DE3150522A1 - Phenyl-substituierte pyrido (1,4) benzodiazepine, zwischenstufen und verfahren zu ihrer herstellung, und ihre verwendung als antidepressiva - Google Patents
Phenyl-substituierte pyrido (1,4) benzodiazepine, zwischenstufen und verfahren zu ihrer herstellung, und ihre verwendung als antidepressivaInfo
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Description
BERG STAPF ■ SCHWABE ■ SANßM'AIR. ";
PATENTANWÄLTE -:-- ''-
MAUERKiRCHERSTRASSE 45 8000 ΜϋΝΟ-ΈΝΑοΊ O Q V 2 2,
,35-
Anwaltsakte: 31 918
A.H. Robins Company Richmond, Virginia, V.St.A.
Phenyl-substituierte Pyrido£i,4~J benzodiazepine,
Zwischenstufen und Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Antidepressiva
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Pyridoh,4
j benzodiazepine, Zwischenstufen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als oder in Heilr.itteln
zur Behandlung von Depressionen beim Menschen. 5
In der GB-PS 907 6 46 von A. Wander wird die Herstellung von bestimmten Dxbenzodiazepinen beschrieben, die mit Phenylresten
am Kohlenstoff und mit Alkyl- oder Aminoalkyl-Resten an dem Brückenstickstoff zwischen den Phenylringen substituiert
sind.
Im Artikel von Greig, M.E. et al., J.Med.Chem. 14, Nr. 2, S. 153 (1971) werden den eben erwähnten Dibenzodiazeninen
ähnliche Dibenzodiazepine offenbart, die gegen einen anaphylaktischen Schock von Nutzen sind.
In dem japanischen Patent 73/43 520 (CA. 80: 133501η)
werden 6-Phenyl-2,3,4,4a-tetrahydro-11H-pyrido [ 2,3-bJ [i
, 4 "] benzodiazepine beschrieben, die eine krampf lösende
Wirkung besitzen, und die beispielsweise aus 2-Aninobenzo-
«(UH9)9U8?72-/4 Telex Ob24 ' 60 lit RG d Bankkonten Bh.vt Vete.nsbank Mjr-.-ii- -ÜJIOÜ (BLZ 7002C: TC
leli'uraiimx: (caUt) U-Iekopieiei (089) 9B 30 49 Hypo-Bank Vu' ien 4410122B50 (B^r 'C.2;oiii Swilt Coäe "^JDE K"
BfRGSTAPf PATENT München KnIIe Iritutec 6000 Posischeck t,'y zhen 65343-808 (BLZ ";: -JuSOi
phenonen und Ornithin hergestellt werden.
Die neuen Pyrido Fi, 4Jbenzodiazepine der vorliegenden Erfindung
haben die Formel
5
5
in der:
R aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff,
niedrigen Alky!resten, -alk1-NR1R2 oder -alk1-N=CH-OC2H5
besteht;
1 2
wobei R und R aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, niedrigen Alkylresten und -C (O)O-Niedrigalkyl
1 2
besteht, oder wobei R und R zusammen mit dem an beide gebundenen
Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, der aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus dem 1-Phthalimido-,1-Pyrrolidinyl-,
4-Morpholino-, 1-Piperazino- und dem 4-substituierten Piperazin-1-yl-Rest besteht;
Ar aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 2-, 3-und 4-Pyridinyl-,
2-oder 3-Thienyl, Phenyl- oder aus substituierten Phenyl-Resten besteht, die mit 1 bis 3 Resten substituiert
sind, die Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitro-Reste sein können und gleich
oder voneinander verschieden sein können; alk bezeichnet eine gerade oder verzweigte Kohlenwasser-.
ow/ sroffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
Z aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff-,
Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitro-Resten besteht;
Y aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Viasserstoff oder 1 bis 2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-
oder Hydroxy-Reste sein können und gleich oder ver-
schieden sein können;
η die Werte O und 1 aufweisen kann, wobei dann, wenn η Ο ist,
die punktierte Linie eine Doppelbindung ist; sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen gemäß Formel I erweisen sich als nützliche Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen oder als Zwischenstufen
zur Herstellung von anderen Verbindungen der Formel I.
- .
Die neuen ]2- f(Amino-pyridinyl)amino]phenyl]arylmethanon-Zwischenstufen
(oder"Vorstufen), die sich in der Reaktionsmischung vor ihrer Cyclisierung unter Bildung von Diazepinen
bilden und die außerdem auch selbst als Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen nützlich sind, werden durch
die Formel II wiedergegeben
in der Ar, Z und Y wie oben bei Formel I definiert sind. Sie können wie die Verbindungen gemäß Formal I auch in Form
ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze eingesetzt werden.
Die in den Definitionen der Reste der Formeln I und II ver-. wendeten Begriffe haben dabei im Rahmen dieser Definitionen
wie auch sonst an allen Stellen der vorliegenden Beschreibung sowie in den Ansprüchen, wo sie ebenfalls verwendet
werden, die folgende Bedeutung:
Die mit "alk " bezeichnete gerade oder verzweigte verbindende
Kohlenwasserstoffkette mit 1. bis 8 Kohlenstoffatomen
umfaßt beispielsweise Methylen- (-CH2.-) , Ethylen- (-CH2-CH2-) ,
Propylen-(-CH2CH2CH2-), Ethyliden- -C(CH-)H-), 1,2-Propylen-
(-C(CH3)H-CH2- oder -CH3-C(CH )H-), Isopropylidon-(-C
(CH3) 2~) oder 1 , 3-Butylen-(-C (CII3)H-CH2-CH2-) - und
dergleichen.
Der Begriff "!Süedrigalkyl" umfaßt gerade und verzweigte
Kohlenwasserstoff-Reste von bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
die beispielsweise Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, AmyI-, Isoamyl-,
Hexyl-, Heptyl-, Octyl-Gruppen und dergleichen umfassen.
Für den Begriff "Niedrigalkoxy" gilt sinngemäß das Gleiche
wie für "Niedrigalkyl".
Der Begriff "Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Jod, insbesondere jedoch Chlor, Brom und Fluor.
Der Begriff "4-substituierter Piperazin-1-yl-Rest" bezeichnet
einen Piperazin-Rest, der in der 4-Stellung durch einen Niedrigalkyl-Rest oder eine Alkyl-carbonyl-Schutzgruppe
substituiert ist, die anschließend entfernt werden kann, wobei das unsubstituierte Piperazin erhalten wird.
Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze sind solche von den Pyridobenzodiazepinen der vorliegenden Erfindung
mit einer beliebigen Säure gebildete Salze, die physiologisch von warmblütigen Tieren vertragen werden,
wobei diese Salze entweder von starken oder von schwachen Säuren gebildet werden können. Beispiele für starke Säuren
sind Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Beispiele für schwache Säuren sind Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Oxalsäure, Cyclohexamsäure und dergleichen.
Die von der Formel I umfaßten 6-Aryl-11H-pyrido [2,3-bj[1, 4J
benzodiazepine und deren 5,6-Dihydroderivate weisen die
■ allgemeine Formel I auf:
Ar
--3G-
(H)n
Die von der allgemeinen Formel I umfaßten 6-Aryl-11H-pyrido
(3 , 4-bjfi , 4-(benzodiazepine und deren 5,6-Dihydro-
° derivate haben die Formel I
Ar
Lx
Die von der allgemeinen Formel I umfaßten 10-Aryl-5H-pyrido
[A, 3-b~]M , 4~jbenzodiazepine und deren 10,11-Dihydroderivate
haben die Formel I
Die von der allgemeinen Formel I umfaßen 10-Aryl-5H-pyrido
I3,2-bJj1,4 benzodiazepine und deren 10,11-Dihydroderivate
haben die Formel I
Ar
In allen angegebenen Formeln I bis I haben die Rente
W Ζλ
R, Ar, Z und Y dieselben Bedeutungen wie bei der Formel I.
Um die antidepressive Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu untersuchen, wurde die von Englehardt,
EoL. et al., J. Med. Chem. 11(2), S. 325 (1968) angegebene
Verfahrensweise, die sich in der Vergangenheit als nützlich erwies, zur Behandlung von menschlichen Depressionen geeignete
Verbindungen festzustellen, in der folgenden Weise bell 0 nutzt; 20 mg/kg der zu testendem Verbindung'wurde 30 Minuten
vor der Verabreichung einer ptotischen Dosis (32 mg/kg IP) von Tetrabenazin (in Form des Methansulfonatsalzes)
intraperitoneal 5 erwachsenen weiblichen Mäusen (ICR-DUB-Stamm)
verabreicht. 30 Minuten später wurde für jedes Tier festgestellt, ob die Augenlider völlig geschlossen waren
(Ptosis) oder nicht» Ein ED1.. (mittlere wirksame Dosis)
kann für jede getestete Verbindung dadurch ermittelt werden, indem die bei Mäusen erzeugte Tetrabenazin-Depression nach
dem Verfahren von Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, S. 99-113 (1949) blockiert wurde.
Von der Formel I umfaßte erfindungsgemäße Verbindungen mit
antidepressiver Wirkung in dem oben genannten Testverfahren haben die Formel I ;
P
P
in der
R aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff,
1 12
niedrigen Alkyl-oder -alk -NRR -Resten besteht;
niedrigen Alkyl-oder -alk -NRR -Resten besteht;
1 2
wobei R und R aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff- oder niedrigen Alkylresten besteht, oder wobei
1 ο
R und R zusammen mit dem an beide Reste gebundenen Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden, der aus einer
Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Pyrrolidinyl-, 4-Morpholinyl-,
1-Piperazinyl- oder 4-Niedrigalkyl-piperazin-i-yl-Resten
besteht;
Ar aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 2-, 3-oder \ -Pyridinyl-,
2-oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder substituierten Phenyl-Resten besteht, die von 1 bis 3 Resten substituiert
sind, die Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Trifluormethyl-
oder Nitro-Reste sein können und gleich oder verschieden sein können;
alk ist dabei eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen;
Z aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff-, Halogen-, Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, Hydroxy- oder
Nitro-Resten besteht;
Y aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus VJasserstoff-
oder 1 bis 2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy- oder Hydroxy-Reste sein können und gleich oder verschieden
sein können;
ri die Werte 0 und 1 annehmen kann, wobei dann, wenn η 0 ist,
die punktierte Linie eine Doppelbindung ist. Die Verbindungen können auch in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen
Säureadditionssalze eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I , in denen R die Bedeutung
112 1 ™ 2
-alk -NR R hat und wobei R und R niedrige Alkylreste
oder Wasserstoff sind, haben sich im Tierversuch als Verbindungen erwiesen, bei denen nur ein sehr niedriges Auf-
treten von antihistaminischen, anticholinergischen und
kardiotoxischen Nebeneffekten zu beobachten war.
Die für die Behandlung von Depressionen besonders geeigneten bevorzugten Pyridobenzodiazepine der vorliegenden Erfindung
sind wie folgt:
Beispiel Nr. Wirkstoff-Verbindung (freie Base)
9 N-N-Dimethyl-6-ph.enyl-11H-pvrj.do [2, 3-b][i , 4j
benzodiazepin-11-propanamin
23 6- (4-Fluorphenyl)-N,N-diinethyl-1 1H-pyrido-
[2,3-b^j Pl , 4^benzodia7.epin-1 1-propananiin
25 6-Phenyl-11H-pyridof2, 3-b] j_1 , 4] bcnzodiazepin-
11-propanamin
28 N-Methyl-6-phenyl-11H-pyrido[ 2, 3-bJ jj, 4j benzo
diazepin-1 1-propanainin
52b 6-(2-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
f~2,3-h\ Γΐ, 4j benzodiazepin-11-propanamin.
Bestimmte der Verbindungen der Formel I, in der die Einheit R eine Phthalimido-, Chlor-, Carbanoyl-oder Imidat-Komponente
trägt, sind eher Zwischenstufen als Antidepressiva.
Es ist daher eine Aufgabe der vor.1 irrenden Krfindunq, neue
6-Aryl-1 1H-pyr ido J1 , 4J benzod i azepi \\v 7.11 schaffen, die ar.tideprossive
Viirkr.amkei t aufweisem.
20
20
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung derartiger Verbindungen.
Ferner sollen pharmazeutische Zusammensetzungen angegeben werden, mit denen Depressionen behandelt werden können.
Ferner sollen gemäß der vorliegenden Erfindung neue Zwischenstufen
zur Herstellung von Aryl-substituierten 11H-PyridoM,4Jbenzodiazepine^
die Antidepressiva sind, angegeben werden, wobei von diesen Zwischenstufen einige eben-
falls eine antidepressive Wirksamkeit aufweisen.
Weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung
ergeben sich für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen für die Durchführung
der vorliegenden Erfindung, sowie aus den Ansprüchen=
Die vorliegende Erfindung umfaßt die neuen Pyridobenzodiazepine und die Methanon-Zwischenstufen, wie sie weiter
oben von den allgemeinen Formeln I und II wiedergegeben sind, als Stofferfindung, Verfahren zu Herstellung dieser
Verbindungen sowie die Verwendung dieser Verbindungen als Antidepressiva oder als Zwischenstufen für die Herstellung
von anderen Antidepressiva.
Eine formelmäßige Reaktionssequenz, die die Hertellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschreibt, ist in Tafel 1
wiedergegeben. Alternative Herstellungsverfahren für die Herstellung von bestimmten Verbindungen der Formel I sind
in Form von Gleichungen in den Tafeln 2, 3 und 4 angegeben.
Herstellung der Methanone gemäß Formel II, vgl. Tafel 1:
Die Methanon-Zwischenstufen werden durch Erhitzen einer Mischung eines Amino-halogen-pyridins mit einem Aminobenzophenon
für eine kürzere Zeitspanne -erhalten, als sie erforderlieh
ist, eine Cyclisierung zu den Pyridobenzodiazepinen zu bewirken, wie sie sich aus einer chemischen Ionisations-Massenspektralanalyse
ergibt. Für die j2- r(3-Amino-2-pyridinyl)amino]
phenylImethanone sind die erforderlichen Reaktionsbedingungen
etwa 1 bis 1,5 Stunden bei 170 bis 200 C.
Die Methanone können, wenn gewünscht, als Hauptprodukte
durch Abkühlen und Zugabe eines geeigneten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Methylenchlorid,isoliert
werden, das die nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien sowie etwas cyclisierte Verbindung (Ia) auflöst, woran sich die
üblichen Isolierverfahren, wie Verteilung zwischen dem Lösungsmittel und einer wäßrigen Base oder einer methanolischwäßrigen
Base mit anschließendem Waschen, Trocknen, Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einem
geeigneten Lösungsmittel anschließen. 35
Unsubstituierte Pyridobenzodiazepine, Formeln Ia und
Ia-1 (R=H), vgl. Tafel 1:
Die gereinigten Verbindungen II oder die rohen Verbindungen II können in einem aprotischen Lösungsmittel weiter erhitzt
werden, um sie zu Verbindungen gemäß Formel Ia zu cyclisieren, wobei das Wasser aus der Reaktionsmischung
nach üblichen Verfahren entfernt wird; beispielsweise dadurch, daß unter Verwendung einer Dean-Stark-Wasserfalle
am Rückfluß erhitzt wird. Es ist jedoch nicht erforderlich, das Erhitzen auf der Stufe der Zwischenstufen zu stoppen;
im allgemeinen reicht es aus, die ursprüngliche Reaktionsmischung, d.h. III + IV für einen längeren Zeitraum zu erhitzen,in
dem eine Cyclisierung unter Bildung von Ia erfolgt. In dem Cyclisierschritt hängt unabhängig davon, welehe
der beiden Arten des Erhitzens verwendet wird, das Verhältnis von Temperatur zu Zeit etwas davon ab, was für Reaktanten
verwendet werden, wobei es nur erforderlich ist, eine solange Zeit zu erhitzen, daß sie ausreicht, daß das
gewünschte Produkt nach Maßgabe der chemischen Ionisations-Massenspektren gebildet wird. Die unsubstituierten Pyridobenzodiazepine
werden durch Verteilen zwischen einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und einer wäßrigen
Base, Waschen und Trocknen des Lösungsmittels, Eindampfen und Chromatographieren in einem geeigneten Lösungsmittelsystem
wie Aceton-Benzol gereinigt. Die entsprechenden Dihydrodiazepine können durch Reduktion mit Natriumborcyanhydrin
hergestellt werden.
Substituierte Pyridobenzodiazepine gemäß den Formeln Ib und Ib-1 (R=Niedrigalkyl), vgl. Tafel 1:
Verbindungen der Formel Ia (oder Ia-1), in denen R Wasserstoff
ist, werden alkylaminiert, oder es werden Reste eingeführt, die zu einer Alkylaininierung führen, indem zuerst
mit Natriumhydrid und danach mit einem geeigneten Reagens umgesetzt wird, das durch die allgemeine Formel halo-alk Q
wiedergegeben werden kann, wobei "alk " die obige Bedeutung
hat und Q so definiert ist, wie in Tafel 1 angegeben- Die in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
suspendierten Verbindungen werden zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid im gleichen Lösungsmittel zugegeben.
Das halo-alk Q-Reagens (alkylaminierendes Mittel oder Mittel,
das zur Alkylaminierung führt) wird bei ungefähr Raumtemperatur zugesetzt, und die Reaktionsmischung wird für
einen solchen Zeitraum gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen ist, was beispielsweise anhand eines Dünnschichtchromatogramms
bestimmt werden kann. Das nicht umgesetzte Natriumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zersetzt, und das.Produkt
wird mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid extrahiert, woran sich eine Extraktion der Lösungsmittelschicht
mit wäßriger Säure und die Isolierung des Produkts aus der wäßrigen Schicht durch Neutralisieren und
Reextraktion mit Methylenchlortd anschließen. Danach wird eingedampft und ausgefällt, vorzugsweise in Form eines Additionssalzes
wie einem Fumarat, Hydrochlorid, Oxalat, Maleat und dergleichen. Allgemein gesprochen kann, sobald einmal
ein Säureadditionssalz erhalten und gereinigt wurde, die freie Base durch Verteilung des Salzes zwischen einer
wäßrigen Base und einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid und Verdampfen des Methylenchlorids wiedergewonnen
werden. Die entsprechenden Dihydrodiazepine können durch Reduktion mit Natriumborcyanhydrin hergestellt werden.
Alternativ dazu können Verbindungen der Formel Ib, in der Q Halogen ist, in Verbindungen überführt werden, in
denen Q-N (Niedrigalkyl) „ ist, indem die Halogenverbindungen
mit einem geeigneten Dialkylamin wie -in der Reaktionsse-
quenz von Tafel 2 angegeben umgesetzt werden.
Die primären Amine von Formel Ic, d.h. Verbindungen, in
12
denen R und R beide Wasserstoff sind, werden aus den -alk -to - (1-phthalimido) -Derivaten wie in Tafel 1 gezeigt hergestellt, indem mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird, wobei das Verfahren gemäß Org. Syn. Coll. Vol. Ill, S.151-153
denen R und R beide Wasserstoff sind, werden aus den -alk -to - (1-phthalimido) -Derivaten wie in Tafel 1 gezeigt hergestellt, indem mit Hydrazinhydrat umgesetzt wird, wobei das Verfahren gemäß Org. Syn. Coll. Vol. Ill, S.151-153
angewandt wird. Im allgemeinen ist eine Rückflußzeit von etwa 2-3 Stunden ausreichend, wonach wäßrige Säure zugesetzt
und die Mischung filtriert wird. Die primären -alk -Amine werden aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Isopropylalkohol,
isoliert. In der Isolierstufe sind Hydrochloride und Hydrochloridhydrate bevorzugte Salze. Die entsprechenden
Dihydrodiazepine können durch Reduktion mit Ilatriumborcyanhydrin erhalten werden.
Die -alk -to - Monoalkylamine (Formel Ie), d.h. Verbindungen
Ί 2
mit R =Methyl, R =Wasserstoff, können, wie in Tafel 1 αεί
zeigt, durch Umsetzen der primären -alk -NH -Derivate Ic oder Ic-1 mit am Rückfluß kochendem Triethylorthoformiat
hergestellt werden, wobei diese Umsetzung lange genugdurchgeführt
wird, um die Methanimidsäureester (I-d) zu bilden,
die anschließend mit Natriumborhydrid umgesetzt werden. Das unumgesetzte Borhydrid wird mit Wasser zersetzt, und das
Produkt wird mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethylacetat extrahiert, und es kann durch Säulenchromatographie
und Verteilung gegen ein basisches Lösungsmittel gereinigt werden. In der Isolierstufe sind die Hydrochloride die bevorzugten
Salze. Das Verfahren wird,genauer in den Beispielen 27 und 2 8 ausgeführt. Die entsprechenden Dihydrobenzodiazepine
können dann durch Reduktion mit Natriumborcyanhydrin hergestellt werden.
-Alk - LO -monomethylamine können auch durch Umsetzung des
primären Amins mit Ethylchlorformiat hergestellt werden, wie in Beispiel 29 gezeigt x^ird, wonach mit Lithiumaluminiumhydrid
reduziert wird, wie in Tafel 3 ausgeführt wird.
Eine weitere allgemeinere Alternative für die Einführung
-ι
von -alk -to-mono(niedrigalkyl)amin-Resten ist über den
von -alk -to-mono(niedrigalkyl)amin-Resten ist über den
Rest:
35
35
-alk1-N(niedrigalkyl)-C(O)-O-niedrigalkyl
gegeben (vgl. Tafel 1).
Alle Formeln Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ib-4, Ic,
Ic-1, Ic-2, Id, Ie, Ie-I werden von der allgemeinen Formel
I umfaßt.
1 Verbindungen gemäß Formel I, bei denen die -NR R -Einheit ein unsubstxtuierter 1-Piperazinyl-Rest ist, werden durch
Hydrolyse einer Verbindung von Formel I hergestellt, in
1
der -NR R ein Piperazin-Rest ist, der in der 4-Stellung
durch eine Alkylcarbonylgruppe wie die t-Butoxycarbonylgruppe substituiert ist.
¥5-
Tafel 1
längeres Erhitzen -HaO
wenn Q= fiphthalimido)
alkohol.Hydrazinhydrat, Säure
* Q ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus -N(niedrigalkyl)„,
1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl, 4-substituierten Piperazin-1-yl-,
4-Morpholino-r I-Phthalimido-Resten, dem Rest -N-C(O)-0-niedr.alkyl
niedr.alkyl
oder Halogen besteht.
