NL8002481A - Nieuwe pyrido(2,3-e)-as-triazinederivaten, farmaceu- tische preparaten met een dergelijke verbinding erin en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents
Nieuwe pyrido(2,3-e)-as-triazinederivaten, farmaceu- tische preparaten met een dergelijke verbinding erin en werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002481A NL8002481A NL8002481A NL8002481A NL8002481A NL 8002481 A NL8002481 A NL 8002481A NL 8002481 A NL8002481 A NL 8002481A NL 8002481 A NL8002481 A NL 8002481A NL 8002481 A NL8002481 A NL 8002481A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- compound
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
v> N/29.584-Kp/vdM · ‘ “ - i - e
Nieuwe pyrido/2,3-e/-as-triazinederivaten, farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding erin en werkwijze voor de bereiding ervan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe pyrido-^2,3-e7~as-triazinederivaten, op farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding erin, alsmede op een werkwijze voor de bereiding daarvan.
5 De nieuwe pyrido^2,3-e7-as-triazinederivaten vol gens de uitvinding hebben formule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 R en R elk een C^^-alkylcarbonyl-, gehaloge-neerd (C^^-alkyl) -carbonyl-, C1_4-alkoxycarbonyl-, benzoyl-, 10 fenyl-(C^_4-alkyl)-carbonyl- of fenyl-(C2_4_alkenyl)-carbonyl-groep of een 5-10 atomen bevattendemono- of bicyclisch stikstof bevattend heterocyclische zuurrest (bij voorkeur een pyridylcarbonylgroep), met naar keuze één of meer extra stikstof-, zuurstof- en/of zwavelatomen in de heterocyclische ring 15 en naar keuze éën of meer al dan niet gelijke substituenten uit de groep van halogeen, C^^-alkoxy, nitro en hydroxy, waarbij deze zijn gebonden aan de aromatische of heterocycli- 1 2 sche ringen, waarbij bovendien één van de groepen R en R ook een waterstof kan zijn, voorstellen, 1 2 20 R en R samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool-3,5 dionring met naar keuze een C^g-alkylsubstituent op de 4-plaats kunnen vormen, terwijl 3 R een waterstofatoom, halogeen, C^^-alkoxy, amino, mono-(C-^g-alkyl)-amino, di-(C^g-alkyl)-amino, hydroxy, 25 gealkyleerd of geacyleerd hydroxy, morfolino, piperazino, N-(C^g-alkyl)-piperazino, N-benzylpiperazino of N-pyridylpiper-azinogroep voorstelt» of een C1-4 alkoxycarbonyloxygroep.
Ook de farmaceutisch aanvaardbare zuuraauitiezouten van de boven genoemde verbindingen maken deel van de uitvinding 30 uit.
Voorkeursverbindingen van de nieuwe verbindingen met formule 1 zijn die, waarin R1 een acetyl-, propionyl-, chlooracetyl-, benzoyl-, fenylacetyl-, fenylpropionyl-, cinna-moyl-, nicotinoyl-, methoxycarbonyl- of ethoxycarbonylgroep 800 2 4 81 - 2 - 2 * voorstelt, R waterstof of een acetyl-, propionyl- of benzyl- 3 groep is, terwijl R een waterstof-, chloor-, hydroxy-, methoxy-, diethylamino-, di-(n-propyl)-amino-, morfolino-, N-benzylpiperazino-, methoxycarbonyloxy- of ethoxycarbonyloxy-5 groep voorstelt, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten van deze verbindingen.
Van de onderhavige verbindingen verdienen 3-morfolino-1,2-di-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/2,3-e7-as-triazine en 3-diisopropylamino-l,2-dihydro-pyrido/2,3-e7-as-10 triazine de meeste voorkeur, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
De term "alkylgroep", alleen, dan wel in combinatie (zoals alkoxy, alkylcarbonyl, enz.) slaat op al dan niet vertakte, verzadigde alifatische koolwaterstofgroepen. De 15 C1_2g~alkylcarbonylgroep kan bijv. een acetyl-, propionyl-, butyryl-, stearinyl-, enz. groep zijn. Van de halogeen-(C^_^-alkyl)-carbonylgroepen, zijn de chlooracetyl-, broomacetyl-, chloorpropionyl- enz. groepen de voorkeursverbindingen. De C1_^-alkoxycarbonylgroep kan bijv. methoxycarbonyl, ethoxy-20 carbonyl, n-propoxycarbonyl, enz. zijn. Van de fenyl-(C.j^-alkyl)-carbonylgroepen kunnen bijv. de fenylacetyl-, 3-fenyl-propionyl-en a-fenylpropionylgroepen worden genoemd. Een voorbeeld van de voorkeurs-fenyl-(C2_4_alkenyl)-carbonylgroepen is cinnamoyl. De heterocyclische rest van de 5-10 atomen be-25 vattende mono- of bicyclische heterocyclische zuurrest, waarin een stikstofatoom evt. samen met één of meer extra stikstof-, zuurstof- en/of zwavelhetero-atomen aanwezig is, kan bijv. furyl, pyridyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, chinolyl, isochinolyl, 30 benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, enz. zijn.
