NL8002120A

NL8002120A - Nieuwe benzo-as-triazinederivaten en werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen.

Info

Publication number: NL8002120A
Application number: NL8002120A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1979-04-11
Filing date: 1980-04-11
Publication date: 1980-10-14
Also published as: CH644125A5; YU100180A; GB2047693A; IT1212412B; AU5730180A; BE882675A; DE3014011A1; GB2047693B; SU1234401A1; HU179158B; AU534271B2; DD150061A5; IT8021284A0; GR68093B; ATA197380A; ES8104807A1; FR2453861A1; AT380255B; SU1187722A3; US4316022A

Description

N/29 .566-Kp/vdM

- 1 - *»

Nieuwe benzo-as-triazinederivaten en werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe benzo-as-triazinederivaten en farmaceutische preparaten, die deze verbindingen bevatten, alsmede op een werkwijze voor de bereiding van deze verbindingen.

5 De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding bezitten de algemene formules 1 en la van het formuleblad, waarin en R2 elk waterstof, een C^_2g alkyl carbonyl groep, een fenylcarbonyl- of fenyl-C^^-carbonylgroep, die eventueel gesubstitueerd is door ëën of meer halogeen-, hydroxy- of 10 alkoxysubstituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, verder een pyridylcarbonyl-, een pyrazinylcarbonyl-, een furylcarbonyl-, een chlooracetyl-, een cinnamoyl- of een C-1_^ alkoxycarbonylgroep zijn, of waarin R^ en R2 te samen met de stikstofatomen, waarmee 15 zij verbonden zijn, een pyrazoolring vormen, waarin evt. op de 4-plaats een C-^g alkylsubstituent aanwezig is, met dien verstande, dat tenminste of R^ of R2 geen waterstof is, R^ waterstof, een mercapto-, alkylmercapto-, 20 carbonyl-, amino-, C ^ alkylamino-, piperazino- die evt. gesubstitueerd is door een N-alkyl- of 2-pyridylsubstituent, morfolino- of piperidino groep is en R^ waterstof, halogeen, een alkyl- of alkoxygroep is.

25 De uitvinding omvat tevens de zuuradditiezouten van boven genoemde verbindingen. Van deze zouten genieten de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten in het bijzonder de voorkeur.

Met de term "alkyl" worden zowel rechte als ver-30 takte verzadigde alifatische koolstofketens aangeduid, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, enz. Met de tem "alkoxy" worden groepen aangeduid, die van boven genoemde alkylgroepen zijn afgeleid, zoals methoxy, ethoxy, n-propoxy, enz. Als vertegenwoordigers van de C^^g alkylcarbonylgroepen, 35 die de voorkeur genieten, kunnen bijv. acetyl-, propionyl- en 800 2 1 20 - 2 - stearoylgroepen genoemd worden. Een voorbeeld van een fenyl-C^_^-alkylcarbonylgroep is bijv. de fenylacetylgroep, terwijl van de alkoxycarbonylgroepen bijv. methoxycarbonyl en ethoxycarbonyl genoemd kunnen worden.

5 Voorkeursverbindingen volgens de uitvinding zijn de nieuwe verbindingen met de algemene formules 1 en la, waarin R1 en 1*2 elk waterstof, acetyl, propionyl, stea- royl, benzoyl, fenylacetyl, chlooracetyl, nicotinoyl of cinna-moyl zijn, of waarin en R2 te samen met de stikstofatomen, 10 waarmee zij verbonden zijn, een 1,3-dioxo-2-n-butylpyrazool-of een 1,3-dioxo-2-n-propylpyrazoolgroep vormen, met dien verstande dat tenminste R^ of R2 geen waterstof is en waarin R^ en R^ de boven genoemde betekenissen hebben, en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezou-15 ten van deze verbindingen.

Van de nieuwe verbindingen volgens de algemene formules 1 en la hebben de volgende verbindingen in het bijzonder de voorkeur: 4.5- diacety1-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 20 4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 5-propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo73,4-c7benzo-as-triazine, 1- methylthio-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7~ benzo-as-triazine, 2.4.5- tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as- 25 triazine, 4.5- dicinnamoyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c/benzo-as-triazine, 2- n-butyl-1-oxo-3-hydroxy-pyrazolo/l,2-a7s-triazolo/3,4-c7- benzo-as-triazine, 2-n-propyl-l-oxo-3-hydroxy-pyrazolo/l,2-§7s-triazolo/3,4-c7-30 benzo-as-triazine, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van deze verbindingen, in het bijzonder de hydrochlorides.

Dé uitvinding omvat eveneens een werkwijze voor de bereiding van de nieuwe verbindingen met de algemene formu-35 les 1 en la en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten. Volgens de uitvinding wordt een verbinding met de algemene formule 2 of 2a, waarin R^ en R^ de boven genoemde betekenissen hebben, omgezet met een monofunctioneel acyleringsmid- 800 2 1 20 - 3 - del met de algemene formule 3, waarin R^ de boven genoemde betekenissen heeft en X een uittredende groep is, of met een bifunctioneel acyleringsmiddel met de algemene formule 4, waarin een alkylgroep en X een uittredende groep is, 5 en waarbij een verkregen triacylderivaat desgewenst wordt omgezet in de resp. mono- of diacylverbinding door partiële hydrolyse, of wordt een verkregen diacylderivaat desgewenst omgezet in de resp. monoacylverbinding door partiële hydrolyse en wordt desgewenst een vrije base met de algemene formule 1 10 of la omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan, of wordt de vrije base met de algemene formule 1 of la uit dit zout verkregen.

Alle acyleringsmiddelen, die afgeleid zijn van geschikte alifatische, aromatische of heterocyclische carbon-15 zuren (d.w.z. de vrije zuren zelf, of hun halogenides, anhydrides, esters, enz.) en die in staat zijn een secundair amine te acyleren, kunnen in de werkwijze volgens de uitvinding worden toegepast.

In de meeste gevallen kunnen de acyleringsmidde-20 len tevens worden gebruikt als reactiemilieu. In deze gevallen wordt het acyleringsmiddel in overmaat toegepast en wordt de overmaat uit het reactiemengsel verwijderd, nadat de reactie beëindigd is. De reactie kan echter ook worden uitgevoerd in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel; in dit geval 25 is geen overmaat van het acyleringsmiddel nodig.

Indien een monofunctioneel acyleringsmiddel met de algemene formule 3 in de reactie wordt toegepast, worden mono- of diacylverbindingen verkregen, afhankelijk van de hoeveelheid van het toegevoegde acyleringsmiddel. Indien de.uit- i 30 gangsverbinding en het acyleringsmiddel in equimolaire hoeveelheden worden toegepast, worden monoacylverbindingen met de algemene formule 1, d.w.z. verbindingen waarin één van de groepen R^ of R2 acyl en de andere waterstof is, gevormd, terwijl indien het acyleringsmiddel in overmaat wordt gebruikt 35 de resp. diacylverbindingen met de algemene formule 1, waarin R^^ en R2 beide acylgroepen zijn, worden verkregen.

De monoacylverbindingen bezitten in het algemeen voldoende basisiteit om additiezouten te vormen met zuren.

800 2 1 20 - 4 -

Dergelijke zuuradditiezouten kunnen of rechtstreeks gedurende de acyleringsreactie worden verkregen, of de geïsoleerde monoacylverbindingen kunnen in een aparte stap worden omgezet in hun zuuradditiezouten. De diacylverbindingen vormen in het 5 algemeen geen zuuradditiezouten.

De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden gevormd met minerale zuren (zoals zoutzuur, broomwaterstof-zuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, enz.) of organi-10 sche zuren (zoals melkzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur, barnsteenzuur, enz.).

De triacylverbindingen met de algemene formule la waarin R^ en beide geen waterstof zijn, kunnen worden bereid door een dihydro-benzo-as-triazine-1(2H)-on met de alge-15 mene formule 2a, waarin R^ waterstof of halogeen is, te reageren met een monofunctioneel acyleringsmiddel met de algemene formule 3. In dergelijke gevallen worden de verbindingen met de algemene formule 2a, die in het algemeen als ketotautomeer aanwezig zijn, eveneens geacyleerd op het stikstofatoom op de 20 2-plaats. De verkregen 2,4,5-triacylverbindingen met de algemene formule la vormen geen zuuradditiezouten.

Als bifunctionele acyleringsmiddelen met de algemene formule 4 worden bij voorkeur de resp. malonzuurdihalo-genides (X = halogeen) of malonzure esters (X = alkoxy) toege-25 past. Deze reactie geeft verbindingen met de algemene formule 1, waarin R^ en R£ samen met de stikstofatomen waarmee zij verbonden zijn, een pyrazool-3,5-dionring met een alkylsubsti-tuent op de 4-plaats zijn. Deze alkylgroep komt overeen met de R^-groep van het acyleringsmiddel met de algemene formule 30 4. De verkregen verbindingen met de algemene formule 1 bevatten het nieuwe pyrazolo-/!,2-a7~s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazineringsysteem en worden in één enkele stap bereid.

Indien een malonzuurhalogenide als acyleringsmiddel wordt toegepast, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwe-35 zigheid van een zuurbindend middel, zoals triethylamine, di-methylamine, enz. Bij voorkeur wordt het zuurbindende middel toegepast in een hoeveelheid die niet groter is dan 75 % van de equimolaire hoeveelheid, omdat de verbinding dan wordt verkregen in een kortere reactietijd en in een gemakkelijker 8002120 - 5 - te scheiden vorm.

De dihydroverbindingen met de algemene formule 2 worden bij voorkeur gereageerd met de malonzuuresters met de algemene formule 4, onder de reactie-omstandigheden die ge-5 bruikelijk zijn voor de bereiding van zuuramides.

Zoals blijkt uit hun chemische structuur, kunnen de nieuwe pyrazool-3,5-dionverbindingen eveneens in hun resp. enolvorm voorkomen. Dientengevolge levert de reactie 1-oxo- 3-ol, l-ol-3-oxo of 1,3-dioltautomeren of verschillende meng-10 seis daarvan op. Om wille van de duidelijkheid worden deze verbindingen in de beschrijving en conclusies aangeduid als l-oxo-3-ol-derivaten, die in het algemeen als grootste groep worden gevormd; niettemin worden met deze term alle mogelijke isomeren en mengsels van isomeren aangeduid.