Tafel 2
+ NH-(niedrigalkyl)'
Ib-2
alk 1^
I ^
lk1
Tafel 3
Ic
a Ik1-NH2
Lösgsmittel N(C2Hs)3,
Et0C(0)cl
Ie-I a Ik·1-N-CH3
Iff.
Tafel 4
ib-
& Ik 2 -N-C-O- niedrxgalkyl
ι niedrigalkyl
Hydrolyse mit wäßr. Säure oder Base
Ie-I
alk1-NH~ niedrigalkyl
Die Herstellung der neuen {(Aminopyridinyl)aminophenylarylj
methanone, die Zwischenstufen bei der Herstellung der phenylsubstituierten
Pyrido Pl ,4J benzodiazepine sind, werden detaillierter in den nachfolgenden Beispielen beschrieben,
die mit Zwischenstufe 1 bis Zwischenstufe 16 überschrieben
sind. Die Strukturen der Zwischenstufen sind in Tabelle 1 belegt.
12- ["(3-Amino-2-pyridinyl) amino] phenyl!phenylmethanon
Eine gerührte Mischung von 39,4 g (0,20 Mol) 2-Aminobenzophenon und 28,3 g (0,22 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin wurde
unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden auf 180 C erhitzt.
Man ließ dann die Mischung etwas abkühlen und setzte langsam 2OO ml Methylenchlorid zu. Nach 3stündigein Rühren
und Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurden 40,1 g u eines Peststoffs abfiltriert und zweimal aus Methanol-Isopropylether
umkristallisiert, wobei 4,3 g erhalten wurden,
vermutlich das Hydrochloridsalz; Smp. 187-190 C. Dieser
Feststoff wurde in einer Mischung von Wasser/Methanol gelöst, mit 3n Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropylether (Α-Kohle) umkristallisiert und lieferte
2,1 g Produkt; Smp. 91-93 C. Vor der Analyse wurde über
Nacht bei Raumtemperatur und 0,02 mm Hg getrocknet.
Analyse:
ber. f. ι
gef. C 74,94 H 5,23 N 14,69
ber. f. C1BH1C-N-O: C 74,72 H 5,23 N 14,52
Io Ib 6
Zwischenstufe 2
J2- r(3-Amino-2-pyridinyl)amino] -4-chlorphenyl[phenylmethanon
Eine gerührte Mischung von 23,2 g (0,1 Mol) 2-Amino-4'-chlorbenzophenon
und 14,2 g (0,11 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2,5 Stunden
auf 180°C-erhitzt. Die Mischung verfestigte sich beim Abkühlen
auf Raumtemperatur und wurde mit einen Spatel aufgebrochen. Der Feststoff x^urde in 100 ml Methylenchlorid
suspendiert und durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wurde in einer Mischung von Wasser/Methanol aufgelöst,
mit 3 η Natriumhydroxid basisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchlorid-Extrakte
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, der
durchkristallisierte, wurde in Isopropylether verrieben und der Feststoff (16,7 g) abfiltriert. Eine 3 g-Probe wurde
aus Isopropylether umkristallisiert und lieferte 1,6 g Produkt; Smp.' 153-155°C.
| Analyse; | C | 66 | ,77 | H | 4 | ,36 | N | 12 | ,98 |
| ber.f. C1OH114CINlO; | C | 67 | „06 | H | 4 | ,36 | N | 13 | ,17 |
| gef. | |||||||||
| Zwischenstufe 3. | |||||||||
{2- [(3-Amino-2-(pyridinyl)aminojphenyl U4-methylphenyl)-methanon
Eine gerührte Mischung von 20,0 g (0,095 Mol) 2-Amino-4'-methylbenzophenon
und 13^95 g (0,104 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin (96%) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden
auf 180° C erhitzt. Die Mischung kühlte unter Bildung
eines glasigen Festkörpers ab, der aufgebrochen wurde, in Methylenchlorid: verrieben wurde, und die Mischung wurde
über Nacht gerührt. Der Festkörper wurde abfiltriert und in warmem Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 3n Natriumhydroxid
basisch gemacht, mit 500 ml Wasser verdünnt und und dreimal mit. 25Ο ml Methylenchlorid extrahiert. Die
3Ϊ50522
vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand, der beim Stehen durchkristallisierte, wurde zweimal aus Benzol-Isooctan umkristallisiert und lieferte
4,2 g Produkt, Smp. 126-127,5°C.
| Analyse: | 7N3O: | C | 75, | 23 | H | 5, | 65 | N | 1 | 3, | 85 |
| ber. f. C19H1 | C | 75, | 81 | H | 5, | 69 | N | 1 | 3, | 96 | |
| gef. | 4 | ||||||||||
| Zwischenstufe | |||||||||||
j 2- £(3-Amino-2pyridinyl)amino!-5-chlorphenylt-(2-chlörphenyl)methanon
Eine gerührte Mischung von 20,0 g (0,156 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin
und 37,3 g (0,14 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 5,5 Stunden auf 190C erhitzt. Ein Dünnschichtchromatogramm (5%
Methylalkohol/Benzol auf Kieselgel) zeigte, daß im wesentlichen noch keine Reaktion eingetreten war. Die Mischung
wurde über Nacht bei 190 C gerührt, etwas abgekühlt, und es wurden vorsichtig 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die
Suspension wurde 2 Stunden gerührt und der gebildete schwarze Festkörper wurde abfiltriert. Der Festkörper wurde in
500 ml Methylenchlorid suspendiert,und es wurden 300 ml
verdünntes Natriumhydroxid zugesetzt. Es bildete sich eine Emulsion, und die Mischung wurde filtriert, wodurch eine
Trennung der Schichten möglich wurde. Die Methylenchlorid-Schicht wurde mit zwei 250 ml Portionen Wasser extraktiv
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst
und durch eine 300 g Säule aus Florisil filtriert, um Material mit einem niedrigen Rf-Wert zu entfernen. Alle
Fraktionen wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft. Das Dünnschichtchromatogramm zeigte die Anwesenheit
von zwei Hauptkomponenten, wobei der Fleck mit dem niedrigen R^-Wert dominierte. Der Rückstand wurde in Benzol
gelöst und auf einer 600 g Säule Florisil, das in Benzol
angeteigt war j? chroma tographiert ο Das Material mit dem höheren
Rf-Wert wurde mit einer Iprozentigen Aceton/Benzol-Mischung
eluiert. Wach dem Eindampfen wurde der Rückstand
in Benzol verrieben und aus Benzol/Isooctan umkristallisiert,
wobei 2,7 g Produkt erhalten wurden; Smp. 162-164 C. Analyse:
ber.-f. C18H13Cl2N3O; C 60,35 H 3,66 N 11,73
gef. C 60,67 H 3,67 N 11,77
Zwischenstufen 5a bis 5u
Nach dem Verfahren von Zttfischenstufe 3 und unter Ersatz
gleicher molarer Mengen des 2-Amino-4'-methylbenzophenons
durch eine der folgenden Verbindungen:
2 &,mino-4'-efchylbenzophenon
. 2-Ä.mino-4'-isopropylbenzophenon
2-h.mi.no-h' -brom^benzophenon
2-A.mino-5' -f luor^benzophenon
δ-Ά.πιϊηο-·1}' -ethoxybenzophenon
2-A.mino-^-1-nitrobenzophenon
S-A.mino-^ '-trifiuor^methylbenzophenon
' 2-A.mino-3! -siethylbensophenon
2-A mino-J' -sthoicybenzophenon
2-A.mino-2 '-nitroberizophenon
2-Amisio-3'-^rii2-uor methylbensophenon
2-Amino-S' 2-Amino-2!.'-e
2-Amino-2' »snetho^ybenzophenon
2 ' gk '-dichlor^-benzophenon
2~Amino-2 '-fluor^-benzophenon
2-Äminio-2 ' -chlor-'-benzophenon ■
2-Amino-2-'-brom ben^ophenon
werden erhalten:
a) [2-[ (j-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(^-ethylphenyl)
methanon
b) [2-[ (ji-Amino-^-pyridinyl) amino ]phenyl]-( Jj-isopropylphenyl)methanon
c) [2-[ (3-A.mino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(^-brom''phenyl)
methanon.
d) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(3-fluor/phenyl)
methanon
e) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)aminp]phenyl]-(^-ethoxyphenyl)
methanon
f) [2-[ (^-^niino^-pyridinyljaminojphenylj-i^-nitrophenyl)
methanon
g) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(1J-trifluormethylphenyl)methanon
h) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]pheny 1 ]-(3-methylpheny 1)
methanon i) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(3-ethylphenyl)
methanon j) [2-[ (3~Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(3-methoxyphenyl)
methanon k) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(3-ethoxyphenyl)
methanon 1) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2-nitrophenyl)
methanon m) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(3-trifluor-
methylphenyl)methanon n) [2-[(3"Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2-methylphenyl)
methanon· o) j-2_[· (3-^mino-2-pyridinyl)amino]phenyn-(2-ethylphenyl)
methanon ,
p) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2-methoxyph
e ny 1) me th a non
q) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2,2J-dichlor- ■
«
phenyl)methanon
r) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(3,^,5-trimethoxyphenyl)methanon
ε) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl )amino3phenyl]-(2-fluor phenyl )-
methanon
t) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2-chlor phenyl) methanon
u) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2-brompheny.D-methanon.'
t) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2-chlor phenyl) methanon
u) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2-brompheny.D-methanon.'
Nach dem Verfahren von Zi-iischenstufe 2 und bei Ersatz von
2-Amino-4-chlorbenzophenon durch gleiche molare Mengen einer der folgenden Verbindungen;
2-Amino-6-chlor.JbenzDph<anon
2~Amino-^-£luorv-benzQphenon
2 -Amino-*) -brom, bensophenon
nO-*!-tr if luor^methylbensophenon
InO-^-methylbenzophenon
S-Aitiino-o-methylbenzophenon
20
2-Ainino-^-ethylbenaophenon
2 -Amino-·4! -me thoxybenzophenon
2 - Amino-·*? -e thoxybenzophenon
2 - Amino-*)-n i t robensophenon o_ 2-Amino-5-nitroben2op'benon
2-"AmInO-J-^e thy Ibenzophe non
2-Amino-3-chlor benzophenon werden erhalten:
a) [?-[ ( 3- Atnino-2~pyriainyl)an\ino]-5-chlor 'phenyl]phenyl
methanon·
b) [2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]-6-chlor--phenyl]phenyl
methanon
c) [?-[ ( 3-Amino-2 -pyridinyl ) amino ]-*- fluor- phenyl] phenyl -
methanon
3δ fl) [2-[ (3- Amino-2 -pyr idinyl )srnino]-^-brom^phenyl]phenylmethanon
3δ fl) [2-[ (3- Amino-2 -pyr idinyl )srnino]-^-brom^phenyl]phenylmethanon
e) [■ 2-[( 3-Junino-2-pyr idinyl) amino ]-^-trifluor.nethylphenyl]phenylmethanon
f) [•2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-1<-methylphenyl]phenyl-
methanon g) |-2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-5-methylphenyl]phenylmethanon
h) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-6-methylphenyl]phenyl-
methanon i) [■2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-1l-ethylphenyl]phenylmethanon
j ) j-2 -[ (3 -Amino-2 -pyr idinyl) amino] -1J -methoxyphenyl ]pheny1-methanon
χ) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-1I-ethoxyphenyl]phenyl-
methanon 1) j-2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]-^-nitrophenyl]phenylmethanon
m) [2-[(3-A:uino-2-pyridinyl)amino]-5-nitrophenyl]phenyl-
methanon n) [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-3-methylphenyl]phenylmethanon
o) [2-[ ( 3-Amino-2-pyr idinyl)amino]-3-chlor^phenyl]phenylmethanon
Nach dem Herstellungsverfahren von 1 und bei Ersatz von
3-Amino-2-chlorpyridin durch gleiche molare Mengen einer der folgenden Verbindungen:
*l Amino-3-chlor^ pyridin
' 3 Amino-^-chlor-pyridin 2 Amino-3-chlorv'pyridin
werden erhalten:
a) [2-[ (Ji-Amino-3-pyridinyl)amino]phenyl]phenylmethanon
b) [2-[ (3-Amino-iJ-pyridinyl)amino]phenyl]phenylmethanon
c) [2-[(2~Amino-3-pyriäinyl)amino]phenyl]phenylmethanon
- TAT-
■5150522 Zwischenstufe 8
j2-[~(3-Amino-2-pyridinyl) amino I phenylj (3-chlorphenyl)
methanon
Eine gerührte Mischung von 35 g (0,152 Mol) 2-Amino-3'-chlorbenzophenon
und 23,4 g (0,182 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin
wurde 2 Stunden auf 18O°C erhitzt. Man ließ die heiße Schmelze auf 11OC abkühlen, wonach 100 ml heißes
Toluol tropfenweise unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Man ließ die Mischung unter Rühren auf 30°C abkühlen und
setzte 50 xnl Methylenchlorid zu. Nach einem weiteren Rühren
für 1/2 Stunde wurde die Mischung filtriert, und der Filterkuchen wurde unter halbstündigem Rühren in Methylenchlorid
suspendiert„ wonach das Methylenchlorid durch Filtration
abgetrennt wurde= Der das Produkt enthaltende FiI-terkuchen
(25,4 g) wurde teilweise in heißem Methanol (Gesamtvolumen 150 ml) gelost„und es wurde SOprozentiges
wäßriges Natriumhydroxid zugesetzt, bis die Mischung basisch war. Es wurde Eiswasser zugesetzt und die Lösung
wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Xsopropylalkohol gelöst und mit Α-Kohle gekocht.
Die Mischung wurde filtriert und eingeengt und lieferte eine erste Charge von Kristallen, die 16 g wog (33%). Ein
■ Teil der Kristalle \irarde aus Xsopropylalkohol umkristallisiert
und lieferte einen ziegelroten Festkörper, der bei
| 119-12O°C schmolz | C | 3 | ■, | ,77 | H | 4, | N | 1 | 2, | 98 |
| Analyse: | C | ,78 | H | 4« | N | 1 | 2, | 94 | ||
| ber. fο | 66 | |||||||||
| gef. | 66 | |||||||||
| Zwischenstufe | ||||||||||
| 736 | ||||||||||
| ,42 | ||||||||||
(2- [(3-Amino-2~pyridinyl)amino]phenylj (4-fluorphenyl)
methanon
Eine gerührte Mischung von 35 g (0,163 Mol) 2-Amino-4'-fluorbenzophenon
und 27 g (0„21 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin
wurde 2,5 Stunden auf 17 5-18O°C erhitzt. Man ließ die Mischung
auf 11O°C abkühlen, wonach 100 ml heißes Toluol zugesetzt
wurden. Nach Abkühlen auf 500C wurden 50 ml Methylenchlorid
zugesetzt. Die Lösungsmittelschicht wurde abdekantiert, wobei eine feste schwarze Masse zurückblieb,
die in heißem Methanol gelöst wurde. Das Volumen der Lösung wurde um die Hälfte eingeengt, und man ließ bei Raumtemperatur
über Nacht stehen. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen wurde zweimal unter Suspendieren in Methylenchlorid
gewaschen. Das Gewicht des erhaltenen rohen Feststoffs betrug 22,5 g. Der Feststoff wurde in Methanol
gelöst und mit 50prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert,
und der Extrakt wurde getrocknet und konzen-
1^ triert. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropylalkohol
kristallisiert, unter Aufkochen mit Α-Kohle beim zweiten Umkristallisierten entfärbt, wobei 14 g (28%) eines Feststoffs
erhalten wurden, der von rot-oranger Farbe war; Smp. 121,5-122,5°C.
| 20 Analyse: | ^N3OF: | C | 70, | 35 | H | 4, | 59 | N | 13 | ,67 |
| ber. f. C18H1^ | C | 70, | 23 | H | 4, | 59 | N | 13 | ,64 | |
| gef. | 1O | |||||||||
| Zwischenstufe | ||||||||||
j 2- £(3-Amino-2-pyridinyl) amino jphenyl C (2-thieny])methanon
Entsprechend dem Verfahren von Zwischenstufe 9 wurde (2-Aminophenyl)(2-thienyl)methanon, das nach dem Verfahren
von Steinkopf & Günther, Ann. 522, 82-34 (1936) hergestellt wurde,mit 3-Amino-2-chlorpyridin umgesetzt, wobei die Ti-
telverbindung erhalten wurde.
j2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino1phenylt (3-thienyl)methanon
Gemäß dem Verfahren von Zwischenstufe 9 wurde (2-Aminophe-35
nyl)(3-thienyl)methanon mit 3-Amino-2-chlorpyridin umgesetzt,
wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Zwischenstufe 12-
|2-r(3-Amino-2-pyridinyl)araino] phenylI(2-pyridinyl)methanon
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von (2-Aminophenyl)(2-pyridinyl)methanon,
das nach Schofield, K./ J. Chen.
Soc 1949f 2408-12 hergestellt wurde, mit 3-Axnino-2-chlorpyridin
hergestellt.
Zwischenstufe 13
|2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenylί (3-pyridinyl)methanon
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von (2-Aminophenyl) (3-pyridinyij)methanon, das nach Abramovitch R.A. &
Tertzakian, G„„ .Tetrahedron Letters, 1963, 1511-15 und
Abramövitch, R.Ä.. et al., Can. J. ehem. 43(4), 725-31 (1965)
hergestellt wur<Jer mit 3-Ämino-2-chlorpyridin hergestellt.
■ :':_
|2- ["(3-Amino-2-p'yridinyl)aminoJphenyl! (4-pyridinyl)methanon
Die Titelverbindung wurde durch Umsetzung von (2-Aminophenyl)
(4-pyridinyl)nethanon, ■ das nach Nann, A.J. und Schofield,
K.J., Chenu Soc. 1952, 583-9 erhalten wurde, mit 3-Amino-2-chlorpyridin
hergestellt«
Gemäß dem Verfahren der Herstellung 1 wurde unter Ersatz
2^ des 3-Amino-2-chlorpyridins durch eine der folgenden Verbindungen:
5-Amino-2~c|ilor —6-inethylpyridin
3-Amino~2-ciilor -»SsS-oiinefhylpyri
3 -Am ino -2 -dh Io r — 6~snefhoxypyridim
3-Amino-4-c|iilor — 2-metliylpyridin
erhalten:
a) [?-[ ( 3-/-rnin°-i|-met^y]-?-pyridinyl) amino]phenyl "|phenylmethanon
b) [2-Γ ( 3~Amino-5-niethyl-2-pyridinyl )aminoiphenyl l phenylmethanon
c) [2-[ (3-Aroino-6-mefhyl-2-pyridinyl)arnino]phenyl]phenylmethanon
a) [2-[(3~Amino-5,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]phenyl]
phenylmethanon
e) [2-[(3"^mino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]phenyl]
phenylmethanon
f) [2-[ ( 3-Ainino-2-methyl-il-pyriäinyl)amino]phenyl]phenyl-
methanon
g) [2-[ (3-Amino-5-inethoxy-9-pyridinyl)amino]phenyl]ph.en.yl-
methanon
15
15
Nach dem Herstellungsverfahren von 1 und bei Ersatz von
3-Amino-chlorpyridin durch gleiche molare Mengen einer der folgenden Verbindungen:
2-Amino-3-chlor —5-methylpyridin 2-Amino-3-chlor —H,6-dimethylpyridin 2~ Amino-3-chlor —5~et^ylpyri£3in Jj-Ainino-J-chlor ~5-methylpyridin ^-Amino-3-chlor —2,6-dimethylpyridin ^- Araino-3-chlor —2-methylpyridin werden erhalten:
2-Amino-3-chlor —5-methylpyridin 2-Amino-3-chlor —H,6-dimethylpyridin 2~ Amino-3-chlor —5~et^ylpyri£3in Jj-Ainino-J-chlor ~5-methylpyridin ^-Amino-3-chlor —2,6-dimethylpyridin ^- Araino-3-chlor —2-methylpyridin werden erhalten:
a) [2-[(2-Amino-5-methyl-3-pyridinyl)amino]phenyl]phenyl-
rnethanon
b) [2-[ (2-Amino-1^, 6-dimethyl-3-pyridinyl) amino]phenyl]
phenylmethanon
c) [2-[-(2-Amino-5-ethyl-3-pyridinyl)amino]phenyl]phenyl-
Tnethanon
d) [2-[ (*l-Amino-5-niethyl-3-pyridinyl) amino!phenyl jphenyl-
methanon
e) [?-[(Jl-Arnino-6-methyl-3-pyridinyl) ami no]phenyl] phenylmethanon
f) [?-[(^-Amino-2-methyl-3-pyridinyl]amino]phenyl1phenylmethanon
Tabelle 1
Zwischenstufe
I
2
b c d e f
h i
X1
S
a b
c d
e f
1 in
Kz
2-Cl-C8H4=
-NOg
3-CH3-CeH4-3-CaH5-CeH4-
3-OCaH5-C3H4-
2-S?0g-CeH4-
2-ICH3-C3H4 -
2-CsH5-CsH4
2-0CH3-CsH4 2,4-Cl?-
2-F-C6H4-2 -J-Cl-C6H4
C8H5-C3H5-
CeH5-
C0H5-
CeH5 =
C3H5-
C0H5-
-60-
| (Forts.) |
0
C-Ar |
Y | 3150522 | |
| Tabelle 1 | H | |||
| Zwischen | Ar | H | ||
| stufe | 5-Cl-C6H4- | H | Z | |
| 8 | 4-F-C6H4- | H | H | |
| 9 | 2-thienyl | H | H | |
| 10 | 5-thienyl | H | H | |
| 11 | 2-pyridinyl | H | H | |
| 1? | 3-pyridinyl | 4-CH3 | H | |
| 13 | 4-pyridinyl | 5-CH3 | H | |
| C6H5- | 6-CH3- 5,6-(CH3) |
H | ||
| 15a | C6H5- | 6-OCH3 | H | |
| 15b |
C6H5-
C6H5- |
5-0CH3 | H | |
| 15c 15d |
C6H5- | H 2 H |
||
| 15e | C6H5- | H ' | ||
| 15g | H | |||
7a I6d e f
7b f
7c I6a b
C6H5-C6H5-C6H5-C6H5-
C6H5-C6H5-
C6H5-CeH5-C6H5-C6H5-
5-CH3
6-CH3
2-CH3
2-CH3
H
2-CH3
2-CH3
H H H H
| H | H |
| 5-CH3 | H |
| 4,6(CH3)S | H |
| 5-C2H5 | H |
Die Herstellung von neuen Phenyl-substituierten Pyrido-M
,4^}benzodiazepin-Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
sowie das neue Verfahren zu ihrer Herstellung wird genauer in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Die
strukturen der Verbindungen der Beispiele ergeben sich auch aus Tabelle 2= Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
beschränkt sich jedoch nicht auf die in den Beispielen bzw. Tabellen angeführten Verbindungen.
