DE3029281A1 - Substituierte tetraazatricyclen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte tetraazatricyclen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel

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DE3029281A1
DE3029281A1 DE3029281A DE3029281A DE3029281A1 DE 3029281 A1 DE3029281 A1 DE 3029281A1 DE 3029281 A DE3029281 A DE 3029281A DE 3029281 A DE3029281 A DE 3029281A DE 3029281 A1 DE3029281 A1 DE 3029281A1
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ethyl
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radical
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Manfrid Dipl Chem Dr Eltze
Kurt Dipl Chem Dr Klemm
Georg Dipl Chem Dr Rainer
Richard Dr Riedel
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Takeda GmbH
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Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
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Description

3 02928 Γ°
PATENTANMELDUNG
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft mit beschränkter Haftung
Byk-Gulden-Straße 2, D-7750 Konstanz Bundesrepublik Deutschland
Substituierte Tetraazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel
13000870907
Die Erfindung betrifft TetraazatHcyden, Verfahren zu Ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemHßen Verbindungen werden in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte und zur Herstellung von Medikamenten verwendet.
In der deutschen Auslegeschrift DE-AS 17 95 183 werden Pyridobenzodiazepine mit ulkushemmender, sekretionshemmender, antitussiver und teilweise antiemetischer Wirkung beansprucht. Dagegen sind aus der deutschen Offeniegungs- schrift DE-OS 16 45 956 Pyrazolobenzoxazepine und Pyrazolobenzothiazepine bekannt, denen eine entzündungshemmende und antipyretische Wirkung zugesprochen wird. Pyrazolobenzoxazepine und Pyrazo1obenzoth1azepine bzw. Pyrazolobenzodiazepine werden in der DE-OS 27 07 269 bzw. in der DE-OS 27 07 270 beschrieben, wonach sie insbesondere eine uHkosurische und urikostatische Wirksamkeit, daneben aber auch analgetische, antiphiogisti sehe, antidepressive, antiarrhytmisehe und diuretische Wirkungen aufweisen. Es wurden nun Pyrazolobenzodiazepinone konzpiert, die überraschende pharmakologische Wirkungen aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I
R1
CSU/
R3 R2 worin
R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO-A-R- , R4 ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R )R6 und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
130ÖQ8/09Q7
β 5 7 8
R eine der Bedeutungen von R hat oder die Gruppe -(CH2) -N(R )R darstellt oder
R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine gegebenenfalls in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe oder durch eine Benzyl gruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1 H-1,4-diazepin-' 1-yT-gruppe bedeuten und
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
m 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylrest. Von den
Alkylresten sind bei R1 , R2, R5, R6, R7 und R8 der Methyl- und Ethylrest
1 2 bevorzugt. Besonders bevorzugt als Alkylrest R und R ist der Methylrest.
Als Alkenylreste mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen seien der Allyl rest und der 2-Methylallyl rest genannt.
Halogenatome (Hai) sind das Iod-, das Brom- und insbesondere das Chloratom.
Alkylengruppen mit1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind die Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen-, Propylen-, Ethylmethylengruppe, bevorzugt die Ethylengruppe, insbesondere die Methylengruppe.
130008/0907
8/8°
Als Salze kommen alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt. Als solche seien beispielsweise genannt wasserlösliche oder wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Acetat, Benzoat, Hibenzat [2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoat], Fendizoat (2-[(2'-Hydroxy-4-biphenylyl)-carbonyl]-benzoat), Propionat, Butyrat, Sulfosalicylat, Laurat, Oxalat, Amsonat (4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonat), Embonat [4,4'-Methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoat)], Metembonat [4,4'-Methylen-bis-(3-methoxy-2-naphthoat)], Stearat, 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, insbesondere das Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Citrat, Gluconat, Maleat, Malat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), Mesilat (Methansulfonat), Amidosulfonat.
Eine Ausgestaltung der Erfindung sind substituierte Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I*
worin
1*
R einen Methyl- oder Ethylrest,
2*
R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest, R ein Wasserstoffatorn oder die Gruppe -C0-A*-R
4*
R ein Chloratom und
A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengrüppe mit 1 oder 2 Kohlen-
.. stoff atomen bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.
Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I* sind solche, in denen A* eine Methylengruppe bedeutet.
130008/0907
Besonders bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I* sind solche, in denen R1.. einen Methyl- oder Ethylrest und R .. ein Wasserstoffatom, einen Methyloder Ethyl rest, R3* ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO-CH2-Cl bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung sind substituierte Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I**
1**
worin
Ii
R3** R2**
R einen Methyl- oder Ethylrest,
2**
R ein Wasserstoffatom, einen-Methyl- oder Ethylrest,
RJ die Gruppe -CO-A**-IT. ..,
R* die Gruppe -N(R0 )RÖ und
R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylon rest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
fi** 5** , ν , 7**χ S**
R° die Bedeutung von R hat oder die Gruppe -(CH2)^-N(R )R
darstellt oder
5** ß**
R und R ... gemeinsam unter EinschluB des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine in 4-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethyl-piperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und R eine Methyl- oder Ethylgruppe,
8**
R eine Methyl- oder Ethylgruppe,
m** 2 oder 3,
A** eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und ihre Säureadditionssalze.
130008/0907
Eine Gruppe von Vertretern der Ausgestaltung I** sind solche, in denen
R einen Methyl- oder Ethyl rest, R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-
oder Ethyl rest, R einen Methyl- oder Ethyl rest bedeuten, R die
Bedeutung von R hat oder die Gruppe (CH9L51^-N(R )R darstellt
ς** S**
5 oder R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen
7** ο** Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepin-1-ylrest, R und R einen Methyl- oder Ethyl rest, m** 2 und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Eine andere Gruppe von Vertretern der Ausgestaltung I** sind solche, in
ι ** 2**
denen R einen Methyl- oder Ethylrest, R ein Wasserstoffatom, einen
5** g**
Methyl- oder Ethylrest, R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoff atoms eine in 4-Stel lung durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzyl gruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethyl-piperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Stellung durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre parmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Bevorzugte Vertreter der Ausgestaltung I** sind solche, in denen R einen
2**
Methyl- oder Ethylrest, R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethyl -
ς** β**
rest, R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms eine in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträgliehen Sa'ureadditionssalze.
Besonders bevorzugt ist der Vertreter der Ausgestaltung I**, in dem
i** 2** 5** 6**
R und R einen Methylrest, R und R unter Einschluß des Stickstoffatoms eine in 4-Postition durch eine Methylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie seine pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
Als Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen seien beispielsweise genannt
4-[2-(Di-n-propylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[4-(Di-n-butylamino)-butyryl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
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182
4-[2-(Diethylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-fa] [1,5 !benzodiazepine 0-on,
4-[5-(Diisopropylanrino)-valeryl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][i-,5]benzodiazepin-10-on,
4-[Diisobutylaminoacetyl]-1,3-diethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[N-n-Butyl-tert.-butyl ami noacetyl]-1-ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[4-(Diallylamino)-butyryl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[Di-sek.-butyl aminoacetyl]-1-ethyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[2-(N-Ethyl-n-butylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
1,3-0imethyl-4-[5-(N-methyl-n-butylamino)-valeryl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
1-Methyl-4-[N-methyl-sek.-butyl ami noacetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-,5]benzodiazepin-10-on,
hydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3-0imethyl-4-[2-piperidinopropionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[4-(Hexahydroazepin-1-yl)-butyryl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[3-(Di-n-butylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,SJbenzodiazepin-IO-on,
4-[3-(Diallylamino)-propiony1]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[3-(Di-sek.-butylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[3-(N-n-Butyl-tert.-butylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[3-(N-Ethyl-n-butylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
1,3-Dimethyl-4-[3-(N-methyl-sek.-butylamino)-propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol ο[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
130008/0907
1,3-Dimethyl-4-[3-pi peridi nopropionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolο[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
1-Methyl-4--[(4-methylpiperazin-1-y1)-acetyl]-3-propyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on,
3-Butyl-1-methyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yT)-acetyl]-1,4,9,1O-tetrahydropyrazol ο[4,3-b][1,5]benzodi azepi n-10-on,
4-[3-(Hexahydroazepin-1-yl)propionyl]-1,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[Bromacetyl]-1,3-dimethyi-ii4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b3[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[lodacety1]-1.,3-dimethyl-1,4i9J10-tetrahydropyrazolo[4i3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-C3-Brompröpionyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolο [4,3-b][1,5]-benzodi azepi n-10-on,
4-[3-Iodpropionyl]-1,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4s3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on,
4-[Chloracetyl]-1,3-diethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on,
bevorzugt
1,3-Dimethyl-4-C(4-methylpiperazin-1-yl)-acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
1,3-Di.methyl.-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-Chloracetyl-1,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.
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"X" 8/80
Die substituierten Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze bzw. die Ausgestaltungen I* und I** besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Die substituierten Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in der R
CC C C
die Gruppe -CO-A-N(R )R bedeutet und A, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, bzw. die der Ausgestaltung I** sind durch eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblut!ern gekennzeichnet, sie hemmen z.B. die Bildung von Magengeschwüren. Ferner weisen sie, bedingt durch eine geringe Toxizität und das Fehlen wesentlicher Nebenwir- kungen eine günstige therapeutische Breite auf. Im übrigen haben die Verbindungen nur eine geringe anticholinerge Wirkung. Die substituierten Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoff atom oder die Gruppe -CO-A-HaI bedeutet und A und Hai die oben angegebenen Bedeutungen haben, bzw. die der Ausgestaltung I* sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung der pharmakologisch wirksamen und therapeutisch einsetzbaren erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der pharmakologisch wirksamen substituierten Pyrazolobenzodiazepinone und ihrar pharmakolcgisch, d.h. biologisch verträglichen Säureadditionssalze ermöglicht ihren Einsatz in der Human- und auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die auf Erkrankungen des Magens oder Darms beruhen, verwendet werden. Beispielsweise werden akutsr und chronischer Ulcus ventricuii und Ulcus duodenij Gastritis oder hyperacider Reizmagen bei Mensch oder Tier behandelt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ain Verfahren zur Behandlung von Säugetieren, die an einer der obengenannten Krankheiten erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten Säugetier eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche Menge einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formeln I, I+*, deren bevorzugter Vertreter und/oder deren SaIr.e verabreicht.
130008/0907
BAD ORIGINAL
Gegenstand der Erfindung ist außerdem die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Bekämpfung der oben angegebenen Krankheiten. Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung erfindungsgemäßer Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der angeführten Krankhei ten eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder . mehrere Pyrazolobe.nzodiazepinone der allgemeinen Formel Ia
won n
R einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2
R ein Wasserstoffatom oder·einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohienstoffatomen,
R3ä · die Gruppi.r(®iA-R_4a, .
R4a die Gruppe -N(R^)R6 und ■
ς ·
R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R6 ' eine der Bedeutungen von R5 hat oder die Gruppe -(CH2)m-N(R )R8 darstellt oder
R5 und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie ge-' bunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine
Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine gegebenenfans in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe oder durch • ■ eine Benzylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4-, Dimethylpiperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl -gruppe bedeuten und
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R eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und m 2 oder 3 bedeuten,
und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
Ausgestaltungen der Arzneimittel sind solche, die Pyrazolobenzodiazepinone der Formel I** oder ihre bevorzugten Vertreter und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen entweder als solche oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben den erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkst off gehalt dieser Mischungen Q',5 bis 95, vorzugsweise 15 bis 75·, Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
In Obereinstimmung mit der Erfindung werden im human- und veterinärmedizinischen Bereich die Wirkstoffe in jeder geeigneten Form angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale, rektale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden.' Die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs liegt üblicherweise in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines
Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.
.
■ Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugs-
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weise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, e'iner halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B.' in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn Sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 0,5 bis 100 mg und insbesondere 1 bis 30 mg Wirkstoff, enthalten.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 5, vorzugsweise 0,05 bis 2,5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzel gaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzel gäbe enthält den oder die Wirkstoffe in Menge von etwa 0,01 ,bis etwa 2,5, vorzugsweise 0,01 bis 1,5, insbesondere 0,05 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht. Bei einer parenteralen, z.B. intravenösen, Behandlung können ähnliche Dosierungen zur Anwendung kommen.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten'oder variierenden Zeitpunkten er folgen, z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und-zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der.Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum
bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben angegebenen Wirkstoffmenge auszukommen, während in anderen Fällen die oben angegebene Menge Wirkstoff überschritten werden muß.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe erfolgt durch den Fachmann aufgrund seines Fachwissens.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen bevorzugt aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittel trägem, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittei, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen 1Q Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein. Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittel aufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigenz, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
Zur oralen Anwendung kommen z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, Wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe.
Tabletten enthalten inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, CaI-2Q ciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel,. z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel,z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl. Gewünschtenfalls werden sie zusätzlich mit einem Oberzug versehen, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels im Gastrointestinaltrakt bewirkt und damit z.B. eine bessere Verträglichkeit, ,Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln enthalten den Arzneistoff im allgemeinen vermischt mit einem Verdünnungsmittel, z.B. einem festen Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen Verdünnungsmittel, wie Neutral-, Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl.
Wäßrige Suspensionen enthalten gegebenenfalls Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methyl eel Iu!öse, Hydroxypropylcellulose, Na-
triimalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethy-
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Zi
lenoxycetano!, Polyoxyethylensorbitoimonooleat, Poiyoxyethylensorbitantnonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, 2.3. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; Süßungsmittel, 2.8. Saccharose, Lactose. Natriumcyclamat, Oextrose, Invertzucker^ rup.
ölige Suspensionen enthalten 2.B. Erdnuß-, Oliven-,. Sesam-, Kokos- oder Paraffinöl und Verdickungsmittel, wie 2,3. Bienenwachs, Hartqaraffincder Cetylalkohol; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.'
Emulsionen enthalten 2.3. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie Aka2iengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln.
Zur rektalen Anwendung der Ar2neistoffe werden Suppositorien verwendet, die mit Hilfe von bei Rektal temperatur schmelzenden Bindemitteln, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykol, hergestellt werden.