15 De diacylverbindingen met.de algemene formule 1, waarin en R2 beide een (gelijke of verschillende) acyl-groep voorstellen, kunnen door partiële hydrolyse in de resp. monoacylverbindingen worden omgezet. De hydrolyse kan in een alkalisch milieu worden uitgevoerd, bijv. in aanwezigheid van 20 een alkalimetaalhydroxide (bijv. natrium- of kaliumhydroxide), of een alkalimetaalcarbonaat (bijv. natrium- of kaliumcarbo-naat). De reactie kan zelfs bij kamertemperatuur worden uitgevoerd .

De triacylverbindingen met de algemene formule la 25 kunnen door partiële hydrolyse in de resp. mono- of diacyl-derivaten worden omgezet. Deze reactie kan worden uitgevoerd met behulp van methodes, die algemeen bekend zijn in de organische chemie.

De meeste verbindingen met de algemene formule 2 30 die als uitgangsverbindingen bij de werkwijze volgens de uitvinding worden gebruikt, zijn nieuw. 4,5-dihydro-2-triazolo-/3,4-c7benzo-as-triazine kan worden bereid uit s-triazolo-/3,4-c7benzo-as-triazine door reductie, die volgens op zichzelf bekende wijze kan worden uitgevoerd, bijv. door kataly-35 tische hydrogenering of door toepassing van chemische reduc-tiemiddelen, zoals natriumdithioniet (Sasaki and Murata: Chem. Ber„ 1969, 3818). De uitgangsverbindingen met de algemene formule 2, die een substituent in de benzoring bezitten kunnen 8002120 - 6 - volgens boven genoemde werkwijze worden bereid uit de op de geschikte wijze gesubstitueerde fenylhydrazinederivaten. De uitgangsverbindingen met de algemene formule 2, die een substituent op 1-plaats bezitten, kunnen worden bereid door de 5 resp. 1-ongesubstitueerde verbinding met de algemene formule 2 te halogeneren, waarbij bij voorkeur broom als halogenerings-middel wordt gebruikt en de verkregen 1-halogeen (bij voorkeur 1-broom)-verbinding te reageren met een geschikt amine.

De nieuwe verbindingen met de algemene formules 1 10 en la bezitten waardevolle farmaceutische eigenschappen. Deze verbindingen vertonen o.a. antiflogistische, analgetische, narcose potentiërende en tetrabenazine antagoniserende effecten.

De giftigheid van de nieuwe verbindingen volgens 15 de uitvinding werd bij muizen bepaald na orale toediening. De LD^Q-waarden die werden gemeten, zijn weergegeven in tabel A. De chemische namen van de referentieverbindingen zijn: - meprobamaat: 2-methy1-2-propyl-1,3-propaandioldicarbamaat; - paracetamol: N-(hydroxyfenyl)-aceetamide; 20 - fenylbutazon: 4-butyl-l,2-difenyl-3,5-pyrazolidinedion.

TABEL A

verbinding voorbeeld Nr. ^D50 I 1100 25 III 2000 IV 1750 V 1000 XI 2000 meprobamaat 1100 30 paracetamol 510 fenylbutazon 1000 acetylsalicylzuur 1500

De analgetische werking van de nieuwe verbindingen volgens de uitvinding werd bepaald bij muizen met de 35 azijnzuur-kronkeltest ("writhing test"). De werkzame verbinding werd oraal aan de dieren toegediend; de dieren van de 800 2 1 20 - 7 - controlegroep ontvingen alleen het vehiculum. Een uur na de toediening werd 0,4 ml van een 0,5 % azijnzuuroplossing aan de dieren toegediend en werd het aantal kronkels, dat gedurende een periode van 5 min. werd waargenomen, geteld. De resultaten 5 die bij de behandelde groepen werden waargenomen, werden uitgedrukt in procenten, ten opzichte van de controledieren. De EDj-Q-waarden en de therapeutische indexen zijn weergegeven in tabel B.

TABEL B

10 verbinding ED50 therapeutische voorbeeld Nr. index III 200 10 IV 175 10 V 100 10 15 paracetamol 180 2,8

De antiflogistische (oedeem-remmende) werking werd getest bij ratten. 0,1 ml van een 1 % carragenine-oplos-sing werd geïnjecteerd in het gebied van de voetzool van een van de achterpoten. Het volume van de poot werd gemeten juist 20 vóór en 3 uur na het inbrengen van het oedeem opwekkende middel door middel van een kwikplethysmometer. De doseringen, die de ontsteking remmen met 30 % (ED^q; significante werking) zijn weergegeven in tabel C.

TABEL C

25 verbinding ED mg/kg therapeutische voorbeeld Nr. ...........^.......................index . .

I 110 10 IV 22 79,55 fenylbutazon 90 11,1 30 acetylsal.icylz.uur..........1.8.0................8,33

De narcose potentiërende werking werd bepaald bij muizen volgens de methode van Kaergaard (Arch. Int. Pharmaco-dyn. 2, 170 /19677 )· De resultaten zijn weergegeven in tabel D.

8002120 - 8 - *

TABEL D

verbinding ED50 therapeutische voorbeeld Nr. index I 75 15 5 III 80 25 IV 140 13 V 140 7 meprobamaat 260 4,2

De uitvinding heeft eveneens betrekking op farma- 10 ceutische preparaten, die tenminste een verbinding met de algemene formule 1 of la of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten. Deze farmaceutische preparaten bevatten conventionele vaste of vloeibare farmaceutische dragers (zoals magnesiumcarbonaat, magnesiumstearaat, zetmeel, calciumcarbo-15 naat, talk, water, vaseline, polyethyleenglycol, enz.). De farmaceutische preparaten kunnen ook geschikte farmaceutische hulpmiddelen en/of andere farmaceutisch werkzame bestanddelen bevatten. De farmaceutische preparaten kunnen worden bereid in vaste (bijv. tabletten, beklede tabletten, kapsules, enz.) of 20 vloeibare (bijv. oplossingen, suspensies, emulsies, enz.) vorm. De farmaceutische preparaten worden bereid volgens in de farmaceutische industrie gebruikelijke methodes.

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegepast in de therapie, bij voorkeur in dage-25 lijkse orale doseringen van ca. 50-800 mg. Deze waarden worden echter slechts als informatie gegeven, aangezien de werkelijke doseringen steeds afhangen van de gegeven omstandigheden (bijv. de toestand en algemene gezondheid van de patient, werkzaamheid van de verbinding, voorschrift van de arts, enz.). 30 Ze kunnen dus ook lager of hoger zijn dan de boven aangegeven grenswaarden.

De uitvinding wordt hierna gedetailleerd toegelicht aan de hand van de volgende niet beperkende voorbeelden.

VOORBEELD I

35 Bereiding van 4,5-diacetyl-4,5-dihydro-s-tria- zolo/3,4-c7benzo-as-triazine.

800 2 1 20 - 9 -

Aan een mengsel van 35 ml ijsazijn en 35 ml azijnzuuranhydride wordt 7,0 g (0,04 mol.) 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine toegevoegd, waarna het reac-tiemengsel gedurende 6 uur onder terugvloeiïng wordt gekookt.

5 Aan het eind van de reactie wordt het mengsel gekoeld en wordt het produkt neergeslagen met ether en gefiltreerd. Opbrengst 9,4 g van de in de aanhef genoemde verbinding (91 %). Smp. 186-188°C.

Analyse: berekend N = 27,20 %; gevonden N = 26,95%. 10 Mol.gew.%: 257 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD II

Bereiding van 1-(N-methyl-piperazino)-4,5-di-propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7-benzo-as-triazine.

Een mengsel van 12,0 g (0,048 mol.) 1-broom-s-15 triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 40 ml N-methylpiperazine en 80 ml ethanol wordt gedurende 2 uur onder terugvloeiïng gekookt. De oplossing wordt uitgegoten in water en het produkt geëxtraheerd met methyleenchloride. Het oplosmiddel wordt uit het extract verdampt en het residu herkristalliseerd uit 20 benzeen. Opbrengst 9,7 g (70 %) l-(N-methylpiperazino)-s- triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, smp. 162-163°C. Dit produkt wordt toegevoegd aan een suspensie van 12 g (0,068 mol.) natriumdithioniet in 100 ml water en gereduceerd tot de overeenkomstige dihydroverbinding in een argonatmosfeer. Het af-25 gescheiden neerslag wordt gefiltreerd, gedroogd en gemengd met 50 ml propionzuuranhydride, waarna het mengsel gedurende 2 uur bij 120-125°C wordt verwarmd. Het reactiemengsel wordt gekoeld en het afgescheiden produkt wordt gefiltreerd. Opbrengst 12,3 g (67,0 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 173-30 175°C.

Analyse: berekend N = 21,90 %; gevonden N = 21,75 %.

Mol. gew.: 382 ( op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD III

Bereiding van 4,5-dipröpiony1-4,5-dihydro-s- 35 triazClo/3,4-c7benzo-as-triazine»

Een mengsel van 4,0 g (0,023 mol.) 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine en 50 ml propionzuuranhydride wordt gedurende een uur verwarmd bij 120-125°C. Het 800 2 1 20 - 10 - reactiemengsel wordt gekoeld en het produkt wordt neergeslagen met ether. Opbrengst 3,5 g (67 %) van de in de aanhef genoemde verbinding. Smp. 192-193°C.

Analyse: berekend N = 30,50 %; gevonden N = 30,15 %.

5 Mol.gew.: 229 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD IV

Bereiding van 5-propionyl-4,5-dihydro-s-triazo-lo/3,4-c7benzo-as-triazine.

5.0 g (0,017 mol.) 4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-10 s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine wordt behandeld met 50 ml van een 5 % natriumhydroxide-oplossing. De oplossing, die zich in korte tijd vormt, wordt ontkleurd, gefiltreerd, het fil-traat aangezuurd met azijnzuur en het afgescheiden kleurloze neerslag wordt gefiltreerd. Opbrengst 2,5 g (63 %) van de in 15 de aanhef genoemde verbinding, smp. 244°C.

Analyse: berekend N = 30,60 %; gevonden N = 30,45 %.

Mol. gew.: 229 (op basis van het massaspectrum.

VOORBEELD V

Bereidlng Van 1-methy1thio-4,5-dipropiony1-4,5-2 0' d'ihydrO'-'s—t'r’i'a'zolo/ïy ^-cybehzio-a's'-'triazihe.

10.0 g (0,046 mol.) 1-methylthio-s-triazolo- /3,4-c7benzo-as-triazine en 12 g (0,068 mol.) natriumdithio-niet worden in 100 ml water gesuspendeerd, waarna 20 ml ethanol aan de suspensie wordt toegevoegd. Er wordt een oplossing 25 gevormd en een neerslag begint zich binnen korte tijd af te scheiden. Na 30 min. wordt het neerslag door filtratie uit het koude mengsel gescheiden. Het verkregen l-methylthio-4,5----dihydro-s-triazoloy3,4-c7benzo-as-triazine (7,2 g, 71 %) wordt gedurende 2 uur bij 120°C gereageerd met 65 ml propionzuur-30 anhydride in een argonatmosfeer. Het reactiemengsel wordt verdampt en het residu gekristalliseerd uit een mengsel van methyleenchloride en petroleumether. Opbrengst 8,0 g (80 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 119-120°C. Analyse: berekend N = 21,13 %; gevonden N = 21,02, %.

35 Mol. gew.: 331 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD VI

Bereiding van 2,4,5-tripropionyl-4 ,'5-dihydro-s-b'ria,zoloy 3 ,'4-c7benzo-as-'triazine-i (2Hj -on.

8002120 - 11 - 12,0 g (0,64 mol.) s-triazolo^3,4-c7benzo-as-triazine-1(2H)-on wordt gereduceerd met een oplossing van 16,0 g (0,092 mol.) natriumdithioniet in 120 ml water en 30 ml ethanol. Het verkregen 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-5 triazine-1(2H)-on, verkregen in een opbrengst van 80 %, wordt geacyleerd met 80 ml propionzuuranhydride, zoals is beschreven in voorbeeld V. Opbrengst 12,0 g (65 %) van de in de aan-hef genoemde verbinding, smp. 205-206°C.

Analyse: berekend N = 19,59 %; gevonden N = 19,39 %.

10 Mol. gew.: 357 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD VII

Bereiding van 7-chloor-2,4,5-tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine-l(2H)-on.

4,5-dihydro-7-chloor-s-triazolo73,4-c7benzo-as-15 triazine-1(2H)-on, verkregen in een opbrengst van 72 % uit 10,0 g (0,045 mol.) 7-chloor-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-tria-zine-1(2H)-on, wordt geacyleerd met propionzuuranhydride, zoals is beschreven in voorbeeld V. Opbrengst 8,9 g (51 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 193-194°C.

20 Analyse: berekend N = 17,88 %; gevonden N = 17,83 %.

Mol. gew.: 391 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD VIII

Bereiding van 5-acetyl-4,5-dihydro-s-triazolo-/3,4-c7benzo-as-triazine.

25 De in de aanhef genoemde verbinding wordt bereid uit 5,0 g (0,019 mol.) 4,5-diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo-/3,4-c7benzo-as-triazine volgens de methode, beschreven in voorbeeld IV. Opbrengst 1,71 g (42 %), smp. 219-220°C.

Analyse: berekend N = 32,54 %; gevonden N = 32,36 %.

:30 Mol. gew.: 215 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD IX

Bereiding van 4,5-dikaneelzuur-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine.

Een mengsel van 4,0 g (0,023 mol.) 4,5-dihydro-35 s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 7,66 g (0,046 mol.) kaneelzuurchloride en 70 ml dimethylformamide wordt gedurende 4 uur onder terugvloeiïng gekookt en het mengsel wordt op gebruikelijke wijze opgewerkt. Opbrengst 7,48 g (75 %) van de in 8002120 - 12 - de aanhef genoemde verbinding, smp. 220-221°C.

Analyse: berekend N = 16,16 %; gevonden N = 16,02 %.

Mol. gew.: 433 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD X

5 Bereiding van l-oxo-3-hydroxy-2-n-butylpyrazolo- /1,2-a7~s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine.

3,6 ml (0,023 mol.) n-butylmalonzuurdichloride wordt toegevoegd aan een suspensie van 4,0 g (0,023 mol.) 4,5-dihydro-s-triazolo^3,4-c7benzo-as-triazine in 80 ml dioxaan en 10 het mengsel wordt gedurende 2 uur bij 60°C weggezet. Opbrengst 3,7 g (54 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 300°C.

Analyse: berekend N = 23,50 %; gevonden N = 23,15 %.

Mol. gew.: 297 (op basis van het massaspectrum).

15 VOORBEELD XI

Bereiding van l-oxo-3-hydroxy-2-n-propylpyrazolo-/1,2-a7-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triaz ine.

4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine wordt gereageerd met n-propylmalonzuurdichloride, zoals be-20 schreven in voorbeeld X. Opbrengst 3,45 g (53 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 30l°C.

Analyse: berekend N = 24,70 %, gevonden N = 24,45 %.

Mol. gew.: 283 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XII

25 Bereiding van 4,5-diacetyl-4,5-dihydro-s- triazolo/ï, 4-c7behzo-la’s~tr,iazine.

Een mengsel van 5 g (0,028 mol.) 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 4,8 g (0,062 mol.) acetyl-chloride en 50 ml dimethylformamide wordt gedurende 0,5 uur 30 bij 60°C verwarmd in een argonatmosfeer. Het reactiemengsel wordt gekoeld en uitgegoten op ijs. Het produkt wordt geëxtraheerd met mèthyleenchloride en het oplosmiddel wordt verdampt. Opbrengst 6,0 g (72 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 186°C.

35 Analyse: berekend N = 27,20 %; gevonden N = 27,10 %.

Mol. gew.: 257 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XIII

• Bereiding van 4,5-bis-fenylacetyl-4,5-dihydro- 8002120 - 13 - s-triazolo/3,4-c/benzo-as-triazine.

5 g (0,028 mol.) 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7~ benzo-as-triazine wordt gereageerd met 9,8 g (0,064 mol.) fenylacetylchloride, zoals is beschreven in voorbeeld XII.

5 Opbrengst 7,33 g (64 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 150-151°C.

Analyse: berekend N = 17,11 %; gevonden N = 17,20 %.

Mol. gew.: 409 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XIV

10 Bereiding, van 4,5-dibenzoyl-4,5-dihydro-s- triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine.

De reactie wordt uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld XII, met het verschil dat benzoylchlo-ride als acyleringsmiddel wordt gebruikt, in de plaats van 15 acetylchloride. Opbrengst 5,33 g (50 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 225-226°C.

Analyse: berekend N = 18,37 %; gevonden N = 18,12 %.

Mol. gew.: 381 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XV

20 Bereiding van 4,5-bis-(chlooracetyl)-4,5-di- hydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine.

De reactie wordt uitgevoerd op dezelfde wijze als beschreven in voorbeeld XII, met het verschil dat chloor-acetylchloride als acyleringsmiddel wordt gebruikt, in plaats 25 van acetylchloride. Opbrengst 6,2 g (68 %) van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 300°C.

Analyse: berekend N = 21,47 %; gevonden N = 21,32 %.

Mol. gew.: 326 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XVI

30 Bereiding van 4,5-dinicotinoyl-4,5-dihydro-s- triazolo/3,4-g7behzo-as-triazine dihydrochloride.

De reactie wordt uitgevoerd, zoals beschreven in voorbeeld XII, met het verschil dat nicotinoylchloride als acyleringsmiddel wordt gebruikt, in plaats van acetylchloride. 35 Het verkregen 4,5-dinicotinoyl-4,5-dihydro-s-triazolo/[3,4-c/-benzo-as-triazine (opbrengst 71 %) wordt behandeld met alcoholisch zoutzuur, waarbij het overeenkomstige dihydrochloride wordt verkregen. Smp. 227-228°C.

800 2 1 20 -14 -

Analyse: berekend N = 19,00 %; gevonden N = 18,89 %.

Mol. gew.: 442 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XVII

Bereiding van 4,5-distearoyl-4,5-dihydro-s-5 triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine.

Een mengsel van 5 g (0,0029 mol.) 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 2 g (0,0066 mol.) stearoyl-chloride en 50 ml droge dimethylformamide wordt gedurende een uur bij 60°C verwarmd in een argonatmosfeer. Het reactiemeng-10 sel wordt uitgegoten op ijs en het produkt gefiltreerd. Opbrengst 8 g (45 %) van de in de aanhef genoemde verbinding.

Smp. 77-78°C.

Analyse: berekend N = 11,62 %; gevonden N = 11,52 %.

Mol. gew.: 606 (op basis van het massaspectrum.).

15 VOORBEELD XVIII

Bereiding van l-morfolino-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine.

Een mengsel van 4 g (0,0014 mol.) 1-morfolino- 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine en 40 ml pro-20 pionzuuranhydride wordt gedurende een uur bij 80°C verwarmd in een argonatmosfeer. Het reactiemengsel wordt verdampt en het residu behandeld met ether. Het produkt scheidt zich af in kristallijne vorm. Opbrengst 3,9 g (69 %) van de in de aanhef genoemde verbinding.

25 Analyse: berekend N = 22,68 %; gevonden N = 22,58 %.

Mol. gew.: 270 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XIX

Bereiding van 1-(N-methylpiperazino)-4,5-diethoxycarbonyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine 30 De in de aanhef genoemde verbinding wordt verkre gen in een opbrengst van 85 % door 1-(N-methylpiperazino)-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine te reageren met lethylchloorformiaat, zoals is beschreven in voorbeeld X. Smp. 212-213°C.

35 Analyse: berekend N = 23,60 %; gevonden N = 23,45 %.

Mol. gew.: 415 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XX

Bereiding van 7-methyl-4,5-dipropion:y:l:-4,5-dihy-dro-s-triazolo/3,4-c7benzO-as-triazine.

800 2 1 20 - 15 -

De in de aanhef genoemde verbinding wordt verkregen in een opbrengst van 78 % door 7-methyl-4,5-dihydro-s-triazolo^3,4-c7benzo-as-triazine te reageren met propionzuur-anhydride, zoals beschreven in voorbeeld XVIII. Smp. 226-5 228°C.

Analyse: berekend N = 24,40 %; gevonden N = 24,15 %.

Mol. gew.: 287 (op basis van het massaspectrum).

VOORBEELD XXI

Bereiding van 5-propionyl-4,5-dihydro-s-tria-10 zolo/3,4-c7benzo-as-triazine.

Een mengsel van 4,0 g (0,023 mol.) 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 2,2 g (0,023 mol.) propio-nylchloride en 50 ml benzeen wordt onder terugvloeiïng gekookt in een stikstofatmosfeer. Het reactiemengsel wordt gekoeld en 15 het afgescheiden produkt wordt gefiltreerd. Opbrengst 70 % van de in de aanhef genoemde verbinding, smp. 244°C. De verbinding toont geen smeltpuntverlaging indien het gemengd wordt met de ; verbinding, die bereid is volgens voorbeeld IV.

VOORBEELD XXII

20 Bereiding van 5-acetyl-4,5-dihydro-s-tetrazolo- /3,4-c/benzo-as-triazine.

Een mengsel van 7,0 g (0,040 mol.) 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 3,1 g (0,04 mol.) acetyl-chloride en 50 ml tolueen wordt onder terugvloeiïng gekookt in 25 een stikstofatmosfeer. Het reactiemengsel wordt gekoeld.

Opbrengst 70 % van de titelverbinding, smp. 220°C. De verbinding vertoont geen smeltpuntverlaging, indien het gemengd wordt met de verbinding, die is bereid volgens voorbeeld VIII.

30 800 2 1 20

Claims

1. Een benzo-as-triazineverbinding met de algemene formule 1 of la, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, waarin 5 en elk waterstof, een c^_2q alkylcarbonyl- groep, fenylcarbonyl- of fenyl-C^^-carbonylgroep, die eventueel gesubstitueerd is door êën of meer halogeen-, hydroxy-of alkoxysubstituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, verder een pyridylcarbonyl-, pyrazinylcarbonyl-, furyl-10 carbonyl-, chlooracetyl-, cinnamoyl- of een alkoxycarbo- nylgroep zijn, of waarin R^ en R2 te samen met de stikstofatomen, waarmee zij verbonden zijn, een pyrazoolring vormen, waarin eventueel op de 4-plaats een C^ ^ alkylsubstituent aanwezig is, 15 met dien verstande, dat tenminste of R^ of R2 geen waterstof is, Rg waterstof, een mercapto-, C^^ alkylmercapto-carbonyl-, amino-, alkylamino-, piperazino- die eventueel gesubstitueerd is door een N-alkyl- of 2-pyridylsubstituent, 20 morfolino- of piperidinogroep is en R^ waterstof, halogeen, een C.^^ alkyl- of C^_^ alkoxygroep is.

2. Een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ en R2 elk waterstof, acetyl, 25 propionyl, stearoyl, benzoyl, fenylacetyl, chlooracetyl, nico-tinoyl of cinnamoyl is, of dat R^ en R2 samen met het de stikstofatomen waarmee zij verbonden zijn, een 1,3-dioxo-2-n-bu-tylpyrazool- of 1,3-dioxo-2-n-propylpyrazoolgroep vormen, met dien verstande, dat tenminste R^ of R2 geen waterstof is, of 30 een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvna.

3. 4,5-diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7“ benzo-as-triazine, 4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo-/3,4-g7benzo-as-triazine, 5-propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo-/3,4-g7benzo-as-triazine, l-methylthio-4,5-dipropionyl-4,5- 35 dihydro-s-triazolo/3,4-g/benzo-as-triazine, 2,4,5-tripropio-nyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-g7benzo-as-triazine, 4,5-dicin-namoyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-g7benzo-as-triazine, 2-n-,butyl-l-oxo-3-hydroxypyrazolo/ï,2-a7~s-triazolo/3,4-g7benzo- 800 2 1 20 - 17 - as-triazine, 2-n-propyl-l-oxo-3-hydroxypyrazolo/ï,2-a7~s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, in het bijzonder het hydrochloride.

4. Een verbinding volgens een of meer der conclu sies 1-3, zoals in hoofdzaak beschreven in de voorbeelden.

5. Werkwijze voor de bereiding van een benzo-as-triazineverbinding met de algemene formule 1 of la, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin 10 en R2 elk waterstof, een C-j^q alkylcarbonylgroep, een fenylcarbonyl- of fenyl-C^^-alkylcarbonylgroep, eventueel gesubstitueerd door één of meer halogeen-, hydroxy- of C^_3 alkoxysubstituenten, die gelijk of verschillend kunnen zijn, verder een pyridylcarbonyl-, pyrazinylcarbonyl-, furylcarbo-15 nyl-, chlooracetyl-, cinnamoyl- of een alkoxycarbonyl- groep is, of waarin R^ en R2 te samen met de stikstofatomen waarmee zij verbonden zijn, een pyrazoolring vormen, eventueel op de 4-plaats gesubstitueerd door een C g alkylsubstituent, met 20 dien verstande, dat tenminste R^^ of R2 geen waterstof is, R3 waterstof, of een mercapto-, C ^ alkylmercap-to-, carbonyl-, amino-, alkylamino-, piperazino-, even tueel gesubstueerd door een N-alkyl- of 2-pyridylsubstituent, morfolino- of piperidinogroep is en R^ waterstof, halogeen, 25 een C1_^ alkyl- of alkoxygroep is, met het kenmerk , dat men een verbinding met de algemene formule 2 of 2a, waarin R^ en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, reageert met een monofunctioneel acyle-ringsmiddel met de algemene formule 3, waarin R^ de in conclu-30 sie 1 genoemde betekenissen heeft en X een uittredende groep is, of met een bifunctioneel acyleringsmiddel met de algemene formule 4, waarin R,. een alkylgroep en X een uittredende groep is, en desgewenst een verkregen triacylderivaat omzet in de resp. mono- of diaceylverbinding door partiële hydrolyse, 35 of desgewenst een verkregen diacylderivaat omzet in de resp. mono-acylverbinding door partiële hydrolyse, en desgewenst een vrije base met de algemene formule 1 of la omzet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, of de vrije 800 2 1 20 - 18 - base met de algemene formule 1 of la uit het zout vrijmaakt.

6. Werkwijze volgens conclusie 5, voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1, waarin een carbonylgroep is en R , R2 en R^ de in conclusie 5 ge- 5 noemde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 2a, waarin R^ waterstof of halogeen is, reageert met een acyleringsmiddel met de algemene formule 3, waarin R^ en X de in conclusie 5 genoemde betekenissen hebben en desgewenst de verkregen ver-10 binding met de algemene formule la, waarin RlfR2 en R4 boven genoemde betekenissen hebben, partieel hydrolyseert.

7. Werkwijze volgens conclusie 5 of 7, met het kenmerk, dat de acylering wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een overmaat acyleringsmiddel.

8. Werkwijze volgens een der conclusies 5-7, met het kenmerk, dat men een verbinding met de algemene formule 3 of 4, waarin X halogeen is, als acyleringsmiddel toepast en de acylering uitvoert in aanwezigheid van een zuurbindend middel, bij voorkeur in een hoeveelheid van 20 niet meer dan 75 % van de equimolaire hoeveelheid.

9. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van een verbinding met de algemene formule 1 of la, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin R1 en R2 elk waterstof, acetyl, propionyl, stearoyl, benzoyl, 25 fenylacetyl, chlooracetyl, nicotinoyl of cinnamoyl is, of waarin R^ en R^ samen met de stikstofatomen waarmee zij verbonden zijn, een 1,3-dioxo-2-n-butylpyrazool- of l,3-dioxo-2-n-propylpyrazoolgroep vormen, onder voorbehoud dat tenminste of R^ of R2 geen waterstof is, en R^ en R^ de in conclusie 5 30 genoemde betekenissen hebben, met het kenmerk, dat men de geschikte uitgangsverbindingen toepast.

10. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de bereiding van 4,5-diacetyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7“ 35 benzo-as-triazine, 5-propionyl-4,5-dihydro-s-triazolo£3,4-c7~ benzo-as-triazine, l-methylthio-4,5-dipropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 2,4,5-tripropionyl-4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 4,5-dicinnamoyl- 800 2 1 20 Η * - 19 - 4,5-dihydro-s-triazolo/3,4-c7benzo-as-triazine, 2-n-butyl-l-οχο-3-hydroxypyrazolo/ï,2-a7-s-triazolo73,4-c7benzo-as-tria-zine, 2-n-propyl-1-oxo-3-hydroxypyrazolo/ï,2-a7~s-triazolo-/3,4-c7benzo-as-triazine of een farmaceutisch aanvaardbaar 5 zuuradditiezout daarvan, in het bijzonder het hydrochloride, met het kenmerk, dat men uitgaat van de overeenkomstige uitgangsverbindingen.

11. Werkwijze volgens een of meer der conclusies 5-10, zoals in hoofdzaak hiervoor beschreven in het bijzonder 10 met betrekking tot de voorbeelden.

12. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk , dat dit als werkzaam bestanddeel tenminste een verbinding met de algemene formule 1 of la of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin , R2, 15 en R^de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, bevat te samen met een geschikte, niet-toxische, vaste of vloeibare farmaceutische drager.

13. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, zoals gedefiniëerd in conclusie 12, m e t 20 het kenmerk, dat men tenminste een verbinding met de algemene formule 1 of la, waarin R , R2, R^ en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, op gebruikelijke wijze omzet in een farmaceutisch preparaat, onder toepassing van een 25 geschikte inerte, niet-toxische, vaste of vloeibare farmaceutische drager.

14. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat men tenminste een verbinding met de algemene formule 1 of la, 30 waarin , R2, R^ en R^ de in conclusie 1 genoemde betekenissen hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, in een voor therapeutische doeleinden geschikte vorm brengt. 8002120 35