NL8004334A - Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen. - Google Patents
Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004334A NL8004334A NL8004334A NL8004334A NL8004334A NL 8004334 A NL8004334 A NL 8004334A NL 8004334 A NL8004334 A NL 8004334A NL 8004334 A NL8004334 A NL 8004334A NL 8004334 A NL8004334 A NL 8004334A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dithioacyldihydropyrazole
- derivative according
- carboxylic acid
- hydrogen
- acid derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
it \ * ' *
Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuur-derivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe dithio-acyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen. In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met formule 1 en formule 2 alsmede 5 basische zouten daarvan met hypotensiewerking. In de verbinding met formule 1 en formule 2 is waterstof, een alkyl, aryl of aralkylgroep, waterstof en R^ waterstof, halogeen, een hydroxy- of alkoxygroep, of Rg en tezamen vormen een groep =0 of -X-iCH^^-X-, waarin X zuurstof of zwavel is en t gelijk is aan 10 2 of 3, waterstof of een alkylgroep is, waterstof, een alkyl of trifluormethylgroep is, Rg een alkylgroep met 1-20 koolstofatomen, een aryl of aralkylgroep of een heterocyclische 5- of 6-ring met 1 of 2 ‘stikstof, zwavel of zuurstofatomen in de - ring, is, R^ een arvlgroep is, m gelijk is aan 0, 1 of 2, en n 15 gelijk is aan 1 of 2.
De uitdrukking "aryl", die hierin als zodanig of als deel van een grotere groep wordt gebruikt, heeft betrekking op een fenylgroep of een fenylgroep die gesubstitueerd is door 1, 2 of 3 halogeenatomen, alkyl, alkoxy, sulfamyl, hydroxy, alkyl-20 carbonyl, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, trifluormethyl, cyaan of carboxygroepen. De fenylgroep is de bij voorkeur gebruikte arylgroep.
De uitdrukkingen "alkyl" en "alkoxy", die (tenzij anders vermeld) hetzij als zodanig of als deel van een grotere 25 groep worden gebruikt, hebben betrekking op groepen met 1 - 7 koolstofatomen. De voorkeur wordt gegeven aan groepen met 1, 2 of 3 koolstofatomen.
800 4334 '-Λ 2
De uitdrukking "halogeen", die hierin hetzij als zodanig of als deel van een grotere groep wordt gebruikt, heeft betrekking op fluor, chloor, broom of jood.
Voorbeelden van de heterocyclische substituenten" o 5 zijn thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, morfolinyl en piperazinyl.
De verbindingen met formule 1 en formule 2 zijn bruikbaar als hypotensiemiddelen. Ze verhinderen de omzetting van het decapeptide angiotensine I in angiotensine II en zijn derhalve 10 bruikbaar voor het verminderen of verlichten van met antiotensine verband houdende hypertensie. De werking van het enzyme renine op angiotensinogeen, een pseudo-globuline in bloedplasma, levert angiotensine I. Angiotensine I wordt door angiotensine omzettend anyme (ACE) omgezet in angiotensine II. Dit laatste is een actieve 15 . drukstof, die als oorzakelijk middel wordt beschouwd in verschillende vormen van hypertensie bij verschillende zoogdiersoorten, b.v. bij ratten en honden. De verbindingen volgens de uitvinding verstoren de angiotensinogeen —? (renine) —^ angiotensine I —> .