De aromatische of heterocyclische ringen van de aromatische of heterocyclische acylgroepen kunnen al dan niet dezelfde sub-stituenten bevatten. Van de substituenten kunnen genoemd worden de halogeenatomen (bijv. chloor, broom), alkoxygroepen 35 (bijv. methoxy, ethoxy, n-propoxy, enz.), bovendien de nitro-en hydroxygroepen. De term "halogeenatoom" slaat op alle vier halogenen, d.w.z. fluor, chloor, broom en jood. De ^-alkoxy-groep kan bijv. een methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, isopropoxy- enz.
groep zijn. 800 24 81 r * -3-
De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1 zijn die verbindingen, welke zijn gevormd met minerale of organische zuren, welke ge-10 woonlijk voor de vorming van zouten worden gebruikt, bijv. zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fos-forzuur, melkzuur, barnsteenzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, maliczuur, wijnsteenzuur, enz.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een werk-15 wijze voor de bereiding van een verbinding met formule 1 van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan.
Volgens de uitvinding wordt een verbinding met 3 formule 2 van het formuleblad, waarin R de boven vermelde be-20 tekenissen heeft, of een zout daarvan, omgezet met een acyle-ringsmiddel met formule 3 of 4 van het formuleblad, waarin R* 4 de boven vermelde betekenissen heeft, R waterstof of een C1_g-alkylgroep voorstelt, terwijl X een vertrekkende groep is, waarna desgewenst 25 - een verkregen verbinding met formule 1 van het 3 formuleblad, waarin R hydroxy is, wordt gealkyleerd of geacy-leerd op een op zichzelf bekende wijze, - een verkregen diacylverbinding met formule 1 van het formuleblad wordt omgezet in het resp. monoacylderivaat 30 door partiële hydrolyse en/of - een vrije base met formule 1 van het formuleblad wordt omgezet in zijn farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout, of van zijn zout wordt vrijgemaakt.
De uitgangsstoffen met algemene formule 2 kunnen 35 worden bereid door reductie van de resp. pyrido-as-triazine-derivaten, welke zijn beschreven in de Amerikaanse octrooi-schriften 3.108.102 en 3.137.693. De acyleringsmiddelen met de formules 3 en 4 kunnen worden bereid op de in Houben-Weyl: 800 2 4 81 - 4 - Λ
Methoden der prap. org. Chemie 11/2, blz. 10-14, 16-19 en 31-34 beschreven wijze.
De uitgangsstoffen met formule 2 kunnen worden gebruikt in de vorm van de vrije basen of in de vorm van hun 5 zouten. Van de zouten kunnen die worden genoemd, welke gevormd zijn met gewone minerale of organische zuren (bijv. zoutzuur, broomwaterstofzuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, enz.). In de verbindingen met formules 3 en 4 van het formuleblad is X een geschikte vertrekkende groep. Voorkeursacyleringsmiddelen met 10 formules 3 en 4 van het formuleblad zijn die, waarin X halogeen, in het bijzonder chloor (acylhalogenides, in het bijzonder chlorides), C-^-alkoxygroep (esters) , hydroxygroep (vrije zuren) of C^^-alkanoyloxygroep (symmetrische of gemengde an-hydriden) voorstelt. Alle acyleringsmiddelen volgens de formu-15 les 3 en 4, welke in staat zijn een secundair amine te acyle-ren, kunnen volgens de uitvinding worden gebruikt.
De reactie kan in een oplosmiddel worden uitgevoerd. Als reactiemedium kan men gebruikmaken van bijv. gehalo-geneerde koolwaterstoffen (bijv. methyleenchloride, chloro-20 form, enz.), aromatische koolwaterstoffen (bijv. xyleen, tolueen, benzeen), diverse ethers (bijv. diethylether, tetra-hydrofuran, dioxan, enz.), mengsels van koolwaterstoffen (bijv. petrol), alifatische of aromatische carbonzuren en mengsels van de boven genoemde oplosmiddelen.
25 De reactie kan worden uitgevoerd bij temperaturen tussen 10 en 180°C, bij voorkeur bij een temperatuur tussen 30 en 140°C. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd onder een inerte gasatmosfeer (bijv. stikstof, argon, enz.).
Overeenkomstig de voorkeursmethode volgens de uit-30 vinding worden 1-10 molaire equivalenten van een acylerings-middel met de formule 3 of 4 van het formuleblad, opgelost of gesuspendeerd in een geschikt inert oplosmiddel, waarna een oplossing of een suspensie van 1 molaire equivalent van een verbinding met formule 2 wordt toegevoegd en, indien noodzake-35 lijk, wordt het reactiemengsel geplaatst onder een inerte gasatmosfeer. Wanneer een carbonzuuranhydride of een ester wordt gebruikt als acyleringsmiddel, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd bij een temperatuur tussen 40 en 140°C en 800 2 4 81 • » - 5 - Λ bij voorkeur bij het kookpunt van het reactiemengsel, terwijl wanneer een carbonylhalogenide wordt gebruikt, de reactie wordt uitgevoerd bij lagere temperaturen. Tijdens de voortschrijding van de reactie lossen gewoonlijk de uitgangsstoffen 5 in het reactiemedium op, onder vorming van een homogeen of bijna homogeen mengsel, waarbij de kristallen van het eindprodukt zich beginnen af te scheiden. Het produkt kan geïsoleerd worden en desgewenst gezuiverd onder toepassing van bekende methoden.
10 Bij toepassing van een malonzuurderivaat met for mule 4 als acyleringsmiddel, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd onder een inerte gasatmosfeer (bijv. stikstof of argon).
