JPS63183584A - ４，５−ジヒドロおよび４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、哺乳動物における不安解消剤、抗高血圧剤お
よび老人性痴呆症、認識および関連する神経行動の問題
、抗抑菅剤として、および中間体として有用な新規な４
．５−ジヒドロおよび４゜５　、６　、７＝’テトラヒ
ドロピラゾロ［１、５−２］ピリミジン類に関する０本
発明によれば、式式中、−−−はＣ６位置とＣ７位置と
の間の二重結合の存在、Ｉａ、またはＣ６位置とＣ７位
置との間の二重結合の不存在、Ｉｂ、を表わすことがで
き：Ｒ１は水素、ブロモ、クロロ、カルバモイル、カル
ボキシアミド、エチルカルボキシレート、カルボキシル
、カルボキシアルコキシル［ここでアルコキルは（Ｃ１
−Ｃ３）である］、シアノ、−ＣＯ−ＣＦ３．Ｃｏ。

Ｎａ、 −Ｃｏ−Ｃ（ＣＨ３）　３または であり、ここで又は水素、シアン、ハロゲンまたはニト
ロであり；Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は水素または低級アル
キル（Ｃ１−Ｃｓ）であり；Ｒ３は水素、アルキル（Ｃ
＋−Ｃｓ）、相異なり、そして水素、ハロゲン、アルキ
ルＣＣ１−Ｃｓ）、ニトロ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃａ）
、トリフルオロメチル、Ｎ−アルキル７（ＣＩ　−Ｃ：
ａ　）−Ｎ−アルカノキシル（Ｃ１−０３）、アセチル
アミノまたはＮ−アルキルアセチルアミ、ノ　［ここで
アルコキルは（Ｃ１−Ｃａ）である］であり、モしてＲ
３は３−チェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルま
たは４−ピリジニルの１価の基であることができ、前記
ピリジニル基はアルキルＲ９で置換されていてもよく、
ここでアルキルは（Ｃ１−Ｃａ）であり、モして１価の
２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル
部分は、それぞれ。

−０３）または であり、ここでｎは１〜４の整数であり；そしてＺはＣ
Ｈ−１Ｎ−および−〇−であり、ここでＺが−ＣＨであ
るとき、Ｒｌｏは水素、エトキシカルボニル、フェニル
、フェニルメチル、フェニルメチル（Ｃ１−Ｃ６）アル
キレニルであり、Ｚが一〇−であるとき、Ｒ１０はゼロ
であり、モしてＺがＮ−であるとき、Ｒ１゜は水素、ア
ルキル（Ｃ１−Ｃｓ）、アルケニル（Ｃ２−０３）、ア
ルキニル（Ｃ２−Ｃｓ　）、シクロアルキルＣＣｓ　−
Ｃｓ　）、ジメチルアミノメチルアルキル（Ｃ＋−Ｃｓ
）、ヒドロキシアルキル（Ｃ１−Ｃａ　）　、エチルカ
ルボキシレート、アルキル（Ｃ＋−Ｃｓ）カルボニル、
フェニル、ベンジル、−置換フェニルまたは二置換フェ
ニル［ここで置換基はハロゲン、アルコキシＣＣ１−Ｃ
ｓ　）、アルキル（Ｃ１−Ｃｓ）およびトリフルオロメ
チルである１、ベンゾイル、４−クロロフェニルメチル
、ｌ、３−ベンゾジオキソル−１−５−イル−メチル、
１．３−ベンゾジオキソル−５−イル、２−フラニルカ
ルボキシル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、４−
モルホリニル−２−オキソエチル、Ｎ−（１−メチルエ
チル）−２−オキソエチル、ｌ−ピロリジニル−２−オ
キソエチル、ビス（４−フルオロフェニル）メチル、２
−シクロヘキシルエチル、フェニルカルボキシアミド、
−置換フェニルカルボキシアミドまたは二置換フェニル
カルボキシアミド［ここで置換基はトリフルオロメチル
、ハロゲンおよびアルキル（Ｃ＋−Ｃｓ）である］、ア
ダマンタノイル、３−フェニルオキシプロピル、−置換
フェニルまたは二置換フェニル［ここで置換基はハロゲ
ン、トリフルオロメチル、アルコキシ（Ｃ１−Ｃｓ）お
よびアルキル（Ｃ１−Ｃｓ）である］、］５−クロロー
２−メトキシフェニルアセトアミおよび（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−２−ブチニルである、 によって表わすことができる化合物およびその製薬学的
に許容されうる酸付加塩が提供される。

本発明は、式： ％式％ 式中、−−−はＣ６位置とＣ７位置との間の二重結合の
存在、Ｉａ、またはＣも位置とＣ７位置との間の二重結
合の不存在、Ｉｂ、を表わすことができ：ＲＩは水素、
ブロモ、クロロ、カルバモイル、カルボキシル、カルボ
キシアルコキシル［ここでアルキルは（Ｃ１−Ｃ３，）
である］、シアノ、−ＣＯ−ＣＦ３　、ＣＯＯＮａ。

−Ｃｏ−Ｃ（ＣＨａ　）　３または であり、ここでＸは水素、シアノ、ハロゲンまたはニト
ロであり；Ｒ２，Ｒ４およびＲ５は水素または低級アル
キル（Ｃ１−Ｃ３）であることができ；Ｒ３は水素、ア
ルキル（Ｃ１−Ｃａ）、 相異なり、そして水素、ハロゲン、アルキル（ＣＩ　　
Ｃ３）、＝）Ｄ、７）Ｌｔコ’Ｆ−シ（ＣＩ　−Ｃ３）
、トリフルオロメチル、アセチルアミノまたはＮ−アル
キルアセチルアミノ　［ここでアルキルは（Ｃ１−Ｃｓ
）である］であり、そしてＲ３は、また、３−チェニル
、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニ
ルの１価の基であることができ、前記ピリジニル基はア
ルキルＲ９で置換されていてもよく、ここでアルキルは
（ＣＩ−Ｃａ）であり、そして１価の２−ピリジニル、
３−ピリジニルおよび４−ピリジニル部分は、それぞれ
、 として記載され；Ｒ６は水素またはアルキル（ＣＩ−Ｃ
３）である、 の４，５，６．７−チトラヒドピラゾロ［１，５−ａｌ
ピリミジン類を包含し、それらは不安解消剤、抗抑営剤
、および４−［（置換）アルキルカルボニル］−４，５
−ジヒドロおよび−４，５゜６．７−チトラヒドロー７
−［（置換）フェニル］ピラゾロ［１，５＝ａ］ピリミ
ジン−３−カルボニトリルの中間体として有用である。

本発明は、また、哺乳動物における不安解消剤、抗高血
圧剤または抗抑菅剤として有用である上に定義した化合
物を含有する新規な組成物、および哺乳動物における不
安を軽減し、高血圧剤を処置し、抑菅を軽減する方法、
および老人性痴呆症、認識および関連する神経行動の問
題を処置するための薬剤を包含する。

本発明は、また、式ＩａおよびＩｂの範囲内の化合物お
よびおよび４−［（置換）アルキルカルボニル］−４，
５−ジヒドロおよび−４，５゜６．７−チトラヒドロー
７−［（置換）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボニトリルを製造する方法を包含する
。

本発明の新規な４，５−ジヒドロおよび４゜５．６．７
−チトラヒドロピラゾロ［１，５−２］ピリミジン類は
、特徴ある融点および吸収スペクトルを有する無色ない
し黄色の結晶質物質として得ることができる。それらは
、一般に、有機溶媒１例えば、低級アルカノール、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジクロロメタン、アセトンなどに可溶性であ
るが、一般に、水に不溶性である。

本発明の新規な４，５−ジヒドロおよび４゜５．６．７
−チトラヒドロピラゾロ［１、５−２］ピリミジン類は
、下の反応図および実施例１〜６３に記載するようにし
て容易に調製できる。

反応図　１ Ｒ＋ 式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は上に
定義した通りである。

上（反応図１）に示すように、Ｃ−７位置に水素、フェ
ニル、置換フェニルまたはへドアリール基およびＣ−３
位置に電子除去基を有するピラゾロ［１，５ａ］ピリミ
ジンＩＩＩを、シアン水素化ナトリウムＩＩと、水都酸
中で窒素のもとで氷浴中においてほぼ１時間反応させ、
次いで室温において１−１２時間反応させる。生ずる沈
殿を集め、水洗し、次いで不活性溶媒、例えば、ジクロ
ロメタンまたはアセトニトリなどの中に溶解し、そして
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を分離および
蒸発すると、粗製のジヒドロ生成物Ｉａが得られ、これ
を溶媒、例えば、イソプロピルアルコールまたはアセト
ニトリルなどから、あるいは溶媒の混合物、例えば、エ
ーテル−ヘキサン、クロロホルム−メタノールまたｔ＊
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−アセトニトリルなどか
ら再結晶化する。

ジヒドロ生成物Ｉａを、次の文献の手順に従って、トリ
エチルシランでトリフルオロ酢酸中で６０℃−１？１〜
２４時間還元する：Ｌａｎｚｉｌｏｔｔｉ、ｅ±　Ａユ
、、Ｊ’、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。

土４，４８０９　（１９７，９）。この反応混合物を周
囲温度において水性水酸化カリウムでわずかに塩基性（
ｐＨ９）にして生成物Ｉｂを沈殿させ、次いでこれを結
晶化またはクロマトグラフィーによって単離および精製
する。

ジヒドロ生成物Ｉａおよびテトラヒドロ生成物Ｉｂを、
溶媒、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの中
に溶解して、アルキル化剤、例えば、ヨウ化メチルまた
は硫酸ジメチルなどと水素化ナトリウムの存在下に反応
させると、Ｒ６がアルキルである対応する生成物が得ら
れる。

ピラゾロ［１，５ａ］ビリミ、ジンＩＩＩを米国特許第
４，１７８，４４９号、米国特許第４，２３６．００５
号および米国特許第４，２８１，０００号および１９８
５年１月１０日提出の係属中の米国特許出願第６１２，
８１２号に開示されている。それらは、次の文献に記載
されているようにして、３−アミノピラゾール類および
置換３−アミノピラゾール類を１，３−ジカルボニル化
合物と縮合させることによって調製される：Ｊ、Ｍｅｄ
、ｃｈｅｍ、、１８、．６４５　（１９７４）；Ｊ　、
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１８，４６０　（１９７５）；Ｊ
、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２０，３８６（１９８２）；お
よび５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７３、（１９８２）および
その中の参考文献。

３−アロイル基を含有する７−アリールおよび７−ヘチ
ロアリール［１，５ａｌピリミジン類は、ｌ−アリール
または１−へテロアリール−１，３−ジカルボニル化合
物を３−アミノ−４−アロイルピラゾール類と縮合させ
ることによって合成される。

酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウムの使用は、官能性
基、例えば、ハロゲン、ニトリル、アミド、アミジン、
エステル、カルボン酸了り−ルケトンを有する、ピラゾ
ロ［１，５ａｌ　ピリミジン類およびそれらの誘導体類
を、これらの基を還元せずに、還元し、そして他の還元
剤で得られるよりも高い収率で最終生成物を与える、簡
単な、便利なレジオセレクティブ（ｒｅｇｉｏｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ）手段を提供することが発見された。

事実、前述の官能基のあるものは他の還元剤によって影
響を受けることが知られており、生成物の混合物が形成
し、所望の生成物を得るために時間を消費する分離技術
を使用することが必要である。

稀な場合において、氷酢酸中のシアノホウ水素化ナトリ
ウムによるピラゾロ［１，５ａｌピリミジン誘導体の還
元は、テトラヒドロ型への完全な還元を生じ、しかし主
として還元手順はジヒドロ生成物を提供する。

ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン類還元のための他の有
効な手段は、氷酢酸中のホウ水素化ナトリウムの利用で
ある。この方法は、有効であるが、シアノホウ水素化ナ
トリウムの使用によって得られるものと同一程度の収率
を提供しない。この差は、シアノホウ水素化ナトリウム
が氷酢酸中においてホウ水素化ナトリウムよりも安定で
あるという事実のためである。また、ホウ水素化ナトリ
ウムをピラゾロ［１，５ａｌ　ピリミジン攪拌、例えば
、７−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［
１，５−ｚ］　ピリミジン−３−カルボニトリルまたは
７−（３−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１
，５−ｚ］　ピリミジン−３−カルボニトリルとテトラ
ヒドロフラン：メタノール（１：　１）中で、室温にお
いて２４時間または５５℃において６時間攪拌すること
によって反応させると、対応するテトラヒドロ化合物が
得られることが発見された。

ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン類を還元しあるいは４
，５−ジヒドロピラゾロ［１，５ａ］　ピリミジン類を
さらに４，５，６．７−テトラヒドロ型に還元するなお
他の手段は、適当な装置、例えば、バールシュイカ−中
で、溶媒、例えば、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどとともに触媒、例えば、炭素担持１０パラ
ジウムの存在下に５〜３０ポンドの初期水素圧下に、水
素が完全に吸収されるまで、前記化合物を接触水素化し
、次いで還元生成物を慣用手段によって分離および精製
することである。

本発明の新規な４，５−ジヒドロおよび４゜５．６．７
−チトラヒドロピラゾロ［１，５−２］ピリミジン類の
あるものは、無毒の投与量において中枢神経系の活性を
有し、そしてそれら自体不安解消剤として有用である。

それらは、人間における不安の解放とよく相関関係があ
ることが知られている実験動物を使用する、標準実験に
おいである種の応答をする。これらの化合物は、薬理学
的に試験するとき、不安解消および毒性の症候を生成す
る投与量の間に所望の広い広がりを有することがわかっ
た。

本発明の新規な４，５−ジヒドロおよび４゜５　、６　
、、７−チトラヒドロビラゾロ［１、５−２］ピリミジ
ン類の不安解消性質は、ペンチレンチトラゾールの投与
から生ずる痙季からの保護の測定によって、不安解消活
性を示す試験において確立された。試験化合物の単一ま
たは等級づけた投与レベルを、０．５％Ｖ　／　Ｖのポ
リエチレングリコールおよび１滴のポリソルベー）８０
、または蒸留水および１滴のポリソルベート８０を含有
する２％のビヒクル中において少なくとも４匹のラット
の群に投与した。３０または６０分後、ラットをペンチ
レンチトラゾールで２．３　ｍ　ｇ　／　ｋｇ体重の投
与量で静脈内処置した。この投与は保護しないラットの
９９％において慢性の急発作を生ずることが推定される
。試験化合物は、ラットの５０％以上を慢性の急発作か
ら保護する場合、活性であると考える。ラットにおける
ペンチレンチトラゾールの急発作の拮抗作用と高等温血
動物における抗不安作用との間に高度の相関関係が存在
することは報告されている［Ｒ，Ｔ、Ｈｉ　ｌ　１およ
びり、Ｈ−Ｔｅｄｅｓｃｈｉ、”Ａｎｉｍａｌ　　Ｔｅ
ｓｔｉｎｇ　　ａｎｄ　　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　　Ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅｓ　　　ｉｎ　　Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ
　　Ｐｓｙｃｏｔｒｏｐｉｃ　　Ｄ　　ｒ　　ｕ　　ｇ
Ｓ”、　”Ａｎ　　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　　ｔ。

Ｐｓｙｃｏｐｈａｒｍａｃｏ　ｌ　０ｇ７”、２３７−
３８８ページ（Ｒ，Ｒ，ＲｅｃｈおよびＫ。

Ｅ　、　Ｍ　ｏ　ｏ　ｒ　ｅ編、Ｒａｖｅｎ　　Ｐｒｅ
ｓｓ。

ニューヨークコ０本発明の代表的化合物へのこの生体内
試験の結果を表工に示す。

表エ ラットにおけるペンチレンチトラゾールにより引き起こ
された慢性の急発作に対する保護 投与　　保護され 化合物　　　　　　（ｍｇ／　　たラットｋｇ）　　　
の％ ４．５−ジヒドロ−７−２５１００ ［３−（）リフルオロメチ　　　　　　　　５０ル）フ
ェニル］ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン −３−カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−７−２５５０ フエニルピラゾロ［ｌ、５ −ａ］　ピリミジン−３−カ ルボキシアミド ［４，５−ジヒドロ−７−２５７５ ［３−（）リフルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌピリミジン −３−イル］フェニルメタ ノン 抗不安作用を評価するために使用した他の試験は、次の
文献に記載されている非コンディション化受動回避手順
である：　Ｊ　、Ｒ，Ｖｏｇｅ　ｌ　。

Ｂ、Ｂｅｅｒおよびり、Ｅ、Ｃｏｄｙ、“ＡＳｉｍｐｌ
ｅ　　ａｎｄ　　Ｒｅ１ｉａｂｌｅ　　Ｃｏｎｆｌｉｃ
ｔ　　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ　　ｆｏｒ　　Ｔｅｓｔｉｎ
ｇ　　Ａｎｔｉａｎｘｉｅｔｙ　　Ａｇｅｎｔｓ”、Ｐ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ、２ユニ１−
７（１９７１）、対立の場合はラットにおいてこの方法
の修正法によって誘発させる。

８匹のまだ実験に使用されていないウィスター（Ｗｉ　
ｓ　ｔ　ａ　ｒ）系の雄のラット、各々の体重２００〜
２４０ｇ、を４８時間水から排除する。試験化合物は蒸
留水および１滴のポリソルベート８０中の５％のポリエ
チレングリコールを含む２％の澱粉中に懸濁して、単一
または等級づけた経口的投与で投与した。対照動物にビ
ヒクル単独を与えた。６０分後、各ラットを個々の透明
のプラスチック室に配置した。水道水を主要な室から離
れ４ま た黒い箱内に位置する乳頭から任意に与えた。

０．７ミリアンペアのＡＣの衝撃電流をステンレス鋼の
格子の床と水道との間に確立した。非衝撃の飲用の２０
回のなめ後、２秒の衝撃電流をラットに対して確立した
。非衝撃の飲用の２０回のなめおよび引続く２秒の衝撃
のこの比は合計３分間に含まれた。３分の間隔の間にお
いて各ラットが得た衝撃の数を記録し、そして対照群に
対して比較する。試験化合物は、マン−ウィトニー（Ｍ
ａｎｎ−Ｗｈｔ　ｉ　ｎｅｙ）Ｕ試験によって試験群が
受取った衝撃の数が対照群より有意に大きい場合、活性
であると考える。すなわち、試験化合物が非処置ラット
が受ける衝撃の数の２倍よりわずかに多い衝撃を処置ラ
ットに受けさせた場合、試験化合物は活性であると考え
る。本発明の代表的化合物へのこの生体内試験の結果を
表ＩＩに示す。

表ＩＩ ラットにおける対抗手順 投与　　結果（衝 化合物　　　　　　（ｍｇ／　　ｌ！の数／ｋｇ）　　
　分） ［４，５−ジヒドロ−７−２５１９，１［３−（）リフ
ルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌピリミジン −３−イル］フェニルメタ ノン ４．５−ジヒドロ−４−メ　　２５　　１０．０チル−
７−［３−（）リフ ルオロメチル）フェニル］ ピラゾロ［１，５−ａｌピ リミジンー３−カルボニト リフ 不安解消活性の決定に利用するなお他の手順は、哺乳動
物の脳特異的受容体へのトリチウム化ベンゾジアゼピン
類の結合を阻害する試験化合物の能力の測定である。次
の文献に記載されている方法の修正法を用いた：Ｒ，Ｆ
、５ｑｕｉｒｅｓ、ｅｔ　　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ、２
６Ｂ、Ｎｏ、２１ニア３２（Ａｐｒｉｌ、１９７７）お
よびＨ，Ｍｏｈｌｅｒ、ｅｔ　　ａｌ、、５ｃｉｅｎｃ
ｅ、↓旦港：８４９（１９７７）。

雄のシロネズミ（ウィスター系、各々の体重１５０〜２
００　ｇ）を使用した。試験化合物はジメチルホルムア
ミド、酢酸、エタノールまたは塩酸中に可溶化した。

ラットの全皮質を２０体積の水冷０．３２モルのスクロ
ース中でおだやかに均質化し、１０００ｇで１０分間遠
心し、次いで３０．０００ｇで２０分間遠心して、粗製
のＰ２−シナプトソーマル（ｓｙｎａｐｔ　ｏｓｏｍａ
ｌ）分画を生成した。

Ｐ２−分画は次のようにした＝　（１）もとの体積で低
張の５０ミリモルのトリス・ＨＣＩ（ｐＨ７，４）中に
２回再懸濁するか、あるいは（２）もとの体積の１７２
で低張の１０ミリモルのトリス・ＨＣＩ　（ｐＨ７，４
）中に再懸濁し、そして使用する時まで凍結（−２０℃
）した。凍結したＰ２調製物を融解し、そしてアッセイ
の時もとの均質化体積で４回再懸濁した。