„ Beispieli 6-Phenyl-11H~pyrido [2, 3-b} £Ί , 4]benzodiazepin
Eine. Mischung von 19,7 g (O, 1 Mol) 2~Aminobenzophenon und
15,0 g (0,12 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,75 Stunden auf 190°C erhitzt. Man
^5 kühlte die Mischung auf Raumtemperatur ab und verteilte
sie zwischen 3n ;.wäßrigem Natriumhydroxid und Methylenchlorid.
Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit Wasser gewaschen t über Magnesiumsulfat getrocknet und bei
vermindertem Druck eingedampft. Ein Rückstand von 32,7 g
2^ wurde in Benzol gelöst und über eine mit Florisil in Benzol
gepackte Säule chromatographiert, wobei mit Benzol und 1-2%
Äceton/Benzol-Mischungen eluiert wurde» Nach dem Eindampfen wurde der Feststoff aus Benzol kristallisiert und lieferte
7,3 g Produkt; Smp„ 106-1080C.
25 Analyse; ber„
f. C18H13W3S
gef. ;
| e | C | 79 | ,68 | e | H | 4 | ,83 | N | 1 | 5 | ,49 | |
| C | 79 | ,7O | H | 4 | ,81 | N | 1 | 5 | ,42 | |||
| B | i | S | P i | 1 | 2 | |||||||
8-Chlor-6-phenyi-11H-pyrido[2 , 3~b] [i, 4~]benzodiazepin
Eine Mischung von 15,0 g(O„O647 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon
und 9,1 g (0,068 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin wurde unter einer Stickstoffatmosphähre 0,75h auf 2oo°C erhitzt
(in einem Ölbad). Man ließ die Mischung abkühlen und setzte Methylenchlorid;zu= Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt,
wonach man sie über Nacht stehenließ. 8,7 g eines braunen
| C | 70, | 71 | H | 3 | ,96 | N | 1 | 37 | 74 |
| C | 70, | 24 | H | 4 | ,01 | N | 1 | 3, | 76 |
festen Niederschlages wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit
dem braunen Feststoff vereinigt und zwischen wäßrigem Natriumhydroxid und Methylenchlorid verteilt, und das Rohprodukt
wurde wie in Beispiel 1 isoliert, außer daß das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel Ethanol war. Eine
Umkristallisation aus Ethanol und eine anschließende Trocknung über Nacht" bei 82 C/O,1 mm Hg lieferte 3,0 g Produkt;
Smp. 156,5-158,5OC.
Analyse:
Analyse:
ber. f. C18H12ClN3:
gef.
gef.
Beispiel 3 9-Chlor-e-phenyl-11H-pyrido [2,3-b] [1,4^ benzodiazepin
Eine Suspension von 6,6 g (O,02 Mol) Yl- [(3-Amino-2-pyridyl)
aminoJ-4-chlorphenylj-(phenyl)methanon (Zwischenstufe 2)
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht in 200 ml
Toluol am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde heiß gefiltert, und das Filtrat wurde wieder auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Der beim Abkühlen auf Raumtemperatur gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert
sowie 4 Stunden bei 97-98 C/0,1 mm Hg sowie über Nacht bei Raumtemperatur/O,1 mm Hg getrocknet, wobei
3,7 g erhalten wurden; Smp. 25O,5-252°C. Die Elementaranalyse für Kohlenstoff war hoch, und das Produkt wurde bei
139 C (Xylole in einer Trockenpistole) 8 Stunden weiter getrocknet. Obwohl die Kohlenstoffanalyse hoch blieb, waren
sowohl das NMR-Spektrum als auch das Massenspektrum im Einklang mit der vorgeschlagenen Struktur.
Analyse:
ber. f. ι
gef. C 71,46 H 4,06 N 13,46
ber. f. C1cH1oClN_i C 7O,71 H 3,96 N 13,74
3150622
'· Beispiel 4_
8-Chlor-6~(2-chlorphenyl)-5,6-dihydro-11H-pyrido J2,3-bJfi,4]
benzodiazepin
Ein fortgesetztes Eluieren der Florisil-Säule bei der Herstellung
von Zwischenstufe 4 mit 10-15% Aceton in Benzol und 5-25% Methanol in Benzol lieferte zwei Fraktionen des
Titelprodukts dieses Beispiels,, 6,4 g und 5,7 g, wobei die
zweite Fraktion;sehr unrein war. Die 6,4 g Fraktion wurde
aus Benzol/Isooetan uxnkristallisiert und lieferte 3,7 g eines Feststoffes,- Smp. 2O3-2O6°C (Zersetzung). Dieser Feststoff
wurde anhand der chemischen lonisations-Massenspektralanalyse,
sowie 1H-und 13C-WMR als 8~Chlor-6- (2-chlorphenyl)-5,6-dihydro-11H-pyrido[2,3-b]
[i ,41 benzodiazepin identifiziert. .
r» Beispiel 5
6- (4-Chlorphenyl)-11H-pyrido[2,3-b] [i ,41 benzodiazepin
Eine Mischung von 2 3,2 g (0,10 Mol) 2-Amino-4'-chlorbenzophenon
und 14,7<g (0,11 Mol) 3-Ämino~2-chlorpyridin (96%)
wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 1,5 Stunden auf
180°C erhitzt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur
abkühlen und setzte Methylenchlorid zu. Nach 30minütigem
Rühren wurden die Feststoffe abfiltriert und in heißem 95prozentigem Ethanol verrieben= Das zurückbleibende unlösliche
Material wurde abfiltriert und aus Benzol/Isooetan umkristallisiert, wobei 2,7 g Produkt, Smp. 203-204,5 C
erhalten wurden. Die Trocknungsbedingungen vor der Analyse waren: Ül
Analyse;
ber. f. <
gef. \ C 70,76 H 3,92 N 13,95
Analyse;
ber. f. <
gef. \ C 70,76 H 3,92 N 13,95
waren: Über Nacht bei 97-98°C/O,1 mm Hg.
ber. f. C18H12ClN3S C 7OP71 H 3,96 N 13,74
Beispiel 6
6- (4-MethylphenyD-i 1H-pyrido [2,3-b] [i ,4J benzodiazepin
Eine Lösung vorii 3,6 g (0,012 Mol) ί2-[(3-Amino-2-pyridyl)
aminojphenylj (4-methylphenyl)inethanon in 100 ml wasser-
körpers 2,5 g; Smp. 203,5-2050C (Zers.).
ber. f. C19H15N3: C 79,98 H 5,30 N 14,73
- yr-
freiem Toluol wurde mit einer katalytischer! Menge Paratoluolsulfonsäure
behandelt und über Nacht am Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser mit einer Dean-Stark-Falle abgetrennt
wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert solange sie heiß war. Das beim Abkühlen des Filtrats auf Raumtemperatur
ausgefallene Produkt wurde abfiltriert. Nachdem das Lösungsmittel verdampft war, betrug das Gewicht des Festkörpers
Analyse:
ber. f. 1
gef. C 79,95 H 5,27 N 14,76
Analyse:
ber. f. 1
gef. C 79,95 H 5,27 N 14,76
Beispiel 7 6- (4-Methoxyphenyl) -1 1H-pyrido|_2, 3-bJ JJ , 4J benzodiazepin
Eine gerührte Mischung von 20,0 g (0,088 Mol) 2-Amino-4'-methoxybenzophenon
und 13,0 g (0,097 Mol) 3-Amino-2-chlorpyridin (96%) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden
auf 180C erhitzt. Man ließ die Reaktionsmischung auf etwa 70°C abkühlen und setzte langsam 100 ml Methylenchlorid
zu. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurden weitere 50 ml Methylenchlorid zugesetzt, und
die Mischung wurde über Nacht gerührt. Der suspendierte Festkörper wurde abfiltriert, luftgetrocknet, in Methanol
aufgelöst und mit 3n Natriumhydroxid basisch gemacht. Die Suspension wurde mit 500 ml Wasser verdünnt und mit drei
250 ml Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Eine Massenspektralanalyse (EI und CI) zeigt, daß der Rückstand
^ eine Mischung von J2- ["(3-Amino-2-pyridyl) amino]phenyll (4-methoxyphenyl)methanon
und der Titelverbindung war. Die Rückstandsmischung wurde in 250 ml Toluol mit einer katalytischen
Menge Paratoluolsulfonsäure aufgelöst,und die Lösung
wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre am Rück-
fluß erhitzt, wobei das Wasser in einer Dean-Stark-Falle
abgeschieden wurde. Die Reaktionsmischung wurde filtriert
.; - xs - C R
solange sie heiß*, war= Das Produkt schied sich bt>ini Abkühlen
des Filtrats auf" Raumtemperatur ab und wurde abfiltriert .
Nach einer Umkristallisation aus Benzol wog das Produkt 1,8 g; Smp. 198,5-200,50C (Zers.),
Analyse:
ber„ f. C19H15Ni3Os C 75,73 H 5,02 N 13,94
gef. C 75,65 H 4,98 N 14,03
8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H~pyrido f2,3-b][i ,4*] benzodiazepin-11-propanaminoxalat
[1:1]
Zu einer gerührten Suspension von 1,05 g (0,044 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter einer Stickstof fatmosphäre wurden portionswtiise
6,1 g (O,O2 Mol) 8-Chlor-6~phenyl-11H-pyrido [2,3-b] [Ί ,4]-benzodiazepin
zugegeben= Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei innerhalb dieses
Zeitraums die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Zu der Mischung
wurden portionsweise 3,5 g (0,022 Mol) 3-Dimethylaminopropy!chlorid-hydrochlorid
zugegeben. Nachdem bei Raumtemperatur über Nacht gerührt worden war,- wurde die
Reaktionsmischuög in 1SOO ml Wasser gegossen, und die erhaltene
Mischung mit drei 250 inl-Portionen Methylenchlorid extrahiert= Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden
mit zwei 250 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wurde in Benzol aufgelöst und reit Aceton/ Benzol auf einer mit. Florisil in Benzol gepackten 300 g-Säule
Chromatographiert» Das Ausgangsmaterial, 1,6 g, wurde
·
in dem Benzoleluat wiedergewonnen, und 3,6 g, die das Produkt als freie JBase enthielten, wurden aus dem Aceton/Benzol-Eluat
beim Eindampfen des Lösungsmittels erhalten. Ein Teil der rohen freien Base, 2,5 g, wurde in heißem Isopropylal-
kohol gelöst urid mit 0,8 g (0,0064 Mol) Oxalsäuredihydrat
35
umgesetzt. Das Oxalatsalz, das sich beim Abkühlen abschied,
wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei
- 3-5"- G
2,2 g Produkt erhalten wurden; Smp. 2O6-2O8°C. Die Trockenbedingungen
vor der Analyse waren: 5 Stunden bei 97-98 C/ 0,02 mm Hg, über Nacht bei Raumtemperatur/0,02 mm Hg.
Analyse:
| ber. | f. | C25H | 25 4 δ | B | e | i | C | 62, | 43 | 1 | H | 9 | 5, | 24 | N | 1 | 1 | ,65 |
| gef. | C | 62, | 52 | H | 5, | 23 | N | 1 | 1 | ,76 | ||||||||
| S | P i | e | ||||||||||||||||
N,N-Dimethyl-6-phenyl-1IH-pyrido[2,3-bjl 1,4jbenzodiazepin-
11-propanaminfumarat Γΐ : 1J
Zu einer gerührten Suspension von 1,68 g (0,070 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurde portionsweise
eine Suspension von 8,0 g (0,029 Mol) 6-Phenyl-11H-pyrido
|2, 3-bJ Pl , 4j benzodiazepin in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid
zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten nach Abschluß der Zugabe gerührt, 15 Minuten auf 65 C erwärmt
und wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der Mischung wurden 5,6 g (0,035 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid
zugesetzt. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, zeigte die Dünnschichtchromatographie,
daß die Reaktion fast abgeschlossen war. Die Reaktionsmischung wurde in 1500 ml Wasser gegossen und mit
250 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit drei 250 ml-Portionen Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit 100 ml und 150 ml-Portionen 3n Salzsäure extrahiert.
Unumgesetztes 6-Phenyl-1IH-pyridoI2,3-bJj 1,4J-
^0 benzodiazepin als Ausgangsmaterial fiel aus der salzsauren
Lösung aus und wurde durch vorsichtiges Abgießen der Flüssigkeit vom Feststoff abgetrennt. Die wäßrige Lösung wurde
mit 3n Natriumhydroxid basisch gemacht und mit drei 100 ml-Portionen
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte
wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 7,7 g Rückstand,
die freie Base der Titelverbindung, erhalten wurden. Eine
Lösung von 6,6 g des Rückstands in heißem Isopropylalkohol wurde mit 2,15 g Fumarsäure umgesetzt,, und die Mischung
wurde erhitzt, bis die Auflösung vollständig war. Beim 48-stündigen Stehenlassen schied sich ein Salz ab, das abfiltriert
wurde» Nach einer ümkristallisation aus Isopropylalkohol/Isopropylether
wurden 5,9 g Produkt erhalten; Smp. 171-173 C.fDie Trockenbedingungen vor der Analyse warem
4 Stunden bei 90 C/ 0,1 mm Hg; über Nacht bei Raumtemperatur/O,1
im Hg.
Analyse:
Analyse:
| ber. | f. | C27H28H4° | 4S | B e | C | 68, | 63 | H | 1 | 5,97 | N | 1 | 1 | ,86 |
| gef. |
h
-j - >t |
C | 68, | 37 | H | 6,05 | N | 1 | 1 | ,73 | ||||
| ■/ | i s | P | i e | 10 |
N, N-Dimethyl-6-iphe-nyl-11 H-pyrido [ 2 „ 3-bl Γ1, 4l benzodiazepin-11-ethanaminfumarat
lsi
Zu einer gerührten Suspension von 1,48 g (0,062 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid
unter !einer Stickstoffatmosphäre wurden portionsweise
7,0 g (O,p26 Mol) 6-Pheriyl-11H-pyrido [2 , 3-b] [i , 4] benzodiazepin
gegeben„ Nachdem die Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur^abgekühlt war, wurden 4,46 g (0,031 Mol)
2-DimethylaminQethylchlorid-hydrochlorid portionsweise
^5 zugesetzt, und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt.
Die Reaktionsmischung wurde in 1500 ml Wasser gegossen, und
die erhaltene Mischung wurde mit 250 ml Methylenchlorid extrahiert»
Der Methylenchlorid-Extrakt wurde mit drei 500 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei 8,6 g eines Öls, die freieiBase der Titelverbindung, erhalten wurden.
Ein Teil des öis„ 6,9 g, wurde mit einer gleichen molaren
Menge von Fumarsäure in Isopropylalkohol umgesetzt. Die Zugabe von Isopropylether lieferte einen öligen Festkörper.
Die Mischung wurde bei vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand kristallisierte beim Stehen. Die Kristalle
wurden mit Aceton verrieben und aus Aceton/Isopropylether
umkristallisiert, wobei 4,3 g des Fumaratsalzes erhalten
wurden; Smp. 17 5-177,5°C.
Analyse:
Analyse:
ber. f. COCH_,N.O„: C 68,11 H 5,72 N 12,22
Zb /D 4 4
gef. C 67,88 H 5,72 N 12,17
Beispiel 11
11-[3-(4-Morpholinyl)propyl^-6-phenyl-11H-pyrido J~2, 3-bJ[i , 4]-benzodiazepin-f
umarat Pl : 1J
Zu einer gerührten Suspension von 1,10 g (0,046 Mol) Natriumhydrid (in Mineralöl) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Stickstoffdruck wurden portionsweise 5,0 g (0,0184 Mol) 6-Phenyl-11H-pyrido [2, 3-b^ Pi ,4] benzodiazepin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, 10 Minuten auf 65-70 C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden portionsweise 4,1 g (0,02 Mol) 4- (3-Chlorpropyl)morpholinhydrochlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 800 iril Wasser gegossen. Diese Mischung wurde zweimal mit 200 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit 150 ml und 75 ml Portionen 3n Salzsäure extrahiert, und die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 3n Natriumhydroxid basisch gemacht. Die erhaltene Suspension wurde mit zwei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert, und diese beiden Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, die freie Base der Titelverbindung, wurde mit einer gleichen molaren Menge von Fumarsäure in warmem Isopropylalkohol umgesetzt, und die Mischung
Zu einer gerührten Suspension von 1,10 g (0,046 Mol) Natriumhydrid (in Mineralöl) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Stickstoffdruck wurden portionsweise 5,0 g (0,0184 Mol) 6-Phenyl-11H-pyrido [2, 3-b^ Pi ,4] benzodiazepin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, 10 Minuten auf 65-70 C erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dieser Mischung wurden portionsweise 4,1 g (0,02 Mol) 4- (3-Chlorpropyl)morpholinhydrochlorid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 800 iril Wasser gegossen. Diese Mischung wurde zweimal mit 200 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit 150 ml und 75 ml Portionen 3n Salzsäure extrahiert, und die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit 3n Natriumhydroxid basisch gemacht. Die erhaltene Suspension wurde mit zwei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert, und diese beiden Extrakte wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, die freie Base der Titelverbindung, wurde mit einer gleichen molaren Menge von Fumarsäure in warmem Isopropylalkohol umgesetzt, und die Mischung
OQ
wurde mit Isopropylether behandelt. Das Fumaratsalz wurde
durch Filtration gesammelt und aus Ethanol/;Ethylacetat umkristallisiert,
wobei 5,6 g erhalten wurden; Smp. 154-157 C. Die Trockenbedingungen vor der Analyse waren: 4 Stunden
35
bei 97-98°C/O,1 mm Hg; über Nacht bei Raumtemperatur/0,1 mm
Hg. Analyse: ber. f. ι
gef.
| C | 67 | ,69 | H | 5 | ,88 | N | 10, | 88 |
| C | 67 | ,52 | H | 5 | ,84 | N | 10, | 90 |
;? Beispiel 12
N,N-Diethyl-6-pl|enyl-11H-pyrido[2,3-b3[i , 4] benzodiazepin-11-propanamin-o^alat
|i ι il
Zu einer gerührten Suspension von 1,10 g (0,0461 Mol) Natriumhydrid
(inlMineralöl) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter einer Stickstof f. atmosphäre wurden portionsweise
5,0 g (O,P184 Mol) 6~Phenyl-11H-pyrido[2,3-b] [i ,4]-benzodiazepin
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Stunden gerührt, auf 65-7O°C erwärmt
und langsam auf. Raumtemperatur abgekühlt. Zu der Mischung wurden portionsweise 3„77 g (0(,02O Mol) 3-Diethylaminopro~
pylchlorid-hydrochlorid zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die
Mischung wurde in 7 50 ml Wasser gegossen und mit drei
150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlbrid-Extrakte wurden mit 150 ml und 7 5 ml-Portionen
3n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden*mit 3n Natriumhydroxid basisch gemacht und
dann mit drei 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten' Methylenchlorid-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, ■ wobei 7^5 g der freien Base der Titelverbindung erhalten
wurden= "Eine Portion, 5,6 g, wurde mit einer glei-
Φ
chen molaren Meinge Oxalsäuredihydrat in heißem Isopropylalkohol umgesetfzt. Das Oxalatsalz wurde abfiltriert und lieferte 5,5 g produkt, Smp= 196-199°C. Die Trocknungsbedingungen vor der Analyse waren? 1 Stunde bei 97-98 C/ 0,1 mm Hg.
Analyse: 4
chen molaren Meinge Oxalsäuredihydrat in heißem Isopropylalkohol umgesetfzt. Das Oxalatsalz wurde abfiltriert und lieferte 5,5 g produkt, Smp= 196-199°C. Die Trocknungsbedingungen vor der Analyse waren? 1 Stunde bei 97-98 C/ 0,1 mm Hg.
Analyse: 4
w ber„ f. C37H30N4O4: C 68,34 H 6,37 N 11,81
gef. \ ' C 68,31 H 6,43 N 11,86
Beispiel 13
e-phenyl-i 1H-pyrido j~2,3-b] |"i ,4~] benzodiazepin-11-propanarain-fumarat
ί1:IJ Zu einer gerührten Suspension von 0,98 g (0,041 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter einer Stickstoffatmosphäre wurden portionsweise
5,0 g (O,O16 Mol) 9-Chlor-6-phenyl-11H-pyrido[2, 3-bj
|1, 4^Jbenzodiazepin in einem Zeitraum von 45 Minuten zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 70 C erwärmt und dann langsam auf Raumtemperatur
abgekühlt» Zu der Mischung wurden portionsweise in einem Zeitraum von 30 Minuten 2,84 g (0,018 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid
zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Mischung wurde in 750 ml Wasser gegossen und mit 150 ml sowie zwei 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit zwei 100 ml-Portionen Wasser gewaschen, woran sich eine
Extraktion mit 100 ml und 7 5 ml Portionen 3n Salzsäure anschloß.
Die sauren Extrakte wurden vereinigt und abfiltriert, um einen gebildeten Niederschlag zu entfernen, und das FiI-trat
wurde mit 3n Natriumhydroxid basisch gemacht und mit drei 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Methylenchlorid-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und durch ein
50-60 g Bett Florisil in einem gesinterten Glastrichter filtriert. Das Bett wurde nacheinander mit 1%, 2%, 3% und
5% Methanol/Methylenchlorid-Mischungen gewaschen, die FiI-träte
wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei die freie Base der Titelverbindung erhalten
wurde. Die freie Base wurde mit einer gleichen molaren
Menge Fumarsäure in heißem Isopropanol umgesetzt und lie-35
ferte 3,3 g Fumarat; Smp. 199-2O2°C.