Wanneer een vrij zuur met formule 3 van het formu-15 leblad, d.w.z. een verbinding waarin X hydroxy is, wordt gebruikt als acyleringsmiddel, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een gebruikelijk condenseermid-del, bijv. dicyclohexylcarbodiimide, Wanneer een functioneel derivaat, in het bijzonder een halogenide, van een carbonzuur 20 wordt gebruikt als acyleringsmiddel, wordt bij voorkeur een zuurbindend middel toegevoegd, bijv. een alkalicarbonaat, al-kaühydrocarbonaat, alkalihydroxide of een organisch amine (bijv. natrium- of kaliumcarbonaat, natrium- of kaliumhydro-carbonaat, natrium- of kaliumhydroxide, triethylamine, dime-25 thylamine, pyridine, enz.) aan het reactiemengsel. Het zuur-bindende middel wordt bij voorkeur gebruikt in een hoeveelheid die minder is dan de equimolaire hoeveelheid. Het type te gebruiken zuurbindend middel heeft geen significante invloed op de opbrengst of op het verloop van de reactie.
30 Wanneer een acyleringsmiddel met formule 3 van het formuleblad wordt gebruikt, afhankelijk van de structuur van het acyleringsmiddel en de aard van de substituent, die zich bevindt op de 3-plaats van het uitgangspyrido/2,3-e7~as-triazinederivaat, kunnen mono- of diacylverbindingen met de 35 formule 1 van het formuleblad worden bereid.
Aan de andere kant, wanneer een verbinding met formule 4 van het formuleblad als acyleringsmiddel wordt gebruikt, worden verbindingen met formule 1 van het formuleblad 80024 81 - 6 - 12 * verkregen, waarin R en R samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool-2,4-dionring vormen, die naar keuze een C1_g-alkylsubstituent (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-hexyl, n-butyl, enz.) op de 3-plaats bezitten. Deze 4 5 laatste alkylgroep correspondeert met substituent R van het acyleringsmiddel met de algemene formule 4 van het formuleblad. De verkregen verbindingen, gevormd in één enkele trap, bevatten het nieuwe pyrazolo/ï,2-a7pyrido^2,3-e7-as-triazine-ringsysteem.
10 De verbindingen met formules la en lb, waarin R
een waterstofatoom of een C^g-alkylgroep voorstelt, stellen een speciale subgroep van de pyrido/2,3-e7-as-triazinederivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad voor. In 3 deze verbindingen is R altijd een hydroxygroep, terwijl in de 15 verbindingen met formule lb een pyrazooldionring is gecondenseerd aan de as-triazinering. Zoals uit de chemische structuren volgt, kunnen deze verbindingen eveneens in de enolvorm voorkomen, d.w.z. dat er een keto-enoltautomeer evenwicht aanwezig is. Met andere woorden kan deze variant van de werkwijze 20 1-OXO-3-ol, l-ol-3-oxo of 1,3-diolderivaten opleveren of diverse mengsels daarvan als eindprodukten. Aangezien deze reacties in het algemeen beide tautomere vormen van de verbindingen opleveren, welke soms niet van elkaar gescheiden kunnen worden, omvat de uitvinding alle mogelijke isomeren en isomere 25 mengsels van deze verbindingen, alsmede de methoden, die een dergelijk isomeer of isomeer mengsel opleveren.
De diacylderivaten met formule 1 van het formule-1 2 blad, waarin zowel R als R een acylgroep voorstellen, kunnen door partiële hydrolyse worden omgezet in de resp. monoacyl- 30 verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin ëën van 1 2 de groepen R en R acyl is, terwijl de andere groep waterstof voorstelt. Voorkeursvertegenwoordigers van de monoacylverbin-
1 2 dingen zijn die verbindingen, waarin R acyl is, terwijl R
waterstof voorstelt. De partiële hydrolyse kan worden uitge- 35 voerd op een op zichzelf bekende wijze door omzetting van het diacylderivaat met een alkali (bijv. een alkalihydroxide, car- bonaat of hydrocarbonaat).
3
De verbindingen met de formule 1, waarin R hydro- 8002 4 81 * Ir - 7 - # xy- is, kunnen worden gealkyleegjof geacyleerd onder opleve- 3 ring van derivaten, waarin R een gealkyleerde of geacyleerde hydroxygroep is. De alkylering en acylering kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wijze, onder gebruikmaking 5 van geschikte reagentia voor de alkylering of acylering van een hydroxygroep.
De verbindingen met formule 1 van het formuleblad zijn basisch en ze kunnen in farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten worden omgezet, onder toepassing van bekende 10 methoden. Zo kan bijv. een vrije base met formule 1 worden omgezet met een equimolaire hoeveelheid van een bepaald zuur in een geschikt oplosmiddel. De basen kunnen uit hun zouten worden vrijgemaakt door toepassing van bekende methoden.
De nieuwe pyrido/2,3-e7-as-triazinederivaten met 15 formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten hebben belangrijke therapeutische eigenschappen. In het bijzonder hebben zij een werking op het centrale zenuwstelsel en bezitten zij sedatieve, analgetische, narcose bevorderende, tetrabenazine antagoniserende en antiflogistische werking.
20 Deze verbindingen kunnen met voordeel in de therapie worden toegepast. Een verder voordeel van de onderhavige nieuwe verbindingen is, dat zij een biologische werking in elke toedieningsvorm uitoefenen (bijv. ongeacht of ze oraal worden toegediend, dan wel intramusculair, intraveneus of subcutaan worden .25 ingespoten).
De uitvinding heeft voorts betrekking op farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste êën verbinding met formule 1 van het formuleblad, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, samen met een 30 conventionele, inerte vaste of vloeibare farmaceutische drager.
De farmaceutische preparaten kunnen zich bevinden in vaste, half-vaste, of vloeibare toestand, zoals tabletten, gecoate tabletten, kapsules, suppositoria, oplossingen, suspensies, emulsies, enz., geschikt voor enterale of perenterale toedie-35 ning. De eenheidsdosering van de oraal toe te dienen preparaten bevat bij voorkeur 5-200 mg van het werkzame bestanddeel.
Tabletten, gecoate tabletten, kapsules en andere vaste farmaceutische preparaten kunnen conventionele farmaceutische dragers en/of toevoegsels bevatten, bijv. bindmiddelen 800 24 81 .-8- * (bijv. tragacanth, gom, zetmeel, gelatine, dikaliumfosfaat, enz.), desintegratiemiddelen (bijv. zetmeel, algininezuur), smeermiddelen (bijv. magnesiumstearaat), zoetstoffen (bijv. sucrose, lactose, saccharine), smaakstoffen (bijv. peper) enz.
5 De injecteerbare farmaceutische preparaten, bijv.
steriele oplossingen of dispersies, kunnen bijv. water, ethanol, polyolen (bijv. glycerol, vloeibare polyethyleenglycolen, propyleenglycol en mengsels daarvan) bevatten, naast plantaardige oliën, enz. als vloeibare component.
10 De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding kunnen voorts andere gebruikelijke toevoegsels en/of hulpstoffen bevatten indien dit noodzakelijk mocht zijn.
De dagelijkse orale dosis van de nieuwe verbindingen met formule 1 van het formuleblad is gewoonlijk 50-1200 mg. 15 Deze grenzen zijn echter slechts globaal, aangezien de dosering afhankelijk is van de leeftijd, het lichaamsgewicht en de algemene gezondheidstoestand van de patient, alsmede van de activiteit van de gebruikte verbinding en van hetgeen de arts voorschrijft en er kunnen dienovereenkomstig hogere dan wel 20 lagere hoeveelheden worden toegediend.
De biologische werking van de onderhavige verbindingen wordt aangetoond aan de hand van de volgende farmacologische proeven, uitgevoerd volgens standaardmethoden.
De toxiciteit werd bepaald aan muizen, na orale 25 toediening. De LD^-waarden van de onderzochte verbindingen zijn in tabel A weergegeven.
TABEL A toxiciteit 30 verbinding mg/kg (voorbeeld nr.) I 1600 II 2000
Meprobamaat 1100 35 Amitryptiline 225
Paracetamol 510
Fenylbutazon 1000 . . Acetyls alley Izmir 1.500 800 24 81 Λ « - 9 - β
De motiliteit-remmende werking van de nieuwe verbindingen werd onderzocht aan muizen volgens de methode van Borsy en medew., l Int. Pharmacodyn. 124, 1-2 (1960)_7. De te onderzoeken verbindingen werden oraal aan de dieren toegediend. De resultaten 5 zijn in tabel B vermeld.
TABEL B
motiliteit-remmende werking verbinding ed mg/kg therapeutische (nr. voorbeeld) index 10 I 320 5 II 250 8
Meprobamaat 270 4,1
De narcose-versterkende werking werd onderzocht aan muizen, volgens de methode van Kaergaard /Arch. Int.
15 Pharmacodyn. 2, 170 (1967/7· De te onderzoeken verbindingen werden oraal aan de dieren toegediend. De resultaten zijn in * tabel C vermeld.
TABEL C
• narcose-bevorderende werking 20 verbinding ED mg/kg therapeutische (nr. voorbeeld) 50 index I 54 29,6 II 40 50
Meprobamaat 260 4,2 25 Het vermogen van de verbindingen om de door tetra- benazine veroorzaakte ptosis te remmen werd bepaald aan muizen na orale toediening volgens de methode van Brodie /Psycho-pharmacologia 2, 467 (1963//. De hierbij verkregen resultaten zijn in tabel D vermeld.
30 800 24 81 - 10 - ê
TABEL D
Tetrabenazine-antagoniserende werking verbinding ED mg/kg therapeutische (nr. voorbeeld) 50 index 51 320 5 II 150 13,3
Het vermogen van de verbindingen om de toxiciteit van yohimbine te versterken werd onderzocht aan muizen volgens de methode van Quinton /Brit. J. Pharmacol. 2_1, 51 (1963/7.
10 De verbindingen werden oraal aan de dieren toegediend. De hierbij verkregen resultaten zijn in tabel E vermeld.
TABEL E
bevordering van de toxiciteit van yohimbine verbinding therapeutische 15 (nr. voorbeeld) ED50 index I 320 5 II 140 14,3
De analgetische werking van de onderhavige nieuwe verbindingen werd aan muizen onderzocht na orale toediening 20 volgens de methode, beschreven door Newbould /Brit. J. Pharmacol. _35, 487 (1969/7· De hierbij verkregen resultaten zijn in tabel F vermeld.
TABEL F
analgetische werking, 25 verbinding ED mg/kg ' therapeutische (nr. voorbeeld) ^ index I 300 5,3 II 350 5,7
Paracetamol 180 2,8 30 De antiflogistische werking van de nieuwe verbin dingen werd onderzocht bij ratten, volgens de methode van Winter /Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962/7· De verbin-bindingen werden oraal aan de dieren toegediend . De resultaten zijn 800 24 81 - 11 - Λ
in tabel G vermeld. TABEL G
antiflogistische werking verbinding ED mg/'k.g therapeutische (nr. voorbeeld) ^ index 5 I 300 5,3 II 450 4,4
De uitvinding wordt aan de hand van de volgende niet limitatieve voorbeelden nader toegelicht.
VOORBEELD I
10 Bereiding van 3-morfolino-l,2-dipropionyl-l,2-di- hydro-pyrido/2,3-e7~as-triazine.
Er werd een mengsel van 3,0 g (0,01 mol.) 3-morfo-lino-1,2-dihydropyrido/2,3-e7-as-triazinedihydrochloride en 40 ml propionzuuranhydride verhit gedurende 2 uur bij 125°C.
15 De verkregen diep-gele oplossing werd afgekoeld en daarna met ether vermengd. Het afgescheiden neerslag werd afgefiltreerd, vervolgens met verzadigde waterige natriumcarbonaatoplossing gewassen en daarna desgewenst, uit ethanol omgekristalliseerd. Hierbij werd 1,5 g (58 %) van de titelverbinding verkregen.
20 Smp. 173-174°C.
Analyse: berekend N % = 21,10 gevonden N % = 21,05.
Mol.gew.s 331.
VOORBEELD II
25 Bereiding van 3-diisopropylamino-1-propiony1-1,2- dihydropyrido/2,3-e7-as-triazine.
Er werd een mengsel van 5,0 g (0,021 mol.) 3-di-isopropylamino-l,2-dihydropyrido/2,3-e7-as-triazine en 40 ml propionzuuranhydride onder argonatmosfeer tot 120°C verhit.
30 Na 2 uur verhitting werd het mengsel afgekoeld, waarbij de afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd, waarna de kristallen in chloroform werden opgelost en de verkregen oplossing werd gefiltreerd via een kolom, die was gevuld met silicagel. Het effluens werd ingedampt, onder achterlating van 3,5 g 35 (57 %) van de titelverbinding. Smp. 199-200°C.
Analyse: berekend N % = 24,20 gevonden N % = 24,22 800 24 81 - 12 - ê
Mol. gew.: 325.
VOORBEELD III
Bereiding van 3-chloor-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/2,3-e7-as-triazine.
5 Er werd een mengsel van 8,0 g (0,048 mol.) 3- chloor-1,2-dihydropyrido^2,3-e7-as-triazine en 60 ml propion-zuuranhydride gedurende 30 min. onder argonatmosfeer tot 120°C verhit. Hierbij werd een homogene oplossing verkregen, waarbij de kristallen van het eindprodukt spoedig begonnen neer te 10 slaan. Na 1 uur werden de kristallen afgefiltreerd, onder achterlating van 6,8 g (64 %) van de titelverbinding. Smp.: 205-206°C.
Analyse: Berekend N % = 24,94 gevonden N % = 24.63.
15 Mol.gew.: 224.
VOORBEELD IV
Bereiding van 3-methoxy-l-propionyl-l,2-dihydro-pyrido/2,3-e7~as-triazine.
Er werd een mengsel van 4,5 g (0,027 mol.) 3-20 methoxy-1,2-dihydropyrido/2,3-e7_as-triazine, 25 ml propion-zuuranhydride en 25 ml propionzuur verhit tot 100-120°C onder argonatmosfeer. Het reactiemengsel werd afgekoeld, waarna de afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd. Hierbij werd 4,5 g (75 %) van de titelverbinding verkregen, met een smp.
25 van 197-198°C.
Analyse: berekend N % = 25,44 gevonden N % = 25,29.
Mol.gew.: 220.
VOORBEELD V
30 Bereiding van 3-hydroxy-1,2-dipropiony1-1,2-dihy- dropyrido/2,3-e7-as-triazine.
Er werd 2,0 g (0,013 mol.) 3-hydroxy-l,2-dihydro-pyrido/2,3-e7-as-triazine omgezet met 16 ml propionzuuranhydride op de in voorbeeld III beschreven wijze, onder opleve-35 ring van 2,45 g (72 %) van de titelverbinding. Smp. 186-187°C. Analyse: berekend: N % = 21,36 gevonden: N % = 21,29 Mol.gew.: 262.
800 2 4 81 - 13 -
VOORBEELD VI
Bereiding van l-fenylacetyl-3-hydroxy-l,2-dihydro-pyrido/2,3-e7-as-triazine.
Er werd een mengsel van 2,5 g (0,016 mol.) 3-5 hydroxy-l,2-dihydropyrido/2,3-e7_as-triazine, 3,5 ml (5,8 g, 0,038 mol.) fenylacetylchloride en 50 ml droog acetonitril gedurende een uur onder argonatmosfeer tot 60°C verhit. Het reactiemengsel werd afgekoeld, waarna het neergeslagen produkt werd afgefiltreerd. Hierbij werd 2,8 g (63 %) van de titel-10 verbinding verkregen. Smp. 220-221°C.
Analyse: berekend N % = 20,88 gevonden N % - 20,95
Mol.gew.: 268.
VOORBEELD VII
15 Bereiding van 3-hydroxy-l-cinnamoyl-l,2-dihydro- pyrido/2,3-67^5-^ί3ζΐηο.
Er werd 7,5 g (0,05 mol.) 3-hydro2y-l,2-dihydropy-rido/2,3-§7-as-triazine omgezet met 17 g (0,102 mol.) cinna-moylchloride in 150 ml acetonitril op de in voorbeeld VI be-20 schreven wijze. Hierbij werd 9,0 g (65 %) van de titelverbin-ding verkregen. Smp. 221-223°C.
Analyse: berekend W % = 20,00 gevonden N % = 20,20
Mol.gew.: 280.
25 VOORBEELD VIII
Bereiding van l,2-dibenzoyl-3-hydroxy-l,2-dihydro-pyrido/2,3-e7~as-triazine.
Ook hierbij werd de procedure van voorbeeld VI herhaald, behalve dat in plaats van fenylacetylchloride ben-30 zoylchloride werd gebruikt. Hierbij werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 91 % met een smp. van 198-199°C. VOORBEELD IX
Bereiding van l,2-dichlooracetyl-3-hydroxy-l,2-di-hydropyrido/2,3-e7~as-triazine.
35 Hierbij werd de procedure van voorbeeld VI her haald, behalve dat in plaats van fenylacetylchloride dichloor-acetylchloride werd gebruikt. Hierbij werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 58 % met een smp. van 210-211°C.
800 24 81 - 14 - t
VOORBEELD X
Bereiding van 1,2-diacetyl-3-hydroxy-l,2-dihydro-pyrido/2/3-e7-as-triazine.
Er werd 3-hydroxy-l,2-dihydropyrido^2,3-e7-as-5 triazine omgezet met azijnzuuranhydride op de in voorbeeld III beschreven wijze. Hierbij werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 79,5 % met een smp. van 149-150°C.
VOORBEELD XI
Bereiding van l-nicotinoyl-3-(N-benzylpiperazino)-10 1,2-dihydropyrido/2,3-e7~as-triazinehydrochloride.
Er werd 3-(N-benzylpiperazine)-l,2-dihydropyrido-/2,3-§7-as-triazinehydrochloride omgezet met nicotinoylchlori-de op de in voorbeeld VI beschreven wijze. Hierbij werd de titelverbinding verkregen in een opbrengst van 83 %, met een 15 smp. van 218-219°C.
VOORBEELD XII
Bereiding van l-methoxycarbonyl-3-methoxycarbonyl-oxy-1,2-dihydropyrido/2,3-e7~as-triazinehydro-chloride.
20 Er werd een mengsel van 2,5 g (0,015 mol.) 3- hydroxy-l,2-dihydropyrido/2,3-e7_as-triazine, 2,16 g (0,03 mol.) methylchloorformiaat en 100 ml dioxaan gedurende 3 uur op 5-10°C gehouden en vervolgens gedurende 5 uur op een temperatuur van 40-50°C. Daarna werd het oplosmiddel verwijderd, 25 onder achterlating van 3,58 g (79 %) van de titelverbinding. Smp. 159-160°C.
30 800 24 81
Claims (11)
1. Een pyrido/2,3-e7-as-triazinederivaat met formule 1 van het formuleblad, waarin 1 2 R en R elk een C1_20-alkylcarbonyl-/ gehaloge-5 neerd (C1_4~alkyl)-carbonyl-, C-^-alkoxycarbonyl-, benzoyl-, fenyl-(C1-4-alkyl)-carbonyl- of fenyl-(C2_4-alkenyl)-carbonyl-groep of een 5-10 atomen bevattende mono- of bicyclisch stikstof bevattende heterocyclische zuurrest (bij voorkeur een pyridylcarbonylgroep), met naar keuze ëën of meer extra stik-10 stof-, zuurstof- en/of zwavelatomen in de heterocyclische ring en naar keuze één of meer al dan niet gelijke substituenten uit de groep van halogeen, C^_4~alkoxy, nitro en hydroxy, waarbij deze zijn gebonden aan de aromatische of heterocycli- 1 2 sche ringen, waarbij bovendien ëën van de groepen R en R ook 15 een waterstof kan zijn, voorstellen, 1 2 R en R samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool~3,5-dionring met naar keuze een C^_g-alkylsubstituent op de 4-plaats kunnen vormen, terwijl 3 R een waterstofatoom, halogeen, C^_4-alkoxy, 20 amino, mono-(C1_g-alkyl)-amino, di-(C^g-alkyl)-amino, hydroxy, gealkyleerd of geacyleerd hydroxy, morfolino, piperazino, N- (C, ^.-alkyl) -piperazino, N-benzylpiperazino of N-pyridylpiper- 1-6 “of een Ci_i alkoxycarbonylox^groep azinogroep voorstelt,-or een farmaceutisch aanvaardbaar zuur- additiezout ervan.
2. Verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R1 een acetyl-, propionyl-, chlooracetyl-, benzoyl-, fenylacetyl-, fenylpropionyl-, cinnamoyl-, nicotinoyl-, 2 methoxycarbonyl- of ethoxycarbonylgroep is, R waterstof of 3 een acetyl-, propionyl- of benzoylgroep voorstelt en R water-30 stof, chloor, hydroxy, methoxy, diethylamino, di-(n-propyl)-amino, morfolino, N-benzylpiperazino, methoxycarbonyloxy of ethoxycarbonyloxy is, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan.
3. 3-morfolino-l,2-dipropionyl-l,2-dihydropyrido-35 /2,3-e7-as-trazine, 3-diisopropylamino-l-propionyl-l,2-di- hydropyrido/2,3-§7-as-triazine, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
4. Hydrochloriden van de verbindingen volgens 80024 81 - 16 - conclusie 1.
5. Farmaceutisch preparaat met als werkzaam bestanddeel tenminste één pyrido/2,3-e7-as-triazinederivaat met “ 1 2 3 formule 1 van het formuleblad, waarin R , R en R de in con-5 clusie 1 gedefiniëerde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, te samen met een farmaceutische drager.
6. Werkwijze voor de bereiding van een pyrido/2,3- e7-as-triazinederivaat met formule 1 van het formuleblad, “ 12 10 waarin R en R elk een C^^-alkylcarbonyl-, gehalogeneerd (C1_^-alkyl)-carbonyl-, C^^-alkoxycarbonyl-, benzoyl-, fenyl-(C^_^-alkyl)-carbonyl- of fenyl-(C2_4~alkenyl)-carbonyl-groep of een 5-10 atomen bevattende mono- of bicyclisch stikstof bevattende heterocyclische zuurrest (bij voorkeur een 15 pyridylcarbonylgroep), met naar keuze één of meer extra stikstof-, zuurstof- en/of zwavelatomen in de heterocyclische ring en naar keuze één of meer al dan niet gelijke substituenten uit de groep van halogeen, Cj^-alkoxy, nitro en hydroxy, waarbij deze zijn gebonden aan de aromatische of heterocycli- 1 2 20 sche ringen, waarbij bovendien één van de groepen R en R ook een waterstof kan zijn, voorstellen, 1 2 R en, R samen met de aangrenzende stikstofatomen een pyrazool-3,5-dionring met naar keuze een C^_g-alkylsubstituent op de 4-plaats Jcunnen vormen, terwijl 3 25. een waterstofatoom, halogeen, Cj^-alkoxy, amino, mono-(C1_g-alkyl)-amino, di-(C1_g-alkyl)-amino, hydroxy, gealkyleerd of geacyleerd hydroxy, morfolino, piperazino, N- (C, ^-alkyl) -piperazino, N-benzylpiperazino, of N-pvridylpiper^- 1-6 J pf een C,4 alkoxycartonyloxygroep azinogroep voorstelt ,f of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-30 additiezout ervan, met het kenmerk, dat een verbinding met formu- 3 le 2 van het formuleblad, waarin R de boven genoemde betekenissen heeft, of een zout daarvan, wordt omgezet met een acy- leringsmiddel met formule 3 of 4 van het formuleblad, waarin 1 4 35. de boven vermelde betekenissen heeft, R waterstof of een C^_g-alkylgroep voorstelt, terwijl X een vertrekkende -groep is, terwijl desgewenst, - een verkregen verbinding met formule 1 van het 800 24 81 4 -·ί! - 17 - 3 * formuleblad, waarin R hydroxy is, wordt gealkyleerd of ge-acyleerd op een op zichzelf bekende wijze, - een verkregen diacylverbinding met formule 1 van het formuleblad wordt omgezet in het resp. monoacylderivaat 5 door partiële hydrolyse en/of - een vrije base met formule 1 van het formuleblad wordt omgezet in zijn farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout, of uit zijn zout wordt vrijgemaakt.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het 10 kenmerk , dat een verbinding met formule 3 van het formuleblad, waarin X halogeen, bij voorkeur chloor, of alka-noyloxy, is als acyleringsmiddel wordt gebruikt.
8. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk , dat de acylering wordt uitgevoerd met 1-10 15 molaire equivalenten van een verbinding met formule 3 of 4 van het formuleblad, bij een temperatuur van 10-l80°C, bij voorkeur bij 30-140°C in een organisch oplosmiddel, bij voorkeur in het reactiemengsel, waarin het acyleringsmiddel wordt gevormd, bij voorkeur onder inerte gasatmosfeer en naar keuze 20 in aanwezigheid van een zuurbindend middel.
9. Werkwij ze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat een 1 2 verbinding met formule 1 van het formuleblad, waarin R , R en 3 R de in conclusie 6 vermelde betekenissen heeft, of een far-25 maceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, wordt omgezet in een farmaceutisch preparaat op een op zichzelf bekende wijze, onder gebruikmaking van een conventionele inerte, vaste of vloeibare farmaceutische drager, naar keuze samen met andere toevoegsels en/of hulpstoffen.
10. Verbinding volgens conclusie 1, zoals in hoofd zaak in de aanvrage beschreven, met bijzondere verwijzing naar de voorbeelden.