(ACE) —) angiotensine II reeks door het angiotensine omzettende 20 enzyme te belemmeren en de vorming van de drukstof angiotensine II te verminderen of uit te sluiten. Derhalve wordt bij toediening van een preparaat dat één of een combinatie van verbindingen met formule 1 en/of formule 2 de van angiotensine afhankelijke hypertensie bij zoogdiersoorten, die daaraan lijden, verlicht. Een 25 enkele dosis of bij voorkeur twee tot vier verdeelde dagelijkse doses, toegediend op een basis van 0,1 - 100 mg/kg lichaamsgewicht/ dag, bij voorkeur 1 15 mg/kg lichaamsgewicht/dag, is geschikt on de bloeddruk te doen dalen. De verbinding wordt bij voorkeur oraal toegediend, maar parenterale wegen, zoals subcutane, intra-30 musculaire, intraveneuze of intraperitonale weg, kunnen ook worden gebruikt.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook worden geformuleerd in combinatie met een diureticum voor behandeling van hypertensie. Een combinatieprodukt dat bestaat uit een 35 verbinding volgens de uitvinding en een diureticum kan worden toegediend in een werkzame hoeveelheid die (voor een zoogdier met 800 4 3 34
A
r 3
C
een gewicht van 70 kg) bestaat uit een totale dagelijkse dosering van 30 - 600 mg, bi.j voorkeur 30 - 300 mg van een verbinding volgens de uitvinding en 15 - 300 mg, bij voorkeur 15 - 200 mg diureticum, aan een zoogdiersoort die daaraan behoefte heeft.
5 Voorbeelden van de beoogde diuretica ten gebruike in combinatie met een verbinding volgens de uitvinding zi.jn de thiazide diuretica, b.v. chloorthiazide, hydrochloorthiazide, flumethiazide, hydroglumethiazide, bendroflumethiazide, methychloorthiazide, trichloormethiazide, polythiazide of benzthiazide, alsmede 10 ethacrynzuur, ticrynafeen, chloorthalidon, furosemide, musolimine, bumetanide, triamtereen, arailoride en spironolacton en zouten van dergeli.jke verbindingen.
De verbindingen met formule 1 en formule 2 kunnen worden geformuleerd ten gebruike bij het verlagen van de bloed-15 druk in preparaten, zoals tabletten, capsules of elixiers voor orale toediening of in steriele oplossingen of suspensies voor parenterale toediening. Ongeveer 10 - 509 mg van een verbinding of mengsel van verbindingen met formule 1 wordt samengesteld met een fysiologisch aanvaardbare drager, excipient, bindmiddel, 20 conserveringsmiddel, stabilisator, aromastof e.d., in een een- heidsdoseringsvorm zoals nodig is volgens aanvaarde farmaceutische praktijk. De hoeveelheid aktieve verbinding in deze samenstellingen als preparaten is zodanig, dat een geschikte dosering in het aangegeven traject wordt verkregen.
25 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden verkregen door als uitgangsmateriaal de overeenkomstige mercapto-verbinding te gebruiken met formule 3 of formule k.
De verbindingen met formule 3 en formule k en werkwijzen voor de bereiding daarvan worden beschreven in de 30 Amerikaanse octrooischriften k.105,776, k.15k.935, alsmede de Amerikaanse, octrooiaanvragen serie nr. 972.31k van 22 december 1978, 018.5k8 van 8 maart 1979, 37.255 van 9 mei 1979 en 52.691 van 2 juli 1979.
Reactie van een verbinding met formule 3 of formule k 35 met een nitrile met formule 5 levert de overeenkomstige imino-ether met formule 6 of formule 7· De reactie kan worden uitge- 800 43 34 k voerd in een organisch oplosmiddel, b.v. gehalogeneerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan of chloroform, of een ether. De reactie verloopt het gemakkelijkst in aanwezigheid van watervrije chloor-waterstof.
5 Reactie van een iminoether met formule 6 of formule 7 met zwavelwaterstof in aanwezigheid van een organische base, b.v. pyridine, levert het overeenkomstige produkt met formule 1 of formule 2. De reactie kan geschikt worden uitgevoerd door een suspensie (of oplossing) van een verbinding met formule 6 of 10 formule 7 te verzadigen met zwavelwaterstofgas.
