SU1297731A3

SU1297731A3 - Способ получени карбоксамидопроизводных тиадиазоло @ 3,2- @ пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1297731A3
Application number: SU833682101A
Authority: SU
Inventors: Дориа Джанфедерико; Пассаротти Карло; Буттинони Ада
Original assignee: Карло Эрба С.П.А. (Фирма)
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1987-03-15
Also published as: FI834698A; IT1194521B; CH657136A5; IL70522A; DE3346223A1; IT8324207A0; ATA438383A; SE8307133D0; SE8307133L; AU558600B2; GR79479B; DK593983A; US4522944A; NL8304340A; FI834698A0; SE454698B; IL70522A0; AT385036B; AU2252583A; DK593983D0

Abstract

Изобретение касаетс производных тиадиазола з, 2r-aJ пиршвадина, в частности, общей формулы f

Description

Изобретение относитс к способу получени карбоксамйдопроизводных тиадиазолор,2 а пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей - новых биологически актив1л,1х соединений , которые могут найти npi-менение в медицине.

Цель изобретени - способ получени новых производных тиадиазоло 3,2 а пиримидина, обладающих более высокой Противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. Пример. При температуре кипени с обратным холодильником в течение 23 ч провод т реакцио 2-ами но-)лЗ А-тиадиазола (5 г) с диэтил- этоксиметиленмалонатом (26,5 г) в этаноле (20 мл). После охлаждени осадок отфильтровьгоают и чист т гек- саном с получ ением диэтил N-(l,3,4 тиадиазол-2-ил)аминометиленмалона- та с т.пл. 107-111 С (10 г),который обрабатывают полифосфорной кислотой (57,6 г, 30,8 г, 99% и 26,6 г ) и РОС1з (25 г) при перемешивании при 120 С в течение 30 мин.

После охла сдени реакционную смес разбавл ют водой со льдом и затем раствор нейтрализуют 35%-ной гидроокисью натри , осадок отфильтровывают и промьшают водой, получают 5-ок- СО75Н-1,3,4-тиадиазоло з, 2-а пири- М1 -щин- 6-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира с т.пл, 228-230 С (5,75 г) и провод т реакцию этого соединени с 2-амино-пиридином (4,9 г) в полифосфорной кисйоте (57,5 г, 31 г 99% К РО и 26,5 г P,j,0j.) при перемешивании и 120 С в течение 12 ч. После охлаждени , разбавлени водой со льдом и нейтрали- защш 35%-ной гидроокисью натри осдок о;гфильтровывают и промывают водой , кристаллизаци из смеси хлороформ-метанол приводит к получению 3,3 г (24,5%) 5-оксо-5Н-1,3,4ттиа- диазоло з,2-а пиримидин-6-К-(2-пи- ридил)-карбоксамида с т.пл. 240- 245 с (с разложением).

Ж1Р (диметилсульфоксид d6/( ч/мл 7,15 мультиплет, 1Н, С-5 пиридиль- ный протон); 7,84 (дуплет, 1Н, С-4 ,пирвдильный протон); 8,15-8,40 (мултиплет , 2Н, С-3 и С-6 пиридильные протоны); 8,92 (синглет, 1Н, С-7 пртон ); 9,57 (синглет, 1Н, С-2 протон Аналогичным способом и с подобными выходами были получены следуюпще соединени : .

ь : ,

2977312

2-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а пиримидин-6-N-(2-пири- , дил)-карбоксамид, т.пл. 23 -233°С;

2-ЭТИЛ-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазо- 5 ,2-а пиримидин-6-N-(2-пиридил)- -карбоксамид, т.пл. 247-248°С;

2-метоксиметил-5-оксо-5Н-1,3,4- -тиадиазоло 3,2-а пиримидин-6-К- -(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 21810

f5

20

25

30

35

40

45

50

55

(27,8 г)в ус- при 120°С в те22П°С .

П р и м е р 2. Провод т реакцию 2-амино-5- (З-пиридил)-1,3,4-тиадиа- зола (10 г) с диэтилэтоксиметилен- малонатом (18 г) в услови х перемешивани -при в течение 9 ч. После охлаждени реакционную смесь кристаллизуют из смеси хлористьш метилен - изйпропиловьй эфир с получением диэтил-Н-(5-(3-пиридил)-1, . 3,4-тиадиазол-2-ил)-амино-метилен- малоната, т.пл, 144-145 0 (15,8 г), который обрабатывают полифосфорной кислотой (6,6 г: 3,5 г 99% и 3,1 г ) и РОС. лови х перемеишвани чение 40 мин.

После охлаждени реакционную смесь разбавл ют водой со льдом и затем раствор нейтрализуют 35%-ной гидроокисью натри . Осадок отфильтровьгоают и промывают водой: кристаллизаци из смеси хлористый метилен - изопропшювьй спирт приводит к получению 2-(3-пиридИл)5-оксо- -5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-а)-пирими- дин-6-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира, т.пл, 200-202 С (6,6 г). Далее провод т реакцию этого эфира с 2-амино-пиридином (10,02 г) в полифосфорной кислоте (330 г: 176 г 99% и 154 г P,jOj) при перемешивании и 120°С в течение 7 ч. После охлаждени , разбавлени водой со льдом и нейтрализации 35%-ной гидроокисью натри осадок отфильтровывают и промьюают водой: кристаллизаци из смеси хло- ристьй метилен - метанол приводит к получению 5,3 г (27%) 2-(З-пиридил ) -5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиаз оло ,2-aj пиримидин-6-N- (2-пиридш1) - -карбоксамида, т.пл. 274-277°С,

ЯМР (CDCl +CF COOD/§ ч/млн: 7,75 (мультиплет, 2Н, С-5 пиридил С-5 пи- ридил-амид протоны); 8,45 (мультиплет , ЗН, С-4 пиридил и С-3 и С-4 пи- ридил-амид протоны); 9,20 (мультиплет , 2Н, С-6 пиридил и С-6 пиридил- амид протоны); 9,29 (синглет, Ш,

С-7 протон); 9|67 (широкий синглет, 1Н, С-2 пиридил протоны).

:,

Аналогичным способом и с подобными выходами были получены следующие соединени :

2-Морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа- диазоло 3,2-а пиримидин-6-Ы-(2-пи- ридил)-карбоксамид, т.пл, 274-275 С, ЯМР (CDC1,+CF,COOD)8 ч/млн: 3,4- 4,0 (мультиплет, 8Н, морфолинил протоны ); 7,6 (мультиплет, 2Н, С-4 и С-5 пиридил протоны); 8,3-8,6 (мультиплет , 2Н, С-3 и С-6 пиридил протоны ); 8,9 (сингЛет, 1Н, С-7 протон);

2- (4-пиридил)-5-о.ксо-5Н-1,3,4-тиа диаэоло 3,2-а пиримидин-6-N-(2-пири- дил)-карбоксамид, т.пл. 279-280 С;

2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4- -тиадиазоло(З,2-а пиримидин-6-N-(6- -метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 305-307°С;

2-МОРФОЛИНО-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиа- диазоло з, 2-а пиримидин-6-N- (4,6-ди- метил -2-пиридш1)-карбоксамид, т.пл.

310-313°С;

2-МОРФОЛИНО-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиа- диазоло 3,2-а пиримидин-6-N- (б-метил-2-пиридил )-карбоксамид, т.пл. 274275 V,}

2-МОРФОЛИНО-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиа- диазоло 3,2-аЗпиримидин-6-N- (5-ме- тил-2-пиридш1 -карбоксамид, т.пл. 301-303°С;

2-(пирролидин-1-Ш1)-5-оксо-5Н- -1,3,4-тиадиаэоло Ъ, 2-а -пиримидин- -6-N- -пиридил) -карбоксамид, т-.пл. 302-304°С}

2-пиперидино-5-оксо-5Н-},3,4-тиа- диазоло з, 2-ci пиримидин-6-N- (2-пири- дил)-карбоксамид, т.пл. 242-244°С;

2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-5-ок,- СО-5Н-1,3,4-тиадиазоло з,2-а -пирими дин-6-N-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 220-221 С;

5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-aJ пиримндин-N-(6-метил-2-пиридил)-карбоксамид , т.пл. 258-268 С (разложение ) . I .

П р и м е р 3. Провод т реакцию

2-амино-5-морфолино-1,3,4-тиадиазола (6,25 г) с диэтилоэксиметиленмалона- том (9 г) в услови х перемешивани при 120°С в течение 4 ч. После охлаждени сырой продз т дизтил-К-(5-мор- фолино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-амино- метиленмалонат обрабатьшают полифосфорной кислотой (5 г: 2,6 г 99% Н,Р04 и 2,4 г ) и POClj (20,5 г)

д

5

0

5

-

,

при перемешивании и 120°С в течение 30 мин.

После охлаждени реакционнуто смесь разбавл ют водой со льдом и затем раствор нейтрализуют 35%-ной гидроокисью натри . Осадок отфильтровывают и промьшают водой: кристаллиза- 1ТИЯ из смеси хлористый метилен - изо- .пропиловый эфир приводит к получению 2-МОРФОЛИНО-5-ОКСО-5Н-,3,4-тиадиазоло з,2-аЗ пиримидин-6-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира с т.пл. 2 7-219°С (8 г). Далее провод т реакцию этого соединени с 2-ами- нотиййолом (5,2 г) в полифосфорной кислоте (120 г: 64 г 99% Н,,Р04 и 56 г ) при перемешивании и 110 С в течение 30 ч. После охлаждающего разбавлени водой со льдом и нейтрализации 35%-ной гидроокисью натри осадок отфильтровывают и промьшают водой: кристаллизаци из смеси хлористый метилен - этанол приводит к получению 5 г (41%) 2-морфолино-5-ок СО-5Н-1,3,4-тиадиазоло Ъ, 2-а }пирими- дин-6-N-(2-тиaзoлшI)-кapбoкcaмидa с т.пл. 274-276°С.

HItP (CDC1,+CF,COOD)6 ч/млн: 3,58 (мультиплет, 4Н, С-3 и С-5 морфолинил протоны); 3,85 (мультиплет, 4Н, С-2 и С-5 морфолИнил протоны); 6,69 (дуплет, 1Н, С-5 тиазолил протон); 7,75 (дуплет, 1Н, С-4 тиазолЪт протон ); 8,94 (синглет, 1Н, С-7 протон). . Аналогичным способом и с подобными выходами были получены следующие соединени :

5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а пиримидин-6-N- (4-метил-2- -тиазолил)-ка5боксамид, т.пл. 230- 240 с (разложение);

5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло Гз, пиримидин-6-N-(2-тиазолил)-карбоксамид , т.пл. 230-240°С (разложение);

5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-аЗ- пиримидин-6-К-(2-бензотиазолил)-кар- боксам Ш температура плавлени 162-164°С;

2-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло з, 2-а пиримидин-6-N- (2-тиазо- лил)-карбоксиамид, т.пл. 246-249°С;

2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4- -тиадиазоло з, 2-а пиримидин-6-N- (2- -тиазолил)карбоксамид, т.пл. 322- 326°С;

2-(4-пирид ЯП )-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло Сз, 2-а пиримидин-6-N- (2-тиа- t золил)-карбоксамид, т.пл. 310-316 С;

2-ЭТИЛ-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазо- ло 3|,2-аЗпиримидин 6-К-(2-тиазолил) -карбоксамид, т.пл. 239-241°С;

2-(Д-пиридил)-5-ОКСО-5П 1,3,4- -тиадиаэоло 3,2-aJ пиримидин-6-N-(4- -метил-2- тиазолил)-карбоксамда, т.пл. 276-279 С;

2-(4-пиридил)-5-ОКСО-5Н-1,3,4- -тиадиазоло з, 2- пиримидин-6-N- (4,5 -диметил-2-тиазолил)-карбоксамид, Т..Ш1. 330-332°С;

2-(4-пиридил)-5-ОКСО-5Н-1,3,4- -тиадиазоло 3,2-а пиримидин-6-N-(2- -бензотиазолил)-карбоксамид, т.пл„ 333-337°С;

2-МОРФОЛИНО-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиа- диазоло з, 2-ajпиримидин-6-N(4-ме-- т{4л-2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл„ 259-261°С;

2-морфолино 5-оксо-5Н-1,3,4-тиа- диазоло з,2-а пиримидин-6 Н-(2-бензо тиазолил)-карбокеамид, т.пл. 380- 385°С (разложение);

2 морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа- диазоло з,2-а пиримидин-6-М-(4,5-ди-

метил-2 тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 325-328°С;

2-пиперидино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа- диазоло з, 2-а пиримидин-5-N- (2-тиа- золил)-карбоксамид, т.пл. 249-250 С;

2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-5-ок- ,3,4-тиадиазоло з,2-а пирими- дин-6-Ы-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 264-266°С.

П р и м е р 4. Провод т реакцию , 2-амино-5-морфолино-1,3,4-тиадиазо- ла (5 г) с дизтил(1-этокси-этилиден) -малонатом (6,2 г) в диглиме (40 мл) при 150 С в течение 20 ч. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют водой со льдом и экстрагируют этилацетатом. После упаривани в вакууме досуха остаток чист т на колонке с окисью кремни с использовани

ем в качестве элюента смесь хлороформ-45 окисью натри ; осадок отфильтровьюают

метанол 98:2. Кристаллизаци из изопропилового эфира приводит к получению 7-метил-2-морфолино-5-оксо-5Н- -1,3,4-тиадиазоло 3,2-а пиримидин- -6-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира с т.пл. 196-198 С (2,6 г). Далее провод т реакцию этого соединени с 2-амино-пиридином (2,25 г) в полифосфорной кислоте (130 г) при перемешивании и 120 G в течение 4 ч. После охлаждени , разбавлени водой со льдом и нейтрали- загщи 35%-ной гидроокисью натри , осадок отфильтровывают и промывают

и промывают водой до нейтральности.

Кристаллизаци из смеси хлористый метилен - изопропиловый эфир приводит к получению 2-(2-метил-морфоли- Q но)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3, пиримидин-6-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира, т.пл. 189191°С (12,5 г). Затем провод т реакцию этого соединени с 2-амино- 55 -пиридином (11,2 г) в полифосфорной кислоте (625 г: 320 г 99% и 305 г PjOg) при перемешивании и 120 с в течение 8 ч. После охлаждени , разбавлени водой со льдом и

fO

-

25

297731 . 6

водой с получением 1,9 г (19%) 7-ме- тил-2-морфолино-5-оксо-5Н 1,3,4-тиа- диазоло з,2-а пирнмидин-6-N-(2-пири-, дил)-карбоксамида с т.пл. 285-287 с. 5 Аналогичным способом и с подобными выходами были получены следующие соединени :

7-метил-2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н- -1,3,4-тиадиазоло 3, 2-a J пиримйдин- (2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 253-255 С;

7-метил-2-(4-пиридил)-5-оксо-5Н- -1,3,4-тиадиазоло 3,2-aJ пиримидин- -6-N-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 255-256°С;

7-метил-2-(3-пиридил)-5-оксо- 5Н- -1,3,4-тиадиа.золо 3,2-а пиримидин- (2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 322-326°С;

7-метил-2-(4-пиридил)-5-ОКСО-5Нf5

20

- 30

-1,3,4-тиадиазоло 3,2-а пиримидин- -6-N-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 275-277°С;

7-мет1-т-2-морфолино-5-оксо-5Н- -1,3,4-тиадиазоло 3,2-ajпиримидин-6- -N-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 251-254°С.

П р и м е р 5. Провод т реакцию 2-амино-5-(2-метил-морфолино)-1,3,4- -тиадиазола (10 г) с диэтилзтокси- метилен-малонатом (11,3 г) при 120 с в течение 30 мин. После охлаждени реакционную смесь кристаллизуют из изопропилового эфира с получением ди- JC ЭТИЛ-N- 5-(2-метил-морфолино)-1,3,4- -тиадиазол-2-ш1 -амино-метилен-мало- ната с т.пл. 89-91°С (16,4 г), который обрабатывают полифосфорной кислотой (6,9 г) и OClj (27,15 г) при перемешивании и 120°С в течение 30 мин.

После охлаждени реакционную смесь разбавл ют водой со льдом и затем раствор нейтрализуют 35%-ной гидро40

окисью натри ; осадок отфильтровьюают

и промывают водой до нейтральности.

Кристаллизаци из смеси хлористый метилен - изопропиловый эфир приводит к получению 2-(2-метил-морфоли- но)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3, пиримидин-6-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира, т.пл. 189191°С (12,5 г). Затем провод т реакцию этого соединени с 2-амино- -пиридином (11,2 г) в полифосфорной ислоте (625 г: 320 г 99% и 305 г PjOg) при перемешивании и 120 с в течение 8 ч. После охлаждени , разбавлени водой со льдом и

7

нейтрализации гидроокисью натри полученный раствор экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу промьгоают водой и затем упаривают в вакууме досуха: кристаллизаци из смеси хлористый метилен - метанол приводит к получению 7,6 (41%) г 2-(2-метил- -морфолино)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиа- золо 3,2-а пиримидин-6-N-(2-пири- . дил)-карбоксамид, т.пл. 263-265 с, ЯМР (CDCi3+CF,GOOD)S ч/млн: 1,33 (дуплет, ЗН, СН); 3,00-4,4 (мульти плет, 7Н, протоны морфолина); 7,6 (мультиплет, 2Н, С-3 и С-5 пиридил протоны); 6,4 (мультиплет, 2Н, С-2 и С-6 пиридил протоны), 9,0 (син- глет, 1Н, С-7 протоны).

Аналогичным способом и с таким ж выходом было получено соединение:

2-(цис-2,6-диметил-морфолино)- -5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло з,2-aJ пиримидин-6-N-(2-пиридил)-карбокс- амид, т.пл. 272-273°С.

ЯМР СОСЦ+СЬ COOD)8 ч/млн: 1,26 (дуплет, 611, две СН); 2,95 (мультиплет , 2Н, С-3 и С-5 морфолинил осевые протоны); 3,70 (мультиплет, 4Н, С-3 и С-5 морфолинил экваториальные протоны, С-2 и С-6 морфолинил экваториальные протоны); 7,46 (двойной дуплет, IH, С-5 пиридил протон); 8,0-8,4 (мультиплет, 2Н, С-3 и С-4 пиридил протоны); 8,60 (широкий дуплет, 1Н, С-6 пиридил протон); 8,82 (синглет, Ш, С-7 про . тон); 12,45 (широкий синглет, 1Н, -CONH-).

Пример 6. 5-ОКСО-5Н-1,3,4- -туадиазоло з,2-а пиримидин-6-N-(2- -пиридил)-карбоксамид (2 г), полученный в примере I, суспендированный в гор чем диоксане (500 мл), при перемешивании обрабатьшают небольшим избытком газообразного хлористого водорода, растворенного в диоксане в течение 1 ч. После охлаждени осадок отфильтровывают и промывают диоксаном с получением 2,1 г (93%) 5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло ,2-а пиримидин-6-N- (2-пиридип) - -карбоксамид, гидрохлорида, т.пл, 300°С (разложение), выход 93%.

П р и м е р 7. Сложный этиловый эфир 5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазол з,2пиримидин-6-карбоновой кислоты (2,4 г) реагирует в ксилоле (250 мл при температуре флегмообразовани с 2-аминопиридином (2,82 г),вводи-

977318

NfbiM отдельными порци ми в течение

)8 ч, так что при этом осуществл етс медленна отгонка растворител .) После охлаждени осадок фильтруют 5 . и промьшают простым изопропи.повым эфиром, кристаллизуют из смеси хлороформ - этанол и в результате получают 1,7 (63%) г 5-оксо-5Н-,3,4- -тиадиазол З ,-2-а -пиримидин-6-N- (2- О -пиридил)-карбоксамид с т.пл. 240- .

Осуществл процесс аналогичным образом, получают следующие соединенна с такими же выходами: 2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н-,3,4- -тиадиазол з,2-а пиримидин-6-N- 2- -пиридил -карбоксам1ад, т.пл. 274- 277°С;

2-МОРФОЛИНО-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиа- 20 диазол ,2-а пиримидин-6-N- (2-пири- дил)-карбоксамид, т.пл. 274-275 С;

. 2-МОРФОЛИНО-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиа диазол з,2-а пиримидин-6-N-(2-тиа- золил)-карбоксамид, т.пл. 274-276 С; 2-морфолинр-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа25

диазол З)2-а пиримидин-6-N-(6-ме- тил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 274-275°С;

5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазол з,-aJ- 30 пиримидин-6-N-(2-тиазолш1)-карбоксамид , т.пл. 230-240°С (с разложением ) .

Аналогичным cnoco6oNf и с. подобными выходами были получены следую- 35 щие соединени :

2-(3-пнридш1)-5 оксо-5Н-1,3,4- -тиадиазоло з,2-а пиримидин-6-N- -(2-пиридил)-карбоксамид, гидрохлорид , т.пл. 270°С (разложение); 40 2-МОРФОЛИНО-5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазоло з, 2-aj| пиримидин-6-N- (2-пиридил )-карбоксамид, гидрохлорид, т.пл. 300°С.

Проведены биологические испыта- 45 ни карбоксамидо производных тиадиазоло з, 2-а |пиримидина, полученных предлагаемым способом.

Предлагаемые соединени облада- ют антивоспалительной активностью 50 в частности, активны после орального применени , в ингибировании после: А) образовани эдемы на задней лапке, в реакции на субплантарную инъекцию карагенина, согласно методу 55 Винтера, В) обратимой пассивной реакции Arthus /RPAR/ в лапке крысы, вызванной взаимодействием антигена и антитела, получающегос в процессе образовани осаждающегос иммуноком13

золо 3,2-а пиримидин-6- -N(2-пиридил)-карбокс- амид; CE 23454: 2-этил-5-оксо-5К-1,3,4тиадиазол з,.-а |пирнми- 5 . дин-6-N-(2-пиридил)-карбоксамид;

CE 23369: 2-(4-пиридш1)-5-окео-5Н- -1,3,4-тиaдиaзoл 3, пиpимидин-6-N-(2 пиpидил)-fO -карбоксамид;

CE 23606: 2-(3-метилморфолино)-5- -ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиазо- ло Гз , 2-a пиpимидин-6-N- -(2-пиpидил)-кapбoкcaмид{ f5 CE 23607: 2-(3,5-ДИметилморфолино)- -5-ОКСО-5Н-1,3,4-тиадиа- золо З , 2-aЗпиpимидин-6- N- (2-пиридил ) -карбокс- .амид;.20

CE 23804: 7-метил-2-(3-пиридил)5- -okco-5H-l,3,4-тиадиазо- ло Гз,2-aЗIIиpимидин-6-N- - (2-пиридил ) -карбоксамид ; CE 22978: 5- оксо-5Н-1,3,4-тиадиа- 25 зол Гз, 2-а пиримидин-6- -15-(2-тиазолил)- карбокс- амид; CE 23144: 2-пиперидино-5-оксо-5Н-:

-1,3,4-тиадиазоло 3, зо пиримидин- 6-1Т-(2-тиазо- лил) - карбоксамид;

FCE 23153: 2-морфолино-5-оксо-5Н-1 ,3,4-тиадиазоло 3, пиримидин-6-Н-(2-тиазо- , лш1)-карбокса1 ид}

FCE 23433: 2-метил-5-оксо-51Ы „3,4- -тиадйазол 3,2-аЗпирими- дин-6-Н-(2- тиазолил)-карбоксамид;40

FCE 23459: 2-(4-пиридил)-5-оксо-5Н-1 ,3,4-тиадиазол 3 , 2-а }пиримидин-6-N- (2-тийзолил)- -карбоксамид;

FCE 23641: 2-(4-метш1пиперазин-1- 45 -ип)-5-ОКСО-5Н-I,3,4-тиадиазоло З , 2-а пиримидин- -6-N-(2-тиазолил)-карбоксамид;

FCK 23803: 7-метил-2-морфолино-5- ок- 50 СО-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3,2-аЗ пиримидин-6-N-(2- -тиазолил)-карбоксамид;

FCE 23225: 5-оксо-5Н-тиадиазоло

Гз,2-а пиримидин-6 НН-(2- 55 -бензотиазолил)-карбоксамид;

FCE 23446: 5-оксо-5Н-тиадиазоло

3,2-а пиримидин-6-N- (65 fO

f5 20

25

зо

,

40

-метил-2-пиридил)-карбоксамид;

FCE 23456: 2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н- -тиадиазоло 3,2-а пирими- дин-6-N-(6-метил-2-пири- дил)-карбоксамид; FCE 23566: 2-мсрфолино-5-оксо-5Н-тиадиазоло 3,2-а пирими- дин-6-N-(4-метил-2-тиазолил ) -карбоксамид ; FCE 23614: 2-морфолино-5-оксо-5Н-тиадиазоло 3,2-а пирими- дин-6-N-(4,6-диметш1-2- -пиридил)-карбоксамид; FCE 23642: 2-морфолино-5-оксо-5Н-тиадиазоло з,2 а пирими- дин-6-N-(6-метил-2-пири- дил)-карбоксамид;

Соедиие- 2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н- ние D.J -тиадиазоло |3,2-а пирими- дин-6-карбонова кислота, этиповьш эфир,

Проведенные испытани показьгоают, что соединени общей формулы, полученные в услови х предлагаемого способа , обладают более высокой противовоспалительной активностью, чем известные соединени - аналоги по структуре и действию. Кроме того, с точки зрени их терапевтического индекса и токсичности они могут быть безопасно использованы в медицине,

Claims

Формула изобретени

Способ получени карбоксамидо- производных тиадиазоло jjj, 2-а пиримидина общей формулы

О

.

где R, - водород или С,-С4-алкил, незамещенный или замещенный С, -04 - алкоксигруппой, N-пирролидинил, пи- перидиио-морфолиногруппа, незамещенна или замещенна одной или двум С -С -алкильными группами, или К-пи- перазинип, замещенный С,-Од-алкилом, пиридил, Ry - водород или С -С4-ал-

кил

- R тиазолил, незамешенный или замещенный С,-С4-алкилом, пиридил незамещенный или замещенный С, килом, или бензотиазолил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающ ийс тем.

15129773116

что осутествл ют химическое взаимо-слоте при температуре от 110 до 120 С

действие соединени формулыили в ксилоле при его температуре ки

Ппени целевой продукт вьщел ют в

. м р.свободном виде или в виде его фарма t lf 5цевтически приемлемых солей.

о х

1 о ISi ХПриоритет по признакам:

где RI и Rj имеют указанные значени , 23.12,82 приR,-все указанные в форR - С -С -алкоксикарбонил,муле значени R,, кроме морфолино-

с амином формулы .tOгруппы, замещенной одной или двум

Ралкильными группами С, -С ; г .11, .83 при R, - морфолино группа,

где R, имеет указанное значение,замещенна одной или двум алкильи при нагревании в полнфосфорной ки-ными-группами С,-С.