結合アッセイは３００ｐｌのＰ２二分画懸濁液（０、２
−０、４ｍｇの蛋白質）、１００ｇの試験薬物および１
００ＩＬｌの３Ｈ−ジアゼパム（１，５ナノモル、最終
濃度）または３Ｈ−フルニトラゼパム（１，０ナノモル
、最終濃度）［これは１．５ｍｌの５０ナノモルのトリ
ス−ＨＣＩ（ＰＨ７，４）に添加した］から成うていた
。非特異的結合性の対照および合計の結合性の対照には
、試験化合物の代わりに、それぞれ、ｉ　００Ｂ１の３
Ｈ−ジアゼパム（３ナノモルの最終濃度）および１００
ＩＬｌの脱イオン水を与えた。インキュベーションを水
中で３０分間進行させ、そして、ガラス繊維のフィ・ル
ターで真空濾過することによって停止した。フィルター
を５　ｍ　ｌの氷冷５０ミリモルのトリス争ＨＣＩ　（
ｐＨ７，４）で２回洗浄し、そしてシンチレーションの
バイアルに入れた。５０〜６０℃で３０分間乾燥した後
、１００ｍ１の希釈剤を添加し、そして放射能をシンチ
レーシゴンカウンターで決定した。

結合の阻害は、合計の結合と試験化合物の存在下の結合
との間の差を合計の結合で割り、その値にｌＯＯをＸこ
とによって計算した。薬理学的活性は、３Ｈ−ベンゾジ
アゼピンの結合を１２％以上だけ阻害する試験化合物に
よって示すことができる。試験化合物が、また、生体内
研究によって統計学的に有意の不安解消活性を立証する
とき、このような生体外活性は生物学的に関連性をもつ
。

本発明の代表的化合物へのこの生体外試験の結果を表Ｉ
ＩＩに示す。

表ＩＩＩ ラットの脳特異的受容体への３Ｈ−ベンゾジアゼピンの
結合の阻害 化合物　　　　　　　　阻害％ ４．５−ジヒドロ−７−［３−（）リ　　１５フルオロ
メチル）フェニルピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−７−フェニルピラ　　２０ゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−７−フェニルピラ　　５４ゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボン酸、エチルエス
テル ４．５−ジヒドロ−７−［３−（）リ　　９０フルオロ
メチル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボン酸、エチル
エステル ［４，５−ジヒドロ−７−［３−（）　　　７６リフル
オロメチル）フェニル］ピラゾ ロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イ ル］フェニルメタノン フェニル［４，５，６，７−チトラヒ　　２２ドロー７
−（４−ピリジニル）ピラゾ ロ［１，５−ｚ］ピリミジン−３−イ ル］メタノン ４．５−ジヒドロ−４−メチル−７−１２［３−（）リ
フルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボ
ニトリル ２．２−ジメチル−１−（４，５，２ａ６．７−チトラ
ヒドロピラゾロ［１゜ ５−２］ピリミジン−３−イル］−１ −プロパノン ７−（３−フルオロフェニル）−４，３９，５−ジヒド
ロピラゾロ［１，５−ｚ］ピリミジン−３−カルボキシ
アミド ３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７−６３［３−（）リ
フルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ ン ４．５−ジヒドロ−７−［３−（）リ　　４８フルオロ
メチル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ’ピリミジン ７−（３，４−ジクロロフェニル）−１２４，５−ジヒ
ドロピラゾロ［１、５− ２］ピリミジン−３−カルボニトリル 本発明の新規な４，５−ジヒドロおよび４゜５．６．７
−チトラヒドロピラゾロ［１、５−２］ピリミジン類の
あるものは、哺乳動物に投与するとき、無毒の投与量で
活性な低血圧剤である。これらの化合物は、次の文献に
記載されている方法によって低血圧活性について試験し
た：Ｐ、Ｓ、Ｃｈａｎおよびり、Ｗ、Ｐｏｏｒｖｉｎ、
Ｃ１１ｎｉｃａｌ　　ａｎｄ　　’Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎ
ｔａｌ　　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｎ、↓（６）、８１７
−８３０（１９７９）。１６０±１　、５　ｍｍＨｇの
平均の動脈血圧を有するオカモ）　（Ｏｋａｍｏ　ｔ　
Ｏ）系の雄の生後１６週の自発的に高血圧のラットを、
この試験において使用する。１〜３匹のマウスを試験化
合物につき使用する。ラットにＴ細胞を胃管栄養によっ
て投与し、ここで試験化合物は２％の予備沸騰させた澱
粉中に５０　ｍ　ｇ　／　ｍ　１の濃度で懸濁し、１０
０ｍｇ／ｋｇ体重以下の投与量で投与し、０．９％の塩
化ナトリウムを２５　ｍ　１７　ｋ　ｇ体重で配合する
。塩化ナトリウムを配合しないで、試験化合物の第２回
の同一投与を２４時間後に与える。最初の投与後２８時
間に、平均の動脈血圧を上の文献のｃｈａｎおよびＰｏ
ｏｒｂｉｎの方法で測定する。この手順は、必要に応じ
て、第２および第３のラットのいて反復する。

本発明の代表的化合物へのこの試験の結果を表ＩＶに示
す。

表ＩＶ 自発的の高血圧のラットにおける平均の動脈血圧の減少 平均の動脈血 化合物　　　　　　　圧（ラットの 数） ４．５−ジヒドロ−７−［３−１０８ （トリフルオロメチル）フェニ　　（１）ル］ピラゾロ
［１，５−ａｌピリ ミジン−３−カルボキシアミド ７−（２，５−ジクロロフェニ　　　９５ル）−４，５
−ジヒドロ−２−メ　　　（１）チルピラゾロ［１，５
−ｚｌ　ピリ ミジン−３−カルボキシアミド ［４，５−ジヒドロ−７−［３−１２２（トリフルオロ
メチル）フェニ　　（２）ル］ピラゾロ［１，５−ａ］
　ピリ ミジン−３−イル］フェニルメタ ノン フェニル［４，５，６，７−テト　　１２５ラヒドロー
７−（４−ビリジニ　　（１）ル）ピラゾロ［１，５−
ｚｌ　ピリ ミジン−３−イル］メタノン ４．５，６．７−チトラヒドー７　１２８−　［３−（
）リフルオロメチル）　　　（１）フェニル］ピラゾロ
［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニト リフ ４．５９，６．７−チトラヒドピラ　　１３７ゾロ［１
，５−ａ］　ピリミジン−（１）３−カルボキシアミド ２．２−ジメチル−１−（４，１１４ ５，６，７−チトラヒドロピラゾ　　（１）口［１，５
−ｚｌ　ピリミジン−３ −イル］−１−プロパノン 本発明の４．５−ジヒドロおよび４，５，６゜７−チト
ラヒドロビラゾロ［１，５−ｚｌ　ピリミジン類は、ス
トレス誘発不動試験において試験したとき、それらの結
果によって証明されるように抗抑菅剤として活性である
。この試験において、ラットを暖かい（４４，５℃）が
回避的な表面上に１５分間拘束する。５〜６分後、対照
ラットは、ある期間子らに不動にとどまる挙動のエピソ
ードを示し始める。この挙動の合計の期間を時間決定し
た。対照ラットにおける不動の平均の期間は２００秒で
あった。試験化合物は２５ｍｇ／ｋｇ体重で腹腔内に投
与した。最大の期間がラットの５０％より多くにおいて
く１００秒（対照値５０％より少ない）である場合、化
合物は活性であると考えた。

本発明の代表的化合物へのこの試験の結果を表Ｖに示す
。

表Ｖ ストレス誘発不動試験 化合物　　　　　の数／試験　（秒） ラットの数　ットの数） ４．５−ジヒドロ−７４７５５５，０ −［３−（）リフルオ ロメチル）フェニル］ ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３− カルボニトリル　　　　　゛ ７−（３−クロロフェ　　４１５　　７５．４ニル）−
４，５，６゜ ７−チトラヒドー５− メチルピラゾロ［１゜ ５−ａ］ピリミジン− ３−カルボニトリル ７−（３−フルオロ　　２／３　　６６．７フエニル）
−４，５− ジヒドロ−６−メチル ピラゾロ［１、５− ２］ピリミジン−３− カルボニトリル ７−（４−クロロフェ　　３／３　　　４．７ニル）−
４，５，６゜ ７−チトラヒドー５− メチルピラゾロ［１゜ ５−ａ］ピリミジン− ３−カルボニトリル 温血動物における不安を改良するために有効である、本
発明の新規な４，５−ジヒドロおよび４．５，６．７−
チトラヒドロピラゾロ［ｌ、５−ｚ’］ピリミジン類は
、約０．１ｍｇ〜約３５゜０ｍｇ／ｋｇ体重７日の範囲
の量で投与する。最適な結果のための好ましい投与の養
生は約０．５ｍｇ〜約２０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日であ
り、そして体重７０ｋｇの患者の対して約３５　ｍ　ｇ
〜約１．４ｇの活性化合物が２４時間の期間に投与され
るような投与単位をする。

本発明の新規な４，５−ジヒドロおよび４゜５．６．７
−チトラヒドロピラゾロ［１、５−２］ピリミジン類の
あるものは、約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／
日の範囲の量で投与したとき、哺乳動物における高血圧
の低下または抑菅の軽減において高度に有用であること
がわかった。最適な結果のための好ましい投与の養生は
、約５０　ｍ　ｇ〜約約７５０ｍｇ段投与ある０体重７
０ｋｇの患者の対して約２００ｍｇ〜約３．０ｇの活性
化合物が２４時間の期間に投与されるような投与単位を
する。

前述の利用のための投与の養生は、最適の治療学的応答
を与えるように調節できる。例えば、いくつかに分割し
た投与量を投与することができ、あるいは投与を治療的
場合の緊急によって指示されるように比例的に減少する
ことができる。これらの化合物は便利の方法で、例えば
、経口的、静脈内、筋肉内または皮下の道筋によって投
与できるということは、決定的な実際的利点である一活
性化合物は、例えば、不活性希釈剤とともに、あるいは
吸収可能な食用坦体とともに経口的に投与できる。それ
らは硬いまたはやわらかい殻のゼラチンカプセル中に包
むことができ、あるいは錠剤に圧縮することができる。

それらは食物に直接混入することができる。経口的治療
学的投与のため、これらの活性化合物は賦形剤とともに
混入することができ、そして消化可能な錠剤、頬の錠剤
、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ
、ウェーファーなどの形態で使用できる。このような組
成物および調製物は少なくとも０．．１％の活性化合物
を含有する０組成物および調製物の百分率は、もちろん
、変動することが゛でき、そして便利には単位の約２〜
約６０重量％あることができる。このような治療学的に
有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な投与が得ら
れるようなものである。本発明による好ましい組成物ま
たは調製物は、経口的投与単位の形態が約５〜２００　
ｍ　ｇの活性化合物を含有するように調製される。

錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは、また、次のも
のを含有することができる：結合剤、例えば、トラガカ
ントゴム、アカシアゴム、コーンスターチまたはゼラチ
ン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム；崩壊剤、例
えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸な
ど：潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；およ
び甘味剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはサッ
カリン；または香味剤、例えば、ペパーミント、ウィン
ターグリーン油またはサクランボ香味剤。投与単位形態
がカプセルであるとき、それは、前述のタイプの物質に
加えて、液体の坦体を含有できる。種々の他の物質は被
膜として存在することができ、あるいは他の方法で投与
単位の物理的形態を変更することできる。例えば、錠剤
、ピルまたはカプセルをセラック、糖または両者で被覆
することができる。シロップまたはエリキシルは活性化
合物、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルパ
ラベンおよびプロピルパラベンを含有できる。もちろん
、任意の投与単位形態を調製するとき使用する任意の物
質は使用量において製薬学的に純粋でありかつ実質的に
無毒であるべきである。さらに、これらの活性化合物は
持続放出調製物および配合物中に混入することができる
。

活性化合物は、また、非経口的にまたは腹腔内に投与で
きる。遊離塩基または製薬学的に許容されうる塩として
、これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、界面活性
剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムまたは乳化剤また
は安定剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと適
当に混合した水中で調製できる。分散液は、また、グリ
セロール、液状ポリエチレングリコール、および油中の
それらの混合物中で調製できる０通常の貯蔵および使用
の条件下で、これらの調製物は微生物の増殖を防止する
ために防腐剤を含有する。

注射可能な用途に適する製薬学的形態は、無菌の水溶液
および水性分散液および、無菌の注射可能な溶液または
分散液の坤席の調製のための無菌の粉末、を包含する。

すべての場合において、これらの形態は無菌であり、か
つ容易に注射できる程度に流動性でなくてはならない、
それは製造および貯蔵の条件下に安、定であり、かつ微
生物、例えば、細菌および真菌の汚染作用に対して保存
しなくてはならない。坦体は、例えば、水、エタノール
、ポリオール（例えば、エチレングリコール、プロピレ
ングリコールおよび液状ポリエチレング。

リコール）、それらの適当な混合物、および植物性油を
含有する溶媒または分散媒体であることかで亭る・ 本発明の４，５−ジヒドロおよび４　、５．、６　。

７−チトラヒドロビラゾロ［１，５＝ｚｌ　ピリミジン
類を、次の実施例１〜６３に関して詳述する。

実施例１ ７−　［３−（）リフルオロメチル）フェニル］ピラゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシアミド ３．０ｇの７−（α、α、α−トリフルオローｍ−トリ
ル）ピラゾロ［１，５ａｌ　ピリミジン−３−カルボニ
トリル（米国特許第４，２３６，００５号に記載される
ようにして調製）および１５０ｍ１の濃硫酸の混合物を
、４時冊室温において攪拌した。次いで、この溶液を氷
水中に攪拌しながら注意して注いだ。形成した白色沈殿
を集め、水で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウムで、
中性になるまで洗浄した。固体を１リツトルのイソプロ
ピルアルコールとともに加熱し、そしてろ過した。白色
固体を真空乾燥し、そしてこの実施例の生成物を無色の
固体、融点２５６−２５８℃、として得た。

実施例２ ７−　（２，５−ジクロロフェニル）−２−メチルピラ
ゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシアミ
ド ３１．０ｇの２’　、５’−ジクロロアセトフェノンお
よび１５ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールの混合物を水蒸気浴上で６時間加熱し、次い
で真空蒸発乾固した。残留物をヘキサンでスラリー化し
、そして３５．３ｇの２”、５′−ジクロロ−３−ジメ
チルアミノアクリロフェノンがオレンジ色結晶、融点８
３−８５℃、として得られた。

２５０　ｍ　ｌの氷酢酸中の１２．５ｇｃ７）３−アミ
ノ−４−シアノ−５−メチルピラゾールおよび２４．４
ｇの２°、５′−ジクロロ−３−ジメチルアミノアクリ
ロフェノンの混合物を水蒸気浴で４時間加熱した。この
混合物を冷却し、ろ過すると、２１．２８ｇの７−　（
２，５−ジクロロフェニル）−２−メチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリルが灰色結
晶として得られた。

上の生成物の２１．２８ｇを濃硫酸中に溶解し、そして
５時間攪拌した。この溶液を注意して高利上に注いだ。

形成した沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、水溶液空
気乾燥すると、この実施例の生成物が無色結晶、融点２
３４−２３６℃、として得られた。

実施例１に記載する方法で対応するピラゾロ［１，５ａ
ｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル類から調製した、
追加のピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−３−カルボキ
シアミドを表ＶＩに記載する。

ピラゾロ［１，５ａ］　ピリミジン−３−カルボニトリ
ル類は、米国特許第４，１７８，４４９号、米国特許第
４，２３６，００５号および米国特許第４，２８１，０
００号に記載される手順に従い、適当な３−（ジメチル
アミノ）アクリロフェノン中間体を適当に置換した３−
アミノピラゾール−３−カルボニトリルと反応させるこ
とによって調製した。

実施例８ フェニル［７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル
］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−イル］メタノン ２５　ｍ　ｌの氷酢酸中の１．８７ｇ（７）（３−アミ
ノ−ＩＨ−ピラゾロ−４−イル）フェニル−メタノンお
よび２．４３ｇの３−ジメチルアミン−１−［３−（）
リフルオロメチル）フェニル］−２−プロペンー１−オ
ンの反応混合物を６時間還流させ、次いで溶媒を真空除
去すると、結晶質残留物が得られた。この残留物を飽和
水性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンの間の分配
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで水
利ケイ酸マグネシウムの短いパッドに通過させた。

ヘキサンを還流する溶離液に添加して、結晶化を誘発さ
せた。冷却後、所望生成物は結晶、融点１４８−１５０
℃、として集められた。

実施例９ フェニル（７−（４−ピリジニル））ビラゾロ［１，５
−ａ］　ピリミジン−３−イル］メタノン 実施例８の一般手順に従い、そして（３−アミノ−ＩＨ
−ピラゾロ−４−イル）フェニル−メタノンを３−ジメ
チルアミノ−１−［３−（）リフルオロメチル）フェニ
ル］−２−プロペンー１−オンと反応させると、所望生
成物、融点１８５−１８６℃、が得られた。

実施例１０ ７−　（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］
　ピリミジン−３−カルボニトリル ５０．０ｇの３°−クロロ−３−ジメチルアミノアクリ
ロフェノン、２５．０ｇの３−アミノピラゾール−４−
カルボニトリルおよび５００　ｍ　ｌの氷酢酸の混合物
を、２時間還流加熱した。この混合物は加熱すると溶液
になり、そして１時間還流後沈殿が形成した。反応混合
物を濾過し、集めた結晶を飽和水性重炭酸ナトリウムで
粉砕し、ろ過し、水で洗浄し、次いで乾燥すると、４９
．０ｇのこの実施例の生成物が無色の結晶、融点２３Ｂ
−２４０℃、として得られた。

実施例１１ ７−　（３−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａｌ
　ピリミジン−３−カルボニトリル ２４．４ｇの３−ジメチルアミノ−３”−二トロアクリ
ロフェノン、１３．０ｇの３−アミノピラゾール−４−
カルボニトリルおよび１２０　ｍ　ｌの氷酢酸の混合物
を７時間還流加熱し、次いで室温で１６時間攪拌した。

沈殿を集め、飽和水性重炭酸ナトリウムで粉砕し、ろ過
し、そして水で洗浄した。次いで、固体をアセトニトリ
ルで粉砕し、ろ過し、そして乾燥すると、所望生成物、
融点２４４−２４６℃、が得られた。

実施例１２ Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１゜５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド ５４０　ｍ　ｇの３−アミノピラゾール−４−カルボニ
トリル、１．２３ｇのＮ−［３−［３−（ジメチルアミ
ノ）−１−オキソ−２−プロペニル］フェニル］−Ｎ−
メチルアセトアミドおよび５０ｍ１の氷酢酸の混合物を
８時間還流加熱し、次いで溶媒を除去した。残留物を飽
和水性重炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間に分配
した。有機層を分離し、乾燥し、水利ケイ酸マグネシウ
ムの短いパッドに通過させ、そして還流するろ液にヘキ
サンを添加して生成物を結晶化した。この混合物を冷却
し、そして固体を集めると、所望生成物、１９５−１９
７℃、が得られた。

実施例１３ Ｎ−［３−（３−シアノピラゾロ［１゜５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）フェニル］アセトアミド ６．０ｇの３−アミノピラゾール−４−カルボニトリル
、１３．０ｇのＮ−［３−［３−（ジメチルアミノ）−
１−オキソ−２−プロペニル］フエニル］アセトアミド
および１００　ｍ　ｌの氷酢酸の混合物を４時間還流加
熱した。室温で放置すると、沈殿が形成した。沈殿を分
離し、ヘキサンで洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、そ
して乾燥した。固体をアセトニトリル−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから再結晶化すると、この実施例の生成
物、融点２５２−２５４℃、が得られた。

実施例１４ ７−（３−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ５０．０ｇの３−クロロアセトフェニンおよび７５．０
ｍｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルの混合物を、１６時間攪拌しかつ還流加熱した。油を
、水浴中で冷却しながら、ヘキサンで粉砕した。引掻い
て、結晶の形成を誘発した。結晶を濾過により集めると
、６（１２ｇの１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（ジ
メチルアミノ）−２−ブテン−１−オンが赤色結晶、融
点３８−４０℃、として得られた。

３０．０ｇの前の化合物、１４．４８ｇの３−アミノピ
ラゾール−４−カルボニトリルおよび２００　ｍ　ｌの
氷酢酸の混合物を、２時間攪拌および還流加熱し、その
時固体が形成した。この混合物を室温に１６時間放置し
、次いでろ過した。白色結晶質沈殿を重炭酸ナトリウム
で中和になるまで粉砕し、次いでろ過した。結晶を水で
よく洗浄し、次いで乾燥すると、この実施例の生成物が
白色結晶、融点２１８−２２０℃、として得られた。

実施例１５ ７−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ２５．０ｇの４−クロロアセトフェニンおよび４０ｍ１
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクールの
混合物を、３時間攪拌しかつ還流加熱した。この混合物
を真空蒸発すると、赤色固体が得られた。この固体をｎ
−ヘキサンで粉砕し、そしてろ過した。固体をｎ−ヘキ
サンで洗浄し、そして乾燥すると、１−（４−クロロフ
ェニル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−
オンが赤色結晶、融点１０３−１０５℃、とし□て得ら
れた。

