PL100987B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych naftyrydynylo-piroliny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jesrt sjposób wytwarza¬ nia nowych (pochodnych naftyrydynylo-piroliny o wzorze ogólnym 1, w którym Xx i X^ tworza z pierscieniem pirolinowyim pierscien izoindolinowy ewentualnie (podstawiony jednym lub dwoma ato¬ mami lub grupami, jednakowymi lub róznymi, ta¬ kimi jak atom chlorowca, grupa alkilowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla, alkoksylowa której czesc alkilowa zawiera 1—4 altamów wegla, nitrowa i trójifljuorometylowa Idb pierscien [6,7-idfwuwodOTO- -5Hnpiro!oi[3,44D]piirazynowy, 6,7Jdwuwodoro^5H-lpi- rolo[3,4^b]pirydynowy lufo 2,3,6,7-czterowodoro-5H- -oksatiino[l,4] [2,3Hc]pi>ro(lowy, zas symbole Y ozna¬ czaja atomy lub grupy, jednakowe lub rózne, ta¬ kie jak atom wodoru, atom. chlorowca, grupa al¬ kilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, alkoksy¬ lowa której czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla i cyjano-, a Rj i R2 jednakowe lub rózne, oznaczaja grupe alkilowa zawierajaca 1—12 ato¬ mów wegla, grupe alkenylowa zawierajaca 3 lub 4 atomy wegla, grupe alkinylowa zawierajaca 3 lub 4 atomy wegla, grupe cykloalfcilowa zawiera¬ jaca 3—6 atomów wegla, lub (tworza razem z ato¬ mem azotu, z którym sa owiazane, nasycony pier¬ scien heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach zawiera¬ jacy ewentualnie drugi heteroatom taki jak tlen lub siarka.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1, wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne jako srodki uspo- 2 kajajace i nasenne, przeciwdrgawkowe i obniza¬ jace napiecie miesni.

Sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez dzialanie chlorku karibamyiu o wzorze ogólnym Cl-CO-NiR^, w którym Rj i ^ maja znaczenie wyzej -podane, na produkt o wzorze ogólnym 2, w krtórym Xlt X2 i Y maja wyzej podane znaczenie.

Zazwyczaj dziala sie chlorkiem karbamylowym na sól alkaliczna, ewentualnie sporzadzona in situ, produtotu o wzorze ogólnym 2. Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku organicznym bezwodnym ta¬ kim jak dwumetyloformamid lub czterowodoroifu- ran w tem|peraiturze ponizej 60°C.

Mozna takze poddac reakcji chlorek, kartoamylu i zwiazek o wzorze ogólnym 2. Reakcje prowadzi sie wówczas w pirydynie i ewentualnie w obecnos¬ ci aminy trzeciorzedowej takiej jak trójetyloamina.

Produkt o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac przez czesciowa redukcje imidu o wzorze ogólnym 3, w którym X1? X2 i Y maja znaczenie podane wy¬ zej.

Zazwyczaj reakcje prowadzi sie za pomoca .bo¬ rowodorku alkalicznego, w srodowisku organicz¬ nym lub wodnoorganicznym, na przyklad w mie¬ szaninie dioksan — woda, dioksan — metanol, me¬ tanol — woda, etandl — woda lub czterowodoro- furan — metanol.

Czesciowa redukcja imidu o wzorze ogólnym 3, w którym symbole Xt i X2 tworza razem z pier- 100 987100 987 3 scienieni pirolinowym pierscien izoindolinowy pod¬ stawiony jak podano wyzej, 6,7^dwuwodoro-5H- -piroilo[3,4-b]-pirydynowy lub 2,3,6,7-czterowodoro- -5H-Ciksatidno[l,4][2,3-c]pirolowy moze prowadzic do produktów izomerycznych, które mozna rozdzielic metodami fizykochemicznymi -takimi jak krystali¬ zacja frakcjonowana lub chromatografia. ffmid o wzorze ogólnym 3 mozna otrzymac dzia¬ laniem 2-aminonaftyrydyny o wzorze ogólnym 4, w którym Y ma znaczenie podane wyzej, na bez¬ wodnik o wzorze ogólnym 5, w którym Xj i X2 maja znaczenie podane wyzej, (przechodzac ewen¬ tualnie przez produkt posredni o wzorze ogólnym 6, w którym Xlf Xg i Y maja znaczenie podane* wyzej.

(Zazwyczaj reakcja 2-aminona!f.tyrydyny o wzorze ogólnym 4 z 'bezwodnikiem o wzorze ogólnym 5 zachodzi przy ogrzewaniu w rozpuszczalniku orga¬ nicznym takim jak etanol, kwas octowy, dwume- tyloforimamid, eceltoniltryl, .tlemek- Jenylu .lub w dwumetyloformamidzie w obecnosci dwucyklohek- sylokarbodwiuiimidu i N-hydiroksyimidu kwasu bur¬ sztynowego.

Zazwyczaj cyklizacje produktu o wzorze ogólnym 6 do produkitu o wzorze ogólnym 3 mozna pro¬ wadzic badz ,przez ogrzewanie z chlorkiem acety¬ lu w kwasie octowym lub bezwodniku octowym, badz przez dzialanie czynnikiem kondensujacym takim jak dwucykloheksylokaribbd^imid* w^ cfwu^ metyloformamidzie w temperaturze 20—100^ badz przez dzialanie chlorku tionylu lub tlenochlorku fosforu ewentualnie w roztworze w rozpuszczalni¬ ku organicznym takim jak chlorek metylenu lub chloroform.

Bezwodnik kwasu piirazynodwukariboksylowego- -2,3; mozna otrzymac metoda opisana przez 3. Ga¬ briela i A. Sonna, Chem. Ber., 40, 4850 (1907), bezwodnik kwasu pirydymodwukarboksylowego-2,3 metoda opisana przez F. F. Blickiego i E. L. Jen- nera, J. Am. Chem. Soc, 64, 1741 (1942) zas bezwod¬ nik kwasu 5,6-dwuwodoro-l,4-oksatiinodwukarbo- ksylowego-2,3 metoda P.ten Hakena, J. Het. Chem., 7, 121MH970).

Produkty o wzorze ogólnym 2, w którym Xt i X2 tworza z pierscieniem pirolinowym pierscien izoindolinowy podstawiony jak podano wyzej, moz¬ na takze otrzymac jedna z trzech nastepujacych metod.

Jesli pierscien izoindolinowy jest podstawiony a- tomem chlorowca lub grupa alkoksylowa zawiera¬ jaca 1—4 atomów wegla lub grupa nitrowa, dzia¬ la sie 2-aminonaftyrydyna o wzorze ogólnym 4 na halogenek kwasu o^toluilowego podstawionego ato¬ mem chlorowca lub grupa alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub girupa nitrowa dla otrzy¬ mania produktu o wzorze ogólnym 7, w którym Y ma znaczenie podane wyzej, a pierscien feny- lowy jest podstawiony jak wyzej. Produkt o wzo¬ rze ogólnym 7 cyklizuje sie badz za pomoca N- -bromoiimidu kwasu bursztynowego w obecnosci azodwuizobutyroniltryilu, badz poprzez produkt po¬ sredni bedacy gem-dwuestrem, w srodowisku wod- noorganicznym badz poprzez produkt posredni be¬ dacy pochodna dwuchlorometylowa. 40 45 50 55 60 65 Jesli pierscien izoindolinowy jest podstawiony grupa nitrowa, prowadzi sie' nitrowanie produktu o wzorze ogólnym 2, w którym pierscien fenyIo¬ wy nie jest podstawiony.

Jesli pierscien izoindolinowy jest podstawiony a- tomem chlorowca, .prowadzi sie podstawianie gru¬ py nitrowej produktu o wzorze ogólnym 2 atomem chlorowca poprzez sól dwuazoniowa jako produkt posredni.

Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc ewentualnie oczyszczone metodami fizycznymi, ta¬ kimi jak krystalizacja i chromatografia.

Nowe produkty wedlug wynalazku wykazuja in¬ teresujace wlasnosci farmakologiczne. Sa one szcze¬ gólnie aktywne jako srodki uspokajajace i nasen¬ ne, fprzeciwdrgawkowe i obnizajace napiecie miesni.

Dla zwierzat ((myszy) produkiy wedlug :i wynalaz¬ ku sa aktywne w dawce 0,1—10 nag^kg p.o., zwla¬ szcza w nastepujacych tentach: ' '. .... „—:. ws-trzasu, elektoczni&go. wedlug techniki zbli¬ zonej do opisanej przez Tedeschrego i wspólprac, J. Pharmacol., 125,> 28,(f^)v ?n\oltl — drgawek pod wplywem pentetrazolu wedlug techniki zblifetó&j»i db ojiMane}7 ipiraei Everetta i Richardsa, J. Pharmacol., 81, 402 (1944), " — elektrowsitrziasu pc^admalksymalnego wedlug techniki Swinyarda i wspólprac, J. Pharmacol., 106, 319 (1932),= —:''smiertelnosci ipod wplywem strychniny wedlug techniki zblizonej do opisanej przez F. Barzag- hi'ego i wspólprac, Arzneitmititel Forschung, 23, 683 (1973) oraz — aktywnosci ruchowej wedlug techniki Cour- voisiera, Congrees des Medecins Alienistes et Ne- urologistes, Tours, 8—13 czerwiec 1959, i Julou, Bulleltiln de la Societe de Pharmacie de Lille, nr 2, styczen 19G7, str. 7.

Z drugiej strony, .toksycznosc tych zwiazków jest niska: dawka smiertelna 50°/o (LD50) jest zazwyczaj wyzsza od 300 img/kg p.o. u myszy.

Aktywnosc produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku we wszylstkich wyzej wymie¬ nionych testach, w wartosciach absolutnych jest nizsza np. od produktu otrzymanego wedlug przy¬ kladu I opisu patentowego PRiL nr 90061. Jednak¬ ze zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja dzialanie specyficzne, którego nie posiadaja zwiazki opisa¬ ne w patencie "PUL nr 90061.

W trakcie prowadzonych badan nad srodkami uspokajajacymi z grupy ibenzodwuazepin ,G. Zbi- den i L. O. Randali w Ad/rances in Pharmacolo- gy, 5 213—291 (1967) wykazali porównujac wyniki otrzymane w laboratorium na myszach z wynika¬ mi badan klinicznych, ze ze wszystkich -propono¬ wanych testów do badan srodków uspokajajacych najbardziej czuly i najbardziej specyficzny jest test na antagonizm w stosunku do drgawek pod wplywem pentetrazolu, wymieniony wyzej.

Inne techniki, zwlaszcza test wstrzasu elektrycz¬ nego technika Tadeschi'ego i wspólprac oraz tech¬ nika zwana zaczepianiem, bedaca testem oryginal¬ nym opracowywanym przez laboratoria zglaszaja¬ cego, równowazna technice zwanej technika po¬ chylonej plaszczyzny, sa mniej specyficzne lecz5 pozwalaja w pewnej mierze na sprecyzowanie spektrum aktywnosci produktów.

Tak wiec, znane w terapeutyce slabsze srodki uspokajajace, takie jak nip. chlorodiazepoksyd luta diazepalmw obu testach wykazuja aktywnosc je¬ dynie w wyraznie podwyzszonych dawkach, pod¬ czas gdy produkty psychotropowe takie jak neu¬ roleptyk!, o czym donosi L. Julon i wspólprac.

Excerpta Medica International Congress Series nr 129, star. 293—303 (1967), lub produkty, które w badaniach klinicznych maja dzialanie wtórne typu sedatywnego, takie jak przeciwhistaiminowe, o czym donosi J. R. Boissier i wspólprac, Ann.

Pharm. Franc, 26, 277—265 (1968) Okazuja sie bar¬ dzo aktywne, zwlaszcza w testach technika Tade- schi i wspólprac.

Specyficzne dzialanie produktów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku bejdzie moglo byc u- wydatndone przy porównaniu stosuników istnieja¬ cych miedzy dawkami aktywnymi w technice drgawek pod wplywem pentetrazolu a dawkami aktywnymi w technice wstrzasu elektrycznego.

DE50 bitwa elektryczna / DE^ B.E \ DE60 pentetrazol \ DE60 PZ / badz w technice zaczepiania DE50 zaczepianie / DE50 zacz. \ DE50 pentetrazol \ DE50 PiZ / Im bardziej podwyzszone sa powyzsze stosunki tyim bardziej specyficzne bejdlzie dzialanie.

Wyniki przeprowadzonych prób podano w ta¬ blicy. Zawiera ona dane z nastepujaco przepro¬ wadzonych testów: 1. Technika zaczepiania (myszy). Technika ta po¬ lega na zawieszaniu myszy za przednie lapy na drucie metalowym rozciagnietym poziomo, uwaza¬ jac za poddane dzialaniu depresyjnemu neuro- miesniowemu wszystkie zwierzeta, tkóre nie o- siagnely zawieszenia po 3 próbach, lub które za¬ wieszone na drucie spadly po 5 sekundach lub mniej niz 5 sekundach. Wszystkie zwierzeta da¬ waly sie z latwoscia zaczepic na drucie i pozo¬ stawaly zawieszone przez 5 sekund lub co naj¬ mniej 5 sekund, a nawet przywrócone do stanu z przed badania zaczepialy sie na drucie co naj¬ mniej jedna z lap tylnych. Badano 5 lub 6 my¬ szy na dawke oraz 3—5 daiwek na produkt. DE50 produktu jest dawka, która w sizczytowyim okre¬ sie dzialania wykazywala neuromiesniowa aktyw¬ nosc depresyjna u 5 zwierzat. 2. Bitwa wywolana wstrzasem elektrycznym.

Myszy (samce) umieszczone parami na podlodze metalowej i otrzymujace wstrzas elektryczny w regularnych odstepach staja na tylnych lapach i bija sie przez okres 20—60 sekund. Ustala sie dawke produktu (DA50), która w ciagu 1 godziny minut po podaniu doustnym znosi zachowanie agresywne u 50P/o par myszy. Badano 5 par my¬ szy na dawke i 3—4 dawek na produkt. 3. Drgawki pod wplywem pentetrazolu. Testom poddano myszy o wadze 18-J22 g. Wszystkie my¬ szy otrzymaly droga podskórna ustalona dawke z 150 mg/kg pentetrazolu (dawka jednostkowa za- 00 987 6 warta w 25 ml roztworu na 1 kg myszy). Badane produkty .podawano droga doustna 1 godizine 30 minut przed pentetrazolem. Dawki jednostkowe za¬ warte byly w objDtccci Id ml na 1 k? myszy.

Testowano 5 myszy na dawke i 3 dawki na pro¬ dukt. Po wstrzyknieciu ^pentetrazolu myszy umie¬ szczono w pudile podzielonym na 15 przegród o boku 13 om, tak aby kazda mysz byla izolowa¬ na w trakcie calego trwania obserwacji. Pudlo i° zakryto ply.tka z przezroczystego plastyku. Wszyst¬ kie myszy kontrolne traktowano dawka 150 mg/kg pentetrazolu mialy po mniej niz 15 minutach drgawki bardziej lub moiej gwaltowne, szybko smiertelne. Myszy obserwowano prze 30 minut po !5 wstrzyknieciu pentetrazolu. Za ochronione od drgawek uwazano wszystkie te myszy, które w tym przedziale czasu nie wykazywaly zadnych drgawek. DA50 produktu jest dawka, która znosi drgawki wywolane pentetrazolem u 50°/o myszy. 4. Toksycznosc. Oznaczono dawke produktu (DL50), która podana myszom droga doustna po¬ woduje smierc &0G/0 osobndków.

Wyniki wskazuja, ze produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku maja spektrum aktyw- nosci i specyficznosc, której nie mozna bylo prze¬ widziec w stanie techniki.

Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku malja cechy slabszych srodków usipokajajacych z bardzo zlagodzonym dzialaniem wtórnym typu sedatywnego.

Przyklad 1. Do zawiesiny 3,11 g 2-i(7-chloro- -lJ8-naftyrydynylo-2)-3-hydroksy-izoindolinonuHl w 50 ml chlorku metylenu dodano kolejno 10 inl pi¬ rydyny, 5 ml trójetyloaminy oraz 1,61 g chlorku dwumetylokarbamylu. Mieszanine reakcyjna mie¬ szano w ciagu 16 godzin w temperaturze okolo °C, po czym dodano do niej 50 ml wody i 25 ml chlorku metylenu. Warstwe wodna oddzielono przez dekantacje i przemyto 2 razy 25 ml chlorku metylenu. Warstwy organiczne polaczono, przemy¬ to 2 razy 25 ml wody, osuszono nad siarczanem sodu a nastepnie odparowano do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po przekrystalizowaniu pozo- 4_ stalosci z 45 ml acetonitrylu otrzymano 23 g 2- -(7-chlc^or-'l,8-nai^yryclynylo-2)-3-dwumetyloamiino- karbonyloksy-izoindolinonu-1 o teirnperaiturze top¬ nienia 21®°C. 2-(7Hcihloro-l,8-naftyrydynylo-2)-3-hydroiksy-izo- 50 indolinon-1 sporzadzono przez dodanie 1,72 g bo¬ rowodorku .potasu do zawiesiny 17,7 g 2-K7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)ftalimidu w 87 ml dioksanu i 26,4 ml wodnego nasyconego roztworu ortofosfo- ranu dwusodowego, przy chlodzeniu zewnetrznym 55 za pomoca lazni z lodem. Po 14 godzinach miesza¬ nia calosc pozostawiono do osiagniecia temperatu¬ ry 20°C, mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin, po czym dodano 400 ml wodnego nasyconego roztwo¬ ru ortofosforanu dwusodowego. Utworzony osad 60 oddzielono przez odsaczenie a nastepnie przemyto 225 ml zimnej wody. Po, wysuszeniu na powietrzu otrzymano 17,5 g 2n(7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2)- -3-hydroksy-izoindolinonu-l o temperaturze top¬ nienia 248°C. 65 2-((i7-chloro-Jl ,8-natftyrydynylo-2)tftaaiimid otrzymano100 987 7 8 Tablica Przyklad Nr I II .III IV V VI VII WII IX X XI Patent mr 90061 Toksycznosc '(imyszy) DL50 mg/kg p.o. nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 powyzej 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 Zaczepienie (myszy) DE50 mg/kg p.o. powyzej 900 okolo 900 okolo 900 powyzej 900 okolo 200 225 okolo 300 okolo 233 nieaktywny do 100 nieakitywny do 900 okolo 600 1,5 Bitwa' elektrycz¬ na (myszy) DE50 mg/kig p.o. 23 '50 4G 19 21 19 75 powyzej 30 75 powyzej 100 0,75 Drgawki po peiniteltrazolu (myszy) DE50 m/g/kg p.o. ii 0,5 2,6 1,2 0,2 0,5 7 3,3 4 70 2t,7 0,12 DE50 zacz.

DE50 P,Z powyzej 900 okolo 1&00 okolo 345 750 okolo 1000 450 43 70 powyzej 25 powyzeij 13 okolo 220 112,5 DE50 BE DE50 PZ 23 100 16 105 '38 powyzej 24 19 powyzej 1,4 7,4 6,25 metytloformamidu otrzymano 6 g 2-(7-chloiro-l,8- -naftyrydynylo-2)-3^morfolino-4)karbonyloksy-izo- indolinonu-1 o temperaturze itopnienia 290°C.

N-chlorokarbonylomoirfoline mozna otrzymac we¬ dlug sposobu opisanego przez V. G. Nemetza i J. P.

Kurlina, Arb. Leningrader chem.-technol. Rote- -Fahne — Inst. Leningrader Raites, 10, 3 (194il), Chemisches Zenitrablatt, II. 2083 i(1941).

Przyklad III. Postepowano tak jak w przy¬ kladzie I lecz stosowano 6,2 g 2-(7-chloro-l,8-nafty- rydynylo-2)-3-hydroksy-izoindolinonu-l w 300 ml chlorku metylenu, 8,15 g chlorku dwuetylokarba- mylu, 8,4 ml trójeJtyloaminy i 30 ml pirydyny. Po wymieszaniu w temperaturze okolo 20°C w ciagu 48 godzin, do srodowiska reakcji dodano 250 ml wody. Utworzony osad odsaczono, a nastepnie prze- krystalizowano z 800 ml tlenku izopropylu. Otrzy¬ mano 4,7 g 2-(7-chloro-l,3-nafityrydynylo-2)-3-dwu- etyloaiminokairbonyloksy-izoindolinonu-1 o tempera¬ turze topnienia 142—i144°C.

Chlorek dwuetyllokarbamylu mozna otrzymac we¬ dlug sposobu opisanego przez W. R. Boona, J.

Chem. Soc, 1947, 307.

Przyik l a d IV. Postepowano tak jak w przy¬ kladzie I, lecz stosowano 6,2 g 2^(7-chloro-l,8-naf- tyrydynylo-2)-3-hydroksy-izoindolinonu-l, 7,3 g chlorku N-etylowN-metylokarbamylu, 8,4 ml trój- etyloaminy i 30 ml pirydyny w 300 ml chlorku me¬ tylenu. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze okolo 20°C odparowano rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a [pozostalosc roztarto ze 100 ml wody. Osad odsaczono, a nastepnie rozpuszczo¬ no go w 70 imi wrzacego octanu etylu zawierajace¬ go 0,5 g wegla kosltnego. Po odsaczeniu osadu na goraco i ochlodzeniu odsaczono krysztaly i osuszo— przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 26,3 g 2-(7-hydro- ksy-l,8-nafityrydynylo-2)ftalimidu z 79 ml tleno¬ chlorku fosforu i 3,5 ml dwuimetyloformamidu, do zaprzestania wydzielania sie gazu. Po ochlodzeniu 35 przeniesiono mieszanine reakcyjna do 650 ml wody z lodem, nie (przekraczajac temperatury 25°C. O- trzymany produkt oddzielono przez odsaczenie, przemyto 150 ml wody i osuszono do stalej wagi.

Uzyskano 24,1 g 2-<7-chloro-l,8-nafityrydynylo-2)fta- 40 limidu o temperaturze topnienia 2618°C. 2-(7-Hydroksyh1,8-naftyrydynylo-2)ftalimid otrzy¬ mano przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin miesza¬ niny 25 g 2-amino-7-hydroksy-l,8Knaftyrydyny z 45 70 g bezwodnika ftalowego w 1400 ml kwasu oc¬ towego. Po ochlodzeniu odsaczono czesci nierozpu- szczone. Otrzymane krysztaly odsaczono, przemyto kolejno 60 ml eteru, 90 ml wody, 120 mil nasyco¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego i ^ wreszcie 60 ml wody. Osad wysuszono do stalej wagi, otrzymujac 17 g 2-(7-hydroksy-l,8nnaftyrydy- nylo-2)ftalimidu o temperaturze topnienia 370°C. 2-Amino-7-hydrolksy-l,8-naftyrydyne mozna o- trzymac wedlug metody opisanej przez S. Carbo- 55 niego i wspólprac, Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 (1965).

Przyklad II. Do zawiesiny 6,2 g 2-(7-chloro- -l,8-naftyrydynylo-2)-3-hydroksy-izoindoainornu-l w 300 ml chlorku metylenu dodano kolejno 30 ml M pirydyny, 8,4 ml trójetyloaminy i 8,97 g N-chlo- rokarbonylomorfoliny. Mieszano w ciagu 20 minut w ternlperaituirze okolo 20°C, po czym dodano 250 ml wody. Osad odsaczono, przemyto 30 ml wody i osuszono. Po przekrystalizowaniu z 60 ml dwu- 65100 987 9 H> no. Uzyskano 5,2 g 2^(7-chaoTOHl^nflffltyryidynylo-2)- -3-N-metylo^N^yloamiinokarl>Qfl^yloiKy-dzoindoli- nonu-1 o temperaturze topnienia 184 Chlorek N-etylo-N-metylokartoamylu otrzymano w sposób nastepujacy. Oziebiono do temperatury —10°C 84 ml 2,5 n roztworu fosgenu (W metylo- cykloheksanie* W tej temperaturze dodano 20,2 g trójetyloaminy a nastepnie roztwór 11,8 g N-me- tyloetyloaminy w 100 ml toluenai. Calosc utrzymy¬ wano w ciagu 18 godzin w temperaturze 0°C, po czym odsaczono osad. Przesacz zatezono a pozo¬ stalosc destylowano szybko przy cisnieniu atmo¬ sferycznym. Otrzymano 26 g produktu surowego.

Po rektyfikacji uzyskano ostatecznie 16 g chlorku N-etylo-Ni-metyk)karbamylu o .temperaturze wrze^ niia 88—£9°C/40 mm Hg.

N-metyloetyloamine mozna otrzymac metoda opi¬ sana przez Wawzonka i wspólprac., 'Org. Synth., 44,175>-(lfMK). ¦'-,: ¦¦..->.• . .'v :-» .:¦¦ .**? ¦¦•¦ Ftf^klad V. PostepowanoJak w przykladzie i, lecz stosowano 6,2 g 2n(7-chto:o*l,«-naftyirydyny- -metylo^-n-pfoj^lok^ trójetyloaminy i 99 rnlpiiryd^tt^ % 8#> mJ chlorku; metylenu. Po zatezeni^,p^ó iwzostaJoscl dodajecie* IW ml wody.

Utworzony osad otteaezfcnO- * odwirowano, osuszono, a nastepnie przekrystallzowano z 80 ml octanu ety¬ lu. Otrzymano 5/r g 2-^^hloro^l,&4nafityr3^ -2)-3^Hmetytto^-propyiloasnMno-kairbon^ indolinoimi-1 o temperaturze totpniienia H8tf°C.

Chlorek N-metylo-N-propylokarbamylu otrzyma¬ no z 840 ml 2,5 n roztworu foistgenu w metyllocy- klóheksanie 20,2 g trójetyloaminy i 14,6 g N-tme- -tylopropyloaminy w 100 m!l toluenu. Otrzymano 18 g chlorku Nnmetylo-iN-.propylokaLrbamylu o tem¬ peraturze wrzenia 100°C/4Ó mm Hg.

N-metylopropyloamine mozna otrzymac wedlug metody opisanej przez J. von Brauna i wspólprac, Chem. Ber., 61, 1427 {1&28).

Przyklad VI. Postepowano tak jak w przy¬ kladzie I, lecz stosowano 6,2 g 2-(7-chloro^l,8-naf- tyrydynyIo-2)-3-hydroksy-izoindolinónu-l, 9 g chlor¬ ku N^n-foutylo-N-metylokarbamylu, 8,4 cim8 trójety¬ loaminy i 30 ml pirydyny w 300 ml chlorku me¬ tylenu. Roztwór odparowano do sucha, a do pozo¬ stalosci dodano 300 ml wody. Odsaczono osad i przekrystalizcwano go z 90 ml wrzacej mieszani¬ ny octan etylu — tlenek izopropylu (1:1 objetos¬ ciowo). Dodano 0,5 g wegla kostnego, a nastepnie przesaczono na goraco. Po ochlodzeniu odsaczono otrzymane krysztaly i osuszono. Otrzymano 4,2 g 2-(7-chloro-l 8-maftyrydynylo-"2)-3-N^hutyloMNHme- tyloaminokarbdiriyloksy-izoindolinonu-1 o tempera¬ turze topnienia 148°C.

Chlorek N-butylo-N-metylokarfoamylu otrzymano stosujac 126 g 2,5 n roztworu fosgenu rw metylo- cykloheksanie, 30,3 g trójetyloaminy i 26,1 g N- -metylobutyloaminy w 150 ml toluenu. Uzyskano 27,5 g chlorku N-butylo-N-metylokarbamylu o tem¬ peraturze wrzenia 110—lll°C/35 mm Hg.

Przyklad VII. Postepowano jak w przykla¬ dzie I, lecz stosowano 6,2 g 2^(7nchloro-l,8-nafty- rydynylloJ2)-3-hydroksy-izoinJdolinonu^l, 111,5 g chlor¬ ku dwubutylokarbamylu, 8,4 ml trójetyloaminy i 30 ml pirydyny w 390 ml chloirku metylenu. Do sro¬ dowiska reakcji dodano 250 ml wody, po czym zdekantowano warstwe organiczna. Warstwe wod¬ na ekstrahowano 250 mil chlorku metylenu. Pola- czone ekstrakty organiczne osuszono nad 15 g bez¬ wodnego siarczanu sodu^ odsaczono i odparowano do sucha. Pozostalosc roztarto ae 100 ml '-tlenku izo~ propylu. Utworzony osad odsaczono, a nastepnie chromatografowano przez 80 g krzemionki umiesz- czonej w kolumnie o srednicy 4 cm, w chlorku metylenu. Eluowano koleino 5 razy 100 ml chlor¬ ku metylenu i 2 razy 100 iml meszaniny chlorek metylenu — octan etylu (8 :2 objetosciowo). Dwie ostatnie frakcje odparowano pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a uzyskana .pozostalosc przekrystallizowa- no ze 140 ml tlenku izopropylu. Otrzymano 2,2 g 2-(7JchIoro-l,8-«aiCtyrydynylo-2)-3-N,(N-dwiuibu1fylo- amkaokad>onyloksy-izoandolinonu-l o Itemperaturze topnienia 136^138°C.

Chlorek i rdwubutylokarbamyiu mozna otrzymac wedlug sposobu opasanego przez E. A. Wernera, J.

Chem; Soc., 115> 1013 <1919).

FttZykfttd VIII. Do roatworu 3,5 g 2-<7- -l>8-naftyrydynylo*2)^3-hydroksy-izoindolinonu-l w 150 ml eltlorku metylenu dodano 5,6 g chlorku N- met^lo-^-n-pentylokarbamylAi, 41 ml trójetyloami¬ ny i 15 ml pirydyny. Po 72 godzinach w tempera¬ turze okolo 20°C mieszanine reakcyjna zatezono ^ pod zd^SejsfiKfcfym cisnieniem <300 mm Hg). Do po¬ zostalosci przemyto >go 30 ml wody i 30 ml eteru. Po pnze- krystalfzowaniu z 30 ml mieszaniny x>ctan etylu — tlenek izopropylu <1 :1 objetosciowo) otrzymano 3,6 g 2-<7-cMoro-l,8^a(ftyrydynylo^2)-3-N-metylo- -N-pen$yk>aininokarbc«yloksy^i2oto^ o temperiaturzetopnienia 135r-I36°C.

Chlorek N-metylo-N-pentylokarbamylu otrzyma¬ no w sposób nastepujacy: do 42 ml 2,5 n roztwo- 40 ru fosgenu w metylocykloheksanie, ochlodzonego do temperatury —10°C, dodano w ciagu 8 minut 14 ml trójetyloaminy, a nastepnie roztwór 13,7 ml N-metylopenltyloaminy w 50 ml toluenu, otrzymu¬ jac temperature —lO^C, Nastepnie mieszano w cia^ 45 gu 1 godziny w temperaturze 5°C. Odsaczono osad i przemyto go 80 mil itoduehu. IRozttwory organiczne osuszono nad 10 g chlorku wapnia. Po odsaczeniu odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym cis¬ nieniem (40 mm Hg). Pozostalosc destylowano pod 50 zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,6 g chlor¬ ku N-metylo-NHpentyiokarbamylu o temperaturze wrzenia 180^125°C/40 mm Hg.

Przyklad IX. Do zawiesiny 4,7 g 6^(7-chloro- -1,8-naftyrydynyilo-2)-5-hydroksy-7-ke1»-6?7-dwuwo- 55 doroJ5H-pirolof3,4-to]pirazyny w mieszaninie 47 ml bezwodnego chlorku metylenu i 16 ml Ibezwodnej pirydyny dodano 4,85 g chlorku dwumetylokarba- mylu, a potem 4,55 g trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewano nastepnie w temperaturze 60 wrzenia pod chlodnica zwrotna iw ciagu 2 godzin i przeniesiono po ochlodzeniu do 180 mi wody. Od¬ saczono niewielki osad, ipo czym zdekantowano warstwe wodna i przemyto droga kolejnych de- kantacji, 2 razy 50 ml chlorku metylenu. Polaczo- 65 ne warstwy organiczne przemyto w kolejnych de-100 987 II 12 kanltacjach 2 razy 30 ml In -wodorotlenku sodu i 2 razy 30 ml wody, suszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodu wobec wegla aktywnego, przesaczo¬ no i odparowano do sucha (pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Do otrzymanej pozostalosci dodano 20 ml acetonitrylu, odsaczono nierozpuszczalny produkt i przemyto 3 razy 2 ml acetonitrylu. Po przekryslta- lizowaniu tego produktu z 14 ml dwumetyloforima- midu otrzymano 4,1 g produktu solwatcwanego.

Produkt ten rozpuszczono w temperaturze okolo 70°C w 100 ml dwumetyloformamidu. Otrzymany rozltwór przeniesiono do 1200 mil wody, potem od¬ saczono nierozpuszczalny produtot i przemyto 5 ra¬ sy 20 ml wody. Po wysuszeniu oltrzymano 3,6 g 6w(T^Moto-1,8-naftyrydynyQo^2)-i5^djwumetyloami- nioitaribonjHloksy^-kelto-ejT^wuwodoiro-SHHpiirolo- [3,4^b]pirazyny o temperaturze topnienia 270°C.

Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie IX, lecz stosujac 4,7 g e-^-chiloro-ljB-naifltyrydyny- lo-2)-6-hydroksy-7-ke1X)-6,7HdW'UWOdoro-SH^piax>lo- [3,4-ib)pirazyny i 6,23 g cblorlku N-butylo-N-mety- lokarbamylu w mieszaninie 47 mil chloirku (metyle¬ nu i 16 ml pirydyny i w obecnosci 4,55 g trójety- loaminy, ojtrzymano, ipo przefcrystializowaniu z 65 ml acetoniltryllu, 3,9 g 54N^butyllome*tyloaminokar- bonyloksy^6H(7-cihloro-l)8-na(ftyrydynylo-2)-7-keto- -6,7^dwuwodoro-5H-pirolo[3,4Hb}pirazyny o tempe¬ raturze topnienia 234°C.

Przyklad XI. Postepujac w sposób analogicz¬ ny z odpowiednich substratów otrzymano 2-(7^chlo- ro-l,8^naftyirydynylo-2)-3npiperydynokairibonyloksy- -izoindolinon o temperaturze topnienia 223°C.

Przyklad XII. Postepujac w sposób analo¬ giczny z odpowiednich subsltratów otrzymano 6-(7- -cMoro-l,8nnaftyrydynylOM2)-7Hkeito-5-piperydyno- kacbonyioksy-6,7^wuwodoro-5HHpiroilo(3,4-b}pira- zyny o temperaturze topnienia 249°C. i

Claims (3)

Z a strzezen i a patentowe

1. Sjposób wytwarzania nowych pochodnych naf- tyrydynylo-piroliny o wzorze ogólnym 1, w którym Xt i X2 tworza z pierscieniem pirolkiowym piers¬ cien izoindoiinowy, ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub dwoma atomami lub grupami takimi jak atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub trójfluorometylowa, podsitawni- ki Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, atom chlorowca^ grape alkilowa o 1—4 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe cyjano, Rt i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe alkilowa o li—-12 atomach wegla, grupe alkenyIowa o 3—4 atomach wegla, grupe alkinylowa o 3—4 atomach wegla, lub razem z altomeim azotu, do którego sa przylaczone tworza 5 lub 6 czlonowy nasycony pierscien heterocyklicz¬ ny zawierajacy ewentualnie drugi heteroatom taki jak tlen lub siairka, znamienny tym, ze poddaje 5 sie reakcji chlorek karbamylu o wzorze ogólnym Cl-CO-NR^, w którym Rj i R2 maja powyzsze znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym X!, X2 i Y maja powyzsze znaczenie a nastepnie izoluje sie otrzymany produkt. ^

2. Sposób wytwarzania nowych .pochodnych naf- tyrydynylo-piroliny o wzorze ogólnym 1, w którym Xj i Xg tworza z pierscieniem pirolincwym pier¬ scien izoindoiinowy, ewentualnie podstawiony jed¬ nym lub dwoma atomami lub grupami takimi jak 15 atom chlorowca, grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, grupa nitrowa lub trójflucrometylowa, podstawni¬ ki Y sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, altom chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 20 atomach wegla, grupe alkoksyilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe cyjano, R± oznacza grupe alki¬ lowa o 1—12 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3—4 atomach wegla, grupe alkinylowa o 3-^4 ato¬ mach wegla lub grupe cykloalkilowa o 3—6 ato- 25 mach wegla a R2 oznacza grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji chlorek karbamylu o wzorze ogólnym Cl-CO-MRjRa, w którym B.t i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, ze zwiazkieim o wzorze ogólnym 30 2, w którym Xlf Xj i Y maja wyzej podane zna¬ czenie, po czym izoluje sie otrzymany produkt. ,

3. Slposób wytwarzania nowych (pochodnych naf¬ tyrydynylo-piróliny o wzorze ogólnymi 1, w którym XA i X2 tworza z pierscieniem pirolinowyim piers- 35 cien 6,7--dwuwodoroJ5H-pirolo[3,4^b]pirazynowy, 6,7- -dwuiwodoro^5H^pirolo[3,4-b]pirydynowy lub 2^3,6,7- -czterowodoro-5H-oksatiino[l,4] {2,3Hc]pirolowy, pod¬ stawniki Y sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 40 1—4 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla lub grupe cyjano, Rx i R2 sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja ©rupe alkilowa o 1.—1li2 atomach wegla, grupe alkeinylowa o 3—4 atomach wegla, grupe alkinylowa o 3—4 atomach 45 wegla, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, lub razem z atomem azotu, do którego sa przy¬ laczone itworza 5 lub 6 czlonowy nasycony pier¬ scien heterocykliczny zawierajacy ewentualnie dru¬ gi heteroatom taki jak tilen lub siarka^ znamien- 50 ny tym, ze poddaje sie reakcji chlorek karbamy¬ lu o wzorze ogólnym Cl-COHlSrR^, w którym Rt i R? maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym Xi, X2 i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym izoluje sie otrzy- 55 many produkt.100 987 YizOr 2 Wzór 3 H2N -n ~N mor 4 xz o o lAlzór 5 XnXO Xf xCOOH N XN llzór 6 moi i