Zur parenteralen Anwendung der Arznei stoffe dienen steril injizierbare wäßrige Suspensionen, isotonische SaUlösungen oder sonstige Lösungen, die Oispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, enthalten.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls unter Zusatz der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.
Sollen die erfindungsgemäßen substituierten Pyrazolobenzodiazepinone und/ oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung der angegebenen Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Be- standteile anderer Arzneimittel gruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Sekretionshemmer, wie H2-B1ocker, z.B. Cimetidin; Magen- und Darmtherapeutika, z.B. Metoclopramid, Bromoprid, Tiaprid; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika,. z.B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, z.B. Oxyphencycli- min, Phencarbamid; Glucocorticoide, wie Prednisolon, Fluocortolon, Betamethason; nichtsteroidale Antiphlogistika, wie Arylessigsauren und
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rpropionsäuren, Heteroarylessigsauren und -propionsä'uren, BenzothiazinT. carboxamiddioxide, Pyrazolidindione, Chinazolinone,. z.B. ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Fenbufen, Indometacin, · Lonazolac, Sudoxicam, Piroxicam, Phenylbutazon, Bumadizon-Calcium, Proquazon; Lokalanaesthetika, beispielsweise Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine, Aminosäuren etc. enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren'zur Herstellung der substituierten Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I 10
R1
I T
R3 R2
worin
R
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ,
R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO-A-R ,
4 5 S
R ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R )R und R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkeny!- . rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, R6 eine der Bedeutungen von R5 hat oder dir Gruppe -(CH2J1n-N(R )RS darstellt oder
R und R5 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoff atoms., an das sie gebunden sifid9 eine Morpholinogruppe, sine Pyrrolidinogruppe, sine Piperidinogruppe, sine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eins gegebenenfalls in 4-Pösition durch eins Methyl- oder Ethyl gruppe oder durch eine Benzylgruppe substituierte Piperazin°1-y!-gruppe, eine 2ä4-Dimethylpiperazine-yl-gruppe oder sine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierts Hexahydro-1 H-1a4°diazepin-1-yi-gruppe bedeuten und
R7 eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, RS eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5
Kohlenstoffatomen und 5m 2 oder 3 bedeuten,
sowie ihrer Säureadditionssalze.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Anilinopyrazolcarbon säurederivate der allgemeinen Formel II 10
H · ■
worin
X eine Fluchtgruppe bedeutet,
unter Abspaltung einer Verbindung HX cyclisiert und gegebenenfalls anschließend in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, das Wasserstoffatorn durch eine -C0-A-R4-Gruppe
substituiert und/oder erhaltene Basen in die Säureadditionssalze oder er-' haltene Säureadditionssalze in die freie Base oder pharmakoTogisch verträgliche Säureadditionssalze UberfUhrt.
Vorzugsweise stellt X eine -OH-Gruppe, eine -0-R -Gruppe oder eine --N(R )R -Gruppe dar, worin
R9 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe und
R10 ein Wasserstoffatorn, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl gruppe bedeuten, R' eine der Bedeutungen von R hat oder
R' und R'1 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten nichtaromatischen hetero cyclischen Rest bedeuten.
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Als Alkylreste R , R1 und R^1 kommen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 11, vorzugsweise 1 bis 5, Kohlenstoffatomen in Betracht.
Als Cycloalkyl gruppen kommen solche mit 3 bis 9, vorzugsweise 5 bis 8, Kohlenstoffatomen in Betracht.
.Als Aralkylgruppen kommen solche mit Arylgruppen, die bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, in Frage, von denen die mit 6 Kohlenstoffatomen im Arylrest "und
4Q 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vor allem mit 1 Kohlenstoffatom im Alkylrest, bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt die Benzyl-, Phenethyl- und Phenylpropylgruppe, von denen die Benzyl gruppe bevorzugt ist. Die Aralkylgruppen sind gegebenenfalls auch substituiert, von denen die im Arylrest monosubstituierten bevorzugt sind, unter anderem durch Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkyl- und/oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise genannt seien die 4-Chlorbenzyl-, die 3-Chlorbenzyl-, die 4-Brombenzyl-, die 2-Fluorbenzyl-, die 4-Fluorbenzyl-, die 4-Methylbenzyl-, die 4-Methoxybenzylgruppe.
Als Arylreste, die gegebenenfalls substituiert sein können, kommen solche mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen in Frage, beispielsweise der Phenyl- oder Naphthylrest, insbesondere der Phenylrest. Die Arylreste können ferner in beliebiger Stellung, beispielsweise mit 2, vorzugsweise mit 1 Substituenten, substituiert sein, wobei die energetisch begünstigten Stellen bevorzugt sind. Als Substituenten seien u.a. genannt Halogenatome, beispielsweise Fluor und Brom, vorzugsweise Chlor, Alkyl- odar Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für substituierte Arylgruppen sind die 2-Chlorphenyl-, 3-Chlorphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 3-3romphenyl-, 4-ßromphenyl-, 4-Fluorphenyl-, 3-Methylphenyl-, 4-Methylphenyl-, 3,4-Dichlor- phenyl-, 3-Chlor-4-methylphenyl-, 4-Methoxypheny.l-, 4-Ethoxyphenyl -, 3,4-Dimethoxyphenyl-, Cumenyl- und 4-Chlor-1-naphthylgruppe, von denen die durch Halogenatoine substituierten Phenylgruppen bevorzugt sind.
Aryl- und Aralkylgruppen können auch Heteroatome im Ring, beispielsweise Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome tragen. Beispielsweise seien genannt der 3-Pyridyl-, der 2-(1 -Phenyl-4-pyrazolyl)-ethyl- und der 2-Methyl-5-benzothiazolylrest.
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Als nichtaromatische, heterocyclische.Reste kommen solche in Betracht, die sich von gesättigten und-ungesättigten Heterocyclen ableiten. Beispielsweise seien genannt die Morpholinogruppe; die Thiomorpholinogruppe; die Pyrrolidinogruppe; die Piperidinogruppe; die Piperäzinogruppe; die Hexahydroazepin-1-yV-gruppe; die Hexahydro-1H-1,4-diazepin-t-yl-gruppe; eine 4-Älkyl- oder 4-Aralkylpiperäzin-i-yT-gruppe, wie die 4-Methyl- oder 4-Ethyl- oder 4-Benzylpiperäzin-1-y1-gruppe; eine Dialkylpiperazin-1-yl-gruppe, wie die 2,4-Dimethylpiperäzin-i-yT-gruppe; eine 4-ATkyl- oder 4-Aralkyl-hexahydro-1H-1,4-diazepin-t-y1-gruppe, wie die 4-Methyl- oder 4-Ethyl- oder 4-Benzylhexahydro-1H-1,4-di.azep1n-1-yT-gruppe; die 1,2,3,6-Tetrahydropyr1d-1-ylgruppe.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II zu den erfindungsgemäßen' Pyrazolobehzodiazepinonen ,der Formel I9 in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt. So erfolgt die Cyclisierung, der Carbonsäuren II (X = -OH) beispielsweise durch Erwärmen, vorzugsweise in Gegenwart eines Protonen abgebenden Mittels, auf Temperaturen" zwischen 9O0C und 22O0C, vorzugsweise 120° bis 16O0C, ohne oder vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels. Als Protonen
«η abgebende Mittel kommen anorganischen Säuren und organische Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure in Frage. Als inerte Lösungsmittel kommen wässerige oder nicht wässerige Medien, wie Toluol, Xylol, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzols Trichlorbenzol oder Diphenylether in Betracht. Die Abspaltung von Wasser in nicht-wässerigem Reaktionsmedium . kann gegebenenfalls mit Hilfe eines Wasserabscheiders oder durch Zusatz .sines Trockenmittels,. z.B. eines Molekularsiebs, erleichtert werden.
Die Cyclisierung kann auch mit Hilfe eines chemischen Kondensateonsniittels 3Q vorgenommen werden, durch welches intermediär reaktive Säurederivate als Zwischenstufen, wie beispielsweise Säurehaiogentde, gemischte Säureanhydridej 0-Acylharnstoffe oder aktivierte Esters gebildet werden= Als chemische Kondensationsmittel seien beispielsweise genannt Dicyclohexylcarbodiimid, ChIorameisensäureethyl ester9 ChIorameisensä'ureisopropylester, ChIoracetonitril, Phosphoroxidtrichlorid, Diese Cyclisierungsreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen von -1O0C bis 12O0C5 vor-
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zugsweise O0C bis 6O0C,. gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase, z.B. von wasserfreiem Al kai!metallcarbonat, Triethylamin oder Pyridin, durchgeführt.
Im Falle der Carbonsäureester II (X = -0-R9) oder der Carboxamide Π [X = -N(R1 }R '] wird dia Cyclisierung bei Temperaturen zwischen O0C und 2OQ0C, vorzugsweise 20 und 16O0C, ohne oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen oder vorzugsweise sauran Katalysators durchgeführt. Öle Reaktionszeiten betragen 15 Minuten bis 4 Stunden. Als Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole, wie Ethanol oder Glykoi; Ethe'r, wie'Dioxan oder Diphenylether; aromatische Kohlenwasserstoffe., wie Toluol s Xylol oder o-DichiorbenzoU oder Dimethylsiiifoxid in Frage. Als Katalysatoren seien genannt basische Katalysatoren, wie Alkaliiaetalialkanolate,.'ZoB* Natriumethylat oder Katiura-terfc==butanolat„ oder vorzugsweise Natriumhydrid; oder saure Katalysatoren, wie organische oder anorganische Säuranä. ζΛ* Essigsäure, Chloressigsäure, p-Toluolfulfonsäures o-Chlorbenzoesäuris p-Tölylsäure, Nikotinsä'ure^Trifluoressigsiuras Fumarsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure odgr Kaliumhydrogensulfat, voraigswsi Si1 Benzoesäure,, wobei bis zu 2-3 Mol saurar Katalysator je KqI Ausgangsverbindung.eingesetzt werden« Wird der Aminoester der allgemeinen Formel II (Jt * -0-R9) durch Reduktion einer Nitroverbindung d@r allgsaeinsn Fsrnisi VI- hergestellt, wird-bei geeigneten Reaktionsn dirQkt der THeyelus dgp aiigSäBiinen Formel I (R*3 = -H) gebil = Bevorzugt wird dis Cyclisierung mit dsn Aminoverb'indungen-,-11 [X = -N(R10Jg11] durchgeführt.
to
Di© sich gegebenenfalls ansshli@Sgndg Substitution erfolgt nach an sich bskanntetn Kathoden,
Zur Herstsiiusig aar PyrazolebensadiazepinonG dir allgeiüaingn Foraa] I5 in
3
der R eins @rappe CO-A-HaI bidgui®"£3 t-jerdeii das sHiaittSfm Reaktionsprodukt der Foria] Is worin K und P1 dio ob@n angagebinin Badeytungsii haben und R*' ein Ifessersioffatora bedeutet9 oder seine SMyrsadditionssalii mit Verbindungen der allgsBtsinon Formeln IΠ Hal-Ä-CO-Hal' (ΠΙ) edsr !V
3S [HaI-A=CO]2O (IV)0 warin Ha!' eins der Bedeutungen von Hai hat urid Ä uni Hai dis oben angegsbendfi BsdaytuagiR haben9 uffigesetzt» Diese Uiissteung Otru ohn® sdar voriiägsvioise in Qinm irmrt&n Lösungsmittel bei Rauratsrnpara-
tür oder erhöhter Temperatur, maximal bsi der Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase und/oder eines Acy-• Herungskatalysators, vorgenommen. Die Säurehalogenide III sind gegenüber den Säureanhydriden IV bevorzugt. Als Säurehal.ogenid III ist Chloracetyl-Chlorid, als Säureanhydrid IV ist Chloressigsäureanhydrid bevorzugt. Als Lösungsmittel seien beispielsweise genannt aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol oder Chlorbenzol; offenkettige oder cyclische Ether, wie Diisopropylether oder Dioxan; chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, andere Lösungsmittel, wie Pyridin, Acetonitril oder Dimethylformamid.
Als Hilfsbasen seien z.B. tertiäre organische Basen, wie Triethylamin
und Ethyldiisopropylamiη, oder Pyridin; oder anorganische Basen, wie wasserfreie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall carbonate oder -hydrogencarbonate oder Erdalkalimetalloxids«, genannt. Als Acylierungskatalysatoren kommen beispielsweise in Frage Imidazol, Pyridin oder 4-Dimethyl- aminopyridin.
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I ist also dadurch* gekennzeichnet, daß man ein Anilinopyrazolderi-2Q vat der allgemeinen Formel II cyclisiert und gegebenenfalls anschließend durch Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV substituiert und/ oder die'erhaltene Base oder deren Säureadditionssalze ineinander überführt. Bei der Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Forme} I* werden entsprechende Ausgangsstoffe eingesetzt.
Zur Herstellung der Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I, in
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der R und R die oben angegebene Bedeutung haben ,und R eine Gruppe -CO-A-N(R )R bedeutet, wird das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel I1 worin R eine Gruppe -CQ-A-HaI bedeutet, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel V HN(R5)R6 (V) umgesetzt, wobei R5, R6, A und Hai die obige Bedeutung haben.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0° und Siedetemperatur des Lösungsmittels entweder mit wenigstens 2 Molen sekundärem Amin V oder mit 1 bis 2 Molen sekwdärem Amin V und einer Hilfsbase. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise in Frage chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Dichlorethan;
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offenkettige oder cyclische Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Pyridin; Alkohole, wie Ethanol oder Isopropanol; Ketone, wie Aceton; Acetonitril oder Dimethylformamid. Als Hilfsbase seien beispiels weise genannt tertiäre organische Basen, wie Triethylamin, N-Methylpiperi din, Diethylanilin oder Pyridin, oder anorganische Basen, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetall carbonate oder -.hydrogencarbonate, Erdalkalimetall hydroxide oder -oxide. Gegebenenfalls kann die Reaktion durch Zusatz von Alkalimetalliodiden beschleunigt werden. Die Reaktionszeiten betragen je.nach Menge und Art des eingesetzten Amins V. zwischen 15 Minuten und 80 Stunden. Bei Umsetzung von Ausgangsverbindungen, in denen A eine ATkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kann die Reaktion auch unter Abspaltung von H-HaI verlaufen; die intermediär gebildete, ggf. isolierbare Alkenyl verbindung reagiert mit dem sekundären· Amiη V zum gleichen Endprodukt.
Das Verfahren zur Herstellung der pharmakologisch wirksamen Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I ist also dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I1 worin R eine Gruppe -CO-A-HaI bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base in ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz oder ein erhaltenes Säureadditionssalz in die freie Base oder ein pharmakologisch verträgliches Säureadditionssalz überfuhrt.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der erhaltenen freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel,.'z.B. Wasser, Aceton, einem Alkanol, wie Ethanol oder Isopropanol, einem offenkettigen oder cyclischen Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, das die gewünschte Säure enthält oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nicht!ösungsmittel für das Säureadditionssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Salze können auch durch Oberführung in die Base und weitere Umsetzung mit einer anderen Säure in andere Salze, z.B. pharmakologisch verträgliche Säure additionssalze, übergeführt werden.
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Erhaltene Salze können z.B. durch Alkalisieren mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in die freie Base umgewandelt werden, die dann durch geeignete Maßnahmen, z.B. Lösungsmittelextraktion mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Diethylether, Toluol, gewonnen wird. ...__.. .. - .„. -
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen dir allgemeinen Formel II erfolgt durch Reduktion von Nitroverbindungen der allgemeinen Formel VI
(Vt)1
12
worin R , R und X die oben angeführte Bedeutung haben.
Dia Reduktion der Nitroverbindungen erfolgt mittels Üblicher Methoden, beispielsweise mit NatHürndithienit9 Hydrazinhydrat und Ran§y~Päickel oder mit Wasserstoff, in Gegenwart von Katalysatoren9 wie- Raney-Mickel oder. Palladium auf .Kohle·, drucklos „oder bsi ifhöhtenr Druck,,bsi Raumtemperatur oder erhöhter Tdmperatur., in den üMiehen lösungsmitteln;, wie Wasser«, Alkoholen, Ethern oder Eisessig* gegebenenfalls in Gegenwart von Mineral= 2B säuren, wie Chlorwasserstoffsäure odtr PgrehlorsMure,
Die Herstellung der Änilinopyrazeicarbonsäuren der allge?aginen Form©! II (X a -OH) erfolgt alternativ aus din entsprechenden Saured@rivit§n der all gemeinen-Formel II [X. - ~Q=RS edsr 43(R1V1] durch Hydrolyse im saurin odsr alkalischen Milieu nach an sieh bekannten Methoden0
Di© Herstellung von Ausgangsvirbindungen dir aTlgimeineii Formel Vl (X s »OH) wird durch Hydrolyse von Estirn odsr Amiden dir allgemeinen Formel VI [X - -Q-R9 bzw. -W(ß'iö}R^'i3 1n saurem odir alkalischem Milieu unter Üblichen Bedingungen vor§inQffim@no Viei varsa erhält min die Estir , oder Amide der allgemeinen Formel Vl & ° =Q=R9 bzw. -M(R10JR11^ aus den
Säuren der allgemeinen Formel VI (X = -OH) nach üblichen Methoden, z.B.
durch Oberführung der Säure in ein Säurehalogenid und dessen Umsetzung
mit R -OH, z.B. einem entsprechenden Alkohol oder Phenol bzw. dem entsprechenden Alkoholat oder Phenolat,oder einem Amin HN(R10JR11.
Die Ester der allgemeinen Formel VI , insbesondere die Alkylester, bzw. die Amide der allgemeinen Formel VI [X = -0-R9 bzw. -N(R1O)R11] werden durch Umsetzung von Aminopyrazolcarbonsäureestern der allgemeinen Formel VII bzw. Aminopyrazolcarbonsäureamiden der allgemeinen Formel VII
[X = -0-R9 bzw. -N(R1O)R11] mit o-Halogennitrobenzolen, z.B. mit o-Bromnitrobenzol unter Zusatz von Kupferkatalysatoren oder mit o-Chlornitrobenzol, vorzugsweise o-Fluornitrobenzol oder einem Gemisch aus o-Chlornitrobenzol und Fluornitrobenzol, wie es bei der "Umsetzung von o-Chlornitrobenzol mit Kaliumfluorid entsteht, unter Zusatz eines Deprotonierungsmittels, z.B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins, und gegebenenfalls eines Kronenethers, erhalten. 0 1 J
X-C I
jT^N (VII) || /)j (vmr-~
H2N
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen FormelVH nach üblichen Methoden dargestellt. Verbindungen der allgemeinen Formel VIH werden aus den entsprechenden nach literaturbekannten oder analogen Methoden hergestellten nichtnitrierten Pyrazolcarbonsäuren durch Nitrierung und gegebenenfalls deren Umwandlung in Ester oder Amide hergestellt. Unsubstituierte Carboxamide der allgemeinen Formel VIII werden durch Hydrolyse entsprechender Nitrile erhalten, die nach literaturbekannten Verfahren aus entsprechenden 5-Halogen-pyrazolen und Cyaniden hergestellt werden. Herstellungsverfahren für Ausgangsprodukte sind z.B. beschrieben in: H.A.De Wald et al., J.Med.
Chem. 16, 1346(1973); US-PS 3,657,271; US-PS 3,939,161; C.Musante, Gazz. chim.ital. 75_, 121-136(1945); C.A.Rojahn, Ber.Dt.Chem.Ges. 59, 607-611 (1926); L.B.Townsend et al., J.Org.Chem. 39, 2023-2027 (1974); DE-OS 22 50 316; US-PS 3,553,209.
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Zur Herstellung der Verbindungen I* bzw. I** werden entsprechende Ausgangsverbindungen II*, II**, III*, III**, IV*, IV**, V** eingesetzt.
5 Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. "F." bedeutet "Schmelzpunkt"; "Kp." bedeutet "Siedepunkt"; "Zers." steht für "unter Zersetzung".
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Beispiele Beispiel 1
3,5 g 4-Chloracetyl-1 ,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1 ,5]-benzodiazepin-10-on, 8,1 g N-Methylpiperazin und 50 ml Toluol werden 2 Stunden bei 8O0C gerührt. Man versetzt mit 60 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die Schichten, schüttelt die wässerige Phase noch mehrmals mit Toluol aus und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand rührt man mit 100 ml Isopropanol, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand (4,0 g) reinigt man durch Rühren mit Diethylether und Umkristallisieren aus Toluol und erhält 2,2 g 1,3-Dimethyl-4-[(4-methylpi perazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 186-1880C.
Beispiel 2
Man rührt 15,0 g 4-Chloracetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 21 g N-Methylpiperazin und 70 ml Dioxan 1 Stunde bei 8O0C, wobei das Dünnschichtchromatogramm .bereits nach 20 Minuten vollständige Umsetzung anzeigt, und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Man versetzt den Rückstand mit 150 ml Isopropanol und 40 ml Wasser, tropft 25 ml konzentrierte Salzsäure zu, kühlt im Eisbad und erhält 1,3-Dimethyl-4-[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol o[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on-dihydrochlorid im Gemisch mit N-Methylpiperazinhydrochlorid. Man löst die Hydrochloride in Wasser und Chloroform, stellt mit 2n Natronlauge auf pH 8,2, schüttelt die wässerige Phase erschöpfend mit Chloroform aus, trocknet die organische Lösung und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält 17,6 g 1,3-Dimethyl-4-C(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, F. 186-1880C (aus Toluol). Dihydrochlorid F. 222-2240C (Zers.). Henrifumarat F. 257-2580C (Zers.); Succinat F. 172-1740C. Analog erhält man
1,3-Dimethyl-4-(morpholinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on (F. 201-2030C),
4-[(4-Benzylpiperazin-1-yl)acetyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (F. 215-2180C),
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4-[(4-Ethyl pi perazin-1 -yl )acetyl] -1,3-dimethyl -1" ,4,9,10-tetrahydropyr.azol o-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-[(2,4-Dimethyl-piperazin-1-yl)acetylH,3-dimethyl-1, 4,9,10-tetrahydropyrazo1o[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-f[N-(2-Dimethyl ami noethyl)-N-methylamino]acetyl] -r,3-dimethyl-1,4,9,10-
tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (F. 84-860C), 4- [[N-(2-Diethyl aminoethyl)-N-ethylamino]acetyl} -1,3-dimethyl-1,4,9,10-
tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (F. 139,5-1410C), 4-{[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-ethylamino]acetyl] -1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyr.azolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (F. 93-95,50C), 4-[(Hexahydro-4-methyl-1H-1,4-diazepin-i-yl)acetyl]-1,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on durch Umsetzung von 4-Chloracetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo- [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on mit Morpholin, N-Benzylpiperazin, N-Ethylpiperazin, 1,3-Dimethylpiperazin, N,N,N'-Trimethyl-ethylendiamin, Ν,Ν,Ν'- triethylethylendiamin, N'-Ethyl-N,N-dimethylethylendiamin bzw. Hexahydro-1- methyl-1H-1,4-diazepin.
Beispiel 3
Man erhitzt 2,0 g 4-Chloracetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 0,55 g Pyrrolidin, 0,85 g gemahlenes Natriumcarbonat und 15 ml absolutes Ethanol 2 Stunden zum Sieden, filtriert die heiße Lösung und engt im Vakuum ein. Man löst in Dichlormethan, wäscht die organische Lösung bei pH 7 mit Wasser, engt sie ein und erhält 2,05 g 1,3-Dimethyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, F. 114-1160C (aus Toluol).
Beispiel 4
Man rührt 2 g 4-Chloracetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3b]-[1,5]benzodiazepin-10-on, 3,7 g Piperidin und 15 ml Dioxan 1 Stunde bei 8O0C, engt im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Isopropanol/Wasser und ToIuol/Petrolether um. Man erhält 2,0 g 1,3-Dimethyl-4-(piperidinoacetyl)■ 1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, F. 156-1580C.
130008/0907
Analog erhält man
1,3-Dimethyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1s499s1Q-tetrahydropyrazoiQ[4,3-b]-[1,CJbenzod1azepin-ia-on (F. 114-1160C) s
4-φι ethylarainoacetylH53~dimethy]-19439510-tetrahydropyrazQlo[4,3-b]-Di5]benzodiazep1n-10-on (F, 142,5-1440C)7
i-CDi-n-propylaminoaeetyl)-1,3-d1methyl-1ä43931Q-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[] ,Sjbenzodiazepin-IQ-onj
4-(Di-n-butylafflinoaesty])-1s3-diraithyl°13439s1Q-tetrahydropyrazoloC4,3-b]-[1,5]benzix!iaz3pin-1 Q-Qir);,
4-(ri-Ethyl-n-buty]aminQacetyl)-133=dimethy]-1a43931Q=tetrahydropyrazolo-
4-(Diallylaminoacetyl )-1 s3-dimethyl-13439s10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b]Ci ,~5]-benzodiazepin-1Q-on,
4-C(Hexahydroazepin-1-yl)acetyl]»1,3-dimethyl-13459J10-teirahydropyrazolo-[4,3-b][1S5]benzodiazepin-10-ons
1,3-Dimethyl-4-C(N-methyl-n-butylamino)acetyl]-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo-C4,3-bJDs5]benzodiazepin-10-on
durch analoge Umsetzung von 4-Chloracetyl-1s3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]Ci,5]benzodiazepin-10-on mit Pyrrolidin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Di-n-butylaminj N-Ethyl-n-butylamin, Diallylamin, Hexahydroazepin bzw. N-Methyl-n-butylamin.
Beispiel 5
Man rührt 2,0 g 4-Chloracetyl-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 5,6 ml 40 %ige wässerige Dimethylaminlösung und 10 ml Dichlormethan 2 Stunden bei 350C, versetzt mit 0,35 g Natriumcarbonat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Man versetzt mit wenig Wasser, schüttelt die Lösung wiederholt mit Chloroform aus, trocknet die organische Lösung mit Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Man erhält 1,9 g 4-(DimethylarainoacetylH,3-dimethyl-1,4,9,10- tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 178-1790C (aus Toluol).
130008/0907
Beispiel 6
Man rührt 2s0 g 4-Chloracetyl=1S3=dimethyl-1S499910-»tetrahydropyra2o1o-[493-b][1,5]benzodiazepin-10=ono 9 ml Diisopropylamin3 100 mg Kaliumiodid und 15 ml Dioxan 70 Stunden unter Rückfluß und engt im Vakuum die Lösung ein. Man versetzt mit Wasser und verdünnter Salzsäure bis pH 43 schüttelt die Lösung mit Ethylmethyl keton auss klärt mit Aktivkohle und fällt aus der wässerigen Lösung unter Kühlen mit Eis mit verdünnter Natronlauge bei pH 995 farblose Kristalle auss die aus Petrolether (Kp, 50-70°C)/Essigsäureethylestir (1:1) umkristallisiert werden., Man arhält 198 g 4HÖiiso° propylaminoacetyl)-1S3=dimethyl=1i499s10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]DS5]~ benzodiazepin-10-on, F. 154-1560Co
Analog erhält man
4=(N-n-Butyl-tert.-butylaminoacetylH93=dimethyl=1S499310=tetrahydro= pyrazolo[4,3-b]D »5]benzodiazepine0~on,
4-(Diisobutylsminoacetyl )-1 a3=dini®thyl=1 ^,SJO-tetrahydropyrazolo-C4,3-b]D ,5]benzodiazepin-=1 Q»on9
4=(Di=-sik.-butylaminoacityl)-103=dimithyl"1,4,9,1O-tetrahydropyrazole-C4s3"b]D»5]benzodiazepin=-10°ons
193-Dimithy1=4-(N-methy1=tert.=butylafflinoacety1)=19499910=tetrahydropyrazolo-[4,3-1>3[1 i5]benzod1azep1n°10-on»
193-Dimethyl-4-(N-methy1=sik.-butylaminoacetyl)=19499910-tetrahydropyra2olo-C4i3-b][1,5]b@nzodiazepin-10=on
durch Umsetzung von 4»Chleracaty1=193=dimethy1°19499910=tgtrahydropyra-2olo[493-b]Cis5]benzodiazepin=10°on mit N=n=Butyl-tirt==butylamins Diiso·= butylamin, Di°sek.-butylamin9 N=f»tethy1=tepto-butylatnin bzw. N-Methyl-sek.= butylamin.
Beispiel 7
3,5 g 4-Chloracetyl-1-ethyl-3=methyl-1s499310=tetrahydropyrazo1oC4s3-b]-Ci55]benzodiazepin-10-on, 4,4 g N-MethyTpiperazin und 20 ml Dioxan werden entsprechend Beispiel 2 umgesetzt. Man erhält 3s0 g 1-Ethyl-3-methyl-4-C(4-inethylp1peraz1n-1-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo- [4,3-b][1,5]benzod1azep1n-10-on, F. 145-1460C.
130008/0907
t 4 I
Analog erhält man durch Umsetzung von. 4=Chloraeetyl°1=etbyl=3-=ffl®thy-1-·?- 1 ^gSJQ-'tetrahydropyrazoioC^sS-b^p S5]ben2odiazepin=10»on mit 1-Ethyl pipera zin bzw-o 193-Dimethylpiperazin statt mit N=M@thylpiperazin 1-Ethyl~4~C(4=ethylpiperazin-1-yl)acety1]=3-methyl=1S4s9310=tstrahydropyrazoloC433=b]D S5]benzodi.az@pin-=10=on bzw«
4-C(254=Dimethy1-piperazin-t-yl)acetyl]-1 -ethyl =3=mathyl-=1 s4s951Q-tetrahydropyrazoloC4,3-b]Ci25]benzodiazepin=10-on.
Beispiel 8
Analog Beispiel 2 srhält man
4-C(4-Ethylpiperazin=1=y1)acetyl]=1-isopropyl-3-ffl@thy1-194s9s10-tstrahydropyrazoloC453-b]D 35]benzodiazepin=10-on,
3=Ethyl-4=C(4™ethy1piperazin°1-y1)acetyl]-1-methyl-19499310=tetrahydropyra-
4°C(4"Ethylpiperazin-1°yl)aeetyl]=3=isopropyl-1»methylols4s991Q-tetrahydrQ
4-=C(4=Ethylpip©nzin-1-yl)acity1]=1-fflethyl-13439910-tetrahydropyrazoloC49 [1 £,S]benzQdiazepin=1Q=on£)
1-Ethy1-4-C(4-ethy1p1peraz1n-1=yl)acetyl]-1„4,9,1O-tetrahydropyrazoloC^sS ρ35]benzodiaz!pin-1Q=On2
-dimtthyT
hydropyrazoloC493=b]D9S]benzödiazepin«=10-onsl
4=C(2 24=0imethy1°piperazin-1-yl)acetyl]-3-ethyl-1=ffl@thy1°194 S9,10-tstpahydropyrazQloC493-bl[1s5]b@nzodiaz@pin=10=on9
4-C(234°0ifnethy]«pipiFa2in-1°yl)acityl]-3-isoprQpyl=1=mithyl-1949SJ0=tetrahydropyrazo1o[4f3-b]D 9§]benzediaz@pin-10-Qfi9
4-C(294-Dimethyl-piperazin-1-y1)äcityl|-1-methyl-1949991Q-tetrahydropyrazoio-C493-b]CiaS]benzQdiazepin-10-on9
4-C(2s4=Dimethy]-piperazin'=1-yl )acetyfl-1-ethyl-1 „4,,9,10-tetrahydropyrazoio-C4j3-b][195]benzodiazepin°10-on9
pi ,4,9,10-tetrahydropyra-95]]'benzodiazepin-10-"on9
4-[3=(2,4-Dim§thyl=pip®razin-1-'yl )-propionyl]=1 D3=dimethylol s4s9s10=tetrahydrQpyrazoloC4s3-b3[1 ^benzodiazepine 0=on9" ^^-(a^-Dimethyl-piperazin-i-yil-ppopionyl^-ie hy#spyrazoloC4s3=b]p ^benzodiazepineQ*=on
durch Umsstzung von
4=ChlQracetyl°3=sthy]=1-=iTi©thy1=1o4£,9!>1Q-titrahydropyrazolQC4s3°b]D ,5] benzo diazepin-1Q=On9
4=ChloracetyT=3-isopropy1=1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]p,5]=
4°Chloracetyl°1-fflethyl=>134!)9s,1Q°tstrahydropyra2oloC4!,3=b]Ci S5]benzodiazepin-= 10»ons .
4°Chlopacetyl"1-ethyl-1s4f9,1Q-tetrahydropyrazoloC4,3-b]p95]benzodiazepin° 10-on,
4-Chloracetyl-1-1sbp>opy1-1f4,9,1Q-tetrahydropyrazolo[4,3-b]Ci,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-Chlorprop1onyl)-1,3-dimethyl-if4f9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]D,5]-benzodi azepin-10-on bzv/.
4-(2-Chlorpropionyl)-1,3-dimethyl-1,4i9s10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]-benzodi azep i n-10-on
mit 1-Ethylpiperazin bzw. 1,3-Dimethylpiperazin. 25
Beispiel 9
Analog Beispiel 2 erhält man
1-Isopropyl-3-iiiethyl-4-C(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]p,5]benzodiazepin-10-on,
3-Isopropyl-1-methyl-4-|I(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
3-Ethyl-1-methyl-4-C(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b]p,5]benzodiazepin-10-on(F, 214-2160C), 1-Methyl-4-[(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b]p,5]benzodiazepin-1Q-on (F. 198,5-200,50C),
"Χ" - 8/80
1-Ethy"l-4-[(4-methy1-p1perazin-1-yl )acety1]-1,4,9,1 G-tetrahydropyra2o1o-[4,3-b][1 ,5]behzodia2epin-10-on,
1-Isopropyl-4-[(4-methy1-pipera2in-1-yl)acetyil-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazep1n-10-on,
1,3-Dimethy1-4-[3-(4-inethyl-pipera2in-1-yl)propionyl]-1,4,9,1Q-tetrahydropyra2o1o[4,3-b]D,5]ben2odiazepin-10-on .(F. 105.-1100C), 3-Ethy1-1-methyl-4-[3-(4-methyl-pipera2in-1-y1)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyra2olo[4,3-b][1,5Übenzodiazepin-10-on,
3-Isopropyl-!-methyl-4-C3-(4-methyl-piperazin-1-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]Ci f5]ben2odia2epin-10-on,
1-Methyl-4-C3-(4-methyl-pipera2in-1-yl)propionyl]-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4f3-b]Ci,5]ben2odia2epin-10-on,
1-Ethyl-4-[3-(4-methyl-pipera2in-1-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyra-2olo[4,3-b]CiS5]beh2odia2epin-10-on,
1-Isopropyl-4-C3-(4-methyl-pipera2in-1-yl)-propiony1]-1,4,9,10-tetrahydropyra2olo[4,3-b]D,5]ben2odia2epin»10-ons
193-Dimethyl-4-C2-(4-methyl-pipera2in-1-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyra2oloC4j3-b][1J5]ben2odia2epin-10-on9
3-Ethyl-1-methyl-4-[2-(4-methy1-pipera2in-1-yl)propionyl]-1,4,9,10-tetrahydropyra20lo[4<,3-b][195]ben2odiazepin-10-ons
3-Isopropyi-1-methyl-4-C2-(4-methyl-pi perazin-1-yl )propionyl]-1,4,9,10-te.trahydropyrazolo[453-b]Cis53ben2odia2epin-10-on9
1-Ksthyl-4-^2-(4-methyl-piperazin-1-yl)propionyl3-1»4,9910-tetrahydropyra-
2ol0[4 j 3-b][1,5]benzodi azepi n-1 (hon,
2S 1-EthyT-4°C2-(4-methyl-piperazin-1-y1 )propiony1]-1 ä,499s10=titrahydropyra-
193-Dimetfoyl=4-[4-(4-methyl-pi p@razin°1°y1 )bytyry]]=1 fl49§-s10=tetrahydropyra-C
C493-b][19S]benzodiazepin=10-on9
1 -Ethyl =4° [4= (4°fiiethyl =pi perazi n-1 ~y!)butyrylj=1 ^4 9 9 910-=titrahydrapyrs2o1 o
. -tfr 8/80
pyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
1-Methyl-4-C5-(4-raethyl-p1peräz1n-1-yl)valeryl]-1f4,9,1O-tetrahydropyra-.' zolo[4,3-b][1 ,5]benzodiazepin-1Q-on,
1-Ethyl-4-C5-(4-methy1-piperazin-1-yl)valeryl]-1s4J9,10-tetrahydropyr.azo1o-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-1Q-on
durch Umsetzung von
4-Chloracetyl-1-isopropyl-3-methyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodi azepin-1Q-on,
4-Chloracetyl-3-isopropyl-1-fflethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]Ci ,5]-benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-3.-ethyl-1-methyl.-1,4,9,10-tetrahydropyrazolp[4,3-b]D ,5]- - .
benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-1-methyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-bj[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-1-ethyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazolο[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-1-isopropyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,,
4-(3-Chlorpropionyl)-1,3-dimethyl-i,4,9,1Q-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on,
4-(3-Chlorpropionyl)-3-ethyl-1-methyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-Chlorpropionyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-Chlorpropionyl )-1-methyl-1,4,9,1 O-tetrahydropyrazol ο [4,3-b] [1 ^benzodiazepine Q-on,
4-(3-Chlorpropionyl)-1-ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]Ci ,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-Chlorpropionyl)-1-Isopropyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1,5]-benzodi azepi n-1Q-on,
4-(2-Chlorpropionyl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on,
4-(2-Chlorpropionyl)-3-ethyl-1-methyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolο[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
130008/0907
'182 .-yr- a/so
4-(2-Chlorpropionyl)-3-isopropyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo- [4,3-b][1 ,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-Chlorpropiony1)-1-methyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1 ,5]-benzodiazepin-10-on,
4-(2-Chlorpropionyl )-1-ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyr.azolo[4,3-b][1 ,5]-benzodi azepi n-10-on,
4-(2-Ch1orpropionyl)-1-isopropyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazo1o[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-1Q-on,
4-(4-Chlorbutyryt-1,3-dimethyl-i ,4,9,10-tetrahydropyr.azolo[4,3-b][1,5]-benzodi.azepin-10-on,
4-(4-ChlorbutyryD-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1>5]benzodiazepin-10-on,
4-(4-Chlorbutyryl)-1-ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]Ci ,5]benzo-. diazepin-10-on,
4-(5-Chlorvaleryl)-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]D,5]-benzodiazepin-10-on,
4-(5-Chlorvaleryl)-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw.
4-(5-Chlorvaleryl)-1-ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyr.azo^oC4,3-bX1,5]benzodiazepin-10-on
mit N-Methylpiperazin.
Beispiel 10
Analog Beispiel 5 erhält man
4-(Dimethylaminoacetyl)-1-ethyl-3-methy!-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5jbenzodiazepin-10-on, .
4-(Dimethylaminoacetyl)-1-isopropyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b]O j5]benzodiazepin-10-on,
4-(Dimethylaminoacetyl)-3-ethyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on,
4- (DimethylaminoacetyU-3-isopropyl-i -methyl -1,4,9,10-tetrahydropyrazol o-C4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(Dimethylaminoacetyl)-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]-
benzodiazepin-10-on,
35
130008/0907
- " - ty/- 8/80
4-(Dimethy1aminoacetyl)-1-ethy1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, 4-(Dimethylaminoacetyl)-1-isopropyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodi azepi n-10-on, 4-[3-(Dimethylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]behzodiazepin-10-on, 4- C2-(Dimethylamino)-propionyl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoio-[4,3-b][1,5]behzodiazepin-10-on, 4-C4-(Dimethylamino)-butyryl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-. [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4-[5-(Dimethylamino)valeryl]-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-C4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on durch Umsetzung von 4-Chloracetyl-1 -ethyl-3-methyl-1,4t9,10-tetrahydropyräzoloC4f3-b]D S5]-benzodiazepin-10-on, 4-Chloracetyl-1-isopropyl-3-methyl-i 54,9J0-tetrahydropyrazolo[4s3-b]Ci ,5]-benzodiazepin-10-on, 4-Chloracetyl-3-ethyl-1-methyl-1a4,9,10-tetrahydropyra2oloC4,3-b]Ci,5]-benzodiazepin-10-on, 4-Chloracetyl-3-isopropyl-1"(nethyl-194s9s10"tetrahydropyrazoloC453-b]D ,5]-benzodiazepin-10-on, 4-Chloracetyl-1=-mithyl-10499910-t@trahydropyrazoloC433°b]Ci953benzodiazepin= 10-on,
4°Chloracetyl-1-ithyl-13439s,10-=tstrahydrQpyra2OloC4il3=b][13S]benzQdi azepi n° 10-on,
4-=Chloracetyl-1°isopropy]'=1i)4s9310=titrahydrQpyra2oloC4s3"b]Cii)5]bsnzodia·=* zepin-10-on,
4°(3-Chlorpropionyl}-1 S3°dimethyl=1 s409!)10=-tetrahydrQpyfa2olQC4s3"b]D ,S]-bsnzodi azepi n-10-=on s 4-(2-Ch1orprop1onyl)-1,3-dimethyl-i e499s10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]Ci *5]-bsnzodiazepin-1Q=ons ■4-(4-Chlorbutyrylj-1J3-d1inetKyT-1i499i10-tetrahydropypazo1oC4,3-b]DfS]-b@nzodiazepin-10°on bzw»
4-(5-Chlorvalery1)-1B3-d1methy1-194e9e10-tetrahydropyrazoloC493-b]D.5]-3S banzodiazepin-IO-on mit Dimethyl amiη.
Beispiel 11
Analog Beispiel 4 erhalt man
1l-Ethyl-3-methyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-D,5]benzodiazepin-10-on,
1-Isopropy1-3-methyl-4-(pyrro1idinoacetyl)-1,4,9,1O-tetrahydropyräzoio-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
3-Ethyl-1-methyl-4-(pyrro1idinoacetyl)-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
3-Isopropyl-1-methyl-4-(pyrrol 1d1noacety1)-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo-[4,3-b]£i,5]benzodiazepin-10-on,
1-Methyl-4-(pyrrolIdinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on~(F. 197-1990C),
1-Ethyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo [4,3-bJ [1,5]-benzodiazepin-10-on,
1-Isopropyl-4-(pyrrolidinoacetyl)-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on,
1,3-Dimethyl-4-C3-(pyrrolidino)-propionyl];-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo-[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
1,3-Dimethyl-4-[2-(pyrrolidino)-propiony1]-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo-[4,3-b]Ci,5]benzod1azepin-10-on,
1,3-Dimethyl-4-C4-(pyrro1idino)-butyry1]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-[4,3-bXi ,5]benzodiazepin-10-on,
1,3-Dimethyl-4-C5-(pyrrolidino)-valeryl]-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo-[4,3-b]D ,5]benzodiazepin-10-on
durch Umsetzung von
4-Chloracetyl-1-ethyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]D,5]-benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-1-isopropyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyräzoloC4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-3-ethyl-1-methyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-3-isopropy1-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazo1o[4,3-b]Ci»5]-benzodiazepin-10-on,
4-Ch1oracetyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-blO,5]benzodiazep1n-10-on,
130008/0907
'Λ*' 8/80
4-Chloracetyl-1-ethyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-1-1sopropyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazoloC4,3-bQ[i ,5]benzodiazepin-10-on,
4-(3-Chlorprop1ony1}-1,3-dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]Ci ,5Q-behzodiazepin-10-on,
4-(2-Chlorpropionyl)-1,3-dimethyi-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-bQL*1 ,5Q-benzodiazepin-10-on,
4-(4-ChlorbutyrylH,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-bQD,5Q-berizodi azepi η-10-on bzw.
4-(S-ChIorvaleryl )-1,3-dimethyl-i ,4,9,1Q-tetrahydropyrazolo[4,3-bQO ,5]- ' benzodi azepi n-10-on
mit Pyrrolidin.
Beispiel 12 .
Zu 2,9 g I.S-Dimethyl-i^.gilO-tetrahydropyrazolo^-bQQ.sQbenzodiazepin-10-on, 6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 40 ml Dioxan und 20 ml Toluol tropft man in 30 Minuten bei 70-800C eine Lösung von 2,1 g Chloracetylchlorid in 10 ml Toluol und rührt noch 2 Stunden bei dieser Temperatur.
Man engt zur Trockne ein, kocht den Rückstand 3 mal mit je 25 ml Chloroform aus und engt das F11trat zur Trockne ein. Man erhält 3,6 g 4-Chloracetyi-1,3-dimethyl-i,4,9,1Q-tetrahydropyrazolo[4,3-bQ[1,SQbenzodiazepin-IO-on, F. 246-2480C (Zers.).
Beispiel 13
Zu einer siedenden Lösung von 2,3 g 1,3-Dimethyl-i,4,9,1Q-tetrahydropyrazo1oC4,3-bQCi,5Qbenzod1azepin-10-on in 30 ml absolutem Dioxan werden in 40 Minuten gleichzeitig 2 g Chloracetylchlorid und 2 g Triethylamin getropft und 3 Stunden weitergerlihrt. Man läBt erkalten, filtriert, engt das Filtrat zur Trockne ein und chromatographiert über eine Kiesel gelsäule mittels eines Gemisches von Petrolether/Essigsäureethylester (1:1), kristallisiert aus Toluol um und erhält 2,0 g 4-Chloracety^-1,3-d1methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-bQ[i,5]benzod1azepin-10-onf F. 246-2480C (Zers.).
130008/0907
* -Ji - ' 8/80
Beispiel 14
Man rührt 6,7 g 1-Ethyl-3-methy1-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, 4,0 g ChIoracetylchlorid, 10 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 70 ml trockenes Dioxan unter Stickstoff 1 Stunde bei 8Q0C, filtriert in der Wärme und rUhrt den Niederschlag der anorganischen Salze 3 mal wann mit Chloroform aus.'Die organischen Filtrate werden im Vakuum zur Trockne eingeengt; der Rückstand wird mit Wasser und Natriumhydrogencarbonatlösung bei pH 6 gerührt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 5O0C getrocknet. Man erhält 8,7 g 4-Chloracetyl-1-ethyl-3-methyl-1,4,9,1 ΟΙΟ tetrahydro-pyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 208-209,50C.
Analog erhält man . . -
4-Chloracetyl-1,3-dimethyl-i,4,9,1Q-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on.(F. 246-2480C unter Zers.), 4-Chloracetyl-3-ethyl-1-methyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on (F. 217-218,50C),
4-Chloracetyl-3-isopropyl-i-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on,
4-Chloracetyl-1-methyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on CK. 245-2460C unter Zers.),
4-Chloracetyl-1-ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-Chl oracetyl-1-isopropyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5] benzodiazepin-10-on
durch Umsetzung von ChIoracetylchlorid mit
1,3-Dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolq[4,3-b][1,5]berizodiazepin-10-on, 3-Ethyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]Ci,5]benzodiazepin-10-on,
3-Isopropyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzbdiazep1n-10-on,
1-Methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10 -on, 1-Ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodi.azepin-10-on bzw. 1-Isopropyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][U5]benzodiazepin-10-on. 35
130008/0907
Beispiel 15^
Man rührt 5,Qg 1 t3-D1methy1-1,4,9,10-tetrahydropyr.azoloC4,3-b]Dt5]behzodiazep1n-10-on, 5,2 g S-Chlorpropionylchiorid, 11 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 60 ml absolutes Dioxan 1,5 Stunden bei 50-600C und destilliert das Lösungsmittei Im Vakuum ab. Man versetzt den Rückstand mit Eiswasser und Salzsäure bis pH 6, läßt 1m Eisschrank Über Nacht stehen und kristallisiert den erhaltenen Niederschlag aus Ethylacetat/Cyclohexan um. Man erhält 5,3 g 4-(3-Chlorprop1ony1)-1,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydfopyrazoloC4,3-b][1,5]-benzod1azep1n-10-ony F. 205-206,50C (Zers.).
Analog erhHlt man
4-(3-Chlorpropionyl)-1-ethyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]- [1,5]benzod1azep1n-10-on,
4-(3-Ch1orprob1onyl)-1-1sopropyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]-D,5]benzod1azep1n-10-on,
4-(3-Chlorpropionyl)-3-ethyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]- [1,5]benzod1azep1n-10-on,
4-(3-ChIorprop1onyl)-3-1sopropy1-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyräzolo- [4»3-b][1,5]benzod1azep1n-10-on, 4-(3-Chlorprop1ony1 )-1-me1hyW ,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]D ,5]behzo diazepin-10-on,
4-(3-Ch1orprop1onyl)-1-ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]O,5]behzo diazepin-10-on,
4-(3-Chlorpropionyl)-1-1sopropy1-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]Ci,5]-benzodiazepin-10-on.
durch Umsetzung von 3-Chlorpropionylchlorid mit 1-Ethyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]behzodiazep1n-10-on, 1-Isopropyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]Ci,5]behzodiazep1n- 1o-on, 3-Ethyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazep1n- 10-on,
3-Isopropyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazep1n- 10-on,
1-Methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1-Ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]behzod1azepin-10-on bzw. 1-Isopropyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on.
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Beispiel 16
Analog Beispiel 14 erhält man
4-(2-Ch1orpropiony1)-1,3-dimethy1-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1 ,5]-benzodiazepin-10-on, 4-(2-Chlorpropionyl)-1-ethyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-Ch1orpropionyl)-1-isopropyl-3-methy1-1,4,9,10-tetrahydropyr.azolo-[4,3-b][1,5]benzodia zepin-10-on,
4-(2-Chlorpropionyl)-3-ethyl-1-methyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-Chlorpropionyl)-3-isopropy1-1-methyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazolo[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-Chlorpropiony1)-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC453-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-Chlorpropionyl)-1-ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
4-(2-Ch1orpropionyl)-1-isopropyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4;3-b]D,5]-benzodiazepin-10-on
durch Umsetzung von 2-Chlorpropionylchlorid mit 1,3-Dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]Ci,5]benzodiazepin-10-on, 1-Ethyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, i-Isopropyl-3-methyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]Ci,5]benzodiazepin-10-on,
3-Ethyl-1-methyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on,
3-Isopropyl-1-methyl-1,4,9,1O-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin- 10-on,
1-Methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 1-Ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on bzw. 1-lsopropyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on
4-(4-Chlorbutyryl)-1,3-dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b]Ci ,5]-benzodiazepin-10-on bzw.
4-(5-Chlorvaleryl)-1,3-dimethyi-i,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]D ,5]-benzodiazepin-10-on
durcfi Umsetzung von 4-ChlorbutyrylChlorid bzw. 5-Chlorvalerylchlorid mit 1,3-Dimethyl-i,4>9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on.
13G008/0907
Bei spiel 17
Man erhitzt 7,1 g 4-L"(2-Aminophenyl)amino]-N,N,1,3-tetramethy1-pyrazo1-5-carboxamid, 4,7 g Benzoesäure und 8 ml trockenes Xylol 75 Minuten zum Sieden und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man löst den Rückstand in 70 ml Chloroform, wäscht die organische Lösung mit Natronlauge und Wasser, trocknet sie mit Magnesiumsulfat und filtriert über eine Schicht Kieselgel. Man erhält als gelbe Kristalle.5,4.5 9 1,3-Dimethyl-1,4,9,1Q-tetrahydropyrazoloC43-b]L:1,5]benzodiazepin-1Q-on, F. 189-19O0C.
Die Cyclisierung erfolgt analog,.wenn anstelle von Benzoesäure andere mittelstarke Säuren, wie o-Chlorbenzoesäure, Nicotinsäure, m-Tolylsäure, Chloressigsäure, -eingesetzt werden.
Beispiel 18
Man rührt eine Schmelze aus 14,3 g 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1-ethyl-N,N,3-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid und 9,1 g Benzoesäure 2,5 Stunden bei 15O0C, versetzt in der Wärme mit 50 ml Chloroform, rührt die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser aus und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule mit Petrolether (Kp. 50/70°C)/Essigsäure- ethylester (3:7) Chromatographiert. Man erhält als gelbe Kristalle 8,2 g
1-Ethyl-3-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, . F. 161-1620C.
In analoger Weise erhält man
1,3-Dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on durch Erhitzen von 4-C(2-Aminophenyl)amino]-N>N-diethyl-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carboxamid, 4-[(2-Aminophenyl)amino]-N,1 ,S-trTmethyl-N-phenyl-pyrazol-ö-carboxamid. 1- i(4-[(2-Am1nophenyl)amino]-1,S-dimethyl-pyrazol-S-yl)-carbonyl^ -piperidin oder
4-[(2-Aminophenyl )amino]-N,1 ,S-trimethyl-pyrazo'l-S-carboxamid in Gegenwart von Benzoesäure.
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-Jß - 8/80
Beispiel 19
Man erhitzt 8,3 g 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1,S-dimethyl-pyrazol-S-carboxamid und 8,4 g Benzoesäure 45 Minuten auf 1250C. Die erkaltete Schmelze wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt; der gelbe Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 7,1 g 1,3- Dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 189-19O0C (aus Essigsäureethylester).
Beispiel 20
■jq Man erhitzt 2,0 g 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1,S-dimethyl-pyrazol-ö-carbonsäuremethylester und 2,0 g Benzoesäure 1 Stunde auf 12O0C und anschliessend 2 Stunden auf 14O0C, wonach das Dünnschichtchromatogramm vollständige Umsetzung anzeigt. Die erkaltete Schmelze wird mit warmer Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt, der abgesaugte Niederschlag (1,55 g) wird aus Essigsäureethylester und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 1,3-Dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol o [4 ,j3-b]|I1 ,5]behzodiäzepin-tO-on', F. 189-19O0C.
Analog erhält man 1,3-Dimethyl-i,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on durch Erhitzen von
4-[(2-Aminophenyl)aniino]-1,S-dimethyl-pyrazol-S-carbonsäureethylester bzw. 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carbonsäure-n-amylester in Gegenwart von Benzoesäure.
Beispiel"21 Analog Beispiel 17 erhält man
i-Isopropyl-3-methyl-i ,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]be.nzodiazepin-10-on,
3-Ethyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol o[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (F. 164-1650C),
3-Isopropyl-1-methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1,5]benzodi azepi n-10-on,
1-Methyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazoloC4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on
(F, 201-2030C), 1-Ethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b]Ci ,5]benzodi.azepin-10-on, 1-Isopropyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolο[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on
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-^r- 8/80
wenn man in Xylol in Gegenwart von Benzoesäure 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1-isopropyi-N,N,3-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid, ^[(Z-AminophenyDaminol-S-ethyl-N.Nii-triniethyl-pyrazol-S-carboxaniid, 4-[(2-Aminopheny1)amino>3-1sopropyl-NsN,1-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid, 4-[(2-Aminophenyl)amino]-N,N,1-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid, 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1-ethyl-N,N-dimethyl-pyrazol-5-carboxaraid bzw. 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1-isopropy1-N,N-dimethyl-pyr.azol-5-carboxamid erhitzt.
Beispiel 22 '
Man hydriert 2,4 g 1,3-Diraethyl-4-C(2-nitrQphenyl)amino]-pyrazQl-5-carbonsäurephenylester in 150 ml Toluol und 5 ml Eisessig mit 0,75 g 10 % Palladium-Kohle bei Raumtemperatur 2,1 Stunden in einer Umlaufhydrierungsapparatur. Man engt die filtrierte Lösung im Vakuum ein und chromatogra- phiert den Rückstand Über eine Kiesel gel säule mit Petrolether (50°/70°C)/ Essigsäureethylester (1:1) und erhält 1,1. g 1,3-Dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, F. 189-19O0C.
Hydriert man den Phenylester ohne Zusatz von Eisessig, bildet sich unter langsamer Wasserstoffaufnahme 4-[(2-Am1nophenyl)amino]-1,3-dimethyT-pyrazol-5-carbonsäurephenylester, der nach Zusatz von Eisessig zum Pyrazolobenzodiazepinon ringschließt.
Beispiel 23
25. Man versetzt 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carbonsäure (Rückstand aus Versuch 4) mit 80 ml trockenem Dioxan und 8,3 g Triethylamin, tropft bei O0C 8,8 g ChIorameisensäureethylester in 15 Minuten zu und rührt noch 1,5 Stunden unter Erwärmung auf Raumtemperatur. Man versetzt die Lösung mit Natriumhydrogencarbonatlösung, engt bis zur Trockne ein und kocht den Rückstand mit Chloroform aus. Man engt ein und chromatographiert den Rückstand über eine Kiesel gel säule" mit Petrolether (50/700C)/ Essigester (1:1) und erhält 7,5 gt,3-Dimethyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo-C4,3-b]Ds5]benzodiazepin-10-on, F. -189-19O0C (aus Toluol).
130008/0907
Die folgenden "Versuche" dienen zur näheren Erläuterung der Herstellung der Ausgangsverbindungen (Zwischenprodukte)
A. 4-[2-(Ami nophenyl)ami no]-S-pyrazolcarbonsäurederi vate Versuch 1: 4-[2-(Aminophenyl)amino]-N,N,1,3-tetramethylpyrazol-5-carboxamid
85,4 g N,N,1,3-Tetramethyl-4-[(2-nitrophenyl)am1np]-pyrazo1-5-carboxamid, 8,5 g 10 % Palladium-Kohle und 1100 ml Methanol werden 3,5 Stunden bei 250C in einer Umlaufhydrierungsapparatur drucklos hydriert. Man filtriert, engt die Lösung zur Trockne ein und rührt den Rückstand mit einer Mischung aus 80 ml Petrol ether (Kp. 50-700C) und 40 ml Essigsäureethylester. Man erhält 75 g 4-[2-(Aminophenyl)amino]-N,N,1,3-tetramethylpyrazol-5-carboxamid,. zuerst F. 137-1390C, beim Stehen Umwandlung in ein Produkt mit F. 171-1720C.
Analog erhält man
4-[(2-Aminophenyl)amino]-N,1,3-trimethyl-pyrazol-5-carboxaniid (F J51,5-152.50C 4-[(2-Aminophenyl)amino]-N,N-diethyl-1,3-dimethyl-pyrazol-S.-carboxamid, 1-[[4t[(2-Aminophenyl)amino]-1,3-dimethyl-pyrazol-5-yij -carbonyi]-piperidin,
4-[(2-Aminophenyl)amino]-1-ethyl-N,N,3-trimethy1-pyrazol-5-carboxamid
(F. 144-1450C),
4-[(2-Aminophenyl)amino]-1-isopropyl-N,N,3-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid,
4-[(2-Aminophenyl)amino]-N,N, 1-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid.' (F. 142-1440C), 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1-ethyl-N,N-dimethyl-pyrazol-5-carboxamid, 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1-isopropyl-N,N-dimethyl-pyrazol-5-carboxamid, 4- [(2-Ami nophenyl)ami no]-3-ethyl -N,N,1-trimethyl-pyrazol-5-carboxami d, 4- [(2-Ami nophenyl)ami no]-3-i sopropyl-N,N,1-trimethyl-pyrazol-5-carboxami d, 4-[(2-Aminophenyl)amino]-N, 1,3-trimethyl -N-phenyl-pyrazol-5-carboxamid aus
N,1,3-Trimethyl-4-[(2-nitrophenyl )amino]-pyrazol-5-carboxamid, N,N-Diethyl-1,3-dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid, 1-[B >3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyl )amino]-pyrazol-5-ylJ -carbonyl]-piperi-
din, 1-Ethyl-N,N,3^trimethyl-4-[(2-nitrophenyl )amino]-pyrazol-5-carboxamid,
130008/0907
COPY
ORIGINAL INSPECTED
amid,
N,N,1-Trimethyl-4-[(2-nitrophenyl )amino]-pyrazol-5-carboxamid, 1-Ethyl-N,N-dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyr.azo1-5-carboxamid, 1-Isopropyl-N,N-dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid,
3-Isopropy1-N,N,1-trimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid bzw, N7r»3-Trirae.thyl-4-[(2-nitrophenyl )amido]-N-phenyl -pyr.azol-5-carboxamid durch Reduktion der Nitrogruppe.
Versuch 2: 4-[(2-Aminophenyl )amino]-1 }3-dimethyl-pyr.azol-5-carboxamid Man hydriert 8,6 g 1,3-Dimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid an 0,8 g 10 % Palladium-Kohle und 4Q0 ml .Ethanol 1 Stunde bei 5O0C analog Versuch 1. Man filtriert, engt das Filtrat zur Trockne ein, kristallisiert den EindampfungsrUckstand aus 160 ml Essigsä'ureethylester und 120 ml Cyclohexan um und erhält 7,1. g 4-[(2-Aminophenyl )amino]-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carboxamid. F. 182-1840C (Zers.).
Versuch 3; 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carbonsäure-namylester
15 g 1,3-Dimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carbonsäure-n-amylester werden in 250 ml Ethanol mit 4 g 10 % Palladium-Kohle 5 Stunden in einer drucklosen Umlaufhydrierungsapparatur bei Raumtemperatur hydriert, wonach das DUnnschichtchromatogramm quantitative Umsetzung anzeigt. Man filtriert den Katalysator ab, engt die Lösung im Vakuum ein und erhält als öligen Rückstand 13,5 g 4-ß2-Aminophenyl)amino]-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carbonsäure-n-amyl ester.
Analog erhält man
4-C(2-Aminophenyl)amino]-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carbonsäuremethylester (F. 100-101,50C), 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1,3-dimethyl -pyrazol-5-carbonsäureethylester, 4-[(2-Aminophenyl)amino]-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carbonsäurephenylester
1,3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyi)amino]-pyrazol-5-carbonsäuremethylester, 1,3-D1methyl-4-[(2-nitrophenyl )amino]-pyrazol-5-carbonsäureethylester bzw. 1,3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyl )amino]-pyrazol-5-carbonsäurephenylester durch Reduktion der Nitrogruppe (Hydrierung) in Methanol. ·
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Versuch 4; 4-[(2-Aminopheny1)amino]-1,3-diniethyl-pyrazol-5-carbonsäure
Man versetzt 13 g 1 ,S-Dimethyl^-EU-aminophenylJaraimJ-pyrazol-S-carbonsäur.en-amylester bei Raumtemperatur mit einer Lösung-von 2,9 g Natriumhydroxid in 1QQ ml entgastem Ethanol und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Man stellt die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 9, destilliert den Alkohol ab, schüttelt die wässerige Lösung mit Dichlormethan aus, stellt die wässerige Lösung auf pH 7 und engt bei 6Q0C im Vakuum ein. Als Rückstand erhält man vermischt mit anorganischen Salzen zum Teil ölige 4-(2-Aminopheny1ami no)-1,3-di methyl-pyrazol-5-carbonsäure.
B: 4-C(2-Nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carbonsäurederivate
Versuch 5: N,N,1,3-Tetramethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid
Zu einer Lösung von 26,5 g 4-Amino-N,N,1,S-tetramethylpyräzol-S-carboxamid in 1QQ ml Dimethylformamid fügt man unter Stickstoff 10,5 g Natriumhydrid (75 % in Paraffinöl), tropft zu der Suspension innerhalb 2 Stunden bei 4Q-45°C eine Lösung von 28 g 1-Fluor-2-nitrobenzol in 25 ml Dimethylformamid, rührt noch 4 Stunden bei 4Q0C, neutralisiert die rote Lösung durch Zugabe von Eisessig und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man unterwirft den Rückstand einer Wasserdampfdestillation, löst den Rückstand in Dichlormethan/Methanol (9:1), Chromatographiert über Kieselgel und erhält 35,0 g gelbe Kristalle von N,N,1,3-Tetramethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid. F. 144-1460C (aus Essig- säureethylester).
Analog erhält man
N,N-DiethyT-1,3-dimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid, 1-[£i »3-Dimethy1-4-[(2-nitrophenyl) ami no] -pyrazol -5-yl] -carbonyl] -pi peridin, 1-Ethyl-N,N,3-trimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid
(F. 97-980C), 1-Isopropyl-N,N,3-trimethyl-4-C(2-nitrophenyl)aminoi-pyrazol-5-carboxamid, N,N,1-Trimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid (F. 138,5 -14O0C),
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1 -Ethyl-N,N-dimethyl-4-[(2-ni trophenyl)amino]-pyrazo1-5-carboxami d, 1-IsopropyT-Ν,Ν-dimethyi-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid, 3-Ethyl-N,N,1-trimethyl-4-[(2-nitropheny1)amino]-pyrazol-5-carboxamid
(F. 114-1150C) bzw.
3-Isopropyl-N,N,1-trimethyl-4-C(2-ni trophenyl)ami no]-pyrazol-5-carboxamid aus
4-Aminp-N,N-diethyl-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carboxamid, 1-Q4-Amino-1,3-dimethyl-pyrazol-5-yl)-carbonyl]-piperidin, 4-Ami no-1-ethyl-N ,N,3-trimethyl-pyrazol-5-carboxami d, 4-Amino-t-isopropy^-N,N,3-trimethy^-pyrazo^-5-carboxamid, 4-Ami no-N,N,1-trimethyl-pyrazo1-5-carboxami d, 4-Ami no-1-ethyl-N,N-dimethyl-pyrazol-5-carboxami d, 4-Ami no-1 -i sopropyl -N ,N-di'methyl -pyrazol -5-carboxami d, 4-Amino-3-ethyl-N ,N,1-trimethyl-pyrazol-5-carboxami d bzw. 4-Amino-3-isopropyl-N,N,1-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid • durch Umsetzung mit 1-Fluor-2-nitrobenzol.
Versuch 6; N,N,1,3-Tetramethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid
Zu einer Lösung von 2,0 g 4-Amino-N,N,1s3-tetramethy1-pyrazol-5-carboxamid in 20 ml Dimethylformamid fUgt man unter Stickstoff 1,1 g Natriumhydrid (75 % in Paraffinöl) und dann 3,5 g i-Chlor-2-nitrobenzol, rührt 4 Stunden bei 400C und 24 Stunden bei Raumtemperatur und arbeitet analog Versuch 5 auf. Man erhält 2,0 g N9NJ93-Tetramethyl-4-[(2-nitrophenyl)- amino]-pyrazo1-5-carboxamid, F. 144-1460C.
Versuch 7; N,N,1,3-Tetramethyl-4-[(2«nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-j carboxamid
2,0 g 4-Amino-N,N,1,3-tetramethyl-pyrazol°5°carboxamid, 2,0 g 1-Fluor- . 2-nitrobenzol und 1,8 g N-Ethylmorpholin v^/erden 12 Stunden auf 15O0C er hitzt. Man versetzt das Reaktionsprodukt mit verdünnter Salzsäure, saugt den kristallinen Rückstand ab, trocknet ihn und rührt mit wenig Petrolether (Kp. 4O0C) aus. Man erhält 2,5 g N,Nt1,3-Tetramethyl-4-[(2-n1trophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid, F0 144-1460C (aus Essigester).
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Analog erhält man aus 4-Amino-N,1,S-trimethyi-pyrazoi-S-carboxamidhydrochiorid, N-Ethyimorpholin und 1-F1uor-2-nitrobenzol als gelbe Kristalle N,1,3-Trimethyl-4-[(2-nitrophenyl)am1no]-pyrazo1-5-carboxaraid, F. 223-2250C.
Versuch 8: 1,3-Dimethyl-4-C(2-nitrophenyl)am1no]-pyra2ol-5-carboxaniid Man behandelt eine Mischung aus 10,35 g 4-Amino-t,3-dimethy1-pyrazo1-5-• carboxamid-hydrochlorid, 22,4 g 1-Brom-2-nitrobenzo1, 15 g gemahlenem Kaliumcarbonat, 2,7 g Kupfer(I)-ch1orid und 55 ml Dimethylformamid zur Homogenisierung mit Ultraschall und erwärmt 1 Stunde auf 9O0C. Man destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand mit einer Mischung aus Methylenchlorid/Methanol (93:7) Über Kieselgel und kristallisiert aus Toluol um. Man erhält 10,0 g gelbe Kristalle von 1,3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid, F^ 232-2330C.
Analog erhält man
N,1,3-Trimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid (F. 223-2250C)
aus
4-Amino-N,1,S-trimethyl-pyrazol-S-carboxamid-hydrochlorid durch Umsetzung mit 1-Brom-2-nitrobenzol.
Versuch 9: 1,3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazo1-5-carbonsäure-namylester
' 16 g 4-Am1no-1,3-d1methy1-pyrazol-5-carbonsäureethylester, 36 g 1-Brom-2-nitrobenzol, 24 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 ml n-Amy1a1kohol werden 12 Stunden unter langsamem Abdestiliieren von Reaktionswasser über eine kurze Kolonne erhitzt, wobei 8,2 g Kupferpulver und 8,2 g KupferCD-chlorid, in jeweils 4 Portionen verteilt,, zugesetzt werden.
Man verdünnt die abgekühlte Reaktionsmischung mit 250 ml Essigsäureethylester, filtriert die anorganischen Salze ab, engt ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand über eine Kiesel gel säule mit Petrol ether (50/70°C)/Essigsäureethylester (4:1).- Durch Umesterung mit dem Lösungsmittel während der Reaktion isoliert man als Hauptfraktion nicht den entsprechenden Ethylester, sondern 20 g öligen h3-Dimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carbonsäure-n-amylester. F. 60-620C (aus . t Methanol/Wasser). 130008/0907
'^'C9I 8/8°
Versuch 1Q: 1,3-Dimethyl-4-[(2-nitröphenyl )amino]pyr.azol-5-carbonsäure 4,05. g 1,3-Dimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carbonsäure-n-amyl ester (Versuch 9) und eine Lösung von 0,7 g Natriumhydroxid in 80 ml Ethanol werden 4 Stunden bei 4Q0C in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Man stumpft die Lösung mit Eisessig auf pH 9-10 ab, engt im Vakuum ein, ' versetzt den Rückstand mit Wasser, schüttelt mit Dichlormethan aus und säuert die wässerige Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält 2,7 g 1,3-Dimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carbonsä'ure/ F. 253-2540C (Zers.).
Versuch 11: 1,3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]pyrazol-5-carbonsäure-
chlorid
2,6 g 1,3-Dimethyl-4-l:(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol.T5-carbonsäure und 10 ml Thionylchlorid werden 3 Stunden bei 8O0C gerührt, die Lösung eingeengt und je 3 mal mit 10 ml Toluol versetzt und wieder eingeengt. Man erhält als orangefarbenes Dl 2,9 g 1,3-Dimethyl-4-[(2-nitro- phenyl)amino]-pyrazol-5-carbonsäurechlorid.
Versuch 12: 1,3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carbonsäurephenylester
Das Carbonsäurechlorid aus Versuch 11 wird mit 5 ml absolutem Dioxan und 1,6 g Natriumphenol at 30 Minuten auf 8O0C erwärmt, die Lösung filtriert und eingeengt. Man versetzt mit Toluol, schüttelt mehrmals mit Wasser aus und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man er hält als 01 3,0 g 1,3-Dimethyl-4-C(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carbon- säurephenylester.
Versuch 13: 1,3-Dimethyl-[4-(2-nitrophenyl)amino]pyrazol-5-carbonsäuremethylester
Man erhitzt 13,0 g 4-Amino-1,S-dimethyl-pyrazol-ö-carbonsäuremethyl-
ester, 32,0 g 1-Brom-2-nitrobenzol, 10,7 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 8,0 g Kupfer(I)-chlorid (Zugabe in 3 Portionen) und 75 ml Dimethylformamid 9 Stunden auf 15O0C, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert den Rückstand mit Cyclohexan/Essigsäurethyl ester (1:1) über Kieselgel. Man erhält 3,1 g 1,3-Dimethyl-[4-(2-nitro-
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phenyl)amino]pyräzol-5-carbonsäuremethylester, F. 127-1290C, und als Nebenprodukt 1,3-Dimethy1-4-[(2-nitrophenyl)amino]pyrazol,F. 171-1730C.
Versuch 14: N,1,3-Trimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-N-phenyl-pyrazol-5-carboxamid
Zu einer Lösung von 2,95 g 1,3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carbonsäurechlorid in 10 ml Dioxan tropft man 2,7 g N-Methylanilin und erwärmt 1 Stunde auf 9O0C. Man engt die Lösung im Vakuum ein, versetzt mit Wasser und etwas verdünnter Salzsäure und erhält 3,1 g N,1,3-Trimethyl-4-[(2-nitrophenyl )amino]-N-phenyl-pyrazol-5-carboxamid.
Analog erhält man
N,N-Diethyl-1,3-dimethyT-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-carboxamid, 1—Cp »3-Dimethyl-4-[(2-nitrophenyl)amino]-pyrazol-5-yl] -carbonyl]-piperidin, N,1,3-Trimethyl-4-[(2-nitrophenyl) ami no]-pyrazol-5-carboxamid durch umsetzung des Säurechlorids mit Diethylamin, Piperidin oder Methylamin,
C: 4-Anrinopyrazol-5-carbonsäurederivate Versuch"Iff; 4-Amino-N,N,1,3-tetramethyl-pyrazol-5-carboxamid
19,Q g N,N,1,3-Tetramethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid in 400 ml Methanol werden in Gegenwart von 2,0 g 10 % Palladium-Kohle im Autoklaven mit 80-110 bar (8000-11000 kPa) Wasserstoffdruck 8 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und erhält 16,1 g kristallines 4-Amino-N,N,1,3-tetramethylpyrazol-5-carboxamid, F. 116-1180C (aus. Ethylacetat).
Analog erhält man
4-Amino-N,1,3-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid (Hydrochloric F. 242-2440C), 4-Amino-1-ethyl-N,N,3-trimethyl-pyrazol-"5-carboxamid (F. 81-820C),
4-Amino-NlN-diethyl-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carboxamid, 1-[(4-Amino-1,3-dimethyl-pyrazol-5-yl)-carbonyl]-piperidin, 4-Amino-N,N,1-trimethyl-pyrazol-5-carboxamid (F. 127-1330C), 4-Amino-1-Ethyl-N,N-dimethyl-pyrazol-5-carboxamid,
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"Χ" Q
4-Am1no-1-isopropyl-Ν,Ν-dimethyl-pyrazol-5-carboxamid, ^Amino-a-ethyl-NjN.I-trimethyl-pyrazol-S-carboxamid bzw. 4-Amino-3-isopropyl -Ν,Ν.,1 -trimethyl -pyrazol -5-carboxamid durch Hydrierung von
N,1,3-Trimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid,
1-Ethyl-N,N,3-trimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid, N,N-Diethyl-1,3-dimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid, 1-C(1»3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-5-y1)-carbonyl]-p1peridin, N, N, 1-Trimethyl-4-ni tro-pyrazol-5-carboxami d,
IQ 1-Ethyl-N,N-dimethyl-4-nitrö-pyrazoi-5-carboxamid,
1-Isopropyl-N ,N-dimethyl-4-ni tro-pyrazol-5-carboxamid, 3-Ethyl-N,N,1-trimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid bzw. 3-Isopropyl-N,N,1-trimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid.
Versuch'16: 4-Amino-1,3-dimethyl-pyräzol-5-carboxamid
a) Man hydriert 10,5 g 1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid in 150 ml Methanol mit 1,0 g 10 % Palladium-Kohle im Autoklaven mit 50 bar Wasserstoffdruck 2 Stunden bei 7O0C. Man filtriert und engt 1m Vakuum zur Trockne ein. Die freie Base (F. 155-1570C nach Um kristallisation aus Essigsäureethylester/Cyclohexan) wird in Ethanol gelöst und mit etherischer Chlorwasserstofflösung werden 7,4 g Hydrochiorid (F. 232-2340C unter Zers.) gefällt.
b) Zu einer Suspension von 2,0 g I.S-DimethyW-nitropyrazol-S-carboxamid und ca. 0,2 g feuchtem Raney-Nickel in 15 ml Ethanol tropft man bei 60°-75°C 1,1 ml Hydrazinhydrat, hält die Lösung 1,5 Stunden am Sieden, filtriert, engt im Vakuum zur Trockne ein und fällt mit etherischer Chlorwasserstofflösung 1,3 g Hydrochlorid aus, ¥ 232-2340C (Zers.). .
Versuch 17: 4rAm1no-1,3-dimethyl-pyrazol-5-carbonsäureethylester 20 g1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carbonsSureethyiester werden in 250 ml Ethanol mit 4 g 10 % Palladium-Kohle 5,5 Stunden 1n einer drucklosen Umlauf hydrierungsapparatür bei Raumtemperatur hydriert. Man engt die Lösung ein und bringt den Rückstand durch Zusatz von Petrol ether (50/700C) zur
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Kristallisation. Man.erhält 15,6 g 4-Am1no-1,S-dimethyl-pyrazoi-ö-carbonsäureethylester, F. 55,5-56,50C.
Analog erhält man
4-Amino-1,3-diniethyl-pyrazo1-5-.carbönsäuremethy1 ester (F. 76-780C, Hydrochlorid F. 183-1850C unter Zers.) bzw. 4-Aniino-1,3-dimethyl-pyrazo1-5-carbonsäure-n-amy1ester (Hydrochlorid F. 131· 1330C) aus
,S-Oimethyl^-nitro-pyrazol-S-carbonsäuremethylester bzw. 1 ,S-DimethyW-nitro-pyrazoi-ö-carbonsäure-n-amylester.
D: 4-Nitro-pyrazol-5-carbonsäurederivate Versuch 18: N,N,1 ,S-Tetramethyl^-nitro-pyrazol-S-carboxamid
Man tropft eine Lösung von 4Q g 1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carbon-
säurechlorid in 50 m1 Dichlormethan bei 10-200C unter Kühlung, zu 43 g einer 40 % wässerigen Dimethylaminlösung, rührt noch 20 Minuten, macht mit Kaliumcarbonat alkalisch, trennt die organische Schicht ab und schüttelt die wässerige Phase mit Dichlormethan aus. Man trocknet die organische Lösung , engt sie ein, verreibt den Rückstand mit Petrol - ether (Kp. 40-700C) und erhält 38,3 g N,N,1 ,S-TetramethyW-nitro-pyra- zol-5-carboxamid, F. 57-59,50C, das sich beim Umkristallisieren aus Cyclohexan in ein Produkt mit F. 114-115,50C umwandelt.
Analog werden
NJ^-Trimethyl^-nitro-pyrazol-S-carboxamid (F. 158-16O0C), i-Ethyl-M^-trimethyM-nitro-pyrazol-S-carboxamid (F. 59-60,50C), 1 -CCi ,S-Dimethyl^-nitro-pyrazol-ö-yi )-carbonyl]-piperidin, N,N,1-Trimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid (F. 104-1190C), i-Ethyl-NjN-dimethyl^-nitro-pyrazol-ö-carboxamid, i-Isopropyl-NjN-dimethyl^-nitro-pyrazol-S-carboxamid, S-Ethyl-M.I-tn'methyl^-nitro-pyrazol-S-carboxamid (F. 91-920C), 3-Isopropyl -N ,N, 1 -trimethyl -4-ni tro-pyrazol -5-carboxami d..bzw. 4-C(1-Ethyl-3-methyl-4-nitro-pyrazol-5-yl)-carbonyl]-morpholin,
aus den entsprechenden 4-Nitro-pyrazol-5-carbonsäurechloriden und Auinen erhalten.
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■ ■ -J*' 8/M
Versuch 19·: 1 ,S-DimethyW-nitro-pyrazol-ö-carboxamid 27,2 g 1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carbonitril und 65 ml konzentrierte Schwefelsäure werden 6 Stunden bei 8Q0C gerührt. Man gießt auf 700 g Eis und Wasser, filtriert den Niederschlag ab, suspendiert ihn in Eiswasser und neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat und erhält 27,3 g 1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carboxamid, F. 164-1650C.
Versuch 20; 1,3-D1methyl-4-nitro-pyrazol-ö-carbonsäureethylester Zu 37 g 1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-5-carbonsäure werden in Portionen
44,6 g Phosphorpentachlorid.'zugegeben, wobei sich der Ansatz allmählich verflüssigt. Unter Rühren wird auf 1000C Badtemperatur geheizt und nach 1 Stunde Rühren im Rotationsverdampfer eingeengt, 3 mal Toluol zugegeben- und wieder eingeengt. Zu dem kristallisierten Rückstand von 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazol-5-carbonsäurechloridfügt man unter Kühlen 37 ml absolutes Ethanol hinzu, erwärmt 1 Stunde auf 5Q0C, engt die Lösung im Vakuum ein, versetzt mit 300 ml Essigsäureethylester, schüttelt mit Natriumhydrogencarbonatlösung aus und engt ein. Man erhält 41,2 g 1 ,S-Dimethyl^-nitropyrazol-5-carbonsäureethylester, F. 47-480C.
Analog erhält man
!,S-DimethyM-nitro-pyrazol-ö-carbonsäuremethylester (F. 71-720C).bzw. 1,3-Dimethyl-4-nitro-pyrazol-ö-carbonsäure-n-amylester (01) aus i^-DimethyM-nitro-pyrazol-ö-carbonsäurechlorid und dem entsprechenden Alkohol.
Versuch 21: 1-Methyl-4-nitro-pyrazol-5-carbonsäure 18,8 g 1-Methyl-pyrazol-5-carbonsäure (F. 227-2280C) werden in einer Mischung aus 23,5 g 100 %iger Salpetersäure und 17 ml 25 %igem Oleum 8· Stunden bei 55 - 6O0C und 4,5 Stunden bei 70 - 750C gerührt. Man gießt ■ auf Eis, extrahiert mit Dichlormethan/Ethanol (9;1) und engt ein. Man erhält 27 g 1-Methyl-4-nitro-pyrazol-5-carbonsäure, F. 162-1640C unter Zers. (aus Ethylacetat).
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Versuch 22: 3-Isopropyl-1 -methyl-4-nitro-pyrazol-5-carbonsä'ure
a) Zu einer Lösung von 23,0 g Natrium in 290 ml absolutem Ethanol tropft man bei 6-2Q0C unter leichtem Kühlen eine Mischung aus 148 g Oxalsäurediethylester und 86 g Aceton und läßt die kristallisierende Mischung über Nacht stehen. Man verdünnt mit 500 ml Ethanol, filtriert und erhält 185 g Natrium-5-methyl-2,4-dioxo-hexanoat.
b) Zu 180 g Natriumsalz aus (a) in 800 ml Ethanol tropft man 44,6 g Eisessig in 200 ml Ethanol und bei -3° bis O0C 52,9 g Hydrazinhydrat, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Man destiliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt mit Toluol, engt ein, trocknet den kristallinen Rückstand über Paraffin und turbiniert ihn in 600 ml Eiswasser. Man erhält 141 g 5-Isopropyl-pyrazol-3-carbonsäureethylester, F. 70,5-710C (aus Wasser).
c) 5,9 g des Esters aus (b) und 4,1 g Dimethylsulfat werden 2,5 Stunden auf 9Q0C erwärmt, dann tropft man 18 ml 6n Natronlauge zu, rührt 2,5 Stunden bei 8O0C, säuert in der Wärme mit konzentrierter Salzsäure an, filtriert den Niederschlag ab und rührt ihn in Eiswasser und erhält 4,1 g 3-Isopropyl-1-methyl-pyrazol-5-carbonsäure, F. 159-1600C (aus Dioxan/Cyclohexan).
d) 4 g Carbonsäure aus (c), 3,6 ml 100 %ige Salpetersäure und 4,2 ml 25 %iges Oleum werden 20 Stunden bei 6O0C und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf Eis und erhält 3-Isopropyl-1-methyl-4-nitro-pyrazol-5-carbonsäure.
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Die folgenden Beispiele beschreiben die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindung zu Arzneimitteln.
Beispiel l·-- . · ■-
10 000 Tabletten mit ainem Wirkstoffgehalt von 20 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
200 g 1J3-Dimethyl-4-C(4-methyl-piperazin-1-yT)acetyl]-1)4,9J.1"Q-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]behzodiazepin-10-on, 900 g Maisstärke, 500 g Milch zucker, 30.g amorphe Kieselsäure und 40 g Natriumlauryisulfat v/erden gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 50 g Polyvinylpyrrolidon (mittl."Mol.-Gewicht 25 000) in 320 ml Alkohol befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 40° getrocknet und mit 16Q g Pektin, 100 g Talk und 20 g Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird' zu Tabletten ä 200 mg mit 8 mm Durchmesser verpreßt.
Beispiel 2 20
■100 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
3 000 g 1,3-Dimethyl-4-C(4-methyl-piperazin-1-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydrO' pyrazolo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on werden mit 5 000 g Neutralöl (MiglyolR812) gemischt und in Weichgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 3
100 000 Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 30 mg werden aus folgenden
Bestandteilen hergestellt:
1 500 g 1,3-Dimethyl-4-[(4-methyl-piperäzin-1-yl)acetyl]-1,4,9s10-tetrahydropyrazoTo[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on und 1 500 g Magnesiumtrisilikat werden mit 5 000 g Neutralöl (Miglyo1R812) gemischt und in Weichgelatinekapseln abgefüllt.
130008/0907
182
8/80
10
. ' Pharmakologie
Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung der pharmakologisch wirksamen Pyrazolobehzodiazepinone läßt sich am Modell der sogenannten Shay-Ratte nachweisen. Hierbei erweisen sich die erfindungsgemä'ßen Verbindungen dem bekannten Handelsprodukt Carbenoxolon(i) in der Magenschutzwirkung und der Toxizität eindeutig überlegen, wie sich beispielsweise am Vergleich von (1) und 1,3-Dimethyl-4-C(4-methyl-piperazfn-1-yl2acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazolo[4,3-b][1,5]behzodiazepin-10-on(2) zeigen läßt.
Tabelle I Antiulcerogene Wirkung und Toxizität von Pyrazolobenzodiazepinonen
15 20 25 30
Lfd.Nr. Toxizität
LD50[mg/kg] i.v.
Maus 		Magenschutzwirkung
ED5Q[mg/kg] p.o.
Ratte 		TQ
LD50/ED50		 Magensekretion+
% Hemmung
Ratte
1
2		 290
210		 *70
2,5		 4,1
84,0		 7
20
35
ED50 = Dosis, die den Ulcusindex bei der behandelten Gruppe gegenüber
der Kontrollgruppe um 50 % mindert LD50 = Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben TQ = Therapeutischer Quotient LDg0/ED5Q
+) % Hemmung = Hemmung der Magensekretion (in %). 4 Stunden nach Applikation der antiulcerogenen ED50
Es sei besonders darauf hingewiesen, daß bei Verbindung 1 zwar eine ED50 noch bestiranbar ist, die Dosiswirkungskurve dann jedoch sehr stark abflacht, so daß selbst bei 300 mg/kg keine wesentliche Steigerung der antiulcerogenen Wirkung erreichbar ist. Im Gegensatz dazu 1st die Wirkung von Verbindung 2 streng dosisabhängig; es lassen sich Hemmeffekte bis 95 % (30 rag/kg) erreichen.
130Q08/09Q7
ORIGINAL fNSPECTED
' ί~ζ ' 8/80
Die.Prüfung der antiulcerogenen Wirkung erfolgte nach der Methode der sogenannten Shay-Ratte:
Die Uicusprovokation erfolgt bei 24 Stunden nüchtern gehaltenen Ratten (weiblich, 180 - 200 g, 4 Tiere je Käfig auf hohem Gitterrost) durch Pylorus!igatür (unter Diethylethernarkose) und orale Applikation von 100 mg/i.O ml/kg Acetyl sal icy! säure. Die zu testenden Substanzen werden oral (10 ml/kg) 1 Stunde vor der Pylorusligatur verabreicht. Der Wundverschluß wird mittels Miehe!klammern vorgenommen. 4 Stunden danach erfolgt die Tötung der Tiere im Etherrausch durch Atlas-Dislokation und die Resektion des Magens. Der Magen wird längs eröffnet und auf einer Korkplatte fixiert, nachdem zuvor die Menge des sezernierten Magensaftes (Volumen) bestimmt wurde; mit einem Stereomikroskop werden bei 10-facher Vergrößerung Anzahl und Größe (* Durchmesser) vorhandener Ulcera ermittelt. Das Produkt aus Schweregrad (gemäß nachfolgender Punkteskala) und Anzahl der Ulcera dient als individueller Ulcusindex.
Punkteskala: 0,1 - 1.4 mm 0 6
keine Ulcera 1,5 - 2,4 mm 1
Ulcusdurchmesser 2,5 - 3,4 mm 2
- 3,5 - 4,4 mm 3
4,5 - 5,4 mm 4
>5,5 mm 5
Als Maß für den antiulcerogenen Effekt dient die Minderung des mittleren Ulcus-Index jeder behandelten Gruppe gegenüber dem der Kontroll gruppe (= 100 %), Die EDgQ bezeichnet die Dosis, die den mittleren Ulcusindex um 50 % mindert.
Bestimmung der Toxizität
Die Toxizitätsuntersuchungen werden an weiblichen NMRI-Mäusen (Körpergewicht 22 - 26 g) durchgeführt. Die Tiere (5 Tiere pro Dosis) erhalten Fut ter und Wasser ad libitum. Verschiedene Dosen der Substanzen werden intravenös (Injektionsdauer 1 Minute) verabreicht. Die Beobachtungsdauer beträgt 7 Tage. Die LD50, d.h. die Dosis, bei der 50 % der Tiere sterben, wird mittels linearer Regression ermittelt.
130008/0907

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ( 1. Substituierte Pyrazolobenzodi.azepinone der allgemeinen Formel I
    worin
    R einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    2
    R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-
    Ί5 ' atomen,
    R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO-A-R , R ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R )R und R einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenyl-
    rest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, 20
    D eine Her RarloifHinnon \jnn P hat nHov* Hio Rrnnnp -^Γ1-|_/
    S S 7 8
    R eine der Bedeutungen von R hat oder die Gruppe -(CH7L-N(R )R darstellt oder
    R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine gegebenenfalls in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe oder durch eine Benzylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4-Dimethylpiperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und
    R eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
    m 2 oder 3 bedeuten,
    sowie ihre Sä'ureadditionssalze.
    130008 /i3 § 0 7
    ORIG/NAL INSPECTED
    -2- 302S281
    2. Substituierte Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin
    R einen Methyl rest,
    ο
    R einen Methylrest,,
    3 4
    R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO-A-R ,
    R ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R )R und R einen Alkyl rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    R eine der Bedeutungen von R hat oder
    5 6
    R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine in 4-Position durch eine Methyloder Ethyl gruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und
    A eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze.
    3. Substituierte Pyrazolobenzodiazepinone nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeinen Formel I*
    ' J*
    *xy (i*
    130 0 0 8/0907
    - 3 - 8/80
    won n
    1*
    R einen Methyl- oder Ethyl rest,
    2*
    R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethyl rest,
    3* ' 4*
    R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -CO-A*-R 4*
    R ein Chloratom und
    A* eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und ihre Säureadditionssalze..
    4. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen A* eine Methylengruppe bedeutet.
    5. Verbindungen nach Anspruch 3, in denen R einen Methyl- oder Ethyl rest
    2* 3*
    und R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest, R ein Wasserstoff atom oder die Gruppe -CO-CH2-Cl bedeuten, sowie ihre Säureadditionssalze, 15
    6. Substituierte Pyrazolobenzodiazepinone nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I**
    3** 2**
    worin
    R1** einen Methyl- oder Ethylrest,
    R2** ein Wasserstoffatom, einen-Methyl- oder Ethylrest,
    R3** die Gruppe -C0-A**-R4**,
    R4** die Gruppe -N(R5**)R6** und
    R5** einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    R6** die Bedeutung von R5** hat oder die Gruppe -(CH2)m*+-N(R )R darstellt oder
    1 3 0 0 G 8 / Q 9 O 7
    " 4 " 8/80
    R . und R _gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine in ^-Position durch eine Methyl-, Ethyl- oder Senzylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4-0imethyl-piperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und 7**
    R eine Methyl- oder Ethylgruppe,
    8**
    R eine Methyl- oder EthyTgruppe,
    m** 2 oder 3,
    A** eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    und ihre Säureadditionssalze.
    1** 7. Verbindungen nach Anspruch 6, in denen R einen Methyl- oder Ethyl-
    rest, R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest, R
    einen Methyl- oder Ethylrest bedeuten, R die Bedeutung von R hat
    7** Q** ς** ß**
    oder die Gruppe (CH2) **-N(R )R darstellt oder R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen Pyrrolidino-, Piperidino-
    nn 7** 8**
    cu oder Hexahydroazepin-1-yl-rest, R und R einen Methyl- oder Ethylrest, m** 2 und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    1 ** o. Verbindungen nach Anspruch 6, in denen R einen Methyl- oder Ethylrest,
    or 2** ζ** β**
    " R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethylrest, R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms einen in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl- oder Benzylgruppe substituierte Piperazin-1-ylgruppe, eine 2,4-Dimethyl-piperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Stellung durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    130 008/0907
    1**
    9:. Verbindungen nach Anspruch 6, in denen R einen Methyl- oder Ethyl rest,
    2** 5** 6**
    R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Ethyl rest, R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms eine in 4-Stellung durch eine Methylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    10. Verbindung nach Anspruch 6, in der R und R einen Methylrest, R
    6**
    und R unter Einschluß des Stickstoffatoms eine in 4-Position durch
    eine Methylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe und A** eine Methylengruppe bedeuten, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
    15
    . Arzneimittel, enthaltend ein oder mehrere Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel Ia
    (Ia)
    worin
    R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2
    R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R3a · die Gruppe -C0-A-R4a,
    R4a die Gruppe -N(R5)R6 und
    R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    rf 7 R
    R6 eine der Bedeutungen von R hat oder die Gruppe -(CH2)m-N(R )R darstellt oder
    130008/0907
    R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie '·■' bunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine gegebenenfalls in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe oder durch eine Benzyl gruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe,
    eine 2,4-0imethylpiperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-i-yl-gruppe bedeuten und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5
    Kohlenstoffatomen und
    m ?. -A*r 3 bedeuten,
    und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze·
    12. Verfahren zur Herstellung der substituierten Pyrazolobenzodiazepinone der allgemeinen Formel I
    R1
    Ol
    r %
    R R
    R R
    worin
    R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 2
    R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohl enstofr-
    atomen,
    R ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -COA-R , R ein Halogenatom oder die Gruppe -N(R3JR und
    R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    r r 7 8
    R eine der Bedeutungen von R hat oder die Gruppe -{CH2)m-N(R )R darstellt oder
    13Q0 08/090 7
    R5 und R6 gemeinsam unter Einschluß des Stickstoff atoms, an das sie gebunden sind, eine Morpholinogruppe, eine Pyrrolidincgruppe, eine Piperidinogruppe, eine Hexahydroazepin-1-yl-gruppe, eine gegebenenfalls in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe oder durch eine Senzylgruppe substituierte Piperazin-1-yl-gruppe, eine 2,4- Diir.ethylpiperazin-1-yl-gruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Kexahydro-1 H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten und
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
    A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und
    m 2 oder 3 bedeuten,
    sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man Anilinopyrazol-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel II
    (II), 20
    worin
    X eine Fluchtgruppe bedeutet,
    cyclisiert und gegebenenfalls anschließend in dem erhaltenen Reakti onsprodukt der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, das Wasserstoffatom durch eine -CO-A-R -Gruppe substituiert und/oder erhaltene Basen in die Säureadditionssalze oder erhaltene Säureadditionssalze in die freie Base oder pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
    t3. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen II einsetzt, in denen X eine -OH-Gruppe, eine 0-R -Gruppe oder eine -N(R10)R11-Gruppe darstellt, worin
    R eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl gruppe und
    130008/0907
    R ein Masserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Cycloalkyl gruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten,
    R eine der Bedeutungen von R hat oder R und R gemeinsam unter Einschluß des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten nichtaromatischen heterocyclischen Rest bedeuten.
    14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen
    ! II einsetzt, 1n denen 1 · 2
    R und R eine Methyl gruppe und
    X eine -OH-Gruppe oder eine -O-R -Gruppe darstellen, worin
    R eine Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeutet.
    15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die sich gegebenenfalls anschließende Substitution mit Verbindungen der allge meinen Formeln HaI-A-CO-HaT (III) oder (HaI-A-CO)2O (IV), worin Hai und Hai1 ein Halogenatom und A eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlen-
    Stoffatomen bedeuten, dvrch-^ihrt.
    16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die sich gegebenenfalls anschließende Substitution mit Verbindungen der allgemeinen Formeln III oder IV und dann mit sekundären Aminen HN(R )R (V), 5 ß
    worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, durchführt.
    t7. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der sich gegebenenfalls anschließenden Substitution Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3 eine -CO-A-HaI-Gruppe darstellt, worin A und Hai die oben angegebene Bedeutung haben, und sekundäre Amine der allgemeinen Formel HN(R )R (V), worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben, einsetzt.
    130008/0907
    ORIGINAL INSPECTED
    182 - 9 - 8/80
    18. Verfahren nach Anspruch 15, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV, in denen A eine Methylen- oder Ethylengruppe bedeutet, und sekundäre Amine V, in denen R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine der Bedeutungen von R hat oder R und R gemein am eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepin-1-yl-•gruppe·, eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethyl gruppe substituierte Piperazinogruppe oder eine in 4-Position durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituierte Hexahydro-1H-1,4-diazepin-1-yl-gruppe bedeuten, 10 einsetzt.
    130008/0907
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