１５．０ｇの前の化合物、７．５３ｇの３−アミノピラ
ゾール−４−カルボニトリルおよび１５０　ｍ　ｌの氷
酢酸の混合物を、１５時間攪拌および還流加熱した。こ
の混合物は、還流の間、溶液になり、次いで沈殿が形成
した。この混合物をろ過すると、淡褐色固体が得られた
。この固体をｐＨ７−８になるまで、飽和水性重炭酸ナ
トリウムで粉砕し、次いでろ過により集め、乾燥すると
、１７．２ｇの粗生成物が得られた。生成物の１ｇの部
分を水で粉砕し、そして室温において２時間攪拌した。

この混合物をろ過し、そして固体を乾燥すると、所望生
成物が褐色結晶、融点２８５−２８７℃、として得られ
た。

実施例１６ ５−メチル−７−［３−（）リフルオロメチル］フェニ
ル］ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジン−３−カルボニ
トリル ２（１０ｇの３−トリフルオロメチルアセトフェニンお
よび２０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチル
アセタールの混合物を、３時間攪拌しかつ還流加熱した
。この混合物を真空蒸発すると、赤色固体が得られた。

この固体をｎ−ヘキサンで粉砕し、そしてろ過した。こ
の固体をｎ−ヘキサンで洗浄し、そして乾燥すると、１
８゜０ｇの３−（ジメチルアミノ）−１−［３−（）リ
フルロメチル）フェニル］−２−ブテンー１−オンが赤
色結晶、融点７１−７３℃、として得られた。

１８．０ｇの前の化合物、７．５６ｇの３−アミノピラ
ゾール−４−カルボニトリルおよび１５０ｍ１の氷酢酸
の混合物を１６時間攪拌および還流加熱した。この反応
混合物を真空蒸発乾固すると、黄白色結晶が得られた。

結晶を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で粉砕し、次い〒
ろ過した。結晶を水で洗浄し、次いで乾燥した。この固
体を８００ｍ１の熱エタノール中に溶解し、そして水浴
中で引掻きながら冷却して結晶化を誘発した。生成物を
ろ過により集め、そして乾燥すると、生成物が薄クリー
ム色結晶、融点１５３−１５５℃、として得られた。

実施例１７ ７−（３−クロロフェニル）−６−メチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ７５．０ｇのｍ−クロロプロピオフェニンおよび２００
　ｍ　ｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールの混合物を１６時間攪拌しかつ還流加熱した。こ
の混合物を真空蒸発すると、黒色油が得られた。この油
を０．５ｍｍＨｇにおいてクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌ
ｒｏｈｒ）蒸留し、そして１１０℃で！５Ｉｉｌ！する
分画を除去した。

蒸留からの残留物を集めると、３５．０ｇの３′−クロ
ロー３−ジメチルアミノ−２−メチルアクリロフェノン
が黒色油として得られた。

２５．０ｇの前あ化合−１１１，８８ｇの３−アミノピ
ラシーＪｌ／−４−カルボニトリルおよび２５０ｍ１の
氷酢酸の混合物を３時間攪拌および還流加熱した。この
反応混合物を真空蒸発乾固すると、暗褐色固体が得られ
た。固体を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で粉砕し、次
いでろ過した。結晶を水で洗浄し、次いで乾燥した。こ
の固体をメタノールで粉砕すると、この実施例の生成物
は白色結晶、融点２０６−２０８℃、として得られた。

実施例１８ ７−（４−クロロフェニル）−６〜メチルピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ５０．０ｇのｐ−クロロプロピオフェニンおよび２００
　ｍ　ｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールの混合物を２８時間攪拌しかつ還流加熱した。こ
の混合物を真空蒸発すると、黄色油が得られた。次いで
、この油をクーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留
した。この蒸留から残留物油を集め、ヘキサンで粉砕す
ると、結晶が得られた。この固体をろ過により集めると
、２１．５ｇの４′−クロロ−３−ジメチルアミノ−２
−メチルアクリロフェノンが黄色結晶、融点４５−４７
℃、として得られた。

２１．５ｇの前の化合物、１０．３６８ｇの３−アミノ
ピラゾール−４−カルボニトリルおよび２５０ｍ１の氷
酢酸の混合物を２４時間攪拌および還流加熱した。この
混合物を真空蒸発乾固すると、褐色固体が得られた。こ
の固体を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で粉砕してｐＨ
７−８とし、次いでろ過した。この固体を水で洗浄し、
乾燥すると、所望生成物が淡褐色結晶、融点１５４−１
５７℃、として得られた。

実施例１９ ４．５−ジヒドロ−７−［３−（）リフオロメチル）フ
ェニル］ピラゾロ［１゜５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボニトリル １００　ｍ　ｌの氷酢酸中の６．０ｇの７−（（Ｘ。

α、α−トリフルオローｍ−トリル）ピラゾロ［１，５
ａ］　ピリミジン−３−カルボニトリル（米国特許第４
，２３６，００５号、実施例３）の溶液に、３．０ｇの
シアノホウ水素化ナトリウムを室温において窒素下で少
しずつ添加した。この混合物を室温で２時間攪拌した。

沈殿をろ過により集め、水で洗浄し、次いでジクロロメ
タン中に溶解した。有機溶液を位相水性重炭酸ナトリウ
ムで中和し、次いで真空蒸発すると、所望生成物が白色
固体として得られた。この生成物をイソプロピルアルコ
ールから再結晶化した、融点１７５−１７７℃。

実施例１９の一般手順に従い、そして適当などラゾロ［
１，５ａｌピリミジン誘導体をシアノホウ水素化ナトリ
ウムと反応させると、表ＶＩＩに記載する実施例２０−
３８のジヒドロ生成物が得られた。

前の実施例に類似する方法において、次の化合物を調製
することができる： ４．５−ジヒドロ−２−メチル−７−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリ
ミジン−３−カルボニトリル４．５−ジヒドロ−２−メ
チル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピ
ラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボキシア
ミド； ４．５−ジヒドロ−７−（３−メトキシフェニル）ピラ
ゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル； ４．５−ジヒドロ−７−［２−（）リフルオロメチル）
フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カ
ルボニトリル； ２−エチル−４，５−ジヒドロ−６−メチル−７−［３
−（）リフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５
＝ａｌ　ピリミジン−３−カルボ二８０″″３ トリル； ４．５−ジヒドロ−７−（３−トリル）ピラゾロ［１，
５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボン酸、エチルエステ
ル； ４．５−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−３−カルボニトリル４．５−ジヒドロ−
７−（３，４−キシリル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−３−カルボン酸； ４．５−ジヒドロ−７−（３，４−ジメトキシフェニル
）ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボン
酸、エチルエステル； ７−（４−エチルフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾ
ロ［１，５ａｌピリミジン−３−カルボン酸、エチルエ
ステル； ４．５−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ
ｌ　ピリミジン−３−イル、トリフルロメチルケトン； ４．５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル）ピラゾロ［
１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル； ２−エチル−４，５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル
）ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニ
トリル； ４．５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル）ピラゾロ［
１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボン酸、エチルエ
ステル； ２−エチル−４，５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル
）ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボン
酸、エチルエステル； ニトリル； ４．５−ジヒドロ−７−（３−チェニル）ピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル； ４．５−ジヒドロ−２，６−シメチルー７−（３−ピリ
ジニル）ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カ
ルボニトリル； ３−クロロ−２−エチル−４，５−ジヒドロ−７−（３
−ピリジニル）ピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン： ４．５−ジヒドロ−７−（６−メチル−３−ピリジニル
）ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニ
トリル； ４．５−ジヒドロ＝７−　［３−（）リフルオロメチル
）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン； ３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７−［３−（トリフル
オロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌピリミ
ジン； ４．５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン： ３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７−（３−ピリジニル
）ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン；など。

実施例３９ ４．５−ジヒドロ−４−メチル−７− ［３−（）リフルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニ
トリル ５０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４．５−
ジヒドロ−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル
］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニ
トリル（実施例１９）および鉱油中に分散した６０％の
水素化ナトリウムの２２０ｍｇの混合物を、室温におい
て窒素下に３゜５時間攪拌した。次いで、１　ｍ　ｌの
ヨードメタンを添加し、そしてこの反応混合物を窒素下
で１６時間攪拌した。この混合物を真空蒸発すると、油
が得られた。油はｎ−へキサン中で粉砕すると結晶化し
て生成物が生成し、これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（
１：４）から再結晶化すると、所望生成物が黄色結晶、
融点１２０−１２２℃、として得られた。

実施例４０ ４．５，６．７−テｔラヒドロ−７− ［３−（）リフルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１−，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
キシアミド ４０　ｍ　ｌのトリフルオロ酢酸中の４，５−ジヒト＊
−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル］ピラゾ
ロ［１，５−ａｌピリミジン−３−カルボキシアミド（
実施例２４）の溶液を、油浴中で窒素下に攪拌しかつ６
０℃に加熱した。次いで、５．０ｍｌのトリエチルシラ
ンを添加し、そしてこの混合物を６０℃で２４時間攪拌
した。この反応混合物を冷却し、そして水酸化ナトリウ
ムおよび砕氷の２５％溶液を含有するビーカーの中に注
意して注いだ。沈殿する生成物をクロロホルム中に抽出
した。このクロロホルムを水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そしてろ過した。ろ液を真空蒸発すると
、結晶が得られ、これをトルエン−ヘキサンから再結晶
化すると、所望生成物、融点１５２−１５４℃、が得ら
れた。

実施例４１ ４．５，６．７−チトラヒドロー７− ［３−（）リフルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボ
ニトリル ３０ｍ１のｐ−ジオキサン中の１．０ｇの４゜５．６．
７−チトラヒドロー７−　［３−（）リフルオロメチル
）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボキシアミド、０．４４ｇの炭酸カリウムおよび１
０ｍ１のエチルクロロホルメートの混合物を３時間加熱
還流した。この混合物を真空蒸発乾固した、。残留物を
ジクロロメタンで抽出し、そして−緒にした抽出液をろ
過し、次いで蒸発すると、０．６ｇの油が得られた。こ
の油をエーテル−ヘキサンで粉砕すると、２５０　ｍ　
ｇの白色固体が得られた。この固体を調製用厚層クロマ
トグラフィーにかけ、クロロホルム：エタノール（１０
：１）を使用した。あＲｆ＝０．６４における生成物を
集め、そして分離すると、この実施例の生成物が白色固
体、融点１８３−１８５℃、として得られた。

実施例４２ フェニル［４、５、６、７−チトラヒドロー７−（４−
ピリジニル）ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−イル］メタノン １００ｍ１の氷酢酸中で窒素下に懸濁しかつ撹拌した２
０．０ｇの部分のフェニル［７−（４−ピリジニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−３−イル］メタノン
（実施例９に記載するようにして調製した）に、８．５
ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを少しずつ添加し、こ
の添加の間さらに５０　ｍ　ｌの再びをまた添加した。

３時間後、この溶液を真空蒸発乾固した。残留物をジク
ロロメタン中に溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウ
ムで塩基性になるまで処理した。この有機層を分離し、
そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。

蒸発すすると、ゴム状固体が得られた。この固体をイソ
プロピルアルコールから再結晶化すると、所望生成物が
淡黄色固体、融点１８６−１８９℃、として得られた。

実施例４３ ７−（３−フルオロフェニル）−４゜ ５．６．７−オトラヒドロピラ、ゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ５０ｍ１のトリフルオロ酢酸中の５．０ｇの７−（３−
フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，
、，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル（実施
例２３に記載するようにして調製）に、窒素下に攪拌か
つ６０℃に加熱しながら、７．２ｍｌのトリエチルシラ
ンを添加した。

加熱を４時間続け１次いでこの混合物を室温で１６時間
攪拌した。この混合物を、１５０　ｍ　ｌの水および４
０ｇの水酸化カリウムを含有する水冷ビーカーに注意し
て注ぎ入れた。形成した沈殿を集め、水で洗浄し、そし
て乾燥した。この固体をジクロロメタン中に溶解し、そ
して水和ケイ酸マグネシウムでろ過した。ろ液を蒸発す
ると、白色固体が得られた。イソプロピルアルコールか
ら再結晶化すると、所望生成物、１４６−１４８℃、が
得られた。

実施例４４ ７−（３−クロロフェニル）−４，５゜６．７−チトラ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カル
ボニトリル６５　ｍ　ｌのトリフルオロ酢酸中の８．０
ｇの７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリ
ル（実施例３０に記載するようにして調製）に、窒素下
に攪拌かつ５５℃に加熱しながら、７　、３　ｍ　ｌの
トリエチルシランを添加した。この混合物を攪拌し、そ
して６０℃に７．５時間加熱した。次いで、この混合物
を、１００ｍ１の２５％の水性水酸化カリウムを含有す
る水冷ビーカーに注意して注ぎ入れた。形成した沈殿を
ろ過により集め、そしてクロロホルム中に溶解した。こ
のクロロホルム溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、水和ケイ酸マグネシウムで乾燥し、そしてろ過
した。ろ液を蒸発すると、６．８ｇの白色結晶が得られ
た。この結晶をエーテルで粉砕した。エーテルを集め、
そして結晶が形成した。

結晶をエーテルで洗浄すると、２．８ｇの白色結晶が得
られた。粗生成物、２．８ｇ、をシリカゲルのカラムの
液体クロマトグラフィーにかけ、そして５％の酢酸エチ
ル／クロロホルムで溶離した。所望生成物を含有する分
画を集め、真空蒸発すると、結晶、融点１４８−１５０
℃、が得られた。

実施例４５ ７−（３−クロロフェニル）−４，５゜６．７−テトラ
ヒドロ−５−メチルピラゾロ［１，５’−ａｌ　ピリミ
ジン−３−カルボニトリル １リツトルのテトラヒドロフランおよび１リツトルのメ
チルアルコールの攪拌混合物中の秤量しない量の７−（
３−クロロフェニル）−４，５゜６．７−テトラヒドロ
−５−メチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３
−カルボニトリル（実施例１４に記載するようにして調
製）に、窒素下に、２０．０ｇのホウ水素化ナトリウム
を少しずつ添加した。この混合物を８時間室温において
攪拌し、次いで３日間放置して２層を得た。上の層を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ過した。

ろ液を真空蒸発すると、黄色油が得られた。この油を２
５０　ｍ　ｌのクロロホルム中に溶解し、水利ケイ酸マ
グネシウムでろ過し、蒸発すると黄色油が得られた。こ
の油をエーテルで粉砕し、引掻くと結晶が形成した。こ
の結晶を集めると、所望生成物が白色結晶、融点１９２
−１９５℃、として得られた。

実施例４６ ７−（４−クロロフェニル）−４，５゜６．７−テトラ
ヒドロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジ
ン−３−カルボニトリル １リツトルのテトラヒドロフランおよび１リツトルのメ
チルアルコールの攪拌混合物中の１７゜２ｇの部分の７
−（４−クロロフェニル）−４゜５．６．７−テトラヒ
ドロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン
−３−カルボニトリル（実施例１５に記載するようにし
て調製）に、窒素下に、１０．０ｇのホウ水素化ナトリ
ウムを少しずつ添加した。こめ混合物を６時間５５℃に
加熱し１次いで真空蒸発すると、ゴム状固体が得れた。

この固体をエーテルで粉砕し、次いでろ過により集めた
。この固体を８００　ｍ　ｌのメチルアルコールから再
結晶化し、そしてろ過により集めると、所望生成物が白
色結晶、融点２１５−２１７℃、として得られた。

実施例４７ ４．５，６．７−チトラヒドロー７− ［３−（）リフルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−３−カルボニ
トリル ２５０　ｍ　ｌの氷酢酸中の１４．０ｇの５−メチル−
７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ
［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル（実
施例１６に記載するように調製）の攪拌した混合物に、
窒素下で、２９　、５ｇのシアノホウ水素化ナトリウム
を少しずつ添加した。この混合物を５５−６０℃に水浴
中で１６時間加熱し、次いで真空蒸発すると、白色固体
が得られた。この固体を飽和水性重炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ７−８に中和した。結晶をろ過により集め。

そして水蒸気浴中で加熱することによって、２００ｍ１
の無水アルコール中に溶解した。この溶液を真空蒸発す
ると、１０．１ｇの白色結晶が得られた。この粗生成物
をシリカゲルのカラムを使用するＷａｔ’ｅｒｓ　　Ｐ
ｒｅｐ、５００Ａ液体クロマトグラフでクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸工チル：ヘキサン（３５：６５）で溶
離し、そして２つのピークの分画を集めた。第２ピーク
の分画を真空蒸発すると、この実施例の生成物が白色結
晶、融点１９２−１９４℃、として得られた。

実施例４８ ４．５，６．７−チトラヒドロー７− ［３−Ｄリフルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボ
ニトリル １．５部の４，５−ジヒドロ−７−［３−（）リフルオ
ロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミ
ジン−３−カルボニトリル、５１部の酢酸エチル、１０
部の酢酸および０．２部の炭素担持５％のパラジルム触
媒の混合物を、パール水素化装置で約３０ポンドの水素
圧の下で４．５時間振盪した。この反応混合物をろ過し
、そして母液を濃縮して溶媒を除去した。得られた黄色
油をエーテル中の粉砕により結晶化した。この結晶生成
物を酢酸エチルからヘキサンの添加により再結晶化した
。生成物４，５，６．７−チトラヒドロー７−　［３−
（）リフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−
ａｌピリミジン−３−カルボニトリルは１８１−１８３
℃で溶融した。

実施例４９ ４．５，６．７−チトラヒドロピラゾロ［１，５−ａｌ
　ピリミジン−３−カルボニトリル ２００　ｍ　ｌのメチルアルコール中の４．０ｇのピラ
ゾロ［１，５ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリルの
攪拌した混合物に、窒素下に室温において、３ペレツト
のホウ水素化ナトリウムを一度に添加した。この混合物
を数時間攪拌し、次いで室温において放置した。生成物
をろ過により集めると、１．７５ｇの４．５，６．７−
チトラヒドロピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３
−カルボニトリル、融点２０６−２０７℃、が得られた
。

前の生成物、１．７５ｇ、を濃硫酸中に溶解し、そして
１６時間攪拌した。この反応混合物を氷上に注意して注
ぎ、水溶液水酸化アンモニウムでわずかに塩基性とした
。沈殿をろ過により集めると、この実施例の無色の結晶
、融点２４７−２４８℃、が得られた。

実施例５０ ４．５，６．７−テトラヒドロ−２−メチルピラゾロ［
１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ５０　ｍ　ｌの氷酢酸中の７．３２ｇの５−アミノ−３
−メチルピラゾロ［１，５ａ］　ピリミジン−３−カル
ボニトリルおよび１０．０ｇのマロンアルデヒドビス（
ジメチルアセタール）の攪拌した混合物を８時間還流加
熱した。この反応混合物を冷却し、そして真空蒸発した
。残留物を飽和水性重炭酸ナトリウムとジクロロメタン
との間に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして水和ケイ酸マグネシウムに通過させた。溶離
液を蒸発すると、１６５ｇの２−メチルピラシフ ０［１，５ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル、融
点１７９−１８１℃、が得られた。

５．０ｇの前の生成物および２５０ｍ１の攪拌した混合
物に窒素下にホウ水素化ナトリウムを添加した。この混
合物を室温で数時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を
ジクロロメタン／ｎ−ヘキサンから再結晶化すると、所
望生成物が無色結晶、融点１７０−１７２℃、として得
られた。

実施例５１ ４．５，６．７−テトラヒドロ−２−メチルピラゾロ［
１，５−ａｌピリミジン−３−カルボキシアミド １．０ｇの部分の４．５，６．７−テトラヒドロ−２−
メチルピラゾロ［ｔ、Ｓ−ａｌ　ピリミジン−３−カル
ボニトリルを、５　、０　ｍ　ｌの濃硫酸中に攪拌しな
がら溶解した。この混合物を６時間室温で攪拌し、次い
で氷上に注いだ。この混合物を濃水酸化アンモニウムで
塩基性とし、次いでろ過してこの実施例の生成物を無色
の固体、融点２３４−２３６℃、として得た。

実施例５２ ４．５，６．７−テトラヒドロ−２−メチル−５，７−
ジプロピルピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ５０ｍ１の氷酢酸中の４．８８ｇの５−アミノ−３−メ
チルピラゾル−４−カルボニトリルおよび６．２５ｇの
４，６−ノナンジオンの攪拌した混合物を、１０時間還
流加熱した。この反応混合物を還流後実施例５０におけ
るように仕上げると、７．８０ｇの２−メチル−５，７
−ジプロピルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３
−カルボニトリル、融点７３−７４℃、が得られた。

窒素下に８０ｍ１のメチルアルコール中の上の化合物の
２．０ｇの部分に、この溶液を攪拌しながら、０．３３
ｇのホウ水素化ナトリウムを少しずつ添加した。１時間
後、溶媒を蒸発し、そして残留物を飽和水性重炭酸ナト
リウムとジクロロメタンとの間に分配し、そして前述の
ように精製すると、この実施例の生成物、融点９８−９
９℃、が得られた。