Analyse:
ber. f. C27H37N4O4CIs C 63,96 H 5,37 N 11,05
gef. C 63,6 3 H 5,36 N 11,00
gef. C 63,6 3 H 5,36 N 11,00
6-Phenyl-11- [3-(1-piperidinyl)propyl]-11H-pyrido\l, 3-bJ-Π
, 4]}benzodiazepin-f uraarat [1 : 1j
Zu einer gerührten Suspension von 1,10 g (0,0461 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid
unter einer Stickstoffatmosphäre wurden portionsx^eise
5,0 g (0,018 Mol) 6-Phenyl-11H-pyrido[2, 3-b] [i, 4]ben~
zodiazepin zugegeben« Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt, auf 70 C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Zu der Mischung wurden portionsweise 4,14 g
(0,0203 Mol) W-(3-Chlorpropyl)-piperidin-hydrochlorid zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 750 ml Wasser gegossen, mit 150 ml Methylenchlorid unter 15-minütigem Rühren extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit zwei zusätzliehen 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die
(0,0203 Mol) W-(3-Chlorpropyl)-piperidin-hydrochlorid zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in 750 ml Wasser gegossen, mit 150 ml Methylenchlorid unter 15-minütigem Rühren extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit zwei zusätzliehen 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit 150 ml und
7 5 ml-Portionen 3n Salzsäure extrahiert, und die vereinigten sauren Extrakte wurden mit 3n Natriumhydroxid basisch
gemacht und dann mit drei 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft,, Der Rückstand wurde in einem Minimum Methylenchlorid gelöst und durch ein 100 g Bett Florisil in
einem gesinterten Glastrichter filtriert. Das Bett wurde
aufeinanderfolgend mit Methylenchlorid, 1%, 2%, 3% und 5%
Methanol/Methylenchlorid-Mischungen gewaschen. Alle erhaltenen Filtrate wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1,3 g Fumarsäure in
gemacht und dann mit drei 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft,, Der Rückstand wurde in einem Minimum Methylenchlorid gelöst und durch ein 100 g Bett Florisil in
einem gesinterten Glastrichter filtriert. Das Bett wurde
aufeinanderfolgend mit Methylenchlorid, 1%, 2%, 3% und 5%
Methanol/Methylenchlorid-Mischungen gewaschen. Alle erhaltenen Filtrate wurden vereinigt und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 1,3 g Fumarsäure in
. heißem Isopropanol umgesetzt, und es wurde Isopropylether
zugesetzt. Es bildete sich ein amorpher Niederschlag. Die
ganze Mischung wurde zur Trockne eingedampft,und der Rück-
stand wurde in 200 ml Ethanol gelöst. Die Lösung wurde zum Rückfluß erwärmt, filtriert und zu dem Filtrat wurde Isopropylether
zugesetzt. Die über Nacht gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, wobei 4,1 g Fumaratsalz erhalten wurden;
Smp. 153-156 C. Die Trocknungsbedingungen vor der Analyse waren: 4 Stunden bei 97-98°C/O,1 mm Hg.
Analyse:
ber. f. C3oH32N4°4: C 7O'29 H 6»29 N 10,93
gef. C 70,38 H 6,32 N 10,92
6- (4-Chlorphenyl) -N, N-dimethy 1-11 H-pyrido [2, 3-b][i , f\benzodiazopin-11-propanamin-fumarat
Ii : ij Zu einer gerührten Suspension von 1,57 g (0,065 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 8,0 g
(0,026 Mol) 6-(4-Chlorphenyl)-11H-pyrido P2,3-b] [i , 4]benzodiazepin
zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 15 Minuten auf 800C erwärnt und
auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu der Mischung wurden portionsweise 4,55 g (0,029 Mol,* 3-Dimethylaminopropylchloridhydrochlord
zugesetzt, und. die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 7 50 ml
Wasser gegossen und 30 Minuten mit 150 ml Methylenchlorid
gerührt. Die wäßrige Schicht wurde ferner mit drei 100 ml-Portionen
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei die freie Base der Titelverbindung erhalten wurde. Die freie Base wurde
mit einer gleichen molaren Menge Fumarsäure in heißem Isopropanol umgesetzt. Beim Abkühlen schieden sich 3,6 g des
Fumaratsalzes ab; Smp 200,5-202,5 C. Das Produkt wurde vor
der Analyse luftgetrocknet.
Analyse: .
Analyse: .
ber. f. C27H27ClN4O4: C 63,96 H 5,37 N 11,05
gef. C64,18 H 5,33 N 11,07
- jj£ -
8-Chlor--N,N~dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido [2 , 3-b][i , 4j benzodiazepin-
11-ethanamin-oxalat Pl; il
Zu einer gerührten Suspension von 1,05 g (0,044 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden portionsweise 6,1 g (O,02 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-11H-pyridoΓ203-bJ[1,4]benzodiazepin
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
wobei innerhalb dieses Zeitraums die Wasserstoffentwicklung aufhörte= Die Reaktionsmischung wurde auf 5°C
abgekühlt, und es wurden portionsweise 3,2 g (0,022 Mol) 1-Dimethylaminoethylchlorid-hydrochlorid zugesetzt, woran
sich ein etwa 60-stündiges Rühren bei Raumtemperatur anschloß. Die Reaktionsmischung wurde in 1500 ml Wasser qegössen,
und die Mischung wurde dreimal mit 500 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert» Die vereinigten Extrakte wurden
mit zwei 500 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Die Dünnschichtchromatographie (20% Methanol/Benzol auf Kieselgel) zeigte, daß die freie Base der Titelverbindung
und Ausgangsmaterial vorlagen. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und auf einer mit Florisil in Benzol gepackten
200 g Säule chromatographiert. Das Ausgangsmaterial, 1,3 g
8-Chlor-6-phenyl-11H-pyridor2,3-bJ[1,4Jbenzodiazepin wurde
mit Benzol eluiert, und die freie Base der Titelverbindung
wurde mit Mischungen von Aceton in Benzol eluiert. Die freie
Base wurde mit einer gleichen molaren Menge Oxalsäuredihydrat in am Rückfluß kochendem Isopropylalkohol umgesetzt,
und das aus Isopropylalkohol umkristallisierte Pro.dukt wog 1/6 g," Smp. 228,5-2320C. Die Trocknungsbedingungen vor der
Analyse waren: 6 Stunden bei 82 C/0,1 mm Hg; über Nacht bei Raumtemperaturο
Analyse;
ber„ f„ C24H23ClN4O4: C 61,74 H 4,96 N 12,00
Analyse;
ber„ f„ C24H23ClN4O4: C 61,74 H 4,96 N 12,00
gef. C 61,62 H 4,95 N 11,98
- «■ - 7
§150522
Beispiel 17
e-Chlor-n-methyl-e-phenyl-HH-pyrido [2,3-b] [i ,4Jbenzodiazepin
Zu einer gerührten Suspension von O,25 g (0,01 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid
wurden portionsweise 3,05 g (O,01 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-11H-pyrido
ρ,3-b] [i,4Jbenzodiazepin zugegeben. Die
Mischung wurde 1 Stunde auf etwa 60°C erwärmt. Eine Lösung von 1,42 g (0,01 Mol) Methyljodid in 10 ml wasserfreiem
Dimethylformamid wurde in einem Zeitraum von 0,5 Stunden tropfenweise zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wonach sie in 400 ml Wasser gegossen und 2 Stunden gerührt wurde. Der ausgefallene
Festkörper wurde zweimal aus Isopropylalkohol umkristallisiert
und lieferte 2,0 g Produkt, Srap. 153-156°C. Die Trocknungsbedingungen
vor der Analyse waren: 1 Stunde bei 82°C/ 0,1 mm Hg„
Analyse:
ber. f. C19H14ClN3: C 71,36 H 4,41 N 13,14
Analyse:
ber. f. C19H14ClN3: C 71,36 H 4,41 N 13,14
gef. C 71,64 H 4,43 N 13,32
Beispiel 18
N,N-Dimethyl-6-(4-methylphenyl)-11H-pyrido[2,3-b] Pl ,4~]benzodiazepin-11-propanamin-fumarat
Γΐ: il zu einer gerührten Suspension von O,51 g (0,022 Mol) Natriumhydrid
in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter Stickstof f atmosphäre wurden portionsweise 4,2 g (O,O147 Mol)
6-(4-Methylphenyl)-11H-pyrido[2,3-b3 [1 , 4Jbenzodiazepin in
einem Zeitraum von 4 5 Minuten zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, 1 Stunde auf 7 5-8O°C
erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurde eine Lösung von 0,0184 Mol 3-Dimethylaminopropylchlorid in 10 ml
wasserfreiem Dimethylformamid tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und
in 1000 ml Wasser gegossen. Die Suspension wurde mit drei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert, und die ver-
31505Ü2
einigten Methylenchlorid-Extrakte wurden mit zwei 150 ml-Portionen
3n Salzsäure extrahiert. In der sauren Lösuno bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert und verworfen
wurde. Das Filtrat wurde mit 3n NaOH basisch gemacht und mit drei 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die
vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft,
wobei ein Öl, die freie Base der Titelverbindung, erhalten wurde. Das als Rückstand erhaltene Öl wurde in heißem Isopropylalkohol
gelöst und mit einer gleichen molaren Menge Fumarsäure umgesetzt= Das Fumaratsalz kristallisierte .beim
Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur aus und wurde zweimal aus Isopropylalkohol/Isopropylether umkristallisiert,
wobei 1,7 g Produkt erhalten wurden? Smp. 187~189°C (Zers.).
Analyses
ber„ f. C28H3ON4°4: C 69^-12 H 6'22 N 11'52
gef. C 68,86 H 6,32 N 11,36
Beispiel 19 ' 6-(4-Methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b] £1r 4J ben
zodiazepin-11-propanamin-fumarat f1:Ή
Zu einer gerührten Suspension von 0,45 g (0,0187 Mol) Natriumhydrid in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter
einer Stickstoffatmosphäre wurden in einem Zeitraum von 30 Minuten 4,5 g (0,015 Mol) 6-(4-Methoxyphenyl)-1ΙΗ-pyridofä
, 3~b~m , 4~] benzodiazepin zugegeben. Die Mischung wurde
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, woran sich ein 1-stündiges Erwärmen auf 8O-9O°C, Abkühlen auf Raumtemperatur und
die tropfenweise Zugabe einer Lösung von 0,019 Mol 3-Dimethylaminopropylchlorid
in 5 ml wasserfreiem Dimethylformamid anschlossen. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Rauntemperatur
gerührt und in 800 ml Wasser gegossen. Die Suspension wurde mit zwei 150 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Extrakte v/urden mit 500 ml Wasser gewaschen, dann mit zwei 100 ml-Portionen 3n Salzsäure extrahiert.
Der aus den vereinigten sauren Extrakten ausge-
fallene Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit 3n Natriumhydroxid basisch gemacht und
mit drei 100 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden über
Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft.
Das zurückgebliebene Öl war teilweise durchkristallisiert und wurde in Methylenchlorid verrieben und
filtriert, wobei ein Rückstand von 0,32 g zurückblieb. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft, und das
zurückgebliebene Öl in heißem Benzol verrieben und filtriert, wobei ein Rückstand von 0,8 g zurückblieb. Das Benzolfiltrat
wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und das zurückgebliebene Öl wurde mit 1,02 g Fumarsäure in
heißem Isopropylalkohol umgesetzt. Beim Abkühlen schied sich aus der Lösung ein Öl ab. Die überstehende Flüssigkeit
wurde abgegossen, und das Öl geimpft. Nach teilweiser Kristallisation wurde die Mischung filtriert, und lieferte
2,5 g eines Feststoffs, Schmelzpunkt 157-16O°C. Eine versuchte
Umkristallisation aus Isopropylalkohol/Isopropylether lieferte wieder eine ölig-feste Mischung. Die Mischung wurde
mit zusätzlichem Isopropylalkohol erhitzt, verflüssigt, filtriert, geimpft und abgekühlt. Das Fumaratsalz fiel aus
und wurde abfiltriert, wobei 2,0 g erhalten wurden; Smp. 159-161°C.
Analyse:
ber. f. C28H3ON4°5: C 66'92 H 6'02 N 11 ' "· 5
gef. C 66,90 H 6,08 N 11,08
Beispiel 20 6-(3-Chlorphenyl)-11H-pyrido^2,3-b3 [i , 4^benzodiazepin
Eine Mischung von 14 g (0,0433 Mol) [2-£(3-Amino-2-pyridinyl)aminolphenylj(3-chlorphenyl)-methanon
und 0,3 g Paratoluolsulfonsäure in 500 ml Toluol wurden über Nacht am
Rückfluß erhitzt, wobei eine Dean-Stark-Falle zum Sammeln des Wassers verwendet wurde. Gegen Ende der Rückflußzeit
wurde ein Teil des Toluols (etwa 250 ml) abdestilliert, und
315Ub22
die heiße Lösung wurde filtriert. Petrolether (30-6O0C)
wurde bis zum Eintrübungspunkt zugesetzt. Di« Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt und dann filtriert,
wobei nach der Lufttrocknung 10 g (76%) goldfarbener Kristalle
erhalten wurden. Ein Teil wurde aus Isopropylalkohol/ Isopropylether umkristallisiert; Smp. 160-160,5°C.
| Analyse; | 18H12N3C1: | C | 70, | 71 | H | 3 | ,96 | N 1 | 3 | ,74 |
| ber, f. C | C | 70, | 47 | H | 3 | ,98 | N 1 | 3 | ,62 | |
| gef, | ||||||||||
6- (3-Chlorphenyl)-NpN-di]methyl-11H-pyridof2, 3-bl f 1,4~]benzodiazepin-11-propan
amin-fumarat 1: 1j
Zu einer gerührten Suspension von 3,4 g (0,07 Mol) Natriumhydrid
(in Mineralöl) in 25Ο ml wasserfreier. Dimethyl formamid
wurden unter einer Stickstoffatmosphäre in Portionen
8,5 g (0,028 Mol) 6- (3-Chlorphenyl) -11H-pyrido [2, 3-b] [1 ,Ä] benzodiazepin
zugegeben» Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Temperatur wurde 3 Stunden auf
80 C erhöht, wonach man auf Raumtemperatur abkühlen ließ.
Zu der Reaktionsmischung wurde tropfenweise eine Lösung von 4,9 g (0,031 Mol) S-Dixnethylaminopropylchlorid-hydrochlorid
in 30 ml Dimethylformamid in einem Zeitraum von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß noch etwas Ausgangsmaterial
vorlag. Es wurden zusätzliche 1,4 g (0,03 Mol) Natriumhydrid zugesetzte und nach 15 Minuten 4,7 g (0,03 Mol)
S-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid, wonach 4 1/2
^O Stunden gerührt wurde. Es wurde tropfenweise Wasser (20 ml)
zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde filtriert und an einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der Rückstand
wurde zwischen Diethylether und verdünntem Natriumhydroxid verteilt. Die Etherschicht wurde dreimal mit Wasser gowa-
^° sehen und mit verdünnter wäßriger Salzsäurelösung extrahiert.
Die Wasserschicht wurde mit Natriumhydroxidkörnern
basische gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde getrocknet und konzentriert,
wobei ein Rückstand von 7,5 g Produkt erhalten wurde. Die freie Base wurde mit Fumarsäure umgesetzt, und das Fumaratsalz
aus Ethylacetat/Ethanol umkristallisiert; Smp. 167,5-168,50C.
Analyse:
Analyse:
ber. f. C23H23N4Cl: C 63,96 H 5,47 N 11,05
gef. C 63,95 H 5,39 N 11,00
6-(4-Fluorphenyl)-1Hl-pyridofa,3-bJ M,4J benzodiazepin
Eine Mischung von 11,5 g (0,037 Mol) i 2- [(3-Amino-2-pyridinyl)
aminodiphenyl j (4-f luorphenyl)methanon und O, 6 g Paratoluolsulfonsäure
in Toluol wurden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei zur Sammlung des Wassers eine Dean-Stark-Falle
verwendet wurde. Gegen Ende der Rückflußzeit wurde ein Teil des Toluols (300 ml) abdestilliert, und die heiße
Lösung wurde filtriert. Es wurde Petrolether (30-60 ) bis zum Trübungspunkt zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht im
Kühlschrank (0 C) stehengelassen und abfiltriert, wobei 10,7 g Kristalle erhalten wurden. Ein Teil des Materials
wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und im Vakuum über Nac!
Analyse:
ber. f. ι
gef. C 74,61 H 4,17 N 14,54
ber. f. ι
gef. C 74,61 H 4,17 N 14,54
6-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-HH-pyridofa,3-b][ 1,4] benzodiazepin-1i-propanaminhydrochlorid-hemihydrat
Zu einer gerührten Suspension von 3,6 g (0,075 Mol) Natriumhydrid (in Mineralöl) in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid
wurden unter einer Stickstoffatmosphäre portionsweise
über Nacht bei 65°C getrocknet; Smp. 2O3-2O5°C.
ber. f. C10H10N^F: C 74,73 H 4,18 N 14,52
,7 g (0,03 Mol) 6- (4-Fluorphenyl) -11H-pyrido [2 , 3-b~] Pl , 4"]-benzodiazepin
zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Die Temperatur wurde 3,5 Stunden
auf 800C erhöht, wonach auf 4 5°C abgekühlt wurde. Zu der
Reaktionsmischung wurde tropfenweise eine Lösung von 5,2 g (0,033 Mol) S-Dimethylaminopropylchlorid-hydrochlorid in
30 ml Dimethylformamid zugegeben. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, zeigte die Dünnschichtchromatographie,,
daß noch Ausgangsmaterial vorhanden war. Es wurden zusätzliche 3,6 g (0,07 5 Mol) Natriumhydrid zugesetzt,
und nach 45 Minuten Rühren wurde die Reaktionsmischung 1/2 Stunde auf 5O-6O°C erwärmt. Es entwickelte sich
eine grüne Farbe unter Bildung von Gas. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 5,2 g
(0,033 Mol) 3-Dimethylaminopropylchlorid in 30 ml Dimethylformamid
wurde tropfenweise zugegeben. (Nachdem etwa die Hälfte zugegeben war, entwickelte sich eine grüne Farbe,
und die Zugabe wurde vorübergehend für etwa 1 Stunde gestoppt,) Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
gerührt. Zu der Mischung wurden 30 ml Wasser unter Kühlen zugesetzt. Nachdem die Gasentwicklung aufgehört
hatte, wurde die Mischung filtriert und an einen Rotationsverdampfer
konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt, und die Etherschicht wurde
mit verdünnter wäßriger Salzsäurelösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde nach 1 1/2 Stunden zur Entfernung
eines Feststoffes filtriert. Das Filtrat wurde mit Natriumhydroxidplät^chen
basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und konzentriert.
Der Rückstand wurde in zwei gleiche Teile geteilt und durch Trockensäulen-Chromatographie auf zwei 50 χ 3,8 cm-Säulen
mit Kieselgel, das mit dem Entwicklungslösungsmittel (10% Methanol, 1% konzentriertes Ammoniumhydroxid, 89% Methylenchlorid)
desaktiviert worden war, gereinigt. Der mittlere Teil der Säule wurde herausgenommen und mit dem Entwicklungs-Lösungsmittel
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden bei vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand
wurde in Ethylacetat/Ethanol gelöst und mit konzen-
trierter Salzsäure angesäuert. Das Hydrochlorid-Salz wurde
aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert. Der abfiltrierte erhaltene Festkörper wurde bei 99°C 48 Stunden getrocknet,
wobei die Titelverbindung als Monohydrochlorid-hernihydrat erhalten wurde, Smp. 12O-123°C
| Analyse: | C | 46 | 50N | 8F | 2ci | 2O: | C | 65 | ,78 | H | 6 | ,00 | N | 1 | 3, | 34 |
| ber. f. | C | 65 | ,58 | H | 5 | ,77 | N | 1 | 3, | 47 | ||||||
| gef. | B | e i | S ρ | i | e 1 | 24 | ||||||||||
11-Γ3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-propyll-6-pheny1-11H-pyrido
Γ2, 3-bJ 1,4Jbenzodiazepin
Zu einer gerührten Suspension von 0,56 g (0,023 Mol) Natriumhydrid in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden por-
!5 tionsweise 5,0 g (0,0184 Mol) 6-Phenyl-11H-pyrido [2 , 3-b] π,4Jbenzodiazepin
zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde auf 8O0C - 2°C erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Eine Lösung von 5,55 g (0,02O Mol) N-(3-Brompropyl)-phthalimid
in 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde tropfenweise zugesetzt, und nach 16-stündigem Rühren wurde
die Reaktionsmischung in 650 ml Wasser gegossen und 30 Minuten gerührt. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert und dreimal
aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 3,7 g Produkt erhalten wurden; Smp. 17O-17 2°C.
Analyse:
ber. f. C29H22N4°2: C 75'97 H 4'84 N 12,22
gef. C 76,25 H 4,87 N 12,34
6-Phenyl-11H-pyrido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-11-propanamindihydrochloridhemihydrat
Eine Mischung von 16,2 g (0,035 Mol) 6-Phenyl-1T-[3-(phthalimido)
propyl] -11 H-pyridoJ~2, 3-b] [ 1 , 4] benzodiazepin
und 2,29 g (0,0387 Mol) Hydrazinhydrat, 85% in 185 ml 95-35
prozentxqesnEthylalkohol, wurde 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt
und 7 2 Stunden stehengelassen. Eine Lösung von 10 ml
konzentrierter Salzsäure in 50 ml V7asser wurde der Mischung zugesetzt ο Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Der feste
Niederschlag wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand,
der leicht feucht war, wurde in 200 ml VJasser suspendiert, und die Mischung wurde 2 Stunden «erührt und durch CeJ it
filtriert» Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck eingedampft,
und der Rückstand in 100 ml wasserfreiem Ethyl alkohol suspendiert und bei vermindertem Druck verdampft. Die
ganze Prozedur wurde wiederholt. Der rohe, feuchte Rückstand (42,1 g) wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei
15 Stunden stehengelassen wurde. Der abfiltrierte Festkörper wurde bei 82 C über PoO1- bei 0,1 mm Hg 3 Stunden getrocknet;
Smp. 21O-22O°C. (Zers.).
| Analyse | ι | C42H46C1< | ,0: | C | 61, | 47 | H | 1 | 5, | 65 | N | 1 | 3, | 6 5 |
| ber. f. | C | 61, | 36 | H | 5, | 72 | N | 1 | 3, | 90 | ||||
| gef. | B e | i s | P | i e | 26 | |||||||||
6-Phenyl-11H-pyridoj2,3-bJIi, 4j benzodiazepin-11-propanamin
Ein Teil des gemäß Beispiel 25 erhaltenen 6-Phenyl-11H-pyrido 2, 3-bJI1/4Jbenzodiazepin-11-propanamin-dihydrochloridhemihydrats
wurde in Wasser gelöst, mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und dreimal mit Methy-
*° lenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte"
wurden durch ein 5O-6O g-Bett Florisil in einem gesinterten Glastrichter filtriert. Das Bett wurde nacheinander
mit 1%, 2%, 3% und 5% Methanol/Methylenchlorid-Mischungen gewaschen, die Filtrate wurden kombiniert und bei
vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung
als freie Base erhalten wurde.
Beispiel 27
N-|3-[6-Phenyl-11H-pyrido[2f 3-b3 [i,{j benzodiazepin-11-ylJ -
propylXmethanimidsäureethylester
Eine Lösung von 8,8 g (0,021 Mol) 6-Phenyl-11H-pyrido-
Γ 2, 3-bJ I 1 , 4 \benzodiazepin-11-propanamin in 150 nil Triethylorthoformiat
wurde am Rückfluß 4 1/2 Stunden erhitzt und über Nacht stehengelassen.Die Mischung wurde im Vakuum kenzentriert,
und der Rückstand wurde mit Petrolether (30-60 C) gewaschen. Das chemische Ionisations-Massenspektrum zeigt,
daß das Produkt eine Mischung war, die die Titelverbindung enthielt.
N-Methyl-6-phenyl-11H-pyrido[2,3-b] j 1,4|benzodiazepin-11-propanamin-dihydrochlorid
Herstellung des Imidatesters;
(Verfahren von Crochet, T.A. & Blanton, CD., Jr.
Synthesis 1974 (1) 55-56):
6-Phenyl-11H-pyrido [2 , 3-b~| 1 , 4 benzodiazepin-1 1-propanar.indihydrochloridhemihydrat,
25 g (0,06 Mol) aus Beispiel 25, wurde durch Verteilung zwischen verdünntem Natriumhydroxid
und Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen der Methylenchlorid-Schicht, Zusatz von trockenem Benzol und wiederholtem
Eindampfen zum Austreiben des Benzols in die freie Base überführt. Die erhaltene freie Base wurde in 300 ml
(267 g; 1,8 Mol) frisch destilliertem Triethylorthoformiat unter Rückflußkochen für 9 Stunden gelöst. Die Mischung
wurde im Vakuum konzentriert, dann wurde Ethanol zugesetzt und die Mischung wurde wieder eingedampft.
Umwandlung des Amidats in das Amin:
Die im oben stehenden Beispiel'hergestellten 23,4 g
(0,061 Mol) Amidat wurden in 200 ml Ethanol gelöst,und unter Rühren bei 15-20 C wurde Natriumborhydrid zugegeben,
bis das Dünnschichtchromatogramm zeigte, daß die Reaktion im wesentlichen abgeschlossen war, was anhand der Abwesenheit
von nennenswerten Mengen von Ausgangsmaterial festgestellt wurde. Es wurden langsam 50 ml Wasser zugegeben, wobei
das Rühren und Kühlen 15 Minuten nach der Wasserzugabe
S3-
3150 52^1
fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde» dann mit 2 Litern
Wasser versetzt und mit Ethyl acc tat. extrahiert. Die Ethylacetatschicht
wurde mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral reagierte, und dann mit Natriumchlorid gesättigt.
Die erhaltene Ethylacetatschicht wurde getrocknet und konzentriert. Es wurde Diethylether zugesetzt und die
Mischung ivurde gekühlt. Etwas unlösliches Material wurde abfiltriert und verworfen. Die Etherschicht wurde konzentriert,
und das Produkt auf einer Aluminiumoxid-Säule (neutral, Aktivität 1) chromatographiert, wobei mit Ethylacetat/Methanol/Tr
ie thylainin-Spuron eluiert wurde. Die
nennenswerte Menge des Produktes (TLC-Analyse) enthaltenden Fraktionen wurden zwischen Ethylacetat und wäßrigem Natriumhydroxid
verteilt. Su der Ethylacetatschicht wurde etherischer Chlorwasserstoff zugesetzt, und das kristalline Produkt
wurde aus einer Acetonitril/Wasser-Mischung umkristallisiert.
Analyse:
ber. f. ι
Analyse:
ber. f. ι
gef. C 63,81 H 6,1 r>
N 13,60
Beispiel 29
N-J 3- [~6-Phenyl-11H-pyrido [2, 3-b] [i ,4] bonzodiazepin-1 1-yl] propylj
carbaminsäureethylester
zu einer Lösung von 1,6 g (0,0045 Mol) 6-Phenyl-11H-pyrido-2,3-bJI1,
4J benzodiazepin-11-propanamin in trockenem Methylenchlorid wurden 0,53 g (0,0052 Mol) Triethylamin zugesetzt=
Zu dieser Lösung wurden tropfenweise unter Kühlung 0,54 g (0,0050 Mol) Ethylchlorformiat zugesetzt. Die Mi-
ou schung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Methylenchlorid-LÖsung
des Produkts (nach Maßgabe des chemischen Ionisations-Massenspektrums) wurde mit einer verdünnten
Natriumhydroxid/gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen und getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
in Isopropylether verrieben. Die Ausbeute betrug 1,5 g des
Titelprodukts,
lisiert. Der Schmelzpunkt des Produkts betrug 139-141 C.
ber. f. C22H24N4Cl2: C 63,62 H 5,82 N 13,49
315052*
Be i s ρ i e 1 30 5, e-Dihydro-N/N-dimethyl-e-phenyl-nH-pyrido J^2,3-bJ j 1,4]-benzodiazepin-11-propanamin-dihydrochloridhemihydrat
Eine Lösung von 3,0 g (0,0064 Mol) N,N-Dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido12,3-bj|1,4jbenzodiazepin-1Ipropanamin
in absolutem Methanol wurde mit einer methanolischen Chlorwasserstoff-Lösung
auf einen pH-Wert von 5,6 eingestellt. Zu dieser Lösung wurden in einem Guß 0,7 g (0,011 Mol) NaBH-CN
zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten am Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen
und der Rückstand wurde zwischen verdünntem Natriumhydroxid und Methylenchlorid verteilt.Die Methylenchloridschicht
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei
ein Rückstand zurückblieb, der zweimal aus 2-Propanol
und Isopropylether umkristallisiert wurde. Es wurde ein gelber Festkörper (1,6 g, 57%) erhalten, der seine kristalline
Struktur beim Erhitzen beginnend bei 156-160 C verliert und sich bei 18O-195°C zersetzt.
| Analyse: | C46H58N8OC14: | C | 62 | ,73 | H | 6, | 64 | N | 1 | 2, | 72 | |
| 20 | her. f. | C | 62 | ,40 | H | 6, | 90 | N | 1 | 2, | 61 | |
| gef. | ||||||||||||
Es wurde wie in Beispiel 6 gearbeitet. Die folgenden Methanonverbi
ndungen:
[2-[ (^-Amino-^-pyridinyl) amino]phenyl]-( *i-ethy!phenyl)
methanon
[ 2-[ (3-Ainino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-( ^-isopropyl-
phenyl)methanon
[2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-( M -bromphenyl)
methanon
[2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(il-fluorphenyl) methanon
[2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(il-fluorphenyl) methanon
|"2-[ (3--Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(]]-ethoxyphenyl)
methanon
150522
[2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-( ^-ni
snethanon
[2-[ (3-Amino~2~pyridinyl)amino]phenyl]-(i<-trifluorsne
thyl phenyl )methanon [2-[(j-Amino-S-pyridinyl)amino]phenylη-(3-methylphenyl)
methanon [2-[ {3-Amino~2-pyriäinyl)amino]phenyl]-(3-ethylphenyl)
methanon [2-[ ( 3-Amino-2-pyriäinyl)amino]phenyl ]-(3-n>ethoxyphenyl)
,,
Hiethanon
[2-[ (3-Aro2.^o~2~pyriäinyl)amino]phenyl]-(3-ethoxyphenyl)
methanon [2-[(3-A mino-2-pyr iäinyl)amino]pheny1]-(2-n i t rophenyl)
raethanon
[2-^(3-Amino-2-pyriäinyl)amino]phenyl]-(3-trifluor-
roethylphenyl)met'hanoneJ,
[2-[ (3>A.mino-2-pyridinyl) amino]phenyl]-(2-methylphenyl)
methanon [2-[(3^Amino-2-pyridinyl)amino3phenyl3-(2-ethylphenyl)-methanon
[2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(2-methoxypheny1)
methanon [2-[(3-Amino-2»pyridinyl)amino]phenyl3-2,^-dichlorphenyl)methanon
[2-[(3 Afnino-2-pyridinyl)amino]phenyl]-(3/^»5-trimethoxy-
werden zu den folgenden Pvridobenzodiazepinen cvclisiert:
a) 6-(^-Ethylphenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l,i<3benzodiazepin
b) 6-(4-isopropylphenyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,*l]benzo-
dia zepin
c) 6-(^-Erom^phenyl)-HH-pyrido[2,3-b3rl^3benzodiazepin
' 5 d) 6-(1l-Fluor/phenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l,213benzodiazepin
e) 6-(il-Ethoxyphenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l,113benzodiazepin
f) 6-(4-Nitrophenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l, ^benzodiazepin
g) 6-(ii-Trifluor/methylphenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l,i<3
benzodiazepin
h) 6-(3-Methylphenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l, ^benzodiazepin
h) 6-(3-Methylphenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l, ^benzodiazepin
i) 6-(3-Ethylphenyl)-llH-pyrido[2,3-bl[1^3benzodiazePin
j) 6-(3-Methoxyphenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l,^benzodiazepin
λ) 6-(3'Ethoxyphenyl)-llH-pyridor2,3-b3[l,1<3benzodiazepin
1) 6-(2-Nitrophenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l,1i3benzodiazepin
m) 6-(3-Trifluorx-.methylphenyl)-llH-pyrido[2J3-b3[l,^3
benzodiazepin
n) 6-(2-Methylphenyl)-llH-pyrido[2,3-b][l^]benzodiazepin
o) 6-(2-Ethylphenyl)-llH-pyrido[2,3-b3[l,i11benzodiazepin
p) 6-(2-Methoxyphenyl) -llH-pyr ido[2,3-b][ 1, ^ ]benzodiazepin
q) 6-(2,i<-Dichlor^phenyl)-llH-pyrido[2J3-b3[1^3benzo-
diazepin·
r) 6-(3,il,5-Triinethoxyphenyl)-llH-pyrido[2J3-b3[l,iJ3benzodiazepin
Beispiele 32a bis 32o
F-s wirr! wie in BeisDiel 3 gearbeitet. Die folaenden
Methanonverbindungen:
[2-[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino3-5-chlor^phenyl3(phenyl)
methanon
C^~[ (3-Amino-2-pyridinyl)amino j-6-chlor^phenyl 3(phenyl)
methanon
[2-[ (3-Amino-2-pyr idinyl) amino 3-k-bronwpheny 13 (phenyl)
methanon
[2-[ (3~Amino-2-pyridinyl)amino3-1J-fluor>
phenyl3(phenyl) methanon
amino]-^-trifluor^methylphenyl]
[2-[ (3-Ajnino-2-pyridinyl)aminoi-^-methylphenyl](phenyl)
methanon
[2 -[(3-A mino-2-pyr id iny1)amino]-5-me thy!phenyl](phenyl)
methanon
[2-[ ("^-Amxno-2-pyridinyl)amino]-6-methylphenyl](phenyl)
methanon
[S —[ (3-A Kiino-2-pyridinyl)amino]-M-ethylphenyl] (phenyl)
[2—£ (3-Ä-H\iBO-2-pyriöinyl)amino]-i>-methoxyphenyl] (phenyl)
snethanon
[2—[ {3*-Aϊnino-2-pyriäinyl)amino]-4-ethoxyphenyl·](phenyl)
methanon
[2-[ (3-AK»ino-2-pyridinyl)amino]-i<-nitrophenyl](phenyl)
methanon
[2-[ (3-A raino-2-pyr idinyl) amino ]-5-n it ro phenyl] (phenyl)
methanon
Γ2-Γ (3-A rnino-2-pyridinyl)amino]-3-methylphenyl](phenyl)
■
methanon
[2-[(3-Amino-2~pyriäinyl)amino -3-chlor phenyl](phenyl)
methanon
!werden zu den folgernden Benzodiazepinen cvclisiert:
; a) 8-Chlor -6-pb@nyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin
ι b) 7-Chlor -6-plienyI-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin
c) 9-Brom -6-phenyl-llH-pyrido[2 ,Ji-b^^l.,^ ]benzodiazepin
d) 9~Fluor -6—phenyl-llH-pyrido[2?3~b]l,H benzodiazepin
e) 6-Phenyl-9-tr ifluoxvmethyl-llHrpyrido[2,3-b][1,4]
3Q benzodiazepin
f) 9~^e^yl--6~p1i(swyl-llH-pyrido[2,3~t>][ l,4]benzodiazepin
g) 8-Hethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin
h) 7-Methyl-6-phenyI-llH-pyrido[2,3-b][l,^]benzodiazepin
i) 9-Ethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,1»]ben2odiazepin
j) 9~^eÖio3ty~6~PnenFl~3.3.^~Pyriö°C2 ,3-^]T 1, 4]benzodiazepin
Ic) 9-Ethoxy-6-plieByl-llH-pyriäo[2,3-b][l,i|]benzodiazepin
l) 9-N itro-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-^)][I*4]benzodiazepin
m) 8-N itro-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin
- vf-
η) 10~Methyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin·
und
0) ΙΟ-Chlor -6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren von Beispiel 15, jedoch unter Einsatz der
jeweiligen Verbindungen, wie sie in Beispiel 31 hergestellt wurden, in gleichen molaren Mengen, wurden die folgenden
6-phenylsubstituierten Pyridobenzodiazepine hergestellt:
a) 6-(4-Ethylphenyl)-N,N-dimethyl-l'lH-pyrido[2,3-b][l,4]
benzodiazepin -11-propanamin
b) N,N-Dimethyl-6-[4-(l-methylethyl)phenyl]-llH-pyrido
[2,3-b][1,4]benzodiazepin -11-propanamin
c) 6-(^- Bromphenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][l,^]
benzodiazepin —11-propanamin
d) g-fii-Fluor^phenyl)--N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,5-b][l,^]
benzodiazepin —11-propanamin
e) 6-(4-Ethoxyphenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][l,^]
benzodiazepin -11-propanamin.
f) N,N-Dlmethyl-6-(i{-nitrophenyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,i|]
benzodiazepin -11-propanamin
g) N,N-Dijnethyl-6-[JJ-(trifluor-'methyl)phenyl]-llH-pyrido
[2,J-b3[l,^]benzodiazepin —11-propanamin
h) N,N- Dimethyl-6-(3-methylphenyl)-llH-pyrido[2i3-b][li Ji]
benzodiazepin -11-propanamin
1) 6-(3-Ethylphenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b][l,^]
benzodiazepin -11-propanamin
j) 6-(3-Methoxyphenyl)-N,N-diroethyl-llH-pyrido[2,5-b]
[l,^]benzodiazepin —11-propanamin
k) 6-(3-Ethoxyphenyl)-N,N-dimethyl-llH-pyrido[2,3-b]pl,4]
benzodiazepin —. 11-propanamin
1) N,N-Dimethyl-6-(2-nitrophenyl)-llH-pyrido[2,2-b][l,4]
benzodiazepin -11-propanamin
m) N,N-Dimethyl-6-[1l-(trifluor methyl)phenyl]-llH-pyrido
35I [SjJ-b^lj^benzodiazepin -11-propanaroin
n) N,N-Dimethyl-6-(2-methylphenyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,iJ3
'benzodiazepin —11-propanamin
o) 6-(2-Ethylphenyl)~N/N-ainiefhyl-llH-pyrido[2,5-b3[l,i(]
benzodiazepin -11-propanamin
p) 6-(2-Metboxyphenyl)-N,N-diinethyl-llH-pyrido[2,3-b]
[ls ^benzodiazepin -11-propanarain
q) 6-(2,4-Diehlorphenyl )-N,N-äiroethyl-llH-pyrido[2,3-b]
[ 1, H ]benzodias©pin -11-propanamin
r) N,"N- Dimethyl-6-( 3,1J,5-trimethoxyphenyl)-llH-pyrido
-11-propanamin
Beispiele 34a bis 34o
K
Nach dem Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Ersatz von
9-Chlor-6-phenyl-11H-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin durch
,gleiche molare Mengen der in Beispiel 32 hergestellten Verbindungen
wurden erhalten: - -
a) 8-Chlor ~Bj,H~äimethyl-6-phenyl-lXH-pyrido[2,3-b3[l,^]
i benzodiazepin — 11-propanamin
b) 7-Chlor- MiH-aimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,li]
bensodiazepin- »ll-propanamin
c) 9-"Brom -3^;)H-äimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,4]
2Q ;bensodiazepia -11-propanamin
j α) 9- Fluor-ET,N-dimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,Jl3
j ben^oöiazepin -ll-propanamin
I e) SJ,K-Einiethyl-6-phenyl-9-(trifluor -methyl)-llH-pyrido
■^[2i3-b3[lj,^3benzoäiazepin -11-propanamin
f) N,N;9-Trimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,i»3benzodiasepin
—11-propanamin
g) MJWi8-Trimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,^3benzodiazepin
-=ll-propanaxnin
h) HJ,Hi7-Trijmethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,^3ben2O-diasepirj
-11-propanamin
i) 9-Ethyl-HJH-dimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b3[1,^3
-benzodiazepin —11-propanamin
j) 9-Methoxy-S?,N-dimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b3[ 1,^
benzodiazepin =ll-propanamin
k) 9-Ethosty-^J,li-diinethyl-6-p"henyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,^3
bsnsodiazepin —11-propanamin
1) N,S3-Diifflefhyl-9-nitro-6-p'henyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,^3
,benzodiazepisi —11-propanamin
m) N,N-Dimefhyl-8-nitro-6-phenyl~llH-pyrido[2,3-b][l,l}3
benzodiazepin —11-propanamin
n) K>N,10-Trimethyl-6-phenyl-llH-pyrIdo[2i3-b][l,il]
benzodiazepin —11-propanamin
o) 10-Chlor —N,N-äimethyl-6-phenyl-llH~pyrido[2,3-b][l,*l ] benzodiazepin—11-propanamin
o) 10-Chlor —N,N-äimethyl-6-phenyl-llH~pyrido[2,3-b][l,*l ] benzodiazepin—11-propanamin
: Beispiele 35a bis 35c
!Nach dem Verfahren von Beispiel 1 und bei Ersatz von
;3-Amino-2-chlorpyridin durch gleiche molare Mengen einer
'der folgenden Verbindungen:
j 4 Amino-3-chlor pyridin .
j 4 Amino-3-chlor pyridin .
j 3 Amino—4-chlor pyridin
2· Ajnino-3-chlor pyridin
.c werden erhalten:
.c werden erhalten:
a) 6-Phenyl-llH-pyrido[3,*-b][1,4]benzodiazepin
b) 10- Phenyl-5H-pyrido[4,3-b][l^]benzodiazepin
c) 10-Phenyl-5H-pyrido[3,2-b][l,43benzodiazepin
Beispiele 36a bis 36c Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden die Verbindungen
• [2-[(4-Ajtiino-3-pyridinyl) amino ]phenylmethanon
[2-[ (3-A-*aino~4-pyridinyl)amino]phenylmethanon
[2-[(2-Amino-3~pyridinyi) amino ]phenylmethanon
umgewandelt in:
a) 6-Phenyl-llH-pyrido[3,4-b][l,4]benzodiazepin
b) 10-Phenyl-5H-pyrido[4,3-b][1,k]benzodiazepin
c) 10-Phenyl-5H-pyrido[3,2-b][l,ij]benzodiazepin
Beispiele 37a bis 37c Nach dem Verfahren von Beispiel 9 und bei Ersatz von
6-Phenyl-1 iH-pyrido \l, 3-bTj \J , 4jbenzodiazepin durch gleiche molare
Mengen einer der folgenden Verbindungen:
6-Phenyl-llH-pyrido[3,4-b3[l,Jl]benzodiazepin
10- Phenyl-5H~pyrido[ k, 3-b] [1,4 ]benzodiazepin
10- P henyl-5H-pyrido[3,2-b][1,k]benzodiazepin
werden erhalten:
a) N,N-Dimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[3,4-b][l,4]benzodiazepin
—11-propanamin - fumarat
b) N,N-Diroethyl-10-phenyl-5H-pyrido[^,3-b][l,i»]benzo
äiazepin -5""ProPanam^n '
"" fumarat .
Beispiel 38 5,6-Dihydro-6-phenyl-N-methyl-11H-pyrido[2,3-b] [i ,4]-benzodiazepin-11-propanamin
Zu einer Lösung von 1,4 g (0,0035 Mol) N-]3-P(6-Phenyl)-11H-pyrido
j 2, 3-bJ M , 4J benzodiazepine-11-yl] propylj carbaminsäureethylester
(ausBeispiel 29) in Tetrahydrofuran wurden unter Stickstoff 0,4 g (0,0105 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
zugesetzt, und es war eine schwache exotherme Reaktion zu beobachten. Die Mischung wurde gekühlt, um eine überhitzung
zu vermeiden. Die Mischung wurde bei Rückflußtemperatur
Stunden gerührt= Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß nur eine teilweise Umwandlung aufgetreten war. Es wurden
zusätzlich 0,4 g (0,0105 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht am Rückfluß
erhitzt. Die Dünnschichtchromatographie zeigte, daß das
u Produkt hauptsächlich die Titelverbindung war.
Beispiel 39
6-(2-Thienyl)-11H-pyrido[2,3-b][i,4]benzodiazepin
Nach dem Verfahren von Beispiel 2O wurde j 2-f(3-Amino-2-pyridinyl)amino!phenylj(2-thienyl)methanon
mit Paratoluolsulfonsäure als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel
erhitzt, während das Wasser in einer Dean-Stark-Falle
entfernt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten
wurde.
30
30
Beispiel 40
6- (3-Thienyl)-11H-pyrido[2 , 3-bl [i , 4~] benzodiazepin
Nach dem Verfahren von Beispiel 20 wurde Γ2-j(3-Amino-2-pyridinyl)aminöbhenylj(3-thienyl)methanon
mit Paratoluolsulfonsäure als Katalysator in einem organischen Lösungsmittel erhitzt, wobei Wasser in einer Dean-Stark-Palle
-33-
entfernt wurde, und wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel 41 6- (2-Pyridinyl) -11 H-pyrido J2, 3-bl Jj , 4~J benzodiazepin
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird 12- Γ (3-Amino-2-pyridinyl)amino!phenylV(2-pyridinyl)methanon
zu der Titelverbindung cyclisiert.
Beispie-142
6- (3-Pyridinyl)-11H-pyridof2, 3-bJ Jj ,4^) benzodiazepin
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wird j 2- f(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phenyl
J(3-pyridinyl)methanon zu der Titelverbindung
cyclisiert.
6- (4-Pyridinyl)-11H-pyrido[2,3-b] [j ,Ajbenzodiazepin
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 wurde Γ 2- £(3-Amino-2-pyridinyl)
aminol phenyl!· (4-pyridinyl)methanon zu der Titel-
verbindung cyclisiert.
N,N-Dimethyl-6-(2-thienyl)-11H-pyrido[2,3-b]Γΐ,4jbenzodiazepin-11-propanamin
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 3 wurde 6-(2-Thienyl)-11H-pyrido
2,3-bJI1,4Jbenzodiazepin mit Natriumhydrid umgesetzt,
woran sich die Umsetzung mit 3-Dimethylaminopropylchlorid
anschloß, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
N,N-Dimethyl-6- (3-thienyl) -11 H-pyrido [2, 3-bl [Ί ,4] benzodiazepin-11-propanamin
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 wurde 6-(3-Thienyl)-11H-pyrido
|2,3-b] 1,41 benzodiazepin mit Natriumhydrid umgesetzt,
woran sich die Umsetzung mit 3-Dimethylaminopropylchlorid
anschloß, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
3 T 5 Ü 5 2 ^
B e * spiel 4 6
N,N-Dimethyl-6- (2-pyridinyl) -1 lH-pyrido [2 , 3-bl Pi p 4] benzodiazepin-11-propanamin
Nach dem Verfahren von Beispiel 26 wurde 6-(2-Pyridinyl)-11H-pyrido[2,
3-bJ [i , 4Jbenzodiazepin mit Natriumhydrid umgesetzt,
woran sich die Umsetzung mit 3-nimethylaminopropylchlorid
anschloß, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde
N,N-Dimethyl-6-(3-pyridinyl)~11H-pyrido [2,3-b] [1,4'jbenzodiazepin-11-propanamin
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 wurde 6-(3-Pyridinyl)-11H-pyrido
|2,3-bJ M ,4J benzodiazepin mit Natriumhydrid umgesetzt, woran sich die Umsetzung mit 3-Dimethylaminopropylchlorid
anschloß, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde=
N,N-Dimethyl-6-(4-pyridinyl)-11H-pyrido ί2,3-b]F1, 4J benzodiazepin-11-propanamin
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 wurde 6-(4-Pyridinyl)-11H-pyrido12,3-bJ
[ 1,4Jbenzodiazepin mit Natriumhydrid umge
setzt, woran sich die Umsetzung mit 3-Dimethylaminopropylchlorid
anschloß.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wurden die folgenden Methanonverbindungen der Zwischenstufe 15;
[ 2 -[ (3-^-mino-4-me thyl-S »pyr idinyl) amino ^phenyl] pheny
lme thanon
amino]phenyl]-phenylme
tha non
[2-[(5-Amino-6»methyl=-2-pyri«3inyl)amino]p'henyl]-
phenylmethanon
[2~[(3
phenylme thanon
[2-[ (3-Ämino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]phenyl]-phenylmethanon
[2 -[ ( 5-Amino-2 -methyl- 1J-pyridiny 1) amino]phenyl ]-
phenylmethanone
[2-[ (5~Amino-5-methoxy-2-pyridinyl)amino]phenyl]-phenylmethanon
[2-[ (5~Amino-5-methoxy-2-pyridinyl)amino]phenyl]-phenylmethanon
in die folgenden Pvxidobenzodiazepine umqewandelt:
a) k-Methyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b] [ 1, k]benzodiazepin
b) 2-Methyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazepin
c) 2-Methyl-6-phenyl-llH-pyridof2,3-b][l,1}]benzodiazepin-
d) 2,3-Ed.methyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,il]benzodiazepin
e) 2- wethoxy-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepin.
f) 1- Methyl-10-phenyl-5H-pyrido[^,3-b][l,i<]benzodiazepin
g) 3- Methoxy-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,^3benzodiazepin
Nach dem Verfahren von Beispiel 23 werden die in Beispiel 49 !hergestellten Pyridobenzodiazepine mit Natriumhydrid und
3-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt und es werden erhalten:
a) N,N,^-Trimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,^]benzodiazepin
-11-propanamin·
b) N,N,3-Trimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,^]benzodiazepin
-11-propanamin·
c) N,N,2- Trimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2 ,3-b] [ 1,4]benzodiazepin
-11-propanamin-
d) N,N,2,3-Tetramethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b]rl,1l]
benzodiazepin -· 11-propanamin
e) 2- ^fetnoxy-N,N-dimetnyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,Jί]
benzodiazepin - 11-propanamin
f) N,N,1~ Tcimethyl-lO-phenyl-SH-pyridofil,3^b][I,i<]benzodiazepin-5-ProPanamin
g) 3-Methoxy-N,N-dimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,il]
benzodiazepin-11—propanamin
Nach dem Verfahren von Beispiel 22, jedoch bei Ersatz von
j2-[(3-Amino-2-pyridinyl)aminodiphenylι(4-fluorphenyl)methanon
durch:
r2-r(*-Amino-2-pyriainyl)aminolphenyli(2-.f luorphenyl) piethanon
r2-r(*-Amino-2-pyriainyl)aminolphenyli(2-.f luorphenyl) piethanon
■ [2-[ (3-Araino-2-pyriäinyl)amino]phenyl3(2-chlorphenyl)
methanon
[8-[(5-Amino-2-pyridinyl)ainino3phenyl](2-bromphenyl) "
^ eethanon
werden erhalten:
a) 6-(2— Fluorphenyl)-llH»pyrido[2P3-fal3[liit3b®^2;odiazepin
h) 6~(2~ Chlorp'henyl)-llH-pyriöo[21)3-b][lsi!]benzodia2epin
c) 6-(2 -Bronvphenyl)-llH-pyrido[2s3-b][lJ,1l]ben2odiBzepin
·
Nach dem Verfahren von Beispiel 23, jedoch bei Ersatz von 6-(4-Fluorphenyl)-11H-pyrido [2,3-b] [1,4jbenzodiazepin durch
die folgenden Pyrido 1,4 benzodiazepine: 6-(2- Fluorphenyl)-llH-pyriäo[2,3-b][lJ,^]ben2O-diazepin
diazepin-
6-(2-diazepin
-werden erhalten: _
a) 6-(2- Fluorphenyl)-N,H-äisietliyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,1l3
benzodiazepin -11-propanamin ; Smp. 92-91S0C; Lösungsmittel
für das Umkristallisieren: Isopropanol - isopropylether;'
30J b) 6-(2~ Chlorphenyl)-N,K-äimethyl-llH-pyridol;2,33[l,i»3
benzodiazepin -Xl-propanamin ; Smp. 10^-1050Cj Lösungsmittel
für das Umkristallisieren: Isopropylether;
c) 6-(2- Bromphenyl)-NJH-dijnethyl-llH-pyrido[2,3-b3[l,'li3
benzodiazepin -11-propanarain ; Smp. 96-980C=;Lösungsmitte]
für das Umkristallisieren: Isopropylether;
Beispiele 53a bis 53b .
Es wird nach dem Verfahren von Beispiel 9 gearbeitet. Bei Ersatz von 3-Dimethylaminopropylchlorid durch die folgenden
Verbindungen:
3-Dimethylamino-2-methylpropyl-chlorid·
k-Dirne thylaminobutyl- chlorid
dabei werden erhalten:
a) N,N, ß-Trimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[ 2,3-b] [!,^benzodiazepin -ll-propanamin- fumarat
b) N,N-Dimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[2,3-b][l,-lt]benzodiazepin
-11-butanamin τ fumarat
Wenn im Verfahren von Beispiel 9 6-Phenyl-11H-pyrido[*2,3-b]~
M,4jbenzodiazepin durch eine der folgenden Verbindungen, ersetzt
wird:
l-(3- Chlorpropyl)pyrrolidin- hydrochlorid
l-(3-—Chlorpropyl)-*i-methylpiperazin -hydrochlorid
werden erhalten:
6-Phenyl-ll-[3-(l-Pyrr°lidinyl)propyl3-llH-pyrido
[2,3-b]Γ Ii^-benzodiazepin
pyrido[2,3-b][1,4^benzodiazepin
.Wenn im Verfahren von Beispiel 9 6-Phenyl-11H-pyrido["2,3-bji[i,41benzodiazepin
durch eine der folgenden Verbindungen er-
25J . ,
!setzt wird:
; 8-Methyl-6-phenyl-llH-pyrido[3,1l-b][l,^3benzodiazepin
6—(-U- Chlorphenyl)-llH-pyrido[3,i}-b][l,4]benzodiazepin
3- Methoxy-6-phenyl-llH-pyrido[3,4-b][1,k]benzodiazepin
; werden erhalten:
; werden erhalten:
a) N,N,8-Trijnethyl-6-phenyl-llH-pyrido[3,^-b][l,il]benzodiazepin
-ll-propanamin
b) 6-(4- Chlorphenyl)-N,N-dimefchyl-llH-pyriäo[3i^-b][lJ.-il3 "
benzodiazepin-ll-propanamin
c) 3-Methoxy-N,N-dimethyl-6-phenyl-llH-pyrido[3,^-b][lJ4]
benzodiazepin -ll-propanamin
Beispiele 56a bis 56 d
Wenn in dem Verfahren von Beispiel 17 das 8-Chlor-6-phenyl-11
H-pyrido [2, 3-bJ [i ,4] benzodiazepin durch eine der folgenden Verbindungen ersetzt wird:
5s 6-Phenyl-i 1 H-pyrido [2, 3-b] [Ί ,4]benzodiazepin,
*_ 8-Chlor-6-(2-nitrophenyl)-11H-pyri.do[2,3-b)[i ,4]benzo-ί
diazepin,
8-Chlor-6- (2-chlorphenyl)-1 iH-pyridof2 , 3-fcTJi 1 »^lbenzo-"
diazepin, und
10: 8-Chlor-6-(2-bromphenyl)-11H~pyridor2i3-b^][i ,4Jbenzodiazepin,
so werden erhalten;
so werden erhalten;
a) 1i-Methyl-6-phenyl-i1H-pyrido[2,3-b]f 1,4"]benzodiazepin,
b) 8-Chlor-11-methyl-6-(2-nitropheny1)-11H-pyrido Γ2,3-b]
|j ,4Jbenzodiazepin, Smp» 165-1660C1, umkristallisiert aus
Ethylalkohol,
c) 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-11H-pyrido[2,3-b]
jj,4jbenzodiazepin, Smp. 15O-152°C, umkristallisiert aus
Isopropylalkohol/Isopropylether, und d) 6-(2-Bromphenyl)-8-chlor-11-methyl-11 H-pyrido [2,3-b]
[1,43benzodiazepin, Smp. 121-123°C, umlcristallisiert aus
Isopropylether.
Beispiel 57 25J N-Methyl-N-[3-(11H-pyrido[2,3-b] Γΐ , 4] benzodiazepin-11-yl) -
propyi7carbaminsäuremethy!ester
: Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 6-Phenyl-1IH-pyrido
ίέ, 3-bl I 1 , 4] benzodiazepin mit (3-Chlorpropyl)methyl-.
*■
-! carbaminsäuremethylester hergestellt»
-! carbaminsäuremethylester hergestellt»
9-Hydroxy-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido [2,3-b] π,4J-benzodiazepin-11-propanamin
• Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 11- P3-(Dimethyl-
~f ρ L j. η
amino)propylJ-9-methoxy-6~phenyl-11H-pyrido!2,3-bjl 1 ,4J-benzodiazepin
mit Jodwasserstoff und Eisessig hergestellt.
1 Beispiel -59
3-Hydroxy-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido 2,3 1,4 benzodiazepxn-
11-propanamin Die Titelverbindung wird durch Umsetzung von 3-Methoxy-N,N-
5 dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-11-propanamin
mit Jodwasserstoff und Eisessig hergestellt.
Λ B)n
25
21
ϊ- 28
30
31
31
b
c
d
c
d
e
f
f
9
h
i
j
k
1
m
η
ο
P
h
i
j
k
1
m
η
ο
P
| Bei | R | H | S-N(CH3)a | (CH2)S-I- phthalimidoyl |
CeB9- | Σ | |
|
}
i |
spiel | H | S-N(CH3)* | C0B5 | H | ||
| ί 1 |
ι ■- | H | 2-N(CHa)2 | C0H5 | H | ||
| f | 2 | H | 3-4- | 2-Cl-U0H13- | H | ||
| I | 3 | H | morpholinyl | 4-Cl-CaH0 | H | ||
| ; | 4 | H | -5CH2)S-N(C2H. )s | 1—CHg-CqHo— | H | ||
| 5 | H " | -(CH2)S-N(CHs)2 | 4-OeHa-C0HiS- | ||||
| 6 | -(CH2)S-I- | CgH3- | H | ||||
| - | 7 | piperidinyl | CeHs- | H | |||
| 8 | -(CH2)S-N(CHa)2 | CsH5- | H | ||||
| 9 | -(CH2-N(CH3)£ | CeH5- | H | ||||
| 10 | CH2 | -CH3 | H | ||||
| 11 | CH2 |
-(CH2)S-N(CH3U
-(CH2)S-N(CHa)2 |
CeHs- | ||||
| CH2 | H | Ce%- | H | ||||
| 3.2 | CH2 | -(CHa)3-N(CHa)3 | C0H5- | H | |||
| 13 | H | H | |||||
| 14 | -(CHs)3-N(CHs)2 | 4-Cl-CeH4- | |||||
| - | C6H5- | H | |||||
| 15 | C8H8- | H | |||||
| 16 | 4-CH3-CgH4- 4-OCH3-CsH4- |
Ei | |||||
| 17 | H H |
||||||
| 18 19 |
3-Cl-CeH4- | H | |||||
| 20 | 4-F-CoH«- | H | |||||
| 21 | 4-F-C0H4- | H | |||||
| 22 | CaH8- | H | |||||
| 83 | H | ||||||
| 24 | |||||||
C0H3-C0H5-
OC2H5
-(CH2)S-NHCH3
-(CHg)s-NHC(o)-
-(CHg)s-NHC(o)-
OC2H5
-(CH2)s-N(CH3)a
-(CH2)s-N(CH3)a
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
CgH3-
i-P-C8
3sss 2-KO8-C8B4
3-CFs-C6H4
2-CH3-C6B4
H H H H
Salz
| H | O | - |
| 8-cl | D | — |
| 9-Cl | O | — |
| 8-cl | 1 | — |
| H | O | |
| η | O | |
| H | O | |
| 8-cl | O | oxalat |
| M | O | furearat |
| H | O | funtarat |
| U | O | fumarat |
| H | O | oxalat |
| 9-Cl | O | fuma ra t |
| H | O | fumarat |
| H | O | fumarat |
| 8-cl | O | oxalat |
| B-Cl | O | — |
| H | O | fumarat |
| H | O | Sumara t |
| H | O | _ |
| H | O | fumarat |
| H | O | „ |
| H | O | HCl, |
| 1/2 H2O | ||
| H | O | - |
| H- | O | 2 HCl, |
| 2 HaO | ||
| H | O | — |
| H | O | |
| O | 2 HCl | |
| H | O | - |
| H | 1 | 2 HCl, |
| .0.5 H2O | ||
| H | O | - |
| O | O | - |
| H | O | — |
| H | O | - |
| H | O | - |
| H | O | — |
| H | O | — |
| H | O | - |
| H | O | - |
| H | O | - |
| H | O | _ |
| H | O | - |
| H | O | - |
| H | O | - |
| H | O | |
| H | O | — |
| H | O |
C0B3-
- 400 *
"""3Ϊ50522
| Bei | B | H | CH2 | CH2 | CH3 | )8 | CH3 | 2 | CH3J2 | CH2 | s-N CH3 | CH3 | 2 | Ar | y | Z | η |
| b | H | CH2 | CH2 | CH3 | I2 | CH3 | 2 | CH3 | CH2 | s-N | CH3 | 2 | C6H5- | H | 8-Cl | 0 | |
| spiel | C | H | CHe | CH2 | CH3 | I2 | CH3 | S | CH3 | CH2, | s-N | CH3 | 2 | C6H5- | H | 7-Cl | 0 |
| 5? | d | H | CH2 | CH2 | CH3 | 2 | CH3 | 2 | CH3 | CH2] | S-N | CH3) | 2 | C6H5- | H | 9-Br | 0 |
| e | H | CH2 | [CH2 | CH3 | 2 | CH3 | 2 | CH3 | -(CH2] | s-N | C6H5- | H | 9-F | 0 | |||
| f | H | CH2 | ^CH2 | ,CH3 | 2 | CH3 | 2 | -(CH2)SNHCH3 | C6H*- | H | 9-CF3 | 0 | |||||
| 9 | H | CH2 | CH2 | CH3 2 | 2 | H | C6H5- | H | 9-CH3 | 0 | |||||||
| h | H | CH2 | CH2 | ,CH3 | 2 | H | C6H5- | H | B-CH3 | 0 | |||||||
| i | H | CH2 | CH2 | CH3 | 2 | H | C6H5- | H | 7-CH3 | 0 | |||||||
| D | H | - CH2 | CH2 | CH3 | 2 | H | C6H5- | B | 9-C2H5 | 0 | |||||||
| > | H | - CH2 | CH2 | CH3 | 2 | H | 2 | C6H5- | H | 9-0CH3 | O | ||||||
| 1 | ) H | - CH2 | CH2 | CH3 | J2 | - | C | C6H5- | H | 9-0C2H5 | 0 | ||||||
| τη | I B | -(CH2 | CH2 | CH3 | 2 | - | 2 | C6H5- | H | 9-NO2 | 0 | ||||||
| η | I B | - CH2 | CH2 | CH3 | 2 | - | S | C6H5- | H | B-NO2 | 0 | ||||||
| ο | I H - | CH2 | CH3 | 2 | - | C | C6H5- | B | 10-CH3 | 0 | |||||||
| B | > - | CH2 |
s-N CH3
s-N CK3 |
2 | CeH5- | H | 10-Cl | 0 | |||||||||
| b | ) - | ) - | CH2 1 | S-N(CH3 | 2 | 4-C8H5-C6H4- | B | H | 0 | ||||||||
| c | > - | > - | CH2 | S-N(CH3 | 2 | 4-1-C3Ht-C6H4- | B | H | 0 | ||||||||
| 35 | d | ι - | - | CH2] | S-N(CH3 | 2 | 4-Br-C6H4- | H | H | 0 | |||||||
| e | - | s-N CH3 | I2 | 4-F-CeH4- | B | B | 0 | ||||||||||
| f | - | - | s-N | s-N CHs)2 | 4-0C2H5-C6H4- | H | B | 0 | |||||||||
| g | — | R | s-N | s-N | 4-NO2-C6H4- | H | B | 0 | |||||||||
| h | - | s-N | s-N | 4-CF3-C6H4- | H | H | 0 | ||||||||||
| i | — | - | s-N | s-N | 3-CH3-C6H4- | H | H | 0 | |||||||||
| j | - | s-N | s-N | 3-C2H5-CeH4- | B | H | 0 | ||||||||||
| - | s-N | s-N | 3-0CH3-CeH4- | H | H | 0 | |||||||||||
| 1 | - | 5-0C2H5-C6H4- | H | H | 0 | ||||||||||||
| m | - | 2-NO2-C6H4- | H | : H | 0 | ||||||||||||
| η | 3-CF3-CeK4- | H | B | 0 | |||||||||||||
| O | 2-CH3-C6H4- | H | H | 0 | |||||||||||||
| P | 2-C2H5-CeH4- | B | B | 0 | |||||||||||||
| «3 | 2-0CH3-CeH4- | B | B | O | |||||||||||||
| 2.4-(Cl)2-C-H3- | H | B | 0 | ||||||||||||||
| B | 5,4,5-(OCH3Ts- | B | H | 0 | |||||||||||||
| b |
C6H2
CeH5- |
H | 8-Cl | 0 | |||||||||||||
| C | CeH5- | B | 7-Cl | 0 | |||||||||||||
| 5* | d | C6H5- | B | 9-Br | O | ||||||||||||
| e | )s-N | C6H5- | H | 9-F | O | ||||||||||||
| f | J3-N | C6H5- | H ' | 9-CF3 | 0 | ||||||||||||
| g | )s-N | C6H5- | B | 9-CH3 | 0 | ||||||||||||
| h | s-N | C6H5- | B | B-CH3 | 0 | ||||||||||||
| i | s-N | C6H5- | H | 7-CH3 | 0 | ||||||||||||
| 3 | s-N | C6H5- | B | 9-C8H5 | 0 | ||||||||||||
| s-N | C6H5- | H | 9-OCH3 | 0 | |||||||||||||
| s-N | C6H5- | H | -9-0C2H5 | 0 | |||||||||||||
| m | s-N | C6H5- | B | 9-NO2 | 0 | ||||||||||||
| η | Ϊ3-Η | C6H5- | H | 8-NO2 | O | ||||||||||||
| O | s-N | C6H5- | B | 10-CHs | 0 | ||||||||||||
| s-N | C6H5- | B | 10-Cl | 0 | |||||||||||||
| s-N | C0H5- | H | H | 1 | |||||||||||||
| s-N | 2-thienyl | B | H | O | |||||||||||||
| 58 | s-N | 3-thienyl | B | H | 0 | ||||||||||||
| 59 | 2-pyridinyl | B | H | 0 | |||||||||||||
| 4o | 3-pyridinyl | H | H | 0 | |||||||||||||
| 41 | 4-pyridinyl | H | H | 0 | |||||||||||||
| 42 | 2-thienyl · | B | H | O | |||||||||||||
| *5 | 3-thienyl | B | H | 0 | |||||||||||||
| 44 | 2-pyridinyl | H | H | 0 | |||||||||||||
| *5 | 3-pyridinyl | H | H | 0 | |||||||||||||
| 46 | 4-pyridinyl ■ | H | H | 0 | |||||||||||||
| 47 | |||||||||||||||||
| 4B |
Tabelle 2 (Forts.)
E
H
H
B
H
H
B
H
H
B
Ax
CoH5-C8B5-C6H3-CeH5-
CeH5-
CHe
CH2
)a C6B5-
3
CH3 )a
CH3 )a
H
H
H
H
H
Ce%-C6H5-C6H5-C6H5-
2-1 -_ ,
2-Cl-C6R3-2-1
s-N
s~N(
s~N(
-CH2CH(CH3)CHe-()
S-Br-C6H4
C6H5-
N(CHa)2
-(CH2K-N(CH3) a
-(CH2K-N(CH3) a
CH2)SI
pyrrol iäinyl
pyrrol iäinyl
)1)
rtethylpiperazin-
1-yi
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
-CH3
-(CH2)S-N(CH3)-C(O)OCH8
C6H5-
C8H5-
2-KO2-C6H4-
Ce%-
(2Ss) -(CH2)s-n(CH3 )s
i!-CHs
3-CH3
2-CH2
3-CH3
2-CH2
2-0CH3 3-OCH3
Salz
3-CHg
2-OCH3 3-OCH3
B
H
H
-(CH2
-(CH2
-(CH2)
-(CH2)
s-N(CH3)s -N(CH8J2
N(CH)2
H
H
H
H
H
H
H
0 0 0
0 0
0 0
0 0
0 0 0
0 0
| H | 0 |
| H | O |
| H 8-Cl 8-cl 8-cl |
OO O O |
| H | 0 |
| 9-OH H |
0 0 |
| H | 0 |
| H | 0 |
| H | O |
| B-CH3 | 0 |
| H | 0 |
| H | 0 |
fumarot
fumerat
fumerat
Tabelle 2 (Forts.) Beispiel R
33 b 35 b 37 b
49 f
50 f
H H
-(CHa)9-N(CH3),
R
B
H
H
H
35 c 35 c 37 c(
H H
0 0 0 O
Salz
£unarat
| C6H5- | H | H | O |
| CeH5- | H | H | 0 |
| CeH6- | H | H | 0 |
fumerat
j15o52"2
Machfolgend wird die pharmazeutische Zubereitung unter Verwendung
der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Anwendung anhand von beispielhaften Angaben näher erläutert.
Wirksame Mengen der oben genannten pharmakologisch aktiven
Verbindungen der Formel I oder Formel II können zu therapeutischen Zwecken an Menschen in den üblichen Verabrei-
~J chungsarten und Verabreichungsformen verabreicht werden-So
können sie oral in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen,
Pillen, Tabletten und Kapseln verabreicht werden, in pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, und parenteral
in Form von sterilen Lösungen=
Beispiele für feste Trägersubstanzen für die orale Verabreichung
sind Lactose, Magnesiumstearat, Terra alba, Saccharose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin oder
Gummiarabikum.
Beispiele für flüssige Träger für die orale Verabreichung sind Pflanzenöle und Wasser=
Für die intramuskuläre Verabreichung kann der Träger oder Hilfsstoff eine sterile,- parenteral verträgliche Flüssigkeit
sein, zum Beispiel Wasser oder ein parenteral verträgliches ^° öl, zum Beispiel Erdnußöl, das in Ampullen enthalten ist.
Obwohl sehr geringe Mengen des Wirkstoffs gemäß der vorliegenden Erfindung wirksam sind, wenn es nur um eine kleinere
Therapie geht,-oder wenn der Wirkstoff an Personen ver-
abreicht wird, die ein relativ niedriges Körpergewicht haben, so liegen die Einheitsdosen üblicherweise bei 5 mg
oder darüber, und vorzugsweise bsi 10, 25, 50 oder 100 mg
oder noch höher, wobei diese Dosierungen drei- oder viermal täglich verabreicht werden, was natürlich von der Dringlichkeit
der Lage, der verwendeten Verbindung und dem speziellen gewünschten Resultat abhängt« 25 bis 200 mg scheinen die
1 optimalen Einheitsdosierungen zu sein, während die üblichen weiteren Bereiche bei etwa 10 bis 500 mg pro Einheitsdosis
zu liegen scheinen. Die üblichen erforderlichen täglichen Dosierungen sollten im Bereich von etwa 0,3 bis etwa
20 mg/kg/Tag liegen, vorzugsweise bei 0,3 bis 10 mg/kg bei den aktiveren Verbindungen. Die Wirkstoffe der vorliegenden
Erfindung können mit anderen verträglichen pharmakologisch aktiven Mitteln kombiniert werden. Es ist dafür nur erforderlich,
daß der Wirkstoff in einer wirksamen Menge vorliegt, d.h. daß eine geeignete wirksame Dosis erhalten
wird, die der verwendeten Dosierungsform entspricht. Es ist
offenkundig, daß mehrere Einheitsdosierungsformen etwa
gleichzeitig verabreicht werden können. Die exakten individuellen Dosierungen müssen aber selbstverständlich im
Einklang mit den medizinischen Standardprinzipien unter der Aufsicht eines Arztes bestimmt werden.
Nachfolgend werden pharmazeutische Zubereitungen angegeben, die repräsentativ für Zubereitungen mit den pharmakologisch
aktiven Verbindungen dieser Erfindung sind.
1. Kapseln
Es werden Kapseln mit einem Gehalt von 1O mg und 50 mg Wirkstoff pro Kapsel hergestellt. In den Fallen der höheren Mengen des Wirkstoffs kann die Menge an verwendeter Lactose vermindert werden.
Es werden Kapseln mit einem Gehalt von 1O mg und 50 mg Wirkstoff pro Kapsel hergestellt. In den Fallen der höheren Mengen des Wirkstoffs kann die Menge an verwendeter Lactose vermindert werden.
Typische Mischung für die Kapsel- 10 mg- 50 mg herstellung Kapsel Kapsel
Wirkstoff als Salz -10 50
Lactose 259 219
Stärke 126 126
Magnesiumstearat 4 4
Insgesamt 399 399
Weitere Kapsel-Zubereitungen enthalten vorzugsweise eine
höhere Dosierung des Wirkstoffs. Ihre Zusammensetzung ist wie folgt:
Ingrediezien 100 mg 250 mg 500 mg ° - Kapseln Kapseln Kapseln
Wirkstoff als
Salz 100 250
Laktose 214 163
Stärke 87 81 4
Magnesiumstearat 4 6
Insgesamt 399 500
In jedem der Fälle wird der ausgewählte Wirkstoff mit Laktose, Stärke und Magnesiumstearat gemischt und die
Mischung wird verkapselt.
2. Tabletten
Eine typische Zubereitung für eine Tablette mit 5,0 mg des Wirkstoffs ist wie nachfolgend angegeben zusammengesetzt«
Die angegebene Zubereitung kann auch für andere Dosierungsstärken verwerdet werden, indem das Gewicht des
Dicalciumphosphats angepaßt wird. 25
pro Tablette, mg
Aktiver "irkstc"':4: ' 10.0
Maisstärke 15.0
Maisstärke (Paste) 12.0
QQ Laktose 35.0
Dicalciumphosphat 132.0
Calciumstearat 2.0
Insgesamt 202.0
315Ü5Z2
Der Wirkstoff, die Maisstärke, die Laktose und das Dicalciumphosphat
werden homogen gemischt. Die Maisstärke wird ferner als 10 %-ige Paste in Wasser zubereitet. Die Mischung
wird mit der Stärkepaste granuliert, und die nasse Masse wird durch ein Sieb mit 8 Maschen/ 2.54 cm gedrückt. Das
feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb mit 12 Maschen/2.54cm gedrückt. Das getrocknete Granulat wird
mit dem Calciumstearat gemischt und verpreßt.
3. Injizierbare 2 %-ige sterile Lösung
pro cm3
Wirkstoff 20 mg Konservierungsmittel,
z.B. Chlorbutanol Gew./Vol.-% 0.5
Wasser für Injektionen Q.S.
Es wird eine Lösung hergestellt, durch Filtration geklärt, in Fläschchen gefüllt, verschlossen und im Autoklaven behandelt.
Dem Fachmann sind sofort verschiedene Variationen und Modifikationen
geläufig, die bei den Verbindungen, Zusammensetzungen und bei den Verfahren angewendet werden können,
ohne daß durch derartige Modifikationen der durch die Ansprüche definierte Schutzbereich der vorliegenden Erfindung
verlassen würde.
Claims (30)
1.. Pyrido Γ 1,4 J benzodiazepin-Verbindungen der
allgemeinen Formel
Ar
in der die Reste wie folgt definiert sind:
R ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, H.
niedrigen Alkylresten,-alk1-NR1R2 oder -alk1-N=C-OC2H5
besteht; wobei
12
R und R aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, ,niedrigen Alkylresten, -C (0)O-niedrigalkyl besteht oder wobei R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Phthalimido, 1 -Pyrrol idinyl- , 4-Morphol inyl-, 1-Piperazinyl-und 4-substituierten Piperazin-1-yl-Resten besteht; und wobei
R und R aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, ,niedrigen Alkylresten, -C (0)O-niedrigalkyl besteht oder wobei R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, der aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Phthalimido, 1 -Pyrrol idinyl- , 4-Morphol inyl-, 1-Piperazinyl-und 4-substituierten Piperazin-1-yl-Resten besteht; und wobei
alk eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2,3- oder 4-Pyridinyl-,
2- oder 3-Thienyl-, Phenyl- odersubstituierten Phenyl-Resten besteht, wobei die substituierten Phenyl-Reste
von 1 bis 3 Resten substituiert sind, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Halogen-, niedrigen
Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Trifluormethyl- oder
Nitro-Resten besteht, wobei diese Reste gleich oder verschieden sein können;
Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff,
Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitro-Resten besteht;
#©522
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff
oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy- oder Hydroxy-Reste sein können und die gleich
oder verschieden sein können;
η ist 0 und 1, wobei dann, wenn η null ist, die punktierte
Linie eine Doppelbindung ist; und die Säureadditionssalze dieser Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Phenyl-11H-pyrido
r2,3~bl 1,4Jbenzodiazepin.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-6-phenyl-11
H-pyr ido j_2 , 3-b] |_ 1 , 4 I benzodiazepin.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9-Chlor-6-phenyl-11H-pyrido
Γ 2,3-bjj 1,4ίbenzodiazepin.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Chlorphenyl)-11H-pyridoI2,3-bj
Il,4 benzodiazepin.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Methylphenyl)-11H-pyrido|2,3-bj
Γ1,4/ benzodiazepin.
7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Methoxyphenyl)-11H-pyrido12,3-bj
1 1,4Ibenzodiazepin.
8. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-1lH-pyrido
2,3-b 1,4jbenzodiazepin-11
9. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-N,Να imethyl-6-pheny 1-1 1H-pyrido12,3-bI j 1,4Ibenzodiazepin-11
-propanamin oxalat 1 : 1J .
10. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
|2,3-b~j |1 , 4~lbenzodiazepin-11-propanamin.
11. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
[2,3-b I1,4Jbenzodiazepin-11-propanamin-fumarat
Π : 1j.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
t2,3-bl I1,4Jbcnzodiazepin-11-ethanainin.
13„ Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ν,Ν-Dimethyl
6-phenyl-11H-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-11-ethana-
r -r L -4 L J
min-f umarat 1 : 1J.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11-|3-(4-Mor
pholinyl)propylj-6-phenyl-11H-pyrido 2,3-bJ 1,4lbenzo-
diazepin.
15. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11-I3-(4-Mor
pholinyl)propylj-6-phenyl-11 H-pyrido j 2 , 3-bJ J^ 1 , 4jbenzodiazepin-fumäxat
1 : IJ.
16. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Diethyl-6-phenyl-i
1H-pyrido 2 , 3-b I 1 , 4J benzodiazepin-1 1 -propanamin.
17. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Diethyl-6-phenyl-11H-pyrido
2,3-bJ 11,4jbenzodiazepin-11-propanamin-oxalat
IT: TJ.
18. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9-Chlor-N,
L2
N-dimethyl-6-phenyl-HH-pyrido [2,3-b] [i , 4 jbenzodiaze-
pin-11-propanamin.
19. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 9-Chlor-N,N-
dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido 2,3-b 11,4 benzodiazepines:
r -j L -Ji- J
o>> 11 -propanamin-fumarat η : 11.
o>> 11 -propanamin-fumarat η : 11.
20. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Phenyl-11-Γ*3-(1
-piperidinyl )propylj-11H-pyrido|2,3-bJFi ,4Jbenzodiazepin.
21. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Phenyl-11
- [3- (1 -piperidinyl) propylJ-11 H-pyrido [2 , 3-b] Γ1 , 4j benzodiazepin-fumarat
ji : 1J.
22. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Chlorphenyl) -N,N-dimeth;
pin-11-propanamin.
pin-11-propanamin.
phenyl)-N,N-dimethy 1-11 H-pyrido r2,3-bl JjI , 4j benzodiaze-
23. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Chlor-
phenyl)-N,N-dimethy1-11H-pyrido 2,3-b] 1,4Ibenzodiaze-
Γ" Ί L- J L J
pin-11 -propanamin-f umarat 1: 1J.
24. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-N, N-dimethyl-6-phenyl-11 H-pyrido 2, 3-bJ [^I , 4J benzodiazepin-11-ethanamin.
25. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-N,
N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido 2,3-b 1,4 benzodiazepin-
Γ Ί JL-I
11 -ethanamin-oxalat [1 : "M·
26. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-11-methyl-6-phenyl-11H-pyrido(2,3-bJ
M,4jbenzodiazepin.
27. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Dimethyl-6-(4-methylphenyl)-11H-pyrido
2,3-bJ 1,4Jbenzodiazepin-11-propanamin.
28. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N,N-Dimethyl-6-(4-methylphenyl)-1
1H-pyrido Γ2 , 3—bj 1 , 4j benzodiazepin-11-propanamin-fumarat
M:1 .
29. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4~Methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyridof2,3-b]
|1,4j benzodiazepin- 11-propanamin.
30„ Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido12,3-bJ
j 1,4 benzoediazepin-11-propanamin-fuitiarat
1:1 .
31. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(3-Chlorphenyl)-11H-pyrido
2,3-b 1,4Jbenzodiazepin.
32. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(3-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
[2, 3-b] 1 ,4Jbenzodi azepin-11-propanamin.
33. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
|2,3-b 1,4Jbenzodiazepin-11-propanamin.
35. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 11-I3-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)propyl
6-phenyl-11H-
t-rr ~i
J
2,r3-b:.'1 ,4 benzodiazepin.
ozp
36. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Phenyl-1
1H-pyrido[2 , 3-b^J J1 ,4 jbenzodiazepin-11-propanamin.
37. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Phenyl-11H-pyrido
[2,3-bJ 1,4Jbenzodiazepin-11-propanamin.
38„ Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-J3-[6-Phenyl-11H-pyrido
|2 , 3-b] |^1 , 4j benzodiazepin-11 -ylj propyl (
methanimidsäureethylester.
39.. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Methyl-6-phenyl-11H-pyrido[2,3-b]
M , 4] benzodiazepin-11-propanamin.
40. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Methyl-6-phenyl-11H-pyrido
J2,3-bJ 1 , 4jbenzodiazepin-1 1 -propanamin-dihydrochlorid.
41. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N- 3-(6-Phenyl-11H-pyrido
[2 , 3-bj M , 4jbenzodiazepin-11 -yl\ propyli
carbaminsäureethylester.
42. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5,6-Dihydro-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
f2, 3-bj Pl , 4~J benzodiazepin-11-propanamin.
43. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5,6-Dihydro-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
2,3-bJ 1,4 benzodiazepin-11-propanamin-dihydrochloridhemihydrat.
44. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-5,6-dihydro-11H-pyridoΠ?,3-bj
M , 4j ben-2odiazepin.
45. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 5,6-Dihydro-N-methyl-6-phenyl-11H-pyrido
[2,3-bj i1,4ibenzodiazepin-11-propanamin.
46. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(2-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
2,3-bj 1,4jbenzodiazepin-11-propanamin.
47. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(2-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyridoJ2f3-bl
M,4jbenzodiazepin-11-propanamin.
48. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(2-Bromphenyl-N,N-dimethyl-11H-pyrido
2,3-b 11,4j benzodiazepin-11-propanamin.
~Ί~
49. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-11-methyl-6-(2-nitrophenyl)-11H-pyrido
12,3-b 1,4 benzodiazepin.
50. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 8-Chlor-6-(2-chlorphenyl)-11-methyl-11H-pyridor2,3-b][i,4(benzodiazepin.
51. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(2-Brom-
phenyl-8-chlor-11-methyl-11H-pyridol2,3-b 11,4J benzodiazepin.
52. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(3~Chlorphenyl)-Ν,Ν-dimethyl-i1H-pyrido
2,3-bJ 1,4jbenzodiazepin-11-propanamin-fumarat
1:1 .
53. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
Γ2, 3-bJ Γΐ , 4J benzodiazepin-11-propanamin-hydrochloridhemihydrat.
54. Verwendung von Pyrido 11,4Jbenzodiazepin-Verbindungen
der allgemeinen Formel
in der die Reste wie folgt definiert sind: "^ R ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus niedrigen
Alkylresten oder -alk1-NR1-R2 besteht, wobei
1 2
R und R aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus
R und R aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus
Wasserstoff oder niedrigen Alkylresten besteht oder
1 2
wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden,
der aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Pyrrolidinyl-,
4-Morpholinyl-, 1-Piperizinyl- oder 4-niedrig-
substituierten Pipera2in-1-yl-Resten besteht, und wobei
-alk ein gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist; Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2-, 3- oder
4-Pyridinyl-, 2- oder 3-Thienyl-, Phenyl— oder substituierten
Phenyl-Resten besteht, wobei die substituierten Phenylreste durch 1 bis 3 Reste substituiert
sein können, die Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitro-Reste sein können
und die gleich oder verschieden sein können;
Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff-, Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy-
oder Nitro-Resten besteht;
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy- oder Hydroxy-Reste sein können und die gleich oder verschieden sein können;
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy- oder Hydroxy-Reste sein können und die gleich oder verschieden sein können;
η ist 0 oder 1, wobei dann, wenn η null ist, die gepunktete
Linie eine Doppelbindung ist; sowie der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen zur Behandlung von Depressionen bei Menschen.
55. Verwendung der Verbindung 8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido(2,3-bj
1,4J benzodiazepin-11-propanamin
gemäß Anspruch 54.
56. Verwendung der Verbindung 8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
12,3-bJ M,4Jbenzodiazepin-11-propanamin-oxalat
f1:1J , gemäß Anspruch 54.
57. Verwendung der Verbindung N,N-Dimethy1-6-phenyl-11H-pyrido
T2,3-bJ [i ,4Jbenzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
35
35
58. Verwendung der Verbindung N,N-Dimethyl-6-phenyl-11
-H-pyrido J2',3-bJ [i ,4^benzodiazepin-11 -propanaminf
umarat 11 : 1j ,: gemäß Anspruch 54.
59. Verwendung der Verbindung N,N-Dimethyl-6-phenyl-11H-pyridoJ2,3-bJ
M,4jbenzoddazepin-11-ethanamin,
gemäß Anspruch 54.
60. Verwendung der Verbindung N,N-Dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
[2/3-bJ |_1,4Jbenzodiazepin-11-ethanamin-fumarat
M:1J, gemäß Anspruch 54.
61. Verwendung der Verbindung 1.1-13-(1-Morpholinyl) propylJ-6-phenyl-11H-pyrido
r2,3-bj 1,4Jbenzodiazepin,
gemäß Anspruch 54.
62. Verwendung der Verbindung 11-Π- (1-Morpholinyl) ■
propyl^j-6-phenyl-11H-pyrido Γ2 , 3-bJ [i ,4J benzodiazepinf
umarat U1Mr gemäß Anspruch 54 .
:
:
63. Verwendung der Verbindung N,N-Diethyl-6-phenyl-11H-pyrido
2,3-bJ M , 4j benzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
64. Verwendung der Verbindung N,N-Diethyl-6-phenyl-11
H-pyr ido VIt, 3-bJ [1 , 4j benzodiazepin-11-propanaminoxalatli:1J
J gemäß Anspruch 54.
65. Verwendung der Verbindung 9-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
2,3-bJ 1,4jbenzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
66. Verwendung der Verbindung 9-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
l2,3-bJ N,4jbenzodiazepin-11-propanamin-f
umarat π : 1J , gemäß Anspruch 54 .
67. Verwendung der Verbindung 6-Phenyl-11- 3-(1-piperidinyl)propylj-11H-pyrido
2 , 3-bJ 1,4jbenzodiazepin, gemäß Anspruch 54.
68. Verwendung der Verbindung 6-Phenyl-11-I3-(1-piperidinyl)propyl
1-11H-pyridoI2,3-bJ 1,4jbenzodiazepinf
umarat II : 1 , gemäß Anspruch 54 .
69. Verwendung der Verbindung 6-(4-Chlorphenyl)-N,
N-dimethyl-1 1 H-pyrido 12, 3—L·T|_1 ,4jbenzodiazepin-11-propanarnin,
gemäß Anspruch 54.
70. Verwendung der Verbindung 6-(4-Chlorphenyl)-N,
N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-bJ[i,4 Jbenzodiazepin-11-propanamin-f
umarat Π : ij , gemäß Anspruch 54.
71. Verwendung der Verbindung 8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-1 1H-pyrido 12,3-bj Π ,4J benzodiazepin-11-ethanamin,
gemäß Anspruch 54.
72. Verwendung der Verbindung 8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-r11H-pyrido
[2,-3-bj [_1 ,4J benzodiazepin-11-ethanamin-oxalat
Pl : IJ , gemäß Anspruch 54.
73. Verwendung der Verbindung N,N-Dimethyl-6-(4-methylphenyl)
-1 1H-pyrido 12 , 3-bJ Ii , 4jbenzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
74. Verwendung der Verbindung N,N-Dimethyl-6-(4-methylphenyl·)
-11 H-pyrido [2 , 3-b~\ [1 , 4 J benzodiazepin-1 1 -propanamin-f
umarat Π : 1J , gemäß Anspruch 54.
75. Verwendung der Verbindung 6-(4-Methoxyphenoxy)-N,N-dimethyl-1
1 H-pyrido I 2 , 3-bJ |_1 , 4 Jbenzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
76. Verwendung der Verbindung 6-(4-Methoxyphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyridor2,3-b3
[i , 4^]benzodiazepin-11-propanamin-fumarat
Ii : 1 , gemäß Anspruch 54.
.77. Verwendung der Verbindung 6-(3-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
[2,3-b] [i ,4^] benzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
78. Verwendung der Verbindung 6-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-1
1H-pyrido [2 , 3~bJ[ 1 , 4jbenzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
79. Verwendung der Verbindung 6-Phenyl-11H-pyrido-I2,3-bJ
ρ,4Jbenzodiazepin-11-propanamin, gemäß Anspruch
54,
80. Verwendung der Verbindung 6-Phenyl-11H-pyrido-{2,3-bJ
J. 1 ,4J benzodiazepin-11-propanamin-dihydrochloridhemihydrat,
gemäß Anspruch 54.
81. Verwendung der Verbindung N-Methyl-6-phenyl-11H-pyrido
\2f3-bJ11, 4J benzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
82. Ver\-?endung der Verbindung N-Methyl-6-phenyl-11H-pyrido
12 , 3-bJ Ii ,4jbenzodiazepin-11-propanamindihydrochlorid,
gemäß Anspruch 54.
83. Verwendung der Verbindung 5,6-Dihydro-N,N-di- ^0 methyl-6-phenyl-11H-pyrido [2,3-bJ j_1 , 4j benzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
84. Verwehdung der Verbindung 5,6-Dihydro-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
[2,3-bJ M, 4J benzodiazepin-11-propanamin-dihydrochloridhemihydrat,
gemäß Anspruch 54.
85. Verwendung der Verbindung 5,6-Dihydro-N-methyl-6-phenyl-11H-pyrido
|2,3-b j [i,4|benzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
86. Verwendung der Verbindung 6-(2-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
2,3-bj 1,4Jbenzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
87. Verwendung der Verbindung 6-(2-Chlorphenyl)-N,ΝΙΟ
dimethyl-11H-pyrido I 2, 3-bJ M , 4j benzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
88. Verwendung der Verbindung 6-(2-Bromphenyl)-N,N-dimethyl—11H-pyrido
|2,3-bJ11,4 jbenzodiazepin-11-propanamin,
gemäß Anspruch 54.
89. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Depressionen in Form von Dosierungseinheiten,
dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält
a) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
Ar
(H)n
in der die Reste wie folgt definiert sind:
R ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus niedrigen
112
Alkylresten oder -alk -NR R besteht; wobei
Alkylresten oder -alk -NR R besteht; wobei
^O R und R aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus
Wasserstoff oder niedrigen Alkylresten besteht,.oder
12
wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bil-.den, der aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Pyrrolidinyl-, 4-Morpholinyl-, oder 4-Niedrigalkyl-ipiperazinyl-Resten besteht; und wobei
wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bil-.den, der aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Pyrrolidinyl-, 4-Morpholinyl-, oder 4-Niedrigalkyl-ipiperazinyl-Resten besteht; und wobei
V-/
\ · 13 315ÜO-22
alk eine gerade oder verzweigte KohlonwaKscrstoffkette
mit 1-8 Kohlerastoffatomen ist;
Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-,12- oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder
substituierten Phenyl-Resten besteht, wobei die substituierten Phenyljreste mit 1 bis 3 Resten substituiert sein
können, die aijs einer Gruppe ausgewählt sind, die Halogen-,
niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitro-Reste umfaßt, wobei diese Reste gleich oder
verschieden sein können;
Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Halogen-, nieärigenAlkyl-, niedrigon Alkoxy-, Hydroxy-
oder Nitro-Rejsten besteht;
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Restfen besteht, die niedrige Alkyl-, Hydroxy- oder niedrigei Alkoxyreste sein können, und die gleich oder
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Restfen besteht, die niedrige Alkyl-, Hydroxy- oder niedrigei Alkoxyreste sein können, und die gleich oder
f
verschieden sfein können;
verschieden sfein können;
η ist 0 oder ;1 , wobei dann, wenn η null ist, die gepunktete
Linie eine Doppelbindung ist, oder die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
dieser ^Verbindungen; und
b) einen pharmazeutischen Träger für .diese Verbindungen.
b) einen pharmazeutischen Träger für .diese Verbindungen.
90. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung N,N-Dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido|2,3-bJI1,4jbenzodiazepin-11-propanamin
ist.
91. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz von N,N-Dimethyl-6-phenyl-i1H-pyrido
2 , 3-bj M , 4jbenzodia7.cp.in-11 -propanamin i st.
92. Zusammensetzung nach Anspruch 91, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Fumaratsalz ist.
93. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung N-Methyl-6-phenyl-11H-pyrido12,3-bJ
M,4Jbenzodiazepin-11-propanamin ist.
94. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz von N-Methyl-6-phenyl-l1H-pyrido-2,3-bJ
Π r 4Ibenzodiazepin-11-propanamin ist.
95. Zusammensetzung nach Anspruch 94 r dadurch
gekennzeichnet, daß das Salz das Dihydrochlorid ist.
96. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-Phenyl-11H-pyrido
12 , 3-bJn ,4J benzodiazepin-11-propanamin ist.
97. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein pharmazeutisch
unbedenkliches Salz von 6-Phenyl-11H-pyrido 2,3-b I1,4;
benzodiazepin-11-propanamin ist.
98. Zusammensetzung nach Anspruch 97, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Dihydrochloridhemihydrat
ist.
99. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung S-Chlor-NfN-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
Yl, 3-b J Ii , 47benzodiazepin-11 -propanamin
ist.
100. Zusammensetzung .nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ]3-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
2 , 3-bJ 1 , 4Jbenzödiazepin-11 -pro—
panamin-oxalat 1 : 1J ist.
101. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung N,N-üimethyl-6-phenyl 11H-pyrido
2,3-bj 11,4jbenzodiazepin-11-ethanamin ist.
102. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung N,N-Dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
[2,3-bJ M,4Jbenzodiazepin-11-ethanaminfumarat
N:1| ist.
103. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
2,3-bj 1,4 Jbenzodiazepin-11-ethanamin
ist.
104. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 8-Chlor-N,N-dimethyl-6-phenyl-11H-pyrido
I2,3-bjI1,4 Jbenzodiazepin-11-ethanamin-oxalat
si : 1j ist.
105. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-(3-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
\2,3~bl M,4Jbenzodiazepin-11-propanamin
i$t.
106. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-(3-Chlorphenyl)-NfN-dimethyl-1
1H-pyrido Γ2 p 3-bJ [i , 4] benzodiazepin-11-propanamin-fumarat
1:1J ist.
107. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
|2,3-b 111,4Jbenzodiazepin-11-propanamin
ist.
108. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein pharmazeutisch
unbedenkliches Säureadditionssalz von 6-(4-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-11-H-pyrido
I 2 , 3-b J I 1 , 4 j benzodi azc^pin-i 1-
propanamin ist.
109. Zusammensetzung nachn Anspruch 108, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Hydrochloridhemihydrat
ist.
110. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-(2-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyridor2,3-bl
Fl , 4~|benzodiazepin-11 propanamin ist.
111. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein pharmazeutisch
unbedenkliches Säureadditionssalz von 6-(2-Chlorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido
[2,3-bJ M,4Jbenzodiazepin-11-propanamin
ist.
112. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-(2-Fluorphenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-bl[1,
4~jbenzodiazepin-1 1-propanamin
ist.
113. Zusammensetzung nach Anspruch 89, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung 6-(2-Bromphenyl)-
N,N-dimethyl-1 1H-pyrido Γ2 , 3-bj[ Π , 4jbenzodiazepin-11-propanamin
ist.
114. j 2- (Aminopyridinyl)aminoJphenylVarylmethanone
der allgemeinen Formel
in der die Reste wie folgt definiert sind: Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2-, 3- und
4-Pyridinyl, 2- oder 3-Thienyl, Phenyl- oder substituierten
Phenyl-Resten besteht, wobei die substituierten Phenyl-Reste mit 1-3 Resten substituiert si?in können,
die aus der Gruppe Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitro-Reste ausgewählt
sind, und die gleich oder verschieden sein können; Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff,
Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitro-Resten besteht;
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, Hydroxy-
oder niedrige Alkoxy-Reste sein können, und die verschieden
oder gleich sein können, sowie die pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.
115. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich J2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino
iphenyll phenylmethanon.
116. · Verbindung nach Anspruch 114, nämlich J2-[_(3-Amino-2-pyridinyl)aminoJ-4-chlorphenyls
phenylmethanon.
117. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich J 2- J^ (3-Amino-2-pyridinyl)aminol
phenyl j(4-methylphenyl)methanon.
118. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich|2-|^(3-Amino-2-pyridinyl}aminol-5-chlorpheny1[(2-chlorpheny1)me-
thanon.
119. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich |2- Jj 3- Ami -
no-2-pyridinyl)amino l-3-chlorphenyl\ phenylmethanon.
120. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich·^- (3-Ami
no-2-pyridinyl)aminol-4-fluorphenylv phenylitiethanon.
121. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich J2-l (3-Ami
no-2-pyridinyl)amino I phenyl V(3-chlorphenyl)methanon.
122. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich|2-J (3-Ami
no-2-pyridinyl)aminojphenyl|(4-fluorphenyl)methanon.
123. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich j2-1 (3-Ami
no-2-pyridinyl)amino lphenyl(-(3-trifluormethylphenyl)-methanon.
124. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich)2-Γ(3-Ami
no-2-pyridinyl)aminojphenyl!-(3-fluorphenyl)methanon.
125. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich j 2- |_(3-Amino-2-pyridinyl)aminojphenylj-(3-fluorphenyl)methanon.
126. Verbindung nach Anspruch 114, nämlichJ2-Jj3-Amino-2-pyridinyl)aminolphenyl!-(2-chlorphenyl)methanon.
127. Verbindung nach Anspruch 114, nämlich j2- j_(3-Amino-2-pyridinyl)aminolphenylv-2(bromphenyl)methanon.
128. Verwemdung von Verbindungen der allgemeinen
Formel q
— Ar
in der die Reste wie folgt definiert sind: Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2-, 3-
und 3-Pyridinyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder Phenyl-Resten
besteht, wobei die Phenyl-Reste von 1-3 Resten substituiert
sein können, die Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige
Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitro-Reste sein können,
und die gleich oder verschieden sein können; Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff,
Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitro-Resten besteht;
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, Hydroxy-
oder niedrige Alkoxy-Reste sein können, und die gleich
oder verschieden sein können,
sowie der pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze
dieser Verbindungen zur Behandlung von Depressionen.
129. Verwendung der VerbindungJ2-j(3-Amino-2-
pyridinyl)aminoIphenylvphenylmethanon gemäß Anspruch
128.
130. Verwendung der VerbindungJ2- (3-Amino-2-pyridinyl)aminoJ-4-chlorphenylfphenylmethanon
gemäß Anspruch 128.
131. Verwendung der Verbindung J2-[_(3-Amino-2-pyridinyl)
aminodiphenyl j(4-methylphenyl)methanon gemäß Anspruch 128.
132. Verwendung der Verbindung 42-^(3-Amino-2-pyridinyl)aminoj~5-chlorphenylj
(2-chlorphenyl) methanon gemäß
Anspruch 128.
133. Verwendung der Verbindung] 2-|^(3-Amino-2-pyri-
phenylmethanon gemäß Anspruch 128.
134. Verwendung der Verbindung]2-Γ(3-Amino-2-pyri-
-T 7
dinyl)aminoJ-4-fluorphenylfphenylmethanon gemäß
Anspruch 128.
135. Verwendung der VerbindungJ2-I(3-Amino-2-pyri-
"7 ) LJ-.
dinyl)aminojphenylV-{3-chlorphenyl)methanon gemäß
Anspruch 128.
136. Verwendung der Verbindung j 2-1 (3-Amino-2-pyridinyl)aminojphenyl(-(4-fluorphenyl)methanon
gemäß Anspruch 128.
137. Verwendung der Verbindung!2- r(3-Amino-2-pyridinyl)aminojphenylj
-(3-trifluormethylphenyl)methancn gemäß Anspruch 128.
138. Verwendung der Verbindung]2-J(3-Amino-2-pyridinyl)amino!
phenylV-(3-fluorphenyl)methanon gemäß
Anspruch 128.
139. Verwendung der Verbindungj2-r(3-Amino-2-pyri^
dinyl)amino-phenylί-(2-fluorphenyl)methanon gemäß
Anspruch 128.
140. Verwendung der Verbindung] 2-|_(3-Amino-2-pyridinyl)amino!phenylI-(2-chlorphenyl)methanon
gemäß Anspruch 128.
141. Verwendung der Verbindung)2-|_(3-Amino-2-pyridinyl)aminoJphenyl|-(2-bromphenyl)methanon
gemäß Anspruch 128.
142.. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behand-"^
lung von Depressionen in Form von Dosierungseinheiten, dadurch gekennzeichnet, daß sie enthält
a) eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel
in der die Reste wie folgt definiert sind:
Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2-, 3- und
4-Pyridinyl-, 2- oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder substituierten
Phenyl-Resten besteht, wobei die substituierten Phenyl-Reste von 1-3 Resten substituiert sein
können, die Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitro-Reste sein können und gleich
oder verschieden sein können;
Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitro-Resten besteht;
Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitro-Resten besteht;
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, Hydroxy-
oder niedrige Alkoxy-Reste sein können, und die gleich oder verschieden sein können,
oder pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen; sowie
b) einen pharmazeutischen Träger für diese Verbindungen .
14 3. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung<2-Γ(3-Amino-2-pyridinyl)amino!phenyl(phenylmethanon
ist.
144. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungj 2-[(3-Amino-2-pyridinyl)aminoJ-4-chlorphenylj
phenylmethanon ist.
145. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung j2- [_(3-Amino-2-pyridinyl)
aminodiphenylV- (4-methylphenyl)methanon ist.
-ji.- - j
146. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung|2- [j3-Amino-2-pyridinyl)aminoJ-5-chlorphenylJ-(2-chlorphenyl)
inethanon ist.
147. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung j2- £(3-Amino-2-pyridinyl)
amino~J-3-chlorphenyljphenylmethanon ist.
148. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung]2- £(3-Amino-2-pyridinyl)aminoJ-(4-fluorphenylHphenylmethanon
ist.
149. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung)2-I(3-Amino-2-pyridinyl)
amino! phenyll - (3-chlorphenyl) methanon ist.
150. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch
gekennzeichnet, daß die VerbindungJ2-r(3-Amino-2-pyridinyl)
aminoIphenyli- (4-f luorphenyl)methanon ist.
151. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung -J2- [J3-Amino-2-pyridinyl)aminodiphenyl(-(3-trifluormethylphenyl)metha-
non ist.
152. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung]2-Γ(3-Amino-2-pyridinyl)aminoTphenyll·-(3-fluorphenyl)methanon
ist.
153. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung j 2-[ (3-Amino-2-py-
j ridinyl) amino! phenylv - (2-f luorphenyl) methanon ist.
154. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die VerbindungJ2-Q(3-Amino-2-pyridinyl)
amino"|phenyl( - (2-chlorphenyl)methanon ist.
155. Zusammensetzung nach Anspruch 142, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung -j2 —Γ (3-Amino-2-py-
-r Ί L
ridinyl)aminoIphenylr-(2-bromphenyl)methanon ist.
-JJ-
156. Verfahren zur Herstellung von<2-[(Aminopyridinyl)
amino[phenyl(arylmethanonender Formel
in der die Reste wie folgt definiert sind:
Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, 2- oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder substituierten
Phenyl-Resten besteht, wobei die substituierten Phenyl-Reste von 1-3 Resten substituiert sind, die Halogen-,
niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitro-Reste sein können, und die gleich oder verschieden
sein können,
Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy-
oder NitroHResten besteht; und
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige
Alkoxy- oder Hydroxy-Reste sein können, und die gleich oder verschieden sein können,
das die Stufe des Erhitzens einer Mischung eines HaIogen-amino-pyridins mit der Formel
das die Stufe des Erhitzens einer Mischung eines HaIogen-amino-pyridins mit der Formel
in der Y wie oben definiert ist,
mit einem (Aminophenyl)arylmethanon der Formel
in der Z und Ar wie oben definiert sind, für eine Zeit umfaßt, die kürzer ist als die, die für
die Zyklisierung zu dem Pyridobenzodiazepin bei 170° bis 2000C erforderlich ist, wonach gegebenenfalls die erhaltenen
|2- £(Aminopyridinyl) amino!phenyIj arylmethanone
unter Verwendung von Lösungsmittel zu ihrer Abtrennung von Ausgangsmaterialien und Anteilen von zyklisierten
Pyridobenzodiazepinen abgetrennt und isoliert werden.
10
10
157. Verfahren zur Herstellung von Pyrido 1,4 benzodiazepinen der allgemeinen Formel
in der die Reste wie folgt definiert sind:
Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2-, 3- oder 4-Pyridinyl-, 2- oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder substitu
ierten Phenyl-Resten besteht, wobei die substituierten Phenyl-Reste mit 1-3 Resten substituiert sein können,
die Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Tr ifluormethyl- oder Nitro-Reste sein können, und die
gleich oder verschieden sein können, Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff,
Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitro-Resten besteht, und
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige
Alkoxy- oder Hydroxy-Reste sein können, und die gleich oder verschieden sein können,
das die folgenden Stufen umfaßt:
das die folgenden Stufen umfaßt:
a) Erhitzen einer Mischung eines Halogen-amino-pyridins
der Formel
H2 N
mit einem (Aminophenyl)arylmethanon der Formel
10 15
oder eines Reaktionsproduktes dieser Mischung mit der
Formel
25
wobei in allen diesen Formeln Y, Z und Ar wie oben definiert sind, für einen ausreichenden Zeitraum und unter
Reaktionsbedingungen, bei denen gebildetes Reaktionswasser entfernt wird, um die Zyklisierung zu einem
PyridoI1,4Jbenzodiazepin der Formel
Ar
30
in der Ar, Y und-Z wie weiter oben definiert sind,
zu bewirken,sowie
b) gegebenenfalls Reduzierung der unter a) erhaltenen
Verbindung mit Natriumborocyanhydrin zu einer Verbindung der Formel
35
in der Ar, Y und Z wie weiter oben definiert sind.
158. Verfahren nach Anspruch 157, bei dem die
Reaktionstemperatur 170 bis 2000C ist.
159. Verfahren nach Anspruch 157, bei dem das
Wasser während des Rückflußkochens in einem aprotischen
Lösungsmittel entfernt wird.
160. Verfahren zur Herstellung von Pyridol1,4 benzodiazepinen
der allgemeinen Formel
in der die Reste wie folgt definiert sind: R ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff,
niedrigen Alkylresten, -alk1-NR1R2 oder alk1-N=CH-OC2H5
besteht, wobei
R und R aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, niedrigen Alkylresten oder -C (0)0-Niedrig-
1 2
alkyl besteht, oder wobei R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen
Rest bilden, der aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus 1-Phthalimide 1-Pyrrolidinyl-, 4-Morpholino-,
1-Piperazino- und 4—substituierten Piperazin-1-yl-Resten
besteht;
] und wobei
alk eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette
mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist; Ar ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus 2-, 3- oder
4-Pyridinyl-, 2- oder 3-Thienyl-, Phenyl- oder substituierten
Phenyl-Resten besteht, wobei die substituierten Phenyl-Reste mit 1-3 Resten substituiert sein können,
die Halogen-, niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy-, Trifluormethyl-
oder Nitro-Reste sein können, und die gleich oder verschieden sein können; Z ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff,
Halogen-, niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxy- oder Nitro-Resten besteht;
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy- oder Hydroxy-Reste sein können, und die gleich oder verschieden sein können?
Y ist aus einer Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff oder 1-2 Resten besteht, die niedrige Alkyl-, niedrige Alkoxy- oder Hydroxy-Reste sein können, und die gleich oder verschieden sein können?
η ist 0 und 1, wobei dann, wenn η null ist, die punktierte
Linie eine Doppelbindung ist, und der Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei das Verfahren die folgenden Stufen umfaßt:
a) Erhitzen einer Mischung eines Halogen-amino-pyridins der Formel
mit einem (Aminophenyl)arylmethanon der Formel
oder eines Reaktionsproduktes dieser Verbindungen
mit der Formel
35
35
15
20
wobei in allen obigen Formeln Y, Z und Ar wie oben definiert sind,
für einen ausreichenden Zeitraum und unter Reaktionsbedingungen, bei denen das Reaktionswasser entfernt wird,
um die Zyklisierung zu einem Pyrido 1,4|benzodiazepin der
Formel
25 30
in der Ar, Y und Z wie oben definiert sind, zu bewirken;
b) gegebenenfalls reduzierend der unter a) hergestellten
Verbindung mit Natriumborcyanhydrin zu einer Verbindung der Formel
Ar
35
in der Ar, Y und Z wie oben definiert sind.
c) Umsetzung eines Produkts von entweder a) oder b) mit einem halo-alk Q-Reagens, in dem Q aus einer Gruppe
ausgewählt ist, die aus -N-(Niedrigalkyl)2, 1-Pyrrolidinyl-,
1-Piperidiny1-, 4-substituierten Piperazin-1-yl-,
4-Morpholinyl-, 1-Phthalimido-, -N-(Niedrigalkyl)-;
-C(O) O-Niedrigalkyl oder Halogen-Resten besteht,
sowie dann, wenn η null ist, gegebenenfalls Reduzieren
mit Natriumborcyanhydrin unter Bildung einer Verbindung, die von der nachstehenden Formel umfaßt wird
25
d) Umsetzen der unter c) erhaltenen Verbindung, bei der Q ein Phthalimido-Rest ist, mit alkoholischem Hydrazinhydrat
und einer Säure, sowie wenn η = 0 ist gegebenenfalls Reduzieren mit Natriumborcyanhydrin unter
Bildung einer Verbindung der Formel
30 35
e) gegebenenfalls Umsetzung einer unter d) erhaltenen
Verbindung mit Triethylorthoformiat für einen zur Bildung des Methanimidsäureesters der Formel
Ar
a lic1-N=CH-OC2 H5
ausreichenden Zeitraum und danach Reduzierung des Methanimidsaureesters mit Natriumborhydrid, sowie
dann wenn η null ist gegebenenfalls Reduzierung mit Natriumborcyanhydrin unter Bildung einer Verbindung
der Formel
aIk1^N-GH3
f) oder gegebenenfalls Umsetzung einer unter d) erhaltenen
Verbindung mit Ethyichlorformiat (und Triethylamin) mit anschließender Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid
unter Erhalt einer Verbindung der Formel
alk -N-CH3
g) oder gegebenenfalls Hydrolysieren einer in c) hergestellten Verbindung, bei der Q -N-C(O) (Niedrigalkyl) -O-Niedrigalkyl
ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel
Ar
^NH- Niedrigalkyl
h) oder Umsetzung einer unter c) erhaltenen Verbindung, bei der Q Chlor ist mit einem Dialkylamin
unter Bildung einer Verbindung mit der Formel
Niedrigalkyl)
wobei in allen Formeln Ar, Y, Z, alk und η wie oben
10 definiert sind.
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Legal Events
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Representative=s name: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
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