In plaats daarvan kunnen de verbindingen volgens de uitvinding worden bereid door eerst een nitrile met formule 5 te laten reageren met een mercaptocarbonzuur met formule 8, waardoor een dithioester wordt verkregen met formule 9· 15 De reactie kan worden uitgevoerd volgens de hierboven beschreven methode voor de reactie van een verbinding met formule 3 of formule U met een verbinding met formule 5.
Een verbinding met formule 9 kan worden gekoppeld met een aminozuur met formule 10 of formule 11, waarin een 20 alkyl, aryl of aralkylgroep is, met gebruikmaking van van op . zichzelf bekende methoden voor het verkrijgen van de verbindingen met formule 1 en formule 2. Een dithioester met formule 9 kan b.v. voorafgaande aan zijn reactie met een ester met formule 10 of formule 11 worden geactiveerd door vorming van een gemengd 25 zuuranhydride, een symmetrisch zuuranhydride, een zuurchloride, een aktieve ester of dergelijke. De verbindingen volgens de uitvinding waarin waterstof is, kunnen worden bereid door verzepen van een overeenkomstige ester.
Een andere methode voor de bereiding van de ver-30 bindingen volgens de uitvinding bestaat uit het alkyleren van een dithiozuur met formule 12, waarin Rg waterstof of een kation, zoals ammonium of een alkalimetaal is, met het geschikte halogeen-carbonzuur met formule 13 of formule ih, waarin halogeen of een tosyigroen is. De bereiding van dithiozuren met formule 12 35 wordt beschreven in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. 9, Thieme Verlag, Stuttgart, 1955 en in Barton en Ellis, 800 4 3 34 % 5
Comprehensive Organic Chemistry, vol. 3, Pergamon Press, 1979.
Dog een andere methode voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding bestaat uit het thioacyleren van een mercaptoaminozuur net formule 3 of formule 1+ met een 5 thiozuurchloride met formule 15, waarin chloor of broom is.
De verbindingen volgens de uitvinding vormen zouten met verschillende anorganische en organische basen, die ook binnen het kader van de uitvinding vallen. Tot dergeli.jke zouten behoren b.v. ammoniumzouten, alkalimetaalzouten, zoals natrium en 10 kaliumzouten (die de voorkeur verdienen), aardalkalimetaalzouten zoals calcium en magnesiumzouten, zouten met organische basen, b.v. dicyclohexylaminezout, benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydrabaminezouten, zouten met aminozuren, zoals arginine en lysine, en dergelijke. De voorkeur wordt gegeven aan de niet-15 giftige, fysiologisch aanvaardbare zouten, ofschoon ook andere zouten bruikbaar zijn, b.v. voor het isoleren of zuiveren van het produkt.
De verbindingen volgens formule 1 en formule 2 bevatten ieder tenminste een asymmetrisch koolstofatcom en komen derhalve ' 20 in stereoisomere vormen of in racemische mengsels daarvan voor,.
De boven beschreven synthesen kunnen worden uitgevoerd uitgaande van het racemaat of een van de enantiomeren als uitgangsmateriaal. Wanneer het racemische uitgangsmateriaal gebruikt wordt bij de synthesemethode, kunnen de stereoisomeren uit het produkt worden 25 gescheiden door gebruikelijke gefractioneerde kristallisatie van het gevormde diastereomere zoutmengsel, b.v. met een optisch aktief amine. De theorie is, dat de aktiviteit van het racemische produkt grotendeels het gevolg is van het L-isomeer betrokken op het koolstofatoom van het aminozuur, en derhalve wordt aan dit 30 isomeer de voorkeur gegeven.
De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding.
Voorbeeld I
(S)-1-/2-Methyl-1-oxo-3-Z(fenylthicoxomethyl)thi o7propyl7-L-proline 35 -;-
Een oplossing van k,kg (0,02 mol) 1-(3-mercapto-2- SOO 4 3 34 * 6 methyl-1-oxopropyl9-L-proline en 5g ( ry 0,05 mol) benzonitrile in 50 ml methyleenchloride wordt tot 0°C gekoeld, verzadigd met chloorwaterstof en l6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt getri-5 tureerd met petroleumether; het oplosmiddel wordt gedecanteerd.
Aan het residu worden 50 ml pyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd en gekoeld tot 0°C. Zwavelwaterstof wordt 3 uur door het mengsel geborreld. Het mengsel wordt uitgegoten in ijswater, aangezuurd met geconcentreerd 10 zoutzuur en uitputtend geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt waardoor een residu wordt verkregen dat wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat waardoor 2,1g van de. in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 157—158°C worden verkregen.
15 Analyse: ber. voor C^H^NO^: C 56,95; H 5,68; N U, 15 gev. C 57,10; H 5,78; N k,3k.
Voorbeeld II
(S)-1-/3-/Z1^-Fluorfenyl)thLooxomethyl7thiol7-2-methyl-1-oxopropyl7-L-proline 20 Een oplossing van k,Ug (0,02 mol) 1-(3-mercapto~2- methyl-1-oxopropyl)-L-proline en 5g (^0,0¼ mol) p-fluorbenzo-nitrile in 50 ml methyleenchloride wordt tot 0°C gekoeld, verzadigd met chloorwaterstof en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt 25 getritureerd met petroleumether; het oplosmiddel wordt gedecanteerd.
Aan het residu worden 50 ml pyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd en gekoeld tot 0°C. Zwavelwaterstof wordt door het mengsel geborreld gedurende 3 uur. Het 30 mengsel wordt uitgegoten in ijswater, aangezuurd met geconcen treerd zoutzuur en uitputtend geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt, waardoor een residu wordt verkregen dat wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat, waardoor 2,2g van de in de 35 aanhef genoemde verbinding smpt. 11L—115°C, worden verkregen.
800 4 3 34
T
Analyse: ber.voor C^H^FNO^Sp! C 5^»0β; H 5,19;ïï 3,9*+ gev. C 5^,22; H 5,26;N 3.98.
Voorbeeld III
(S)-1-/J2-Methyl-1-0X0-3-IX2-thienylthi.coxomethyl)thio/propyl7 -5 L-proline_
Een oplossing van U,1+g (0,02 mol) 1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline en 5g (0,05 nol) 2-thiofeen-carbonitrile in 50 ml methyleenchloride wordt afgekoeld tot 0°C, verzadigd met chloorwaterstof en 1o uur bij kamertemperatuur 10 geroerd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt getritureerd met petroleumether; het oplosmiddel wordt gedecanteerd.
Aan het residu worden 50 ml pyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd en gekoeld tot 0°C. Zwavel-15 waterstof wordt 3 uur door het mengsel geborreld. Het mengsel wordt uitgegoten in ijswater, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en uitputtend geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische lagen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt waardoor een residu wordt verkregen dat uit ethylacetaat 20 uitkristalliseert waardoor 3,5g worden verkregen van de in de aanhef genoemde verbinding met snpt. 1l+9-150°C.
Analyse: ber.voor C 1+8,95; Η l+,99; N 1+,08 gev. C 1+9,15; H 5,13; N U,21.
Voorbeeld IV
25 (S)-1-/2-Methyl-1-oxo-3-£( 1-tlxooxoethyl)thiq7propy^-L-proline
Aan een onlossing van 2,2g 1-(3-nercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline, 5,1 ml acetonitrile en 20 ml methyleenchloride worden 2g chloorwaterstofgas toegevoegd. De oplossing 30 laat men 16 uur staan. Het oplosmiddel wordt verdampt en het olieachtige residu wordt een keer met petroleumether gewassen.
Het residu wordt behandeld met 50 ml pyridine en zwavelwaterstof-gas wordt gedurende 3 uur doorgeleid. Het mengsel wordt uitgegoten op ijs, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en geëxtraheerd 35 met ethylacetaat. Het gedroogde extract wordt getritureerd met koude ether, wordt vast, en levert 1,1g produkt. Omkristalliseren 800 4 3 34 8 uit acetonitrile levert in de aanhef genoemde verbinding met smpt. 123-125°C.
Analyse: ber.voor C 1+7,97; H 6,22; N 5,09 gev. C U8,16; H 6,09; N 5,26.
5 Voorbeeld V
(S) -1 -/.2-Methyl-1 -oxo-3-£( 1 -thiooxooct adecyl)-thiq7propyl7-L-proline
Een oplossing van 2,2g (0,01 mol) 1-(3-raercapto-2-methyl-1-oxopropyl)-L-proline en 5»2g (0,02 mol) stearonitrile 10 in 70 ml methyleenchloride wordt tot 0°C gekoeld, verzadigd met chloorwaterstofgas en 16 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt getritureerd met petroleumether; het oplosmiddel wordt gedecanteerd.
15 Aan het residu worden 50 ml pyridine toegevoegd en het mengsel wordt krachtig geroerd en gekoeld tot 0°C. Zwavelwaterstof wordt gedurende 3 uur door het mengsel geborreld. Het mengsel wordt uitgegoten in ijswater, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en uitputtend geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische 20 lagen worden gecombineerd, gedroogd (MgSO^) en in vacuum ingedampt waardoor een residu wordt verkregen dat uitkristalliseert uit ether/petroleunether en 1,7g van de in de aanhef genoemde verbinding met smpf. .50-51 °C levert.
800 43 34
Claims (20)
1. Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten en dithioacylprolinederivaten met formule 1 en formule 2, of een basisch zout daarvan, waarin waterstof, een alkyl, aryl of 5 aralkylgroep is, R^ waterstof is en waterstof^halogeen, een hydroxy of alkoxygroep is, of R2 en R^ tezamen een groep =0 of -X-iCHg^-X- vormen, waarin X zuurstof of zwavel is en t geli.jk is aan 2 of 3, R^ waterstof of een alkylgroep is, R^ waterstof, een alkylgroep of trifluormethylgroep is, R^ een alkylgroep met 10 1-20 koolstofatomen, een aryl of aralkylgroep of een hetero cyclische 5- of 6-ring met 1 of 2 stikstof, zuurstof of zwavel-atomen in de ring, is, R„ een arylgroep is, m gelijk is aan 0, 1 of 2 en n geli.jk is aan 1 of 2.
2. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten 15 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze voldoen aan formule 1 of een basisch zout daarvan.
3. Dithioacylprolinederivaten volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze voldoen aan formule 2, of een basisch zout daarvan. 20 k. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat' volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R, waterstof is.
5· Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat P0 waterstof is en waterstof, halogeen of een hydroxy of alkoxygroeo is.
6. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, net het kenmerk, dat R^ en tezamen een groep =0 vormen.
7. Dithioacyldihydropyrazoolearbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R2 en R^ tezamen een 30 groep vormen.
8. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ en beide waterstof zijn en m gelijk is aan 1.
9. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat 35 volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rg een alkyl, aryl of aralkylgroep is. 80 0 4 3 34 Y
10. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat Rg een hetero-cyclische 5- o? 6-ring is met 1 of 2 stikstof, zwavel of zuurstofatomen in de ring.
11. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat n gelijk is aan 1.
12. Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat waterstof is.
13. Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, 10 met het kenmerk, dat Ηγ een fenylgroep is. 1*+. Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat en beide waterstof zijn en m gelijk is aan 1.
15· Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, 15 met het kenmerk,dat Rg een alkyl,'aryl of aralkylgroep is.
16. Dithioacylprolinederivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat Rg een heterocyclische 5- of 6-ring is met 1 of 2 stikstof, zwavel of zuurstofatomen in de ring.
17. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat 20 volgens conclusie 2, met het kenmerk,dat dit (S)-1-/2-methyl-oxo-3-/T(fenylthio-oxomethyl)thio7-propyl7-L-proline is.
18. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk.dat dit (5) -1 -/*3-/77 fluor-fenyl)thio-oxomethyl7thio7-2-methyl-1-oxopronyl7-L-proline is. 25 19· Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk,dat dit (s)-1-/2-methyl-1-oxo-3-/T2-thienylthio-oxoraethyl)-thio7propy]s7-L-proline is.
20. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk.dat dit (S)-1-/2-methyl-1- 30 oxo-3-7(1-thio-oxoethyl)thio7propyl7-L-proline is.
21. Dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaat volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat dit (S)-1-/2-methyl-1-oxo-3-/71-thio-oxo-octadecyl)thio7-propyl7-L-proline is.
22. Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuur- 35 derivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen daarvan, zoals hierin beschreven. 800 4 3 34 -i R3Sc/R3 / \ • S · Rj- Ri O CH2 (CHA O II . I , I II 'i I ll R4 — C — S - (CH)W— CH — C — N -CH -C — OR, f? 1 .C. S Rj R4 ON'' ^CHj O II ,t v I II l l ll R4 — C -S — (CH)W—CH — C— N-CH— C —OR, ^ Re 2 Rj R4 O CHe-"^ ^(CH4), O ,1 , I II I 10 HS — (CH) — CH — C — N-CH-C--OR-j I? : .C Rs O NK NCHe O ,1 Λ I h ! I II HS-(CH)W —CH—- C-N-CH-C-OR, 4 !?(,—CSrN -
5 Rs Rt c NH Rs· O CHê (CHs)„ O II I I ll I I ll Rt — C - S — (CH),»,— CH—C— N-CH- C — OR, R, 6 r i^c\ NH Rj- Ra . O N · CHz O i ,i , i ii i i n Rfe—C — S — (CH)«,— CH — C-N-CH-C—OR, 7 Rf R4 O I I ll HS-tCH^-CH — C — OH 8 «004334 E.R. Squibb & Sons* Ine., te Princeton» New Jersey, Ver,St.v.Amerika S Rj Ri, 0 I! I I II R,_ C - S- (CH)„- CH - C - OH g R3 /R* l? C ''''Volin η N CHj 0 f* ^ S I I ii . HN -CH — C —ORj HN-CH - C OR, 10 1] S · ; · v R*-"-S-R« 12 Bj.·· \ 'c'' Hi R^ 0 Wt' 0 «9-(C«)„-CH-c-N-CH c OR, R? ‘-3 r Rr R/| o o R3_(Ch),_CH-C-N-CH—C-OR, ^ s II Rt — C--R,o 15 8004334 T7 Ό O^iii'UV, 0. T 4-λ Πνι'Μ^^η TVT^*.* T7«v Ο +- ττ
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6172979 | 1979-07-30 | ||
| US06/061,729 US4288368A (en) | 1979-07-30 | 1979-07-30 | Dithioacylproline derivatives |
| JP17062479 | 1979-12-27 | ||
| JP17062479A JPS5692859A (en) | 1979-07-30 | 1979-12-27 | Preparation of hydroxyalkylaminosulfnonic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004334A true NL8004334A (nl) | 1981-02-03 |
Family
ID=26493564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004334A NL8004334A (nl) | 1979-07-30 | 1980-07-29 | Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4288368A (nl) |
| JP (2) | JPS5692859A (nl) |
| BE (1) | BE884335A (nl) |
| DE (2) | DE3028978A1 (nl) |
| FR (2) | FR2462428A1 (nl) |
| GB (5) | GB2055101B (nl) |
| NL (1) | NL8004334A (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA794723B (en) * | 1978-09-11 | 1980-08-27 | Univ Miami | Anti-hypertensive agents |
| US4356182A (en) * | 1979-10-22 | 1982-10-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines |
| US4291040A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of 4-disubstituted prolines and 4-substituted dehydroprolines |
| CA1156236A (en) * | 1979-10-25 | 1983-11-01 | George C. Rovnyak | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
| CA1159083A (en) * | 1979-12-27 | 1983-12-20 | Keizou Ishii | Process for preparing hydroxyalkylaminosulfonic acids |
| HU184082B (en) * | 1979-12-29 | 1984-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-3-/3mercapto-/2s/-methyl-propinyl/-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid |
| US4482725A (en) * | 1980-04-03 | 1984-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics |
| US4390695A (en) * | 1980-06-23 | 1983-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
| US4384123A (en) * | 1980-12-04 | 1983-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4659711A (en) * | 1983-01-31 | 1987-04-21 | Usv Pharmaceutical Corporation | 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazine and hexahydropyridazine compounds for treating hypertension |
| JPS60247742A (ja) * | 1984-05-23 | 1985-12-07 | Nec Corp | パイプライン演算制御装置 |
| JPS60247743A (ja) * | 1984-05-23 | 1985-12-07 | Nec Corp | パイプライン演算制御装置 |
| US5237073A (en) * | 1988-08-26 | 1993-08-17 | Sepracor, Inc. | Derivatives and precursors of captopril and its analogues |
| EP0432204A4 (en) * | 1988-08-26 | 1992-08-12 | Sepracor, Inc. | Derivatives and precursors of captopril and its analogues |
| IL91581A (en) * | 1988-09-13 | 1993-07-08 | Sepracor Inc | Methods for preparing optically active captopril and its analogues |
| US5166361A (en) * | 1988-09-13 | 1992-11-24 | Sepracor, Inc. | Methods for preparing captopril and its analogues |
| US20210179551A1 (en) | 2014-04-18 | 2021-06-17 | Vitaworks Ip, Llc | Process for producing alkali taurinate |
| JP7285056B2 (ja) | 2018-09-21 | 2023-06-01 | Koa株式会社 | 流量センサ装置 |
| CN112209858B (zh) * | 2020-10-16 | 2022-11-01 | 湖南韵邦生物医药有限公司 | 一种2-[[三(羟甲基)甲基]氨基]乙磺酸的制备方法 |
| CN114394918B (zh) * | 2022-01-19 | 2023-10-20 | 罗长青 | 一种2-[[三(羟甲基)甲基]氨基]乙磺酸的制备方法 |
| CN114478325A (zh) * | 2022-02-14 | 2022-05-13 | 罗长青 | 一种n,n-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE572204C (de) * | 1931-09-17 | 1933-03-13 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Herstellung von Aminoaethansulfonsaeuren |
| BE739569A (en) * | 1968-10-02 | 1970-03-31 | Preparation of n-substituted aminoalkane sulphonates | |
| US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
| IT7851510A0 (it) * | 1977-10-28 | 1978-10-16 | Sandoz Ag | Ammidi di amminoacidi ciclici loro preparazione e loro applicazione quali medicamenti |
| US4241076A (en) * | 1978-02-21 | 1980-12-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogenated substituted mercaptoacylamino acids |
| PH15381A (en) * | 1978-02-21 | 1982-12-17 | Squibb & Sons Inc | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
| CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
| CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
| US4211786A (en) * | 1979-03-08 | 1980-07-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
-
1979
- 1979-07-30 US US06/061,729 patent/US4288368A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-27 JP JP17062479A patent/JPS5692859A/ja active Granted
-
1980
- 1980-07-16 BE BE0/201422A patent/BE884335A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 FR FR8015834A patent/FR2462428A1/fr active Granted
- 1980-07-28 GB GB8024679A patent/GB2055101B/en not_active Expired
- 1980-07-28 GB GB8100223A patent/GB2066253A/en not_active Withdrawn
- 1980-07-28 GB GB8039965A patent/GB2066243B/en not_active Expired
- 1980-07-29 NL NL8004334A patent/NL8004334A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-30 DE DE19803028978 patent/DE3028978A1/de not_active Ceased
- 1980-07-30 JP JP10581080A patent/JPS5626870A/ja active Granted
- 1980-12-15 GB GB8040119A patent/GB2066245B/en not_active Expired