実施例５３ ４．５，６．７−チトラヒドロピラゾロ［１，５−ａｌ
　ピリミジン−３−カルボン酸、エチルエステル １０．８８ｇの５−アミノ−４−ピロゾロカルボン酸、
エチルエステル、１１．５１ｇのマロンアルデヒドビス
（ジメチルアセクール）および１００ｍ１の氷酢酸の攪
拌した混合物を１６時間加熱還流し、次いで実施例５０
に記載するように処理すると、７．８ｇのピラゾロ［１
，５−ａｌピリミジン−３−カルボン酸、エチルエステ
ルが得られた。

２００ｍ１のエチルアルコール＋１００　ｍ　ｌのメチ
ルアルコール中の５．０ｇの前の生成物の攪拌した混合
物に、窒素下に室温において、約１゜０ｇのホウ水素化
ナトリウムを少しずつ添加した。この反応混合物を１６
時間攪拌し、次いで真空蒸発した。残留物を飽和水性重
炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間に分配した。有
機層を水和ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通過させ
、そして溶離液にｎ−ヘキサンを添加して生成物を結晶
化した。ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化すると
、所望生成物、融点１５８−１５９℃、が得られた。

実施例５４ フェニル（４、５、６、７−チトラヒドロピラゾロ［１
，５−ａｌ　ピリミジン−３−イル）メタノン １．８７ｇの（３−アミノ−ＩＨ−ピラゾル−４−イル
）フェニルメタノン（１９８４年５月２４日提出の米国
特許出願節６１２，８１１号に記載されるようにして調
製）、１．６４ｇのマロンアルデヒドビス（ジメチルア
セタール）および２５ｍ１の氷酢酸の混合物を６時間還
流加熱した。

溶媒を蒸発させ、そして固体を実施例５０に記載するよ
うに処理すると、１．７０ｇのフェニルピラゾロ［１，
５ａ］ピリミジン−３−イル−メタノン、融点１７４−
１７５℃、が得られた。

３．０７ｇの上の化合物（前述の方法で調製した）、６
０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび６００ｍ
ｇの炭素担持１０％パラジウム触媒の混合物を、１５ポ
ンドの水素圧で、追加の水素が吸収されなくなるまで、
水素化した。得られる混合物をろ過して触媒を除去し、
次いで真空蒸発乾固した。この素生成物をジクロロメタ
ンと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間に分配し、分離後
、有機層を無水硫酸ナトリウムで下層さい、そして水利
ケイ酸マグネシウムの短いカラムに通過させた。溶離液
を水蒸気浴上で還流させ、ｎ−ヘキサイを徐々に添加し
た。結晶化が認められたとき、溶液を冷却し、そして固
体をろ過により集めると、所望生成物、融点１７３−１
７４℃、が得はれた。

実施例５５ ２−フラニル（４、５、６、７−チトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］　ピリミジン−３−イル）メタノン ７．０８ｇの（３−アミノ−ＩＨ−ピラゾル−４−イル
）−２−フラニルメタノン（１９８４年５月２４日提出
の米国特許出願第６１２，８１１号に記載されるように
して調製）８．２０ｇのマロンアルデヒドビス（ジメチ
ルアセクール）および１００ｍ１の氷酢酸の混合物を８
時間還流加熱した。溶媒を蒸発させ、そして固体を実施
例５０に記載するように処理すると、４．９２ｇの２−
フラニルピラゾロ［１，５ａｌピリミジン−３−イル−
メタノン、融点２２２−２２４℃、が得られた。

１．０ｇｃｙ）上の化合物、１００ｍ１のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドおよび５００ｍｇの炭素相持１０％パ
ラジウム触媒の混合物を、実施例５４に記載するように
、水素化し、そして単離すると、２−フラニル（４，５
，６，７−チトラヒドロピラゾロ［１，’５’−ａ］　
ピリミジン−３−イル）メタノン、融点１３８−１３９
℃、が得られた。

実施例５６　　　　・ ２．２−ジメチル−１−（４，５，６゜７−チトラヒド
ロピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−イル）−１−プロノ々ノン ５０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール中の２５．０ｇのピパ□ロイルアセトニトリルの
混合物を室温において８時間アルゴン下に攪拌し、次い
で溶媒を蒸発し、そして攪拌しなからｎ−ヘキサンを添
加した。生成物を希釈により集めると、３４．６ｇの２
−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４，４−ジメチル
−３−オキソペンタンニトリルが得られた。

１８．０ｇの上の生成物、１５．０ｇのアミノグアニジ
ンナイトレート、２５０ｍ１のエチルアルコールおよび
１ｊ、ＯｍｌのＩＯＮの水酸化ナトリウムの混合物を還
流加熱した。溶媒を蒸発させ、そして水を添加すると、
油状沈殿が生じ、これを引掻きながら結晶化した。沈殿
を飽和水性型炭酸ナトリウムとジクロロメタンとの間に
分配し、そして実施例５０に記載するように処理すると
、８．６８ｇの生成物が得られた。この混合物＋７）１
　、３３ｇｔ−ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化
すると、１．０２ｇの１−（３−アミノ−ＩＨ−ピラゾ
ル−４−イル）−２，２−ジメチル−１−プロパノン、
融点１５９−１６０℃、が得られた。

３．３４ｇの上の生成物（上と同一方法で調製した）、
３．５０ｇのマロンアルデヒドビス（ジメチルアセター
ル）および１００　ｍ　ｌの氷酢酸の攪拌しあ混合物を
８時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、真空蒸発し
、次いで前述のように分配しかつ処理すると、３．１９
ｇの２，２−ジメチル−１−ピラゾロ［１，５−ａ］　
ピリミジン−３−イル−１−プロパノン、融点１３０−
１３１℃、が得られた。

２．０ｇの上の化合物、４０　ｍ　ｌのＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドおよび４００ｍｇの炭素相持１０％パラ
ジウム触媒の混合物を、実施例５４に記載するようにし
て水素化および単離すると、化合物２，２−ジメチル−
１−（４，５，６，７−チトラヒドロピラゾロ［１，５
−ａｌ　ピリミジン−３−イル）−１−プロパノン、融
点１６９−１７０℃、が得られた。

実施例５７ ４．５−ジヒドロ−７〜［３−（）リフルオロメチル）
フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボン酸 ３．３７ｇの量の４，５−ジヒドロ−７−［３−（トリ
フルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　
ピリミジン−３−カルボン酸、エチルエステル（実施例
２２に記載するように調製）を、１００ｍ１の１．４ｇ
の水酸化カリウムの溶液に添加した。この混合物を５時
間還流加熱し、室温に冷却し、そして真空蒸発乾固した
。残留物を水中に溶解し、そしてこの溶液を濃塩酸でｐ
Ｈ７，０に中和した。形成した白色沈殿をろ過により集
め、水で洗浄し、そして真空乾燥すると、２．５ｇの所
望生成物が白色固体、融点１７５−１７７℃、として得
られた。

実施例５８ ７−（２，５−ジクロロフェニル）− ４，５−ジヒドロピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル １リツトルの氷酢酸中の９８．３ｇの２゛。

５°−ジクロロ−３−ジメチルアミンアクリロフェノン
および４３．５ｇの３−アミノピラゾール−４−カルボ
ニトリルの混合物を６時間４５分間還流加熱した。この
反応混合物を冷却し、そして水で希釈して沈殿が得られ
、これを集め、水で洗浄し、そして真空乾燥すると、１
０７．６ｇの７−　（２，５−ジクロロフェニル）ピラ
ゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル
が淡黄色結晶、融点２０２−２０４℃、として得られた
。

６００　ｍ　ｌの氷酢酸中の５９．７ｇの前の生成物の
攪拌した混合物に、窒素下に、２５．６ｇのシアノホウ
水素化ナトリウムの約半分を少しずつ添加した。この混
合物を水蒸気浴上で、連続して攪拌しながら溶解するま
で加温した。加熱を停止し、そしてシアノホウ水素化ナ
トリウムの残部を窒素下に添加し、そして反応混合物を
さらに２゜５時間攪拌した。形成した黄色沈殿をろ過に
より集め、水で洗浄し、次いで飽和水性重炭酸ナトリウ
ム溶液の洗浄により中和した。沈殿を真空乾燥すると、
４１．１ｇのこの実施例の生成物が淡黄色固体、融点２
２２−２２３℃、として得られた。

実施例５９ ７−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ５００　ｍ　ｌの氷酢酸中の８７．０ｇの４”−クロロ
−３−ジメチルアミノアクロペンタノンおよび４４．９
ｇの３−アミノピラゾール−４−カルボニトリルの混合
物を５．５時間還流加熱し、水で洗浄し、そして乾燥す
ると、８７．７ｇの固体が得られた。上のろ液を水で希
釈すると、追加の１３．６ｇの固体が得られた。−緒に
した生成物１０１、ｇの１リツトルの無水エタノールと
一緒にし、加熱沸騰させ、次いでこの混合物を熱時ろ過
して、７９．７ｇの７−（４−クロロフェニル）ピラゾ
ロ［１，５−、ａ］ピリミジン−□３−カルボニトリル
、融点２４４−２４５℃、が得られた。

１．２リツトルの氷酢酸中の４６．８ｇの７−（４−ク
ロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−３
−カルボニトリルの攪拌した混合物に、窒素下に水蒸気
浴使用反応で加熱しながら、３０．０ｇのシアノホウ水
素化ナトリウムを少しずつ添加し、すべての固体が溶解
するまで、加熱および攪拌を続けた。加熱を停止し、そ
して攪拌を続けた。固体を水で洗浄し、次いで水性アン
モニアで洗浄し、次いで再び水で洗浄した。固体を真空
乾燥すると、２９．１ｇのこの実施例の生成物が白色固
体、融点２０８−２０９℃、として得られた。

実施例６０ ３−クロロ−４，５−ジヒドロ−７− ［３−（）リフルオロメチル）フェニ ルＪピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン １５０ｍ１の氷酢酸中ｃ７）１３．３ｇの３−クロ１：
１−７−　［３−（）リフルオロメチル）フェニル］ピ
ラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンの攪拌した混合物に
、室温において窒素下に、７．０２ｇのシアノホウ水素
化ナトリウムを少しずつ添加した。この混合物を２４時
間攪拌し、次いで真空蒸発すると、柚が得られた。この
油をジクロロメタン中に溶解し、そして飽和水性重炭酸
ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ろ過し、モしてろ液を真空蒸発すると
、油が得られ、次いでこれをヘキサンで粉砕した。形成
した結晶をろ過により集めると、６．７ｇの所望生成物
が黄色結晶、融点８９−９２℃、が得られた。

実施例６１ ４．５−ジヒドロ−７−［３−（）リフルオロメチル）
フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌピリミジン ２５０ｍ１（７）氷酢酸中の２５．０ｇの７−　［３−
（トリフルオロメチル）フェニル〕ピラゾロ［１，５−
ａｌ　ピリミジンの攪拌した混合物に、室温において窒
素下に、１４．９２ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを
少しずつ添加した。この溶液を２４時間攪拌し、次いで
真空蒸発すると、油が得られた。この油をクロロホルム
中に溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し
た。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過した。ろ液を真空蒸発すると、半固体が得られ、これ
をシリカゲルのカラムのクロマトグアフィーにかけ、２
５％の酢酸エチルと７５％のへキサンとの混合物を溶媒
系として使用した。生成物の分画を集め、蒸発すると、
６．２ｇの所望生成物がオレンジ色結晶、融点６１−６
４℃、が得られた。

実施例６２ ７−（２，５−ジクロロフェニル）− ４，５，６，７−テトラヒドロ−６−メチルピラゾロ［
１，５−ａｌピリミジン−３−カルボニトリル ５０．０ｇの２．５−ジクロロアセトフェノンおよび５
０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールの混合物を、１２．５時間攪拌しかつ還流加熱した
。次いで、この混合物を冷却し、そして真空蒸発すると
、油が得られ、これを引掻いて結晶化して暗赤色固体が
得られた。これを集め、モしてヘキサン／エーテルで洗
浄すると、５８．８ｇの１−（２，５−ジクロロフェニ
ル）−３−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１一オン
が赤色固体として得られた。

４００ｍ１の氷酢酸中の５８．８ｇの上の生成物および
２４．５ｇの３−アミノピラゾール−４−カルボニトリ
ルの混合物を、約５時間還流加熱した。この反応混合物
を冷却し、水で希釈し、そして形成した沈殿をろ過によ
り集めた。これを水で数回洗浄し、そして乾燥すると、
６８．５ｇの７−（２，５−ジクロロフェニル）−６−
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ニトリルが黄色固体、融点２２９−２３０℃、として得
られた。

１リツトルの氷酢酸中の６８．５ｇの上の生成物の撹拌
した混合物に、水浴で加熱しながら、窒素下に、２８．
５ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを少しずつ添加した
。加熱および攪拌を約６時間続け、次いで追加の２１．
６ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを添加し、そして攪
拌および加熱を５．５時間続けた。この反応混合物を熱
時ろ過して不溶性物質、合計ｚ３．ｉｇ（Ａ）、を除去
した。ろ液を氷浴中でカラムして固体を結晶化し、これ
をろ過により集め、そして水で洗浄して２１．９ｇ（Ｂ
）を得た。（Ｂ）からのる液を水で希釈して追加の沈殿
が得られ、これを放置後集めて１９．０７ｇ（Ｃ）が得
られた。

１０．０ｇの（Ａ）、１０．０ｇの（Ｂ）およびｌＯ，
ｏｇのテトラヒドロフランの混合物を、窒素下に、１５
０ｍ１のメタノールおよび５００ｍ１のテトラヒドロフ
ラン中で攪拌し、次いで１２．４４ｇのホウ水素化ナト
リウムを滴々添加した。この混合物を７時間還流加熱し
、次いで熱時ろ過した。ろ液を室温に冷却し、水を添加
して油を分離し、これをクロロホルム中に抽出した。有
機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてろ
過した。ろ液を真空蒸発すると、灰色固体が得られ、こ
れをエーテル／ヘキサンで粉砕すると、１９．４ｇのこ
の実施例の生成物が白色固体、融点１８４−１８５℃、
として得られた。

実施例６３ ７−（３，４−ジクロロフェニル）− ４，５−ジヒドロピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル ５０．０ｇの２．５−ジクロロアセトフェノンおよび７
５ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ
ールの混合物を、６時間攪拌し、次いで１６時間冷却し
た。結晶の沈殿をろ過により集め、ヘキサンで洗浄し、
そして乾燥した。上のろ液にヘキサンを添加すると、多
少の追加の生成物が沈殿し、これをろ過により集めた。

沈殿を一緒にし、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥すると、
５５．０ｇの３’　、４’−ジクロロ−３−ジメチルア
ミンアクリロフェノンがかがやいた黄色結晶として得ら
れた。

５００　ｍ　ｌの氷酢酸中の５５．０ｇの上の生成物お
よび２４．３ｇの３−アミノピラゾール−４−カルボニ
トリルの混合物を、５時間還流加熱した。この反応混合
物を１６時間室温に放置した。

分離した固体をろ過により集め、水で、次いで水性アン
モニアで洗浄し１、次いで水を添加した。生成物を真空
乾燥すると、６．２．５ｇの７−（３゜４−ジクロロフ
ェニル）ピラゾロ［１，５−、ａ］ピリミジン−３−カ
ルボニトリルが淡黄色結晶として得られた。

次いで、２５．０ｇの部分の前の生成物を１リツトルの
酢酸と一諸にし、そしてこの混合物に過剰のシアノホウ
水素化ナトリウムを少しずつ添加した。この混合物を２
日間窒素下に攪拌し、その間温度を水蒸気浴によって維
持した。この溶液から沈殿した固体をエタノールから再
結晶化すると、１２．０ｇの７．−（３，４−ジクロロ
フェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［ｌ、５−ａ］
ピリミジン−３−カルボニトリルが黄色固体、融点２５
４−２５６℃、として得られた。

４．５−ジヒドロおよび４，５４６，７−チトラヒドロ
ピラゾロ［１，５−、ｚ、］ピリミジン類は、次の式で
表わされる本発明の、化合物４＝［（置換）アルキルカ
ルボニル］−４，５−ジヒドロおよび−４，５，６，７
−チトラヒドロー７−［（置換）フェニル］ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルの合成に
有用である： 式中、Ｎ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ１１゜は上
の式ＩａまたはＩｂにおいて定義した通りである。

本発明の式な４−［（置換）アルキルカルボニル］−４
，５−ジ、ヒドロおよび−４，５，６，７＝テトラヒド
ロ−７−［（置換）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］
　ピリミジン−３−カルボニトリルの化合物は、下の反
応図に記載するようにして容易に調製できる： Ｒつ 本発明のこれらの化合物の薬理学的活性を次の試験おい
て立証する。

抗不安作用を評価するために使用した試験は、次の文献
に記載されている非コンディジ百ン化受動回避手順であ
る：　Ｊ　、Ｒ，Ｖｏｇｅ　ｌ　、Ｂ、Ｂｅｅｒおよび
り、Ｅ、Ｃｏｄｙ、’“ＡＳｉｍｐｌｅ　　ａｎｄ　　
Ｒｅ１ｉａｂｌｅ　　Ｃｏｎｆｌｉｃｔ　　Ｐｒｏｃｅ
ｄｕｒｅ　　ｆｏｒ　　Ｔｅｓｔｉｎｇ　　Ａｎｔｉａ
ｎｘｉｅｔｙ　　Ａ　　ｇ　　ｅ　　ｎ　　ｔＳ”、Ｐ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ、２ユニ　１
−７　（１９７１）、対立の場合はラットにおいて、上
の表ＩＩに記載するように、この方法の修正法によって
誘発させる。本発明の代表的化合物へのこの生体内試験
の結果を表ＶＩに示す。

表ＶＩ ラットにおける対立手順 化合物　　　　　　（ｍｇ／　　撃の数／ｋｇ）　　　
３分） ４．５−ジヒドロ−４−２５１７，４ ［（４−メチル−１−ピペ ラジニル）アセチル］−７ −［３−（）リフルオロメ チル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン −３−カルボニトリル、二 塩酸塩 ４−　［［４−（２−シクロ　　２５　　１８．０ヘキ
シルエチル）−１−ピ ペラジニル］アセチル］− ４，５−ジヒドロ−７− ［３−（）リフルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌピリミジン −３−カルボニトリル 不安解消活性の決定に利用するなお他の手順は、哺乳動
物の脳特異的受容体へのトリチウム化ベンゾジアゼピン
類の結合を阻害する試験化合物の能力の測定である。次
の文献に記載されている方法の修正法を用いた：Ｒ，Ｆ
、５ｑｕｉＴｅｓ、ｅｔ　　ａｌ、、Ｎａｔｕｒｅ、２
６Ｂ、Ｎｏ、２１ニア３２（Ａｐｒｉｌ、１９７７）お
よびＨ，Ｍｏｈｌｅｒ、ｅｔ　　ａｌ、、５ｃｉｅｎｃ
ｅ　、１９８　：　８４９　（１９７７）。

雄のシロネズミ（ウィスター系、各々の体重１５０〜２
００　ｇ＞を、ロイアルハート・ファームス（Ｒｏｙａ
ｌｈａｒｔ　　Ｆａｒｍｓ）から入手した　３Ｈ−メチ
ルジアゼパム（７９，９Ｃｉ／ミリモル）および３Ｈ−
メチルーフルニトラゼパム（８４，３Ｃｉ／ミリモル）
をニュ一番イングランドφニュークリア（Ｎｅｗ　　Ｅ
ｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）から入手した。試験化合
物をジメチルホルムアミド、酢酸、エタノールまたは塩
酸中に可溶化した。上の表ＩＩＩについて記載した手順
に従った。