11. Werkwijze volgens conclusie 6, zoals in hoofdzaak hierin beschreven, met bijzondere verwijzing naar de voor-35 beelden. 80024 81 l/29.584~Kp/et Behoort bij octrooiaanvrage «...----__ gyészeti Gyér, Boedapest, Hongarije. 1 ' 0¾ 2 Rl—X 3 CO—X ft—CH ^ \ CO—X 4 ? oY1 800 24 81 H/a9.584-Kp/et ^.Boedapest, Hongarije. \ 9 4a 4b Oyj* αχ-oai· 800 2 4 81
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUEE002654 | 1979-04-28 | ||
| HU79EE2654A HU177819B (en) | 1979-04-28 | 1979-04-28 | Process for producing acylyzed pyrido-square bracket-2,3-e-sqiare bracket closed-as-triasine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002481A true NL8002481A (nl) | 1980-10-30 |
Family
ID=10995844
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8002481A NL8002481A (nl) | 1979-04-28 | 1980-04-28 | Nieuwe pyrido(2,3-e)-as-triazinederivaten, farmaceu- tische preparaten met een dergelijke verbinding erin en werkwijze voor de bereiding ervan. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4324786A (nl) |
| JP (1) | JPS55145688A (nl) |
| AT (1) | AT377521B (nl) |
| AU (1) | AU534272B2 (nl) |
| BE (1) | BE882945A (nl) |
| CH (1) | CH643845A5 (nl) |
| DD (1) | DD150204A5 (nl) |
| DE (1) | DE3016303C2 (nl) |
| ES (1) | ES490970A0 (nl) |
| FR (1) | FR2455045A1 (nl) |
| GB (1) | GB2048871B (nl) |
| GR (1) | GR68061B (nl) |
| HU (1) | HU177819B (nl) |
| IT (1) | IT1148823B (nl) |
| NL (1) | NL8002481A (nl) |
| SU (1) | SU1093250A3 (nl) |
| YU (1) | YU115380A (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7934350B2 (en) * | 2004-06-14 | 2011-05-03 | G & J Koutsoukos Holdings Pty Ltd | Security screen |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3137693A (en) * | 1962-02-08 | 1964-06-16 | Abbott Lab | Substituted pyrido [2, 3-e]-as-triazine 1-oxides |
| US3108102A (en) * | 1962-02-08 | 1963-10-22 | Abbott Lab | 3-hydroxypyrido [2, 3-e]-as-triazine 1-oxide and related compounds |
| JPS4969686A (nl) * | 1972-11-04 | 1974-07-05 |
-
1979
- 1979-04-28 HU HU79EE2654A patent/HU177819B/hu not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-04-23 FR FR8009084A patent/FR2455045A1/fr active Granted
- 1980-04-24 BE BE1/9797A patent/BE882945A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 AT AT0223880A patent/AT377521B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 GB GB8013653A patent/GB2048871B/en not_active Expired
- 1980-04-25 CH CH319880A patent/CH643845A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 SU SU802913906A patent/SU1093250A3/ru active
- 1980-04-25 DD DD80220711A patent/DD150204A5/de unknown
- 1980-04-25 JP JP5445280A patent/JPS55145688A/ja active Pending
- 1980-04-25 US US06/143,778 patent/US4324786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-28 AU AU57842/80A patent/AU534272B2/en not_active Ceased
- 1980-04-28 ES ES80490970A patent/ES490970A0/es active Granted
- 1980-04-28 NL NL8002481A patent/NL8002481A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-04-28 DE DE3016303A patent/DE3016303C2/de not_active Expired
- 1980-04-28 GR GR61791A patent/GR68061B/el unknown
- 1980-04-28 IT IT8021669A patent/IT1148823B/it active
- 1980-07-28 YU YU01153/80A patent/YU115380A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2048871B (en) | 1983-05-25 |
| FR2455045A1 (fr) | 1980-11-21 |
| GR68061B (nl) | 1981-10-29 |
| SU1093250A3 (ru) | 1984-05-15 |
| HU177819B (en) | 1981-12-28 |
| DE3016303C2 (de) | 1985-01-03 |
| IT1148823B (it) | 1986-12-03 |
| AU5784280A (en) | 1980-11-06 |
| ATA223880A (de) | 1984-08-15 |
| AT377521B (de) | 1985-03-25 |
| DE3016303A1 (de) | 1980-12-04 |
| IT8021669A0 (it) | 1980-04-28 |
| DD150204A5 (de) | 1981-08-19 |
| YU115380A (en) | 1983-02-28 |
| JPS55145688A (en) | 1980-11-13 |
| FR2455045B1 (nl) | 1983-06-10 |
| BE882945A (fr) | 1980-10-24 |
| ES8103086A1 (es) | 1981-02-16 |
| AU534272B2 (en) | 1984-01-12 |
| CH643845A5 (de) | 1984-06-29 |
| GB2048871A (en) | 1980-12-17 |
| US4324786A (en) | 1982-04-13 |
| ES490970A0 (es) | 1981-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100256707B1 (ko) | 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드 | |
| US4110460A (en) | 2,3-Dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazole derivatives and applications thereof | |
| FI68827C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar | |
| NL8004334A (nl) | Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen. | |
| US5847136A (en) | Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| US3845060A (en) | 1-(1-(2,3-dihydro-2-benzofuryl)-alkyl)-4-aminohexahydroisonicotinic acid amides or nitriles | |
| IL25447A (en) | Benzothiazepines and benzothiazocines and their preparation | |
| HU197011B (en) | Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CS262417B2 (en) | Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| US4591589A (en) | 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones | |
| FR2504140A1 (fr) | Nouveaux derives tetracycliques de la dibenzazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| PL181323B1 (pl) | 2-heteroarylo-5,11-dihydro-6H-dipirydo[3,2-b:2’,3'-e][1,4] diazepinyi ich zastosowanie w zapobieganiu i leczeniu zakazen HIV PL PL PL | |
| NL8002481A (nl) | Nieuwe pyrido(2,3-e)-as-triazinederivaten, farmaceu- tische preparaten met een dergelijke verbinding erin en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| NL8803221A (nl) | Gesubstitueerde styreenderivaten. | |
| AU602140B2 (en) | Anthelmintic acylhydrazones, method of use and compositions | |
| FI84825B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av piperazin-1-ylergolinderivat. | |
| US3944672A (en) | Method for treating microbial infections | |
| NZ225312A (en) | 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| FI63577B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,4-dihydropyrimido(1,2-a)bentsimidatsol-2(1h)-on-derivat | |
| HU197003B (en) | Process for producing new isoxazole derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| NL8002120A (nl) | Nieuwe benzo-as-triazinederivaten en werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen. | |
| FI89357C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso- och cyklohepta/1,2-c;3,4-c'/dipyrazolderivat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |