SU1093250A3 - Способ получени производных пиридо-/2,3- @ /-асимм.-триазина или их кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Abstract

1. Способ получени  производных пиридо-С2,3-е -асимм.-триазина общей формулы (t) где R1 и R2 независимо друг от друга означают водород, низший алкилкарбонил , хлорзамещенный низший алкилкарбонил , бензоил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкр-. (Ьсикарбонил причем хот  бы один Из R или R не  вл етс  водородом. R - хлор, окси, низша  алкоксиили алкоксикарбонилоксигруппа, ди(низший алкил)амино-, морфолино или N-бензилпиперазиногруппа, (или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что производное дигидро1ТИридо-С2,3-е аснмм .-триазина общей формулы (ц) н ,-N-H где R3 имеет указанные значени , или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию при темGO пературе 10-125°С с ацилирующим агентом общей формулы ( (i ) , где R - низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бензо L ил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкоксилкарбонил} X - хлор, окси или низша  алканоилоксигруппа, СО IND с последующим в.ыделением целевого, продукта в свободном виде или в виде 01 кислотно-аддитивной соли. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а- , ю щ и и с   тем, что взаимодейст- ,. вие ПРОВОПЯТ в атмосфере инертного газа В среде избытка ацилирующего агента или в среде органического растворител  при мол рном соотношении соединени  общей формулы (§) и ацилирукщего агента.общей формулы ((О равном 1:2-1:7.

Description

Изобретение относитс  к синтезу новых биологически активных производных пиридо-Г2,3-е 2-асимм.-триазина , которые могут найти применен в медицинской практике. Известны способы ацилировани  вторичных аминосоединений путем взаимодействи  последних с галоген гидридами соответствующих кислот или их ангидридами ClJ и С23. Услови  проведени  реакции можн . варьировать в зависимости от ацили руемых соединений и используемых ацилирующих агентов. Цель изобретени  - синтез новых производных пиридо-С2,3-е3-асимм.триазина , обладающих биологической активностью. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных пиридо- 2, триазина общей формулы Hi IT-R (1) 1 К где R и R независимо друг от друга означают водород, низший алкилкарб нил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил , бензоил, фениладетил, циннамоил, никотиноил, низший алко сикарбонил, причем хот  бы один из R или R не  вл етс  водородом, R - хлор, окси, низша  алкокси или алкоксикарбонилоксигруппа. ди(низший алкил)амино-, морфолиноили N-бензилпиперазиногруппа, или их Кислотно-аддитивных солей производное дигидропиридо-Г2.З-е асимм .-триазина общей формулы -N-H а Д-ДЗ N isr где R5 имеет указанные значени , или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию при темп ратуре 10-125С с ацилирующим аген том общей формулы где R - низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбони бензоил, фенилацетил, циннамоил, ни тиноил, низший алкоксикарбонил: X - хлор, окси или низша  алканоилоксигруппа , с последующим выделением целевого пpoдyJ тa в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. Причем (взаимодействие провод т в атмосфере инертного газа в среде избытка ацилирующего агента или в среде органического растворител  при мол рном соотношении соединени  общей формулы (0) и ацилирующего агента общей формулы (i(i) равном 1:2-1:7.. В качестве апйлирутощих агентов общей формулы (iji) можно использовать обычные производные карбоновых кислот , например хлорангидриды, ангидриды и эфиры соответствующих кислот,При получении соединений общей формулы (I), в которой R и К означают низшую алкоксигруппу, в качестве ацилирующего агента, в частности, используют низшие алкиловые эфиры хлормуравьиной кислоты. Исходные соединени  общей формулы (Q) могут примен тьс  как в форме свободных оснований, так и в форме солей. Это могут быть соли, образованные путем взаимодействи  оснований с обычными неорганическими или органическими кислотами (например, гидрохлориды, гидробромиды, фумараты, тартраты и т.д.). В качестве растворител  можно использовать, например, галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид , -хлороформ и т.д.), ароматические углеводороды (например, ксилол , толуол, бензол), различные простые эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрогидрофуран, диоксани т.д.), смеси углеводородов (например, бензин ) , алифатические или ароматические карбоновые кислоты или смеси указанных растворителей. По одному из вариантов осуществлени  предлагаемого способа 1-7 мольэкв . ацилирующего агента общей формулы (ft) раствор ют или суспендируют в. подход щем инертном растворителе , затем к. полученной суспензии добавл ют 1 моль-экв. соединени  общей формулы (Ц) и при необходимости создают атмосферу инертного газа. В случае использовани  в качествеп ацилирующего агента ангидрида или эфира карбоновой кислоты реакцию провод т при 40-125 С, преимущественно при температуре кипени  реакционной смеси. В случае же использовани  дл  ацилировани . хлорангидрида карбоновой кислоты реакцию можно проводить при более низкой температуре. По мере протекани  реакции исходные соединени , как правило, переход т в раствор, реакционна  смесь становитс  гомогенной и, наконец, конечный продукт выпадает в виде кристал лического осадка. Вьщеление и очист ку (в случае необходимости) конечного продукта осуществл ют обычными способами. При использовании ацилирующих соединений общей формулы (Ж) в зависимости от их строени  и природ заместител  в 3-м положении могут образовыватьс  моно- или диацильные производные общей формулы (ff). Полученные в результате соединени  общей формулы (I) могут быть при желании переведены в их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли. Дл  получени  солей можно использовать неорганические (например, галоидводородные, такие как хлористоводородную и бромистоводородную , а также серную, азотную или фосфорную) или органические (например, уксусную, молочную,  бло ную, малеиновую, фумаровую и т.д.) кислоты. Соединени  общей формулы (I), в которой R и R имекгг указанное значение, а R означает оксигруппу вследствие особенностей химического строени  могут существовать также в енольной форме, т.е. в данном случае имеет место кето-енольна  таутомери . С учетом того, что при осуществлении этих реакций обыч но образуютс  обе таутомерные формы которые в некоторых случа х нельз  разделить, предлагаемый способ охватывает получение всех изомеров и их смесей. Пример 1. Получение 3-морфолино-1 ,2-дипропионил-1,2-дигидр6пиридо- 2 ,.-триазина. Смесь 3,0 г (0,01 моль) гидрохло рида З-морфолино-1,2-дигидропиридо С2,3-еЗ-ас.-триазинаи 40 мл ангид- рида пропионовой кислоты нагревают в течение 2 ч при 125 С. Образующийс  темно-желтый раствор охлаждают . После прибавлени  эфира образуетс  осадок, которьм отфильтровывают , перемешивают с насыщенным раствором карбоната натри  и, по мере надобности, перекристаллизовывают из спирта. Получают 1,5 г указанного соединени , т.пл. 173-174 С. Выход 58%. Данные элементного анализа: Вычислено - N 21,10%, найдено N 21,05%, М.в. 331. Пример 2. Получение 3-диизопропиламино-1-пропионил-1 ,2-дигидропиридо- 2 ,3-е 3-ас.-триазина. Смесь 5,0 г (0,021 моль) 3-диизопропиламино-1 ,2-дигидропиридо-С2,3-еЗ -ас.-триазина и 40 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают при 120 С в атмосфере аргона. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают, выделившийс  кристаллический продукт отфильтровывают , раствор ют в хлороформе, раствор пропускают через колонку, заполненную кремневой кислотой, и затем концентрируют. Получают 3,5 г указанного соединени . Выход 57%, т.пл. 199-200С. Данные элементного анализа: вычислено - N 24,20%, найдено - N 34,22%, М.в. 325. Пример 3. Получение 3-хлор1-ПРОПИОНИЛ-1 ,2-дигидропиридо 2 ,3-еJ-ac.-триазина. Смесь 8,0 г СО,048 моль) 3-хлор1 ,2-дигидропиридо- 2,3-е -ас.триазина и 60 мл ангидрида пропионовой кислоты нагревают при 120°С в атмосфере аргона 30 мин. Из гомогенного раствора вскоре выдел ютс  кристаллы, которые через 1 ч отфильтровывают. Выход 6,8 г (64%), т.пл. 205-206®С. Данные элементного анализа: Вычислено - N 24,94%, найдено - N 24,65%, М.в. 224. Пример 4. Получение 3-метокси-1-пропионил-1 ,2-дигидропиридо{ 2 ,3-е 3-ас. -триазина. Смесь 4,5 г (0,027 моль) 3-метокси-1 ,2-дигидрвпиридо- 2, .-триазина, мл ангидрида пропиоиовой кислоты и 25 мл пропионовой кислоты нагревают в атмосфере аргона при 100-120С. После охлаждени  отфильтровывают выделившиес  в осадок кристаллы. Выход 4,5 г (75%), .т.пл. 197-198 С. Данные элементного анализа: выч лено - N25,44%, найдено - IS 25,29 М.В. 220. Пример 5. Получение 3-окси 1,2-дипропионил-1,2-дигидропиридо12 ,3-е -ас.триазина. 2,0 г (0,018 моль) З-окси-1,2дигидропиридо 2 ,3-е}-ас.триазина и 16 мл ангидрида пропионовой кислот обрабатывают аналогично примеру 3. Получают 2,45 г указанного соедине ни . Выход 72%, т.пл. 186-187°С, Данные элементного анализа: выч лено - N 21,36%, найдено - N 21,29 М.В. 262. ° . Пример 6. Получение 1-фен ацетил-З окси-1,2-дигидропиридо 2 ,3-е 3-ас.-триазина. 2,5 г (0,016 моль) З-окси-1,2дигидропиридо- 2 ,.-триазина обрабатывают 3,5 мл (5,8 г, 0,038 моль) фенилацетилхлорида в 50 мл . безводного ацетонитрила в атмосфер аргона при в течение 1 ч. Про дукт вьщел ют при охлаждении из р е акцио нной сме си. Получают 2,8 г указанного соеди нени . Выход 63%, т.пл. 220-221°С. Данные элементного анализа: вычислено - N 20,88%, найдено N 20,95%. М.В. 268. Пример 7. Получение 3-окс 1-циннамоил-1,2-дигидропиридо 2 ,3-е 3-ас.-триазина. 7,5 г (0,05 моль) З-окси-1,2дигидропиридо- 2 ,3-е 3-ас.-триазина обрабатывают аналогично примеру 1 17 г (0,102 моль) хлорангидрида коричной кислоты в 150 мл ацетонит рила. Получают 9,0 г (65%) названного соединени .. Х.пл. 221-223°С. Данные элементного анализа: вычислено - N 20,00%, найдено - . N 20,20%. М.В. 280. Пример 8. Получение 1,2-д бензоил-1,2-дигидро-З-оксипиридо 2 ,.-триазина. Реакцию провод т аналогично примеру 6, но вместо фенилацетилхл рида примен ют бензоилхлорид. Полу чают названное соединение. Выход 9 т.пл. 198-199 С. Вычислено, %: С 67,10, Н 3,94, N 15,65. Найдено, %: С 67,35, Н 3,0, N 15,12. 06 .. Пример 9. Получение 1-дихлорацетил-З-окси-1 ,2-дигидропиридо 2 ,3-е1-ас.-триазинд. Реакцию провод т аналогично .примеру 6, но вместо фенилацетилхлорида примен ют дихлорацетилхлорид. Получено указанное соединение. Выход 58%, т.пл 210-211С. Вычислено, %: С 36,82, Н 2,33, N 27,47, С1 27,17. Найдено, %: С 36,70, Н 2,5, N 20,94, С1 27,15. П р и. м е р 10. Получение 1,2диацетил-З-окси-1 ,2-дигидропиридо 2 ,3-е 3-ас.-триазина. Аналогично примеру 3 подвергают взаимодействию З-окси-1,2-дигидропиридо- 2 ,3-еЗ-ас.-триазин и уксусный ангидрид. Выход 79.5%, т.пл. 149150 С . Вычислено, %: С 51,33, Н 4,31, N 23,94. Найдено, %: С 51,04, Н 4,63, N 23,9. Пример 11. Получение гидрохлорида 1-никотиноил-3-(Н-бензилпиперазино )-1,2-дигидропиридо-1 2,3-е ас .-триазина. Аналогично примеру 6 из гидрохлорида 3-(N-бeнзилпипepaзинo)-1,2дигидропиридо-С2 ,.триазина и гидрохлорида никотиновой кислоты получают названное соединение. Выход 83%, т.пл. 218-219 С. Вычислено, %: С 63,36, Н 5,55, N 19,28, С1 8,15. Найдено, %: С 63,3, Н 5,6, N 19,4, С1 8,0. Пример 12. Получение гидрохлорида 1-метоксикарбонил-З-метоксикарбонилокси-1 ,2-дигидропиридоf .2 ,3-е 3-ай. -триазина. 2,5 г (0,015 моль) З-окси-1,2дигидропиридо- 2 ,.триазина и 2,16 г (0,03 моль) метилового эфира хлормуравьиной кислоты в 100 мл диоксана обрабатывают при 5-10 С в течение 3 ч и при 40-50 С 5 ч. После удалени  растворител  получают названное соединение. Выход 3,58 г (79%), т.пл. 159-160°С. Вычислено, %: С 39,77, Н 3,67, N 18,5, С1 11,74. Найдено, %: С 39,6, Н 3,7, N 18,65, С1 11,6. Новые производные пиридо- 2, .триазина общей формулы (1) и их фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли обладают ценными терапевтическими.свойствами. Они оказывают, в частности, действие на центральную нервную систему, а также оказывают седативное, обезболивающее , наркотическое, противовоспалительное действие и тормоз т действие тетрабензина. Поэтому они могут использоватьс  в терапии. Преимуществом синтезированных новых соединений  вл етс  также то, что и можно примен ть в любой форме (напр мер, путем орального, внутривенного внутримышечного или подкожного введени  в организм). Фармацевтические препараты, полу ченные на основе синтезированных соединений, содержат в качестве активного вещества по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или одну фармацевтически приемлемую кислую аддитивную соль указанных соединений, а также подход щий инертный твердый или жидкий фармацевтически приемлемый носитель. Активное вещество можно получать в виде твердых (например, таблеток, драже, капсул, свеч и т.д.) или жидких (например, растворов, суспен зий, эмульсий и т.д.) препаратов. Предпочтительно, чтобы содержание активного вещества в оральных препа ратах составило 5-200 мг на одну дозировочную единицу. Таблетки, драже, капсулы и т.д. могут содержать обычные фармацевтически приемлемые носители и/или другие добавки (например, св зующее такое как трагант, крахмал, желатин однозамещенный фосфат кали , диспер гатор, в частности крахмал, альгиновую кислоту, смазочные средства типа магни , сладкие добав ки типа сахарозы, лактозы, средства улучшающие вкус, например перец и другие). Фармацевтические препараты, кото рые ввод тс  путем инъекций (например , стерильные растворы или диспер сии) , могут содержать растворитель (например, воду, этанол, полиолы типа глицерина, жидкие полиэтиленгликоли , пропиленгликоль или их смеси, растительные масла и т.д.). Фармацевтические препара ты, полученные на основе синтезированных соединений могут содержать обычные дл  фармацевтической промьшшенности носители, вспомогательные вещества и/или добавки. Суточна  оральна  доза-соединений общей формулы (1) составл ет в общем около 50-1200 мг. Однако в каждом данном случае принимаема  доза лекарства в соответствии с предписанием врача может также быть больше или меньше указанных пределов. Биологическую активность новых соединений общей формулы (1) определ ют стандартными методами испытаний , обычными дл  определени  фармакологического действи  Оральную токсичность определ ют на мышах. Соответствующие значени  привод тс  в табл. 1. (LD gлетальна  доза, привод ща  к гибели 50% вредителей). Действие по торможению моторики соединений общей формулы (t)испытывают орально на мышах. Результаты приведены в табл. 2. Наркозопотенцирующее действие испытывают орально на мышах. Результаты представлены в табл. 3. Действие по торможению действи  тетрабензина определ ют орально на мышах. Результаты приведены в табл. 4. Потенцирование токсичности иохимбина определ ют орально на мьшах. Результаты приведены в табл. 5. Анальгетическое действие определ ют орально на мьш1ах. Результаты приведены в табл. 6. Противовоспалительное действие определ ют орально на крысах. Результаты приведены в табл. 7.

1093250

9

Испытуемое соединение

По примерам

1

2

Мепробамат Амитриптилин Парацетамол Фенилбутазон Ацетилсалицилова  Испытуемое соединение мг/кг По примеру 1320 2250 Мепробамат270 Доза, оказывающа  действие у половины Испытуемое соединение $о мг/кг

54

40

260

10 Таблица 1

I

LDjQ , мг/кг

1600

2000

1100

225

510

1000

1500 I

29,6 50 А,2 Таблица2 I Терапевтический индекс 5 8 4,1 подопытных животных. Таблица 3 1 «м . Терапевтический индекс

Claims (2)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРВДО-Г2,3-е]-АСИММ.-ТРИАЗИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ.

   (57) 1.Способ получения производных пиридо-£2,3-е]-асимм.-триазина общей формулы (I)

   Ri ί · где R1. и R2 независимо друг от друга означают водород, низший алкилкарбонил, хлорзамещенный низший алкилкарбонил, бензоил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, низший алкоСксикарбонил, причем хотя бы один Из R* или R? не является водородом,

   R3 - хлор, окси, низшая алкоксиили алкоксикарбонилоксигруппа, ди(низший алкил)амино-, морфолино или N-бензилпиперазиногруппа, (или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что производное дигидроциридо-[7,3-е]асимм.-триазина общей формулы (ϋ) где R3 имеет указанные значения, или его кислотно-аддитивную соль подвергают взаимодействию при температуре 10-125°С с ацилирующим агентом общей формулы ( Ф ) , где R* - низший алкилкарбонил, хлор- | замещенный низший алкилкарбонил, бензо ил, фенилацетил, циннамоил, никотиноил, ) низший алкоксилкарбонил;

   X - хлор, окси или низшая алканоило’ксигруппа, с последующим выделением целевого, продукта в свободном виде или в виде ' кислотно-аддитивной соли.
2. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а- , ю щ и й с я тем, что взаимодействие провопят в атмосфере инертного газа в среде избытка ацилирующего агента

   SU « 1093250 или в среде органического растворителя при молярном соотношении соединения общей формулы (П) и ацилирующего агента, общей формулы (ф) равном 1:2-1:7.