本発明の代表的化合物へのこの生体外試験の結果を表Ｖ
ＩＩに示す。

表ＶＩＩ ラットの脳特異的受容体への３Ｈ−ベンゾジアゼピンの
結合の阻害 化合物　　　　　　　　阻害％ ４．５−ジヒドロ：４−［（４−メチ　　４１ルー１−
ピペラジニル）アセチル］− ７−［３−（）リフルオロメチル） フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−
カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−４−［［４−１７ （フェニルメチル）−１−ピペラジニ ル］アセチル］　−７−［３−（）リフルオロメチル）
フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル ボニトリル ４−［［４−（３，４−ジクロロフェ　　１２ニル）−
１−ピペラジニルコアセチ ル］−４，５−ジヒドロ−７−［３− （トリフルオロメチル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−３ −カルボニトリル、塩酸塩 ４−［（ジヘキシルアミノ）アセチ　　２４ル］−４，
５−ジヒドロ−７−［３− （トリフルオロメチル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリ
ル ４．５−ジヒドロ−４−［［４−［２４１−（４−モル
ホリニル）−２−オキソ エチル］−１−ピペラジニル］アセチ ル］、−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル］
ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ ル ４−［２−［３−シアノ−７−［３−４１（トリフルオ
ロメチル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５ａｌ　ピリミジン−４ （５Ｈ）−イル］−２−オキソエチ ル］−Ｎ−（１−メチルエチル）−１ −ビペラジンアセトアミド ４．５−ジヒドロ−４−［［４−［２３３−オキンー２
−（１−ピペラジニル） −エチル］−１−ピペラジニル］アセ チル］　−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル
］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル ４−［［４−（２−シクロヘキシルエ　　１４チル）−
１−ピペラジニルコアセチ ル］−４，５−ジヒドロ−７−［３− （トリフルオロメチル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリ
ル ４−　［２−［３−シアノ−７−［３−４５（トリフル
オロメチル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５ａ］　ピリミジン−４ （５Ｈ）−イル］−２−オキソエチ ル”Ｊ　−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジン
カルボン酸、エチルエス テル ４−　［［４−（２−フラニル力ルポニ　　１２ル）−
１−ピペラジニルコアセチル］ −４，５−ジヒドロ−７−［３−（） リフルオロメチル）フェニル］ピラゾ ロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カ ルボニトリル、塩酸塩 ４．５−ジヒドロ−４−（１−ピペラ　　２５ジニルア
セチル）７−　［３−（）リフルオロメチル）フェニル
］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ４−　［２−［３−シアノ−７−［３−２４（トリフル
オロメチル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５ａ］　ピリミジン−４ （５Ｈ）−イル］−２−オキソエチ ル］　−Ｎ−（１−メチルエチル）＝１−ピペラジンカ
ルボキシアミド Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェ　　１５ニル）−
４−［２−［３−シアノ−７ −［３−（）リフルオロメチル）フェ ニル］ピラゾロ［１，，５ａｌ　ピリミジン−４（５Ｈ
）−イル］−２−オキソ エチル］−１−ピペラジンカルボキシ アミド ４．５，６．７−チトラヒドロー４−　１４［４−フェ
ニルメチル−１−ピペラジ ニルコアセチル］−７−［３−（）リ フルオロメチル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ４．５，６．７−チトラヒドロー４　　　１２　　　　
ｓ［４−フェニルメチル−１−ピペラジ ニルコアセチル］　−７−［３−（トリフルオロメチル
）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルポニトリル、二
塩酸塩 本発明の新規な４．５−ジヒドロおよび４゜５．６．７
−チトラヒドロピラゾロ［１、５−２］ピリミジン類の
あるものは、哺乳動物に投与するとき、無毒の投与量で
酒種な低血圧剤である。これらの化合物は、上の表ＩＶ
に記載されているように、次の文献に記載されている方
法によって低崩圧活性について試験した：Ｐ、Ｓ、Ｃｈ
ａｎおよびり、Ｗ、Ｐｏｏｒｖｉｎ、Ｃ１１ｎｉｃａｌ
　　ａｎｄ　　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＨｙｐｅｒｔ
ｅｎｓｉｎ、１　（６）、８１７−８３０（１９７９）
。

本発明の代表的化合物へのこの試験の結果を表ＶＩＩＩ
に示す。

表ＶＩＩＩ 自発的高血圧症のラットにおける平均の動脈血圧の減少 平均の動 化合物　　　　　　　　脈血圧／ ｍ　ｍ　Ｈｇ ４．５−ジヒドロ−４−［［４−１２０（フェニルメチ
ル）−１−ピペラジニ ルコアセチル］　−７−［３−（）リフルオロメチル）
フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル ボニトリル ４．５−ジヒドロ−４−［［４−１３７（フェニルメチ
ル）−１−ピペラジニ ルコアセチル］　−７−［３−０リフ ルオロメチル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル、二
塩酸塩 ４−　［［４−［（４−クロロフェニ　１３４ル）フェ
ニルメチル］−１−ピペラジ ニル］アセチル］−４，５−ジヒドロ −７−［３−（）リフルオロメチル） フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−
カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−４−［（４−フェ　１３７ニルー１
−ピペラジニル）アセチル］ −７−［３−（）リフルオロメチル） フーニルコピラゾロ［１，５−ａ３ピ リミジン−３−カルボニトリル ４−　［［４−（３−クロロフェニル）　　１２４−１
−ピペラジニルコアセチル］− ４，５−ジヒドロ−７−［３−（）リ フルオロメチル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−４−［［４−（２１２７−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニ ルコアセチル］　−７−［３−（）リフルオロメチル）
フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ４−　［［４−（４−フルオロフェニ　１３０ル）−１
−ピペラジニルコアセチル］ −４，５−ジヒドロ−７−［３−（） リフルオロメチル）フェニル］ピラゾ ロ［１，５−ａｌピリミジン−３−カ ルボニトリル ４−　［３−［４−［（４−クロロフェ　１３８ニル）
メチル］−１−ピペラジニル］ −１−オキシプロピ］−４，５−ジヒ ドロ−７−［３−（）リフルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ ル ４．５−ジヒドロ−４−［［４−［２１２９−（４−モ
ルホリニル）−２−オキソ エチル］−１−ピペラジニル］アセチ ル］　−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル］
ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ ル ４−　［２−［３−シアノ−７−［３−１２９（トリフ
ルオロメチル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５ａ］　ピリミジン−４ （５Ｈ）−イル］−２−オキソエチ ル］　−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンア
セトアミド ４−　［［４−［ビス（４−フルオロ　１２１フエニル
）メチル］−１−ピペラジニ ル〕アセチル］−４，５−ジヒドロ− ７−［３−（）リフルオロメチル） フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌピ　　　ゝリミジン
ー３−カルボニトリル ４−　［２−［３−シアノ−７−［３−１２５（トリフ
ルオロメチル）フェニル］ピ ラゾロ［１，５ａｌ　ピリミジン−４ （５Ｈ）−イル］−２−オキソエチ ル］　−Ｎ−（１−メチルエチル）−ｉ−ピペラジンカ
ルボキシアミド Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェ　１３９ニル）−
４−［２−［３−シアノ−７ −［３−（）リフルオロメチル）フェ ニル、］ピラゾロ［１、５ａｌ　ピリミジン−４（５Ｈ
）−イル］−２−オキソ エチル］−１−ピペラジンアセトアミ ４．５−ジヒドロ−４−［［４−（２１３９−プロペニ
ル）−１−ピペラジニルコ アセチル］　−７−、［’３−　（）リフルオロメチル
）フェニル］ピラゾロ［１゜ ５−ａ］ピリミジン−３−カルボニト リル ４＝［（，４−シクロブチル−１−ビペ　１２４ラジニ
ル）アセチル］−７＝−−［３−（トリフルオロメチル
）フェニル〕ピ ラゾロ［１，５−ａ、］　］ピリミジンー３−カルボニ
トリ ル、５−ジヒドロ−４−［、［４−（１，１３９−メチ
ルエチル）−１−ピペラジニ ルコアセチル］　−，７−［，３−（）リフルオロメチ
ル）、フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル ポニ 本発明の新規な化合物は、行動の神経学的問題、例えば
、脳不全、老化、痴呆および同様な状態とともに起こる
神経機能の減少に関連する認識の低下によって影響を受
けた、温血動物における神経機能を増加する能力を有す
る。

哺乳動物における神経機能の減少に関連する、有用な生
体内試験は、受動回避無酸素誘発記憶喪失試験（Ｐａｓ
ｓｉｖｅ　　ＡｖｏｉｄａｎｃｅＡｎｏｘｉｃ　　Ｉｎ
ｄｕｃｅｄ　　ＡｍｎｅｓｉａＴｅｓｔ）である。この
試験を使用して、薬物を含まない生理的食塩水で処置し
た対照に比較して、薬物処置した無酸素誘発記憶喪失の
減衰を決定した。

衝撃刺激、単一試験工程を受動回避手順を使用する。２
５匹のスイス−ウェブスター系の中程度の年令（９か月
の年令）のマウスを２室の箱の前の室に単一に入れ、そ
して後室へ自発的に行くようにさせる。マウスが後室へ
入るとすぐに、ドアは自動的に動物を捕捉し、そして穏
やかな電気的衝１！　（０、４ミルアンペア、４秒）を
マウスの足に供給する。足の衝撃後、マウスを最初に無
酸素の環境（０％の酸素）に１２秒間入れ、これは急速
に無意識を誘発する。次いで、それらを低酸素の環境（
１５％の酸素）４分間入れ、これは酸素に欠乏する状態
を延長し、無意識を維持する。すべての試験は２４時間
後に実施し、そしてすべての場合において、マウスは前
の無酸素／低酸素の処置から完全に回復したように見え
る。すべての試験化合物は１０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重
の投与量で、試験の訓練前の３０分に腹腔内に投与する
。対照動物には、生理的食塩水のみを０．Ｏｌｍ　ｌ　
／　ｇ体重で腹腔内に投与する。

後室に入る前の潜伏期間を、訓練および試験の両者の期
間について記録する。衝撃されるという記憶が大きくな
ればなるほど、後室へ入る期間はより大きくなり、そし
て再び入る潜伏期間はより高くなる。生理的食塩水の対
照のスコアを３０％だけ越える改良（潜伏期間の延長）
は活性と考える。本発明の代表的化合物へのこの試験の
結果を表ＩＸに示す。

表ＩＸ 受動回避無酸素誘発記憶喪失試験 投与　　結果（衝 化合物　　　　　　（ｍｇ／　　撃の数／ｋｇ）　　　
３分） ４．５−ジヒドロ−４−１００６５ ［［４−（フェニルメチ　２００　　　９３ル）−１−
ピペラジニル］ アセチル］　−７−［３− （トリフルオロメチル） フェニル］ピラゾロ［１゜ ５−ａ］ピリミジン−３− カルボニトリル 本発明の化合物は、次の試験において立証されるように
、温ｍ動物における抗抑菅剤として有用である。まず、
これらの化合物の抗抑営性質は、テトラベンザジンメタ
ンスルホネートの投与によって動物において誘発された
抑臂に拮抗する能力を測定することによって試験した。

試験化合物の各々は、１０匹のマウスに２５ｍｇ／ｋｇ
体重の投与量で経口的に投与した。３０分後、テトラベ
ンザジンメタンスルホネートをマウスの各々に３９　ｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇ体重の投与量で腹腔内に投与した。こ
の投与は正常のマウスの探索行動を著しく低下させるこ
とが知られている。３０分後、次の文献に記載されてい
るようにして、マウスを探索行動について試験した：Ｅ
、ＧｒｅｅｎｂｌａｔｔおよびＡ、Ｃ，Ｏｓｔｅｒｂｅ
ｒｇ、Ｔｏｓｉｃｏｌｏｇｙ　　ａｎｄ　　Ａｐｐｌｉ
ｅｄ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、ヱ、５６６−５７
８（１９６５）。１０匹のマウスの３匹以上がテトラベ
ンザジン誘発作用に対して保護される場合、化合物は活
性であると考える。

本発明の代表的化合物へのこの試験の結果を表Ｘに記載
する。

表Ｘ テトラベンザジン誘発抑営 化合物　　　　　　　　　結果 ４．５−ジヒドロ−４−［［４−活性 （フェニルメチル）−１−ピペラジニ ルコアセチル］　−７−［３−’　（）リフルオロメチ
ル）フェニル］ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−４−［［４−活性 ［（３−メトキシフェニル）メチル］ −１−ピペラジニル）アセチル］−７ −［３−（）リフルオロメチル）フェ ニル］ピラゾロ［１，５−ａｌピリミ ジン−３−カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−４−［［４−活性 ［（３−メトキシフェニル）メチル］ −１−ピペラジニル）アセチル］−７ −［３−（）リフルオロメチル）フェ ニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カル
ボニトリル、二塩酸 塩 ４−［［４−（１，３−ベンゾジオキ ソール−５−イルメチル）−１−ピペ ラジニル）アセチル］−４，５−ジヒ ドロ−７−［３−（）リフルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ ル 本発明の化合物の抗抑菅剤としての活性は、ヒト血小板
膜への３Ｈ−イミプラミンの結合を阻害する次の試験に
おいて、さらに評価した。

血小板の膜は、次の文献に記載されている手順を用いて
得た：Ｗｅｎｎｏｇｌｅ、Ｌ、Ａ、、ｅｔ　　ａｌ、、
Ｐｈａｒｍａｃ、Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｂｅｈａｖ、、１５，９７５　（１９８１）、新鮮なヒ
ト血小板濃縮物（４８時間より古くない）を、ニューヨ
ーク血液センターから入手した。これらの濃縮物は、標
準技術に従い、クエン酸塩−デキスＴロース抗凝固剤中
で調製した。血小板を遠心（２５００ＸＧ、１０分）に
より５０体積の抗プロテアーゼ緩衝液中で２回洗浄した
。この緩衝液は０．００５モルの塩化カリウム、０．１
２モルの塩化ナトリウム、０．０５モルのトリスｐＨ７
，５，０，０２５単位／　ｍ　１（７）アプロチニン・
　０・０５　ｇ　ｇ／ｍ　ｌのペブステイン、２×１０
−５のバシトラシン、３ミリモルのエチレンジアミン四
酢酸および１．０ミリモルのエチレン−グリコール−ビ
ス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ、Ｎ−テトラ酢酸
を含有した。抗プロテアーゼ類は３Ｈ−イミプラミン受
容体の破壊を阻害することが示された［Ｗｅｎｎｏｇｌ
ｅ、Ｌ。

Ｐ、、ｅ工　見ユ、、　（ｗｉｄｅ　　ｓ　　ｕ　　ｐ
　　ｒ＆）］。すべての手順は０℃においてプラスチッ
クの実験室の器具を血小板膜の調製を通じて使用で実施
した。血小板を２０体積の緩衝液中に再懸濁し、そして
設定６（標準３７４インチのホルン）において（ブラン
ソン・ソニファイア−（Ｂｒａｎｓｏｎ　　５ｏｎｉｆ
ｉｅｒ）（細胞破壊器２５０）のｌＯバーストを使用し
て３回超音波処理し、この手順を通じて試料を氷上に保
持した。

次いで、血小板膜を１８．０ＯＯＸＧで２０分間５０体
積の抗プロテアーゼ緩衝液とともに２回洗浄し、そして
ブラッドフォード蛋白質分析により゛標準としてウシの
ガンマ−グロブリンを使用して３．０ｍｇ蛋白質／　ｍ
　ｌに再懸濁した。膜は直ちに使用するか、あるいは液
体窒素中に貯蔵した。

ヒト血小板膜への３Ｈ−イミブラミンの結合の置換を、
次の文献に木質的に記載されるようにして実施した：Ｐ
ａｕｌ、Ｓ、Ｍ、、ｅｔ　　ａ↓、、Ｌｉｆｅ　　Ｓｃ
ｉ、、２６，９５３（１９８０）、そして次の変更を加
えた。膜（（１３，ｍｇの蛋白質）を３．０ミリモルの
３Ｈ−イミブラミンにュー・イングランド・ニュイーク
リア）を含む抗プロテアーゼ緩衝液中に懸濁し、そして
ガラス管中で２５０ｐｌの合計体積で薬物または緩衝液
を置換した。試料を９０分間０℃でインキュベーション
し、次いで０．１２モルのｆｌ化ナトリウム、０．００
５モルの塩化カリウム、０゜０５モルのトリス　ｐＨ７
，５（洗浄緩衝液）中で５ｍｌに希釈し、そして直ちに
ＧＦ／Ｂワットマン・フィルターで濾過し、そして５　
ｍ　ｌの洗浄で２回洗浄した。フィルターを液体シンチ
レーションカウンター内で、ベックマンＨＰシンチラン
トの添加後、計数した。

３Ｈ−イミブラミンの非特異的結合は、１０モルのデス
メチルイミプラミンにより置換されない放射能の分画（
一般に３５％）として定義した。

置換薬物の不存在下に３Ｈ−イミブラミンをインキュベ
ーションすることによって測定した合計の３Ｈ−イミブ
ラミンの結合の値から、この非特異的レベルを減するこ
とによって、特異的結合を決定した。化合物は反復実験
の試験管中で１０モルの濃度で試験した。５０％より多
く結合を阻害した化合物は活性であると考えた。

本発明の代表的化合物へのこの試験の結果を表ｘ１に記
載する。

表ＸＩ ヒト血小板膜への３Ｈ−イミプラミンの結合 化合物　　　　　　　　阻害％ ［（３−メトキシフェニル）メチル］ −１−ピペラジニル）アセチル］−７ −［３−（トリフルオロメチル）フェ ニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ ジン−３−カルボニトリル ’ｌ−［［４−（１，３−ペンゾジオキ　　８１ソール
−５−イルメチル）−１−ピペ ラジニル）アセチル］−４，５−ジヒ ドロ−７−［３−０リフルオロメチ ル）フェニル］′ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ ル　　　　　　　　　　　　　　　　　・４’−［［４
＝　［，２＝、　（ジメチルアミ　　〕２ノ）エチル］
−１−ピペラジニル］ア セチル］“−４，５−ジヒドロ−７− ［３−’（）リフルオロメチル）フェニル］、ビラヅロ
［′ｌ・−５−ａ］ピリミジソー３−カルボニトリル、
二塩酸 塩１． ４＝　［［４−［３−Ｃジメチルアミ　　８９））プロ
ピル］−１−ピペラジニル］ アセチル］−４，５−ジヒドロ−７− ［３−（）リフルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−３−カルボ
ニトリル ４−　［３−［４−［（４−りｂ′ロフェ　　８５ニル
）メチル］−１−ピペラジニル］ −１−オキシプロピ］−４．’５−ジヒドロ−７−［３
−（）リフルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ ル ４−　［［４−［（４−クロロフェニ　　′８４ル）フ
ェニルメチル］−１−ピペラジ ニル〕アセチル］−４，５−ジヒドロ −７−［３−（）リフルオロメチル） フェニル〕ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−３−
カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−４−［１−オキソ　　８〇−３−［
４−（フェニルメチル）−１ −ピペラジニルアセチル）−７７［３ −（トリフルオロメチル）フェニル］ ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−３−カルボニト
リル ４．５，６．７−チトラヒドロー４−　５７［［４−（
３−フェノキシプロピル） −１−ピペラジニルコアセチル］−７ −［３−（）リフルオロメチル）フェ ニル］ピラゾロ［１，５−ａ、］　］ピリミジンー３−
カルボニトリ ル−（２，５−ジクロロフェニル）−７９’４．５−ジ
ヒドロ−４−［１−オキソ　）−３−［４−（フェニル
メチル）−１ −ピペラジニルコアセチル］−７− ［３−（）リフルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ ン−３−カルボニトリル 低酸素の生存試験は、既知の副交感神経刺激興奮剤のフ
ィソスチグミンに関する低酸素環境における生存の増大
において、中枢神経系作用性薬物の有効性を測定するた
めの有用な生体内試験である。このアッセイは、生理的
食塩水処置した対照動物に比較して、薬物処置後の低酸
素環境における動物の生存を高めた。

１０％の酸素の条件下に、５分後対照マウスの５〜２０
％のみが生存したが、これに対してフィソスチグミン処
置したマウスの６０〜８０％は生存したことが、広範な
試験によって立証された。

低酸素環境に配置前３０分にマウスの腹腔内注射し、そ
して生存を測定することによって、薬物を試験した。こ
の試験の原理的説明は、同時の抑営路鎮静の副作用をと
もわないで低酸素状態の生存を高める薬物が、脳の代謝
を増大することによって、すなわち、要求に関するエネ
ルギーの供給を改良し、このようにして減少したエネル
ギー代謝の条件下に正常の脳の機能を保存することによ
って、生存を向上することにある。エネルギーの一定の
供給に脳が依存することを考慮すると、この性質をもつ
薬物は多くの到達困難な治療的適用、例えば、心搏の回
復の促進および閉じた脳の損傷の回復および老化に関す
る中枢神経系の欠陥の悪い作用の減少を有する。例えば
、エネルギー代謝は老化および老人性痴呆症の神経化学
的および神経性理学的機能障害に有意に寄与すると考え
られる。

２０匹のマウスの対照群に、生理的食塩水（０、０１ｍ
　ｌ　／　ｇ体重）を腹腔内注射し、そして前述のよう
に処理した。

２０匹の他の群に生理的食塩水中の０．１２５ｍｇ／ｋ
ｇ体重のフィンスチミンを腹腔内注射し、そして前述の
ように処理した。

本発明の代表的化合物へのこの試験の結果を表ＸＩＩに
記載する。

表ＸＩＩ 低酸素の生存試験 化合物　　　　　投与（ｍｇ　　生存％／ｋｇ） ４．５−ジヒドロ−４−１０４０ ［［４−（フェニルメチ　　１００　　　４８ル）−１
−ピペラジニ ル］アセチル］−７− ［３−（）リフルオロメ チル）フェニル］ビラゾ ロ［１，５−ａｌｌピリ ジン−３−カルボニトリ ル ７−（４−クロロフェニ　　　１０　５０ル）−４，５
−ジヒドロ　　１００　　８２．５−４−　［１−オキ
ソ−３ −［４−（フェニルメチ ル）−１−ピペラジニ ル］アセチル］−７− ［３−（）リフルオロメ チル）フェニル］ピラゾ ロ［１，５−ａ］ピリミ ジン−３−カルボニトリ ル ７−（４−クロロフェニ　　　１０　５５ル）−４，５
−ジヒドロ　　１００　　９０−４−　　［［４−［［
２− （トリフルオロメチル） フェニルコメチル］−１ 一ピペラジニル］アセチ ル］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カ ルボニトリル ７−（２，５−ジクロロ　　１００　　　４５フエニル
）−４−［［４２００８０ （２，５−ジメチルフェ ニル）−１−ピペラジニ ル］アセチル］−４，５ 一ジヒドロー２−メチル ピラゾロ［１，５−ｚｌ ピリミジン−３−カルボ キシアミド ４．５−ジヒドロ−４−１００６８ Ｃ［４−［４−（２−オ キン−１−ピロリジニ ル）−ブチニル］−１− ピペラジニル］アセチ ル］　−７−［３−（）リ フルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［ｉ　、　５− ａ］ピリミジン−３−カ ルボニトリル ４．５−ジヒドロ−５−１００４３ メチル−４−［［４− （フェニルメチル）−１ −ビベラジニル］アセチ ル］　−７−［３−（）リ フルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カ ルボニトリル ７−（３−クロロフェニ　　２００　　　７３ル）−４
，５−ジヒドロ −４−［１−オキソ−３ −［４−（フェニルメチ ル）−１−ピペラジニ ル］アセチル］−７＝ ［３−（）リフルオロメ チル）フェニル］ピラゾ ロ［１，５−ａ］ピリミ ジン−３−カルボニトリ ル ４−［（４−ベンゾイル　　Ｚｏｏ　　　　９５１−１
−ピペラジニル） アセチル］−４，５−ジ ヒドロ−７−［３−（） リフルオロメチル）フェ ニル］ピラゾロ［１，５ −ａｌ　ピリミジン−３− カルボニトリル ４．５−ジヒドロ−４−１００６０ ［［４−［２−フェニル エチル）−１−ピペラジ ニル］−エチル］−１− ピペラジニル］アセチ ル］　−７−［３−（）リ フルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カ ルボニトリル、二塩酸 塩 ４−　［［４−［ビス（４１００５５ −フルオロフェニル）メ チル］−１−ピペラジニ ル１アセチル］−４，５ 一ジヒドロ−７−［３− （トリフルオロメチル） フェニル１ピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジ ソー３−カルボニトリ ル ７−（２，５−ジクロロ　　１００　　　７０フエニル
）−４，５−ジ ヒドロ−４−［（４− フェニル−１−ピペラジ ニル）アセチル］−７− ［３−（）リフルオロメ チル）フェニル］ピラゾ ロ［１，５−ａ３ピリミ ジン−３−カルボニトリ ル ７−（２，５−ジクロロ フェニル）−４，５−ジ ヒドロ−４−［（４− フェニルメチル）−１− ピペラジニル］アセチ ル］　−７−［３−（）リ フルオロメチル）フェニ ル］ピラゾロ［１、５− ａ］ピリミジン−３−カ ルボニトリル 温血動物における押管の処置および／または不安の軽減
に有効である本発明の新規な化合物は、約０．１ｍｇ〜
約３５．０ｍｇ／ｋｇ体重７日の範囲の量において投与
される。最適の結果のための好ましい投与の養生は約０
．５ｍｇ〜約２０゜０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重／日で
あり、そして約７０ｋｇの体重の患者に合計的３５　ｍ
　ｇ〜約１．４ｇが２４時間の期間に投与されるような
投与単位を用いる。

本発明の化合物のあるものは、約５　ｍ　ｇ〜約２００
ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の量で投与したとき、哺乳動
物における認識および関連する神経の挙動の問題の処置
に有用な薬物であることがわかった。最適の結果のため
の好ましい投与の養生は約１０ｍｇ〜約５０　ｍ　ｇ　
／　ｋ　ｇ体重／日であり、そして約７０ｋｇの体重の
患者に合計約７００ｍｇ〜約３．５ｇが２４時間の期間
に投与されるような投与単位を用いる。

本発明の４−［（置換）アルキルカルボニル］−４，５
−ジヒドロおよび−４，５，８，７−チトラヒドロー７
−［（置換）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリ
ミジン−３−カルボニトリル類を、次の実施例６４〜１
９９に関連して詳述する。

実施例６４ ４−（クロロアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−［３
−（）リフルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ１ピリミジン−３
−カルボニトリル ８．３ｇの部分のシアノホウ水素化ナトリウムを、４０
０　ｍ　ｌの酢酸中の２０ｇの７−［３−）リクロロメ
チル）フェニル］ピラゾロ［１、５−ａ〕ピリミジン−
３−カルボニトリル（米国特許第４，１７８，４４９号
）の溶液に水浴の温度において攪拌しながら窒素下で、
少しずつ添加した。反応混合物を水浴の温度で４５分間
攪拌し、次いで室温で３時間攪拌し、１．７ｇのシアノ
ホウ水素化ナトリウムを添加し、そして攪拌をさらに２
時間続けた。

沈殿を集め、水で洗浄し、そして保存した。

酢酸の溶液を１／２に濃縮し、そして２５０ｍ１の水で
希釈した。生ずる沈殿を集め、水で２回洗浄しし、上の
沈殿と一緒にし、そして６００ｍ１のジクロロメタン中
に溶解した。この溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで２
回洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮すると、黄色固
体が得られた。この固体を熱インプロピルアルコールか
再結晶化すると、４，５−ジヒドロ−７−［３−（）リ
フルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　
ピリミジン−３−カルボニトリルが得られた。

１００ｍ１のトルエン中の２．９ｇの上の化合物および
３．４ｇのクロロ酢酸無水物の混合物を、攪拌しながら
５時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、Ｉｇのクロ
ロ酢酸無水物を添加し、この混合物を室温で４８時間攪
拌し、次いで５時間還流させ、そして室温に一夜放置し
た。次いで、この混合物を水蒸気浴上で真空濃縮した。

残留物をエーテル中でスラリーにし、白色結晶を集め、
エーテルで洗浄し、乾燥すると、１．１ｇの所望の中間
体、融点１７９−１８１℃、が得られた。

実施例６５ ４−（３−クロロ−１−オキップロピ ル）−４，５−ジヒドロ−７−［３− （トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−
ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル １２０　ｍ　ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の４゜５ｇ
の４．５−ジヒドロ−７−’［３−（）リフルオロメチ
ル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボニトリルおよび３．６ｇの１，８−ビス（ジメ
チルアミノ−ナフタレン）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ”−テ
トラメチル−１，８−ナフタレンジアミンの攪拌混合物
に、窒素下に、３０　ｍ　ｌのテトラヒドロフラン中の
３．９ｇの３−クロロピロピオニルクロライドの溶液を
嫡々添加した。この混合物を１時間攪拌し、４時間還流
加熱し、次いで一夜放置した。この混合物をろ過し、モ
してろ液を水蒸気浴上で真空蒸発した。残留物をエーテ
ルで粉砕し、ろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、次い
で固体を２５ｍ１のアセトニトリル中で加熱して溶液に
し、ろ過した。冷却すると、固体が生成し、これを集め
、エーテルで洗浄し、乾燥すると、３ｇの所望生成物、
融点１８３−１８５℃、が得られた。

実施例６６ ４−（クロロアセチル）−７−（３−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン
−３−カルボニトリル ５００ｍ１の酢酸中の２３．４ｇの部分の７−（３−ク
ロロフェニル）−ヒラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
３−カルボニトリルおよび１１．７ｇのシアノホウ水素
化ナトリウムを、実施例１に記載するようにして反応さ
せて、１８．４ｇの４，５−ジヒドロ−７−（３−クロ
ロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３
−カルボニトリルを生成する。

２００　ｍ　ｌのトルニジ中の上の化合物の１８゜ｔＨ
の部分および１５ｇのクロロ酢酸無水物を、実施例１に
おけるよう番ごして反応させて、１５ｇの所望の中間体
、融点１９６−１９８℃、を得た。

実施例６７ ４，５−ジヒドロ−４−（ヨウドアセチル）−７−［３
−（）リフルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−３
−カルボニトリル ２５ｍ１（７）アセトン中ノ１　、８　ｇ（１）４−　
（クロアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−［３−（ト
リフルオロメチル）フェニル１ピラゾロ［ｌ、５−ａｌ
　ピリミジン−３−カルボニトリルおよび８２５　ｍ　
ｇのヨウ化ナトリウムの混合物を、アルゴン下に、攪拌
しかつ２時間還流し、次いで冷却し、そしてろ過した。

ろ液を蒸発し、残留物をエーテルで粉砕し、ろ過し、エ
ーテルで洗浄し、そして乾燥した。この固体を１０　ｍ
　’ｌの酢酸エチル中で加熱して溶液にし、ろ過し、冷
却し、１時間後、２０ｍ１のヘキサンを添加し、そして
反応混合物を再冷却した。この固体を集め、ヘキサンで
洗浄し、乾燥すると、１．３ｇの所望の中間体、融点１
５８−１６０℃、が得られた。

実施例６８ ４−（クロロアセチル）−４，５，６゜７−チトラヒド
ロー７−　［３−（）リフルオロメチル）フェニル］ピ
ラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ９０ｍ１のトリフルオロ酢酸中の９．０ｇの部分の４．
５−ジヒドロ−７−［３−（）リフルオロメチル）フェ
ニル］ピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−３−カルボ
ニトリルを、゛アルゴン下に置換基しかつ６０−６５℃
に加熱した。１０．８ｇの部分のトリエチルシランを添
加し、この混合物を６０−６５℃で５．５時間攪拌し、
次いで室温に一夜放置した。この混合物を砕いた氷を含
有する３　００　ｍ　ｌの２５％の水性水酸化カリウム
中に注ぎ、そしてクロロホルムで３回洗浄した。抽出液
を一緒にし、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、２
００ｍ１の濃縮し、そして水利ケイ酸マグネシウムで濾
過した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕し、
そして乾燥すると、５゜９ｇの４．５，６．７−チトラ
ヒドロー７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル１
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ
ルが得られた。

６０　ｍ　ｉのトルエン中の５．”９ｇの上の化合物お
よび１０．２ｇのクロロ酢酸無水物の混合物を、アルゴ
ン下に、１８時間攪拌還流し、次いで溶媒を水蒸気浴上
で真空除去した。残留物を２５ｍクロロホルム中に溶解
し、水利ケイ酸マグネシウムでろ過し、そして濃縮して
油を得た。この油をエーテルに添加し、固体を集めると
、所望め中間体、融点１５７−１５９℃、が得られた。

実施例６９ ４−（クロロアセチル）−７−（３−フルオロフェニル
）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボニトリル ７−　（３−フルオロフェニル）−ヒラゾロ［１，５−
ａｌピリミジン−３−カルボニトリルを実施例６６に記
載するように反応させると、６ｇの所望の中間体、融点
１９０−１９３℃、が得られた。

実施例７０ ４−（クロロアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−（３
−ニトロフェニル）ヒラゾロ［１，５−ａｌピリミジン
−３−カルボニトリル　。

７−（３−ニトロフェニル゛）−ピラゾロ［１゜５−ａ
］ピリミジン−３−カルボニトリルを実施例６６に記載
するように反応させると、０．９ｇの所望の中間体、融
点１６４−１６７℃、が得られた。

実施例７１ ４−（クロロアセチル）−７−（４−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，，５−ａｌ　ピリミ
ジン−３−カルボニトリル ７−（４−クロロフェニル）−ヒラゾロ［１゜５−ミコ
ピリミジン−３−カルボニトリルを実施例６６に記載す
るように反応させると、１２．４４ｇの所望の中間体、
融点１９８−１９９℃、が得られた。

実施例７２ ４−（クロロアセチル）−７−（２，５−ジクロロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａｌ　ピ
リミジン−３−カルボニトリル ７−　（２，５−ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリルを実施例６６
に記載するように反応させると、２９．３ｇの所望の中
間体、融点２３５−２３６℃、が得られた。

実施例７３ ４−（クロロアセチル）−４，５−ジヒドロ−６〜メチ
ル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラ
ゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ６−メチル−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニ
ル］−ピラゾロ［１，５−ａコピリミジン−３−カルボ
ニトリルを実施例６６に記載するように反応させると、
３９．３ｇの所望の中間体、融点１７８−１８２℃、が
得られた。

実施例７４ ４−（クロロアセチル）−４，５−ジヒドロ−５−メチ
ル−７−［３−０リフ ルオロメチル）フェニルコピラゾロ ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ５−メチル−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニ
ル］−ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カル
ボニトリルを実施例６６に記載するように反応させると
、６．２ｇの所望の中間体、融点１６０−１６３℃、が
得られた。

実施例７５ ４−（クロロアセチル）−７−（３−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ
ｌ　ピリミジン−３−カルボニトリル ７−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−６−
メチルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カル
ボニトリルを実施例６６に記載するように反応させると
、１２．５ｇの所望の中間体、融点１３２−１３５℃、
が得られた。

実施例７６ ４−（クロロアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−［３
−（）リフルオロメチ ル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ミコピリミジン−３
−カルボン酸、エチルエステル １００ｇの部分のエチル（エトキシメチレン）シアンア
セテートを、１１５ｍ１の水中の８５％のヒドラジン水
和物の５０　ｍ　ｌの溶液中に注意して注いだ。この混
合物を１時間攪拌し、次いで氷浴中で冷却した。形成し
た結晶を集め、ジクロロメタン中に溶解し、水和ケイ酸
マグネシウムでろ過し、ろ液を水浴中で冷却し、モして
ヘキサンを添加した。得られる結晶を集めた（４０．９
ｇ）。

２５０ｍ１の酢酸中の上の結晶および６２．７ｇの３−
ジメチルアミノ−３’−（）リフルオロメチル）アクリ
ロフェノンを、攪拌しかつ１６時間還流加熱し、次いで
蒸発して油にした。この油を５００　ｍ　ｌのジクロロ
メタン中に溶解し、そして水性重炭酸ナトリウムで洗浄
した。次いで、有機層を乾燥し、ろ過し、そして蒸発し
て油を得た。この油を水蒸気浴上でイソプロピルアルコ
ール中に溶解し、次いで水浴中に一夜入れた。

上の６７．１ｇ（７）結晶を２５０ｍ１ｎｏ氷酢酸中に
溶解し、そして３５．５ｇのシアノホウ水素化ナトリウ
ムを窒素下に添加した。この混合物を３時間攪拌し、次
いで蒸発して油を得た。この油をジクロロメタン中に溶
解し、水性重炭酸ナトリフ３ ラムで洗浄し、そして放置すると固体が形成した。この
固体を５００　ｍ　ｌのインプロピルアルコール中に加
熱しながら溶解し、次いで冷却して５０．３ｇの固体を
得た。

１００ｍ１の乾燥テトラヒドロフラン中の６゜８ｇの上
の固体および４、Ｏｇの１，８−ビス（ジメチルアミノ
−ナフタレン）−Ｎ、Ｎ。

Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジア
ミンに、窒素下に、１００　ｍ　ｌのテトラヒドロフラ
ン中の４．５０ｇのクロロアセチルクロライドの溶液を
添加した。この混合物を一夜攪拌し、次いでろ過した。

ろ過を蒸発して準固体が得られ、これをエーテルから再
結晶化すると、５゜０ｇの所望の中間体、融点１４１−
１４２℃、が得られた。

実施例７７ ４−（クロロアセチル）−７−（４−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ
ｌピリミジン−３−カルボニトリル ３００　ｍ　ｌの乾燥テトラヒドロフラン中のｌ。

ｇの部分の７−（４−クロロフェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−
３−カルボニトリルおよび９ｇの１．８−ビス（ジメチ
ルアミノ−ナフタレン）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テト
ラメチル−１，８−ナフタレンジアミンに、窒素下に、
混合し、そして７０ｍ１のテトラヒドロフラン中の６ｍ
ｌのクロロアセチルクロライドを１５分かけて攪拌しな
がら添加した。この混合物を５．５時間還流加熱し、次
いで室温で一夜還流加熱し、次いでろ過した。ろ過を油
に濃縮した。この油をエーテルで粉砕し、固体を集め、
そして乾燥すると、１０ｇの所望の中間体、融点１３８
−１４０℃、が得られた。

実施例７８ ７−（４−クロロフェニル）−４− （ヨードアセチル）−４，５−ジヒドロ−６−メチルピ
ラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−３−カルボニトリ
ル １５０ｍ１のアセトン中の１５．６７ｇの４−（クロロ
フェニル）−７−（４−クロロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン−３−カルボ
ニトリルおよび１５．６１ｇのヨー化カリウムの混合物
を、６．５時間加熱および攪拌還流し、次いでろ過した
。ろ過を蒸発し、そして残留物をエーテルで粉砕すると
、４．５１ｇの所望の中間体、融点が得られた。

実施例７９ ４．５−ジヒドロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）アセチル］−７−［３−（）リフルオロメチル）
フェニ ル］ピラゾロ［ｌ、Ｓ−ａ］　ピリミジン−３−カルボ
ニトリル ７５　ｍ　ｌのトルエン中の１．３ｇのＮ−メチルピペ
ラジン、４．４ｇの４−（クロロアセチル）−４，５−
ジヒドロ−５−メチル−７−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン−
３−カルボニトリルおよび１．５ｇの炭酸ナトリウムの
混合物を４時間還流させ、次いで室温に一夜放置した。

この混合物を３０　ｍ　ｌのＩＮ水酸化ナトリウムで処
理し、そして相を分離した。水性相をクロロホルムで２
回抽出した。有機相を一緒にし、水で洗浄し、乾燥し、
ろ過し、そして濃縮した。残留物を５０　ｍ　ｌの酢酸
エチル中で加熱して溶液にし、ろ過し、そして冷却した
。結晶質固体を集め、酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄
し、そして乾燥すると、１．８ｇの所望生成物、融点１
７８−１８０℃、が得られた。

実施例７９の一般手順に従い、実施例６４−７８の中間
体および示したピペラジンを使用すると、表ＸＩＩＨに
記載する実施例８０−１４０の生成物が得られた。

１７８−″ 実施例１４１ ４．５−ジヒドロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）アセチル］−７−［３−（）リフルオロメチル）
フェニ ル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニ
トリル、二塩酸塩 ４．５−ジヒドロ−４−［（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）アセチル］　−７−［３−（）リフルオロメチル
）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボニトリルを酢酸エチル中に溶解し、そして希アル
コール性塩酸で一理した。冷却すると、固体が生威し、
これを集め、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。この
固体を６０ｍ１のアセトニトリル中で加熱″ｓｓさせ、
ろ過し、ろ液を６０　ｍ　ｌのエーテルで希釈し、そし
て冷却した。固体を集め、エーテルで洗浄し、そして乾
燥すると、６００ｍｇの所望生成物、融点１９８℃（分
解）、が得られた。

実施例１４１の一般手順に従い、種々の有機溶媒および
無機溶媒を使用すると、表ＸＩＶに記載する実施例１４
１〜１５９の生成物が得られた。

−一−−ン 実ＪＩＪＬ↓Ｌ〕と トルエン６０ｍ１中の２−フラニルカルボニルピペラジ
ン ４、５−ジヒドロ−７−［３−（）リフルオルメチル）
フェニルコピラゾロ［１，’５ーａ］ピリミジンー３ー
カルボニトリル、４ｇ及び炭酸ナトリウム１．６ｇを実
施例７９の如きして反応させて、吸湿性個体として塩基
３，３ｇを得た。この個体をエタノールに溶解し、３Ｎ
工タノール性塩化水素１０ｍｊ！を加えそして混合物を
撹拌した。個体を集め、エタノール、エーテルで洗浄し
、次いで乾煉して所望の生成物、融点２４０−２４３℃
、１、２ｇを得た。

実施例１６１ ４−［４−［２−（ジメ　ルアミノ）エチル１８〇− ２−ジメチルアミノエチルピペラジン１．７ｇ、４−（
クロルアセチル）−４．５−ジヒドロ−７−［’３＝（
）リフルオルメチル）フェニル］ピラゾロ［１．５−ａ
］ピリミジン−３−カルボニトリル３．８ｇ、炭酸ナト
リウム１．２ｇ及びトルエン６５ｍｌの混合物を実施例
７９に記載の如くして反応させて、個体３．２ｇを得た
。この個体をエタノール性塩化水素と反応させて、所望
の生成物、融点２２９−２３１℃’，１７０ｍｇを得た
。

ジオキサン５０ｍｌ中の４，５−ジしドロー４−（ヨー
ドアセチル）−７−［３−（）リフルオルメチル）フェ
ニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ニトリル１．５ｇ及びピペラジン１ｇの混合物アルゴン
下に加熱しそして１８時間撹拌還流した。反応系を冷却
し、固体を集め、ろ過により除去しそしてろ液を蒸発さ
せた。残留物をニーデルによる摩砕によって結晶化させ
た。

これらの結晶を加熱して酢酸エチル１０ｍｆ中の溶液と
し、ヘキサン１０ｍ１で希釈してそしてろ過した。ろ液
を冷却して固体を得、これを集め、ヘキサンで洗浄し、
乾燥して所望の生成物、融点１５１−１５４℃、４００
ｍｇを得た。

実施例１６３ えＬ アセトン５０ｍ１中の４．５−ジヒドロ−４−（１−ピ
ペラジニルアセチル）−７−［：３−（）リフルオルメ
チル）フェニル］ピラゾロ［，１，５−ａ］ピリミジン
−３−カルボニトリル３．５ｇ及びフェニルイソシアネ
ート１ｇを１８時間撹拌還流し、次いで冷却しそしてろ
過したろ液をスチーム浴で蒸発させ、残留物をエーテル
で繰り返し摩砕した。

固体をクロロホルム１５ｍβ中で加温しながら溶解し、
次いでろ過しそして１”３ｍｌのヘキサンを加えた。結
晶を集め、ヘキサンで洗浄しそして乾燥して所望の生成
物、融点１８４−１８７℃、２゜１ｇを得た。

トルエン５０ｍ１中の４．５−ジヒドロ−４−（１−ピ
ペラジニルアセヂル）−７−［３−（）リフルオルメチ
ル〉フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３
−カルボニトリル３．５ｇ及び炭酸ナトリウム９００ｍ
ｇの混合物を１８時間撹拌還流し、次いで冷却しそして
ＩＮ水酸化ナトリウムで塩基性とした。水性相を分離し
そしてクロロホルムで２回抽出した。有機層を一緒にし
、水で洗浄し乾燥し、ろ過しそして濃縮して乾固させた
。

残留物をエーテルで摩砕し、固体を集め、エーテルで洗
浄しそして乾燥した。この固体をアセトニトリル４０ｍ
１中で加熱して溶液とし、ろ過しそして冷却した。固体
を集め、アセトニトリル及びエーテルで洗浄しそして乾
燥して所望の生成物、融点１６６−１６８℃、２．３ｇ
を得た。

３−（トリフルオルメチル）−フェニルイソシアネート
２．６ｇ、４．５−ジヒドロ−４−（１−ピベラジニル
アセチル’）　−７−［３−（）リフルオルメチル）フ
ェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボニトリル５．７ｇ及びアセトン８０ｍｊ！の混合物を
１８時間加熱還流し、次いで濃縮乾固した。残留物をエ
ーテル２０ｒｎ１で摩砕しそして固体を集めた。固体を
酢酸エチル１０ｍｆ中で加熱して溶解し、ヘキサン１０
ｍ１で希釈し次いで冷却した。固体を集め、ヘキサンで
洗浄しそして乾燥して所望の生成物、融点１４７−１４
９℃、７８０ｍｇを得た。

ニトリル 乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１中の４，５−ジヒドロ
−４−（１−ピペラジニルアセチル）−７−［３−（ト
リフルオルメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン−３−カルボニトリル３ｇ及び１，８−ビス
（ジメチルアミノ）ナフタレン０．８ｇ、Ｎ、Ｎ、Ｎ’
　、Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン
の混合物に、窒素下に、乾燥テトラヒドロフ９冫１０塩
化ミリス１ヘイル１．７５ｇの溶液を加えた。混合物を
一夜還流で撹拌し、次いで室温で２日撹拌した。固体を
集め、エーテルで、次いで水で洗浄しそして乾燥して所
望の生成物、融点２６０−２６３℃、３ｇを得た。

アダマンタンカルボニルクロライド１．５ｇを使用して
、実施例１６６の方法に従い、所望の生成物、融点１９
４−２００℃、２．３ｇを得た。

実施例１６８ 一ル　Ｎ−（３．４−ジクロルフェニル−１−ピ３、４
−ジクロルフェニルイソシアネート１２。

３ｇを使用して、実施例１６５の方法に従い、所望の生
成物、融点２０４−２０６℃、１．４ｇを得た。

実施例１６つ Ｎ−（３−クロルフェニル’）　−４　−　［２　−　
［３ーシアノー７−［３−（）リフルオルメチル）フェ
ニル］ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）
−イル］−２−オキソエチル］　−１−ピペラジンカル
ボキサミド ３−クロルフェニルイソシアネート１．８ｇを使用し、
実施例１６５の方法に従い、所望の生成物、融点１８２
−１８５℃、９００ｍｇを得た。

火１健１ム更 Ｎ−（４−クロル−３−（トリフルオルメチル）フェニ
ル）４−［２−［３−シアノ−７−Ｅ３−（トリフルオ
ルメチル）フェニル］ピラゾロ［１。

５−易−］］ピリミジンー４５’Ｈ）−イル］−２−オ
キソエチル］−１−ピペラジンカルボキサミド４−クロ
ル−３−（トリフルオルメチル）フェニルイソシアネー
ト２．７ｇを使用し、実施例１６５の方法に従って所望
の生成物、融点２１６−２１６、１．４ｇを得た。

及１匠１７１ ４−［２−［３−シアノ−７−’［３−（）リフルオル
メチル）フェニルコピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン
−４（５Ｈ）−イル］　−２．４−ジフルオルフェニル
）−１−ピペラジンカルボキサミド ２、４−ジフルオルフェニルイソシアネート１。

４ｇを使用し、実施例１６５方法に従い所望の生成物、
融点１４２−１４５℃、２．６ｇを得た。

実施例１７２ ４−［２−［３−シアノ−７−［３−（）リフルオルメ
チル）フェニル］ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−
４　（５Ｈ）−イル１−２−オキソエヂル］−Ｎ−．（
３−メチルフェニル）−１−ピペラジンカルボキサミド ３−メチルフェニルイソシアネート１．２ｇを使用し、
実施例１６５の方法に従い所望の生成物、融点１３８−
１４０℃、２．５ｇを得た。

夫隨匠り入１ ４、５−ジヒドロ−４−［［４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）２−ブチニル］ー１ーピペラジニル］アセ
チル］　”−７−［３　＝（　）リフルオルメチル）フ
ェニル］ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボニトリル ジオキサン３００ｒ＋ｄ中の４，５−ジヒドロ−４−（
１−ピペラジニルアセチル）−７−［３−（トリフルオ
ルメチル）フェニル］ピラゾロ［１．５−　ａ　］］ピ
リミジンー３ーカルボニトリル３１ｇ、パラホルムアル
デヒド２５５ｍ’ｇ、１−（２−プロパルギル）ピロリ
ジン−２−オン８１５ｍｇ及び塩化第二銅５　’Ｏ　ｍ
　ｇの混合物を窒素下に２時間撹拌して還流し次いで室
温で一夜放置した。混合物を濃縮し、残留物を６Ｎ塩酸
３ｍｌで酸性化した。水１０ｍ１を加え、混合物を油が
溶解するまでエーテルとともに振とうした。水性相を分
離し、エーテルで再洗浄し、次いで５Ｎ水酸化ナトリウ
ム６ｍＮで塩基性とし、クロロホルムて２回抽出した。

クロロホルム抽出物を一緒にし、飽和塩溶液で洗浄し、
乾燥し、ろ過しそして濃縮乾固した。

残留物をエーテルで摩砕しそして固体を集めた。

この固体を酢酸エチル２５ｍＩ中に加熱して溶解し、ろ
過しそそて冷却した。固体を集め、ヘキサノで洗浄し乾
燥して所望の生成物、融点１２４−１２６℃、２ｇを得
た。

Ｋ１鮭り１先 ４．５−ジヒドロ−４−［［４−（フェニルメチル）−
１−ピペラジニルコアセチル］−７−［３−（トリフル
オルメチル）フェニル］ピラゾロ［１、５−ａ　］］ピ
リミジンー３−カルボン酸エチルエステル、２塩酸塩 ４−（クロルアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−［３
−（トリフルオルメチル）フェニル］ピラソ゛口［１，
５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸、エチルエステル
２．０６５ｇ、５：３５ｍｇの１．８−ビス（ジメチル
アミノ）ナフタレン、Ｎ。

Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレン
ジアミン、２．８８ｇのＮ−ベンジルピペラジン及び乾
燥エーテル１００ｍ１の混合物を室温で一夜撹拌し次い
でろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をエーテル３００
ｍｊ！に溶解しそして水５０ｍ１中濃塩酸１ｍｌを加え
た。固体を集め、所望の生成物、融点２２８−２３０℃
、８４５ｍｇを得た。

夾羞」けニし１ ４．５−ジヒドロ−４−［［４−（フェニルメチル）−
１−ピペラジニルコアセチル］−７−［３−（トリフル
オルメチル）フェニル］ピラゾロ［１、５−ａ　］］ピ
リミジンー３−カルボニトリル２塩酸塩 ４−（クロルアセチル）−４，５−ジヒドロ−６−メチ
ル−７−［３−（）リフルオルメチル）フェニル］ピラ
ゾロ［１、５−ａ　］］ピリミジンー３−カルボニトリ
ル３４ｇ、炭酸ナトリウム１゜１ｇ、、Ｎ−ベンジルピ
ペラジン１．７ｇ及びトルエン１１５ｍｊ！の混合物を
実施例７つに記載の如くして反応させ、塩基形態の生成
物を得、これを実施例１６１の方法により２塩酸塩に転
化して、融点２０４−２０．６℃、２．４ｇを得た。

火１匠に釘 ４．５−ジヒドロ−６−メチル−４−［［４−（２−ピ
リミジン）−１−ピペラジニルコアセチル］　−，７−
［３＝（）リフルオルメチル）フェニル］ピラゾロ［１
，５−ａｌピリミジン−３−カルボニトリル １−（２−ピリジニル）ピペラジン２ｇ、４−（クロル
アセチル）−４，５−ジヒドロ−６−メチル−７−［３
−（）リフルオルメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル２ｇ及びアセト
ン６０ｍ１の混合物をスチーム浴で８時間還流し、次い
で蒸発させた。

残留物を水中で撹拌しそして固体を集めた。固体を希塩
酸に溶解し、ろ過しそしてろ液を希薄な水酸化アンモニ
ウムで塩基性とした。固体を集め、水で洗浄しそして真
空中で乾燥して所望の生成物、融点１Ｂ２−１３４℃、
２．６７ｇを得た。

実ｌ目」↓１三Ｌ ７−（３−クロルフェニル）−４，５−ジヒドロ−６−
メチル−４−［［４−（フェニルメチル）ピペラジニル
］アセチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−
カルボニトリル、２塩酸塩４−（クロルアセチル）−７
−（３−クロルフェニル’）　−４，５−ジヒドロ−６
−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カル
ボニトリル、３．１ｇ、炭酸ナトリウム１．１ｇＮ−ベ
ンジルピペラジン１．７ｇ及びトルエン１’１５ｍ１の
混合物を実施例１６に記載の如くして反応させて塩基形
態の生成物を得、これを実施例１６１の方法により２塩
酸塩に転化して、融点２０１−２０３℃、１．３ｇを得
た。

実施例１７８ ７−（４−クロルフェニル）−４，５−ジヒドロ−６−
メチル−４−［［４−（フェニルメチル）ピペラジニル
］アセチル］ピラゾロ［１、５−ａ　］］ピリミジンー
３−カルボニトリル２塩酸塩４−（クロルアセチル）−
７−（４−クロルフェニル）−４，５−ジヒドロ−６−
メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ニトリル３、１ｇ、炭酸ナトリウム１．３ｇ，Ｎ−ベン
ジルピペラジン２ｇ及びＩ・ルエン１３０ｍｆの混合物
を実施例７つに記載の如くして反応させ、塩基形態の生
成物を得、これを実施例１６１の方法により２塩酸塩に
転化して、融点２３８−２４０℃、１、５ｇを得た。

火焦１昌ニしυ ７−（４−クロルフェニル）−４．５−ジしドロー４−
（１−ピペラジニル）アセチル］ピラゾロ［１．５−ａ
］ピリミジン−３−カルボニトリル、塩酸塩 アセトン中の７−（４−クロルフェニル）−４−（ヨー
ドアセチル）−４．５−ジヒドロピラゾロ［１．５−ａ
］ピリミジン−３−カルボニトリル５ｇ及びピペラジン
３．１５ｇの混合物を６時間加熱還流し、次いで室温で
一装置きそして蒸発させた。残留物を水に取り込み、蒸
発させそしてエタノールから再結晶して、所望の生成物
、融点２３１−２３２℃、３．２７ｇを得た。

実施例１８０ ４、５−ジヒドロ−６−メヂルー７−［３−（トリフル
オルメチル＞　−４−ｃ　［４ｃ　［３　−　（）リフ
ルオルメチル〉フェニル］メチル］ピペラジニル］アセ
ヂルコピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ニトリル、塩酸塩 ４−（クロルアセチル）　−７−［’３（’）リフルオ
ルメチル）フェニル］−４．５−ジヒドロ−６−メチル
ピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ
ル１．８３ｇ、３−（トリフルオルメチル）ベンジルピ
ペラジン１．５ｇ、炭酸カリウム２ｇ及びトルエン６０
ｍｆの混合物を実施例７９に記載の如くして反応させて
、塩基形態の生成物を得、これを実施例１６１の方法に
より塩酸塩に転化して、融点１９５−１９８℃、１．７
８ｇを得た。

実施例１８１ ４　−　［　［４−［　（２．６−ジクロルフェニル）
メチルコー１ーピペラジニル］アセチル］−４。

５−ジヒドロ−６−メチル−７−［３−（）リフルオル
メチル）フェニルピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−
３−カルボニトリル、塩酸塩４−（クロルアセチル）−
７−［３（）リフルオルメチル）フェニル］−４．５−
ジヒドロ−６−メチルピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジ
ン−３−カルボニトリル１ｇ、２，６−ジクロルベンジ
ルピペラジン１ｇ、炭酸カリウム６００ｍｇ及びトルエ
ン１００ｒ＋ｄの混合物を実施例７つに記載の如くして
反応させて塩基形態生成物を得、これを実施例１６１の
方法により塩酸塩に転化して、融点２５２−２５４℃、
１．６６’ｇを得た。

実施例１８２ ４−（クロルアセチル’）−４．５−ジヒドロ−７−フ
ェニルピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−３−カルボ
ニトリル ７−フェニルピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン−３−
カルボニトリルから実施例６４の方法により上記化合物
を製造した。

実施例１８３ ４、５−ジヒドロ−４−［［４−（フェニルメチル）１
−ビペうジニル］アセチル］−７−フェニルピラゾロ［
１．５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル Ｎ−ペンジルピペ°ラジン及び４−（クロルアセチル）
−４．５−ジヒドロ−７−フェニルピラゾロ、［１．５
−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから実施例７つ
の方法により上記化合物が得られた。

大１１０」Ｌ支 ４−（タロルアセチル）−４．５−ジしドロー７−（３
−メトキシフェニル）−ピラゾロ［１。

５−１］ピリミジン−３−カルボニトリル７−（３−メ
トキシフェニル）−ピラゾロ［１。

５　−　ａ　］］ピリミジンー３ーカルボニトリから実
施例６４の方法により上記化合物を製造した・実ＪＬＬ
Ｌ旦ｊ− ４、５−ジヒドロ−４’＝［［４−（フェニルメチル）
１−ピペラジニルコアセチル］−７−＜３−メトキシフ
ェニル）ピラゾロ［　１　、　５　−　ａ　］ビラミジ
ン−３−カルボニトリル Ｎ−ベンジルピペラジン及び４−（クロルアセデル）−
４，５−ジヒドロ−７−（３−メトキシフェニル）−ピ
ラゾロ［１，５−’ａ工］ピリミジンー３−カルボニト
リルから実施例７９の方法により上記化合物を得た。

実施例１８６ ３−クロル−４−（クロルアセチル）　−４，５−ジヒ
ドロ−７−［３−（）クロルオルメチル）フェニル］ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン酢酸１５０ｍｊ！中の
３−クロル−７−［３−（）クロルオルメチル）フェニ
ル］ピラゾロ［１，５−ａ　］ピピリミツ１１３．３及
びシアノホウ水素化ナトリウム７ｇを実施例６４に記載
の如くして反応させて、３−クロル−４，５−ジヒドロ
−７−［３−（トリフルオルメチル）フェニルコピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン６．７ｇを得た。

トルエン３５ｍ１中の上記化合物４．３ｇ及びクロル酢
酸無水物５．８ｇを実施例６４に記載の如くして反応さ
せて所望の生成物、融点１１６−１１９℃、１．５ｇを
得た。

実施例１８７ ４−（クロルアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−（３
−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３−カルボニトリル ７−（３−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン３−カルボニトリルから実施例６４の方法によ
りこの化合物を得た。

尺１鮭り電電 ４．５−ジヒドロ−４−［［４−（フェニルメチル）１
−ピペラジニルコアセチル］−７−（３−メチルフェニ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 実施例７つの方法により、Ｎ−ベンジルピペラジンを４
−（クロルアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−（３−
メチルフェニル）ピラゾロ［１゜５−　ａ　］］ピリミ
ジン３−カルボニトリと反応させる。標題の化合物が得
られる。

夫１涯Ｙ影男 ４−（クロルアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−［３
−（）クロルオルメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン３−カルボキサミド ４−（クロルアセチル）−４，５−ジヒドロ−７−［３
−（）クロルオルメチル）フェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン３−カルボニトリル２ｇ及び濃硫酸２
０ｍ１の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷水に注
ぎ、撹拌しそしてろ過した。生成物を水で洗浄しそして
乾燥して所望の生成物、融点１７４−１７６℃、２ｇを
得た。

実施例１９０ ３−ブロモ−４−（クロルアセチル）−４，５−ジヒド
ロ−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル］ピラ
ゾロ ［１，５−ａｌピリミジン １０．０ｇの３−ブロモ−７−［３−（）リフルオロメ
チル）フ；ニル］ピラゾロ［１、５−ａ］ピリミジンと
、４．５９ｇのシアノホウ水素化ナトリウムとの、酢酸
１３０　ｍ　ｌ中、２５：５時間の反応は処理後、黄色
結晶として４．’４ｇの３−ブロモ−４′、５−ジヒド
ロ−７−［３−（）リフルオロメチル）フェニル］ピラ
ゾロ［ｌ、５−ａｌ　ピリミジン、融点１０１−１０３
℃、を与える。

上記化合物の２．５ｇ部分及び無水クロル酢酸３．０ｇ
をトルエン４０ｍ１中で実施例６４に記載したように反
応せしめ、０．８ｇの表記化合物、融点１２８−１３０
を得た。

実施例１９１ ７−（３−クロルフェニル）−４，５−ジヒドロ−６−
メチル−４−［［４− ［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−
１−ピペラジニル］アセチル］ピラゾロ［１，５−ａｌ
　ピリミジン−３−カルボニトリル ４−　［［３−（）リフルオロメチル）フェこルメチル
ービペラジンと、実施例１７５の化合物との実施例７９
の手法による反応によって上記化合物を製造した。融点
１３３−１３５℃。

実施例１９２ ４．５−ジヒドロ−４−［［４−［（３−トリフルオロ
メチルフェニル）］メメチルー−１−ピペラこル］アセ
チル］−７−［３−（）リフルオルメチル］フェニル］
ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カルボニト
リル ４−（トリフルオロメチル）フェニルメチルビペラジン
と、実施例６４の化合物との、実施例７９の方法による
反応によって上記化合物を製造した。融点１７８−１８
０℃。

実施例１９３ ７−（２，５−ジクロルフェニル）− ４，５−ジヒドロ−４−［４−フェニル−１−ピペリジ
ニル］アセチル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン
−３−カルボこトリル ４−フェニルピペラジンと、実施例７２の化合物との、
実施例７９の方法による反応によって上記化合物を製造
した。融点１９９−２００℃。

実施例１９４ ７−（２，５−ジクロルフェニル）− ４，５−ジヒドロ−４−［４−（フェニルメチル）−１
−ピペラジニル］アセチル］ピラゾロ［１，５−ａｌピ
リミジン＝３−カルボニトリル ４−ベンジルピペリジンと、実施例７２の化合物との、
実施例７９の方法による反応によって上配化合物を製造
した。融点１５７−１５８℃。

実施例１９５ ７−（３−クロルフェニル）−４− ［［４−（３−クロルフェニル）メチル−１−ピペラジ
ニルコアセチル７４．５−ジヒドロ−６−メチルピラゾ
ロ［ｌ。

５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、ジヒドロク
ロライド ４−（３−クロロフェニル）メチルピペラジンと、実施
例７５の化合物との、実施例７５次いで１４１の手法に
よる反応によって上記化合物を製造した。融点２０８−
２１０℃。

実施例１９６ ４．５−ジヒドロ−４−［［４−［（２−フェニルエチ
ル−１−ピペラジニルコアセチル］　−７−［３−（）
リフルオルメチル］フェニル］ピラゾロ［１、５−。

ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル ５−ジヒドロ−４−［［４−［（２−〕４−（２−フェ
ニルエチル）ピペラジンと、実施例６４の化合物との、
実施例７９次いで１４１の手法による反応によって上記
化合物を製造した。融点２３５−２３７℃。

実施例１９７ ７−（４−クロルフェニル）−４− ［［４−［（３−クロルフェニル）メチ、ルーｌ−ピペ
ラジニルコアセチル］−４，５−ジヒドロ−６−メチル
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ
ル　ジヒドロクロライド ４−（３−クロルフェニル）メチルピペラジンと実施例
７７の化合物との、実施例７９次いで１４１の方法によ
る反応によって上記化合物を製造した。融点２５℃（焼
結で）。

実施例１９８ ４−［［４−ビス（４−フルオルフェニル）メチル−１
−ピペラジニル］アセチル］　４，５−ジヒドロ−７−
［３−、（トリフルオルメチル）フェニル］ピラゾロ［
１，５−ａｌピリミジン−３−カルボニトリル、ジヒド
ロクロライド ４−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジンと
、実施例１の化合物との、実施例７９次いで１４１の手
法による反応によって上記化合物を製造した。融点２５
５−２５８℃ 実施例１９９ ４．５−ジヒドロ−６−メチル−４− ［［４−フェニルメチル）−１−ピペラジニル］アセチ
ル］　−７−［３−０リフルオルメチル）フェニル］ピ
ラゾロ ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、ジヒ
ドロクロライド Ｎ−ベンジルピペラジンと、実施例７３の化合物との、
実施例７９次いで１４１の方法による反応によって上記
化合物を製造した。融点２０４−−２０６℃ 実施例２０Ｏ Ｎ−［３−［４−［（クロロアセチル）＝（３−シアノ
−４，５−ジヒドロピラゾロ−［１，５−ａｌ−ピリミ
ジン−７−イル］フエニル］アセトアミド ７．０ｇの３−アセトアミド−３−（Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノ）アクリロフェノン及び３．３ｇの３−アミノ−
４−シアノピラゾールの１００ｍ１の酢酸中程合物を８
時間還流で加熱した。冷却後生成しさ結晶をろ過し乾燥
して７．４ｇのＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，
５−ａ□］ピリミジン−７−イル）フェニル］アセタミ
ド、融点２５４−２５６℃、を得た。これを５０　ｍ　
ｌの酢酸中で１４．８ｇのシアノホウ水素化ナトリウム
と反応させて３．０ｇのＮ−［３−（３−シアノ−４，
５−ジヒドロピラゾロ−［１，５−ａｌ−ピリミジン−
７−イル］フエニル］アセトアミド、融点２５１−２５
４℃、を得た。これを無水クロル酢酸及び炭酸ナトリウ
ムとトルエン中で実施例６６のように反応させて標記化
合物を得た。

実施例２０１ Ｎ−［３−［４−（クロロアセチル）−（３−シアノ−
４，５−ジヒドロピラゾロ−［ｌ、５−ａｌ−ピリミジ
ンフェニル］−Ｎ−アセトアミド １７０ｍ１のジメチルホルムアミド中の３３゜０ｇの３
−アセトアミド−３−ジメチルアミノ−アクリロフェノ
ンに、６．８ｇの６０％水素化ナトリウムを添加し、次
に４０ｇのヨウ化メチルを添加して、処理後、１０．０
ｇの３−（Ｎ−メチルアセトアミド）−３−（Ｎ、Ｎ−
ジメチルアミノ）アクリロフェノン、融点１２９−１３
１”０、を得た。これを１５０　ｍ　ｌの酢酸中で、４
．６０ｇのＮ−［３−（３−シアノピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジニル）フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミ
ド、融点２０１−２０３℃、を黄色結晶として得た。こ
れをシアノホウ水素化ナトリウムと反応させて黄色結晶
としてＮ−［３−（３−シアノ−４，５−ジヒドロピラ
ゾロ−［１，５−ａｌ−ピリミジン−７−イル］フエニ
ル］−Ｎ−メチルアセトアミド、融点１１４−１２０℃
、を得た。これを無水クロル酢酸及び炭酸ナトリウムと
トルエン中で実施例６６のように反応させて標記化合物
を得た。

実施例２０２ Ｎ−［３−［［４［−（フェニルメチ ル）−１−ピペラジニル］アセチル− （３−シアノ−４，５−ジヒドロピラゾロ−［１，５−
ａｌ−ピリミジン−７−イル］フエニル］−Ｎ−アセト
アミド Ｎ−ベンジルピペラジン及びＮ−［３−［４（クロロア
セチル）−（３−シアノ−４，５−ジヒドロピラゾロ−
［１，５−ａｌ−ピリミジン−７−イル］フエニル］−
Ｎ−アセトアミドから実施例７９の方法によって上記化
合物を得た。

実施例２０３ Ｎ−［３−［［４−（フェニルメチル）ｌ−ピペラジこ
ル］アセチル−（３−シアノ−４，５−ジヒドロピラゾ
ロ− ［１，５−ａｌ−ピリミジン−７〜イ ル］フェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド Ｎ−ベンジルピペラジン及びＮ−［３−［４（クロロア
セチル）−（３−シアノ−４，５−ジヒドロピラゾロ−
［Ｌ、５−ａｌ−ピリミジン−７−イル］フエニル］−
Ｎ−アセトアミドから実施例７９の方法によって上記化
合物を得た。

実施例２０４ ４．５−ジヒドロ−６−ニチルー［［４−フェニルメチ
ル）−１−ピペラジニ ルコアセチル］　７−　［３−（）リフルオルメチル）
フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−
カルボニトリル ３．３ｇの４−（クロルアセチル）−４，５−ジヒドロ
−６−ニチルー７−　［３−（トリフルオルメチル）フ
ェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン−３−カ
ルボニトリル、１．６ｍｌの１−ベンジル−ピペラジン
及び１ｇの炭酸ナトリウムのトルエン１１０ｍ１中の混
合物を１８時間攪拌し環流した。混合物を１０ｍ１の５
Ｎ＊酸化ナトリウムで処理し、有機相を分離し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥しそして蒸発して暗色の油を得た。

これをエーテルに溶解しそしてエタノール性塩化水素と
組み合わせて白色固体を得、この固体をアセトニトリル
から再結晶せしめて、３．４ｇの表記化合物、融点１８
４−１８６℃、を得た。

反応剤は次のように製造した。

実施例６５の方法を用いて。４，５−ジヒドロ−６−ニ
チルー７−　［３−（トリフルオルメチル）フェニル］
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリ
ルをクロルアセチルクロリドと反応させて４−（クロル
アセチル）−４，５−ジヒドロ−６−ニチルー７−　［
３−（）リフルオルメチル）フェニル］ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、融点１５０
−１５２℃、を得た。

実施例６４の方法によって６−ニチルー７−［３−（）
リフルオルメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａｌ
　ピリミジン−３−カルボニトリルをシアノホウ水素化
ナトリウムと酢酸中で反応させて、４．５−ジとドロ誘
導体、融点１８５−１８７℃、を得た。

４．０ｇの３−ジメチルアミノ−２−エチル−（３−ト
リフルオロメチルアクリロフェノン及び１．５ｇの３−
アミノ−４−シアノピラゾールの７５ｍ１の米酢酸中混
合物を２時間還流して６−ニチルー７−　［３−（）リ
フルオルメチル）フェニル１ピラゾロ［１，５−ａｌピ
リミジン−３−カルボニトリル、融点１３５−１３７℃
、を得た。

３゛−トリフルオロメチル−ブチロフェノン及びジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタールの反１Ｊ 応は、液体として、上記アクリロフェノン、融点９０−
９５℃（０，０５ｍｍＨｇ）を与えた。

２５０　ｍ　ｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の３
０．０ｇの２−モルボルニル−３−トリフルオルメチル
フェニルアセトニトリルに１０℃で５．２ｇの水素化ナ
トリウム−鉱油を添加し、これに１８．７ｇのヨードプ
ロパンを添加した０反応混合物を１８時間攪拌し、次い
で水中に注ぎそして得られた油を捕集して、３３．２ｇ
の２−モルホリニル−２−プロピル−３−トリプルオａ
メチルフェニルーアセトニトリルを得た。これを７０％
酢酸中で加熱により加水分解し、次に水酸化ナトリウム
で中和して、１５．３ｇの３−トリフルオロメチルブチ
ロフェノン、沸点６０−６５０”ｃ　（０−０５ｍｍ、
Ｈｇ）を黄色の液体として得た。

特許出願人　アメリカン・サイアナミド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａまたは I ｂ 式中、−−−はＣ＿６位置とＣ＿７位置との間の二重結
   合の存在、 I ａ、またはＣ＿６位置とＣ＿７位置との
   間の二重結合の不存在、 I ｂ、を表わすことができ；
   Ｒ＿１は水素、ブロモ、クロロ、カルバモイル、カルボ
   キシアミド、エチルカルボキシレート、カルボキシル、
   カルボキシアルコキシル［ここでアルコキルは（Ｃ＿１
   −Ｃ＿３）である］、シアノ、−ＣＯ−ＣＦ＿３、ＣＯ
   ＯＮａ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＸは水素、シアノ、ハロゲンまたはニト
   ロであり；Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５は水素または低
   級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）であり；Ｒ＿３は水素、
   アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、▲数式、化学式、表等が
   あります▼ であり、ここでＲ＿７およびＲ＿８は同一もしくは相異
   なり、そして水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）、ニトロ、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、トリフ
   ルオロメチル、Ｎ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）−Ｎ−
   アルカノキシル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、アセチルアミノま
   たはＮ−アルキルアセチルアミノ［ここでアルコキルは
   （Ｃ＿１−Ｃ＿３）である］であり、そしてＲ＿３は３
   −チエニル、２−ピリジニル、３−ピリジニルまたは４
   −ピリジニルの１価の基であることができ、前記ピリジ
   ニル基はアルキルＲ＾９で置換されていてもよく、ここ
   でアルキルは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）であり、そして１価の
   ２−ピリジニル、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル
   部分は、それぞれ、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼および▲数式、化学式、表等があります
   ▼ として記載され；Ｒ＿６は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿３）または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでｎは１〜４の整数であり；そしてＺはＣ
   Ｈ−、Ｎ−および−Ｏ−であり、ここでＺが−ＣＨであ
   るとき、Ｒ＿１＿０は水素、エトキシカルボニル、フェ
   ニル、フェニルメチル、フェニルメチル（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ６）アルキレニルであり、Ｚが−Ｏ−であるとき、Ｒ＿
   １＿０はゼロであり、そしてＺがＮ−であるとき、Ｒ＿
   １＿０は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、アルケニ
   ル（Ｃ＿２−Ｃ＿３）、アルキニル（Ｃ＿２−Ｃ＿３）
   、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、ジメチルアミノ
   メチルアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ヒドロキシアルキ
   ル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、エチルカルボキシレート、アル
   キル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）カルボニル、フェニル、ベンジ
   ル、一置換フェニルまたは二置換フェニル［ここで置換
   基はハロゲン、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、アルキ
   ル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）およびトリフルオロメチルである
   ］、ベンゾイル、４−クロロフェニルメチル、１，３−
   ベンゾジオキソル−１−５−イル−メチル、１，３−ベ
   ンゾジオキソル−５−イル、２−フラニルカルボキシル
   、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、４−モルホリニ
   ル−２−オキソエチル、Ｎ−（１−メチルエチル）−２
   −オキソエチル、１−ピロリジニル−２−オキソエチル
   、ビス（４−フルオロフェニル）メチル、２−シクロヘ
   キシルエチル、フェニルカルボキシアミド、一置換フェ
   ニルカルボキシアミドまたは二置換フェニルカルボキシ
   アミド［ここで置換基はトリフルオロメチル、ハロゲン
   およびアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）である］、アダマン
   タノイル、３−フェニルオキシプロピル、一置換フェニ
   ルまたは二置換フェニル［ここで置換基はハロゲン、ト
   リフルオロメチル、アルコキシ （Ｃ＿１−Ｃ＿３）およびアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）
   である］、５−クロロ−２−メトキシフェニルアセトア
   ミドおよび（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ブ
   チニルである、 の化合物およびそのその製薬学的に許容されうる酸付加
   塩。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａおよび I ｂ 式中、−−−はＣ＿６位置とＣ＿７位置との間の二重結
   合の存在、 I ａ、またはＣ＿６位置とＣ＿７位置との
   間の二重結合の不存在、 I ｂ、を表わすことができ；
   Ｒ＿１は水素、ブロモ、クロロ、カルバモイル、カルボ
   キシル、カルボキシアルコキシル［ここでアルキルは（
   Ｃ＿１−Ｃ＿３）である］、シアノ、−ＣＯ−ＣＦ＿３
   、ＣＯＯＮａ、▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＯ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿３または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＸは水素、シアノ、ハロゲンまたはニト
   ロであり；Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５は水素または低
   級アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）であることができ；Ｒ＿
   ３は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＿７およびＲ＿８は同一もしくは相異
   なり、そして水素、ハロゲン、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）、ニトロ、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、トリフ
   ルオロメチル、アセチルアミノまたはＮ−アルキルアセ
   チルアミノ［ここでアルキルは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）であ
   る］であり、そしてＲ＿３は、また、３−チエニル、２
   −ピリジニル、３−ピリジニルまたは４−ピリジニルの
   １価の基であることができ、前記ピリジニル基はアルキ
   ルＲ＾９で置換されていてもよく、ここでアルキルは（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）であり、そして１価の２−ピリジニル
   、３−ピリジニルおよび４−ピリジニル部分は、それぞ
   れ、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、
   表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ として記載され；Ｒ＿６は水素またはアルキル（Ｃ＿１
   −Ｃ＿３）である、 の特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそのその製
   薬学的に許容されうる酸付加塩。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは１〜４の整数であり；Ｒ＿７は水素、低級ア
   ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、低級アルコキシ（Ｃ＿１−
   Ｃ＿３）、ハロゲン、ニトロ、Ｎ−アルキル（Ｃ＿１−
   Ｃ＿３）−Ｎ−アルカノイル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アミノ
   、トリフルオロメチルの１または２置換基であり；Ｒ＿
   ２はシアノ、カルボキシアミド、エチルカルボキシレー
   トまたはハロゲンであり；ＺはＣＨ−、Ｎ−または−Ｏ
   −であり、ここでＺがＣＨ−であるとき、Ｒ＿１＿０は
   水素、エトキシカルボニル、フェニル、フェニルメチル
   またはフェニルメチル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルケニルで
   あり、Ｚが−Ｏ−であるとき、Ｒ＿３はゼロであり、そ
   してＺがＮ−であるとき、Ｒ＿３はアルキル（Ｃ＿１−
   Ｃ＿３）、アルケニル（Ｃ＿２−Ｃ＿３）、アルキニル
   （Ｃ＿２−Ｃ＿３）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６
   ）、ジメチルアミノアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ヒド
   ロキシアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、エチルカルボキシ
   レート、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）カルボニル、フェ
   ニル、ベンジル、一置換ベンジルまたは二置換ベンジル
   ［ここで置換基はハロゲン、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ３）、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）またはトリフルオロ
   メチルである］、ベンゾイル、４−クロロフェニルフェ
   ニルメチル、１，３−ベンゾジオキソル−５−イル−メ
   チル、１，３−ベンゾジオキソル−５−イル、２−フラ
   ニルカルボニル、２−ピリミジニル、２−ピリジニル、
   ４−モルホリニル−２−オキソエチル、Ｎ−（１−メチ
   ルエチル）−２−オキソエチル、１−ピロリジニル−２
   −オキソエチル、ビス（４−フルオロフェニル）メチル
   、２−シクロヘキシルエチル、フェニルカルボキシアミ
   ド、一置換フェニルカルボキシアミドまたは二置換フェ
   ニルカルボキシアミド［ここで置換基はトリフルオロメ
   チル、ハロゲンおよびアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）であ
   る］、アダマンタノイル、３−フェニルオキシプロピル
   、一置換フェニルまたは二置換フェニル［ここで置換基
   はハロゲン、トリフルオロメチル、アルコキシ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿３）およびアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）である］
   、５−クロロ−２−メトキシフェニルアセトアミドおよ
   び（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ブチニルで
   ある、 の特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそのその製
   薬学的に許容されうる酸付加塩。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは１〜４の整数であり；Ｒ＿７は水素、低級ア
   ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、低級アルコキシ（Ｃ＿１−
   Ｃ＿３）、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル
   の１または２置換基であり；Ｒ＿２はシアノ、カルボキ
   シアミド、エチルカルボキシレートまたはハロゲンであ
   り；Ｒ＿１＿０は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、
   アルケニル（Ｃ＿２−Ｃ＿３）、アルキニル（Ｃ＿２−
   Ｃ＿３）、シクロアルキル（Ｃ＿３−Ｃ＿６）、ジメチ
   ルアミノアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ヒドロキシアル
   キル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、エチルカルボキシレート、ア
   ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）カルボニル、フェニル、ベン
   ジル、一置換ベンジルまたは二置換ベンジル［ここで置
   換基はハロゲン、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）または
   トリフルオロメチルである］、ベンゾイル、４−クロロ
   フェニルフェニルメチル、１，３−ベンゾジオキソル−
   ５−イル−メチル、１，３−ベンゾジオキソル−５−イ
   ル、２−フラニルカルボニル、２−ピリミジニル、２−
   ピリジニル、４−モルホリニル−２−オキソエチル、Ｎ
   −（１−メチルエチル）−２−オキソエチル、１−ピロ
   リジニル−２−オキソエチル、ビス（４−フルオロフェ
   ニル）メチル、２−シクロヘキシルエチル、フェニルカ
   ルボキシアミド、一置換フェニルカルボキシアミドまた
   は二置換フェニルカルボキシアミド［ここで置換基はト
   リフルオロメチル、ハロゲンおよびアルキル（Ｃ＿１−
   Ｃ＿３）である］、アダマンタノイル、３−フェニルオ
   キシプロピル、一置換フェニルまたは二置換フェニル［
   ここで置換基はハロゲン、トリフルオロメチルおよびア
   ルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）である］、５−クロロ−２
   −メトキシフェニルアセトアミドおよび（２−オキソ−
   １−ピロリジニル）−２−ブチニルであり；Ｒ＿４およ
   びＲ＿５は水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）であ
   る、 の特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそのその製
   薬学的に許容されうる酸付加塩。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、低
   級アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、ハロゲン、ニトロま
   たはトリフルオロメチルの１または２置換基であり；そ
   してＲ＿６は水素、アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、アル
   コキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、クロロ、フルオロまたはト
   リフルオロメチルである、 のものから選択される特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６、約５〜約２００ｍｇの特許請求の範囲第２項記載の
   化合物および製薬学的に許容されうる担体または希釈剤
   を含んでなることを特徴とする治療学的組成物。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
   特許請求の範囲第２項において定義した通りである、 の化合物を、適当な還元剤、例えば、ホウ水素化アルカ
   リ金属、例えば、ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナト
   リウム、またはシアノホウ水素化ナトリウムと、あるい
   は触媒、例えば、パラジウム、白金、活性炭化ニッケル
   、活性炭などの存在下に水素と反応させるか、あるいは
   上の式の化合物が４，５−ジヒドロ型であるとき、プロ
   トン共与体、例えば、トリフルオロ酢酸の存在下に、ト
   リアルキルシラン、例えば、トリエチルシランを使用す
   ることを含んでなることを特徴とする特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物を製造する方法。 ８、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５が特
   許請求の範囲第２項において定義した通りである特許請
   求の範囲第２項記載の化合物を製造する方法であって、
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、式： ＮａＢＨ＿３ＣＮ の化合物と、氷酢酸の存在下に、窒素の下で、氷浴中で
   約１時間反応させ、生ずる沈殿を水で洗浄し、不活性溶
   媒、例えば、ジクロロメタンまたはアセトニトリル中に
   溶解し、水性飽和重炭酸ナトリウムで中和し、次いで有
   機相から特許請求の範囲第２項記載のジヒドロ生成物
   I ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ を回収し、次いで前記ジヒドロ生成物 I ａを式（Ｃ＿
   ２Ｈ＿５）ＳｉＨ の化合物でトリフルオロ酢酸中で６０℃において１〜２
   ４時間反応させることによって還元し、そしてテトラヒ
   ドロ生成物 I ｂを水性水酸化カリウムでｐＨ９．０に
   おいて沈殿させ、そしてそれから生成物 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ を回収し、次いで前記ジヒドロ生成物 I ａまたはテト
   ラヒドロ生成物 I ｂを溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチ
   ルホルムアミド中に溶解し、およびアルキル化剤、例え
   ば、ヨウ化メチルまたは硫酸ジメチルなどと水素化ナト
   リウムの存在下に反応させて、Ｒ＿６がアルキルである
   生成を生成することを含んでなることを特徴とする前記
   方法。 ９、約１０〜約５０ｍｇ／投与単位の特許請求の範囲第
   ３項記載の化合物および製薬学的に許容されうる担体ま
   たは希釈剤を含んでなることを特徴とする治療学的組成
   物。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎ、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿１＿０は
   特許請求の範囲第３項において定義した通りである、 の化合物を製造する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１＿０およびＺは特許請求の範囲第３項にお
   いて定義した通りである、 のアミンを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿７、Ｒ＿２、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは特許
   請求の範囲第３項において定義した通りであり、そして
   Ｘはクロロまたはヨードである、の化合物と反応させる
   ことを特徴とする方法。