingen oder kleinen Kindern mittels Inhalation dieses genau zu verabreichen, oder dieses Patienten kontinuierlich zu verabreichen, welche empfindlich gegenüber Inhalationsirritation sind.
Aufgrund dieses Hintergrunds ist es erwünscht, eine Verbindung zu entwickeln, welche sowohl die sofortige als auch die verzögerte allergische Antwort hemmt, und oral verabreicht werden kann und eine ausgezeichnete Wirksamkeit besitzt. Weiterhin wurde in den letzten Jahren eine Zahl von Untersuchungen bezüglich antiallergischer Mittel und antiasthmatischer Therapeutika durchgeführt, und es wurde über tricyclische Verbindungen, enthaltend einen 7-gliedrigen Ring, berichtet. Beispielsweise sind in den japanischen Patentoffenlegungsschriften Nrn. 10784/1988 und 78292/1993, und im Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 39 (10), 2724-2728, Dibenzoxepin-Derivate offenbart, und in den japanischen Patentoffenlegungsschriften Nrn. 184963/1991, 211071/1992 und 65257/1993 und dem europäischen Patent EP 5 180 720 sind Dibenzoxazepin-Derivate offenbart, und im internationalen patent WO/93-13068 sind Dibenzocyclohepten-Derivate offenbart.
Ebenso wurde über Verbindungen mit einem heterocyclischen Ring als antiallergische Mittel berichtet. Beispielsweise sind im europäischen Patent EP 515 158 Dibenzoxepinopyridin-Derivate offenbart, in den japanischen Patentoffenlegungsschriften Nrn. 294277/1991 und 226916/1992 sind Benzocycloheptathiophen- Derivate offenbart, und in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 59040/1993 sind Benzocycloheptapyridin-Derivate offenbart, in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 59030/1993 sind Triazoloheptapyridin-Derivate offenbart, in Journal of Chemical Research (S), 400-401 (1984), sind Triazolobenzoxepin-Derivate offenbart und im europäischen Ptent NR. 547 705 sind Thieno(pyrazolo-, thiazolo)benzothiazepin-Derivate offenbart.
Über einige dieser Derivate wurde berichtet, dass sie Nebeneffekte auf das Zentral- oder kardiovaskuläre System besitzen und daher ein Problem besitzen, dass die antiallergische Wirkung getrennt wird von den Zentralwirkungen, einschließlich den beruhigenden, antidepressiven oder anxiolytischen Wirkungen, oder den kardiovaskulären Wirkungen, einschließlich den hypotensiven oder antithrombotischen Wirkungen. Unter diesen Verbindungen mit ähnlichen Strukturen ist nur Cyproheptadinhydrochlorid als antiallergisches Mittel erhältlich.
Bezüglich zusätzlicher ähnlicher Verbindungen wurden Pyridobenzoxazepin-Derivate als HIV-1-revers-Transkriptase-Inhibitoren in der japanischen Patentoffenlegungsschrift Nr. 178390/1992, Triazolobenzoxazepin-Derivate als antidepressives Mittel im Journal of Heterocyclic Chemistry, 22, 1693-1701 (1985), und Triazolobenzodiazepin-Derivate als antipsychotisches Mittel im Journal of Medicinal Chemistry, 32 (10), 2375-2381 (1989) beschrieben.
Soweit den Erfindern bekannt ist, wurden keine tricyclischen Benzazepinverbindungen beschrieben, welche einen Triazolring enthalten.

INHALT DER ERFINDUNG

Die Erfinder haben nun gefunden, dass einige tricyclische Benzazepin- und Benzothiazepinverbindungen einen ausgezeichneten antiallergischen Effekt besitzen.
Weiterhin haben die Erfinder gefunden, dass die durch die Formeln (II), (III) und (IV) dargestellten Verbindungen nützlich sind als synthetische Zwischenverbindungen für die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, welche einen antiallergischen Effekt besitzt.
Demgemäß ist das Ziel der Erfindung die Schaffung neuer tricyclischer Benzazepin- und Benzothiazepinverbindungen, welche einen neuen Typ eines antiallergischen Effekts zeigen, und welche oral verabreicht werden können.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer therapeutischen und/oder prophylaktischen pharmazeutischen Zusammensetzung gegen allergische Krankheiten.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung von Zwischenverbindungen, welche wichtig sind für die Synthese der oben erwähnten Verbindungen mit dem antiallergischen Effekt.
Die tricyclischen Benzazepin- und Benzothiazepinverbindungen gemäß der Erfindung sind die durch die Formel (I) dargestellten Verbindung und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
worin bedeuten:
Z Carbonyl;
eine Gruppe -(C=N-OR&sup8;)-, worin R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls durch C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiert, oder eine Gruppe -S(O)n-, worin n eine ganze Zahl von 0-2 ist;
R Wasserstoff;
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy;
Phenyl C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, bei welchem das Wasserstoffatom am Benzolring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann; oder
eine Schutzgruppe von der Triazolgruppe;
R¹ Wasserstoff;
Hydroxyl;
C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl;
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem das Wasserstoffatom am Benzolring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann;
R², R³, R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, jedes der folgenden (a) - (v) bedeuten kann:
(a) Wasserstoff;
(b) Halogen;
(c) Hydroxyl, welches geschützt sein kann;
(d) Cyano;
(e) Nitro;
(f) Thiol;
(g) Formyl;
(h) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl;
(i) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;
(j) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem das Wasserstoffatom am Benzolring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, Sulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann;
(k) C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl, welches eine oder mehrere Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindungen einschließt und gegebenenfalls substituiert sein kann mit
(1) Halogen,
(2) Cyano,
(3) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
(4) Phenyl,
(5) einer Gruppe -COR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder
Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(6) eine Gruppe -COOR¹&sup0;, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,
(7) eine Gruppe -CONR¹¹R¹², worin R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten:
(i) Wasserstoff oder
(iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl; C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy;
Amino, welches gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl substituiert sein kann;
Phenyl, welches gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (welches gegebenenfalls mit einem gesättigten 5- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome, welche gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert sein können), substituiert sein kann, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl; oder
einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert sein kann oder ein bicyclischer Ring sein kann, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen oder
(iv) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher gebildet wird durch R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R¹¹ und R¹² angebunden sind, und welcher weiterhin ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert sein kann oder ein bicyclischer Ring sein kann, der mit einem weiteren Ring verschmolzen ist, oder
(v) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert sein kann oder ein bicyclischer Ring sein kann, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist;
(8) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit
(1) Halogen,
(2) Hydroxyl,
(3) Cyano,
(4) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
(5) Epoxy,
(6) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Nltro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(8) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl,
(9) Amino, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl,
(10) eine Gruppe -COR¹³, worin R¹³ bedeutet:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen,
Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem das Wasserstoffatom am Benzolring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl substituiert sein kann,
(11) eine Gruppe -COOR¹&sup4;, worin R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,
(12) eine Gruppe -CONR¹&sup5;R¹&sup6;, worin R¹&sup5; und R¹&sup6; gleich oder verschieden sein können und bedeuten:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, oder Amino (welches gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl substituiert sein kann), oder Phenyl oder
(13) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert sein kann oder ein bicyclischer Ring sein kann, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist,
(m) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl;
(n) C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl;
(o) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylthio, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Benzyl;
(p) eine Gruppe -CH=N-OR²&sup6;, worin R²&sup6; bedeutet:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder
Phenyl;
(q) eine Gruppe -(CH&sub2;)mOR¹&sup7;, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R¹&sup7; bedeutet:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem die Wasserstoffatome des Benzolrings gegebenenfalls substituiert sein können durch Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
Phenyl, oder
C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl;
(r) eine Gruppe -(CH&sub2;)k-COR¹&sup8;, worin k eine ganze Zahl von 1-4 ist und R¹&sup8; bedeutet:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl, C&sub3;&submin; &sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder
Phenyl, gegebenenfallks substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy;
(s) eine Gruppe -(CH&sub2;)j-COOR¹&sup9;, worin j eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R¹&sup9; bedeutet:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyoxy oder
Benzyl, bei welchem die Wasserstoffatome des Benzolrings gegebenenfalls substituiert sind durch C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin; &sub4;-Alkenyl, Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy oder eine Schutzgruppe von Carboxyl;
(t) eine Gruppe -(CH&sub2;)p-NR²&sup0;R²¹, worin p eine ganze Zahl von 0-4 ist und R²&sup0; und R²¹ gleich oder verschieden sein können und bedeuten:
(1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, Amino (welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Acyl oder Sulfonyl), C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy,
(3) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, bei welchem die Wasserstoffatome des Benzolrings gegebenenfalls substituiert sein können durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl,
(4) eine Gruppe -COR²&sup7;, worin R bedeutet:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl oder Carboxyl, oder
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl oder Carboxyl, oder
(5) eine Gruppe -SO&sub2;R²&sup8;, worin R²&sup8; bedeutet: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl, oder Amino, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl, oder
(6) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, gebildet durch R²&sup0; und R²¹, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R²&sup0; und R²¹ gebunden sind, wobei der heterocyclische Ring weiterhin ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten kann, und gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Carbonyl substituiert sein kann, oder ein bicyclischer Ring sein kann, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist;
(u) eine Gruppe -(CH&sub2;)q-CONR²²R²³, worin q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und R²² und R²³ gleich oder verschieden sein können und bedeuten:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl),
C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloal kyl,
Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy),
Sulfonyl oder
einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, gebildet durch R²² und R²³, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R²² und R²³ angebunden sind, wobei der heterocyclische Ring weiterhin ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten kann und gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert sein kann;
(v) eine Gruppe -NR²&sup9;R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten:
(1) Wasserstoff,
(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder
Amino, welches gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl substituiert sein kann,
(3) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem die Wasserstoffatome am Benzolring, gegebenenfalls substituiert sein können durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(4) eine Gruppe -COR³¹, worin R³¹
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl,
C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(5) eine Gruppe -COOR³², worin R³²
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder
Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,
(6) eine Gruppe -CONR³&sup4;R³&sup5;, worin R³&sup4; und R³&sup5; gleich oder verschieden sein können und bedeuten:
Wasserstoff,
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Amino, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl, oder
Phenyl oder
(7) eine Gruppe SO&sub2;R³&sup6;, worin R³&sup6; bedeutet:
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,
Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy oder Halogen oder
α- oder β-Naphthyl.
Weiterhin umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung gemäß der Erfindung für die Therapie und Prophylaxe von allergischen Krankheiten die durch Formel (I) dargestellte Verbindung oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil.
Die durch Formel (I) dargestellten Verbindungen hemmen nicht nur die sofortigen Antworten, sondern auch die verzögerten Antworten bei allergischen Reaktionen. Die Verbindungen zeigen auch die Wirkungen nach oraler Verabreichung und besitzen kontinuierliche Effekte, so dass diese Verbindungen ausgezeichnet hinsichtlich der antiallergischen Effekte sind im Vergleich mit herkömmlichen Mitteln.
Weiterhin umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch die Formeln (II), (III), (IV) und (V) dargestellten Verbindungen und Salze davon.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird dargestellt durch folgende Formel (II) und einem Salz davon.
worin R, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) von Anspruch 1 besitzen, und R&sup4;¹ bedeutet Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl oder eine Schutzgruppe von Carboxyl.
Die erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch folgende Formel (III) oder einem Salz davon:
worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) definiert besitzen und R&sup4;¹ besitzt die gleiche Bedeutung wie in Formel (II).
Weiterhin wird die erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch folgende Formel (IV) und einem Salz davon:
worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) definiert besitzen und R&sup4;¹ besitzt die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) definiert.
Weiterhin wird die erfindungsgemäße Verbindung, dargestellt durch folgende Formel (V) und einem Salz davon:
worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleiche Bedeutungen wie in obiger Formel (I) definiert, besitzen und R&sup4;¹ besitzt die gleiche Bedeutung wie in obiger Formel (II) definiert.
Diese Verbindungen sind nützlich als synthetische Zwischenverbindungen für die durch Formel (I) dargestellte Verbindung.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Verbindungen der Formel (I)

Der Ausdruck "Alkyl" als Teil von "C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl", "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl", "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl", C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl", "C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy", "C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy", "C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;- Alkenyloxy" und "C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylthio" bedeutet hier gerade oder verzweigt.
Auch bedeutet Halogenatom hier beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Die durch R in Formel (I) dargestellte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe. Eine oder mehrere der Wasserstoffatome in der Alkylgruppe können gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. BEvorzugte Beispiele für R schließen ein Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert- Butyl-, n-Pentyl-, 1-Methyl-n-pentyl-, 3-Methyl-n-pentyl-, 4-Methyl-n-pentyl-, n-Hexyl-, Cyclopropylmthyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxymethyl-, 1-Methoxy-n-propyl-, 2-Methoxy-n-pentyl-, n-Butoxymethyl-, 2,4-Dimethoxy-n-butyl-, 2,4-Dimethoxy-npentyl-, 2,4-Dimethoxy-3-methyl-n-pentyl-, 2,4-Dimethoxybutyl-, 2,4-Dimethoxy-n-pentyl-, 2,4-Dimethoxy-3- methyl-n-pentyl-, Trifluormethyl-, 2-Fluorethyl-, Difluorethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 1-Hydroxy-n-propyl-, 2-Hydroxy-n-propyl-, 3- Hydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 3- Hydroxy-n-butyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2,3-Dihydroxy-n-butyl-, 2,4- Dihydroxybutyl-, 2,4-Dihydroxy-n-pentyl- und 2,4-Dihydroxy-3-methyl-n-pentylgruppen.
Zusätzlich kann der Substituent R eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe darstellen. Ein oder mehrere der Wasserstoffatome des Benzolrings der Gruppe können gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein. Die Beispiele für Substituenten schließen vorzugsweise solche in 4-Stellung am Benzolring ein, wie eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe und ein Halogenatom, und solche in 2-Stellung sind eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe und eine Nitrogruppe. Spezifische Beispiele für R schließen bevorzugter Benzylgruppen ein, wie eine Benzyl-, 4-Methylbenzyl-, 4-Chlorobenzyl-, 4- Hydroxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl- und 4- Carboxybenzyl- ebenso wie eine Phenethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe und eine 4-Phenylbutylgruppe.
Weiterhin kann der Substituent R eine Schutzgruppe für eine Triazolgruppe darstellen. Die Schutzgruppe schließt beispielsweise ein eine Benzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 3,4- Dimethoxybenzylgruppe, eine 3,4,5-Trimethoxybenzylgruppe, eine Trimethylsilylgruppe und eine tert-Butyldimethylsilylgruppe.
Der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe", dargestellt durch R¹ in Formel (I) bedeutet vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, bevorzugter eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe. Eine oder mehrere der Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe. Die bevorzugten Beispiele für R¹ schließen zusätzlich zu den Beispielen für die "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" bezüglich R langkettige Alkylgruppen, wie 1- Methyl-n-hexyl, 5-Methyl-n-hexyl, n-Heptyl, 1-Methylheptyl, n- Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl ein.
Der Substituent R¹ kann auch eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe bedeuten. Ein oder mehrere der Wasserstoffatome am Benzolring der Gruppe können gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe.
R², R³, R&sup4; und R&sup5; in Formel (I) bedeuten unabhängig eines der oben beschriebenen (a) bis (v).
Die Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe (c) schließen beispielsweise Gruppen ein, wie Acetyl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 3-Oxobutyryl, Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4- Dimethoxybenzyl, Methoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Benzyloxymethyl, Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, Triphenylsilyl, 2-Tetrahydropyranyl und Trimethylsilylethoxymethoxy.
Eines oder mehrere der Wasserstoffatome der C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe (h) kann gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine Amingruppe, welche auch gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Suolfonylgruppe. Die Acylgruppe schließt vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylcarbonylgruppe, bevorzugter eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylcarbonyl- gruppe oder eine aromatische Acylgruppe ein, wie eine Benzoylgruppe, eine α-Naphthoylgruppe und eine β-Naphthoyl- gruppe. In diesem Zusammenhang schließen die Beispiele für die "Acylgruppe" hier vorzugsweise die oben beschriebenen ein, falls dies nicht anders angegeben ist.
Die Beispiele für die Gruppe (h) schließen vorzugsweise zusätzlich zu den oben angegebenen für die "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe" langkettige Alkylgruppen, wie 1-Methyl-n-hexyl, 5-Methyl-n-hexyl, n- Heptyl, 1-Methylheptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl, ein.
Weiterhin kann die Phenylgruppe (i) gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein. Die Beispiele für die Gruppe schließen vorzugsweise Gruppen ein, wie Phenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl und 3,5-Dimethylphenyl, ein.
Die Wasserstoffatome am Benzolring der Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (j) können gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Sulfonylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Die Beispiele für den Substituent (j) schließen vorzugsweise solche für die 4-Stellung am Benzolring ein, wie eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom und eine Carboxylgruppe, und solche für die 2-Stellung sind eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe und eine Nitrogruppe. Spezifische Beispiele für die Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylgruppe schließen vorzugsweise Benzylgruppen, wie Benzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl und 4-Carboxybenzyl, ebenso wie eine Phenethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe und eine 4-Phenylbutylgruppe ein.
Weiterhin bedeutet die C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe (k) vorzugsweise eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, bevorzugter C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl-, insbesondere Vinylgruppe ein. Eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Alkenylgruppe können gegebenenfalls substituiert sein durch (1) ein Halogenatom, (2) eine Cyanogruppe, (3) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, (4) eine Phenylgruppe, (5) eine Gruppe -COR&sup9;, (6) eine Gruppe -COOR¹&sup0; oder (7) eine Gruppe -CONR¹¹R¹².
R&sup9; in der Gruppe -COR&sup9;, (5), bedeutet ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, oder eine Phenylgruppe. Zusätzlich können eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Phenylgruppe gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe substituiert sein.
R¹&sup0; in der Gruppe -COOR¹&sup0;, (6), bedeutet ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe.
In der Gruppe -CONR¹¹R¹², (7), können R¹¹ und R¹² gleich oder verschieden sein und bedeuten ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylvorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring.
Die Alkylgruppe kann weiterhin durch eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, eine Aminogruppe, eine Phenylgruppe oder einen gesättigten oder ungestättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert sein.
Weiterhin können ein oder zwei Wasserstoffatome der Aminogruppe gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Zusätzlich kann die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Carboxylgruppe. Die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch einen gesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, umfassend ein oder zwei Stickstoffatome, welche gegebenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann. Beispiele für den heterocyclischen Ring schließen vorzugsweise eine Piperidinogruppe, eine 4-Piperidinylgruppe, eine 1- Pyrrolidinylgruppe, eine Piperadinylgruppe, eine 4-C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylpiperadinylgruppe und eine Morpholinogruppe ein.
Der gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Ring bedeutet einen heterocyclischen Ring, umfassend ein oder mehrere Mitglieder, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Stickstoffatomen und Schwefelatomen, und schließt vorzugsweise einen Pyridinring, einen Imidazolring, einen Oxazolring, einen Thiazolring, einen Pyrimidinring, einen Furanring, einen Thiophenring, einen Pyrrolring, einen Pyrrolidinring, einen Piperidinring, einen Tetrahydrofuranring, einen Oxazolinring, einen Chinolinring und einen Isochinolinring ein. Eines oder mehrere der Wasserstoffatome am heterocyclischen Ring können weiterhin substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe. Bevorzugte Beispiele für die Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkylgruppe schließen die oben beschriebenen ein. Weiterhin kann der heterocyclische Ring ein bicyclischer Ring sein, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist.
R¹¹ und R¹² können zusammen mit einem Stickstoffatom, an welches sie angebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher weiterhin ein oder mehrere Mitglieder, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Stickstoffatomen oder Schwefelatomen, enthalten kann, bilden, vorzugsweise eine Tetrazolring, einen Thiazolring, einen Imidazolring, einen Pyridinring, einen Pyrimidinring oder einen Pyrazinring. Eines oder mehrere der Wasserstoffatome der heterocyclischen Ringe kann weiterhin substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe. Bevorzugte Beispiele für die Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe schließen die oben beschriebenen ein. Weiterhin kann der heterocyclische Ring ein bicyclischer Ring sein, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist.
Spezifische Beispiele für die C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe, (k), schließen vorzugsweise ein Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 2- Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1,3-Butandienyl, 3- Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Cyclopentylethenyl, 2-Cyclohexylethenyl, 2-Cyclopentylidenmethyl, 2-Cyclohexylidenmethyl, 1-Hexenyl, 1,5-Hexadienyl, 1-Heptenyl, 1,6-Heptadienyl, 1-Octenyl, 1-Nonenyl, 1-Decenyl, 1-Undecenyl, 1-Dodecenyl, 1-Methyl-1- hexenyl, 2-Methyl-1-hexenyl, 5,5-Dimethyl-1-hexenyl, 2-Methoxycarbonyl-(E)-ethenyl, 2-Ethoxycarbonyl-(E)-ethenyl, 2- (n-Propoxy)carbonyl-(E)-ethenyl, 2-Isopropoxycarbonyl-(E)- ethenyl, 2-(n-Butoxy)carbonyl-(E)-ethenyl, 2-Isobutoxycarbonyl-(E)-ethenyl, 2-(2-Hydroxyethoxycarbonyl)-(E)-ethenyl, 2-(2-Methoxyethoxycarbonyl)-(E)-ethenyl, 2-Methoxycarbonyl-2-methyl-(E)-ethenyl, 2-Methoxycarbonyl-2- methyl-(Z)-ethenyl, 2-Ethoxycarbonyl-2-methyl-(Z)-ethenyl, 2-Cyano-(E)-ethenyl, 2-Cyano-2-methyl-(E)-ethenyl, 2-Carbamoyl-(E)-ethenyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 2-(N-Methyl-N- phenylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 2-(N-(2-Hydroxyethyl)-N- phenylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 2-(N-(2-Hydroxyethyl)-N- methylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 2-(N-(2-Methoxyethyl)-N- methylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 2-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N- methylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 2-(N-(2-Dimethylaminoethyl)-N- phenylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 3-Oxo-(E)-butenyl, 2-Methyl-3- oxo-(E)-butenyl, 1(E)-Pentenyl, 2-Methyl-1(E)-pentenyl, 2-(4- Methoxybenzoyl)-(E)-ethenyl, 2-(2-Methoxybenzoyl)-(E)-ethenyl, 2-(4-Methylbenzoyl)-(E)-ethenyl, 2-(2-Methylbenzoyl)-(E)ethenyl, 2-(4-Hydroxybenzoyl)- (E)-ethenyl, 2-(2-Hydroxybenzoyl)-(E)-ethenyl, 2-(4-Chlorobenzoyl)(E)-ethenyl, 2-(2-Chlorobenzoyl)-(E)-ethenyl, 2,2- Bis(methoxycarbonyl)ethenyl, 2,2-Bis(ethoxycarbonyl)ethenyl, 2,2-Dicyanoethenyl, 2-Methoxycarbonyl-2-cyano-(E)-ethenyl, 2Methoxycarbonyl-3-oxo-(E)-butenyl, 2-Ethoxycarbonyl-2-cyano- (E)-ethenyl, 2-Ethoxycarbonyl-3-oxo-(E)-butenyl, 2-Carboxy- (E)-ethenyl, 2,2-Bis(carboxy)ethenyl, Styryl, Cinnamyl, 2-(N- (2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-(E)-ethenyl, 2-(N-(2- pyridyl)methylcarbamoyl)-(E)-ethenyl, 2-(N-Benzylcarbamoyl)(E)-ethenyl, 2-(N-(1,2,3,4-Tetrazol-5-yl)carbamoyl)-(E)ethenyl und 2-(N-(4-(4-Methyl-lpiperazinyl)methylbenzylcarbamoyl)-(E)-ethenyl.
Die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxygruppe (1) ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, bevorzugter eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Die Alkoxygruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch (1) ein Halogenatom, (2) eine Hydroxylgruppe, (3) eine Cyanogruppe, (4) eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, (5) eine Hydroxygruppe, (6) eine Phenylgruppe, (7) eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe, (8) eine Phenoxygruppe, (9) eine Aminogruppe, (10) eine Gruppe -COR¹³, (11) eine Gruppe -COOR¹&sup4;, (12) eine Gruppe -CONR¹&sup5;R¹&sup6; oder (13) ein gesättigter oder ungesättigter 5- bis 7-gliedriger heterocyclischer Ring.
Eine oder mehrere der Wasserstoffatome der Phenylgruppe (6) können gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Spezifische Beispiele für die Phenylgruppe schließen vorzugsweise Benzyloxy, 4-Methylbenzyloxy, 3-Methylbenzyloxy, 2-Methylbenzyloxy, 4- Methoxybenzyloxy, 4-Chlorobenzyloxy,
4-Fluorobenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 4-Hydroxybenzyloxy, 4-Carboxybenzyloxy und Phenethyloxy ein.
Zusätzlich können eines oder mehrere der Wasserstoffatome auf der Phenoxygruppe (8) gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Carboxylgruppe.
Ein oder zwei Wasserstoffatome der Aminogruppe (9) können gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Bei der Gruppe -COR¹³ (10) bedeutet R¹³ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe.
Die Phenylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Die Stellung des Substituenten, welcher nicht besonders beschränkt ist, ist vorzugsweise die 2- oder 4- Stellung am Phenylring.
Weiterhin können ein oder zwei der Wasserstoffatome des Benzolrings der Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Carboxylgruppe.
Bei der Gruppe -COOR¹&sup4; (11) bedeutet R¹&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe.
Bei der Gruppe -CONR¹&sup5;R¹&sup6; (12) bedeuten R¹&sup5; und R¹&sup6;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, oder eine Phenylgruppe. Eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Alkylgruppe können gegebenenfalls substituiert sein durch eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe. Weiterhin können ein oder zwei Wasserstoffatome der Aminogruppe gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Der gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Ring (13) bedeutet einen heterocyclischen Ring, umfassend eines oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome, und bedeutet vorzugsweise einen 5- bis 6- gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome, wie eine Piperidinogruppe, eine 4- Piperidinylgruppe, eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine Piperazinylgruppe oder eine Morpholinogruppe. Ein oder mehrere Wasserstoffatome des heterocyclischen Rings können weiterhin durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe substituiert sein. Bevorzugte Beispiele für die Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe schließen vorzugsweise die oben beschriebenen ein. Der heterocyclische Ring kann auch ein bicyclischer Ring sein, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist.
Spezifische Beispiele für die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxygruppe (1)schließen vorzugsweise solche Gruppen ein, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, n-Pentyloxy, n-Hexyloxy, n-Heptyloxy, n-Octyloxy, n-Nonyloxy, n-Decyloxy, n-Dndecyloxy, n-Dodecyloxy, Cyclopropylmethoxy, Cyclopropylethoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, 1- Methylheptyloxy, 2,3-Epoxypropoxy, 1-Chloroheptyloxy, 2,2,2- Trifluoroethoxy, Methoxycarbonylmethoxy,
Bis(methoxycarbonyl)methoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Bis(ethoxycarbonyl)methoxy, 2- Ethoxycarbonylethoxy, Formylmethoxy, 2-Formylethoxy, Carbamoylmethoxy, N-Methylcarbamoylmethoxy, N,N- Dimethylcarbamoylmethoxy, N-Methyl-N-phenylcarbamoylmethoxy, N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylcarbamoylmethoxy, N-(2- Hydroxyethyl)-N-methyl-carbamoylmethoxy, N-(2-Methoxyethyl)-N- methylcarbamoylmethoxy, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N- methylcarbamoylmethoxy, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N- phenylcarbamoylmethoxy, Cyanomethoxy, Dicyanomethoxy, 2- Cyanoethoxy, n-(2-Oxo)propoxy, n-(3-Oxo)butoxy, n-(3-Methoxy2-oxo)propoxy, n(2-Hydroxy-3-methoxy)propoxy, Phenacyloxy, 4-Methoxyphenacyloxy, 4-Methylphenacyloxy, 4-Hydroxyphenacyloxy, 4-Chlorophenacyloxy, 2Methoxyphenacyloxy, 2-Methylphenacyloxy, 2-Hydroxyphenacyloxy, 2-Chlorophenacyloxy, 2-Hydroxyethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Phenoxyethoxy, n-(3- Hydroxy)propoxy, n-(3-Methoxy)propoxy, 1,2- Bis(methoxycarbonyl)ethoxy, 1,2-Bis(ethoxycarbonyl)ethoxy, 1,2- Dicyanoethoxy, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, 3-Phenylpropoxy, 4-Phenylbutoxy, 2-Hydroxy-4-phenylbutoxy, 2-Phenoxyethoxy, 3- Phenoxypropoxy, 3-(N,N-Dimethylamino)propoxy und 2-(N,N- Dimethylamino)ethoxy.
Die Phenoxygruppe (m) kann gegebenenfalls substituiert sein durch eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe. Spefizische Beispiele für die Gruppe schließen vorzugsweise Phenoxy, 4-Hydroxyphenoxy, 4-Methylphenoxy, 4- Methoxyphenoxy, 3,4-Dimethylphenoxy ein.
Die C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyloxygruppe (n) kann gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Spezifische Beispiele für diese Gruppe schließen vorzugsweise solche Gruppen ein, wie Allyloxy, 2-Methyl-2-propenyloxy, 2- Butenyloxy, 3-Butenyloxy, 2-Pentenyloxy, 2-Pentenyloxy, 3- Pentenyloxy, 4-Pentenyloxy, 2-Hexenyloxy, 2-Heptenyloxy, 2- Octenyloxy, 2-Nonenyloxy, 2-Decenyloxy, 2-Undecenyloxy, 2- Dodecenyloxy, 1-Methyl-2-hexenyloxy, 2-Methyl-2-hexenyloxy, 5,5-Dimethyl-2-hexenyloxy und Cinnamyloxy.
Die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylthiogruppe (o) ist vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthiogruppe, bevorzugter eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiogruppe. Diese Alkylthiogruppe kann auch gegebenenfalls substituiert sein durch eine Hydroxylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Benzylgruppe. Spezifische Beispiele für die Alkylthiogruppe schließen vorzugsweise solche Gruppen ein, wie Methylthio, Ethylthio, n- Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isopropylthio, sec- Butylthio, n-Pentylthio, n-Hexylthio, n-Heptylthio, n- Octylthio, n-Nonylthio, n-Decylthio, n-Undecylthio, n- Dodecylthio, 2-Hydroxyethylthio, 2-Methoxyethylthio, Allylthio und Benzylthio.
Bei der Gruppe -C=N-OR²&sup6; (p) bedeutet R²&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Spezifische Beispiele für die Gruppe schließen vorzugsweise solche Gruppen ein, wie Hydroxyiminomethoxyimino, Ethoxyimino, n- Propyloxyimino, Isopropyloxyimino, n-Butoxyimino, Isobutoxyimino, sec-Butoxyimino, Benzyloxyimino, 4-Methoxybenzyloxy- imino, 4-Nitrobenzyloxyimino und Phenoxyimino.
Bei der Gruppe -(CH&sub2;)mOR¹&sup7; (q) ist m eine ganze Zahl von 1 bis 4, vorzugsweise eine ganze Zahl von 1 oder 2, und R¹&sup7; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Acylgruppe. Eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Alkylgruppe können auch gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkylgruppe. Ein oder mehrere Wasserstoffatome des Benzolrings der Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe können ebenso gegebenenfalls substituiert sein durch eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Zusätzlich steht die C&sub1;&submin; &sub4;-Acylgruppe für solche Gruppen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl oder Valeryl. Spezifische Beispiele für die Gruppe - (CH&sub2;)mOR¹&sup7; (q) schließen vorzugsweise solche Gruppen ein, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy-n-propyl, Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl, 3-Methoxyn-propyl, 3- (n-Pentoxy)-n-propyl, 1-Hydroxy-n-propoxyethyl, 2,2,2- Trifluorethoxymethyl, Cyclopropylmethoxymethyl, Cyclohexyloxyethyl, Benzyloxymethyl, Benzyloxyethyl, Phenoxymethyl, Phenoxyethyl, 3-Phenoxy-n-propyl, Acetoxymethyl und Propionyloxymethyl.
Bei der Gruppe -(CH&sub2;)kCOR¹&sup8; (r) steht m für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 0, 1 oder 2, R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Eines oder mehrere der Wasserstoffatome in der Alkylgruppe können gegebenenfalls substituiert sein durch eine Hydroxylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Die Phenylgruppe kann weiterhin gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Spezifische Beispiele für die Gruppe -(CH&sub2;)kCOR¹&sup8; (r) schließen vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkanoylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoly, Octanoly, Lauroyl, Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl und Cyclohexylcarbonyl; nicht substituierte oder substituierte Benzoylgruppen, wie Benzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 4-Fluorbenzoyl und 4-Nitrobenzoyl; 2-Oxopropyl, 3-Oxopropyl, 4-Oxobutyl, 5- Methyl-4-oxohexyl und 4-Cyclopentyl-4-oxobutyl, ein.
Bei der Gruppe -(CH&sub2;)jCOOR¹&sup9; (s) steht j für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 0, 1 oder 2, R¹&sup9; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, insbesondere eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Carboxylgruppe. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe. Zusätzlich können eines oder mehrere der Wasserstoffatome des Benzolrings der Benzylgruppe gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub4;- Alkenylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Weiterhin schließen die Schutzgruppen für die Carboxylgruppe beispielsweise Gruppen ein, wie Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Diphenylmethyl, 4-Nitrobenzyl, tert- Butyldimethylsilyl, Triphenylsilyl, 2-Phenylsulfonylethyl, 2- Methoxycarbonylethyl, 2-Cyanoethyl und 2-Trimethylsilylethyl. Spezifische Beispiele für die Gruppe -(CH&sub2;)jCOOR¹&sup9; (s) schließen vorzugsweise solche Gruppen ein, wie Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert- Butoxycarbonyl, tert-Butoxymethoxycarbonyl, n- Pentyloxycarbonyl, n-Hexyloxycarbonyl, n-Neptyloxycarbonyl, n- Octyloxycarbonyl, n-Nonyloxycarbonyl, n-Decyloxycarbonyl, n- Undecyloxycarbonyl, n-Dodecyloxycarbonyl, 2- Hydroxyethoxycarbonyl, Cyclopropylmethoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, 1- Cyclohexyloxyethoxycarbonyl, 1-Chlorheptyloxycarbonyl, 2,2,2- Trifluorethoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Carboxymethyl, Methoxycarebonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, 2-Carboxyethyl, 2- Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonylmethyl.
Bei der Gruppe -(CH&sub2;)pNR²&sup0;R²¹ (t) ist p eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 0, 1 oder 2. R²&sup0; und R²¹, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, (3) eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, (4) eine Gruppe -COR²&sup7; oder (5) eine Gruppe -SO&sub2;R²&sup8;.
Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, welche vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe ist, kann gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe (welche gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein kann), eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe substituiert sein.
Die Wasserstoffatome am Benzolring der Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe (3) können gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Carboxylgruppe.
Bei der Gruppe -COR²&sup7; (4) bedeutet R²&sup7; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe. Die Alkylgruppe kann hier durch eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe substituiert sein, und die Cycloalkylgruppe kann auch durch eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe substituiert sein.
Bei der Gruppe -SO&sub2;R²&sup8; (5) bedeutet R²&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe. Die Phenylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe oder eine Carboxylgruppe. Die Aminogruppe kann auch gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Weiterhin können bei der Gruppe -(CH&sub2;)pNR²&sup0;, R²¹, R²&sup0; und R²¹ einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R²&sup0; und R²¹ angebunden sind. Der heterocyclische Ring kann auch ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten. Zusätzlich können eines oder mehrere der Wasserstoffatome des heterocyclischen Rings gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Carbonylgruppe, oder der heterocyclische Ring kann auch einen bicyclischen Ring durch Verschmelzen mit einem weiteren Ring bilden. Der bicyclische Ring schließt vorzugsweise beispielsweise solche Gruppen ein, wie Fiperazino, Piperidino, N- Methylpiperazino " Morpholino, Succinimido, Indolyl, 4- Methlyindolyl, 5-Methylindolyl, Isoindolyl, Phthalimido, 4- Methylphthalimido und 1,1-Dioxo-2-benzothiazolyl.
Spezifische Beispiele für die Gruppe -(CH&sub2;)PNR²&sup0;R²¹ (t) schließen vorzugsweise ein Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, n-Propylamino, n-Butylamino, Cyclohexylamino, Benzylamino, 2-Aminoethylamino, 2- Hydroxyethylamino, 2-Methoxyethylamino, Aminomethyl, Aminoethyl, Aminopropyl, Aminobutyl, N-Methylaminoethyl, N,N- Dimethylaminoethyl, N,N-Dimethylaminobutyl, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, N-Methyl-N-acetylamino, Benzoylamino, 4-Methylbenzoylamino, 4-Methoxybenzoylamino, 4- Hydroxybenzoylamino, Methansulfonylamino, Benzolsulfonylamino, p-Toluolsulfonylamino, 4-Methoxybenzolsulfonylamino, 4- Fluorbenzolsulfonylamino, 4-Chlorbenzolsulfonylamino, Naphthalin-2-sulfonylamino und Naphthalin-1-sulfonylamino.
Bei der Gruppe -(CH&sub2;)qCONR²²R²³ (u) steht q für eine ganze Zahl von 0 bis 4, vorzugsweise 0, 1 oder 2. R²² und R²³, die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wassestoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Sulfonylgrüppe. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, und die Phenylgruppe kann auch gegebenenfalls substituiert sein durch eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe.
Zusätzlich können R und R bei der Gruppe -(CH&sub2;)qCONR²²R²³ (u) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R²² und R²³ angebunden sind, bilden. Der heterocyclische Ring kann weiterhin ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten. Der heterocyclische Ring kann weiterhin gegebenenfalls durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe substituiert sein. Spezifische Beispiele für den heterocyclischen Ring schließen vorzugsweise solche Ringe ein, welche ähnlich den heterocyclischen Ringen sind, die durch R²&sup0; und R²¹ in der Gruppe - (CH&sub2;)pNR²&sup0; und R²¹ (t) gebi ldet wurden.
Spezifische Beispiele für die Gruppe -(CH&sub2;)qCONR²²R²³ (u) schließen vorzugsweise solche Gruppen eine, wie N-Methylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl, N-Ethyl-N- methylcarbamoyl, N,N-Diisopropylcarbamoyl, N-Methyl-N- phenylcarbamoyl, N-Tetramethylencarbamoyl, N- Pentamethylencarbamoyl, N,N-(2-Hydroxyethyl)carbamoyl, N-(1- Hydroxyethyl)carbamoyl, N-Cyclohexylcarbamoyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, N-Methylcarbamoylmethyl, N-(4- Methoxyphenyl)carbamoyl, N-(4-Methoxyphenyl)-N-methylcarbamoyl, N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl, N-(2-Methoxyphenyl)-N- methylcarbamoyl, N-(4-Methylphenyl)carbamoyl, N-Methyl-N-(4- methylphenyl)carbamoyl, N-(2-Methyphenyl)carbamoyl, N-Methyl-N- (2-methylphenyl)carbamoyl, N-(4-Chlorphenyl)carbamoyl, N-(4- Chlorphenyl)-N-methylcarbamoyl, N-(2-Chlorphenyl)carbamoyl, N- (2-Chlorphenyl)-N-methylcarbamoyl), N-(4- Hydroxyphenyl)carbamoyl, N-(4-Hydroxyphenyl)-N-methylcarbamoyl, N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl, N-(4-Methoxyphenyl)-N- methylcarbamoylmethyl, N-(2-Methoxyphenyl)carbamoylmethyl, N- (2-Methoxyphenyl)-N-Methylcarbamoylmethyl, N-(4- Methylphenyl)carbamoylmethyl, N-Methyl-N-(4- methylphenyl)carbamoylmethyl, N-(2- Methylphenyl)carbamoylmethyl, N-Methyl-N-(2- methylphenyl)carbamoylmethyl, N-(4-Chlorphenyl)carbamoylmethyl, N-(4-Chlorphenyl)-Nmethylcarbamoylmethyl, N-(2- Chlorphenyl)carbamoylmethyl, N-(2-Chlorphenyl)-N- methylcarbamoylmethyl, 2-(N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl)ethyl, 2-(N-(4-Methoxyphenyl)-N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-(2- Methoxyphenyl)carbamoyl)ethyl, 2-(N-(2-Methoxyphenyl)-N- methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-(4-Methylphenyl)carbamoyl)ethyl, 2- (N-Methyl-N-(4-methylphenyl)carbamoyl)ethyl, 2-(N-(2- Methyphenyl)carbamoyl)ethyl, 2-(N-Methyl-N-(2- methylphenyl)carbamoyl)ethyl, 2-(N-(4- Chlorphenyl)carbamoyl)ethyl, 2-(N-(4-Chlorphenyl)-N- Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-(2-Chlorphenyl)carbamoyl)ethyl, 2- (N-(2-Chlorphenyl))-N-methylcarbamoyl)ethyl, N-(2- Dimethylaminoethyl)-N-(4-methoxyphenyl)carbamoylmethyl, 2-(N- (2-Dimethylaminoethyl)-N-(4-methoxyphenyl)carbamoyl)ethyl, N- (2-Dimethylaminoethyl)-N-(2-methoxyphenyl)carbamoyl)methyl, 2- (N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(2-methoxyphenyl)carbamoyl)ethyl, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(4-methylphenyl)carbamoylmethyl, 2- (N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(4-methylphenyl)carbamoyl)ethyl, N- (2-Dimethylaminoethyl)-N-(2-methylphenyl)carbamoylmethyl und 2- (N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-(2-methylphenyl)carbamoyl)ethyl.
In der Gruppe -NR²&sup9;R³&sup0; (v) bedeuten R²&sup9; und R³&sup0;, welche gleich oder verschieden sein können (1) ein Wasserstoffatom, (2) eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, (3) eine Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylgruppe, (4) eine Gruppe -COR³¹, (5) eine Gruppe -COOR³² oder (6) eine Gruppe -CONR³&sup4;R³&sup5;.
Die Alkylgruppe (2) kann hier gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe, welche ebenso gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Weiterhin kann das Wasserstoffatom am Benzolring der Phenyl-C&sub1;&submin; &sub4;-Alkylgruppe (3) gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe.
Bei der Gruppe -COR³¹ (4) bedeutet R³¹ ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, oder eine Phenylgruppe. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe. Weiterhin kann die Phenylgruppe auch gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe.
Bei der Gruppe -COOR³² (5) bedeutet R³² eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Die Phenylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxygruppe.
Bei der Gruppe -CONR³&sup4;R³&sup5; bedeuten R³&sup4; und R³&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe, vorzugsweise eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe oder eine Aminogruppe. Die Aminogruppe kann auch gegebenenfalls substituiert sein durch eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, eine Acylgruppe oder eine Sulfonylgruppe.
Spezifische Beispiele für die Gruppe -NR²&sup9;R³&sup0; (v) schließen vorzugsweise solche Gruppen ein, wie Amino, N-Methylamino, N,N- Dimethylamino, N-Methylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N- Methylamino, N-Benzylamino, N-(4-Methoxybenzyl)amino, N-(4- Nitrobenzyl)amino, N-(2,4-Dimethoxybenzyl)amino, N,N- Dibenzylamino, N,N-Bis(4-nitrobenzyl)amino, N,N-Bis(4- dimethoxybenzylamino), N,N-Triphenylmethylamino, Formylamino, Chloracetylamino, Trifluoracetylamino, Trichloracetylamino, N- (p-Toluoyl)amino, N-(4-Methoxybenzoyl)amino, N-(4- Hydroxybenzoyl)amino, N-(2-Methoxybenzoyl)amino, N-(2- Hydroxybenzoyl)amino, tert-Butoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, 2-Trichlorethoxycarbonylamino, 2- Trimethylsilylethoxycarbonylamino, Naphthalin-1-sulfonylamino und Naphthalin-2-sulfonylamino.
Weiterhin können bei der erfindungsgemäßen Verbindung Tautomere vorliegen, abgeleitet vom Triazolring, und cis-trans-Isomere, abgeleitet von der Alkenylgruppe des Substituenten. Beide Isomere und Mischungen davon werden ebenfalls in der Erfindung umfasst.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) gemäß der Erfindung schließen ein:
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R bedeutet ein Wasserstoffatom und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom oder (h) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R und R¹ bedeuten ein Wasserstoffatom, R², R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom oder (I) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxygruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R, R¹, R² und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom, R³ und Rq bedeuten ein Wasserstoffatom oder (h) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R, R¹, R² und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom, R³ und R&sup4; bedeuten ein Wasserstoffatom oder (k) die C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenylgruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R, R¹, R² und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom und R³ und R&sup4; bedeuten ein Wasserstoffatom oder (l) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxygruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R, R¹, R², R³ und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom und R³ bedeutet (h) die C&sub1;&submin; &sub1;&sub2;-Alkylgruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R, R¹, R², R&sup4; und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom, R³ bedeutet (k) die C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;- Alkenylgruppe,;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R, R¹, R², R&sup4; und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom und R³ bedeutet (I) die C&sub1;&submin; &sub1;&sub2;-Alkoxygruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R, R¹, R², R³ und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom und R&sup4; bedeutet (k) die C&sub2;&submin; &sub1;&sub2;-Alkenylgruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R, R¹, R², R³ und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom und R&sup4; bedeutet (l) die C&sub1;&submin; &sub1;&sub2;-Alkoxygruppe;
eine Gruppe, worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet, R³ und R&sup4; bedeuten ® die Gruppe -(CH&sub2;)kCOR¹&sup8;, (t) die Gruppe (CH&sub2;)pNR²&sup0;R²¹, (u) die Gruppe -(CH&sub2;)qNR²²R²³ oder (v) die Gruppe - NR²&sup9;R³&sup0;;
eine Gruppe, worin Z eine Gruppe -(C=N-OR&sup8;)- bedeutet, worin R&sup8; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe bedeutet, R und R¹ bedeuten ein Wasserstoffatom und R², R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom, (h) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, (k) die C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;- Alkenylgruppe oder (l) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxygruppe; und
eine Gruppe, worin Z eine Gruppe -S(O)n bedeutet, R und R¹ bedeuten ein Wasserstoffatom und R², R³, R&sup4; und R&sup5; bedeuten ein Wasserstoffatom, (h) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe oder (l) die C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkoxygruppe.
Bevorzugte Verbindungen schließen insbesondere ein:
7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-Ethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-Methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-Ethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
8-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
8-Methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
8-Ethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-Cyanomethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-Methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
8-Methoxycarbonylmetehoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(4-Methoxybenzoylmethoxy)-9(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-Acetonyloxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(2-Methoxycarbonyl)-(E)-ethenyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(2-Methoxycarbonylethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(2-Carboxy-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(2-Cyano-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(3-oxo-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7,8-Dimethyl-9(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-Dimethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-Methyl-8-methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(2-Methoxycarbonyl-2-methyl-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(2-(4-Methoxybenzoyl)-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(2-(N-Benzylcarbamoyl)-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
4(5H),10-Dioxo-7-(2-(N-(2-pyridyl)methylcarbamoyl)-(E)- ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(N-(4-(4-Methyl-1-piperazinyl)methylbenzylcarbamoyl)-(E)- ethenyl)-4(5H)-10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
5(5H),10-Dioxo-7-(2-(N-(1H-tetrazol-5-yl)carbamoyl-(E)- ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(Hydroxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(Methoxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(Benzyloxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(N-Acetyl-N-propylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(N-(3-Carboxypropanoyl)-N-propylaminomethyl-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(N-Benzylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(2-(N,N-Dimethylamino)ethylaminomethyl-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(N-(4-Carboxybutyryl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(N-Acetylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(N-Methansulfonylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(N-Benzolsulfonylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
4(5H),10-Dioxo-7-(3-phenoxypropoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
4(5H),10-Dioxo-7-(3-phenylpropoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
4(5H),10-Dioxo-7-(2-oxo-4-phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(2-Hydroxy-4-phenylbutoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
4(5H),10-Dioxo-7-(3-(1-piperidinyl)propoxy)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
8-(2-Methoxyethoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
8-(2-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-Formyl-5-hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
4(5H),10-Dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
6-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
8-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
9-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
10(9H)-Oxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1,5]benzazepin,
10(9H)-Oxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1,5]benzazepin-4-oxid,
10(9H)-Oxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1,5]benzazepin-4,4-dioxid,
7-(N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,
7-(2-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(4-Chlorphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
4(5H),10-Dioxo-7-(2-phenoxyethoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
8-(4-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,
7-(4-Methylbenzoyl)amino-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann zu einem pharmakologisch annehmbaren Salz ausgebildet werden. Solche Salze schließen medizinisch annehmbare nicht-toxische Salze ein, vorzugsweise Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natriumsalz, Kaliumsalz oder Calciumsalz; Wasserstoffhalogenidsalze, wie Hydrofluorid, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydroiodid; anorganische Säuresalze, wie Salpetersäuresalz, Perchlorsäuresalz, Schwefelsäuresalz oder Phosphorsäuresalz; niedere Alkylsulfonsäuresalze, wie Methansulfonsäuresalz, Trifluormethansulfonsäuresalz oder Ethansulfonsäuresalz; Arylsulfonsäuresalze, wie Benzolsulfonsäuresalz oder p-Toluolsulfonsäuresalz; organische Säuresalze, wie Fumarsäuresalz, Succinsäuresalz, Zitronensäuresalz, Weinsäuresalz, Oxalsäuresalz oder Maleinsäuresalz; Aminosäuresalze, wie Glutaminsäuresalz oder Aspartinsäuresalz.

Herstellung der Verbindung der Formel (I)

Die erfindungsgemäße Verbindung kann gemäß den folgenden Reaktionsschemata (A) bis (E) synthetisiert werden.
In diesem Kontext kann die Verbindung (I) in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden als
Verbindung (Ia), worin Z eine Carbonylgruppe bedeutet,
Verbindung (Ic), worin Z eine Gruppe -(C=NOR&sup8;)- bedeutet, und
Verbindung (1d), worin Z eine Gruppe S(O)n bedeutet.
Zusätzlich kann die Verbindung (I) in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt werden als
Verbindung (Id-1), worin Z eine Sulfidgruppe (n = 0) bedeutet,
Verbindung (Id-2), worin Z eine Suloxidgruppe (n = 1) bedeutet und
Verbindung (Id-3), worin Z eine Sulfongruppe (n = 2) bedeutet.
In den obigen Formeln besitzen R und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup8; und R&sup4;¹ die gleiche Bedeutung wie oben definiert wurde. Reaktionschema (A) Reaktionsschema (B) Reaktionsschema (D)

Reaktionsschema (A)

Die Verbindung der Formel (Ia) kann erhalten werden durch Cyclisierung der Verbindung (III) und Entfernen der Schutzgruppen, wenn notwendig. Die Verbindung (III) kann auch erhalten werden durch Oxidieren der Verbindung (II) und anschließendem Reduzieren. Die Verfahren sind im Detail unten beschrieben.

(A-1) Synthese der Verbindung (II):

Die durch Formel (II) dargestellte Verbindung kann synthetisiert werden aus dem substituierten oder nicht substituierten 2-Nitrobenzaldehyd der Formel (VI) als Ausgangsmaterial.
Die Verbindung (VI) und ein Alkalimetallsalz eines Propiolsäureesters, welches einfach durch ein herkömmliches Verfahren mit dem Propiolsäureester hergestellt werden kann, können in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Dimethylformamid, Ether, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon bei einer Reaktionstemperatur von -78 bis 30ºC, vorzugsweise -78 bis 0ºC, für 0,1 bis 24 Stunden, gewöhnlich 0,1 bis 1 Stunde, umgesetzt werden, um die Verbindung (VII) zu ergeben.
Die Verbindung (VII) kann als nächstes mit dem Azid umgesetzt werden, dargestellt durch Formel R-N&sub3; (VIII), worin R die gleichen Bedeutungen wie oben definiert besitzt, in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, einem organischen Säureester, z. B. Ethylacetat, Butylacetat oder Ethylpropionat, Dioxan oder einer Mischung davon bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 150ºC, vorzugsweise 30 bis 110ºC, für 1 bis 48 Stunden, gewöhnlicherweise 5 bis 24 Stunden, um eine durch die Formel (II) dargestellte Verbindung zu ergeben.
Die Azidverbindung kann hergestellt werden gemäß den Verfahren, die von J. R. E. Hoover und A. R. Day, J. Amer. Chem. Soc., 78, 5832 (1956), D. R. Buckle und C. J. M. Rockell, J. Chem. Soc. Perkin I (1982), 627, B. Loubinoux, J. L. Colin und S. Tabbache, J. Heterocyclic Chem. 21, 1669 (1984), I. F. Cottrell, D. Hands, P. G. Houghton, G. R. Humphrey und S. H. B. Wright, J. Heterocyclic Chem. 28, 301 (1991), beschrieben sind.
Das Alkalimetall des Alkalimetallsalzes aus dem Propiolsäureester, welches bei der Reaktion mit der Verbindung (VI) wie oben beschrieben verwendet wird, schließt beispielsweise Lithium, Natrium und Kalium, vorzugsweise Lithium, ein.
Die so erhaltene Verbindung (II), welche eine Mischung aus den Isomeren bezüglich des Triazolanteils besteht, d. h. Isomere bezüglich R, kann für die nachfolgende Reaktion ohne Isolierung jedes der Isomeren verwendet werden.

(A-2) Synthese der Verbindung (III):

Die durch Formel (III) dargestellte Verbindung kann leicht erhalten werden durch Oxidieren der Verbindung (II), erhalten in vorhergehendem Schritt (A-1), um die Verbindung (IX) zu ergeben, welche weiterhin einer Reduktionsreaktion unterzogen wird.
Bei der Oxidationsreaktion kann ein metalloxidierendes Mittel, wie Chromsäure oder Permangansäure, eine katalytische Luftoxidation oder eine organische Oxidation mit Dichlordicycanobenzochinon (DDQ) eingesetzt werden. Vorzugsweise kann die Oxidation mit Mangandioxid in einer Methylenchloridlösung bei Raumtemperatur und die Oxidation mit Dimethylsulfoxid in einer Methylchloridlösung, beispielsweise in einem Dimethylsulfoxid- Oxalylchlorid-Triethylamin-System bei einer TEmperatur von -78 bis 25ºC eingesetzt werden.
Die Mischung der Isomeren bezüglich der Triazolhälfte im Schritt der Verbindung (IX), d. h. die Isomere bezüglich R, können voneinander abgetrennt werden oder können ohne Abtrennung in einer nachfolgenden Reaktion verwendet werden, um die Verbindung (I) zu ergeben.
Die Verbindung (IX) kann als nächstes mit einer alkoholischen Lösung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid hydrolysiert werden, um eine entsprechende Carbonsäure zu bilden, oder ohne das Carbonsäure-Derivat zu bilden, und einer Reduktionsreaktion unterworfen werden, um die Aminoverbindung der Formel (III) zu ergeben, worin R¹ = H.
Bei dieser Reduktionsreaktion kann eine herkömmliche katalytische Reduktion eingesetzt werden, bei welcher ein Nickelkatalysator oder ein Palladiumkatalysator vorzugsweise verwendet werden, und ein Lösungsmittel, wie Ethylacetat, ein alkoholisches Lösungsmittel, wie Ethanol, oder Wasser, vorzugsweise allein oder als Mischung davon, eingesetzt wird, oder ein Reduktionsverfahren mit einem Metall, wie Eisen oder Zink, beispielsweise für die Reduktionsreaktion in einem Zink-Essigsäure-System.
Die Reduktion kann bei einer Temperatur von 10 bis 100ºC für 0,1 bis 10 Stunden durchgeführt werden, falls notwendig, durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, d. h. einem N- Alkylierungsmittel, in Gegenwart einer Base, um die Verbindung (III) zu ergeben.
Die N-Alkylierung kann auch durch folgendes Verfahren durchgeführt werden. Die Verbindung (III), worin R¹ = H, R&sup4;¹ = eine C&sub1;&submin; &sub6;-Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe für eine CArboxylgruppe ist, wird umgesetzt mit Methylchlorcarbonat oder Benzylchlorcarbonat, d. h. Carboxybenzylchlorid, unter herkömmlicher Bedingung, um einen Carbaminsäureester auszubilden, mit welchem das Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird.
Anschließend wird eine saure Hydrolyse, alkalische Hydrolyse oder katalytische Reduktion unter herkömmlicher Bedingung durchgeführt, um den Carbaminsäureester zum Anilin-Derivat (III) umzuwandeln, worin R¹ = eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe, R&sup4;¹ = eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist.
Als Alkylierungsmittel in der N-Alkylierungsreaktion kann ein herkömmliches Alkylhalogenid oder Alkylester einer Sulfonsäure verwendet werden. Weiterhin können als Base n-Butyllithium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid verwendet werden. Als Reaktionslösungsmittel werden Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid allein oder als gemischtes Lösungsmittel verwendet.
Während die Reaktionstemperatur und die Reaktionsperiode geeignet bestimmt werden können im Hinblick auf die Kombination des Alkylierungsmittels, einer Base und einem Reaktionslösungsmittel, liegen diese Bedingungen im allgemeinen im Bereich von -25 bis 50ºC und 1 bis 24 Stunden, z. B. bei 20ºC für 14 Stunden, im Methyliodid/Natriumhydrid/Dimethylform- amid-System.

(A-3) Synthese der Verbindung (Ia):

Die in dem vorhergehenden Schritt (A-2) erhaltene Verbindung (III) kann unter folgender Bedingung cyclisiert werden und, falls notwendig, der N-Alkylierung oder einer Deprotonierungsreaktion unterzogen werden, um die Verbindung (Ia) zu ergeben.

Cyclisierung:

Wenn die Verbindung (III) eine Carbonsäure (R&sup4;¹ = H) ist, kann die Cyclisierung mit einem Reagenz für die dehydrative Cyclisierung, welche für die herkömmliche Cyclopeptid-Synthese eingesetzt wird, durchgeführt werden, beispielsweise einem Reagenz für aktive Esterbildung, wie N,N-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), ein Pyridin-Derivat und ein Phosphat-Derivat, oder einem Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid und Phosphoroxychlorid. Die Reaktionsbedingung, einschließlich dem Reaktionslösungsmittel, der Temperatur und der Reaktionsperiode, kann geeignet bestimmt werden im Hinblick auf das Dehydratisierungs- und Cyclisierungsmittel, welches hierfür verwendet wird oder ähnliches. Wenn 2-Fluor-1-methylpyridinium-p- toluolsulfonat/Tributylamin/3,4-dihydro-2H-pyrido[1,2- a]pyrimidin-2-on als Dehydratisierungs- und Cyclisierungsmittel verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid als Lösungsmittel unter der Bedingung von -10 bis 50ºC für 0, bis 24 Stunden durchgeführt.
Wenn die Verbindung (III) ein Ester ist, worin R&sup4;¹ = eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylgruppe oder eine Schutzgruppe einer Carboxylgruppe ist, kann sie mit einer starken Base, wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid oder Kalium-tert-butoxid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einer Mischung davon bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 100ºC für 1 bis 48 Stunden, üblicherweise 5 bis 24 Stunden, umgesetzt werden, um die Verbindung (Ia) zu ergeben.

N-Alkylierung:

Wenn die cyclisierte Verbindung (Ia) die Verbindung mit R¹ = H ist, kann sie umgesetzt werden mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, falls notwendig, vor Entfernung der Schutzgruppe, für eine funktionelle Gruppe, wie Triazol, um die Verbindung (Ia) zu ergeben, worin R¹ eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe ist.
die N-Alkylierung kann unter der gleichen Reaktionsbedingung wie bei der Alkylierungsreaktion für die oben beschriebene Verbindung (III) durchgeführt werden.
Reaktion für die Entfernung der Schutzgruppe:
Die Verbindung (Ia), bei welcher die Triazolgruppe geschützt ist, kann von der Schutzgruppe durch das herkömmliche Verfahren wie folgt befreit werden. Wenn beispielsweise die Schutzgruppe der Verbindung (Ia) eine Gruppe ist, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyl, Benzyloxymethyl oder Trimethylsilyl, wird die Verbindung (Ia) umgesetzt mit einer Mineralsäure, wie verdünnte Chlorwasserstoffsäure oder verdünnter Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure, allein oder als Verdünnung mit einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol, gemäß den Verfahren, wie sie von D. R. Buckle und C. J. M. Rockell in J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 627, oder von F. E. Nielsen und E. B. Pedersen in J. Heterocyclic Chem., 22, 1693 (1985), beschrieben sind. Die Schutzgruppe kann gewöhnlich unter der Bedingung bei 15 bis 80ºC für 1 bis 10 Stunden entfernt werden, um Verbindung (Ia, R = H) zu ergeben.

Reaktionsschema (B)

Gemäß dem zweiten Verfahren der Erfindung, dem Verfahren gemäß Reaktionsschema (B), kann die Verbindung (I) nach folgendem Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindung (Ia) kann erhalten werden durch Cyclisierung der Verbindung (IV) und, falls notwendig, Entfernen der Schutzgruppe. Die Verbindung (IV) kann erhalten werden, indem das Anilin- Derivat (X) und das Triazol-Derivat (XI) einer Kondensationsreaktion unterworfen werden. Die Verfahren sind unten im Detail beschrieben.

(B-1) Synthese der Verbindung (IV):

Die durch Formel (IV) dargestellte Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzen des Anilin-Derivats (X) und des Triazol- Derivats (XI) in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und Essigsäureester, oder Dimethylformamid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder Triethylamin, und einem Dehydratisierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid, bei -10 bis 25ºC für 0,5 bis 5 Stunden.
Die Verbindung (IV) kann hergestellt werden durch Kondensieren des Anilin-Derivats (X) und entsprechenden Säurechlorids, welches hergestellt werden kann durch ein herkömmliches Verfahren in Gegenwart einer organischen Base oder einer anorganischen Base, wie einem Alkalicarbonat oder einem Alkalibicarbonat.
Die hier verwendete Verbindung (XI) kann hergestellt werden durch Hydrolysieren des Addukts der Azidverbindung (VIII) und eines Acetylendicarbonsäureesters, synthetisiert nach dem Verfahren gemäß B. Loubinoux, J. -L. Colin und S. Tabbache in J. Heterocyclic Chem., 21, 1669 (1984), mit äquimolarem Alkalihydroxid in einer alkoholischen Säure bei -10 bis 25ºC für 0,5 bis 2 Stunden.
Die Verbindung (IV) kann in die Verbindung (IV) umgewandelt werden, worin R&sup4;¹ = H, mittels Esterhydrolyse, welche generell eine Reaktion mit einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, in einer wässrigen alkoholischen Lösung oder einer gemischten Lösung aus Tetrahydrofuran und Wasser darstellt.

(B-2) Synthese der Verbindung (Ia):

Die Verbindung (Ia) kann erhalten werden Cyclisieren der Verbindung (IV). Die Verbindung (Ia) kann synthetisiert werden als Cyclisierungsprodukt durch Behandeln der Verbindung (IV), worin R&sup4;¹ = H, mit einem Reagenz für die dehydratisierende Cyclisierung, wie mit Polyphosphorsäure (PPA), einem Polyphosphorsäureester (PPE) oder konzentrierter Schwefelsäure, oder Unterwerfen der Amidocarbonsäure einer intramolekularen Friedel-Craft- Reaktion über das Säurehalogenid.
Das vorzugsweise verwendbare Lösungsmittel schließt inerte Lösungsmittel, z. B. Kohlendisulfid, ein Lösungsmittel vom Benzol- Typ, wie Benzol oder Nitrobenzol, ein halogeniertes Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff allein oder als gemischtes Lösungsmittel, ein.
Als Säurehalogenid kann ein Säurechlorid oder ein Säurebromid verwendet werden, welche auf herkömmliche Weise hergestellt werden, und als Reagenz für die intramolekulare Friedel-Craft- Reaktion kann beispielsweise eine Lewis-Säure, wie wasserfreies Aluminiumchlorid oder wasserfreies Zinnchlorid, verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur und Zeit kann geeignet bestimmt werden im Hinblick auf die Kombination von Säurehalogenid, Lewis-Säure und Lösungsmittel und liegt vorzugsweise im Bereich von 0 bis 80ºC und 0,5 bis 24 Stunden.
Es ist auch möglich, die erhaltene Verbindung (Ia) in ein N- Alkyl-Derivat umzuwandeln durch Behandeln der Verbindung auf gleiche Weise wie bei der im Reaktionsschema (A-3) beschriebenen N-Alkylierungsreaktion.
Weiterhin kann im Fall der Entfernung der Schutzgruppe die Verbindung (Ia, R = H) durch Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe auf gleiche Weise wie im Reaktionsschema (A-3) beschrieben, erhalten werden.
Gemäß dem im Reaktionsschema (D) gezeigten vierten Verfahren gemäß der Erfindung kann die Verbindung (I) auf folgende Weise erhalten werden.
Die durch Formel (Ic) dargestellte Verbindung kann erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung (Ia) mit einer Aminverbindung (H&sub2;N-OR&sup8;) und, falls notwendig, Entfernen der Schutzgruppe.
Die Verbindung (Ic) kann erhalten werden durch Umsetzen der Verbindung (Ia) mit der Aminverbindung (H&sub2;N-OR&sup8;) in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform oder Methylenchlorid allein oder als gemischtes Lösungsmittel davon, bei einer Reaktionstemperatur von -78 bis 80ºC, vorzugsweise -25 bis 50ºC, für üblicherweise 0,5 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 6 Stunden.
Die Aminverbindung, bei welcher R&sup8; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe bedeutet, für die Verwendung der Oxim-Bildungsreaktion kann im allgemeinen leicht durch Alkylieren von N-Hydroxyphthalimid und nachfolgender Dephthaloylierung hergestellt werden.
Wenn die erhaltene Verbindung (Ic) eine Hydroximverbindung (R&sup8; = H) ist, kann die Verbindung (Ic, R&sup8; = eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylgruppe) erhalten werden durch Durchführen der Alkylierungsreaktion in Gegenwart einer Base je nach Notwendigkeit.
Diese Alkylierungsreaktionen können unter den gleichen Reaktionsbedingungen wie der O-Alkylierungsreaktion im vorhergehenden Reaktionsschema (C) durchgeführt werden.
Im Fall der Entfernung der Schutzgruppe ist es weiterhin möglich, die Verbindung (1c) durch Durchführung der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe auf gleiche Weise wie im Reaktionsschema (A-3) beschrieben herzustellen.

Reaktionsschema (E)

Gemäß dem fünften im Reaktionsschema (E) gezeigten erfindungsgemäßen Verfahren kann die Verbindung (I) auf folgende Weise synthetisiert werden.
Die Verbindung der Formel (Id) kann hergestellt werden durch Cyclisieren der Verbindung (V) und Oxidieren des Produkts zur Entfernung der Schutzgruppe.
Weiterhin kann die Verbindung (V) hergestellt werden durch Kondensieren des Mercaptanilin-Derivats (XII) und des Triazol- Derivats (XIII). Die Maßnahmen sind im Detail unten beschrieben.

(E-1) Synthese der Verbindung (V):

Die Verbindung (V) kann hergestellt werden, indem die Verbindung (XII) und die Verbindung (XIII) einer Kondensationsreaktion unterworfen werden, in Gegenwart einer Base gemäß beispielsweise dem von D. R. Buckle, C. J. M. Rockell, H. Smith und B. A. Spicer in J. Med. Chem., 27, 223 (1984), beschriebenem Verfahren.
Bei dieser Reaktion können nicht nur Natriumhydrid, sondern auch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid und ähnlichem als Base verwendet werden. Als Reaktionslösungsmittel können nicht nur das in der Literatur beschriebene Dimethylformamid verwendet werden, sondern auch ein Alkohol, wie Methanol und Ethanol, Tetrahydrofuran, Wasser und ein gemischtes Lösungsmittel davon. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit betragen vorzugsweise -10 bis 60ºC und 0,5 bis 24 Stunden.
Die hier verwendete Verbindung (XIII) kann leicht nach dem von D. R. Buckle und C. J. M. Rockell, J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 627; J. Chem. Research (S), 1982, 292, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

(E-2) Synthese der Verbindung (Id):

Die durch Formel (Id) dargestellte Verbindung kann synthetisiert werden, indem die im vorhergehenden Schritt (E-1) hergestellte Verbindung (V) einer Cyclisierungsreaktion unter der gleichen Reaktionsbedingung wie beim vorhergehenden Reaktionsschema (A-3) beschrieben wurde, unterworfen wird, um die Verbindung (Id-1) zu ergeben, welche zur Entfernung der Schutzgruppe, falls notwendig, oxidiert wird.
Das Sulfid-Derivat (Id-1) der cyclisierten Verbindung kann zur Sulfoxidverbindung (Id-2) und zur Sulfonverbindung (Id-3) durch eine herkömmliche Oxidationsreaktion umgewandelt werden.
Das vorzugsweise verwendete Oxidationsmittel schließt organische Persäuren in einem inerten Lösungsmittel, wie Peressigsäure (beispielsweise in Essigsäure), Perbenzoesäure oder m- Chlorperbenzoesäure (z. B. in einem halogenierten Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylchlorid, Chloroform oder 1,2- Dichlorethan), oder anorganische Oxidationsmittel, wie Natriumperiodat (z. B. in einer wässrigen alkoholischen Lösung, wie Methanol) und Kaliumpemanganat (z. B. in einer wässrigen Essigsäurelösung) ein.
Es ist möglich, die Sulfoxidverbindung (Id-2) zu erhalten durch Umsetzen der Verbindung (Id-1) mit dem Oxidationsmittel in einer Menge von 1 bis 1,5 Äquivalenten, und die Sulfonverbindung (Id-3) mit dem Oxidationsmittel in einer Menge von 2 bis 3,5 Äquivalenten.
Die Reaktionstemperatur und die Zeit für die Oxidation können geeignet bestimmt werden im Hinblick auf das Zielprodukt Sulfoxid oder Sulfon und die Kombination von Oxidationsmittel und Lösungsmittel, wobei die Reaktion vorzugsweise bei -10 bis 90ºC, vorzugsweise 0 bis 60ºC, für 0,5 bis 48 Stunden durchgeführt wird.
Es ist weiterhin möglich, die Verbindung (Id, R = H) herzustellen, indem bei der Verbindung (Id-1), (Id-2) oder (Id-3) die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt wird.
Bei jedem der obigen Reaktionsschemata (A) bis (E) kann, falls R², R³, R&sup4; oder R&sup5; unabhängig eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe bedeuten, die entsprechende Verbindung den entsprechenden Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppe in einem geeigneten Reaktionsschritt unterworfen werden, vorzugsweise während des Reaktionsschritts zum Entfernen der Schutzgruppe für die Triazolgruppe, um die durch Formel (I) dargestellte Verbindung zu erzeugen. In diesem Kontext kann die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe durchgeführt werden gemäß dem herkömmlichen Verfahren durch Auswahl eines Reagenzes zur Entfernung der Schutzgruppe bezüglich jeder der Schutzgruppen für die Aminogruppe, die Hydroxylgruppe oder die Carboxylgruppe und bezüglich des Reaktionsschritts gemäß dem herkömmlichen Verfahren unter Verwendung eines geeigneten Reagenzes zur Entfernung der Schutzgruppe.
Die durch die obigen Verfahren synthetisierte Verbindung der Formel (I) kann mittels herkömmlichen REinigungsverfahren gereinigt werden, beispielsweise durch Umkristallisierung, Wiederausfällung, Extraktion mit Lösungsmittel, Silikagel- Säulenchromatographie oder Säulenchromatographie mit einem adsorptiv wirkenden Harz.

Verwendung der Verbindung/Pharmazeutischen Zusammensetzung

Die durch Formel (I) dargestellte Verbindung besitzt eine antiallergische Aktivität.
Daher ist die erfindungsgemäße Verbindung nützlich zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, welche mit Allergien verbunden sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann als Heilmittel für allergische Störungen verwendet werden und ist wirksam für die Behandlung und Prophylaxe von Bronchialasthma, Ekzemen, Urtikaria, allergischen gastrointestinalen Störungen, allergischer Rhinitis und allergischer Bindehautentzündung.
Daher kann die durch Formel (I) dargestellte Verbindung und deren pharmakologisch annehmbares Salz ein antiallergisches Mittel und ein Heilmittel gegen Asthma schaffen, welches nützlich ist für Menschen und Tiere. Als Beispiele für Zielkrankheiten werden genannt Bronchialasthma, Ekzeme, Urtikaria, allergische gastrointestinale Störungen, allergische Rhinitis, allergische Bindehautentzündung und ähnliche. Die erfindungsgemäße Verbindung ist wirksam für die Therapie und Prophylaxe dieser allergischen Störungen.
Die durch Formel (I) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung und deren pharmakologisch annehmbares Salz können entweder oral oder parenteral einschließlich durch Inhalation, intranasal, intraokular, subkutan, intravenös, intramuskulär, intrarektal und perkutan, vorzugsweise oral, verabreicht werden und werden Menschen und Tieren in verschiedenen Darreichungsformen als Pharmazeutikum geeignet für die orale oder parenterale Verabreichung gegeben.
Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Verbindung zu jeder Präparatform hergestellt werden, einschließlich ovalen Darreichungsformen, wie Tablette, Kapsel, Granul, Pulver, Pille, feines Granul, Pastille, Sirup und Emulsion; flüssige Mittel für externe Anwendungen, wie als Inhalationsmittel, Nasentropfen und Augentropfen, Injektionsmittel, wie intravenöse Injektion und intramuskuläre Injektion; intrarektales Mittel, wie Fettzäpfchen oder wässriges Zäpfchen und Salben.
Diese Präparate können nach einem herkömmlichen Verfahren mit herkömmlich verwendeten Additiven, wie Hilfsmittel, Füllstoff, Bindemittel, Benetzungsmittel, Trennmittel, oberflächenaktives Mittel, Gleitmittel, Dispergiermittel, Puffer, einem Haltbarkeitsmittel, Stabilisator, Antiseptikum, einem Duftmittel, einem Analgetikum und Stabilisierungsmittel, hergestellt werden. Die nicht-toxischen Additive, welche einverleibt werden können, schließen beispielsweise Lactose, Fructose, Glucose, Stärke, Gelatine, Magnesiumcarbonat, synthetisches Magnesiumsilikat, Talk, Magnesiumstearat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder ein Salz davon, Gummiarabikum, Olivenöl, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Sirup, Vaseline, Glycerin, Ethanol, Zitronensäure, Natriumchlorid, Natriumsulfit, Natriumphosphat und ähnliche ein.
Der Gehalt an erfindungsgemäßer Verbindung in einem Pharmazeutikum hängt von seiner Darreichungsform ab und beträgt im allgemeinen 1 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung. Die spezifischen Beispiele für das Verfahren zur Herstellung der Präparate werden bei den Präparatbeispielen unten gezeigt. Während die Dosis für die Therapie und Prophylaxe von allergischen Krankheiten bestimmt wird, im Hinblick auf Anwendungen, Alter, Geschlecht und Symptome eines Patienten, liegt sie im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 bis 2.000 mg, vorzugsweise 5 bis 400 mg, pro Tag für einen Erwachsenen, welche ein oder mehrfach pro Tag verabreicht werden kann.

BEISPIEL

Die Erfindung wird im Detail utner Bezugnahme auf Beispiele, Testbeispiele und Herstellungsbeispiele beschrieben, welche nicht beschränkend wirken und der Veranschaulichung dienen, so dass verschiedene Variationen und Modifikationen offensichtlich möglich sind, ohne vom Umfang der Erfindung abzuweichen.
Die NMR-Daten in den folgenden Beispielen wurden gemessen mit einem 400 MHz-NMR-Spektrometer und sind ausgedrückt als δ-Werte (ppm) auf Basis von TMS.

Beispiel 1

4(5H),10-Dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c]benzazepin

(a) Zu einer Lösung aus Diisopropylamin (6,6 ml, 47,1 mMol) in Tetrahydrofuran (80 ml) bei -78ºC wurde unter Argonatmosphäre 2,5 N Butyllithium (17,4 ml, 43,5 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Zu dieser Reaktionsmischung wurde als nächstes eine Lösung aus Ethylpropionat (4,0 ml, 39,5 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und eine Lösung aus 2- Nitrobenzaldehyd (4,0 g, 26,5 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die resultierende Mischung wurde weiter für 30 Minuten bei -78ºC gerührt. Zu der Reaktionmischung wurden Tetrahydrofuran (10 ml) und nachfolgend Wasser zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Salzlauge in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, um Ethyl-4-hydroxy-4-(2-nitrophenyl)- 2-butynoat als öliges Produkt zu ergeben. Nachdem das so erhaltene Ethyl-4-hydroxy-4-(2-nitrophenyl)-2-butynoat in Toluol (80 ml) aufgelöst war, wurde 4-Methoxybenzylamid (13,0 g, 79,7 mMol) zu der Lösung zugegeben und unter Erhitzen bei 100ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Toluol gewaschen und im Exikkator getrocknet, um Ethyl-5-[hydroxy-(2-nitrophenyl)methyl]-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,3-triazol-4-carboxylat (a-2: hochpolares Produkt (MP)) (2,55 g, 15,7%) zu ergeben. Weiterhin wurde das Filtrat konzentriert und mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Toluol : Ethylacetat = 1 : 1), um eine 3 : 1-Mischung (6,09 g, 37,4%) von Ethyl-4-(hydroxy-(2-nitrophenyl)methyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (a-1: niedrigpolares Produkt (LP)) und eine Verbindung a-2 zu ergeben.
a-1 (LP): ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.25 (3H, t), 3.77 (3H, s), 4.11 (2H, q), 5.78 (1H, d), 5.81 (1H, d), 6.83 (2H, d), 6.88 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.45 - 7.50 (1H, m), 7.65 - 7.20 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.00-8.04 (1H, m).
EIMS: m/z 412 (M&spplus;).
a-2 (MP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.36 - 1.41 (3H, m), 3.68 (3H, s), 4.35 - 4.45 (2H, m), 5.48 (1H, d), 5.51 (1H, d), 5.71 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.61 (2H, d), 6.95 (1H, d), 7.08 (2H, d), 7.20 (1H, ddd), 7.35 (1H, dd), 7.83 (1H, dd).
EIMS: m/z 412 (M&spplus;).
(b) Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (2,7 ml, 31,0 mMol) bei - 78ºC unter einer Argonatmosphäre wurden eine Lösung aus Dimethylsulfoxid (4,3 ml, 60,6 mMol) in Methylenchlorid (18 ml) und eine Lösung der 3 : 1-Mischung (6,09 g, 14,8 mMol) der in dem vorhergehenden Schritt (a) erhaltenen Verbindungen a-1 und a-2 in Methylchlorid (18 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Anschließend wurde Triethylamin (21,5 ml, 153 mMol) zu der Reaktionsmischung zugegeben, welche weiter für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nachdem eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben war, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde auf einer Silikagelsäule mittels Chromatographie gereinigt, mit Toluol : Ethylacetat = 9 : 1 bis 2 : 1, um Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat zu ergeben (b-1: LP) (3,95 g, 65,0%) in Form eines braunen öligen Produkts und nachfolgend Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b-2: MP) (1,40 g, 23,0%) in Form eines farblosen pulverigen Produkts.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.37 (3H, t), 3.79 (3H, s), 4.42 (2H, q), 5.72 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.61 (1H, dd), 7.69 (1H, ddd), 7.78 (1H, ddd), 8.19 (1H, dd).
EIMS: m/z 410 (M&spplus;).
b-2 (MP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.13 (3H, t), 3.78 (3H, s), 4.05 (2H, q), 5.82 (28, s), 6.86 (2H, d), 7.32 (18, d), 7.38 (2H, d), 7.66 - 7.72 (2H, m), 8.03-8.07 (1H, m).
(c) Eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (50 ml) wurde zu einer Lösung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-5-carboxylat (b-1) (10,17 g, 24,8 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben, und es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde angesäuert mit Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Ethylacetat und mit gesättigter wässriger Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um 1-(4- Methoxybenzyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1': LP) in Form eines farblosen kristallinen Pulvers zu ergeben. Das Produkt wurde in Methanol (80 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (800 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde in der Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Niederschläge wurde gesammelt durch Filtration und ergaben 4-(2-Aminobenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carbonsäure (c-1: LP)(6,62 g, 75,8% über zwei Schritte) in Form eines gelben kristallinen Pulvers.
c-1 (LP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): b 3.78 (3H, s), 6.04 (2H, s), 6.7 - 6.8 (1H, m), 6.86 (2H, d), 7.45 (2H, d).
Ebenso wurde Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazol-4-carboxylat (b-2)(6,90 g, 16,8 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), hydrolysiert mit 1 N Natriumhydroxid (35 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) bei Raumtemperatur, auf gleiche Weise wie oben beschrieben, um 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (c-2': MP) in Form eines farblosen kristallinen Pulvers zu ergeben. Das Produkt wurde anschließend in Methanol (200 ml) gelöst und unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (607 mg) bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang reduziert, um 5-(2-Aminobenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,3-triazol-4-carbonsäure (c-2: MP) (5,51 g, 93,0%) in Form eines gelben kristallinen Pulvers zu ergeben.
c-2' (MP:
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.78 (3H, s), 5.80 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.39 - 7.43 (1H, m), 7.41 (2H, d), 7.63 - 7.71 (2H, m), 8.03 (1H, dd).
c-2 (MP):
¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 3.62 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.26 - 6.30 (1H, m), 6.6 - 6.7 (1H, m), 6.65 (2H, d), 6.75 (1H, d), 7.03 (2H, d), 7.16 - 7.21 (1H, m).
EIMS: m/z 352 (M&spplus;).
(d) Zu einer Lösung aus 4-(2-Aminobenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1)(6,62 g, 18,8 mMol) in Methylenchlorid (120 mlg) wurden unter Argonatmosphäre und Eiskühlung Tributylamin (4,7 ml, 19,7 mMol), 2-Fluor-1- methylpyridinium-p-toluolsulfonat (5,85 g, 20,7 mMol) und 3,4- Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (3,34 g, 22,5 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Chloroform und Wasser wurden der Reaktionsmischung zugegeben und diese wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Kristallisierte Feststoffe wurden mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um 3-(4-Methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin (d-1: LP)(2,96 g, 47,1%) in Form eines gelben kristallinen Pulvers zu ergeben.
d-1 (LP):
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.34 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, ddd), 8.23 (1H, dd).
FDMS: m/z 335 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben wurde 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-2: MP)(2,77 g, 98,3%) in Form eines gelben kristallinen pulverigen Produkts aus der im vorhergehenden Schritt (c) erhaltenen Verbindung und 5-(2-Aminobenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carbonsäure (c-2)(2,97 g, 8,43 mMol) erhalten.
d-2 (MP):
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6 3.71 (3H, s), 6.91 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.27 - 7.33 (1H, m), 7.29 (2H, d), 7.53 (1H, d), 7.69 - 7.74 (1H, m), 8.17 (1H, dd).
(e) Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) wurden zu 3-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4- c][1]benzazepin (d-1)(84 mg, 0,251 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC 1 Stunde gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, und der Rückstand wurde in wässrigem Natriumhydroxid gelöst und auf DIAION HP-20 gereinigt (Wasser : Aceton = 1 : 9 bis 3 : 7), um die Titelverbindung als Natriumsalz von 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (58 mg, 97,8%) in Form eines farblosen Pulvers zu erhalten.
¹H-NMR (D&sub2;O): δ: 7.17 - 7.23 (2H, m), 7.48 - 7.53 (1H, m), 8.20 (1H, d).
Ebenso wurde wie auf beschriebene Weise 4(5H),10-dioxo-1-(4- methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-2)(3,11 g, 9,30 mMol) mit Anisol (25 ml) und Trifluoressigsäure (100 ml) von der Schutzgruppe befreit, und das Produkt wurde auf gleiche Weise wie oben nachbehandelt. Reinigung auf DIAION HP- 20 (Wasser : Aceton = 1 : 9 bis 3 : 7) ergab die Titelverbindung (949 mg, 43,2%) in Form eines farblosen Pulvers.

Beispiel 2

3-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4- c][1]benzazepin

(a) Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol- 5-carboxylat (629 mg, 1,53 mMol) wurde in Ethanol (6,0 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohlenstoff (58 mg) wurden zugegeben. Nachdem die Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt wurde, wurden 10% Palladium auf Kohlenstoff (60 mg) zugegeben, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt und ergab Ethyl-4-(2-aminobenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carboxylat (548 mg, 94,2%) als gelbes kristallines Pulver.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.06 (3H, t), 3.80 (3H, s), 4.17 (2H, q), 5.86 (2H, s), 6.54 - 6.59 (1H, m), 6.69 (1H, d), 6.88 (2H, d), 7.24 - 7.32 (1H, m), 7.34 - 7.41 (1H, m), 7.36 (2H, d).
(b) Zu einer eisgekühlten Lösung aus 4-(2-Aminobenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (216 mg, 0,568 mMol) in Dimethylsulfoxid (3,0 ml) wurden unter Argonatmosphäre 60% Natriumhydrid (26 mg, 0,650 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt und anschließend 2 Stunden bei 50ºC gerührt. Wasser wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und einer wässrigen gesättigten Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Toluol : Ethylacetat = 6 : 1 bis 3 : 1), um die Titelverbindung (37 mg, 19,5%) als gelbes kristallines pulveriges Produkt zu ergeben, welches gleich der in Beispiel 1(d) erhaltenen Verbindung d-1 war.
Die Verbindungen mit einer Methylengruppe, eingeführt in R² bis R&sup5;, können ebenso mit 2-Nitrobenzaldehyd als Ausgangsmaterial synthetisiert werden, mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben. Beispiele für Verbindungen, welche durch das gleiche Verfdahren wie in Beispiel 1 synthetisiert wurden, sind in den Beispielen 3 bis 6 beschrieben.

Beispiel 3

6- Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

a-1: Ethyl 4-(hydroxy-(3-methyl-2-nitrophenyl)methyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazole-5-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.27 (3H, t), 2.34 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, q), 5.05 (2H, s), 6.84 (2H, d), 6.91 (1H, d), 7.25 (2H, d).
a-2: Ethyl-5-(hydroxy-(3-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazole-4-4-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.40 (3H, t), 2.35 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.46 (1H, d), 5.57 (1H, d), 5.73 (1H, d), 6.15 (1H, d), 6.44 (1H, d), 6.65 (2H, d), 6.99 (1H, t), 7.11 (2H, d), 7.18 (1H, d).
EIMS: m/z 426 (M&spplus;).
b-1: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(3-methyl-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazole-5-carboxylat
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.26 (3H, t), 2.47 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.33 (2H, q), 5.76 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.51 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.69 (1H, dd).
EIMS: m/z 424 (M&spplus;).
b-2: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(3-methyl-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazole-4-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.05 (3H, t), 2.39 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.14 (2H, q), 5.62 (2H, s), 6.71 (2H, d), 6.80 (1H, dd), 7.16 (2H, d), 7.24 (1H, dd), 7.48 (1H, dd).
SIMS: m/z 425 (M&spplus; + 1).
c-1': 1-(4- Methoxy benzyl)-4-(3-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazole-5-carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.61 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.04 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.60 - 7.64 (3H, m).
SIMS: m/z 397 (M&spplus; + 1).
c-1 : 4-(2-Ämino -3-methybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazole-5- carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.04 (2H, s), 6.68 (1H, dd), 6.86 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.45 (2H, d), 8.47 (1H, d).
SIMS: m/z 367 (M&spplus; + 1).
c-2': 1-(4- Methoxy benzyl)-5-(3-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazole-4- carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.40 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.75 (2H, d), 6.91 (1H, d), 7.21 (2H, d), 7.30 (1H, dd), 7.50 (1H, d).
SIMS: m/z 397 (M&spplus; + 1).
c-2: 5-(2- Anino-3-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazole-4- carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 6.66 (2H, d), 7.06 (2H, d).
SIMS: m/z 366 (M&spplus;).
d-1: 3-(4- Methoxy benzyl)-6-methyl-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.5 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.29 (1H, dd), 7.35 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.90 (1H, d), 9.97 (1H, s).
EIMS: m/z 348 (M&spplus;).
d-2: 1-(4- Methoxy benzyl)-6-methyl-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.5 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.89 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.29 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.85 (1H, d), 9.65 (1H, s).
EIMS: m/z 348 (M&spplus;).
Titelverbindung: Natriumsalz von 6-Methyl-4(5H), 10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.5 (3H, s), 7.14 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.74 (1H, s).

Beispiel 4

7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

1 : 1-Mischung von a-1: Ethyl-4-(hydroxy-(4-methyl-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol -5- carboxylat und a-2: Ethyl- 5-(hydroxy-(4-methyl-2- nitrophenyl)methyl]-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol -4- carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.34 (3/2H, t), 1.39 (3/2H, t), 2.35 (3/2H, s), 2.45 (3/2H, s), 3.69 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 4.35 - 4.44 (2H, m), 5.41 (1/2H, d), 5.50 (1/2H, d), 5.51 (1H, s), 5.68 (1/2H, d), 5.80 (1/2H, d), 5.83 (1/2H, d), 6.33 (1/2H, d) , 6.63 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.85 - 6.93 (1H, m), 7.00 (1/2H, d), 7.07 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.49 (1/2H, d), 7.64 (1/2H, s), 7.79 (1/2H, d), 7.86 (1/2H, s).
EIMS: m/z 426 (M&spplus;).
b-1: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazole-5-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.36 (3H, t), 2.53 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.72 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.97 (1H, d).
EIMS: m/z 424 (M&spplus;).
b-2: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazole-4-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.14 (3H, t), 2.51 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.08 (2H, q), 5.77 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.20 (1H, d), 7.36 (2H, d), 7.45 (1H, dd), 7.80 (1H, d).
EIMS: m/z 424 (M&spplus;).
c-1': 1-(4- Methoxybenzyl)-4-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol -5-Carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.57 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.02 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.63 (1H, m), 8.08 (1H, s).
SIMS: m/z 397 (M&spplus; + 1).
c-1: 4-(2- Amino-4-methybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.32 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.04 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.57 (1H, d), 6.86 (2H, d), 7.45 (2H, d), 8.60 (1H, d).
SIMS: m/z 367 (M&spplus; + 1).
c-2': 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol -4-carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): s 2.50 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.50 (1H, d), 7.84 (1H, s).
SIMS: m/z 396 (M&spplus;).
c-2 : 5-(2- Amino-4-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol -4- carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.23 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.4-5.5 (2H, brs), 6.19 (1H, d), 6.46 (1H, s), 6.57 (1H, d), 6.67 (2H, d), 7.07 (2H, d).
EIMS: m/z 366 (M&spplus;).
d-1: 3-(4- Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.17 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.31 (1H, d), 8.13 (1H, d), 11.44 (1H, s).
EIMS: m/z 348 (M&spplus;).
d-2: 1-(4- Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.13 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.32 (1H, s), 8.07 (1H, d), 11.29 (1H, s).
EIMS: m/z 348 (M&spplus;).
Titelverbindung: 7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.37 (3H, s), 7.16 (1H, d), 7.36 (1H, s), 8.20 (1H, d), 11.2-11.4 (1H, brs).
FDMS: m/z 228 (M&spplus;).

Beispiel 5

8-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

1 : 1-Mischung von a-1: Ethyl- 4-(hydroxy-(5--methyl-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol -5- carboxylat und a-2: Ethyl- 5-(hydroxy-(5-methyl-2- nitrophenyl)methyl]-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol -4- carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.35 (3/2H, t), 1.37 (3/2H, t), 2.06 (3/2H, s), 2.46 (3/2H, s), 3.70 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 4.37 (1H, dq), 4.41 (1H, q), 5.30 (1/2H, d), 5.52 (1/2H, d), 5.77 (1/2H, d), 5.78 (1/2H, d), 5.84 (1/2H, d), 6.05 (1/2H, d), 6.58 - 8.02 (7H, m).
EIMS: m/z 426 (M&spplus;).
b-1: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazol -5-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.37 (3H, t), 2.49 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.42 (2H, q), 5.72 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.36 (1H, s), 7.45 (1H, dd), 8.09 (1H, d).
EIMS: m/z 424 (M&spplus;).
b-2: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazol -4-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.14 (3H, t), 2.42 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.06 (2H, q), 5.82 (2H, s), 6.86 (2H, d), 6.98 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.44 (1H, dd), 7.96 (1H, d).
EIMS: m/z 424 (M&spplus;).
c-2': 1-(4- Methylbenzyl)-5-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol -4-carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.48 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.82 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.43 (2H, d), 7.45 (1H, dd), 7.98 (1H, d)
SIMS: m/z 397 (M&spplus; + 1).
c-2: 5-(2- Amino-5-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol -4- carbonsäure;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.92 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.35 - 7.70 (7H, m), 13.25 (1H, brs).
EIMS: m/z 367 (M&spplus; + 1).
d-2 : 1-(4-: Methoxybenzyl) -8-methyl-4 (5H),10-dioxo-1H-1, 2, 3- triazolo[4, 5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.34 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.96 (1H, s), 11.32 (1H, s).
EIMS: m/z 348 (M&spplus;).
Titelverbindung: Natriumsalz von 8-Methyl -4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.34 (3H, s), 7.39 (2H, s), 8.06 (1H, s), 10.58 (1H, s).
FDMS: m/z 228 (M&spplus; - Na + 1).

Beispiel 6

9-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

a-1: Ethyl-4-(hydroxy-(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.29 (3H, t), 2.42 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.35 (2H, dq), 4.46 (1H, d), 5.82 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.35 (1H, dd), 7.43 (1H, d), 7.58 (1H, dd).
a-2: Ethyl- 5-(hydroxy-(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol -4-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.41 (3H, t), 1.91 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.42 (2H, q), 5.22 (1H, d), 5.57 (1H, d), 5.70 (1H, brd), 6.46 (1H, d), 6.71 (2H, d), 6.75 (2H, d), 7.22 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.58 (1H, d).
EIMS: m/z 426 (M&spplus;).
b-1: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(2-methyl-6-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazol -5-carboxylat;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.38 (3H, t), 2.32 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.44 (2H, q), 5.73 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.52 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 8.10 (1H, dd).
EIMS: m/z 424 (M&spplus;).
b-2: Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(2-methyl-6-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazol-4-carboxylat%
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.16 (3H, t), 2.04 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.00 (2H, dq), 5.97 (2H, d), 6.89 (2H, dt), 7.45 (2H, dt), 7.51 (1H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.04 (1H, dd).
SIMS: m/z 425 (M&spplus; + 1).
c-1': 1-(4-Methoxyenzyl)-4-(2-methyl-6-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol -5-carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.31 (3H, s), 3.79 (3H, s), 6.03 (2H, brs), 6.86 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.63 (1H, dd), 7.68 (1H, dd), 8.18 (1H, dd), 13.80 (1H, brs).
SIMS: m/z 397 (M&spplus; + 1).
c-1: 4-(2-Amino -6-methybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carbonsäure;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.82 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.76 (2H, s), 6.37 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.93 (2H, d), 7.08 (1H, dd), 7.23 (2H, d).
SIMS: m/z 367 (M&spplus; + 1).
c-2': 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(2-methyl-6-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.09 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.00 (2H, brd), 7.02 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.75 (1H, dd), 7.81 (1H, d), 8.15 (1H, d), 13.70 (1H, brs).
SIMS: m/z 397 (M&spplus; + 1).
c-2: 5-(2-Amino -6-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure;
¹H-NMR (DMSO&sub6;): δ 1.48 (3H, s), 3.65 (3H, s), 5.30 (2H, brs), 6.20 - 7.45 (7H, m).
SIMS: m/z 367 (M&spplus; + 1).
d-1: 3-(4-Methoxybenzyl)-9-methyl-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.49 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.30 - 7.36 (1H, m), 7.32 (2H, d), 7.47 (1H, dd), 11.27 (1H, s).
EIMS: m/z 348 (M&spplus;).
d-2: 1-(4- Methoxybenzyl)-9-methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3 triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.25 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.85 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.11 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.47 (1H, dd), 11.07 (1H, s).
EIMS: m/z 348 (M&spplus;).
Titelverbindung: Natriumsalz von 9-Methyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.47 (3H, s), 7.03 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.32 (1H, dd), 10.22 (1H, s).
FDMS: m/z 228 (M&spplus; - Na + 1).
Die 1 : 1-Mischung der Verbindungen a-1 und a-2 in Beispiel 5 können ebenso zu den Verbindungen b-1 und b-2 in Beispiel 5 durch die Oxidationsreaktion gemäß Beispiel 7 unten umgewandelt werden.

Beispiel 7

Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)1,2,3- triazol-5-carboxylat und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)1,2,3- triazol-4-carboxylat

Zu der Lösung aus der 1 : 1-Mischung (1,76 g, 4,13 mMol) Ethyl-4- (hydroxy-(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,3-triazol-5-carboxylat (Beispiel 5, a-1) und Ethyl-5- (hydroxy-(5-methyl-2-nitrophenyl)methyl]-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,3-triazol-4-carboxylat (Beispiel 5, a-2) in Methylenchlorid (40 ml) wurde Mangandioxid (1,8 g, 20,7 mMol) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Mangandioxid (Gesamtmenge: 3,6 g, 41,4 mMol) wurde weiter graduell zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 7,5 Stunden zur Vervollständigung der Reaktion gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck entfernt, um ein Rohprodukt (1,69 g) zu ergeben. Das Produkt wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3 bis 1 : 2) und ergab die gleiche Titelverbindungen, wie die in Schritt (b) in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen b-1 und b-2, d. h. Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(5-methyl-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazol-5-carboxylat (772 mg, 44%) als gelbes Öl und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5(5-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carboxylat (764 mg, 44%) als gelbes Pulver.

Beispiel 8

8-Hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazol[4,5-c] [1]benzazepin

(a) Die 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4-(hydroxy-(5-4- methoxybenzyloxy)-2-nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,3-triazol-5-carboxylat (a-1) und Ethyl-5-(hydroxy-5-(4- methoxybenzyloxy)-2-nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,4-triazol-4-carboxylat (a-2) wurde auf gleiche Weise wie in Beispiel 1 erhalten, mit der Ausnahme, dass 2-Nitrobenzaldehyd durch 5-(4-Methoxybenzyloxy)-2-nitrobenzaldehyd ersetzt wurde.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.32 - 1.40 (3H, m), 3.63 - 3.85 (6H, m), 4.31 - 4.46 (2H, m), 5.05-6.07 (5H, m), 6.57 - 8.20 (11H, m.)
EIMS: m/z 548 (M&spplus;).
(b) Die 1 : 1-Mischung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(5-(4- methoxybenzyloxy)-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1) und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(5-(4-methoxybenzyloxy)- 2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b-2) wurde durch Oxidieren der 1 : 1-Mischung von Verbindungen a-1 und a-2, erhalten im vorhergehenden Schritt (a) auf gleiche Weise wie in Beispiel 7 erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.16 (3/2H, t), 1.37 (3/2H, t), 3.76 (3/2H, s), 3.79 (3/2H, s), 3.62 (3/2H, s), 3.83 (3/2H, s), 4.06 (1H, g), 4.42 (1H, q), 5.00 (1H, s), 5.08 (1H, s), 5.72 (1H, s), 5.84 (1H, s), 6.71 - 7.45 (10H, m), 8.08 (1/2H, d), 8.19 (1/2H, d).
Die Titelverbindung wurde erhalten, indem die Verbindungen, die in Schritt (b) als eine Mischung erhalten wurden, einer Erdalkalihydrolyse unterworfen wurden, auf gleiche Weise wie in den Schritten (c) und (d) von Beispiel 1, gefolgt von einer Reduktion, Cyclisierung und Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe.
1 : 1-Mischung von
c-1': 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(5-(4-methoxybenzyloxy)-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure und
c-2': 1-(4-Methoxybenzyl)-5-(5-(4-methxybenzyloxy)-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.04 (1H, s), 5.10 (1H, s), 5.85 (1H, s), 6.02 (1H, s), 6.82 - 7.05 (5H, m), 7.13 (1/2H, dd), 7.21 (1/2H, dd), 7.29 - 7.38 (2H, m), 7.38 - 7.48 (2H, m), 8.11 (1/2H, d), 8.27 (1/2H, d).
1 : 1 -Mischung aus
c-1: 4-(2-Amino -5-(4-methoxybezyloxy)benzoyl)-1(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure und
c-2: 5-(2-Amino -5-(4-methoxybenzyloxy)benzoyl)-1-(4- mathoxybenzyl)-1,2,3-trioziol-4-carbonsäure;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.63 - 3.80 (6H, m), 4.52 - 5.05 (2H, m), 5.55 - 6.05 (2H, m), 6.39 - 7.71 (11H, m).
1 : 1-Mischung aus
d-1: 3-(4-Methoxybenzyl)-8-(4-methoxybenzyloxy)-4(5H),10 dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin und
d-2: 1-(4-Methoxy benzyl)-8-(4-(4-methoxybenzyloxy)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (9H, s), 3.76 (3H, s), 5.09 (1H, m), 5.11 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6,90 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.26 - 7.35 (2H, m), 7.37 - 7.46 (3H, m), 7.49 (1/2H, d), 7.50 (1/2H, d), 7.68 (1/2H, d), 7.75 (1/2H, d), 11.32 (1/2H, s), 11.46 (1/2H, s).
EIMS: m/z 470 (M&spplus;).
Titelverbindung: 8-Hydroxy -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.19 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 7.66 (1H, d), 9.89 (1H, brs), 11.29 (1H, brs).
SIMS: m/z 231 (M&spplus; + 1).
Die Verbindungen, worin eine Methylgruppe in R¹ eingeführt wurde, wurden durch das in Beispiel 9 oder 10 beschriebene Verfahren synthetisiert.

Beispiel 9

5-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Unter Argonatmosphäre wurden 60%iges Natriumhydrid (14 mg, 0,350 mMol) zu einer Lösung aus 3-(4--Nethoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin (100 mg, 0,299 mMol) in Dimethylformamid (3,0 ml) unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt. Eine Lösung aus Methyliodid (57 mg, 0,402 mMol) in Dimethylformamid (1,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Eis wurde zu der Mischung zugegeben, welche anschließend mit Ethylacetat extrahiert wurde. Das Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Toluol : Ethylacetat = 5 : 1), um 3-(4-Methoxybenzyl)-5-methyl- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4][1]benzazepin (95 mg, 91,2%) als ein gelbes kristallines Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.62 (3H, s), 3.75 (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.83 (2H, d), 7.32 - 7.40 (2H, m), 7.38 (2H, d), 7.57 - 7.63 (1H, m), 7.99 (1H, dd).
FDMS: m/z 348 (M&spplus;).
(b) Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) wurden zu 3-(4-Methoxybenzyl)-5-methyl-4-(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-c][1]benzazepin (82 mg, 0,235 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 70ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und die Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung (44 mg, 82,0%) als rotes kristallines Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.94 (3H, s), 6.49 - 6.54 (total 1H, m), 6.83 (1H, d), 7.10 - 7.25 (1H, m), 7.44 - 7.50 (1H, m), 8.72 (1H, brs).

Beispiel 10

3-(4-Methoxybenzyl)-5-methyl-4-(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-c][1]benzazepin

(a) Unter Argonatmosphäre wurden Kaliumcarbonat (855 mg, 6,19 mMol) und Benzylchlorformiat (0,70 ml, 4,90 mMol) unter Eiskühlung zu einer Lösung von Ethyl-4-(2-aminobenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (1,51 g, 3,97 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde gerührt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für weitere 19 Stunden wurden Kaliumcarbonat (2,0 g, 14,47 mMol) und Benzylchloroformiat (1,5 ml, 10,51 mMol) zusätzlich zu der Reaktionsmischung zugegeben, welche weiter für 6 Stunden bei 50ºC gerührt wurde. Nachdem Wasser der Reaktionsmischung zugegeben war, wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und gesättigter wässriger Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um Ethyl-4-(2-(N- benzyloxycarbonyl)amino)benzoyl-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carboxylat (1,21 g, 59,2%) als gelbes kristallines Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.03 (3H, t), 3.80 (3H; s), 4.16 (2H, q), 5.23 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.88 (2H, d), 6.99 - 7.04 (1H, m), 7.33 - 7.44 (7H, m), 7.58 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 8.52 (1H, d).
(b) Unter Argonatmosphäre wurde 60%iges Natriumhydrid (83 mg, 2,08 mMol) zu einer Lösung aus 4-(2-(N-Benzyloxycarbonyl)- amino)benzoyl-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (702 mg, 1,36 mMol) in Dimethylformamid (14 ml) unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Methyliodid (0,17 ml, 2,74 mMol) wurden als nächstes zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Eis wurde zu der Mischung zugegeben, welche anschließend mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und gesättigter wässriger Saline in dieser Reihenfolge gewaschen wurde. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Toluol : Ethylacetat = 6 : 1) gereinigt, um 4-(2-N-Benzyloxycarbonyl-N- methyl)amino)benzoyl-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carboxylat (646 mg, 89,9%) als gelbes kristallines Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.10 (3H, t), 3.12 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.16 (2H, q), 4.7 - 5.2 (2H, brs), 5.75 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7.1-7.4 (9H, m), 7.53 - 7.57 (1H, m), 7.76 - 7.79 (1H, m).
EIMS: m/z 528 (M&spplus;).
(c) Eine 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (2,4 ml) wurde zu einer Lösung aus 4-(2-(N-Benzyloxycarbonyl-N-methyl)amino- benzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (646 mg, 1,22 mMol) in Tetrahydrofuran (7,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether gewaschen. Die mit Chlorwasserstoffsäure angesäuerte wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und der Ethylacetat-Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter wässriger Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert, um 4-(2-(N-Methyl)amino)benzoyl- 1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (303 mg, 67,8%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.78 (3H, s), 6.03 (2H, s), 6.67 - 6.73 (1H, in), 6.79 (1H, d), 6.86 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.48 - 7.53 (1H, m), 8.71 (1H, d), 8.81 (1H, brs).
EIMS: m/z 366 (M&spplus;).
(d) Unter Argonatmosphäre wurden Tributylamin (0,096 ml, 0,403 mMol) 2-Fluor-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (122 mg, 0,431 mMol) und 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (71 mg, 0,479 mMol) zu einer Lösung aus 4-(2-(N-Methyl)- amino)benzoyl-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (141 mg, 0,385 mMol) in Methylenchlorid (3,0 ml) in einem Eisbad zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Toluol : Ethylacetat = 9 : 1 bis 4 : 1), um die Titelverbindung 3-(4- Methoxybenzyl)-5-methyl-4-(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4- c][1]benzazepin (55 mg, 41,0%) als gelbes kristallines Produkt zu ergeben, welches gleich zu der in Beispiel 9 (a) erhaltenen Verbindung war.

Beispiel 11

7-Formyl-4-(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]- benzazepin

(a) Unter Argonatmosphäre wurde 1,56 N Butyllithium (19,6 ml, 30,6 mMol) zu einer Lösung aus Diisopropylamin (4,7 ml, 33,6 mMol) in Tetrahydrofuran (80 ml) bei -78ºC zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Als nächstes wurde eine Lösung aus Ethylpropiolat (2,8 ml, 27,6 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und eine Lösung aus 4-Dimethoxymethyl-2-nitro- benzaldehyd (4,2 g, 18,5 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zu der Reaktionsmischung in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde bei -78ºC zusätzliche 30 Minuten gerührt. Nachdem Essigsäure (3,5 ml, 61,1 mMol) und Wasser sequentiell zu der Reaktionsmischung zugegeben waren, wurde anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4-hydroxy-4-(4-dimethoxymethyl-2- nitrophenyl)-2-butynoat als ein Öl zu ergeben. Zu einer Lösung des so erhaltenen Produkts in Toluol (80 ml) wurde 4- Methoxybenzylazid (9,1 g, 55,5 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter Erhitzen bei 100ºC 15 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 bis 1 : 1), um eine 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4-(hydroxy-(4-dimethoxymethyl-2-nitrophenyl)methyl)- 1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (a-1: niederpolares Produkt (LP)) und Ethyl-5-(hydroxy-(4-dimethoxymethyl-2- nitrophenyl)- methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (a-2: hochpolares Produkt (MP))(8,62 g, 95,7%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.34 (3/2H, t), 1.39 (3/2H, t), 3.287 (3/2H, s), 3.293 (3/2H, s), 3.34 (3/2H, s), 3.35 (3/2H, s), 3.67 (3/2H, s); 3.78 (3/2H, s), 3.67 - 4.43 (2H, m), 5.34 (1/2H, s), 5.48 (1/2H, s), 5.51 (1H, s), 5.52 (1/2H, d), 5.72 (1/2H, d), 5.80 (1/2H, d), 5.83 (1/2H, d), 6.41 (1/2H, d), 6.60 (1H, d), 6.83 - 6.95 (3/2H, m), 6.84 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.75 - 7.78 (1/2H, m), 7.92 (1/2H, s), 7.92 - 7.78 (1/2H, m), 8.15 (1/2H, s).
EIMS: m/z 486 (M&spplus;).
(b) Zu einer Lösung der 1 : 1-Mischung (13,1 g, 27,0 mMol) der beim Verfahren des vorhergehenden Schritts (a) erhaltenen Verbindungen a-1 und a-2 in Methylenchlorid (260 ml) wurde Mangandioxid (53,0 g) in zwei Portionen zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war und die auf Celite zurückgehaltenen Feststoffe mit Methylenchlorid gewaschen waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicalgel- Säulenchromatographie gereinigt (Toluol : Ethylacetat = 9 : 1 bis 1 : 1), um Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-dimethoxymethyl-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1: LP)(4,86 g, 37,2%) als braunes Öl zu ergeben aus der Fraktion, welche mit Toluol : Ethylacetat = 9 : 1 und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(4- dimethoxymethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b- 2: MP) (6,27 g, 48,0%) als farbloses kristallines Pulver zu ergeben aus der Fraktion, welche mit Toluol : Ethylacetat = 1 : 1 eluiert wurde.
b-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.36 (3H, t), 3.36 (6H, s), 3.77 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.51 (1H, s), 5.71 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.85 (1H, d), 8.27 (1H, s).
SIMS: m/z 485 (M&spplus; + 1).
b-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.14 (3H, s), 3.34 (6H, s), 3.77 (3H, s), 4.04 (2H, q), 5.50 (1H, s), 5.81 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.31 (1H, d), 7.37 (2H, d), 7.75 (1H, d), 8.15 (1H, s).
SIMS: m/z 485 (M&spplus; + 1).
(c) Zu einer Lösung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4- dimethoxymethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxlat (b-1) (14,11 g, 29,1 mMol), erhalten aus dem vorhergehenden Schritt (b), in Tetrahydrofuran (120 ml), wurde eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (60 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nachdem die wässrige Schicht mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert war, wurde sie mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(4- dimethoxymethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c- 1': LP) als farbloses kristallines Pulver zu ergeben. Das Produkt wurde als nächstes in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,17 g) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter der Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert wurde, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und die Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um 4-(2-Amino-4-dimethoxymethylbenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1: LP) (9,82 g, 79,1%) zu ergeben.
c-1' (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.39 (6H, s), 3.78 (3H, s), 5.55 (1H, s), 6.03 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.39 (1H, s).
SIMS: m/z 457 (M&spplus; + 1).
c-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.39 (6H, s), 3.78 (3H, s), 5.96 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.23 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.79 (1H, s), 8.17 (1H, d).
Auf ähnliche Weise wurde Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(4- dimethoxymethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b- 2) (1,49 g, 3,08 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), in Tetrahydrofuran (12 ml) mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (6 ml) bei Raumtemperatur 2 Stunden hydrolysiert, um 1-(4-Methoxybenzyl)-5-(4-dimethoxymethyl-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (c-2': MP) als farbloses kristallines Pulver zu ergeben.
Das Produkt wurde als nächstes in Methanol (150 ml) gelöst und in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (160 mg) unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 3 Stunden hydriert, um 5-(2-Amino-4-dimethoxymethylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure (c-2: MP) als gelbes kristallines Pulver (1,10 g, 83,8%) zu ergeben.
c-2' (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.34 (6H, s), 3.80 (3H, s), 5.52 (1H, s), 5.84 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.44 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.21 (1H, s).
FDMS: m/z 456 (M&spplus;).
c-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.29 (6H, s), 3.67 (3H, s), 5.3-5.5 (2H, m), 6.41 (1H, d), 6.65 (2H, d), 6.78 (1H, s), 7.05 (2H, d).
SIMS: m/z 427 (M&spplus; + 1).
(d) Unter Argonatmosphäre wurden Tributylamin (0,115 ml, 0,483 mMol), 2-Fluor-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (146 mg, 0,515 mMol) und 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (85 mg, 0,574 mMol) unter Eiskühlung in dieser Reihenfolge zu einer Lösung aus 4-(2-Amino-4-dimethoxymethylbenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1) (98,6 mg, 0,231 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt.
Chloroform und Wasser wurden zu der Reaktionsmischung zugegeben, welche mit Chloroform extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und wässrige gesättigte Saline gewaschen. Nachdem die organischen Schichten mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet waren, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie, um 3-(4-Methoxybenzyl)-7-dimethoxymethyl-4(5H),10-dioxo-3H- 1,2,3-triazolo[5,4-c][1] benzazepin (d-1: LP) (34,4 mg, 46,5%) zu ergeben.
d-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.33 (6H, s), 3.72 (3H, s), 5.47 (1H, s), 6.07 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.3-7.5 (1H, m), 7.61 (1H, s), 8.23 (1H, d), 11.51 (1H, brs).
SIMS: m/z 409 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben beschrieben, wurde, ausgehend von 5- (2-Amino-4-dimethoxymethylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure (c-2), welches die im vorhergehenden Schritt (c) erhaltene Verbindung war, 1-(4-Methoxybenzyl)-7- dimethoxymethyl-9(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (d-2: MP) als gelbes kristallines Pulver (1,21 g, 43,1%) erhalten.
d-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.27 (6H, s), 3-71 (3H, s), 5.46 (1H, s), 5.99 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.27 - 7.30 (3H, m), 7.61 (1H, s), 8.18 (1H, d), 11.36 (1H, s).
(e) Eine 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-7-dimethoxymethyl-4-(5H),10-dioxo- 3H-1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin (d-1) (311 mg, 0,760 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 7-Formyl-3-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin (e-1: LP) als ein gelbes kristallines Pulver (253 mg, 91,9%) zu ergeben.
e-1: (LP)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.80 (1H, dd), 8.03 (1H, d), 8.39 (1H, d), 10.07 (1H, s), 11.73 (1H, s).
Auf ähnliche Weise, wurde ausgehend von 1-(4-Methoxybenzyl)-7- dimethoxymethyl-4-(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo(4,5- c][1]benzazepin (d-2), welche die im vorhergehenden Schritt (d) erhaltene Verbindung ist, als gelbes kristallines Pulver (0,07 g, 86,9%) erhalten.
e-2: (MP)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.74 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.32 (1H, d), 10.06 (1H, s), 11.60 (1H, s).
EIMS: m/z 362 (M&spplus;).
(f) Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu 7-Formyl-1-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (31,2 mg, 0,0861 mMol) zugegeben und die Mischung wurde bei 60ºC 1,5 Stunden gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen war, wurden Niederschläge mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat pulverisiert und im Exickator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Formyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (11,2 mg, 53,7%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.77 (1H, dd), 8.07 (1H, s), 8.45 (1H, d), 10.07 (1H, s), 11.65 (1H, s).
EIMS: m/z 242 (M&spplus;).

Beispiel 12

7-Ethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Kalium-tert-butoxid (473 mg, 4,22 mMol) wurde zu einer Suspension aus Methyltriphenylphosphoniumbromid (1,64 g, 4,66 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt war, wurde eine Lösung aus 7-Formyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (303 mg, 0,836 mMol) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nachdem die Reaktion mit Wasser gestoppt war, wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 1-(4- Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (245 mg, 81,3%) als gelbes kristallines Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 5.54 (1H, d), 6.00 (2H, s), 6.02 (1H, d), 6.77 (1H, dd), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.46 (1H, dd), 7.57 (1H, d), 8.15 (1H, d), 11.31 (1H, d).
EIMS: m/z 360 (M&spplus;).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-vinyl-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (1,60 mg, 4,44 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a) wurde in Essigsäure (500 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (160 mg) wurden zugegeben und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 7-Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (1,44 g, 89,5%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.20 (3H, t), 2.66 (2H, q), 3.71 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.17 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.38 (1H, s), 8.10 (1H, d), 11.27 (1H, s).
SIMS: m/z 363 (M&spplus; + 1).
(c) Anisol (40 ml) und Trifluoressigsäure (160 ml) wurden zu 7- Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (1,42 g, 3,92 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC für 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Ethyl-9(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (927 mg, 97,6%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.21 (3H, t), 2.67 (2H, q), 7.20 (2H, d), 7.42 (1H, s), 8.22 (2H, s), 11.30 (1H, s).
SIMS: m/z 243 (M&spplus; + 1).

Beispiel 13

4(5H),10-Dioxo-7-vinyl-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Anisol (1,5 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) wurden zu 1-(4- Methoxybenzyl)-4(5H),20-dioxo-7-vinyl-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (120 mg, 0,332 mMol), erhalten in Beispiel 12 (a), zugegeben und die Mischung wurde bei 60ºC für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 4(5H),10-dioxo-7-vinyl-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (81 mg, 100%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5.54 (1H, d), 6.02 (1H, d), 6.78 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.62 (1H, d), 8.28 (1H, d), 11.36 (1H, s).
SIMS: m/z 241 (M&spplus; + 1).
In den Beispielen 14 und 15 wird gezeigt, dass Verbindungen mit einer Propylgruppe oder einer Octylgruppe als Substituent in 7- Stellung mit dem gleichen wie in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren synthetisiert wurden.

Beispiel 14

4(5H),10-dioxo-7-propyl-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Ausgehend von 7-Formyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (154 mg, 0,425 mMol) wurden die folgenden Verbindungen, wie in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methyltriphenylphosphoniumbromid durch Ethyltriphenylphosphoniumbromid ersetzt wurde.
(a) 1 : 1-Mischung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(5H),10-dioxo-7- ((E)-1-propenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin und 1- (4-Methoxybenzyl)-4-(5H),10-dioxo-7-((Z)-1-propenyl)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (85 mg, 53,3%):
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.90 - 1.94 (3H, m), 3.71 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.0-6.1 (1/2H, m), 6.4-6.6 (3/21, m), 6.90 (2H, d), 7.23 (1/2H, d), 7.28 (2H, d), 7.38 (1/2H, d), 7.45 (1/2H, s), 7.53 (1/2H, s), 8.11 (1/2H, d), 8.15 (1/2H, d), 11.29 (1/2H, s), 11.37 (1/2H, d).
EIMS: m/z 374 (M&spplus;).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-propyl-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (83 mg, 96,7%):
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.90 (3H, t), 1.61 (2H, qq), 2.61 (2H, t), 3.71 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.16 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.35 (1H, s), 8.10 (1H, d), 11.26 (1H, s).
EIMS: m/z 376 (M&spplus;).
(c) Die Titelverbindung 4(5H),10-dioxo-7-propyl-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (49 mg, 86,2%):
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.92 (3H, t), 1.63 (2H, qq), 2.62 (3H, t), 7.19 (1H, d), 7.39 (1H, s), 8.22 (1H, d), 11.30 (1H, s).
EIMS: m/z 256 (M&spplus;).

Beispiel 15

7-Octyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Ausgehend von 7-Formyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (150 mg, 0,414 mMol) wurden die folgenden Verbindungen, wie in Beispiel 12 beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methyltriphenylphosphoniumbromid durch Heptyltriphenylphosphoniumbromid ersetzt wurde.
(a) 5 : 1-Mischung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-7-((E)-1-octenyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin und 1-(4- Methoxybenzyl)-7-((Z)-1-octenyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (121 mg, 65,8%):
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.87 (3H, t), 1.2 - 1.4 (6H, m), 1.40 - 1.46 (2H, m), 2.30 - 2.37 (2H, m), 3.71 (3H, s); 5.83 - 5.90 (1H, m), 6.00 (2H, s), 6.42 (5/6H, d), 6.49 - 6.56 (1/6H, m), 6.90 (2H, d), 7.19 (5/6H, d), 7.28 (2H, d), 7.38 (1/6H, d), 7.46 (1/6H, s), 7.49 (5/6H, s), 8.11 (1/6H, d), 8.14 (5/6H, d), 11.37 (1H, s).
SIMS: m/z 445 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4- Methxybenzyl)-7-octyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (1-8 mg, 89.2%):
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.84 (3H, t), 1.2 - 1.6 (12H, m), 2.59 - 2.64 (2H, m), 3.71 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.15 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.36 (1H, s), 8.09 (1H, d), 11.25 (1H, s).
SIMS: m/z 447 (M&spplus; + 1).
(c) Die Titelverbindung 7-Octyl -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3 triazolo[4,5-c][1]benzazepin (55 mg, 70.1%):
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.85 (3H, t), 1.2 - 1.7 (12H, m), 2.60 - 2.65 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.39 (1H, s), 7.50 (1H, d), 11.21 (1H, s).
SIMS: m/z 327 (M&spplus; + 1).

Beispiel 16

7-(2-Methoxycarbonyl)-(E)-ethenyl)-4(5),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 7-Formyl-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (341 mg, 0,941 mMol) wurden in Toluol (60 ml) suspendiert und Methyltriphenylphosphoranylidenacetat (397 mg, 1,10 mMol) wurden zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung bei 80ºC 6 Stunden gerührt war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Kristalline Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulvisiert und im Exikkator getrocknet, um 7-(2- methoxycarbonyl)-(E)-ethenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a-1: LP) als gelbes kristallines Pulver (288 mg, 73,2%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 3.76 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.72 (1H, d), 6.91 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.61 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.73 (1H., s), 8.23 (1H, d), 11.52 (1H, s).
Weiterhin wurde ausgehend von 7-Formyl-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (150 mg, 0,414 mMol), 7-(2-Methoxycarbonyl-(E)-ethenyl)-1-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (a-2: MP) als gelbes kristallines Pulver (148 mg, 81,7%) auf gleiche Weise wie oben beschrieben erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.76 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.73 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.73 (1H, d), 8.17 (1H, d), 11.37 (1H, s).
EIMS: m/z 418 (M&spplus;).
(b) Anisol (15 ml) und Trifluoressigsäure (60 ml) wurden zu 7- (2-Methoxycarbonyl-(E)-ethenyl).-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a-1: LP) (1,50 g, 3,59 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 65ºC gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen war, wurde kristalline Niederschläge mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-(2-Methoxycarbonyl-(E)- ethenyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (866 mg, 80,9%) zu ergeben.
80.9%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.76 (3H, s), 6.73 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.70 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.30 (1H, d), 11.42 (1H, s).
SIMS: m/z 299 (M&spplus; + 1).
Ebenso kann, ausgehend von 7-(2-Methoxycarbonyl-(E)-ethenyl)-1- (4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (a-2: MP) (31,7 mg, 0,0758 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), die gleiche Titelverbindung wie oben durch eine Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe auf gleiche Weise wie oben erhalten werden (21,8 mg, 96,5%).

Beispiel 17

7-(2-Methoxycarbonylethyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 7-(2-Methoxycarbonyl-(E)-ethenyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (116 mg, 0,276 mMol) wurde in Essigsäure (100 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (12 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter der Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 14,5 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Kristalline Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 7-(2-Methoxycarbonylethyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (93,5 mg, 80,6%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.68 (2H, t), 2.90 (2H, t), 3.59 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.19 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.36 (1H, s), 8.09 (1H, d), 11.27 (1H, s).
SIMS: m/z 421 (M&spplus; + 1).
(b) Trifluoressigsäure (4 ml) wurde zu 7-(2- Methoxycarbonylethyl)-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (93,5 mg, 0,222 mMol) zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt war, wurden kristalline Niederschläge mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-(2-Methoxycarbonylethyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (64,8 mg, 97,2%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.70 (2H, t), 2.92 (2H, t), 3.60 (3H, s), 7.22 (1H, d), 7.41 (1H, s), 8.22 (1H, d), 11.33 (1H, s).
SIMS: m/z 301 (M&spplus; + 1).

Beispiel 18

7-(2-Methoxycarboxy-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Eine wässrige 1 N Nariumhydroxidlösung (1,2 ml) wurde zu einer Lösung aus 7-(2-Methoxycarbonyl-(E)-ethenyl)-3-(4- methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (288 mg, 0,689 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt. Das während der Reaktion sich niederschlagende kristalline Pulver wurde mittels Filtration gesammelt, um das Natriumsalz von 7-(2-Carboxy-(E)-ethenyl)-3-(4-methoxybenzyl) - 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepin (291 mg, 99,1%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.70 (3H, s), 6.16 (2H, s), 6.41 (1H, d), 6.87 (2H, d), 7.02 (1H, d), 7.05 (2H, d), 7.18 (1H, s), 7.29 (2H, d), 8.03 (1H, d).
(b) Anisol (3 ml) und Trifluoressigsäure (12 ml) wurden zu dem Natriumsalz von 7-(2-Carboxy-(E)-ethenyl)-3-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzoazepin (291 mg, 0,683 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden bei 65ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-(2- Methoxycarboxy-(E)-ethenyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (146 mg, 75,2%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6.63 (1H, d), 7.54 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.30 (1H, d), 11.41 (1H, s), 12.73 (1H, s).
SIMS: m/z 285 (M&spplus; + 1).

Beispiel 19

3 : 1-Mischung aus 7-(2-Cyano-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin und 7-(2-Cyano-(z)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

Die folgenden Verbindung wurden mit den gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in Beispiel 16 beschrieben erhalten, mit der Ausnahme, dass Methyltriphenylphosphoranylidenacetat ersetzt wurde durch Triphenylphosphoranylidenacetonitril.
(a) 3 : 1-Mischung aus 7-(2-Cyano-(E)-ethenyl)3-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin und 7-(2-Cyano-(Z)-ethenyl)-3-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo(4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (166 mg, 79,2%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.13 (1/4H, d), 6.57 (3/4H, s), 6.90 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.50 (1/4H, d), 7.63 - 7.74 (7/4H, m), 7.71 (3/4H, d), 7.80 (1/4H, s), 8.24 (3/4H, d), 8.31 (1/4H, d), 11.60 (3/4H, s), 11.71 (1/4H, s).
(b) 3 : 1-Mischung der Titelverbindungen 7-(2-Cyano-(E)-ethenyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin und 7-(2- Cyano-(Z)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (79,8 mg, 83,4%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6.12 (1/4H, d), 6.55 (3/4H, d), 7.48 (1/4H, d), 7.61 (3/4H, d), 7.65 - 7.71 (1H, m), 7.79 (1/4H, s), 8.29 (3/4H, d), 8.36 (1/4H, d), 11.46 (3/4H, s), 11.59 (1/4H, s).
FDMS: m/z 265 (M&spplus;).

Beispiel 20

7-(3-Oxo-(E)-butenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

Die folgenden Verbindungen wurden mittels den gleichen Verfahrensmaßnahmen wie in Beispiel 16 beschrieben erhalten, mit der Ausnahme, dass Methyltriphenylphosphoranylidenacetat ersetzt wurde durch Triphenylphosphoranyliden-2-propanon.
(a) 7-(3-Oxo-(E)-butenyl)-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (171 mg, 80,2 mg);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.38 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.07 (2H, s), 6.86 (1H, d), 6.91 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.58 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.75 (1H, s), 8.25 (1H, d), 11.55 (1H, s).
SIMS: m/z 403 (M&spplus; + 1).
(b) Titelverbindung 7-(3-Oxo -(E)-butenyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (105 mg, 87.5%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.39 (3H, s), 6.87 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.80 (1H, s), 8.32 (1H, d), 11.43 (1H, s).

Beispiel 21

7-Isopropyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Formyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (29,6 mg, 0,0817 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) bei -78ºC unter Argonatmosphäre suspendiert und 1,06 N Methylmagnesiumbromid (0,1 ml, 0,106 mMol) wurde zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung erneut auf -78ºC abgekühlt und eine zusätzliche Menge von 1,06 N Methylmagnesiumbromid (0,125 ml, 0,133 mMol) wurden zugegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für weitere 14,5 Stunden wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 10 : 1) gereinigt, um 7-(1-Hydroxyethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (29 mg, 93,8 mMol) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.33 (3H, d), 3.71 (3H, s), 4.76 (1H, m), 5.45 (1H, d), 5.99 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.27 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.75 (1H, s), 8.12 (1H, d), 11.31 (1H, s).
SIMS: m/z 379 (M&spplus; + 1).
(b) 7-(1-Hydroxyethyl)-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (87 mg, 0,230 mMol) wurden in Aceton (40 ml) gelöst und aktives Mangandioxid (249 mg) wurde zugegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur für 3 Stunden wurde eine zusätzliche Menge an aktivem Mangandioxid (490 mg) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für weitere 14,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, um 7-Acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (77,5 mg, 89,5%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.62 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.98 (2H, s), 6.91 (2H, 6), 7.30 (2H, d), 7.77 (1H, dd), 8.15 (1H, d), 8.26 (1H, d), 11.47 (1H, s).
(c) Methyltriphosphoniumbromid (162 mg, 0,453 mMol) wurden in Tetrahydrofuran bei 0ºC unter Argonatmosphäre suspendiert und Kalium-tert-butoxid (48,1 mg, 0,429 mMol) wurde zugegeben. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur für 15 Minuten wurde eine Lösung aus 7-Acetyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (27,7 mg, 0,0736 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt war, wurde sie mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen.
Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 40 : 1) gereinigt, um 7-Isopropenyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (16,0 mg, 58,1%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.13 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.34 (1H, s), 5.65 (1H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.14 (1H, d), 11.29 (1H, s).
SIMS: m/z 375 (M&spplus; + 1).
(d) 7-Isopropenyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (186 mg, 0,497 mMol) wurde in Essigsäure (250 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (21,2 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 29 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 7-Isopropyl-1-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (128 mg, 67,9%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.22 (6H, d), 2.93 (1H, q), 3.71 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.22 (IH, d), 7.28 (2H, d), 7.43 (1H, s), 8.11 (1H, d), 11.26 (1H, s).
SIMS: m/z 377 (M&spplus; + 1).
(e) Aniol (1 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) wurden zu 7- Isopropyl-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (127 mg, 0,337 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7- Isopropyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (79 mg, 91,5%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.23 (6H, s), 2.92 (1H, q), 7.21 (1H, d), 7.45 (1H, s), 8.22 (1H, d), 11.06 (1H, s).
SIMS: m/z 257 (M&spplus; + 1).

Beispiel 22

7-Acetyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) wurden zu 7-Acetyl- 1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (107 mg, 0,284 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Acetyl- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (73 mg, 100%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.63 (3H, s), 7.80 (2H, d), 8.19 (1H, d), 8.39 (1H, d), 11.55 (1H, s).
SIMS: m/z 257 (M&spplus; + 1).

Beispiel 23

7-Methoxymethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) Zu einer Lösung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-7-dimethoxymethyl- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (409 mg, 1,0 mMol) in Essigsäure (40 ml) wurden 10% Palladium auf Kohlenstoff (40 mg) zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Die so erhaltenen Feststoffe wurden in Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst, 1 N Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert war, wurde die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen.
So erhaltene Rückstände wurden mit Chlorwasserstoffsäure behandelt und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, um 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxymethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (68 mg, 18,0%) als gelbes Pulver und 7-Formyl-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (265 mg, 73,2%) als gelbes kristallines Pulver zu ergeben.
1-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxymethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin:
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.34 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.22 (1H, d), 7.28 (2H, d), 7.49 (1H, s), 8.15 (1H, d), 11.55 (1H, s).
EIMS: m/z 378 (M&spplus;).
(b) Anisol (0,25 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurden zu 1- (4-Methoxybenzyl)-7-methoxymethyl-4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (28 mg, 0,0743 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltenen Niederschläge wurden mit Ethylacetat pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7- Methoxymethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (17,6 mg, 91,7%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.35 (3H, s), 4.51 (2H, s), 7.25 (1H, d), 7.53 (1H, s), 8.28 (1H, d), 11.38 (1H, s).
SIMS: m/z 259 (M&spplus; + 1).

Beispiel 24

7-Methoxycarbonyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) Zu einer Lösung aus tert-Butylpropionat (3,54 ml, 25,81 mMol) in Tetrahydrofuran (60 ml) wurde bei -70ºC unter Argonatmosphäre eine Lösung aus 2,0 M Lithiumdiisopropylamid in einer Heptan-Tetrahydrofuran-Ethylbenzol-Mischung (13,0 ml, 26 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zu einer Lösung aus 4- Methoxycarbonyl-2-nitrobenzaldehyd (4,5 mg, 21,5 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für weitere 5 Minuten bei -75ºC gerührt. Nachdem eine Lösung aus Essigsäure (3,2 ml, 53,3 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Wasser zugegeben waren, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um ein Rohprodukt von tert-Butyl-4-hydroxy-4-(4-methoxycarbonyl-6- nitrophenyl)-2-butynoat als braunes Öl (7,655 g) zu ergeben.
Zu einer so erhaltenen Lösung aus tert-Butyl-4-hydroxy-4-(4- methoxycarbonyl-6-nitrophenyl)-2-butynoat (7,655 g) in Toluol (100 ml) wurde 4-Methoxybenzylazid (6,52 g, 40,0 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 100ºC 6 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), um eine 3 : 2-Mischung aus tert-Butyl-4-(hydroxy-(4-methoxycarbonyl- 2-carboxylat (a-1: niedrigpolares Produkt (LP)), und tert- Butyl-5-(hydroxy-(4-methoxycarbonyl-6-nitrophenyl)methyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (a-2: hochpolares Produkt (MP)) als braunes Öl (4,22 g, 42,3%) zu ergeben. 3 : 2-Mischung aus a-1 (LP) und a-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.54 (18/5H, s), 1.56 (27/5H, s), 3.63 (6/5H, s), 3.78 (9/5H, s), 3.95 (6/5H, s), 3.98 (9/5H, s), 5.46 (2/5H, d), 5.73 (3/5H, d), 5.80 (4/5H, d), 6.45 (2/5H, d), 6.55 (2/5H, d), 6.84 (3/5H, d), 6.92 (6/5H, d), 7.02 (4/5H, d), 7.16 (6/5H, d), 7.76 (1H, dd), 8.11 (3/5H, d), 8.34 (2/5H, d), 8.36 (2/5H, d), 8.39 (3/5H, d), 8.71 (3/5H, d).
SIMS: m/z 499 (M&spplus; + 1).
(b) Zu einer Lösung der 3 : 2-Mischung (4,65 g, 9,33 mMol) der in dem vorhergehenden Schritt (a) erhaltenen Verbindungen a-1 und a-2 in Methylenchlorid (100 ml) wurde Mangandioxid (12 g) in zwei Portionen zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war und in Methylenchlorid gewaschen war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie gereingt (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 bis 2 : 1), um tert-Butyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-methoxycarbonyl)- 6-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1: LP) (2,16 g, 46,6%) als blassbraunes Öl zu erhalten aus den Fraktionen, eluiert mit Hexan : Ethylacetat = 4 : 1, und um tert-Butyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(4-methoxycarbonyl)-6-nitrobenzoyl-1,2,3- triazol-4-carboxylat (b-2: MP) (0,68 g, 14,7%) als blassbraunes kristallines Pulver zu erhalten aus den Fraktionen, eluiert mit Hexan: Ethylacetat = 4 : 1 bis 2 : 1.
b-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.57 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.70 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.41 (1H, dd), 8.82 (1H, d).
SIMS: m/z 497 (M&spplus; + 1).
b-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.31 (9H, s), 3.78 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.85 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.37 (1H, d), 8.30 (1H, dd), 8.67 (1H, d).
SIMS: m/z 497 (M&spplus; + 1).
(c) Trifluoressigsäure (6,1 ml, 79,2 mMol) wurde zu einer Lösung aus tert-Butyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-methoxycarbonyl)- 6-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxlat (b-1) (1,96 g, 3,95 mMol), erhalten in dem vorhergehenden Schritt (b), in Methylenchlorid (20 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 30 Minuten bei 5 bis 10ºC für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) und kaltem Wasser (80 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und anschließend mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (150 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde anschließend mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (400 ml). Die Extraktschicht wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und Diethylether wurde zugegeben. Die Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(4- methoxycarbonyl-6-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (c- 1': LP) als ein farbloses kristallines Pulver (1,51 g, 86,8%) zu ergeben.
c-1' (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.74 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.71 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.89 (1H, d), 8.43 (1H, dd), 8.61 (1H, d).
SIMS: m/z 441 (M&spplus; + 1).
Dieses Produkt (c-1') (1,48 g, 3,36 mMol) wurde als nächstes in einer Mischung aus Ethanol (40 ml) und Ethylacetat (40 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (180 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Die Mischung aus Diethylether : Isopropylether = 1 : 1 (20 ml) wurde zugegeben, und die Niederschläge wurden gesammelt, um 4-(2-Amino-4- methoxycarbonylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carbonsäure (c-1: LP) als oranges kristallines Pulver (1,307 g, 94,8%) zu ergeben.
c-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.78 (3H, s); 3.94 (3H, s), 6.05 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.31 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.45 (2H, d), 8.70 (1H, d).
SIMS: m/z 411 (M&spplus; + 1).
Auf ähnliche Weise wurde zu einer Lösung aus tert-Butyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(4-methoxycarbonyl)-6-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carboxylat (b-2) (660 mg, 1,33 mMol), erhalten in vorhergehendem Schritt (b), in Methylenchlorid (7 ml) Trifluoressigsäure (2,05 ml, 26,6 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde gerührt unter Eiskühlen für 1 Stunde und bei 10 bis 15ºC für weitere 3 Stunden.
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (80 ml) und kaltem Wasser (50 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser verdünnt, in einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Diethylether wurde zugegeben, und die Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um 1-(4-Methoxybenzyl)-5-(4- methoxycarbonyl-6-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (c- 2': MP) als blassbraunes Pulver 360 mg, 61,5%) zu ergeben.
c-2' (MP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.74 (3H, s), 3.96 (3H, s), 5.71 (2H, s), 6.92 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.88 (1H, d), 8.43 (1H, dd), 8.62 (1H, d).
SIMS: m/z 441 (M&spplus; + 1).
Auf selbe Weise wie oben wurde die Verbindung (c-2') (343 mg, 0,779 mMol) in Ethylacetat (15 ml) aufgelöst und reduziert unter Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (35 mg), bei Raumtemperatur für 8,5 Stunden, um 5- (2-Amino-4-methoxycarbonylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure (c-2: MP) (312 mg, 97,5%) zu ergeben.
c-2 (MP;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.06 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.31 (1H, dd), 7.44 (1H, m), 7.45 (2H, d), 8.73 (1H, d).
SIMS: m/z 410 (M&spplus;).
(d) Unter Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung aus 4-(2-Amino- 4-methoxycarbonylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carbonsäure (c-1) (410 mg, 1,0 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) unter Eiskühlen Tributylamin (262 ul, 1,1 mMol), 2-Chlor-1- methylpyridinium-p-toluolsulfonat (360 mg, 1,2 mMol) und 3,4- Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (185 mg, 1,25 mMol) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt und die Mischung wurde unter Eiskühlen 15 Minuten gerührt. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Saline gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxycarbonyl- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1: LP) als blassbraunes Pulver (100 mg, 25,5%) zu ergeben.
d-1 (LP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.80 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.33 (1H, d), 11.66 (1H, s).
FDMS: m/z 392 (M&spplus;).
(e) Anisol (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) wurden zu 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxycarbonyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1) (90 mg, 0,23 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Isopropylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Methoxycarbonyl- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (65 mg, 100%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.91 (3H, s), 7.79 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.39 (1H, d), 11.60 (1H, brs).
SIMS: m/z 273 (M&spplus; - 1).

Beispiel 25

7-Hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 1,5 N Butyllithium (19,3 ml, 29,0 mMol) wurde unter Argonatmosphäre zu einer Lösung aus Diisopropylamin (4,3 ml, 30,6 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei -78ºC zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurde Ethylpropiolat (2,4 ml, 23,7 mMol) und eine Lösung aus 4-Methoxymethoxy- 2-nitrobenzaldehyd (3,6 g, 17,0 mMol) in Tetrahydrofuran (35 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC für weitere 2 Stunden gerührt. Nachdem eine Lösung aus Essigsäure (5,0 ml, 87,5 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Wasser sequentiell zugegeben waren, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4-hydroxy-4-(4-methoxymethoxy-2-nitrophenyl)-2-butynoat als ein Öl (5,53 g) zu ergeben.
Das so erhaltene Ethyl-4-hydroxy-4-(4-methoxymethoxy-2- nitrophenyl)-2-butynoat wurde in Toluol (60 ml) gelöst, 4- Methoxybenzylaid (8,3 g, 50,9 mMol) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 100ºC über Nacht gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie mittels Silicalgel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), um eine 1 : 1-Mischung (6,20 g, 77%) aus Ethyl-4-(hydroxy-(4-methoxymethoxy-2-nitrophenyl)methyl)-1- (4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (a-1: niedrigpolares Produkt (LP)) und Ethyl-5-(hydroxy-(4-methoxmethoxy-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (a-2: hochpolares Produkt (MP)) zu ergeben.
Die 1 : 1-Mischung aus a-1 (LP) und a-2 (MP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.34 (3/2H, t), 1.40 (3/2H, t), 3.46 (3/2H, s), 3.49 (3/2H, s), 3.64 (1/2H, s), 3.70 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 4.35 - 4.45 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.23 (1H, s), 5.43 (1/2H, d), 5.50 (1/2H, d), 5.68 (1/2H, d), 5.78 (1/2H, d), 5.83 (1/2H, d), 6.37 (1/2H, d), 6.63 (1H, d), 6.80 (1/2H, d), 6.78 - 6.88 (4H, m), 7.06 (1H, d), 7.22 (1H, d), 7.34 (1/2H, dd), 7.50 (1/2H, d), 7.70 (1/2H, d), 7.81 (1/2H, d).
EIMS: m/z 472 (M&spplus; + 1).
(b) Mangandioxid (18 g) wurde zu einer Lösung der 1 : 1-Mischung (6,00 g, 12,7 mMol) der Verbindungen a-1 und a-2 in Methylenchlorid (120 ml) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionmischung durch Celite filtriert war und mit Ethylacetat gewaschen war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1 bis 1 : 1), um Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-4-(4-methoxymethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-5-carboxylat (b-1: LP) als braunes Öl (2,55 g, 43%) zu ergeben aus den Fraktionen, eluiert mit Hexan : Ethylacetat = 2 : 1, und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methoxymethoxy-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b-2: MP) als ein braunes kristallines Pulver (3,16 g, 53%) zu ergeben aus Fraktionen, eluiert mit Hexan : Ethylacetat = 1 : 1.
b-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.35 (3H, t), 3.51 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.40 (2H, s), 5.29 (2H, s), 5.72 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.37 (1H, dd), 7.60 (1H, d), 7.76 (1H, d).
EIMS: m/z 470 (M&spplus;).
b-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.14 (3H, t), 3.49 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.11 (2H, q), 5.26 (2H, s), 5.72 (2H, s), 6.82 (2H, d), 7.17 - 7.24 (2H, m), 7.32 (2H, d), 7.54 (1H, d).
EIMS: m/z 470 (M&spplus;).
(c) Eine wässrige 1 Natriumhydroxidlösung (11 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-methoxymethoxy-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxlat (b-1) (2,55 g, 5,42 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und Wasser wurde zugegeben. Nachdem die wässrige Schicht mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert war, wurde sie mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und gesättigter wässriger Saline gewaschen.
Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(4-methoxymethoxy-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1': LP) (2,23 g, 93%) zu ergeben. Ein 2,18 g- (4,93 mMol-) Teil des Produkts wurde anschließend in dem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) aufgelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (262 mg) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 4- (2-Amino-4-methoxymethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carbonsäure (c-1: LP) (1,88 g, 93%) zu ergeben.
c-1' (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.53 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.02 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.43 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.88 (1H, d), 14.10 (1H, brs).
SIMS: m/z 443 (M&spplus; + 1).
c-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.49 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.04 (2H, s), 6.31 (1H, d), 6.42 (1H, dd), 6.50 (2H, brs), 6.86 (2H, d), 7.45 (2H, d), 8.74 (1H, d).
SIMS: m/z 413 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben wurde eine Lösung aus Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(4-methoxymethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carboxylat (b-2) (3,16 g, 6,72 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) mit einer 1 N wässrigen Natriumhydroxidlösung (13 ml) bei Raumtemperatur 3 Stunden hydrolysiert, um 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(4-methoxymethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure (c-2': MP) (2,22 g, 75%) zu ergeben.
Weiterhin wurde ein 2,19 g-Anteil (4,95 mMol) des Produkts, gelöst in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (263 mg) unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht reduziert, um 5-(2-Amino-4-methoxymethoxybenzoyl)-1- (4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (c-2: MP) (1,95 g, 96%) zu ergeben.
c-2' (MP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.49 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.27 (2H, s), 5.74 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.29 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.60 (1H, d), 8.74 (1H, d).
SIMS: m/z 443 (M&spplus; + 1).
c-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.46 (3H, s), 3.69 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.30 - 5.60 (2H, brs), 6.01 (1H, dd), 6.26 (1H, d), 6.59 (1H, d), 6.68 (2H, d), 7.07 (2H, d).
SIMS: m/z 413 (M&spplus; + 1).
(d) Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus 4-(2-- Amino-4-methoxymethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carbonsäure (c-1) (1,88 g, 4,56 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) unter Eiskühlung Tributylamin (1,14 ml, 4,78 mMol), 2 Fluor-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (1,42 g, 5,01 mMol) und 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (810 mg, 5,47 mMol) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlen 20 Minuten und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und die Niederschläge wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methylenchlorid und nachfolgend mit Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxymethoxy-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1: LP) als blassgelbes kristallines Pulver (1,02 g, 57%) zu ergeben.
d-1 (LP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.39 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.03 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.30 (2H, d), 8.22 (1H, d), 11.42 (1H, s).
SIMS: m/z 395 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben wurde ausgehend von 5-(2-Amino-4- methoxymethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carbonsäure (c-2) (1,95 g, 4,72 mMol), 1-(4-Methoxybenzyl)-7- methoxymethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (d-2: MP) (1,25 g, 67%) erhalten.
d-2 (MP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.39 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.29 (2H, s), 5.76 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.99 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.14 (1H, d), 11.28 (1H, s).
SIMS: m/z 395 (M&spplus; + 1).
(e) Zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxymethoxy- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1) (901 mg, 2,28 mMol) in Methylenchlorid (25 ml) wurde Trifluoressigsäure (1,8 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und die resultierenden Ausfällungen wurden mittels Filtration gesammelt und im Exikkator getrocknet, um 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e) als blasses Pulver (737 mg, 92%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.74 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.26 (2H, d), 8.09 (1H, d), 10.91 (1H, s), 11.23 (1H, s).
Ebenso wurde eine Lösung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-7- methoxymethoxy-4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (d-2) (1,11 g, 2,81 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (d) in Methylenchlorid (30 ml) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure (2,1 ml) unterworfen und einer Nachbehandlung auf selbe Weise wie oben, um dieselbe Verbindung (e) (847 mg, 86%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.70 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.74 (1H, dd), 6.86 (1H, d), 6.89 (2H, d), 7.26 (2H, d), 8.09 (1H, d), 10.91 (1H, s), 11.23 (1H, s).
EIMS: m/z 350 (M&spplus;).
(f) Anisol (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (3,0 ml) wurden zu 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e) (100 mg, 0,285 mMol) gegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC für 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Niederschläge wurden mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als ein weißes Pulver (51 mg, 78%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 6.77 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 8.20 (1H, d), 10.85 (1H, s), 11.26 (1H, s).
SIMS: m/z 231 (M&spplus; + 1).

Beispiel 26

7-Methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton (1 ml) und N,N- Dimethylformamid (0,8 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (14 mg, 0,101 mMol) und Methyliodid (0,008 ml, 0,129 mMol) wurden zu der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt und im Exikkator getrocknet, um 7-Methoxy-1- (4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (20 mg, 65%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.93 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.16 (1H, d), 11.26 (1H, s).
SIMS: m/z 365 (M&spplus; + 1).
(b) Anisol (0,05 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) wurden zu 7-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (95 mg, 0,261 mMol) gegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Ausfällungen wurden mittels Filtration gesammelt, mit Methylenchlorid und Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein blassgelbes Pulver (54 mg, 85%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.86 (3H, s), 6.96 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 8.27 (1H, d), 11.29 (1H, s).
SIMS: m/z 245 (M&spplus; + 1).
Die Verbindungen in folgenden Beispielen 27 bis 38 wurden synthetisiert, ausgehend von 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 25 (e), auf gleiche Weise wie in Beispiel 26, mit der Ausnahme, dass Methyliodid durch die entsprechenden Alkylierungsmittel ersetzt wurden.

Beispiel 27

7-Ethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (300 mg, 0,856 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton (10 ml) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (142 mg, 1,027 mMol) und Ethyliodid (0,1 ml, 1,25 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um 7-Ethoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (261 mg, 81%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.36 (3H, t), 3.71 (3H, s), 4.12 (2H, q), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.91 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.15 (1H, d), 11.24 (1H, s).
EIMS: m/z 378 (M&spplus; + 1).
(b) 7-Ethoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (225 mg, 0,595 mMol) wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (6,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterworfen, um die Titelverbindung 7-Ethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein blassgelbes Pulver (159 mg, 100%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.37 (3H, t), 4.13 (2H, q), 6.93 (1H, d), 7.01 (1H, s), 8.25 (1H, d), 11.27 (1H, s).
EIMS: m/z 258 (M&spplus; + 1).

Beispiel 28

7-Allyloxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,571 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton (5 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (118 mg, 0,857 mMol) und Allylbromid (0,07 ml, 0,809 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung, wie in Beispiel 26 beschrieben, unterworfen, um 7-Allyloxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (129 mg, 58%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 4.67 (2H, d), 5.32 (1H, d), 5.44 (1H, dd), 6.01 (2H, s), 6.00-6.13 (1H, m), 6.90 (2H, d), 6.94 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.16 (1H, d), 11.25 (1H, s).
EIMS: m/z 362 (M&spplus; -N&sub2;).
(b) 7-Allyloxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (124 mg, 0,318 mMol) wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (3,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um die Titelverbindung 7-Allyloxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (74 mg, 86%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.67 (2H, d), 5.32 (1H, dd), 5.45 (1H, dd), 6.06 (1H, ddd), 6.97 (1H, dd), 7.11 (1H, s), 8.26 (1H, d), 11.29 (1H, s).
EIMS: m/z 270 (M&spplus;).

Beispiel 29

7-Isopropoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (300 mg, 0,856 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (237 mg, 1,71 mMol) und Isopropylbromid (1,60 ml, 17,0 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um 7-Isopropoxy-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (250 mg, 74%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.32 (6H, d), 3.71 (3H, s), 4.69 (1H, m), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 6.90 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.14 (1H, d), 11.23 (1H, s).
SIMS: m/z 393 (M&spplus; + 1).
(b) 7-Isopropoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (268 mg, 0,683 mMol) wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (7,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um die Titelverbindung 7-Isopropoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (175 mg, 94%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.33 (6H, d), 4.63 - 4.75 (1H, d), 6.92 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 8.24 (1H, d), 11.26 (1H, s).
EIMS: m/z 272 (M&spplus;).

Beispiel 30

7-Cyclohexylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (300 mg, 0,856 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in N,N-Dimethylformamid (30 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (237 mg, 1,71 mMol) und Cyclohexylmethylbromid (2,40 ml, 17,2 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um 7-Cyclohexymethoxy-1-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (292 mg, 76%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.97 - 1.32 (5H, m), 1.60 - 1.83 (6H, m), 3.70 (3H, s), 3.85 (2H, d), 6.01 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.93 (1H, s), 7.26 (2H, d), 8.10 (1H, d), 11.20 (1H, brs).
SIMS: m/z 447 (M&spplus; + 1).
(b) 7-Cyclohexylmethoxy-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (292 mg, 0,654 mMol) wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (6,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um die Titelverbindung 7-Cyclohexylmethoxy-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein blassgelbes Pulver (186 mg, 87%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.95 - 1.35 (5H, m), 1.60 - 1.90 (6H, m), 3.88 (2H, d), 6.93 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 8.25 (1H, d), 11.21 (1H, s).
EIMS: m/z 326 (M&spplus;).

Beispiel 31

7-Benzyloxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,571 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton (5 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (118 mg, 0,854 mMol) und Benzylbromid (0,10 ml, 0,841 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um 7-Benzyloxy-1-(9-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (167 mg, 66%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.01 (2H, dd), 7.14 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.30 - 7.60 (5H, m), 8.16 (1H, d), 11.28 (1H, s).
EIMS: m/z 440 (M&spplus;).
(b) Zu 7-Benzyloxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (161 mg, 0,366 mMol) wurden Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten bei 60ºC gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung stehengelassen war zur Abkühlung, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Resultierende kristalline Produkte wurden mittels Filtration gesammelt und im Exikkator getrocknet. Eine wäßrige 1 N Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben und die resultierenden kristallinen Produkte wurden mittels Filtration gesammelt. Zu diesen kristallinen Produkten wurde 1 N Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die resultierenden kristallinen Produkte wurden mittels Filtration gesammelt und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Benzyloxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (49 mg, 42%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5.21 (2H, s), 7.04 (1H, dd), 7.18 (1H, d); 7.32 - 7.55 (5H, m), 8.27 (1H, d), 11.29 (1H, s).
EIMS: m/z 326 (M&spplus; + 1).

Beispiel 32

7-Methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,571 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton (5 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (95 mg, 0,637 mMol) und Methylbromacetat (0,08 ml, 0,845 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde anschlieBend den gleichen Prozeduren wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxycarbonylmethoxy- 4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (178 mg, 74%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.89 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.15 (1H, d), 11.25 (1H, s).
SIMS: m/z 423 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (166 mg, 0,393 mMol) wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (6,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um die Titelverbindung 7-Methoxycarbonylmethoxy- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (102 mg, 86%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.73 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.97 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 8.26 (1H, d), 11.29 (1H, s).
EIMS: m/z 303 (M&spplus; + 1).

Beispiel 33

7-Carboxymethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) Zu 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (215 mg, 0,509 mMol), erhalten in Beispiel 32 (e), wurde eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (6 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und die resultierenden kristallinen Produkte wurden durch Filtration gesammelt und im Exikkator getrocknet, um 7-Carboxymethoxy-1-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (192 mg, 92%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 4.79 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.91 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.15 (1H, d), 11.26 (1H, s), 13.30 (1H, brs).
SIMS: m/z 409 (M&spplus; + 1).
(b) 7-Carboxymethoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (182 mg, 0,446 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (5,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um die Titelverbindung 7-Carboxymethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (126 mg, 98%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.80 (2H, s), 6.95 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 8.27 (1H, d), 11.30 (1H, s), 13.20 (1H, brs).
SIMS: m/z 289 (M&spplus; + 1).

Beispiel 34

7-Acetonyloxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,571 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton (5 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (118 mg, 0,854 mMol) und Bromaceton (0,08 ml, 0,952 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung wie in Beispiel 26 beschrieben unterworfen, um 7-Acetonyloxy-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 86%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.18 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.97 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 6.90 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.14 (1H, d), 11.20 (1H, s).
SIMS: m/z 407 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (166 mg, 0,393 mMol) wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (6,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um die Titelverbindung 7-Methoxycarbonylmethoxy- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein blassgelbes Pulver (102 mg, 86%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.73 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.97 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 8.26 (1H, d), 11.29 (1H, s).
EIMS: m/z 303 (M&spplus; + 1).
(b) 7-Acetonyloxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (229 mg, 0,563 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (6,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um die Titelverbindung 7- Acetonyloxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (149 mg, 92%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.19 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.93 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 8.25 (1H, d), 11.25 (1H, s).
SIMS: m/z 287 (M&spplus; + 1).

Beispiel 35

7-Cyanomethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (300 mg, 0,856 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton (5 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (142 mg, 1,027 mMol) und Bromacetonitril (0,09 ml, 1,29 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung unterzogen, wie in Beispiel 26 beschrieben, um 7-Cyanomethoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (231 mg, 69%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.06 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 7.28 (2H, d), 8.22 (1H, d), 11.36 (1H, s)
EIMS: m/z 361 (M&spplus; - N&sub2;).
(b) 7-Cyanomethoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (a) (172 mg, 0, 424 mMol) wurde zu Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 60ºC gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung zum Abkühlen stehengelassen war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Kristallprodukte wurden mittels Filtration gesammelt und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Cyanomethoxy- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (105 mg, 92%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5.27 (2H, s), 7.09 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 8.35 (1H, d), 11.39 (1H, s).
EIMS: m/z 269 (M&spplus;).

Beispiel 36

7-Carbamoylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) wurden zu 7- Cyanomethoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 35 (a), zugegeben und die Mischung wurde 3 Tage bei 60ºC gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung zum Abkühlen stehengelassen war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Resultierende Niederschläge wurden mittels Filtrtion gesammelt und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7- Carbamoylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (67 mg, 56%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.56 (2H, s), 6.95 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.61 (1H, s), 8.27 (1H, d), 11.34 (1H, s).
SIMS: m/z 288 (M&spplus; + 1).

Beispiel 37

7-(4-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,571 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (95 mg, 0,687 mMol) und 4-Methoxyphenacylbromid (196 mg, 0,856 mMol) wurden zugegeben und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung unterzogen, wie in Beispiel 26 beschrieben, um 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(4- methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (236 mg, 83%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.96 (1H, dd), 7.03 (1H, d), 7.11 (2H, d), 7.27 (2H, d), 8.00 (2H, d), 8.15 (1H, d), 11.19 (1H, s).
SIMS: m/z 499 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(4-methoxyphenacyloxy)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (285 mg, 0,572 mI4ol) wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (6,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um 7-(4-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (203 mg, 94%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.87 (3H, s), 5.68 (2H, s), 6.99 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.12 (2H, d), 8.01 (2H, d), 8.26 (1H, d), 11.22 (1H, s).
SIMS: m/z 379 (M&spplus; + 1).

Beispiel 38

7-(2-Methoxyethoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (300 mg, 0,856 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in N,N-Dimethylformamid (10 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (237 mg, 1,715 mMol) und (2- Chlorethyl)methylether (1,56 ml, 17,1 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde der gleichen Reaktion und Nachbehandlung unterzogen, wie in Beispiel 26 beschrieben, um 1-(4- Methoxybenzyl)-7-(2-methoxyethoy)-4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (96 mg, 27%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.31 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.69 (2H, t), 4.19 (2H, t), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.95 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.16 (1H, d), 11.24 (1H, s).
SIMS: m/z 409 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(2-methoxyethoxy)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (90 mg, 0,220 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,1 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 beschrieben unterzogen, um 7-(2- Methoxyethoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (52 mg, 81%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.32 (3H, s), 3.70 (2H, t), 4.19 (2H, t), 6.98 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 8.27 (1H, d), 11.27 (1H, brs).
SIMS: m/z 289 (M&spplus; + 1).
Die in Beispiel 39 beschriebenen Verbindungen wurden auf gleiche Weise wie in Beispiel 8 synthetisiert, mit Ausnahme, dass 5-(4-Methoxybenzyloxy)-2-nitrobenzaldehyd durch 5- Methoxymethoxy-2-nitrobenzaldehyd ersetzt wurde.

Beispiel 39

8-Hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 1,5 N Butyllithium (14,9 ml, 22,4 mMol) wurde unter Argonatmosphäre zu einer Lösung aus Diisopropylamin (3,3 ml, 23,8 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) bei -78ºC zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden gerührt. Als nächstes wurde eine Lösung aus Ethylpropiolat (2,7 ml, 26,8 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und eine Lösung aus 5-Methoxymethoxy-2-nitrobenzaldehyd (3,15 g, 14,9 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC für eine weitere Stunde gerührt. Nachdem eine Lösung aus Essigsäure (2,6 ml, 46,2 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) zugegeben war, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magneslumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4-hydroxy-4-(5-methoxymethoxy-2- nitrophenyl)-2-butynoat als ein Öl (6,26 g) zu ergeben.
Das so erhaltene Ethyl-4-hydroxy-4-(5-methoxymethoxy-2- nitrophenyl)-2-butynoat wurde in Toluol (25 ml) gelöst, 4- Methoxybenzylazid (7,29 g, 44,7 mMol) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 100ºC 3,5 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt, um eine 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4-(hydroxy-(5-methoymethoxy-2-nitrophenyl)methyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (a-1: niedrigpolares Produkt (LP)) und Ethyl-5-(hydroxy-(5-methoxymethoxy-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (a-2: hochpolares Produkt (MP)) als braunes Öl (3,75 g, 53%) zu ergeben.
Mischung aus a-1 (LP) und a-2 (MP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.37 (3/2H, t), 1.39 (3/2H, t), 3.39 (3/2H, s), 3.49 (3/2H, s), 3.69 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 4.41 (1H, q), 4.42 (1H, q), 5.01 (1H, d), 5.27 (1H, d), 5.36 (1/2H, d), 5.50 (1H, d), 5.72 (1H, d), 5.81 (1/2H, d), 6.20 (1/2H, d), 6.63 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.95 (1/2H, dd), 7.05 (1H, d), 7.09 (1/2H, dd), 7.21 (1H, d), 7.61 (1/2H, d), 7.92 (1/2H, d), 8.15 (1/2H, d).
EIMS: m/z 472 (M&spplus; + 1).
(b) Mangandioxid (11,25 g) wurde in zwei Anteilen zu einer Lösung der 1 : 1-Mischung (3,75 g, 7,94 mMol) der Verbindungen a-1 und a-2 in Methylenchlorid (80 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war und mit Methylenchlorid gewaschen war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Toluol : Diethylether = 2 : 1), um Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(5-methoxymethoxy-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1: LP) als farbloses kristallines Pulver (1,01 g, 27,1%) zu ergeben und um Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(5-methoxymethoxy-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazol-4-carboxylat (b-2: MP) als farbloses kristallines Pulver (1,30 g, 34,9%) zu ergeben.
b-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.37 (3H, t), 3.48 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.27 (2H, s), 5.72 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.22 - 7.25 (3H, m), 8.19 (1H, d).
EIMS: m/z 470 (M&spplus;).
b-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.16 (3H, t), 3.47 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.06 (2H, q), 5.23 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.88 (2H, d), 6.91 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 8.08 (1H, d).
EIMS: m/z 470 (M&spplus;).
(c) Eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (4,8 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(5-methoxymethoxy- 2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1) (1,13 g, 2,40 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), in Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert war, wurde sie mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigter wäßriger Saline gewaschen.
Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(5-methoxymethoxy-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1': LP) (1,06 g) zu ergeben. Das Produkt wurde anschließend in einer Mischung aus Ethanol : Ethylacetat = 1 : 1 (100 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 23 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um 4-(2-Amino- 5-methoxymethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carbonsäure (c-1: LP) als ein gelbes kristallines Pulver (956,4 mg, 99%) zu ergeben.
c-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.49 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.05 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.86 (2H, d), 7.22 (1H, dd), 7.44 (2H, d), 8.45 (1H, d).
FDMS: m/z 412 (M&spplus;).
c-1' (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.49 (3H, s), 3.78 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.ü3 (2H, s), 6.85 (2H, dt), 7.13 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.41 (2H, dt), 8.27 (1H, d).
SIMS: m/z 443 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben wurde eine Lösung aus Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(5-methoxymethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carboxylat (b-2) (1,23 g, 2,62 mMol in Tetrahydrofuran (25 ml) mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (5,2 ml) bei Raumtemperatur für 5 Stunden hydrolysiert, um 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(5-methoxymethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure (c-2': MP) (1,08 g, 93%) zu ergeben.
Weiterhin wurde das in einer Mischung aus Ethanol : Ethylacetat = 2 : 1 (75 ml) gelöste Produkt in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 29 Stunden reduziert, um 5-(2-Amino-5- methoxymethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carbonsäure (c-2: MP) (974 mg, 100,0%) zu ergeben.
c-2' (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.47 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.84 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.02 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 7.46 (2H, d), 8.09 (1H, d).
SIMS: m/z 443 (M&spplus; + 1).
c-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.32 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.46 (2H, s), 6.34 (2H, d), 7.04 (1H, dd), 7.06 (2H, d).
SIMS: m/z 413 (M&spplus; + 1).
(d) Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus 4-(2- Amino-5-methoxymethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carbonsäure (c-1) (647 mg, 1,57 mMol) in Methylenchlorid (15 ml) unter Eiskühlen Tributylamin (0,39 ml, 1,65 mMol), 2-Chloro-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (519 mg, 1,73 mMol) und 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (279 mg, 1,88 mMol) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Die resultierenden Ausfällungen wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 3-(4-Methoxybenzyl)-8-methoxymethoxy-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1: LP) als gelbes kristallines Pulver (394,6 mg, 64%) zu ergeben.
d-1 (LP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.39 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.42 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.80 (1H, d), 11.45 (1H, s).
SIMS: m/z 395 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben wurde ausgehend von 5-(2-Amino-5- methoxymethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carbonsäure (c-2) (850 mg, 2,06 mMol) 1-(4-Methoxybenzyl)-8- methoxymethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (d-2: MP) als gelbes kristallines Pulver (577,3 mg, 71%) erhalten.
d-2 (MP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.39 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.44 (2H, dd), 7.51 (1H, d), 7.75 (1H, d), 11.30 (1H, s).
SIMS: m/z 395 (M&spplus; + 1).
(e) Zu 3-(4-Methoxybenzyl)-8-methoxymethoxy-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1) (200 mg, 0,51 mMol) wurden Anisol (1,5 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde gewaschen und im Exikkator getrocket, um die Titelverinbudng 8-Hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e) als gelbes Pulver (110 mg, 90%) zu ergeben, welche die gleiche Verbindung war wie die Titelverbindung aus Beispiel 8.
(f) 1-(4-Methoxybenzyl)-8-methoxymethoxy-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-2), erhalten im vorhergehenden Schritt (d) (43 mg, 0,11 mMol), wurde in Dichlormethan (2 mlg) gelöst, Trifluoressigsäure (40 ul, 0,55 mMol) wurde zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 23 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (38,7 mg, 99%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.90 (2H, s), 7.18 (1H, dd), 7.27 (2H, d), 7.41 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 9.89 (1H, s), 11.20 (1H, s).
EIMS: m/z 351 (M&spplus; + 1).
Anisol (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) wurden zu dieser Verbindung (24,1 mg) zur Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe bei 60ºC zugegeben, um die Titelverbindung 8-Hydroxy- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin zu ergeben, welche die gleiche war wie im vorhergehenden Schritt (e), die als weißes Pulver (15,8 mg, 100%) erhalten wurde.

Beispiel 40

8-Ethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,58 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus N,N-Dimethylformamid (4 ml) und Aceton (2 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (158 mg, 1,14 mMol) und Ethyliodid (92 ul, 1,14 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 23 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und kristalline Produkte wurden mittels Filtration gesammelt und mit Diethylther pulverisiert, um 8-Ethoxy-1-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (113,7 mg, 53%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.34 (3H, t), 3.71 (3H, s), 4.06 (2H, q), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.28 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.53 (1H, d).
SIMS: m/z 379 (M&spplus; + 1).
(b) Zu 8-Ethoxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (131,5 mg, 0,35 mMol) wurden Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) gegeben und die Mischung wurde bei 60ºC 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Die so erhaltenen Rückstände wurden gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 8-Ethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes Pulver (62,3 mg, 69%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.36 (3H, t), 4.11 (2H, q), 7.38 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, d), 11.37 (1H, brs).
SIMS: m/z 259 (M&spplus; + 1).
Die Verbindungen in folgenden Beispielen 41 und 42 wurden mit den entsprechenden Alkylierungsmitteln synthetisiert.

Beispiel 41

8-Methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Ausgehend von 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,58 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde 8-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (97 mg, 46%) auf die gleiche Weise wie in Beispiel 40 erhalten, mit der Ausnahme, dass Ethyliodid durch Methyliodid ersetzt wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, d), 11.30 (1H, s).
EIMS: m/z 364 (M&spplus;).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-8-methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin wurde von der Schutzgruppe auf gleiche Weise wie in Beispiel 40 (b) befreit, um die Titelverbindung 8-Methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes Pulver (46 mg, 71%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): 6 3.84 (3H, s), 7.39 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.72 (1H, d), 11.38 (1H, s).
EIMS: m/z 244 (M&spplus;).

Beispiel 42

8-Methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,58 mEol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus N,N-Dimethylformamid (4 ml) und Aceton (3 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (136 mg, 0,98 mMol) und Methylbromacetat (84 ul, 0,88 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und kristalline Produkte wurden mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether pulverisiert, um 1-(4- Methoxybenzyl)-8-methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (181,6 mg, 75%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.70 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.89 (2H, s), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.44 (1H, dd), 7.51 (1H, d), 7.56 (1H, d), 11.32 (1H, brs).
FDMS: m/ z 423 (M&spplus; + 1).
(b) Zu 1-(4-Methoxybenzyl)-8-methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (251,2 mg, 0,6 mMol) wurden zu Anisol (0,6 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 60ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abgezogen. Die so erhaltenen Rückstände wurden gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelveribndung 8- Methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes Pulver (180,1 mg, 100%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.75 (3H, s), 4.91 (2H, s), 7.43 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7 68 (1H, d), 11.40 (1H, brs).
FDMS: m/z 302 (M&spplus; + 1).

Beispiel 43

7,8-Dimethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 1,5 N Butyllithium (26,8 ml, 40,2 mMol) wurde unter Argonatmosphäre zu einer Lösung aus Diisopropylamin (6,0 ml, 42,8 mMol) in Tetrahydrofuran (75 ml) bei -78ºC zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurde Ethylpropiolat (3,4 ml, 33,5 mMol) und eine Lösung aus 4,5-Dimethoxy-2- nitrobenzaldehyd (5,0 g, 23,7 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC für weitere 1,5 Stunden gerührt. Nachdem eine Lösung aus Essigsäure (7,0 ml, 122 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und nachfolgend Wasser zugegeben waren, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4-hydroxy-4-(4,5-dimethoxy-2- nitrophenyl)-2-butynoat als ein Öl (8,59 g) zu ergeben. Das so erhaltene Ethyl-4-hydroxy-4-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-2- butynoat wurde in Toluol (80 ml) gelöst, 4-Methoxybenzylazid (11,6 g, 71,1 mMol) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 100ºC über Nacht gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1) gereinigt.
Die resultierenden Niederschläge in den Eluaten wurden mittels Filtration gesammelt, um eine 1 : 5-Mischung aus Ethyl-4- (hydroxy-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)methyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (a-1: niedrigpolares Produkt (LP)) und Ethyl-5-(hydroxy-(4,5-dimethoxy-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazolo-4- carboxylat (a-2: hochpolares Produkt (MP)) (2,60 g, 23%) zu ergeben. Zusätzlich ergab die Konzentration des Filtrats eine 2,5 : 1-Mischung der Verbindung (a-1: (LP)) und der Verbindung (a-2: MP)) (4,68 g, 42%).
Die 2,5 : 1-Mischung von a-1 (LP) und a-2 (MP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.38 (15/7H, t), 1.39 (6/7H, t), 3.56 (6/7H, s), 3.72 (6/7H, s), 3.78 (15/7H, s), 3.91 (6/7H, s), 3.97 (15/7H, s), 3.99 (15/7H, s), 4.41 (4/7H, q), 4.44 (10/7H, q), 4.97 (5/7H, d), 5.07 (2/7H, d), 5.48 (2/7H, d), 5.78 (5/7H, d), 5.71 (2/7H, d), 5.84 (5/7H, d), 6.32 (2/7H, s), 6.83 (10/7H, d), 6.67(4/7H, d), 6.99 (4/7H; d), 7.07 (2/7H, d), 7.21 (10/7H, d), 7.48(2/7H, s), 7.51 (5/7H, s), 7.71 (5/7H, s) .
EIMS: m/z 472 (M&spplus;).
(b) Mangandioxid (14 g) wurde zu einer Lösung der 2,5 : 1- Mischung (4,63 g, 9,80 mMol) der Verbindungen a-1 und a-2, erhalten im vorhergehenden Schritt (a), in Methylenchlorid (100 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Mangandioxid (4,6 g) wurde weiterhin zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und mit Ethyacetat gewaschen war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), um Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4,5- dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1: LP) als braunes kristallines Pulver (2,75 g, 60%) und Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol- 4-carboxylat (b-2: MP) als braunes kristallines Pulver (1,12 g, 24%) zu ergeben.
b-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.38 (3H, t), 3.78 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.43 (2H, q), 5.72 (2H, s), 6.85 (2H, d), 6.99 (1H, s), 7.24 (2H, d), 7.69 (1H, d).
SIMS: m/z 471 (M&spplus; + 1).
b-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.19 (3H, t), 3.79 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.10 (2H, q), 5.79 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.88 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.52 (1H, s).
EIMS: m/z 470 (M&spplus;).
(c) Eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (13 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4,5-dimethoxy-2- nltrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1) (3,04 g, 6,46 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), in Tetrahydrofuran (40 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und Wasser wurde zugegeben. Nachdem die wässrige Schicht mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert war, wurde sie mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und gesättigter wässriger Saline gewaschen.
Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter Vermindertem Druck entfernt, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(4,5-dimethoxy-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1': LP) (2,55 g, 89%) zu ergeben. Das Produkt wurde anschließend in einer Mischung aus Ethanol (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (129 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter der Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Nachdem Methylenchlorid zu der Reaktionsmischung zum Auflösen der kristallinen Produkte zugegeben war, wurde die Mischung durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 4-(2-Amino-4,5- dimethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,4-triazol-5- carbonsäure (c-1: LP) (1,06 g, 100%) zu ergeben.
c-1' (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.78 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.06 (3H, s), 6.02 (2H, s), 6.84 (2H, d), 6.94 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.76 (1H, s), 13.80 (1H, brs).
SIMS: m/z 443 (M&spplus; + 1).
c-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.06 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.86 (2H, d), 7.45 (2H, d), 8.58 (1H, s)
SIMS: m/z 413 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben wurde eine Lösung aus Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol- 4-carboxylat (b-2) (3,12 g, 6,63 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (13 ml) bei Raumtemperatur für 3,5 Stunden hydrolysiert, um 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(9,5-dimethoxy-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol- 4-carbonsäure (c-2': MP) (2,32 g, 79%) zu ergeben.
c-2' (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.80 (3H, S), 3.94 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.79 (2H, s), 6.89 (1H, s), 6.91 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.54 (1H, s).
SIMS: m/z 443 (M&spplus; + 1).
(d) Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus 4-(2- Amino-4,5-dimethoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazoßl- 5-carbonsäure (c-1) (1,05 g, 2,55 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) unter Eiskühlung Tributylamin (0,64 ml, 2,69 mMol), 2- Fluor-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (793 mg, 2,80 mMol) und 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (453 mg, 3,06 mMol) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde und bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether und nachfolgend mit Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 7,8-Dimethoxy-3-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (d-1: LP) als blassgelbes kristallines Pulver (477 mg, 48%) zu ergeben.
d-1 (LP)
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 3.84 (6H, s), 6.09 (2H, s); 6.90 (2H, d), 7.16 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.67 (1H, s), 11.33 (1H, s).
EIMS: m/z 394 (M&spplus;).
(e) Zu 7,8-Dimethoxy-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1) (471 mg, 1,19 mMol) wurden Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (5,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether und nachfolgend mit Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverinbudng 7,8- Dimethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e) als gelbes Pulver (319 mg, 98%) zu ergeben. Das Produkt 7,8-Dimethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-trlazolo[4,5- c][1]benzazepin (e) (238 mg, 0,867 mMol) wurde in einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung gelöst und mit DIAION HP-20 gereinigt (Wasser : Aceton = 9 : 1), um 7,8 Dimethoxy-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e') (231 mg, 90%) zu ergeben.
(e) ;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.85 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.70 (1H, s), 11.23 (1H, s).
SIMS: m/z 275 (M&spplus; + 1).
(e'):
FDMS: m/z 274 (M&spplus; - Na + 1).

Beispiel 44

7,8-Dimethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 1,5 N Butyllithium (15,8 ml, 24,88 ruNol) wurde unter Argonatmosphäre zu einer Lösung aus Diisopropylamin (3,66 ml, 26,1 mMol) in Tetrahydrofuran (50 ml) bei -78ºC zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden als nächstes eine Lösung aus Ethylpropiolat (2,20 ml, 21,71 mHol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und eine Lösung aus 4,5- Dimethyl-2-nitrobenzyladehyd (2,60 g, 14,51 mMol) in Tetrahydrofuran (21 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC für weitere 1,5 Stunden gerührt. Nachdem eine Lösung aus Essigsäure (3,2 mlg, 53,3 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und nachfolgend Wasser zugegeben waren, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Reaktionsschicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl- 4-hydroxy-4-(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)-2-butynoat als ein Öl (4,363 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.31 (3H, t), 2.35 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.35 (1H, d), 4.24 (2H, q), 6.09 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.88 (1H, s).
FDMS: m/z 278 (M&spplus; + 1).
Da so erhaltene Ethyl-4-hydroxy-4-(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)- 2-butynoat (4,363 g) wurde in Toluol (60 ml) gelöst, 4- Methoxybenzylazid (7,48 g, 43,55 mMol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 100ºC 10 Stunden gerührt.
Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), um eine 1 : 1-Mischung aus Ethyl- 4-(hydroxy-(4, 5-dimethyl-2-nitrophenyl)methyl)-1(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (a-1: niedrigpolares Produkt (LP)) und Ethyl-5-(hydroxy-(4,5-dimethyl-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (a-2: hochpolares Produkt (MP)) als blassbraunes Öl (5,988 g, 93,7%) zu ergeben.
Die 1 : 1-Mischung von a-1 (LP) und a-2 (MP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.35 (3/2H, t), 1.37 (3/2H, t), 1.95 (3/2H, s), 2.23 (3/2H, s), 2.34 (3/2H, s), 2.36 (3/2H, s), 3.63 (1/2H, d), 3.69 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 4.39 (2H, m), 5.22 (1/2H, d), 5.52 (1/2H, d), 5.75 (1/2H, d), 5.81 (1H, d), 6.02 (1/2H, s), 6.61 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.86(1/2H, d), 6.97 (1/2H, d), 7.09 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.65(1/2H, s), 7.68 (1/2H, s), 7.88 (1/2H, s).
EIMS: m/z 440 (M&spplus;).
(b) Mangandioxid (15 g) wurde in vier Anteilen zu einer Lösung aus der 1 : 1-Mischung (5,95 g, 13,5 mMol) der Verbindungen a -1 und a-2, erhalten im vorhergehenden Schritt (a) in Methylenchlorid (120 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und mit Methylenchlorid (120 ml) gewaschen war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 bis 2 : 1), um Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4, 5-dimethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-5-carboxylat (b-1: LP) als ein blassgelbes Öl (2,67 g, 45,1%) aus Fraktionen, eluiert mit Hexan : Ethylacetat = 4 : 1 bis 2 : 1, zu ergeben, und um Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(4,5- dimethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b-2: MP) als blassbraunes kristallines Pulver (2,50 g, 42,2%) zu ergeben.
b-1 (LP)
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.36 (3H, t), 2.38 (3H, s), 2.41 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.71 (2H, s), 6.85 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.96 (1H, s).
EIMS: m/z 438 (M&spplus;).
b-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.14 (3H, t), 2.29 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.07 (2H, q), 5.78 (2H, s), 6.84 (2H, d), 6.94 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.79 (1H, s).
EIMS: m/z 439 (M&spplus;).
(c) Eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (12 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4,5-dimethyl-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1) (2,63, 6,0 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), in Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether (30 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt und die organische Schicht wurde entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Nachdem das Extrakt mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen war, wurde es über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(4,5-dimethyl-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1': LP) als ein bräunliches Öl (2,40 g, 97,5%) zu ergeben.
c-1' (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.41 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.84 (2H, d), 7.32 (1H, s), 7.39 (2H, d), 8.06 (1H, s), 14.01 (1H, brs).
SIMS: m/z 411 (M&spplus; + 1)
Das Produkt (c-1') (1,19 g, 2,9 mMol) wurde in einer Mischung aus Ethanol (50 ml) und Ethylacetat (50 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (120 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter der Wasserstoffatmosphäre 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und die Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um 4-(2-Amino-4,5-dimethylbenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1: LP) als oranges kristallines Pulver (1,049 g, 95,1%) zu ergeben.
c-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.19(3H, s), 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.05 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.86 (2H, d), 7.46 (2H, d), 8.43 (1H, s).
SIMS: m/z 381 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben wurde eine Lösung aus Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(4,5-dimethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (b-2) (2,48 g, 5,66 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (11,3 ml) bei Raumtemperatur für 3 Stunden hydrolysiert, um 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(4,5-dimethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4- carbonsäure (c-2': MP) als Rohprodukt aus bräunlichem Öl (2,448 g) zu ergeben.
c-2' (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.33 (3H, s), 2,28 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.09 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.83 (1H, s).
SIMS: m/z 411 (M&spplus; + 1).
Als nächstes wurde das Produkt (c-2') (1,21 g) in Ethanol (100 ml) gelöst und in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (130 mg) unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 8 Stunden reduziert, um 5-(2-Amino-4,5-dimethylenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (c-2: MP) (1,089 g, 97,1%) zu ergeben.
c-2' (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.83 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.40 (2H, brs), 6.23 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.64 (2H, d), 7.05 (2H, d).
EIMS: m/z 380 (M&spplus;).
(d) Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus 4-(2- Amino-4,5-dimethylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carbonsäure (c-1) (495 mg, 1,30 mMol) in Methylenchlorid (13 ml) unter Eiskühlung Tributylamin (341 ul, 1,43 mMol), 2- Fluoro-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (442 mg, 1,56 mMol) und 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (240 mg, 1,62 mMol) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde und für eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt und unter Wasserkühlung 15 Minuten gerührt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und nachfolgend mit Methylenchlorid gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 3-(4-Methoxybenzyl)-7,8-dimethyl- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1: LP) als ein farbloses kristallines Pulver (190 mg, 40,3%) zu ergeben.
d-1 (LP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.29 (6H, s), 3.72 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.30 (1H, brs), 7.31 (2H, d), 8.00 (1H, s), 11.39 (1H, s).
SIMS: m/z 363 (M&spplus; + 1).
Ebenso wurden auf gleiche Weise wie oben, ausgehend von 5-(2- Amino-4,5-dimethylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carbonsäure (c-2) (495 mg, 1,30 mMol) und 1-(4-Methoxybenzyl)- 7,8-dimethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (d-2: MP) als ein farbloses kristallines Pulver (295 mg, 62,6%) zu ergeben.
d-2 (MP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.27 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.72 (3H, s), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 7.28 (IH, d), 7.31 (1H, s), 7.93 (1H, s), 11.25 (1H, s).
SIMS: m/z 363 (M&spplus; + 1).
(e) Zu 3-(4-Methoxybenzyl)-7,8-dimethyl-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1) (185 mg, 0,51 mMol) wurden Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Diisopropylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7,8-Dimethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (e) als ein Rohprodukt eines blassgelben Pulvers (178 mg) zu ergeben.
(e);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.30 (6H, s), 7.35 (1H, s), 8.05 (1H, s), 11.29 (1H, s).
FDMS: m/z 241 (M&spplus; - 1).
Ebenso wurde auf gleiche Weise wie oben beschrieben 1-(4- Methoxybenzyl)-7,8-dimethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-2) (283 mg, 0,781 mMol) einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe mit Anisol (0,6 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) und einer Nachbehandlung unterzogen, um das Rohprodukt der gleichen Titelverbindung (e) wie oben (254 mg) zu ergeben.
Nachdem das so erhaltene Rohprodukt (425 mg) in Wasser (12 ml) suspendiert und in einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (3,2 ml) gelöst war, wurde die Lösung mit DIAION HP-20 (120 ml, Wasser : Aceton = 20 : 1 bis 10 : 1) gereinigt und lyophilisiert, um das Natriumsalz der Titelverbindung 7,8-Dimethyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e') (311 mg, 91,2%) als farbloses Pulver zu ergeben.
(e');
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.25 (3H, s), 2.26 (2H, s), 7.25 (1H, s), 8.02 (1H, s), 10.41 (1H, s).
SIMS: m/z 241 (M&spplus; - Na).

Beispiel 45

8-Methoxy-7-methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 1,5 N Butyllithium (3,10 ml, 4,65 mMol) wurde unter Argonatmosphäre zu einer Lösung aus Diisopropylamin (0,70 ml, 4,99 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) bei -78ºC zugegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde als nächstes eine Lösung aus Ethylpropiolat (0,39 ml, 3,84 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) und einer Lösung aus 5-Methoxy- 4-methyl-2-nitrobenzaldehyd (542 mg, 2,78 mMol) in Tetrahydrofuran (7 ml) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC für weitere 2 Stunden gerührt.
Nachdem eine Lösung aus Essigsäure (0,9 ml, 15,7 mMol) in Tetrahydrofuran (3 ml) und nachfolgend Wasser zugegeben waren, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert.
Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4-hydroxy-4- (5-methoxy-4-methyl-2-nitrophenyl)-2-butynoat als ein Öl (940 mg) zu ergeben. Zu der Lösung des Produkts 4-hydroxy-4-(5- methoxy-4-methyl-2-nitrophenyl)-2-buynoat wurde 4- Methoxybenzylazid (1,36 g, 8,33 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 100ºC über Nacht gerührt.
Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde sie mittels Silicalgel-Säulenchromatographie gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 2 : 1), um eine 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4- (hydroxy-(5-methoxy-4-methyl-2-nitrophenyl)methyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxlyat (a-1: niedrigpolares Produkt (LP)) und Ethyl-5-(hydroxy-(5-methoxy-4-methyl-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1-2,3-triazol-4- carboxylat (a-2: hochpolares Produkt (MP)) (686 mg, 54%) zu ergeben.
Die 1 : 1-Mischung von a-1 (LP) und a-2 (MP):
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.26 (3/2H, t), 1.38 (3/2H, t), 2.17 (3/2H, s), 2.26 (3/2H, s), 3.46 (3/2H, s), 3.63 (1/2H, d), 3.71 (3/2H, s), 3.78 (3/2H, s), 3.93 (3/2H, s), 4.35 - 4.50 (2H, m), 5.12 (1/2H, d), 5.47 (1/2H, d), 5.74 (1/2H, d), 5.78 (1/2H, d), 5.84 (1/2H,d) 6.09 (1/2H, s), 6.65 (1H, d), 6.83 (1H, d), 6.96 (1/2H, d), 7.04 (1H, d), 7.08 (1/2H, d), 7.21 (1H, d), 7.42 (1/2H, s), 7.80 (1/2H, d), 8.00 (1/2H, d).
EIMS: m/z 446 (M&spplus;).
(b) Mangandioxid (1,26 g) wurde zu der Lösung aus der 1 : 1- Mischung (631 mg, 1,38 mMol) der Verbindungen a-1 und a-2, erhalten im vorhergehenden Schritt (a), in Methylenchlorid (15 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. Eine zusätzliche Menge an Mangandioxid (1,26 g) wurde in zwei Anteilen zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert und mit Ethylacetat gewaschen, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 5 : 1) gereinigt, um Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-4-(5-methoxy-4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazolo-5-carboxylat (b-1: LP) als ein gelbes Öl (256 mg, 41%) zu ergeben wie auch Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(5-methoxy-4- methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b-2: MP) als ein blassgelbes kristallines Pulver (310 mg, 49%) zu ergeben.
b-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.38 (3H, t), 2.32 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.41 (2H, q), 5.71 (2H, s), 6.85 (2H, d), 6.90 (1H, s), 7.24 (2H, d), 8.02 (1H, d).
EIMS: m/z 454 (M&spplus;).
b-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.16 (3H, t), 2.31 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.07 (2H, q), 5.82 (2H, s), 6.69 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.89 (1H, d).
EIMS: m/z 454 (M&spplus;).
(c) Eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (1,1 ml) wurde zu einer Lösung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(5-methoxy-4- methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (b-1) (243 mg, 0,535 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), in Tetrahydrofuran (6 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und Wasser wurde zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, sowie mit Wasser und gesättigter wässriger Saline gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4- (5-methoxy-4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1': LP) als blassgelbes kristallines Pulver (204 mg, 89%) zu ergeben. Als nächstes wurde die so erhaltene 1-(4- Methoxybnzyl)-4-(5-methoxy-4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazoßl-5-carbonsäure (c-1': LP) (200 mg, 0,469 mMol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (12 ml) und Ethylacetat (12) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (25 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 6,5 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, und Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um 4-(2-Amino-4-methoxy-4-methylbenzoyl)- 1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (c-1 LP) als ein rotes kristallines Pulver (178 mg, 96%) zu ergeben.
c-1' (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.36 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.02 (2H, s), 6.84 (2H, d), 6.85 (1H, s), 7.40 (2H, d), 8.10 (1H, s), 13.85 (1H, brs).
SIMS: m/z 427 (M&spplus; + 1).
c-1 (LP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.24 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.06 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.86 (2H, d), 7.45 (2H, d), 8.36 (1H, s).
SIMS: m/z 397 (M&spplus; + 1).
Auf gleiche Weise wie oben wurde eine Lösung aus Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(5-methoxy-4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carboxylat (b-2) (288 mg, 0,638 mMol) in Tetrahydrofuran (7 ml) mit einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung (1,3 ml) bei Raumtemperatur für 4, 5 Stunden hydrolysiert, um 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(5-methoxy-4-mtehyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure (c-2': MP) (256 mg, 94%) zu ergeben.
Als nächstes wurde 1-(4-Methoxybenzyl)-5-(5-methoxy-4-methyl-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (c-2': MP) (252 mg, 0,591 mMol) in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (10 ml) und Ethylacetat (10 ml) gelöst und in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohlenstoff (31 mg) unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht reduziert, um 5-(2-Amino-5- methoxy-4-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carbonsäure (c-2: MP) (216 mg, 92%) zu ergeben.
c-2' (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 6 2.31 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.81 (2H, s), 6.81 (1H, s), 6.91 (2H, d), 7.48 (2H, d), d), 7.92 (1H, s).
SIMS: m/z 427 (M&spplus; + 1).
c-2 (MP);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.13 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.68 (3H, s), 5.45 (2H, brs), 5.82 (1H, s), 6.47 (1H, s), 6.64 (2H, d), 7.06 (2H, d).
FDMS: m/z 396 (M&spplus;).
(d) Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus 4-(2- Amino-5-methoxy-4-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carbonsäure (c-1) (173 mg, 0,436 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) unter Eiskühlugn Tributylamin (0,11 ml, 0,462 mMol), 2-Fluoro-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (136 mg, 0,480 mMol) und 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (78 mg, 0,526 mMol) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde und weiterhin über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und resultierende Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Methylenchlorid und Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 8-Methoxy-3-(4-methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1: LP) als ein blassgelbes Pulver zu ergeben. Ebenso wurde das Filtrat mit Methylenchlorid extrahiert, mit verdünnter Salzsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um 8-Methoxy-3-(4-methoxybenzyl)- 7-methyl-4(SH),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1: LP) in einer Gesamtmenge von 25 mg (15%) zu ergeben.
d-1 (LP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.21 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.09 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.35 (1H, s), 7.64 (1H, s), 11.39 (1H, s).
SIMS: m/z 379 (M&spplus; + 1).
Ebenso wie oben wurde ausgehend von 5-(2-Amino-5-methoxy-4- methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (c-2) (216 mg, 0,545 mMol), 8-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-7- methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d- 2: MP) (143 mg, 69%) erhalten.
d-2 (MP);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.21 (3H, s), 3.71 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.02 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.36 (1H, s), 7.56 (1H, s), 11.26 (1H, s).
EIMS: m/z 378 (M&spplus;).
(e) Zu 8-Methoxy-1-(4-methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-2) (140 mg, 0,370 mMol) wurden Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 2,5 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether und Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 8-Methoxy-7-methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e) als ein gelbes Pulver (81 mg, 85%) zu ergeben. Das Produkt 8-Methoxy-7-methyl-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e) (76 mg, 0,294 mMol) wurde in wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung gelöst und auf DI- AION HP-20 gereinigt (Wasser : Aceton = 9 : 1), um das Natriumsalz der Titelverbindung 8-Methoxy-7-methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (e') als ein blassgelbes Pulver (82 mg, 80%) zu ergeben.
(e) ;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.21 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.37 (1H, s), 7.66 (1H, s), 11.28 (1H, s).
(e');
SIMS: m/z 258 (M&spplus; - Na + 1).
Die in Beispiel 4 hergestellte Verbindung wurde mit den in Beispiel 46 gezeigten Reagenzien und den in Beispiel 46 beschriebenen Verfahrensweisen synthetisiert.

Beispiel 46

7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Ausgehend von 4-Methyl-2-nitrobenzaldehyd und Ethylpropiolat, wurde Ethyl-4-hydroxy-4-(4-methyl-2-nitrophenyl)-2- butynoat mit folgenden Reagenzien anstelle einer Lösung aus 1,56 N Butyllithium in Hexan, hergestellt.
(a-1) Zu einer Lösung aus Ethylpropiolat (6,6 ml, 65 mMol) in Tetrahydrofuran (70 ml) wurde bei -65ºC unter Argonatmosphäre eine Lösung aus 1,0 M Lithiumbistrimethylsilylamid in Tetrahydrofuran (65 ml, 65 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 4-Methyl-2-nitrobenzaldehyd (8,3 g, 50 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde weiter bei 65ºC für 3 Stunden gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (80 ml) zugegeben oder eine Lösung au Essigsäure (13,0 ml, 220 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und nachfolgend wurde Wasser zugegeben, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4- hydroxy-4-(4-methyl-2-nitrophenyl)-2-butynoat als ein Öl (13,5 g) zu ergeben.
(a-2) Zu einer Lösung aus Ethylpropiolat (1,2 ml, 12,0 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Argonatmosphäre bei -65ºC eine Lösung aus 2,0 M Lithiumdiisopropylamid in einem gemischten Lösungsmittel aus Hapten-Tetrahydrofuran-Ethylbenzol (6,0 ml, 12,0 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 4-Methyl-2-nitrobenzaldehyd (1,65 g, 10 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde weitere 3 Stunden bei 65ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (20 ml) oder eine Lösung aus Essigsäure (13,0 ml, 220 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und nachfolgend Wasser zugegeben, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4-hydroxy-4-(4-methyl-2-nitrophenyl)-2-butynoat als ein Öl (2,60 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.31 (1H, t), 2.46 (3H, s), 3.37 (1H, d), 4.24 (2H, q), 6.10 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 7.86 (1H, d).
FDMS: m/z 264 (M&spplus; + 1).
(b) Ethyl-4-hydroxy-4-(4-methyl-2-nitrophenyl)-2-butynoat (6,9 g, 26 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde in Toluol (30 ml) gelöst, 4-Methoxybenzylazid (8,20 g, 50,0 mMol) wurde zugegeben und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 60ºC 6 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde das Lösungsmittel unter Destillation entfernt. Ethylacetat (4 ml) wurde zugegeben und es wurde weiterhin Hexan (80 ml) zugegeben. Die Niederschläge wurden mitttels Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und im Exikkator getrocknet, um eine 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4-(hydroxy(4-methyl- 2-nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carboxylat und Ethyl-5-(hydroxy-(4-methyl-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat als gelbes kristallines Pulver (10,0 g, 94,0% für beide Schritte) zu erhalten, welches die gleiche Verbindung war wie die in Beispiel 4 erhaltene Verbindung a.
(c) Zu einer Lösung der 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4-(hydroxy(4- methyl-2-nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol- 5-carboxylat und Ethyl-5-(hydroxy-(4-methyl-2- nitrophenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (16,0 g, 37,5 mMol) in Methylenchlorid (180 ml) wurde Mangandioxid (49,0 g) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert, mit Methylenchlorid (200 ml) gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde im Exikkator getrocknet, um eine 1 : 1-Mischung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(4- methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2-3-triazol-5-carboxylat (Beispiel 4, b-1) und 1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3- triazol-4-carboxylat (Beispiel 4, b-2) als braunes Öl (15,5 g, 97,0%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.14 (3/2H, t), 1.37 (3/2H, t), 2.51 (3/2H, s), 2.53 (3/2H, s), 3.77 (3/2H, s), 3.79 (3/2H, s), 4.08 (1H, q), 4.43 (1H, q), 5.72 (1H, s), 5.78 (1H, s), 6.80 - 6.87 (2H, m), 7.18 - 7.27 (3/2H, m), 7.34 - 7.37 (1H, m), 7.43 - 7.46 (1/2H, m), 7.50 - 7.59 (1H, m), 7.80 (1/2H, s), 7.90 (1/2H, s).
SIMS: m/z 425 (M&spplus; + 1).
(d) Die 1 : 1-Mischung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4-methyl- 2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat und Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-5-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (15,5 g, 36,6 mMol) wurde in Ethylacetat (350 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (1,5 g) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 8,5 Stunden gerührt.
Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um eine 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4-(2-amino-4-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,3-triazol-5-carboxylat und Ethyl-5-(2-amino-4- methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carboylat als ein gelbes Öl (13,8 g, 96%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.07 - 1.13 (3H, m), 2.23 (3/2H, s), 2.26 (3/2H, s), 3.69 (3/2H, s), 3.79 (3/2H, s), 4.17 - 4.24 (2H, m), 5.45 (1H, brs), 5.85 (1H, s), 6.17 - 6.20 (1/2H, m), 6.32 - 6.39 (2H, m), 6.46 - 6.49 (1H, m), 6.57 - 6.59 (1/2H, m), 6.65 - 6.68 (1H; m), 6.87 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.26 - 7.28 (1H, m), 7.34 - 7.36 (1H, m).
SIMS: m/z 395 (M&spplus; + 1).
(e) Die 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4-(2-amino-4-methoxybenzoyl)-1- (4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat und Ethyl-5-(2- amino-4-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (2,72 g, 6,9 mMol) wurde in Methanol (7 ml) gelöst, eine Lösung von 28% Natriummethoxid in Methanol (3,4 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (15 ml) und Methanol (20 ml) oder Diethylether (20 ml) verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Methanol oder Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um eine 1 : 1-Mischung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-7- methyl-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (Beispiel 4, d-1) und 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (Beispiel 4, d-2) als gelbes kristallines Pulver (1,85 g, 77%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.07 (1H, s), 6.89 - 6.91 (2H, m), 7.12 (1/2H, d), 7.17 (1/2H, d), 7.27 - 7.32 (3H, m), 8.07 (1/2H, d), 8.13 (1/2H, d), 11.3 (1/2H, s), 11.4 (1/2H, s).
SIMS: m/z 349 (M&spplus; + 1).
(f) Zu der 1 : 1-Mischung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin und 1-(4- Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (4,8 g, 13,8 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (e), wurden Anisol (10 ml) und Trifluoressigsäure (100 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 70ºC gerührt.
Nachdem das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen worden war, wurde der Rückstand mit Wasser (50 ml) und Isopropylether (50 ml) oder Diethylether (50 ml) verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Isopropylether oder Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Methyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (3,0 g, 95%) zu ergeben, welches das gleiche war wie die Titelverbindung in Beispiel 4.
(g) 7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (1,14 g, 5 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (f), wurde in Dimethylsulfoxid (15 ml) gelöst, eine 28%ige methanolische Natriummethoxidlösung (1,25 ml, 4,9 mMol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden Aceton (100 ml) oder Diethylether (200 ml) zugegeben. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Aceton oder Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet.
Nachdem die Niederschläge in Wasser (120 ml) aufgelöst waren, wurde die Lösung einer Reinigung mit DIAION HP-20 unterzogen (Wasser : Aceton = 9 : 1 bis 7 : 3) und lyophilisiert, um Natriumsalz der Titelverbindung 7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (1,24 g, 99%) als farbloses Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 1.87 (3H, s), 6.50 (1H, s), 6.58 (1H, dz), 7.76 (1H, d).
Ebenso kann die Verbindung gemäß Beispiel 46 hergestellt werden, wie in den Beispielen 37 und 38 gezeigt, aus der Mischung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-9(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin und 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 46 (c) im Einklang mit den gleichen Reaktionen nach Beispiel 4.

Beispiel 47

3-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin und

1-(4-Methoxybenzyl)-7-(methyl-4-(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Zu einer Lösung der 1 : 1-Mischung aus Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-4-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5- carboxylat und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(4-methyl-2- nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (7,24 g, 17,0 mMol) in Tetrahydrofuran (80 ml) wurde eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (45 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt.
Nachdem die Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert war, wurde sie mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigter wässriger Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um eine 3 : 2- Mischung aus 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)- 1,2,3-triazol-5-carbonsäure (Beispiel 4, c-1') und 1-(4- Methoxybenzyl)-5-(4-methyl-2-nitrobenzoyl)-1,2, 3-triazol-4- carbonsäure (Beispiel 4, c-2') als farbloses kristallines Pulver (6,3 g, 93%) zu ergeben. Das Produkt wurde anschließend in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (125 ml) und Ethylacetat (250 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (680 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurde unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt.
Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war, wurde sie im Exikkator getrocknet, um eine 3 : 2-Mischung aus 4-(2- Amino-4-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carbonsäure (Beispiel 4, c-2) und 5-(2-Amino-4-methylbenzoyl)- 1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (Beispiel 4, c- 1) als gelbes kristallines Pulver (5,6 g, 96%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.23 - 2.42 (3H, m), 3.69 - 3.80 (3H, m), 5.40 - 5.62 (2H, m), 6.04 (4/5H, s), 6.19 (2/5H, d), 6.46 (3/5H, s), 6.50 - 6.60 (7/5H, m), 6.67 (6/5H, d), 6.86 (4/5H, d), 7.07 (6/5H, d), 7.45 (4/5H, d), 8.60 (2/5H, d).
FDMS: m/z 366 (M&spplus;).
(b) Zu einer Lösung der 3 : 2-Mischung aus 4-(2-Amino-4- methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure und 5-(2-Amino-4-methoxybenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure (2,2 g, 6 mMol) in Methylenchlorid (30 ml) unter Eiskühlung wurden unter Argonatmosphäre Tributylamin (1,57 ml, 6,6 mMol), 2-Chloro-1-methylpyridinium-p- toluolsulfonat (2,16 g, 7,2 mMol) und 3,4-Dihydro-2Hpyrido[1,2-a]pyrimidin-2-on (1,16 g, 7,8 mMol) in dieser Reihenfolge zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunden und weiterhin bei 50ºC für 1 Stunde gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt, resultierende Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um eine 3 : 2-Mischung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (Beispiel 4, d-1) und 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (Beispiel 4, d-2) als blassgelbes kristallines Pulver (0,9 g, 43%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.99 (6/5H, s), 6.07 (4/5H, s), 6.89 - 6.91 (2H, m),7.12 (3/5H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (2/5H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 - 7.33 (3H, m), 8.07 (3/5H, d), 8.13 (2/5H, d), 11.3 (3/5H, s), 11.4 (2/5H, s).
SIMS: m/z 349 (M&spplus; + 1).
Die gleiche Verbindung wie in Beispiel 47 (b) wurde auch auf folgende Weise erhalten.
(c-1) Nachdem die 3 : 2-Mischung aus 4-(2-Amino-4-methylbenzoyl)- 1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure und 5-(2-Amino- 4-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carbonsäure (14 g, 38,3 mMol) in Methylenchlorid (50 ml) und Triethylamin (5,53 ml, 40 mMol) gelöst war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um das Triethylaminsalz (17,0 g, 95%) zu ergeben.
Zu einer Lösung aus Triethylaminsalz (4,67 g, 10 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde unter Eiskühlung Triethylamin (4,15 ml, 30 mMol) zugegeben, und nachfolgend wurde 2-Chlor-1- methylpyridiniumiodid (3,83 g, 15 mEol) zugegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um eine 3 : 2-Mischung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin und 1-(4- Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als ein gelbes kristallines Pulver (2,1 g, 60%) zu ergeben.
(c-2) Das Triethylaminsalz der 3 : 2-Mischung aus 4-(2-Amino-4- methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure und 5-(2-Amino-4-methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-4-carbonsäure (9,3 g, 20 mMol) wurde in N,N- Dimethylformamid (100 ml) gelöst, Triethylamin (5,6 ml, 40 mMol), gefolgt von (Benzotriazoßl-1- yl)oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (13,3 g, 30 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung, die 3 : 2-Mischung aus 3-(4- Methoyxbenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin und 1-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (4,23 g, 61%) zu ergeben.
Die Verbindung d-1 aus Beispiel 4 kann ebenso mittels des in Beispiel 48 beschriebenen Verfahrens hergestellt werden.

Beispiel 48

3-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-c][1]benzazepin

(a) Diphenylphosphorylazid (0,016 ml, 0,075 mMol) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung aus 4-(2-Amino-4-methoxybenzoyl)-1- (4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (17 mg, 0,05 mMol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugegeben und die Mischung wurde 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasesr verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 3-(4-Methoxybenzyl)-7-methyl-4(5H),10-dioxo-3H- 1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (10,4 mg, 60%) zu ergeben.
(b) Zu einer Lösung aus 4-(2-Amino-4-methylbenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carbonsäure (17 mg, 0,05 mMol) in N,N-Dimethylformamid (1 ml) wurden unter Eiskühlung 1- Hydroxybenzotriazol (8,1 mg, 0,06 mMol) und N-Methylmorpholin (0,007 ml, 0,06 mMol) und 1-Ethyl-4-(3- diemthylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (8,1 mg, 0,06 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 45 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 3-(4-Methoybenzyl)-7-methyl- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (8,5 mg, 53%) zu ergeben.
Die in Beispiel 9 gezeigte Verbindung kann auch nach dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel 49

5-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Unter Argonatmosphäre wurden N-Methylanilin (0,1 ml, 0,923 mMol) und Pyridin (0,32 ml, 3,96 mMol) zu einer Lösung aus 5- Ethoxycarbonyl-1-(4-methoxybenzyl-1,2,3-triazol-4-carbonsäure (311 mg, 1,02 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) zugegeben. Zu der Reaktionsmischung, welche auf -30ºC abgekühlt war, wurde eine Lösung aus Phosphoroxychlorid (192 mg, 1,25 mMol) in Methylenchlorid (0,5 ml) zugegeben. Nachdem die Mischung 1 Stunde bei -30ºC gerührt war, wurde die Reaktion durch Zugabe von Wasser beendet. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels Silicagel- Säulenchromatographie (Hexan : Ethylacetat = 1 : 1) gereinigt, um Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-1,2,4- triazol-5-carboxylat als gelbes kristallines Pulver (329 mg, 90,4%) zu ergeben.
EMS: m/z 394 (M&spplus;).
(b) Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-9-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)- 1,2,3-triazol-5-carboxylat (331 mg, 0,839 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (1 ml) und Wasser (3,5 ml) gelöst. Eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) wurde zu der Reaktionsmischung zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 28,5 Stunden gerührt.
Nachdem die Reaktionsmischung mit Diethylether verdünnt war, wurde die wässrige Lösung abgetrennt, mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert und mit gesättigter wässriger Saline gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um 1-(4- Methoxybenzyl)-4-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-1,2,3-triazol-5- carbonsäure als gelbes kristallines Pulver (276 mg, 89,8%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 3.44 (3H, s), 3.81 (3H, s), 6.95 (2H, d), 7.40 (2H, d):
SIMS: m/z 367 (M&spplus; + 1).
(c) Unter Argonatmosphäre wurden Oxalylchlorid (0,07 ml, 0,802 mMol) und Dimethylformamid (0,05 ml) zu einer Lösung aus 1-(4- Methoxybenzyl)-4-(N-methyl-N-phenylcarbamoyl)-1,2,4-triazol-5- carbonsäure, erhalten im vorhergehenden Schritt (b), in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten bei 0ºC und bei Raumtemperatur für weitere 45 Minuten gerührt.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zur Trockne konzentriert und anschließend wieder in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Nachdem die Reaktionsmischung auf 0ºC abgekühlt war, wurde Aluminiumchlorid (211 mg, 1,58 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden bei 0ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gelöscht und die organischen Materialien wurden mit Chloroform extrahiert und mit einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magenesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Anisol und Trifluoressigsäure wurden zu dem erhaltenen Rückstand zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden bei 60ºC gerührt. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen und die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 5-Methyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver zu ergeben, welche gleich war wie die Titelverbindung gemäß Beispiel 9.

Beispiel 50

7-(2-Methoxycarbonyl-2-methyl-(E)-ethenyl-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 7-Formyl-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 11 (e-1: LP) (193 mg, 0,533 mMol), wurde in Toluol (40 ml) suspendiert und die Mischung wurde zu Methyl-2-
triphenylphosphoanylidenpropionat (239 mg, 0,686 mMol) zugegeben. Nachdem die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 70ºC gerührt war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 3-(4-Methoxybenzyl)-7-(2-methoxycarbonyl-2-methyl-(E)- ethenyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (137 mg, 59,4%) als ein gelbes kristallines Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.09 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.77 (3H, s), 6.08 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.63 (1H, s), 8.25 (1H, d), 11.58 (1H, brs).
SIMS: m/z 433 (M&spplus; + 1).
(b) Anisol (1,25 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) wurden zu 3- (4-Methoxybenzyl)-7-(2-methoxycarbonyl-2-methyl-(E)-ethenyl- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (137 mg, 0,317 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei 65ºC für 3 Stunden wurde das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-(2-Methoxycarbonyl-2-methyl- (E)-ethenyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (als ein gelbes kristallines Pulver (96 mg, 97%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.10 (3H, s), 3.78 (3H, s), 7.40 (ZH, d), 7.57 (1H, s), 7.67 (1H, s), 8.31 (1H, d), 11.49 (1H, brs).
SIMS: m/z 313 (M&spplus; + 1).

Beispiel 51

7-(2-(4-Methoxybenzoyl)-(E)-ethenyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Die folgenden Verbindungen wurden durch die gleichen Umsetzungen und Nachbehandlungen wie in Beispiel 50 erhalten, mit der Ausnahme, dass Methyl-2-triphenylphosphoranylidenpropionat ersetzt wurde durch Triphenylphosphoranyliden-(4- methoxyacetophenon).
(a) 7-(2-(4-Methoxybenzoyl)-(E)-ethenyl-4(5H),10-dioxo-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (194 mg, 74,9%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.09 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.12 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.81 (1H, s), 7.95 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.17 (2H, d), 8.28 (1H, d), 11.52 (1H, brs).
FDMS: m/z 494 (M&spplus; + 1).
(b) Die Titelverbindung 7-(2-(4-Methoxbenzoyl)-(E)-ethenyl)- 4,(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (149 mg, Quant.);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.88 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.85 (1H, s), 7.92 (1H, d), 8.02 (1H, d), 8.16 (2H, d), 8.33 (1H, d), 11.40 (1H, brs).
FDMS: m/z 374 (M&spplus; + 1).

Beispiel 52

7-(2-(N-(2-Dimethylaminoethyl)carbamoyl-(E)-ethenyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 7-Formyl-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (498 mg, 1,37 mMol), erhalten in Beispiel 11 (e-2: MP), wurde in Toluol (100 ml) suspendiert und tert-Butyltriphgenylphosphoranylidenacetat (622 mg, 1,65 mMol) wurden zugebeben. Nach Rühren bei 70ºC für 3 Stunden wurde das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 7-(2-(tert-Butoxycarbonyl)-(E)-ethenyl)-1-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als ein gelbes kristallines Pulver (426 mg, 67,5%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.50 (9H, s), 3.71 (3H, S), 5.99 (2H, s), 6.61 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.16 (1H, d), 11.31 (1H, brs).
SIMS: m/z 461 (M&spplus; + 1).
(b) Trifluoressigsäure (40 ml) wurde zu 7-(2-(tert- Butoxycarbonyl)-(E)-ethenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (426 mg, 0,925 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Minute wurde das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und imExikkator getrocknet, um 7-(2- (Carboxy-(E)-ethenyl)-1-(4-methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein gelbes kristallines Pulver (362 mg, 96,8%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.62 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.52 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.72 (1H, s), 8.17 (1H, d), 11.35 (1H, brs), 12.75 (1H, brs).
SIMS: m/z 405 (M&spplus; + 1).
(c) Zu einer Lösung aus 7-(2-(Carboxy-(E)-ethenyl)-1-(4- methoxybenzyl) -4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (99 mg, 0,245 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), in N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurden 1- Hydroxybenzotriazol (67 mg, 0,496 mMol), N-Methylmorpholin (33 pl, 0,300 mMol), 1-Ethyl-3-(3-diemthylaminopropyl)- carbodiimidhydrochlorid (59 mg, 0,308 mMol) und N,N- Dimethylethylendiamin (41 ul, 0,373 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 12 Stunden wurde das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat und Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(2-(N-(2-dimethylaminoethyl)carbaoyl)- (E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo [4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (37 mg, 31,8%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.76 (6H, s), 3.20 - 3.30 (2H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 3.71 (3H, s), 5.99 (2H, s), 6.74 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.67 (1H, brs), 11.44 (1H, brs).
SIMS: m/z 475 (M&spplus; + 1).
(d) Zu 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(2-(N-(3-dimethylaminoethyl)- carbamoyl)-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (37 mg, 0,0780 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (c), wurden Anisol (0,25 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Nach Rühren bei 70ºC für 10 Minuten wurde das Reaktionslösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um das Trifluoracetatsalz der Titelverbindung 7-(2-(N-(2- Diemtyhlaminoethyl)carbamoyl)-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein gelbes kristallines Pulver (25 mg, 68,5%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.84 (6H, s), 3.20 - 3.30 (2H, m), 3.50 - 3.60 (2H, m), 6.71 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.68 (1H, s), 8.32 (1H, d), 8.58 (1H, t), 11.40 (1H, brs).

Beispiel 53

7-(2-(N-Benzylcarbamoyl)-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Ausgehend von 7-(2-Carboxy-(E)-ethenyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 52 (b), wurden die folgenden Verbindungen durch Umsetzungen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten, mit der Ausnahme, dass N,N- Dimethylethylendiamin durch Benzylamin ersetzt wurde.
(a) 7-(2-(N-Benzylcarbamoyl)-(E)-ethenyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 4.42 (2H, d), 6.00 (2H, s), 6.81 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.20 - 7.40 (2H, m), 7.43 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.84 (1H, t), 11.42 (1H, brs).
SIMS: m/z 494 (M&spplus; + 1).
(b) Titelverbindung 7-(2-(N-Benzylcarbamoyl)-(E)- ethenyl)-4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (20 mg, 46.1% in zwei Schritten);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.42 (2H, d), 6.82 (1H, d), 7.20 - 7.40 (5H, m); 7.44 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.70 (ZH, s), 8.32 (1H, d), 8.83 (1H, t), 11.46 (1H, brs).

Beispiel 54

4(5H),10-Dioxo-7-(2-(N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl)-(E)- ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Ausgehend von 7-(2-Carboxy-(E)-ethenyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 52 (b), wurden die folgenden Verbindungen durch Umsetzungen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 52 erhalten, mit der Ausnahme, dass N,N- Dimethylethylendiamin ersetzt wurde durch (2- Pyridyl)methylamin.
(a) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (110 mg, 84, 9%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 4.51 (2H, d), 6.00 (2H, s), 6.87 (IH, d), 6.90 (2H, d), 7.20 - 7.40 (2H, m), 7.29 (2H, d), 7.43 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.77 (1H, dd), 8.20 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.92 (1H, t), 11.41 (1H, s).
(b) Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung 4(5H),10-dioxo-7-(2-(N-(2-pyridylmethyl)carbamoyl)-(E)- ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c] [1]benzazepin, gelbes kristallines Pulver (92 mg, 96.1%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.60 (2H, d), 6.86 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.40 - 7.60 (3H, m), 7.71 (1H, s), 8.04 (1H, t), 8.33 (1H, d), 8.64 (1H, d), 9.04 (1H, t), 11.50 (1H, brs).
SIMS: m/z 375 (M&spplus; - CF&sub3;CO&sub2;H).

Beispiel 55

7-(N-(4-(4-Methyl-1-piperazinyl)methylbenzyl)carbamoyl-(E)- ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Unter Argonatmosphäre wurden 4-Methylpiperazin (2,00 g, 20,0 mMol) und Kaliumcarbonat (3,41 g, 24,7 Mol) zu einer Lösung aus 4-Cyanobenzylbromid (3,20 g, 16,3 Mol) in Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 18 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und nachfolgend mit gesättigter wässriger Saline gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um 4-(4-Methyl-1- piperazinylmethyl)benzonitril als farbloses kristallines Pulver (1,49, 42,4%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.20 - 2.70 (4H, m), 2.29 (3H, s), 3.55 (2H, s), 7.45 (2H, d), 7.60 (2H, d).
SIMS: m/z 215 (M&spplus; + 1).
(b) Unter Argonatmosphäre wurde eine Lösung aus 4-(4-Methyl-1- piperazinylmethyl)benzonitril (511 mg, 2,37 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), in Tetrahydrofuran (4 ml) zu der Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (170 mg, 4,48 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) in einem Eisbad zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 19,5 Stunden wurden Wasser (2 ml) und eine wässrige 5 N Natriumhydroxidlösung (1 ml) in dieser Reihenfolge unter Eiskühlen zugegeben, und die Mischung wurde weiter bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Wasserfreies Magnesiumsulfat wurde zugegeben und die resultierende Mischung wurde durch Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 4-(4-Methyl-1- piperazinylmethyl)benzylamin als farbloses Öl (491 mg, 94,5%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 2.20 - 2.70 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.49 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.20 - 7.30 (4H, m).
SIMS: m/z 220 (M&spplus; + 1).
Ausgehend von 7-(2-Carboxy-(E)-ethenyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 52 (b), wurden folgende Verbindungen durch die Reaktionen und Nachbehandlungen, wie in Beispiel 52, erhalten, mit der Ausnahme, dass N,N-Dimethylethylendiamin ersetzt wurde durch 4-(4-Methyl-1-piperazinylmethyl)benzylamin, erhalten im vorhergehenden Schritt (b).
(c) 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(N-(4-(4-methyl-1- piperazinyl)methylbenzyl)carbamoyl-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, gelbes kristallines Pulver (57 mg, 75,9%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.28 (3H, s), 3.20 - 3.70 (4H, m), 3.45 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.40 (2H, d), 6.00 (2H, s), 6.81 (1H, d), 6.90 (2H, d), 7.20 - 7.30 (4H, m), 7.29 (2H, d), 7.42 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.66 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.83 (1H, t), 11.42 (1H, brs).
SIMS: m/z 606 (M&spplus; + 1).
(d) Das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung 7-(N-(4-(4- Methyl-1-piperazinylmethyl)benzyl)carbamoyl-(E)-ethenyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, gelbes kristallines Pulver (54 mg, 80,6%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.77 (3H, s), 3.70 (3/2H, s), 3.72 (3/2H, s), 4.43 (2H, d), 6.83 (1H, d), 7.20 - 7.40 (4H, m), 7.44 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.87 (1H, t), 11.48 (1H, brs).
SIMS: m/z 486 (M&spplus; - 2CF&sub3;CO&sub2;H + 1).

Beispiel 56

4(5H),10-Dioxo-7-(2-(N-(1H-tetrazol-5-yl)carbamoyl)-(E)- ethenyl)-1H-1,2,3-triazol[4,5-c][1]benzazepin

(a) Zu einer Lösung aus 7-(2-(Carboxy-(E)-ethenyl)-1-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (247 mg, 0,611 mMol), erhalten in Beispiel 52 (b), in N,N-Dimethylformamid (25 ml), wurden Tributylamin (0,16 ml, 0,672 mMol) und 2-Chlor-1-methylpyridinium-p-toluolsulfonat (204 mg, 0,680 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1- stündigem Rühren wurden 3,4-Dihydro-2H-pyrido[1,2-a]pyrimidin- 2-an (115 mg, 0,776 mMol) und 5-Amino-1H-tetrazol (88 mg, 1,03 mMol) zugegeben. Nach Rühren für weitere 60 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser, Ethylacetat, Methanol und Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 1-(4-Methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-7-(2-(N-(1H-tetrazol-5-yl)carbamoyl)-(E)- ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (207 mg, 71,9%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 6.00 (2H, s), 6.91 (2H, d), 6.99 (1H, d), 7.30 (2H, d), 7.55 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.76 (1H, s), 8.24 (1H, d), 11.47 (1H, brs), 12.42 (1H, brs).
SIMS: m/z 472 (M&spplus; + 1).
(b) Zu 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(2-(N-(1H-tetrahol- 5-yl)carbamoyl)-(E)-ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (207 mg, 439 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a) wurden Anisol (1,5 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) zugegeben. Nach Rühren bei 70ºC für 10 Minuten wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet. Das so erhaltene kristalline Pulver wurde mit DIAION HP-20 (Eluierungsmittel, Wasser) gereinigt, um das Dinatriumsalz der Titelverbindung 4(5H),10-Dioxo-7-(2-(N-(1H-tetrazol-5-yl)carbamoyl)- (E)-ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (122 mg, 72,0%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.00 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.65 (1H, s), 8.31 (1H, d), 10.71 (2H, brs).
FDMS: m/z 351 (M&spplus; - 2Na).

Beispiel 57

7-(Hydroxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazol[4,5- c][1]benzazepin

Zu einer Lösung aus 7-Formyl-4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (121 mg, 0,5 mMol), erhalten in Beispiel 11 (f), in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml), wurden Hydroxylaminhydrochlorid (42 mg, 0,6 mMol) und Pyridin (1,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Eine wässrige 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung (2 ml) und Diethylether (100 ml) wurden zur Reaktionsmischung zugegeben. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 7-(Hydroxyimino)methyl-4(5H), 10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (110 mg, 86%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.52 (1H, dd), 7.78 (IH, d), 8.18 (1H, s), 8.30 (1H, d), 11.48 (1H, s), 11.81 (1H, s).
FDMS: m/z 257 (M&spplus;).

Beispiel 58

7-(Methoxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

Die Titelverbindung 7-(methoxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin wurde als gelbes kristallines Pulver (120 mg, 89%) durch die Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 57 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Hydroxyaminhydrochlorid duch O- Methylhydroxylaminhydrochlorid ersetzt wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.97 (3H, s), 7.53 (1H, dd), 7.78 (1H, d), 8.28 (1H, s), 8.31 (1H, d), 11.46 (1H, brs).
FDMS: m/z 272 (M&spplus; + 1).

Beispiel 59

7-(Benzyloxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

Die Titelverbindung 7-(Benzyloxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin wurde als gelbes kristallines Pulver (94 mg, 90%) durch die Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 57 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Hydroxylaminhydrochlorid durch O- Benzylhydroxylaminhydrochlorid ersetzt wurde.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.51 - 5.24 (2H, m), 7.34 - 7.81 (8H, m), 8.30 - 8.36 (2H, m), 8.58 (1H, brs).
FDMS: m/z 347 (M&spplus;).

Beispiel 60

4(5H),10-Dioxo-7-(N-propylamino)methyl-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) Zu einer Lösung aus Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-4-(4- dimethoxymethyl-2-nitrobenzoyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (7,26 mg, 15 mMol), erhalten in Beispiel 11 (b-1: LP), in Tetrahyrdofuran (50 ml), wurde eine wäßrige 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung (30 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4-(4-formyl-2-nitrobenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat als gelbes kristallines Pulver (6,2 g, 94%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.39 (3H, t), 3.79 (3H, s), 4.45 (2H, q), 5.74 (2H, s), 6.85 - 6.87 (2H, m), 7.24 - 7.26 (2H, m), 7.77 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.68 (1H, d), 10.17 (1H, s).
FDMS: m/z 438 (M&spplus;).
(b) Zu einer Lösung aus Ethyl-4-(4-formyl-2-nitrobenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat (415 mg, 0,95 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurden Propylamin (0,16 ml, 1,9 mMol) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (150 mg) zugegeben, und die Mischung wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4-(2-amino-4-(N- propylamin)methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5carboxylat als gelbes Öl (440 mg, 98%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0.92 (3H, t), 1.07 (3H, t), 1.49 - 1.55 (2H, m), 2.57 (2H, t), 3.71 (2H, s), 3.80 (3H, s), 4.17 (2H, q), 5.85 (2H, s), 6.38 (1H, brs), 6.49 - 6.68 (2H, m), 6.86 - 6.88 (2H, m), 7.34 - 7.36 (3H, m).
SIMS: m/z 452 (M&spplus; + 1).
(c) Zu einer Lösung aus Ethyl-4-(2-amino-4-(N- propylamino)methylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carboxylat (424 mg, 0,94 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b) in Methanol (1,2 ml), wurde eine 28%ige methanolische Natriummethoxidlösung (0,26 ml, 1,06 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 3- (4-Methoxybenzyl) 4(5H),10-dioxo-7-(N-propylamino)methyl-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein gelbes kristallines Pulver (290 mg, 76%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.87 (3H, t), 1.42 - 1.47 (2H, m), 2.44 - 2.50 (2H, m), 3.72 - 3.75 (6H, m), 6.07 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.49 (1H, s), 8.17 (1H, d).
SIMS: m/z 406 (M&spplus; + 1).
(d) Zu 3-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(N- propylamino)methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten im vorhergehenden Schritt (c) (130 mg, 0,32 mMol), wurden Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 4(5H),10-Dioxo-7-(N-propylamino)methyl-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (77 mg, 84%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.91 - 0.94 (3H, m), 1.64 - 1.65 (2H, m), 2.80 - 2.90 (2H, m), 4.10 (2H, s), 7.25 (1H, d), 7.41 (1H, s), 8.25 (1H, d), 10.68 (1H, brs).
SIMS: m/z 286 (M&spplus; + 1).

Beispiel 61

7-(N-Acetyl-N-propylamino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-7- (N-propylamino)methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (142 mg, 0,35 mMol), erhalten in Beispiel 60 (c) in N,N- Dimethylformamid (3,0 ml), wurden Acetylchlorid (0,12 ml, 1,75 mMol) und Triethylamin (0,24 ml, 1,75 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischugn wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt und die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 7-(N-Acetyl-N-propylamino)methyl-3,4- methoxybenzyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (80 mg, 51%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.80 - 0.86 (3H, m), 1.46 - 1.57 (2H, m), 2.09 - 2.13 (3H, m), 3.21 - 3.28 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.55 - 4.64 (2H, m), 6.89 - 6.92 (2H, m), 7.17 - 7.43 (4H, m), 8.16 - 8.23 (1H, m), 11.43 - 11.52 (1H, m).
SIMS: m/z 448 (M&spplus; + 1).
(b) Zu 7-(N-Acetyl-N-propylamino)methyl-3-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (75 mg, 0,16 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurden Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-(N-Acetyl-N-propylamino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (32 mg, 61%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.80 - 0.87 (3H, m), 1.44 - 1.58 (2H, m), 1.99 - 2.14 (3H, m), 3.21 - 3.26 (2H, m), 4.56 - 4.65 (2H, m), 7.15 - 7.47 (2H, m), 8.23 - 8.30 (1H, m), 11.35 - 11.45 (1H, m).
SIMS: m/z 328 (M&spplus; + 1).

Beispiel 62

7-(N-(3-Carboxypropanol)-N-propylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7- (N-propylamino)methyl-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (142 mg, 0,35 mMol), erhalten in Beispiel 60 (c) in N,N- Dimethylformamid (4,0 ml), wurden Succinsäureanhydrid (40 mg, 0,4 mMol) und Pyridin (0,065 ml, 0,8 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer wässrigen 1 N Chlorwasserstoffsäure (2 ml) und Diethylether (100 ml) verdünnt, un ddie resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 7-(N-(3-Carboxypropanoyl)-N-propylamino)methyl-3-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (80 mg, 51%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.78 - 0.87 (3H, m), 1.44 - 1.59 (2H, m), 2.33 - 2.47 (2H, m), 2.66 - 2.89 (2H, m), 3.22 - 3.39 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.56 - 4.68 (2H, m), 6.07 (2H, s), 6.89 - 6.92 (2H, m), 7.16 - 7.41 (4H, m), 8.13 - 8.23 (1H, m), 11.43 - 11.52 (1H, m), 12.05 (1H, brs).
SIMS: m/z 506 (M&spplus; + 1).
(b) Zu 7-(N-3-(Carboxypropanoyl)-N-propylamino)methyl-3-(4- methoxybenzyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (160 mg, 0,32 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurden Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen, im Exikkator getrocknet, in einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung gelöst und auf DI- AION HP-20 (Wasser : Aceton = 9 : 1) gereinigt, um das Natriumsalz der Titelverbindung 7-(N-(3-Carboxypropanoyl)-N- propylamino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (90 mg, 70%) zu ergeben.
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 0.85 - 0.94 (3H, m), 1.53 - 1.66 (2H, m), 2.39 - 2.52 (3H, m), 2.74 - 2.78 (1H, m), 3.27 - 3.37 (2H, m), 4.40 - 4.52 (2H, m), 6.90 - 6.94 (2H, m), 8.08 (1H, m). SIMS: m/z 386 (M&spplus; + 1 - Na).

Beispiel 63

7-(N-Benzylamino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

Die folgenden Verbindungen wurden durch Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 60 hergestellt, mit der Ausnahme, daß Propylamin durch Benzylamin ersetzt wurde.
(a) Ethyl-4-(2-amino-4-(N-benzylamino)methylbenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5-carboxylat, ein gelbes Öl (1,43 g, 95%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.07 - 1.10 (3H, m), 3.60 - 3.81 (7H, m), 4.11 - 4.20 (2H, m), 5.83 - 5.86 (2H, m), 6.26 - 6.40 (2H, brs), 6.50 - 6.73 (2H, m), 6.83 - 6.89 (2H, m), 7.26 - 7.28 (3H, m), 7.31 - 7.40 (5H, m).
FDMS: m/z 499 (M&spplus;).
(b) 7-(N-Benzylamino)methyl-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-311-1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (1.2 g, 97%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.63 - 3.73 (7H, m), 6.15 (2H, s), 6.85 - 6.88 (4H, m), 7.09 - 7.12 (1H, m), 7.22 - 7.36 (6H, m), 8.00 - 8.02 (1H, m).
SIMS: m/z 454 (M&spplus; + 1).
(c) Die Titelverbindung: 7-(N-Benzylamino)methyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (108 mg, 98%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.11 - 4.25 (4H, m), 7.16 - 7.61 (7H, m), 8.20 - 8.36 (1H, m), 9.54 (1H, brs), 11.50 (1H, brs).
SIMS: m/z 334 (M&spplus; + 1).

Beispiel 64

7-(N-Acetyl-N-benzylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Ausgehend von 7-(N-Benzylamino)methyl-3-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, wurden die folgenden Verbindungen durch Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 61 hergestellt.
(a) 7-(N-Acetyl-N-benzylaminomethyl)-3-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (140 mg, 81%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.10 - 2.17 (3H, m), 3.72 (7H, s), 4.50 - 4.58 (4H, m), 6.08 (2H, s), 6.90 - 6.92 (2H, m), 7.16 - 7.47 (4H, m), 8.16 - 8.22 (1H, m), 11.40 - 11.53 (1H, m).
SiMS: m/z 496 (M&spplus; + 1).
(b) Die Titelverbindung: 7-(N-Acetyl)-N.-benzylaminomethyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (85 mg, 70%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.11 - 2.18 (3H, m), 4.52 - 4.58 (4H, m), 7.15 - 7.52 (7H, m), 8.22 - 8.28 (1H, m), 11.33 - 11.41 (1H, m).
SIMS: m/z 375 (M&spplus; + 1).

Beispiel 65

7-(N-(2-(N,N-dimethylamino)ethyl)aminomethyl)4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Die folgenden Verbindungen wurden durch Reaktionen und Nachbehandlungen auf die gleiche Weise wie in Beispiel 60 hergetellt, außer dass Propylamin durch N,N-Dimethylethylendiamin ersetzt wurde.
(a) Ethyl-4-(2-amino-4-(N-(2-(N,N- Dimethylamino)ethyl)aminomethyl)benzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)- 1,2,3-triazol-5-carboxylat, ein gelbes Öl (492 mg, 100%);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.07 (3H, t), 2.20 - 2.25 (6H, m), 2.41 - 2.44 (2H, m), 2.65 - 2.68 (2H, m), 3.73 - 3.78 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.18 (2H, q), 5.85 (2H, s), 6.39 (1H, brs), 6.52 - 6.88 (4H, m), 7.33 - 7.36 (3H, m).
FDMS: m/z 480 (M&spplus;).
(b) 3-(4-Methoxybenzyl)-7-(N-(2-(N,N- dimethylamino)ethyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-c][1] benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (380 mg, 88%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.10 (6H, s), 2.30 - 2.33 (2H, m), 2.50 - 2.51 (2H, m), 3.65 - 3.73 (SH, m), 6.15 (2H, s), 6.82 - 7.05 (4H, m), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.98 - 8.01 (1H, m).
FDMS: m/z 434 (M&spplus; + 1).
(c) Das Ditrifluoracetat der Titelverbindung: 7-(N-(2- (N,N-Dimethylamino)ethyl)-aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (160 mg, 98%).
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 3.06 (6H, s), 3.64 - 3.69 (4H, m), 4.71 - 4.77 (2H, m), 7.36 - 7.39 (2H, m), 8.23 - 8.25 (1H, m).
SIMS: m/z 315 (M&spplus; + 1 - 2CF&sub3;CO&sub2;H).

Beispiel 66

7-(N-(4-Carboxybutyryl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Die unten gezeigten Verbindungen (a) und (b) wurden durch die Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 60 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Propylamin durch 4-Methoybenzylamin ersetzt wurde.
(a) Ethyl-4-(2-amino-4-(N-(4- methoxybenzyl)aminomethyl)benzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3- triazol-5-carboxylat, ein gelbes Öl (2,2 g, 100%);
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 1.07 (3H, t), 3.72 (4H, s), 3.78 - 3.81 (6H, m), 4.18 (2H, q), 5.86 (2H, s), 6.40 (2H, brs), 6.52 - 6.71 (2H, m), 6.86 - 6.88 (4H, m), 7.23 - 7.25 (2H, m), 7.34 - 7.36 (3H, m).
FDMS: m/z 529 (M&spplus;).
(b) 3-(4-Methoxybenzyl)-7-(N-(4-methoxybenzyl)aminomethyl)- 4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (1.73 g, 83%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.04 - 4.09 (4H, m), 6.08 (2H, s), 6.90 - 6.98 (4H, m), 7.30 - 7.32 (2H, m), 7.43 - 7.52 (4H, m), 8.24 (1H, d), 11.60 (1H, m).
SIMS: m/z 484 (M&spplus; + 1).
(c) Die unten gezeigten Verbindungen wurden durch die Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 62 hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-(4-(Methoxybenzyl)-7-(N- (4-methoxybenzyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin verwendet wurde und Succinsäureanhydrid durch Glutarsäurenanhydrid ersetzt wurde.
7-(N-(4-Carboxybutyryl)-N-(4-methoybenzyl)aminomethyl)-3-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (140 mg, 67%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.75 - 1.82 (2H, m), 2.22 - 2.53 (4H, m), 3.71.- 3.72 (6H, s), 4.45 - 4.54 (4H, m), 6.08 (2H, s), 6.86 - 6.93 (4H, m), 7.14 - 7.16 (3H, m), 7.30 - 7.42 (3H, m), 8.15 - 8.21 (1H, m), 11.50 - 11.55 (1H, m), 12.05 (1H, brs).
SIMS: m/z 598 (M&spplus; + 1).
(d) Die Titelverbindung: 7-(N-(4-Carboxybutyryl)aminomethyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (80 mg, 100%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.74 - 1.82 (2H, m), 2.21 - 2.35 (4H, m), 4.29 - 4.54 (2H, m), 7.11 - 7.21 (1H, m), 7.36 (1H, s), 8.21 - 8.24 (1H, m), 8.41 - 8.43 (1H, m), 10.98 - 11.17 (1H, m), 12.05 (1H, brs).
SIMS: m/z 358 (M&spplus; + 1).

Beispiel 67

7-(N-Acetylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

Die folgenden Verbindungen wurden durch Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 62 hergstellt, mit der Ausnahme, dass 3-(4-Methoxybenzyl)-7-(N-(4- methoxybenzyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin, erhalten in Beispiel 66 (b), verwendet wurde, und Succinsäureanhydrid durch Essigsäureanhydrid ersetzt wurde.
(a) 7-(N-Acetyl-N-(4-methoxybenzyl)aminomethyl)-3-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (283 mg, Quant.).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.07 (3/2H, s), 2.19 (3/2H, s), 3.718 (3H, s), 3.20 (3/2H, s), 3.724 (3/2H, s), 4.42 - 4.55 (4H, m), 6.08 (2H, s), 6.84 - 6.94 (3H, m), 7.14 - 7.18 (2H, m), 7.14 - 7.18 (2H, m), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.33 - 7.35 (1/2H, m), 7.88 - 7.96 (1H, m), 8.14 - 8.22 (1H, m), 8.39 - 8.44 (1/2H, m), 8.84 - 8.86 (1H, m), 11.46 (1/2H, s), 11.53 (1/2H, s).
(b) Die Titelverbindung: 7-(N-(Acetylaminomethyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (23 mg, quant.).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.93 (3H, s), 4.31 (2H, d), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.49 (1H, t), 11.43 (1H, brs).

Beispiel 68

7-(N-Methansulfonylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Zu der Lösung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-7-(N-(4- methoxybenzyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (193 mg, 0,4 mMol), erhalten in Beispiel 66 (b), in N,N-Dimethylformamid (10 ml), wurden Methansulfonylchlorid (37 ul, 0,48 mMol) und Triethylamin (67 ul, 0,48 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurden mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um 7-(N-Methansulfonyl-N-(4- methoxybenzyl)aminomethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo- 3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein gelbes kristallines Pulver (130 mg, 58%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.01(3H, s), 3.64 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.33 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.82 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.16 - 7.21 (3H, m), 7.25 - 7.33 (3H, m), 7.42 (1H, s), 8.13 (1H; d), 11.51 (1H, brs).
SIMS: m/z 562 (M&spplus; + 1).
(b) Zu 7-(N-Methansulfonyl-N-(4-methoxybenzyl)aminomethyl)-3- (4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (110 mg, 0,2 rnNol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurden Anisol (10 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 65ºC 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung: 7-(N-Methansulfonylaminomethyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (60 mg, 93%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.95 (3H, s), 4.23 - 4.25 (2H, d), 7.30 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.72 - 7.75 (1H, m), 8.28 (1H, d), 11.45 (1H, brs).
SIMS: m/z 322 (M&spplus; + 1).

Beispiel 69

7-(N-Benzolsulfonylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Die folgenden wurden durch Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 68 hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methansulfonylchlorid durch Benzolsulfonylchlorid ersetzt wurde.
(a) 7-(N-Benzolsulfonyl-N-(4-methoxybenzyl)aminomethyl)-3-(4- methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (130 mg, 58%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.55(3H, s), 3.72 (3H, s), 4.29 (2H, s), 4.30 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.68 (2H, d), 6.91 (2H, d), 7.00 - 7.03 (3H, m), 7.31 - 7.33 (3H, m), 7.58 - 7.67 (3H, m); 7.87 - 8.03 (3H, m), 11.46 (1H, brs).
SIMS: m/z 624 (M&spplus; + 1).
(b) Die Titelverbindung: 7-(N-Benzolsulfonylaminomethyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (60 mg, 98%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.02-4.04 (2H, m), 7.19 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.56 - 7.65 (3H, m), 7.81 - 7.83 (2H, m), 8.19 (1H, d), 8.31 - 8.34 (1H, m), 11.45 (1H, s).
SIMS: m/z 384 (M&spplus;).

Beispiel 70

7-(N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Die folgenden Verbindungen wurden durch Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 68 hergestellt, außer dass Methansulfonylchlorid durch 4- Fluorbenzolsulfonylchlorid ersetzt wurde.
(a) 7-(N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)-N-(4- methoxybenzyl)aminomethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo- 3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (150 mg, 67%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.55(2H, s), 3.72 (4H, s), 4.29 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.68 - 6.70 (2H, m), 6.90 - 7.04 (5H, m), 7.31 - 7.33 (3H, m), 7.41 - 7.46 (2H, m), 7.92 - 7.96 (2H, m), 8.03-8.05 (1H, m), 11.47 (1H, brs).
SIMS: m/z 642 (M&spplus; + 1).
(b) Die Titelverbindung: 7-(N-(4- Fluorbenzolsulfonyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (50 mg, 62%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.04 - 4.06 (2H, m), 7.09 - 7.18 (1H, m), 7.32 - 7.47 (3H, m), 7.84 - 7.88 (2H, m), 8.19 - 8.21 (1H, m), 8.35 - 8.38 (1H, m), 11.41 (1H, brs).
SIMS: m/z 402 (M&spplus; + 1).

Beispiel 71

7-(N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Die folgenden Verbindungen wurden durch Reaktionen und Nachbehandlungen auf gleiche Weise wie in Beispiel 68 hergestellt, außer dass Methansulfonylchlorid durch 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid ersetzt wurde.
(a) 7-(N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-N-(4- methoxybenzyl)aminomethyl)-3-(4-methoxybenzyl)-9(5H),10-dioxo- 3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepln, ein gelbes kristallines Pulver (130 mg, 56%);
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.56(3H, s), 3.72 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.32 (2H, s), 6.08 (2H, s), 6.69 (2H, d), 6.91 (2H, d), 7.03 - 7.06 (3H, m), 7.30 - 7.33 (3H, m), 7.63 - 7.65 (2H, m), 7.84 - 7.86 (2H, m), 8.02-8.05 (1H, m), 11.45 (1H, brs).
SIMS: m/z 658 (M&spplus; + 1).
(b) Die Titelverbindung: 7-(N-(4- chlor benzenesulfonyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1] benzazepin, ein gelbes kristallines Pulver (65 mg, 87%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.05 - 4.07 (2H, m), 7.18 - 7.20 (2H, m), 7.36 - 7.38 (1H, m), 7.43 - 7.62 (2H, m), 7.76 - 7.79 (2H, m), 8.18 - 8.20 (1H, m), 8.42 - 8.45 (1H, m), 11.39 (1H, brs).
SIMS: m/z 417 (M&spplus; + 1).

Beispiel 72

7-Bis(4-methoxyphenyl)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

Zu 7-Formyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (550 mg, 1,5 mMol), erhalten in Beispiel 11 (f), wurden Anisol (1 ml) und Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Diethylether Verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung: 7-Bis(4- methoxyphenyl)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als ein gelbes kristallines Pulver (610 mg, 92%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.70 - 3.73 (6H, m), 5.55 - 5.80 (1H, m), 6.75 - 7.09 (9H, m), 7.30 - 7.37 (1H, m), 8.20 - 8.23 (1H, m), 11.32 (1H, brs).
SIMS: m/z 440 (M&spplus;).

Beispiel 73

7-(2-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) Zu der Lösung aus 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (150 mg, 0,428 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), in einer Mischung aus Aceton (2 ml) und N,N-Dimethylformamid (2 ml), wurden zu Kaliumcarbonat (71 mg, 0,514 mMol) und 2-Methoxyphenacylbromid (147 mg, 0,642 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und die resultierenden Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(2- methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (155 mg, 73%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 3.99 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.94 (1H, dd), 7.00 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.27 (2H, d), 7.28 (1H, d), 7.66 (1H, ddd), 7.81 (1H, dd), 8.14 (1H, d), 11.20 (1H, s).
SIMS: m/z 499 (M&spplus; + 1).
(b) Zu 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(2-methoxyphenacyloxy)- 4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (194 mg, 0,389 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurden Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC für 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-(2-Methoxyphenacyloxy)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (134 mg, 91%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.00 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.94 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 7.11 (1H, dd), 7.28 (1H, d), 7.66 (1H, ddd), 7.82 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 11.24 (1H, s).
SIMS: m/z 379 (M&spplus; + 1).

Beispiel 74

7-(4-Chlorphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (150 mg, 0,428 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einer Mischung aus Aceton (2 ml) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (71 mg, 0,514 mMol) und 4-Chlorphenacylbromid (147 mg, 0,514 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde der Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 7-(4- Chlorphenacyloxy)-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1, 2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (197 mg, 92%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 5.74 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.99 (1H, d), 7.02 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.69 (2H, d), 8.04 (2H, d), 8.15 (1H, d), 11.17 (1H, s).
EIMS: m/z 502 (M&spplus;).
(b) 7-(4-Chlorphenacyloxy)-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (250 mg, 0,497 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (5,0 ml) gemäß Beispiel 63 unterzogen, um die Titelverbindung 7-(4-Chlorphenacyloxy)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein blasse gelbes Pulver (176 mg, 93%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 5.74 (2H, s), 7.02 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.04 (2H, d), 8.26 (1H, d), 11.21 (1H, s).
SIMS: m/z 383 (M&spplus; + 1).

Beispiel 75

4(5H),10-Dioxo-7-(3-phenoxypropoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (300 mg, 0,856 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einer Mischung aus Aceton (3 ml) und N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (237 mg, 1,72 mMol) und 3-Phenoxypropylbromid (0,67 ml, 4,25 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde der Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 1-(4- Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(3-phenoxypropoxy)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (178 mg, 43%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.15 - 2.26 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t), 4.24 (2H, t), 6.01 (2H, s), 6.86 - 7.05 (6H, m), 7.09 (1H, d), 7.23 - 7.35 (4H, m), 8.15 (1H, d), 11.22 (1H, s).
EIMS: m/z 484 (M&spplus;).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(3-phenoxypropoxy)-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (202 mg, 0,417 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) gemäß Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 4(5H),10-dioxo-7-(3- phenoxypropoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein blassgelbes Pulver (141 mg, 93%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.23 (2H, quintet), 4.14 (2H, t), 4.25 (2H, t), 6.90 - 7.03 (4H, m), 7.13 (1H, d), 7.28 (2H, dd), 8.26 (1H, d), 11.26 (1H, s).
SIMS: m/z 365 (M&spplus; + 1).

Beispiel 76

4(5H),10-Dioxo-7-(3-phenylpropoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (150 mg, 0,428 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in N,N-Dimethylformamid (5 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (166 mg, 1,20 mnNol) und 3-Phenylpropylbromid (1,08 ml, 1,19 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde der Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-7-(3- phenylpropoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (130 mg, 65%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.06 (2H, quintet), 3.33 (2H, t), 3.71 (3H, s), 4.06 (2H, t), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 6.92 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.15 - 7.33 (7H, m), 8.15 (1H, d), 11.22 (1H, s).
EIMS: m/z 468 (M&spplus;).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(3-phenylpropoxy)-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (114 mg, 0,243 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) gemäß Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 4(5H),10-dioxo-7-(3- phenylpropoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (87 mg, 100%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.07 (2H, quintet), 3.41 (2H, t), 4.07 (2H, t), 6.95 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 7.16 - 7.35 (5H, m), 8.26 (1H, d), 11.25 (1H, s).
SIMS: m/z 349 (M&spplus; + 1).

Beispiel 77

4(5H),10-dioxo-7-(4-phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- trlazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,571 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (138 mg, 0,998 mMol) und 4-Phenylbutylbromid (243 mg, 1,14 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde einer Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-7-(4- phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (186 mg, 68%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.67 - 1.82 (4H, m), 2.64 (2H, t), 3.71 (3H, s), 4.09 (2H, t), 6.01 (2H, s), 6.89 (2H, d), 6.91 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.15 - 7.35 (7H, m), 8.14 (1H, d), 11.21 (1H, s).
SIMS: m/z 483 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(4-phenylbutoxy)-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,414 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) gemäß Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 4(5H),10-dioxo-7-(4- phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als blassgelbes Pulver (141 mg, 94%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.66 - 1.83 (4H, m), 2.65 (2H, t), 4.09 (2H, t), 6.94 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.15 - 7.32 (5H, m), 8.25 (1H, d), 11.25 (1H, s).
EIMS: m/z 362 (M&spplus;).

Beispiel 78

4(5H),10-Dioxo-7-(2-phenoxyethoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,571 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in N,N-Dimethylformamid (7 ml) gelöst, und Kaliurncarbonat (118 mg, 0,854 mMol) und 1-Iod-2- phenoxyethan (354 mg, 1,43 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde einer Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)- 4(5H),10- dioxo-7-(2-phenoxyethoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (141 mg, 52%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 4.31 - 4.38 (2H, m), 4.38 - 4.47 (2H, m), 6.01 (2H, s), 6.90 (2H, d), 6.93 - 7.06 (4H, m), 7.10 (1H, d), 7.25 - 7.38 (4H, m), 8.18 (1H, d), 11.26 (1H, s).
SIMS: m/z 471 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(2-phenoxyethoxy)-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (164 mg, 0,349 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und Nachbehandlung mit Anisol (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (3,0 ml) gemäß Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 4(5H),10-dioxo-7-(2-phenoxyethoxy)- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein blassgelbes Pulver (102 mg, 83%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 4.30 - 4.38 (2H, m), 4.38 - 4.50 (2H, m), 6.92 - 7.05 (2H, m), 7.03 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.31 (2H, dd), 8.29 (1H, d), 11.27 (1H, s).
SIMS: m/z 351 (M&spplus; + 1).

Beispiel 79

4(5H),10-dioxo-7-(2-oxo-4-phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,571 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in einer Mischung aus Aceton (3 ml) und N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (95 mg, 0,687 mMol) und 1-Brom-4-phenyl-2-butanon (156 mg, 0,687 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde einer Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 1- (4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(2-oxo-4-phenylbutoxy)-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (267 mg, 94%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.80 - 2.92 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.98 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.85 (1H, dd), 6.90 (2H, d), 6.95 (1H, d), 7.15 - 7.33 (7H, m), 8.12 (1H, d), 11.18 (1H, s).
EIMS: m/z 496 (M&spplus;).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(2-oxo-4- phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (267 mg, 0,538 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und Nachbehandlung mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (5,0 ml) gemäß Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 4(5H),10-Dioxo-7- (2-oxo-4-phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein weißes Pulver (182 mg, 90%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.82 - 2.94 (4H, m), 4.99 (2H, s), 6.88 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 7.16 - 7.33 (5H, m), 8.32 (1H, d), 11.23 (1H, s).
SIMS: m/z 377 (M&spplus; + 1).

Beispiel 80

7-(2-Hydroxy-4-phenylbutoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

7-(2-Oxo-4-phenylbutoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (38 mg, 0,101 mMol), erhalten in Beispiel 79 (b), wurde in Methanol (1 ml) gelöst, und Lithiumborhydrid (4 mg, 0,106 mMol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) wurde anschließend zugegeben, und es wurde weiter über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasesr verdünnt und anschließend mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um die Titelverbindung 7-(2-Hydroxy-4-phenylbutoxy)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (33 mg, 86%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.65 - 1.90 (2H, m), 2.58 - 2.91 (2H, m), 3.82 (1H, s), 3.90 - 4.06 (2H, m), 5.11 (1H, s), 6.96 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 7.13 - 7.34 (5H, m), 8.26 (1H, d), 11.25 (1H, s).
SIMS: m/z 379 (M&spplus; + 1).

Beispiel 81

7-(3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propox)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 7-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (500 mg, 1,43 mMol), erhalten in Beispiel 25 (e), wurde in N,N-Dimethylformamid (15 ml) und Kaliumcarbonat (296 mg, 2,14 mMol) und 1-Chlor-3-iodpropan (0,31 ml, 2,89 mMol) wurden zugegeben. Die Mischung wurde einer Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 7-(3-Chlorpropoxy)-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (582 mg, 96%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.21 (2H, quintet), 3.71 (3H, s), 3.80 (2H, t), 4.19 (2H, t), 6.01 (2H; s), 6.90 (2H, d), 6.94 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.16 (1H, d), 11.22 (1H, s).
EIMS: m/z 426 (M&spplus;).
(b) Zu der Lösung 7-(3-Chlorpropoxy)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (100 mg, 0,234 mMol), erhalten im vorhergehenden Schtitt (a), in N,N- Dimethylformamid (2 ml), wurden Kaliumcarbonat (162 mg, 1,17 mMol), 4-Benzylpiperazin (0,20 mMol, 1,15 mMol) und Natriumiodid (105 mg, 0,701 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Tage bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um 7-(3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy)- 1-(methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (116 mg, 87%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.90 (2H, quintet), 2.20 - 2.55 (10H, m), 3.45 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.09 (2H, t), 6.01 (1H, s), 6.89 (2H, d), 6.90 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 7.20 - 7.36 (7H, m), 8.14 (1H, d), 11.22 (1H, s).
EIMS: m/z 566 (M&spplus;).
(c) 7-(3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (164 mg, 0,289 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um das Ditrifluoressigsäuresalz der Titelverbindung 7-(3-(4- Benzyl-1-piperazinyl)propoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (148 mg, 76%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.25 - 2.37 (2H, m), 3.53 - 4.05 (12H, m), 4.45 (2H, s), 6.22 - 6.32 (2H, m), 7.33 - 7.55 (5H, m), 7.62 - 7.72 (1H, m).
SIMS: m/z 447 (M&spplus; + 1-2CF&sub3;CO&sub2;H).

Beispiel 82

4(5H),10-Dioxo-7-(3-(1-piperidinyl)propoxy)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Zu der Lösung aus 7-(3-Chlorpropoxy)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (100 mg, 0,234 mMol), erhalten in Beispiel 81 (a), in N,N- Dimethylformamid (2 ml), wurden Kaliumcarbonat (162 mg, 1,17 mMol), Piperidin (0,12 ml, 1,21 mMol) und Natriumiodid (105 mg, 0,701 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde der Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 81 (b) unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(3-(1- piperidinyl)propoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (94 mg, 84%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.30 - 1.43 (2H, m), 1.43 - 1.55 (4H, m), 1.89 (2H, quintet), 2.25 - 2.42 (4H, m), 2.36 (2H, t), 3.71 (3H, s), 4.09 (2H, t), 6.01 (1H, s), 6.87 - 6.95 (1H, m), 6.89 (2H, d), 7.05 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.14 (1H, d), 11.19 (1H, s).
EIMS: m/z 476 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(3-(1- piperidinyl)propoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (132 mg, 0,278 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (3,0 ml) auf gleiche Weise wie in Beipsiel 73 unterzogen, um das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung 4(5H),10-Dioxo-7-(3-(1- piperidinyl)propoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (81 mg, 62%) zu ergeben.
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 1.40 - 1.55 (1H, m), 1.63 - 1.85 (3H, m), 1.85 - 2.00 (2H, m), 2.06 - 2.18 (2H, m), 2.94 (2H, dt), 3.24 (2H, t), 3.59 (2H, d), 3.65 - 3.80 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.10 (1H, d), 7.52 (1H, d).
SIMS: m/z 356 (M&spplus; + 1 - CF&sub3;CO&sub2;H).

Beispiel 83

7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) Zu der Lösung aus 7-(3-Chlorpropoxy)-1-(4-methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (116 mg, 0,272 mMol), erhalten in Beispiel 81 (a), in N,N- Dimethylformamid (3 ml), wurden Kaliumcarbonat (752 mg, 5,44 rnNol) und Natriumiodid (204 mg, 1,36 mMol) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde einer Reaktion und Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 81 (b) unterzogen, um 1-(4- Methoxybenzyl)-7-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (113 mg, 95%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.88 (2H, quintet), 2.14 (6H, s), 2.35 (2H, t), 3.71 (3H, s), 4.09 (2H, t), 6.01 (2H, s), 6.85 - 6.95 (1H, m), 6.89 (2H, d), 7.06 (1H, d), 7.27 (2H, d), 8.14 (1H, d), 11.18 (1H, s).
EiMS: m/z 436 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-7-(3-(N,N-dimethylamino)propoxy)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (167 mg, 0,383 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,4 ml) und Trifluoressigsäure (4,0 ml) auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung 7-(3-(N,N- Dimethylamino)propoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (128 mg, 78%) zu ergeben.
¹H-NMR (D&sub2;O): δ 2.05 - 2.25 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.34 (2H, t), 3.78 (2H, s), 6.04 (1H, s), 6.16 (1H, d), 7.55 (1H, d).
SIMS: m/z 316 (M&spplus; + 1 - CF&sub3;CO&sub2;H).

Beispiel 84

8-(4-Methoxyphenacyloxy)-4-(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (95,2 mg, 0,27 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde in N,N-Dimethylformamid (3 ml) erhalten. Kaliumcarbonat (56,6 mg, 0,41 mMol) und 4-Methoxyphenacylbromid (93,9 mg, 0,41 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 140 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-8-(4- methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (134,5 mg, 99%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.71 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.61 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.25 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.01 (2H, d), 11.29 (1H, brs).
EIMS: m/z 498 (M&spplus;)
(b) Zu 1-(4-Methoxybenzyl)-8-(4-methoxyphenacyloxy)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (134,5 mg, 0,27 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurden Anisol (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC für 30 Minuten gerührt und dann einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 8-(4-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes Pulver (98,1 mg, 96%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.87 (3H, s), 5.62 (2H, s), 7.10 (2H, d), 7.44 (1H, dd), 7.54 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.02 (2H, d), 11.37 (1H, brs).
SIMS: m/z 379 (M&spplus; + 1).

Beispiel 85

8-(2-Methoxyethoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (300 mg, 0,86 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde in N,N-Dimethylformamid (9 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (178 mg, 1,29 mMol), 2-Methoxyethylchlorid (117 ul, 1,29 mMol) und Natriumiodid (193 mg, 1,29 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 120ºC für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-8-(2-methoxyethoxy)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelblich-grünes kristallines Pulver (181,9 mg, 51%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.35 (3H, s), 3.67 (2H, t), 3.71 (3H, s), 4.16 (2H, t), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.59 (1H, d), 11.30 (1H, brs).
EIMS: m/z 408 (M&spplus;).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-8-(2-methoxyethoxy)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (181,9 mg, 0,45 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 8-Methoxyethoxy- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als grünes Pulver (120,2 mg, 94%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.31 (3H, s), 3.68 (2H, t), 4.17 (2H, t), 7.40 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.72 (1H, d), 11.36 (1H, brs).
EIMS: m/z 288 (M&spplus;).

Beispiel 86

4(5H),10-Dioxo-8-(3-phenoxypropyloxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 8-Hyddroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (150,0 mg, 0,43 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde in einer Mischung aus Aceton (4 ml) und N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (89,0 mg, 0,65 mMol) und 3-Phenoxypropylbromid (103 ul, 0,65 mMol) wurden zugegeben und die Mischung wurde bei 60ºC für 140 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 1-(4- Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-8-(3-phenoxypropyloxy)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (134,8 mg, 65%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.10 - 2.25 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t), 4.20 (2H, t), 5.99 (2H, s), 6.81 - 7.10 (5H, m), 7.22 - 7.35 (4H, m), 7.41 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 7.61 (1H, d), 11.30 (1H, brs).
EIMS: m/z 484 (M&spplus;).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-8-(3-phenoxypropyloxy)- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (134,8 mg, 0,28 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde der Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 4(5H),10-Dioxo- 8-(3-phenoxypropyloxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als ein gelbes Pulver (90,6 mg, 89%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.10 - 2.27 (2H, m), 4.14 (2H, t), 4.22 (2H, t), 6.90 - 7.00 (3H, m), 7.25 - 7.30 (2H, d), 7.41 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.74 (1H, d), 11.39 (1H, brs).
EIMS: m/z 365 (M&spplus; + 1).

Beispiel 87

8-(2-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (100,0 mg, 0,29 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), in N,N-Dimethylformamid (3 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (61 mg, 0,44 mMol) und 2-Methoxyphenacylbromid (101 mg, 0,44 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-8-(2-methoxyphenacyloxy)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (134,6 mg, 95%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.70 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.41 (2H, s), 5.97 (2H, s), 6.87 (2H, d), 7 : 10 (1H, t), 7.22 - 7.35 (3H, m), 7.40 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.64 (1H, ddd), 7.71 (1H, dd), 11.30 (1H, brs).
SIMS: m/z 499 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Methoxybenzyl)-8-(2-methoxyphenacyloxy)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (60,7 mg, 0,12 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,2 ml) und Trifluoressigsäure (2 ml) auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 8- (2-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes Pulver (43,2 mg, 94%) zu ergeben.

Beispiel 88

8-(3-(N,N-Dimethylamino)propyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin

(a) 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,57 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (158 mg, 1,14 mMol) und 3-Chlor-1-iodpropan (200 mg, 0,57 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde in N,N- Dimethylformamid (6 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (158 mg, 1,14 mMol) und 3-Chlor-1-iodpropan (122 ul, 1,14 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 17,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um 8-(3- Chlorpropoloxy)-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (181,5 mg, 76%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.19 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.81 (2H, t), 4.15 (2H, t), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.40 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.60 (1H, d), 11.37 (1H, brs).
SIMS: m/z 428 (M&spplus; + 1).
(b) 8-(2-Chlorpropyloxy)-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (130 mg, 0,3 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a) wurde gelöst in N,N- Dimethylformamid (3 ml). Kaliumcarbonat (829 mg, 6,0 mMol) und N,N-Dimethylaminhydrochlorid (489 mg, 6,0 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC für 20 Stunden gerührt. Nachdem die Reaktionmischung mit Wsaser (20 ml) verdünnt worden war, wurden die resultierenden Niederschläge durch Filtration gesammelt und mit Diethylether pulverisiert, um 1-(4- Methoxybenzyl)-8-(3-(N,N-dimethylamino)propyloxy)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als gelbes Pulver (99,1 mg, 75%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.82 - 1.89 (2H, m), 2.14 (6H, s), 2.35 (2H, t), 3.71 (3H, s), 4.04 (2H, t), 6.00 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.33 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 7.56 (1H, d), 11.26 (1H, brs).
EIMS: m/z 435 (M&spplus; + 1).
(c) 1-(4-Methoxybenzyl)-8-(3-(N,N-dimethylamino)propyloxy)- 4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (93,1 mg, 0,21 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (3 ml) auf gleiche Weise wie in Beispiel 63 unterzogen, um das Trifluoressigsäuresalz der Titelverbindung 8-(3-(N,N- Dimethylamino)propyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (als gelbes Pulver (87,8 mg, 96%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.09 - 2.20 (2H, m), 2.83 (6H, s), 3.26 (2H, t), 4.14 (2H, t), 7.39 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.75 (1H, d), 9.54 (1H, brs), 11.40 (1H, brs).
SIMS: m/z 316 (M&spplus; + 1).

Beispiel 89

8-(2-Oxo-4-phenylbutoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) 8-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (200 mg, 0,57 mMol), erhalten in Beispiel 39 (f), wurde in N,N-Dimethylformamid (6 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (119 mg, 0,86 mMol) und 2-Oxo-4- phenylbutoxbromid (119 mg, 0,86 mMol) wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Nachbehandlung auf gleiche Weise wie in beipsiel 73 unterzogen, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10- dioxo-8-(2-oxo-4-phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes kristallines Pulver (278,6 mg, 95%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.80 - 2.92 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.90 (2H, d), 7.10 - 7.30 (7H, m), 7.34 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.53 (1H, d), 11.31 (1H, s).
SIMS: m/z 497 (M&spplus; + 1).
(b) 1-(4-Metoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-8-(2-oxo-4-phenyl- butoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (269,9 mg, 0,54 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), wurde einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe und einer Nachbehandlung mit Anisol (0,6 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) auf gleiche Weise wie in Beispiel 73 unterzogen, um die Titelverbindung 4(5H),10-Dioxo-8-(2-oxo-4-phenylbutoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes Pulver (177,5 mg, 87%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.77 - 2.95 (4H, m), 4.95 (2H, s), 7.15 - 7.33 (5H, m), 7.35 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.66 (1H, d), 11.36 (1H, brs).
SIMS: m/z 377 (M&spplus; + 1).

Beispiel 90

7-Formyl-5-hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c)[1]benzazepin

(a) Bei der Herstellung von 5-(2-Amino-4- dimethoxymethylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (c-2: MP) in Beispiel 11 (c-2) kann 5-(2- Hydroxyamino-4-dimethoxymethylbenzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)1,2,3-triazol-4-carboxylat auch als Nebenprodukt erhalten werden. Zu einer Lösung aus 5-(2-Hydroxyamino-4- dimethoxymethylbenzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (883 mg, 1,94 mMol) in Methanol (10 ml) wurden eine 28%ige methanolische Natriummethoxidlösung (0,95 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 22 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit wässriger 1 N Chliorwasserstoffsäurelösung (3 ml) und Diethylether verdünnt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether pulverisiert und im Exikkator getrocknet, um 5-Hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-7-dimethoxymethyl-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (432 mg, 52,5%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.28 (3H, s), 3.71 (3H, s), 5.53 (1H, s), 5.89 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.41 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.04 (1H, d), 11.43 (1H, brs).
FDMS: m/z 424 (M&spplus;).
(b) Zu einer Lösung aus 5-Hydroxy-1-(4-methoybenzyl)-7- dimethoxymethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (94 mg, 0,221 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde eine wässrige 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung (1 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 13,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylcetat extrahiert und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um 7-Formyl-5-hydroxy- 1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als gelbes Pulver (76 mg, 90,9%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.72 (3H, s), 5.89 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.85 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.47 (1H, s), 10.15 (1H, brs), 11.63 (1H, s).
FDMS: m/z 379 (M&spplus; + 1).
(c) Zu 7-Formyl-5-hydroxy-1-(4-methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (76 mg, 0,201 mMol), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 70ºC für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert und die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 7-Formyl-5-hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin als ein gelbes kristallines Pulver (20 mg, 38,6%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.89 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.54 (1H, s), 10.18 (1H, brs), 11.69 (1H, brs).
FDMS: m/z 258 (M&spplus; + 1).

Beispiel 91

4(5H),10-Dioxo-7-(p-toluoylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin

(a) Zu einer Lösung aus Diisopropylamin (0,11 ml, 0,82 mMol) in Tetrahydrofuran (2 ml) bei -78ºC wurde unter Argonatmosphäre 1,5 N Butyllithium (0,51 ml, 0,77 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Als nächstes wurden zu dieser Reaktionsmischung Ethylpropiolat (93 ul, 0,92 mMol) und nachfolgend eine Lösung aus 2-Nitro-4(p-toluoylamino)benzaldehyd (144,5 mg, 0,51 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei - 78ºC 1 Stunde weiter gerührt. Nachdem eine Lösung aus Essigsäure (90 ul, 1,58 mMol) in Tetrahydrofuran (1 ml) zu der Reaktionsmischung zugegeben war, wurde diese mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um Ethyl-4- hydroxy-4-(2-nitro-4-(p-toluoylamino)phenyl-2-butynoat als ein Öl (176 mg) zu ergeben. Das so erhaltene Produkt wurde in Toluol (2 ml), 4-Methoxybenzylazid (250 mg, 1,53 mMol) gelöst, und die Mischung wurde unter Erhitzen bei 100ºC für 5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die resultierenden kristallinen Produkte wurden filtriert, um eine 1 : 1-Mischung aus Ethyl-4-(hydroxy-(2-nitro-4-(p- toluoylamino)phenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol- 5-carboxylat (a-1) und Ethyl-5-(hydroxy-(2-nitro-4-(p- toluoylamino)phenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol- 4-carboxylat (a-2) (103,4 mg, 37%) zu ergeben.
Die 1 : 1-Mischung aus a-1 und a-2;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.26 (3/2H, t), 1.31 (3/2H, t), 2.40 (3H, s), 3.63 (3/2H, s), 3.72 (3/2H, s), 4.28 (1H, q), 4.37 (1H, q), 5.44 (1/2H, d), 5.56 (1/2H, d), 5.78 (1H, d), 6.30 (1/2H, d), 6.70 (1H, d), 6.72 (1H, d), 6.91 (2H, d), 7.00 (1/2H, d), 7.16 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.85 (1/2H, dd), 7.89 (2H, d), 7.91 (1/2H, d), 8.05 (1/2H, d), 8.16 (1/2H, d), 8.37 (1/2H, d), 8.54 (1/2H, d), 10.53 (1/2H, s), 10.60 (1/2H, s).
SIMS: m/z 546 (M&spplus; + 1).
(b) Zu einer Lösung aus einer 1 : 1-Mischung (103,4 mg, 0,19 mMol) aus Ethyl-4-(hydroxy-(2-nitro-4-(p- toluoylamino)phenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol- 5-carboxylat (a-1) und Ethyl-5-(hydroxy-(2-nitro-4-(p- toluoylamino)phenyl)methyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol- 4-carboxylat (a-2), erhalten im vorhergehenden Schritt (a), in Chloroform (4 ml), wurde Manganoxid (300 mg) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung durch Celite filtriert war und mit Ethylacetat gewaschen war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, um die 1 : 1-Mischung aus Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-4-(2-nitro-4-(p-toluoylamino)benzoyl)-1,2,3- triazol-5-carboxylat (b-1) und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(2- nitro-4-(p-toluoylamino)benzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b- 2) als ein gelblich-braunes Öl (103 mg, 100%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.95 (3/2H, t), 1.23 (3/2H, t), 2.40 (3H, s), 3.68 (3/2H, s), 3.74 (3/2H, s), 3.99 (1H, q), 4.33 (1H, q), 5.68 (1H, s), 5.73 (1H, s), 6.86 (1H, d), 6.94 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.54 (1/2H, d), 7.78 (1/2H, d), 7.92 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.05 (1/2H, dd), 8.26 (1/2H, dd), 8.51 (1/2H, d), 8.71 (1/2H, d), 10.86 (1/2H, s), 10.89 (1/2H, s).
SIMS: m/z 544 (M&spplus; + 1).
(c) Die 1 : 1-Mischung (103,4 mg, 0,19 mMol) aus Ethyl-1-(4- methoxybenzyl)-4-(2-nitro-4-(p-toluoylamino)benzoyl)-1,2,3- triazol-5-carboxylat (b-1) und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(2- nitro-4-(p-toluoylamino)benzoyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (b- 2), erhalten im vorhergehenden Schritt (b), wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst, 10% Palladium auf Kohlenstoff (12 mg) wurden zugegeben, und die Mischung wurder unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und die Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, um die 1 : 1-Mischung (97,3 mg, 100%) aus Ethyl-4-(2-nitro-4-(p-toluoylamino)benzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3,-triazol-5-carboxylat (c-1) und Ethyl-1- (4-methoxybenzyl)-5-(2-nitro-4-(p-toluoylamino)benzoyl)-1-(4- methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (c-2) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.00 (3H, t), 2.39 (3H, s), 3.66 (3/2H, s), 3.74 (3/2H, s), 4.10 (1H, q), 4.16 (1H, q), 5.46 (1H, s), 5.83 (1H, s), 6.87 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.15 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.85 (1H, d), 7.87 - 7.93 (2H, m), 10.25 (1H, s).
SIMS: m/z 514 (M&spplus; + 1).
(d) Unter Argonatmosphäre wurden zu einer Lösung aus der 1 : 1- Mischung (91,5 mg, 0,18 mMol) aus Ethyl-4-(2-nitro-4-(p- toluoylamino)benzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-5- carboxylat (c-1) und Ethyl-1-(4-methoxybenzyl)-5-(2-nitro-4-(p- toluoylamino)benzoyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4- carboxylat (c-2), erhalten im vorhergenden Schritt (c), in Methanol (1 ml) unter Eiskühlung 5,1 M Natriummethoxid (39 ul, 0,20 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung für 20 Minuten und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether und Wasser gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die 1 : 1-Mischung aus 3-(4-Methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-7-(p-toluoylamino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (d-1) und 1-(4-Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7- (p-toluolyamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-2) als gelbes kristallines Pulver (53,1 mg, 64%) zu ergeben. Die 1 : 1-Mischung aus d-1 nd d-2;
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.39 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.80 - 7.00 (3H, m), 7.20 - 7.40 (4H, m), 7.80 (1H, d), 7.89 (2H, d), 8.11 (1H, d), 10.38 (1H, brs).
SIMS: m/z 468 (M&spplus; + 1).
(e) Zu der 1 : 1-Mischung (48 mg, 0,10 mMol) aus 3-(4- Methoxybenzyl)-4(5H),10-dioxo-7-(p-toluoylamino)-3H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin (d-1) und 1-(4-Methoxybenzyl)- 4(5H),10-dioxo-7-(p-toluoylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin (d-2), erhalten im vorhergehenden Schritt (d) wurden Anisol (0,1 ml) und Trifluoressigsäure (1,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 60ºC für 40 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck entfernt. Die resultierenden Niederschläge wurden mittels Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Exikkator getrocknet, um die Titelverbindung 4(5H),10-Dioxo-7-(p- toluoylamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin als braunes kristallines Pulver (35,7 mg, 100%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 2.40 (3H, s), 7.36 (2H, d), 7.62 (1H, d), 7.91 (2H, d), 8.16 (1H, s), 8.29 (1H, d), 10.65 (1H, s), 11.47 (1H, brs).
SIMS: m/z 347 (M&spplus;).

Beispiel 92

10(9H)-Oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzothiazepin

(a) Unter Argonatmosphäre wurde zu einer eisgekühlten Lösung aus 2-Aminobenzolthiol (0,20 ml, 1,87 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) 60%iges Natriumhydrid (76 mg, 1,90 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Ethyl-5-chlor-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (499 mg, 1,69 mMol) wurde anschließend zugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 30 Minuten und bei Raumtemperatur für weitere 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezoge. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt (Hexan : Ethylacetat = 3 : 1 bis 1 : 4), um Ethyl-5-(2- aminophenylthio)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (594 mg, 91,4%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 1.27 (3H, t), 3.71 (3H, s), 4.29 (2H, q), 5.55 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.48 (1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.84 (2H, d), 7.03 (2H, d), 7.08 (1H, dd), 7.19 (IH, d).
EIMS: m/z 384 (M&spplus;)
(b) Unter Argonatmosphäre wurde zu einer Lösung aus Ethyl-5-(2- aminophenylthio)-1-(4-methoxybenzyl)-1,2,3-triazol-4-carboxylat (52 mg, 0,135 mMol) in Dimethylsulfoxid (15 ml) unter Eiskühlen 60%iges Natriumhydrid (12,6 mg, 0,315 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und nachfolgend mit gesättigter wässriger Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde unter wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf einer Silicagelsäule (Hexan : Ethylacetat = 1 : 4) gereinigt, um 3-(4-Methoxybenzyl)-10(9H)-oxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-c][1,5]benzothiazepin als farbloses kristallines Pulver (40 mg, 87,6%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.80 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.88 (2H, d), 7.14 - 7.19 (1H, m)1 7.22 - 7.29 (3H, m), 7.36 - 7.40 (2H, m), 8.42 (1H, brs).
EIMS: m/z 338 (M&spplus;).
(c) Zu 3-(4-Methoxybenzyl)-10(9H)-oxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4- c][1,5]benzothiazepin (301 mg, 0,89 mMol) wurden Anisol (3,0 ml) und Trifluoressigsäure (12 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 65ºC 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und nachfolgend einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das resultierende kristalline wurde mittels Filtration gesammelt und mit Diethylether gewaschen, um die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (162 mg, 83,6%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.20 (1H, ddd), 7.30 (1H, dd), 7.42 (1H, ddd), 7.55 (1H, dd), 10.66 (1H, brs).
EIMS: m/z 218 (M&spplus;).

Beispiel 93

10(9H)-Oxo-1H-1,2,3-triazolo[5,4-c][1,5]benzothiazepin-4-oxid

(a) Zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-10(9H)-oxo-3H- 1,2,3-triazolo[5,4-c][1,5]benzothiazepin (401 mg, 1,19 mMol) in Methylenchlorid (32 ml) wurde unter Argonatmosphäre eine Lösung aus 70%iger m-Chlorperbenzoesäure (320 mg, 1,30 mMol) in Methylenchlroid (8,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und mit einem gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat und nachfolgend mit einer gesättigten wässrigen Saline gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde mit Diethylether pulverisiert, um 3-(4- Methoxybenzyl)-10(9H)-oxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4- b][1,5]benzothiazepin-4-oxid als farbloses kristallines Pulver (388 mg, 92,0%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 3.73 (3H, s), 5.90 (2H, s), 6.93 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 11.20 (1H, s).
(b) Zu 3-(4-Methoxybenzyl)-10(9H)-oxo-3H-1,2,3-triazolo[5,4- b][1,5]benzothiazepin-4-oxid (388 mg, 1,09 mMol) wurde Anisol (5,0 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 65ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Diethylether gewaschen. Die wässrigen Schicht wurde mit Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert und mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Das resultierende Pulver wudre mittels Filtration gesammelt und ergab die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver (194 mg, 76,0%).
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.41 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.92 (1H, d), 11.28 (1H, s).
FDMS: m/z 234 (M&spplus;).

Beispiel 94

10(9H)-oxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b][1,5]benzothiazepin-4,4- dioxid

(a) Zu einer Lösung aus 3-(4-Methoxybenzyl)-10(9H)-oxo-3H- 1,2,3-triazolo[5,4-b][1,5]benzothiazepin (29 mg, 0,0857 mMol) in Ethylenchlorid (10 ml) wurden unter Argonatmosphäre 70%ige m-Chlorperbenzoesäure (41 mg, 0,163 mMol) und 3,3'-Thiobis(6- tert-butyl-m-cresol) (0,7 mg, 0,00195 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei 60ºC für 22,5 Stunden wurde 70%ige m- Chlorperbenzoesäure (24 mg, 0,0974 mMol) zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert und mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Saline in dieser Reihenfolge gewaschen. Nachdem die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen, umd 3-(4-Methoxybenzyl)-10(9H)-oxo-3H-1,2,3- triazolo[5,4-b][1,5]benzothiazepin-4,4-dioxid als Rohprodukt (35 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 0.97 - 1.32 (5H, m), 1.60 - 1.83 (6H, m), 3.70 (3H, s), 3.85 (2H, d), 6.01 (2H, s), 6.79 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.93 (1H, s), 7.26 (2H, d), 8.10 (1H, d), 11.20 (1H, brs).
SIMS: m/z 447 (M&spplus; + 1).
(b) Zu dem im vorhergehenden Schritt (a) erhaltenen Rohprodukt wurden Anisol (0,50 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei 65ºC 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und auf einer DIAION HP-20-Säule gereinigt (Wasser : Aceton = 8 : 2), um das Natriumsalz von 10(9H)-oxo- 3H-1,2,3-triazolo[5,4-b][1,5]benzothiazepin-4,4-dioxid als ein farbloses Pulver (12,2 mg, 52,3%) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ 7.32 (1H, dd), 7.41 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.93 (1H, dd), 10.66 (1H, s).
FDMS: m/z 295 (M&spplus; + Na). TABELLE 1 TABELLE 2 TABELLE 3 TABELLE 4 TABELLE 5

Herstellungsbeispiel 1

Tablette
Verbindung des Beispiels 46 2,5 g
Lactose 12 g
6% HPC-Lactose 8 g
Kartoffelstärke 2 g
Magnesiumstearat 0,5 g
Gesamt 25 g
Sämtliche Bestandteile wurden ausreichend gemischt und zu 1.000 Tabletten gepresst.

Herstellungsbeispiel 2

Kapsel
Verbindung des Beispiels 46 2,5 g
Lactose 18 g
Kartoffelstärke 4 g
Magnesiumstearat 0,5 g
Gesamt 25 g
Sämtliche Bestandteile wurden ausreichend gemischt und in Hartkapseln zur Herstellung von 1.000 Kapseln gefüllt.

Pharmakologischer Test 1

Test zum Unterdrücken der Histamin freisetzenden Reaktion

(1) Herstellung von Antiserum

Ratten-Anti-dinitrophenyliertes Ascaris-Protein(im folgenden wird hierauf als DNP-As Bezug genommen)-Serum wurde gemäß dem von Tada, T. und Okumura, K., J. Immun., 106 (4), 1971, beschriebenen Verfahren hergestellt. Kurz erläutert wurden 1 · 10¹&sup0; nicht-lebensfähiger Pertussis und 1 mg DNP-As subkutan der Pfote von weiblichen Brown Norway-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 g subkutan verabreicht. Nach 5 Tagen wurden weitere 0,5 mg DNP-As dem Hinterteil der Tiere zugeführt. Blutproben wurden 3 Tage nach der Verabreichung abgenommen, um das Antiserum herzustellen. Das Antiserum bsaß ein Titer von 1 : 1.000 bis 1 : 2.000, gemessen durch die passiv immunisierte Haut- Anaphylaxie-Reaktion für 48 Stunden bei den Ratten.

(2) Induktion der Histamin freisetzenden Reaktion und Unterdrückung der Freisetzungsreaktion durch die Arzneimittel.

Eine 1 ml-Portion des vierfach mit physiologischer Saline verdünnten Serums wurde intraperitoneal weiblichen Wister-Ratten verabreicht. Nach 2 Tagen wurde die abdominale Körperhöhle mit Phosphatpuffer gespült, um die Zellen innerhalb der abdominalen Körperhöhle zu gewinnen. Nachdem die Zellkonzentration auf 10&sup5; Zellen/ml eingestellt war, wurden die Zellen mit 1 ug/ml DNP-As stimuliert. Die Menge an in der Oberfläche schwimmendem freigesetzten Histamin wurde gemäß dem von Shore, P. A., Burkhalter, A. H. und Chon, V. H. Jr., J. Pharm. Exp. Ther., 127, 182-186 (1959), beschriebenen Verfahren gemessen.
Eine Dosis zum Unterdrücken von 50% der Histamin- Freisetzungsreaktion, d. h. der IC&sub5;&sub0;-Wert, wurde berechnet aus den Mengen an freigesetztem Histamin in der Gruppe, welche mit den Testverbindungen in molaren Konzentrationen (M) von 10&supmin;&sup5; bis 10¹&sup0; behandelt wurden, sowie durch diejenigen der Kontrollgruppe. Der IC&sub5;&sub0;-Wert als Unterdrückungseffekt der Arzneimittel ist in Tabelle 6 gezeigt mit dem IC&sub5;&sub0;-Wert von Natriumchromoglykinsäure (sodium chromoglycic acid), ausgewählt als Kontrollverbindung.
Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung einen ausgezeichneten Unterdrückungseffekt für die Histamin-Freisetzungsreaktion.

Tabelle 6

Verbindung Nr. IC&sub5;&sub0; (nM)

1 12
3 37
4 2.3
5 13
12 6.2
16 2.6
17 4.1
18 4.5
19 4.3
20 2.9
27 8.6
34 3.5
37 7.5
43 1.4
44 8.5
45 2.9
46 2.3
50 3.6
51 7.8
53 4.4
54 3.6
56 4.7
57 2.4
58 8.1
68 3.5
69 3.5
70 6.1
73 4.8
74 4.5
75 4.0
78 3.6
79 3.6
80 4.7
81 3.8
84 3.9
87 7.4
DSCG* 1,800-700
* DSCG: Natriumchromglycat

Pharmakologischer Test 2

Test zum Unterdrücken der sofortigen und verzögerten allergischen Reaktion

1 · 10¹&sup0; lebensbedrohlicher Pertussis und 1 mg dinitrophenyliertes Ovalbumin (DNP-OA) wurden subkutan den drei Pfoten verabreicht, mit Ausnahme der rechten Hinterhandpfote von männlichen Wister-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 g. Nach 10 Tagen wurden 5 ug DNP-OA weiterhin subkutan der rechten Hinterhandpfote der Tiere verabreicht, um die allergische Ödemreaktion an der Pfote auszulösen. Der Allergieunterdrückungseffekt der Testverbindungen wurde unter Bezugnahme auf die Ödemvolumina nach 30 Minuten und 8 Stunden nach der Ausläsung der allergischen Reaktion als sofortige und verzögerte allergische Reaktionen untersucht.
Die Suspension der Testverbindungen in 0,25% Tween 80 wurden oral den Ratten mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht vor der Auslösung der allergischen Reaktion verabreicht. Andererseits wurde nur eine Lösung aus 0,25% Tween 80 oral den Ratten als unbehandelte Kontrolle verabreicht, und 100 mg/kg Natriumchromoglycat wurde den Ratten als positive Kontrolle subkutan oder oral verabreicht.
Die Rate zur Unterdrückung der allergischen Ödemreaktion an der Pfote wurde nach folgender Gleichung berechnet. Die Raten zum Unterdrücken der sofortigen und langsamen allergischen Ödemreaktion durch die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in folgender Tabelle gezeigt.
Unterdrückungsrate der allergischen Ödemreaktion bei der Pfote (%) =
(A - B)/A · 100
worin A das durchschnittliche Ödemvolumen in der Kontrolle bedeutet, und B bedeutet ein durchschnittliches Ödemvolumen in der mit Arzneimittel behandelten Gruppe. Tabelle 7
DSCG: Natriumchromoglycat; 1) subkutan; 2) oral; 3) Dosis: 30 mg/kg Körpergewicht

Pharmakologischer Test 3

Toxizitätstest durch Einzelverabreichung

Eine homogene Suspension der Verbindung des Beispiels 46 gemäß der Erfindung in einer wässrigen Carboxymethylcellulose wurde zwangsweise oral weiblichen ICR-Mäusen in einem Alter von fünf Wochen und mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von etwa 20 g verabreicht. Sämtliche Tiere überlebten bei einer Dosis von 1 g/kg der Verbindung gemäß Beispiel 46 und zeigten keine besonderen Symptome.

Claims

1. Tricyclisches Benzazepin- oder Benzothiazepin-Derivat, dargestellt durch die Formel (I):

worin bedeuten:

Z Carbonyl;

eine Gruppe -(C=N-OR&sup8;)-, worin R&sup8; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;- Alkyl, gegebenenfalls durch C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl substituiert, oder

eine Gruppe -S(O)n-, worin n eine ganze Zahl von 0-2 ist;

R Wasserstoff;

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy;

Phenyl C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, bei welchem das Wasserstoffatom am Benzolring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann; oder eine Schutzgruppe von der Triazolgruppe;

R¹ Wasserstoff;

Hydroxyl;

C&sub1;&submin;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, Hydroxyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl;

Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem das Wasserstoffatom am Benzolring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann;

R², R³, R&sup4; und R&sup5;, welche gleich oder verschieden sein können, jedes der folgenden (a) - (v) bedeuten kann:

(a) Wasserstoff;

(b) Halogen;

(c) Hydroxyl, welches geschützt sein kann;

(d) Cyano;

(e) Nitro;

(f) Thiol;

(g) Formyl;

(h) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl;

(i) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl;

(j) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem das Wasserstoffatom am Benzolring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Amino, Sulfonyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy substituiert sein kann;

(k) C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyl, welches eine oder mehrere Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindungen einschließt und gegebenenfalls substituiert sein kann mit

(1) Halogen,

(2) Cyano,

(3) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

(4) Phenyl,

(5) einer Gruppe -COR&sup9;, worin R&sup9; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder

Phenyl bedeutet, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(6) eine Gruppe -COOR¹&sup0;, worin R¹&sup0; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,

(7) eine Gruppe -CONR¹¹R¹², worin R¹¹ und R¹², welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten:

(i) Wasserstoff oder

(iii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl;

C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy;

Amino, welches gegebenenfalls durch C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl substituiert sein kann; Phenyl, welches gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl (welches gegebenenfalls mit einem gesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder zwei Stickstoffatome, welche gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert sein können), substituiert sein kann, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl; oder einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert sein kann oder ein bicyclischer Ring sein kann, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist, oder

(iii) Phenyl oder

(iv) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher gebildet wird durch R¹¹ und R¹² zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R¹¹ und R¹² angebunden sind, und welcher weiterhin ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten kann, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert sein kann oder ein bicyclischer Ring sein kann, der mit einem weiteren Ring verschmolzen ist, oder

(v) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert sein kann oder ein bicyclischer Ring sein kann, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist:

(8) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit

(1) Halogen,

(2) Hydroxyl,

(3) Cyano,

(4) C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

(5) Epoxy,

(6) Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy,

(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(8) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl,

(9) Amino, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, Acyl oder Sulfonyl,

(10) eine Gruppe -COR¹³, worin R¹³ bedeutet: Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder

Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem das Wasserstoffatom am Benzolring gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy oder Carboxyl substituiert sein kann,

(11) eine Gruppe -COOR¹&sup4;, worin R¹&sup4; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeutet,

(12) eine Gruppe -CONR¹&sup5;R¹&sup6;, worin R¹&sup5; und R¹&sup6; gleich oder verschieden sein können und bedeuten:

Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder Amino (welches gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl substituiert sein kann), oder Phenyl oder

(13) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome, wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl substituiert sein kann oder ein bicyclischer Ring sein kann, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist,

(m) Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl;

(n) C&sub2;&submin;&sub1;&sub2;-Alkenyloxy, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Phenyl;

(o) C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylthio, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Benzyl;

(p) eine Gruppe -CH=N-OR²&sup6;, worin R²&sup6; bedeutet:

Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl oder

Phenyl;

(q) eine Gruppe -(CH&sub2;)mOR¹&sup7;, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und R¹&sup7; bedeutet:

Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl oder C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem die Wasserstoffatome des Benzolrings gegebenenfalls substituiert sein können durch Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

Phenyl, oder

C&sub1;&submin;&sub4;-Acyl;

(r) eine Gruppe -(CH&sub2;)k-COR¹&sup8;, worin k eine ganze Zahl von 1-4 ist und R¹&sup8; bedeutet:

Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, oder

Phenyl, gegebenenfallks substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy;

(s) eine Gruppe -(CH&sub2;)j -COOR¹&sup9;, worin j eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist und R¹&sup9; bedeutet:

Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyoxy oder

Benzyl, bei welchem die Wasserstoffatome des Benzolrings gegebenenfalls substituiert sind durch C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl, Halogen, Hydroxyl, Nitro, C&sub1;&submin; &sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder eine Schutzgruppe von Carboxyl;

(t) eine Gruppe -(CH&sub2;)p-NR²&sup0;R²¹, worin p eine ganze Zahl von 0-4 ist und R²&sup0; und R²¹ gleich oder verschieden sein können und bedeuten:

(1) Wasserstoff,

(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, Amino (welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl), C&sub3;&submin; &sub7;-Cycloalkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(3) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, bei welchem die Wasserstoffatome des Benzolrings gegebenenfalls substituiert sein können durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl,

(4) eine Gruppe -COR²&sup7;, worin R²&sup7; bedeutet:

Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl oder Carboxyl, oder

C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl oder Carboxyl, oder

(5) eine Gruppe -SO&sub2;R²&sup8;, worin R²&sup8; bedeutet: C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,

Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Carboxyl, oder

Amino, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl, oder

(6) einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Ring, gebildet durch R²&sup0; und R²¹, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R²&sup0; und R²¹ gebunden sind, wobei der heterocyclische Ring weiterhin ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten kann, und gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Carbonyl substituiert sein kann, oder ein bicyclischer Ring sein kann, welcher mit einem weiteren Ring verschmolzen ist;

(u) eine Gruppe -(CH&sub2;)q-CONR²²R²³, worin

q eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, und R²² und R²³ gleich oder verschieden sein können und bedeuten: Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl (gegebenenfalls substituiert mit C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkyl),

C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyl,

Phenyl (gegebenenfalls substituiert mit Hydroxyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy),

Sulfonyl oder

einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7- gliedrigen heterocyclischen Ring, gebildet durch R²² und R23, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches R²² und R²³ angebunden sind, wobei der heterocyclische Ring weiterhin ein oder mehrere Sauerstoffatome, Stickstoffatome oder Schwefelatome enthalten kann und gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl substituiert sein kann;

(v) eine Gruppe -NR²&sup9;R³&sup0;, worin R²&sup9; und R³&sup0;, welche gleich oder verschieden sein können, bedeuten:

(1) Wasserstoff,

(2) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert durch Halogen,

Hydroxyl,

C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder

Amino, welches gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl substituiert sein kann,

(3) Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl, bei welchem die Wasserstoffatome am Benzolring, gegebenenfalls substituiert sein können durch Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(4) eine Gruppe -COR³¹, worin R³¹

Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl,

C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder

Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy,

(5) eine Gruppe -COOR³², worin R³² C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder

Phenyl bedeutet, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit Halogen, Hydroxyl, Nitro, Cyano, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,

(6) eine Gruppe -CONR³&sup4;R³&sup5;, worin R³&sup4; und R³&sup5; gleich oder verschieden sein können und bedeuten:

Wasserstoff,

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl oder Amino, welches gegebenenfalls substituiert sein kann mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Acyl oder Sulfonyl, oder

Phenyl oder

(7) eine Gruppe SO&sub2;R³&sup6;, worin R³&sup6; bedeutet:

C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,

Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy oder Halogen oder

α- oder β-Naphthyl,

und eine pharmakologisch annehmbares Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R Wasserstoff und R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder eine der in Teil (h) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R und R¹ Wasserstoff, R², R³, R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff oder eine der in Teil (1) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R² und R&sup5; Wasserstoff, R³ und R&sup4; Wasserstoff oder eine der in Teil (h) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R² und R&sup5; Wasserstoff, R³ und R&sup4; Wasserstoff oder eine der in Teil (k) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R² und R&sup5; Wasserstoff, R³ und R&sup4; Wasserstoff oder eine der in Teil (1) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R², R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff und R³ eine der in Teil (h) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R², R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff und R³ eine der in Teil (k) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R², R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff und R³ eine der in Teil (1) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R², R&sup4; und R&sup5; Wasserstoff und R&sup4; eine der in Teil (k) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

11. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R², R³ und R&sup5; Wasserstoff und R&sup4; eine der in Teil (1) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z Carbonyl, R, R¹, R² und R&sup5; Wasserstoff und R³ und R&sup4; eine der in den Teilen (r), (t), (u) und (v) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

13. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe -(C=N- OR&sup8;)-, R&sup8; Wasserstoff und C&sub1;&submin;&sub1;&sub2;-Alkyl, R und R¹ Wasserstoff, und R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder eine der in den Teilen (h), (k) und (l) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

14. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe S(O)n, R und R¹ Wasserstoff und R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder eine der in den Teilen (h) und (1) von Anspruch 1 definierten Gruppen bedeuten.

15. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus

7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-Ethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-Methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-Ethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

8-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

8-Methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

8-Ethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-Cyanomethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

7-Methoxycarbonylmethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

8-Methoxycarbonylmetehoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(4-Methoxybenzoylmethoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-Acetonyloxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

7-(2-Methoxycarbonyl)-(E)-ethenyl-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(2-Methoxycarbonylethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(2-Carboxy-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(2-Cyano-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(3-oxo-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7,8-Dimethyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo(4,5- c][1]benzazepin,

7,8-Dimethoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

7-Methyl-8-methoxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c) [1]benzazepin,

7-(2-Methoxycarbonyl-2-methyl-(E)-ethenyl)-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(2-(4-Methoxybenzoyl)-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(2-(N-Benzylcarbamoyl)-(E)-ethenyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

4(5H),10-Dioxo-7-(2-(N-(2-pyridyl) methylcarbamoyl)-(E)- ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-(4-(4-Methyl-1-piperazinyl)methylbenzylcarbamoyl)-

(E)-ethenyl)-4(5H)-10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

4(5H), 10-Dioxo-7-(2-(N-(1H-tetrazol-5-yl)carbamoyl-(E)- ethenyl)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7- (Hydroxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(Methoxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(Benzyloxyimino)methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-Acetyl-N-propylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-(3-Carboxypropanoyl)-N-propylaminomethyl-4(5H),10- dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-Benzylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1, 2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(2-(N,N-Dimethylamino)ethylaminomethyl-4(5H), 10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-(4-Carboxybutyryl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-Acetylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-Methansulfonylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-Benzolsulfonylaminomethyl)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

4(5H),10-Dioxo-7-(3-phenoxypropoxy)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

4(5H),10-Dioxo-7-(3-phenylpropoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

4(5H),10-Dioxo-7-(2-oxo-4-phenylbutoxy)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(2-Hydroxy-4-phenylbutoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)propoxy)-4(5H),10-dioxo-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

4(5H),10-Dioxo-7-(3-(1-piperidinyl)propoxy)-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)-4(5H), 10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

8-(2-Methoxyethoxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

8-(2-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-Formyl-5-hydroxy-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

4(5H),10-Dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

6-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

7-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

8-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

9-Methyl-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

10(9H)-Oxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-b][1,5]benzothiazepin,

10(9H)-Oxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1,5]benzothiazepin-4- oxid,

10(9H)-Oxo-3H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1,5]benzothiazepin- 4,4-dioxid,

7-(N-(4-Fluorbenzolsulfonyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)aminomethyl)-4(5H),10-dioxo- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(2-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(4-Chlorphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

4(5H),10-Dioxo-7-(2-phenoxyethoxy)-1H-1,2,3-triazolo[4,5- c][1]benzazepin,

8-(4-Methoxyphenacyloxy)-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin,

7-(4-Methylbenzoyl)amino-4(5H),10-dioxo-1H-1,2,3- triazolo[4,5-c][1]benzazepin und

pharmakologisch annehmbare Salze davon.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung oder Prophylaxe von allergischen Krankheiten, umfassend als wirksamen Bestandteil die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.

17. Verbindung, dargestellt durch Formel (II) oder ein Salz davon

worin R, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) von Anspruch 1 besitzen, und R&sup4;¹ bedeutet Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder eine Schutzgruppe von Carboxyl.

18. Verbindung, dargestellt durch Formel (III) oder ein Salz davon

worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) von Anspruch definiert, besitzen und R&sup4;¹ besitzt die gleiche Bedeutung wie Formel (II) von Anspruch 17.

19. Verbindung, dargestellt durch Formel (IV) oder ein Salz davon

worin R, R¹, R2, R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) von Anspruch 1 definiert besitzen und R&sup4;¹ besitzt die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) von Anspruch 17 definiert.

20. Verbindung, dargestellt durch Formel (V) oder ein Salz davon

worin R, R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleiche Bedeutungen wie in obiger Formel (I) von Anspruch 1 definiert, besitzen und R&sup4;¹ besitzt die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) von Anspruch 17 definiert.