- 1980-12-20 DE DE3048283A patent/DE3048283C2/de not_active Expired
- 1980-12-26 FR FR8027618A patent/FR2472562B1/fr not_active Expired
-
1982
- 1982-09-20 GB GB08226782A patent/GB2104077B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS649984B2 (nl) | 1989-02-21 |
| JPS5692859A (en) | 1981-07-27 |
| GB2104077A (en) | 1983-03-02 |
| JPS5747184B2 (nl) | 1982-10-07 |
| GB2055101A (en) | 1981-02-25 |
| GB2066253A (en) | 1981-07-08 |
| FR2472562A1 (fr) | 1981-07-03 |
| FR2472562B1 (fr) | 1988-01-22 |
| GB2066245A (en) | 1981-07-08 |
| US4288368A (en) | 1981-09-08 |
| JPS5626870A (en) | 1981-03-16 |
| GB2055101B (en) | 1983-11-09 |
| BE884335A (fr) | 1980-11-17 |
| GB2104077B (en) | 1983-12-07 |
| DE3028978A1 (de) | 1981-02-26 |
| FR2462428B1 (nl) | 1983-04-22 |
| GB2066243A (en) | 1981-07-08 |
| GB2066243B (en) | 1983-06-29 |
| DE3048283A1 (de) | 1981-10-15 |
| GB2066245B (en) | 1984-09-05 |
| FR2462428A1 (fr) | 1981-02-13 |
| DE3048283C2 (de) | 1986-09-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8004334A (nl) | Nieuwe dithioacyldihydropyrazoolcarbonzuurderivaten, dithioacylprolinederivaten en verwante verbindingen. | |
| RU2041211C1 (ru) | Конденсированные 5-членные гетероциклы или их соли, проявляющие активность по торможению агрегации | |
| EP0097050B1 (en) | Esters of phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
| US5153347A (en) | Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents | |
| DK148280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater | |
| US5283247A (en) | Anticonvulsant substituted quinazolones | |
| SK151698A3 (en) | Benzazepinone-n-acetic acid derivatives having a phosphonic acid group, process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| NZ280745A (en) | 1,2,4,5-tetrahydro-4-alkyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepine derivatives; intermediates | |
| CZ284336B6 (cs) | Kondenzované pyrazol-3-oxo-propannitrilové deriváty, způsoby jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| PT99503B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados da n-benzoil-prolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5298499A (en) | S-2-(substituted ethylamino)ethyl phosphorothioates | |
| EP0792875B1 (en) | Cryptophycin derivatives and their use as anti-microtubule agents | |
| US20040198783A1 (en) | Targeted bone marrow protection agents | |
| JPH0316343B2 (nl) | ||
| WO2020228478A1 (zh) | 一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂 | |
| Obniska et al. | Impact of aromatic substitution on the anticonvulsant activity of new N-(4-arylpiperazin-1-yl)-alkyl-2-azaspiro [4.5] decane-1, 3-dione derivatives | |
| CS227301B2 (en) | Method of preparing n-substituted aziridine-2-carboxylic acid derivatives | |
| US4331806A (en) | Dithioacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
| SE434836B (sv) | Tiazolidinforeningar | |
| CA1155445A (en) | Dithioacyldihydiopyrazole carboxylic acid derivatives, dithioacylproline derivatives and related compounds | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| EP3371203A1 (en) | Bortezomib conjugates and methods using same | |
| US4187316A (en) | Substituted 1,5-cyclohexadiene carboxylic acid derivatives | |
| US4321392A (en) | Mercaptoacyl derivatives of 4-oxazolidine-carboxylic acids | |
| US3549656A (en) | Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |