Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych fenylem pirydo/l,47 benzodiazepin.V; opisie patentowym wielkiej Erytanii nr 907 645 ujawniono sposób wytwarzania pewnych dwubenzodiazepin podstawionych rodnikami fenylowymi na weglu oraz rodnikami alkilowymi lub ami- noalkilowynr. na rnostkor/ii ato-nie azotu pomiedzy pierscienla*i' ?e nylony-;i, Greig, K.E# i in#f J# Med. Chem. 14, nr 2f s# 153 /1971/ opisuja dwubenzodiazepiny podobne do ujawnionych w powyz¬ szym opisie patentowym, przydatne jako srodki przeciw wstrzasowi anafilaktycznemu. Opis paten¬ towy Japonii nr 73/43520 CA 80, 13350in), ujawnia 6-fenylo-2,3,4,4a-czterowodoro-llH-pirydo/" 2f3-b«7/lf^/-benzodiazepiny, wykazujace dzialanie przeciwdrgawkowe, które przykladov/o wytwarza sie z 2-aminobenzofenonów i ornityny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pirydo/lf^-benzodiazepiny o wzorze 1, w któ- 1 12 rym R oznacza grupe -alkil -NR R , -alkil -::=CH-0C2'H5 lub -alkil -halo, R i R oznaczaja atom 12 wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe -C/O/O-nizsza alkilowa, wzglednie R i R razem z sasiadu¬ jacym atomem azotu moga tworzyc heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimidowa, przy czym R1 i nie moga równoczesnie oznaczac atomu wodoru, nizszej grupy alkilowej, aniNtez gdy jeden 12 \ 1 ~* * n oznacza atom wodoru, drugi nie moze oznaczac nizszego alkilu\ alkil ozna- z podstawników R i cza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 1-8 atomach wegla, Ar oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydynylowa, 2- lub 3-tienylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1,3-rodnikami takimi jak chlorowiec, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa lub ni¬ trowa, które moga byc takie same lub rózne, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki oznaczajace nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub hydroksylowa i które moga byc takie same lub rózne, n oznacza 0 lub 1, a kiedy n oznacza zero, wówczas linia przerywana ozna¬ cza wiazanie podwójne oraz ich sole addycyjne z kwasami.2 139 381 Zwiazki te znajduja zastosowanie jako zwiazki posrednie do wytwarzania innych, wykazuja¬ cych dzialanie przeciwdepresyjne, zwiazków o wzorze 1. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wy¬ kazujacych dzialanie przeciwdepresyjne jest przedmiotem opisu patentowego nr 3 150 522. Sa to zwiazki o wzorze lf w którym R oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe -alkii -NR R , 12 12 R i R oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, wzglednie R i R razem z sasiadujacym ato¬ mem azotu moga- tworzyc heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-pirolidynylowa, 4-morfolinowa, 1-piperazynowa, oraz podstawiona w pozycji 4 nizszym alkilem piperazynyIowa, Ar oznacza grupe 2-, 3- i 4-pirydynylowa, 2- lub 3-tienylowa, fenylowa lub fenylowa podstawiona 1-3 rodnikami, takimi jak chlorowiec, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa trójfluorometylowa lub ni¬ trowa, które moga byc takie same lub rózne, alkil oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch weglo¬ wodorowy o 1-8 atomach wegla, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe alkilowa, niz¬ sza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub l-2 rodniki ozna¬ czajace nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub hydroksylowa i które moga byc takie same lub rózne, n oznacza 0 lub 1, przy czym gdy n oznacza zerof wówczas linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, oraz ich sole addycyjne z kwasami, \! dalszej definicji symboli wystepujacych w opisie oraz zastrzezeniach, poszczególne okre¬ slenia maja nastepujace znaczenie.Okreslenie "alkil " oznacza prosty lub rozgaleziony laczacy lancuch weglowodorowy zawie¬ rajacy 1-8 atomów wegla, na przyklad metylen, etylen, propylen, etyliden, 1,2-propylen, izopro- pyliden lub 1,3-butylen i podobne.Okreslenie "nizsza grupa alkilowa" oznacza rodniki weglowodorowe o prostym i rozgalezio¬ nym lancuchu, zawierajace do osmiu atomów wegla, na przyklad takie grupy jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, trzeciorzedowa butylowa, amylowa, izoamylowa, he- ksylowa, heptylowa, oktylowa i podobne.Okreslenie "chlorowiec" obejmuje chlor, brom, fluor oraz jod, korzystnie chlor, brom i fluor.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze przeprowadza sie reakcje cyklizacji ogrzewajac mieszanine chlorowcoaminopirydyny o wzorze 4 i/aminofenylo/arylo- metanonu o wzorze 3, wzglednie produkt ich reakcji o wzorze 2, w którym Y, Z i Ar maja wyzej poda¬ ne znaczenie i usuwajac powstajaca wode nastepnie wytworzony zwiazek o wzorze la ewentualnie re¬ dukuje sie borocyjanohydryna sodu do zwiazku o wzorze la-1, nastepnie produkt o wzorze la lub la-1 poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze chlorowiec-alkil Q, w którym Q oznacza grupe 1-ftalimi- dowa, grupe -N-/nizszy alkil/-c/o/-0-nizszy alkil lub chlorowiec, a kiedy n oznacza 0 ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu otrzymujac zwiazek o wzorze Ib, i kiedy G oznacza grupe fta- limidowa ewentualnie poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem wodzianu hydrazyny i kwasu, i kiedy n oznacza 0, ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu otrzymujac zwiazek o wzorze lc, który poddaje sie reakcji z ortomrówczanem etylu az do utworzenia metanoimidowego estru o wzorze 1d, który kiedy n oznacza 0, ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu, przy czym wytworzone zwiazki poddaje sie ewentualnie reakcji z kwasem.Zwiazek o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze 3 lub produkt ich reakcji o wzorze 2 ogrzewa sie korzystnie w temperaturze 170-200°C. Y/ode powstajaca podczas reakcji cyklizacji korzystnie usuwa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w rozpuszczalniku aprotonowym.Sposób wedlug wynalazku ilustruje schemat 1, w którym podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie.Metanony o wzorze 2, zgodnie ze schematem 1, w których podstawniki maja wyzej podane zna¬ czenie, wytwarza sie przez ogrzewanie mieszaniny chlorowcoaminopirydyny i aminobenzofenonu przez czas krótszy niz wymagany do cyklizacji do pirydobenzodiazepiny, wskazywany metoda spektralnej ana¬ lizy masowej z jonizacja chemiczna. Y odniesieniu do /2-/73-amino-2-pirydynylo/aminoyfenylq/meta- nonów wymaga to ogrzewania przez okolo 1 do 1,5 godziny w temperaturze 170-200 C. Metanony mozna wyodrebniac jako dominujacy produkt w razie potrzeby przez ochlodzenie i dodanie odpowiedniego roz-139 381 3 puszczalnika organicznego, takiego na przyklad jak chlorek metylenu, który rozpusci nieprzerea- gowane materialy wyjsciowe i cykliczny zwiazek o wzorze la, po czym stosuje sie zwykle sposoby wyodrebniania takie, jak podzial pomiedzy rozpuszczalnik a faze wodna lub faze metanolowo-wodna; otrzymana warstwe rozpuszczalnika przemywa sie, suszy, odparowuje do sucha i pozostalosc rekry- stalizuje sie z odpowiedniego rozpuszczalnika.Niepodstawione pirydobenzodiazepiny o wzorach la i la-1 (R^H), zgodnie ze schematem 1, w których podstawniki maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie przez ogrzewanie w dalszym ciagu oczyszczonych lub nieoczyszczonych zwiazków o wzorze 2 w aprotonowym rozpuszczalniku celem dopro¬ wadzenia cyklizacji do zwiazków o wzorze la, z usuwaniem wody z mieszaniny reakcyjnej konwencjo¬ nalnymi sposobami, na przyklad przez ogrzewanie do wrzenia pod chlodnica zwrotna z zastosowaniem nasadki destylacyjnej do usuwania wody typu Dean-Stark. Nie ma potrzeby przerywania ogrzewania na etapie posrednim, zwykle wystarcza kontynuowac ogrzewanie oryginalnej mieszaniny reakcyjnej, tzn# mieszaniny zwiazków o wzorze 3 i 4 przez dluzszy okres, w trakcie którego zajdzie cyklizacja do zwiazków o wzorze la# Na etapie cyklizacji, bez wzgledu na to, która alternatywe sie stosuje, za¬ leznosc temperatury od czasu bedzie w pewnym stopniu ulegala zmianie, w zaleznosci od zastosowa¬ nych reagentów, konieczne jest tylko ogrzewanie przez czas dostateczny do wytworzenia pozadanego produktu, co jest wskazywane metoda spektralnej analizy masowej z jonizacja chemiczna. Niepodsta¬ wione pirydobenzodiazepiny oczyszcza sie przez podzial pomiedzy odpowiedni rozpuszczalnik a faze wodna, przemycie i wysuszenie warstwy rozpuszczalnika, odparowanie do sucha i chromatografowanie w odpowiednim ukladzie rozpuszczalników takich jak aceton-benzen. Odpowiadajace dwuwodorodiazepi- ny otrzymuje sie przez redukcje borocyjanohydryna sodu.Podstawione pirydobenzodiazepiny o wzorach Ib i lb-1 (R=nizszy alkil), zgodnie ze schema¬ tem 1, w których podstawniki maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie wychodzac ze zwiazków o wzorze la (lub la-1), w których R oznacza atom wodoru, które sie alkiloaminuje lub do których wprowadza sie rodniki, które prowadza do alkiloaminowania, przez poddanie najpierw reakcji z wo¬ dorkiem sodu, a nastepnie z odpowiednim reagentem o wzorze chlorowiec-alkil Q, w którym symbole alkil oraz Q maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki zawieszone w odpowiednim rozpuszczalniku, ta¬ kim jak dwumetyloformamid, dodaje sie do mieszanej zawiesiny wodorku sodu w tym samym rozpuszczal¬ niku. Reagent o wzorze chlorowiec-alkil Q (srodek alkiloaminujacy lub srodek prowadzacy do alki¬ loaminowania) dodaje sie w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej i mieszanine reakcyjna miesza sie przez czas potrzebny do zakonczenia reakcji, co okresla sie na przyklad metoda chroma¬ tografii cienkowarstwowej. Nieprzereagowany wodorek sodu rozklada sie wprowadzajac do wody i pro¬ dukt ekstrahuje sie odpowiednim rozpuszczalnikiem takim jak chlorek metylenu, po czym warstwe roz¬ puszczalnika ekstrahuje sie wodnym roztworem kwasu i wyodrebnia sie produkt z tej wodnej warstwy przez zobojetnienie i powtórna ekstrakcje chlorkiem metylenu, a nastepnie odparowanie i stracenie, korzystnie jako soli addycyjnej takiej jak fumaran, chlorowodorek, szczawian, maleinian itp. Ogól¬ nie biorac, po otrzymaniu i oczyszczeniu soli addycyjnej z kwasem, mozna zregenerowac swobodna za¬ sade przez podzielenie soli miedzy wodna faze a odpowiedni rozpuszczalnik taki jak chlorek mety¬ lenu i odparowanie warstwy chlorku metylenu. Odpowiadajace dwuwodorodiazepiny otrzymuje sie przez redukcje borocyjanohydryna sodu. Alternatywnie zwiazki o wzorach Ib, w których Q oznacza chloro¬ wiec, mozna przetwarzac do zwiazków, w których Q oznacza grupe -N-/nizszy alkil/2» przez poddanie reakcji z odpowiednia dwualkiloamina.Pierwszorzedowe aminy o wzorze lc, tzn. takie, w których zarówno R jak i R oznaczaja atom wodoru, otrzymuje sie z -alkil -6J-/l-ftalimido/pochodnych, jak to przedstawia schemat 1, przez poddanie reakcji z wodzianem hydrazyny, z wykorzystaniem sposobu podanego w Org. Syn. Coli.Vol. III, s. 151-153. Zwykle wystarcza ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2 do 3 godzin, po czym dodaje sie wodny roztwór kwasu i mieszanine odsacza sie. Pierwszorze¬ dowe -alkil -aminy wyodrebnia sie z odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol izopropylo¬ wy. Na etapie wyodrebniania korzystnymi solami sa chlorowodorki i wodziany chlorowodorków. Odpo¬ wiadajace dwuwodorodiazepiny otrzymuje sie przez redukcje borocyjanohydryna sodu.4 139 381 -Alkil -&-jednoalkiloaminy otrzymuje sie takze w wyniku reakcji pierwszorzedowej aminy z chloromrówczanem etylu jak przedstawiono w przykladzie XLV i nastepnie redukcje wodorkiem glinowo-litowym.Dalsza bardziej uogólniona alternatywa dla wprowadzania rodników -alkil -ej-jednonizszo- alkiloamin polega na wykorzystaniu rodnika -alkil -N-/nizszy alkil/-C/0/-nizszy alkil, zgodnie ze schematem 1."Wynalazek ilustruja podane nizej przyklady.Przyklad I. wytwarzanie 6-fenylo-llH-pirydo/2,3-^7/1,4/-DenzodiazePiny» Kieszanine 19,7 g (0,1 mola) 2-aminobenzofenonu i 15,0 g (0,12 mola) 3-amino-2-chloro- pirydyny ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 190°C przez 1,75 godz. Kieszanine ochla¬ dza sie do temperatury pokojowej i dzieli miedzy 3N wodny roztwór wodorotlenku sodowego a chlorek metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w ilosci 32,7 g rozpuszcza sie w benzenie i chromatografu je sie na kolumnie z florisilem upakowanym w benzenie, eluuje sie ben¬ zenem i mieszaninami l-26 aceton-benzen. Po odparowaniu stala substancje krystalizuje sie z ben¬ zenu, otrzymujac 7,3 g produktu o temperaturze topnienia 106-108°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^gK^N, C 79,68 H 4,83 N 15,49 wartosci znalezione C 79,70 I-I 4,81 N 15,42 Przyklad II. wytwarzanie 8-chloro-6-fenylo-llH-pirydo-/2,3-B7Zl,47benzodiazepiny.Mieszanine 15,0 g (0,0647 mola) 2-amino-5-chlorobenzofenonu i 9,1 g (0,068 mola) 3-araino- -2-chloropirydyny ogrzewa sie w temperaturze 200°C (na lazni olejowej) przez 0,75 godz. w atmos¬ ferze azotu. Mieszanine ochladza sie i dodaje sie chlorek metylenu. Mieszanine miesza sie przez 1 godz. i pozostawia w spokoju przez noc. Brazowy osad o wadze 8,7 g oddziela sie przez filtracje.Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc laczy sie z tym brazowym osadem i dzieli sie miedzy wodny roztwór wodorotlenku sodowego a chlorek metylenu, wyodrebniajac surowy produkt jak w przykladzie XVII, z tym wyjatkiem, ze rozpuszczalnikiem uzytym do krystalizacji byl etanol. Rekrystalizacja z etanolu i suszenie przez noc w temperaturze 82°C pod cisnieniem 13,3 Pa dalo 3,0 g produktu o temperaturze topnienia 156,5-158,5°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C-j^K^ClN-z C 70,71 H 3,96 N 13,74 wartosci znalezione: C 70,24 H 4,01 N 13,76 Przyklad III. wytwarzanie 9-chloro-6-fenylo-llH-pirydo/2,3-127/1,^7benzodiazepiny, Zawiesine 6,6 g (0,02 mola) /2-/"(3-amino-2-pirydylo)aminQ/4-chlorofenylq7-fenylometano- nu (z przykladu II) w 200 ml toluenu ogrzewa sie przez noc w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu. Kieszanine reakcyjna odsacza sie na goraco i przesacz ponownie ogrze¬ wa do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna. Osad utworzony podczas chlodzenia do temperatu¬ ry pokojowej oddziela sie przez filtracje, rekrystalizuje sie z benzenu i suszy sie 4 godz. w tem¬ peraturze 97-98°C pod cisnieniem 13,3 Pa, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem 13,3 Pa otrzymujac 3,7 g produktu o temperaturze topnienia 250,5 do 252°C. Wyniki analizy elementarnej byly zawyzone w odniesieniu do wegla i produkt suszono ponownie w temperaturze 139°C (ksyleny w zestawie do suszenia pod zmniejszonym cisnieniem) przez 8 godz. Jakkolwiek wyniki ozna¬ czenia zawartosci wegla pozostawaly zawyzone, to wyniki badania widma protonowego jadrowego rezo¬ nansu magnetycznego i widma masowego byly zgodne z proponowana budowa zwiazku.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CngH^Cir-"^ C 70,71 K 3,96 K 13,74 wartosci znalezione: C 71,46 K 4,06 N 13,46139 381 5 Przyklad IV • Wytwarzanie 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-5,6-dwuwodoro-llH-pirydo /2 f 3-tj7A i ^7benzodiazepiny.Dalsza elucja wypelnionej florisilem kolumny z przykladu IV przy uzyciu 10-15% acetonu w benzenie i 5-25% metanolu w benzenie dala dwie frakcje tytulowego produktu z niniejszego przy¬ kladu, 6,4 g i 5,7 g, przy czym ten drugi jest mocno zanieczyszczony. Frakcja 6,4 g po rekry¬ stalizacji z mieszaniny benzen-izooktan dla 3,7 g substancji stalej o temperaturze topnienia 203-6°C (z rozkladem), która metoda spektralnej analizy masowej z jonizacja chemiczna oraz przez badanie widma NMRK i *C zostala zidentyfikowana jako 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-5,6-dwuwodo- ro-HK-pirydo/2,3-tj7/l»^benzodiazepina.Przyklad V. "Wytwarzanie 6-/4-chlorofenylo/-llH-pirydo/2,3-b7/if^7DenzodiazePiny« Mieszanine 23,3 g (0,10 mola) 2-amino-4'-chlorobenzofenonu i 14,7 g (0,11 mola) 3-amino- -2-chloropirydyny (96%) ogrzewa sie przez 1,5 godz. w temperaturze 180°C w atmosferze azotu.Mieszanine ochladza sie do temperatury pokojowej i dodaje sie chlorek metylenu, Pd mieszaniu przez 30 minut oddziela sie przez filtracje substancje stale i rozciera sie je w goracym 95% etanolu.Pozostaly nierozpuszczalny material oddziela sie przez filtracje i rekrystalizuje sie z mieszaniny benzen-izooktanu, otrzymujac 2,7 g produktu o temperaturze topnienia 203-204,5°C. Przed przysta¬ pieniem do analizy produkt suszy sie przez noc w temperaturze 97-98°C pod cisnieniem 13f3 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^gH^ClN, C 70,71 E 3,96 N 13,74 wartosci znalezione: C 70,76 H 3,92 N 13,95 Przyklad VI. VJytwarzanie 6-/4-metylofenylo/-llH-pirydo/2,3-lj7A,zt7henzodiazepin\ Roztwór 3,6 g (0,012 mola) /2-/,(3-amino-2-pirydylo)amino7fenylQ7(4-metylofenylo)metanonu w 100 ml bezwodnego toluenu traktuje sie katalitycznie dzialajaca iloscia kwasu p-toluenosulfo¬ nowe go i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez noc, usuwajac wode przy uzyciu nasadki destylacyjnej typu Dean-Stark. Mieszanine reakcyjna filtruje sie na goraco. Pro¬ dukt wytraca sie podczas ochladzania przesaczu do temperatury pokojowej i oddziela sie go przez filtracje. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 2,5 g stalego produktu o temperaturze topnienia 203,5-205°C (z rozkladem).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CtqH,cN, C 69,98 H 5,30 N 14,73 wartosci znalezione: C 79,95 H 5,27 N 14,76 Przyklad VII. Wytwarzanie 6-/4-metoksyfenylo/-llH-pirydo/2,3-0,7/1,^7benzodia- zepiny.Mieszanine 20,0 g (0,088 mola) 2-amino-4'-metoksybenzofenonu i 13,0 g (0,097 mola) 3-ami- no-2-chloropirydyny (96%) ogrzewa sie w temperaturze 180°C przy stalym mieszaniu w atmosferze azotu przez 2,0 godz. Mieszanine reakcyjna ochladza sie w przyblizeniu do 70°C i powoli dodaje sie 100 ml chlorku metylenu. Po ochlodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej dodaje sie jesz¬ cze 50 ml chlorku metylenu i mieszanine miesza sie przez noc. Zawieszone cialo stale oddziela sie przez filtracje, suszy sie na powietrzu, rozpuszcza sie w metanolu i alkalizuje 3N wodorotlenkiem sodowym. Zawiesine rozciencza sie 500 ml wody i ekstrahuje trzema porcjami po 250 ml chlorku me¬ tylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Analiza metoda badania widma masowego (El i CI) wykazala, ze pozo¬ stalosc stanowila mieszanine /2-/3-amino-2-pirydylo/aminQ7fenylo//4-metoksyfenylo/metanonu i ty¬ tulowego zwiazku. Pozostalosc - mieszanine rozpuszcza sie w 250 ml toluenu z katalitycznie dzia¬ lajaca iloscia kwasu p-toluenosulfonowego i roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna przez noc w atmosferze azotu, usuwajac wode przy uzyciu nasadki destylacyjnej typu Dean-Stark. Mieszanine reakcyjna filtruje sie na goraco. Produkt wytraca sie podczas ochladzania6 139 381 przesaczu do temperatury pokojowej i oddziela sie przez filtracje. Po rekrystalizacji z ben¬ zenu otrzymuje sie 1,8 g produktu o temperaturze topnienia 198,5-200,5°C (z rozkladem).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^o^^^O C 75,73 H 5,02 N 13,94 wartosci znalezione C 75,65 H 4,98 N 14,03 Przyklad VIII. Wytwarzanie szczawianu 8-chloro-N,N-dwumetylo-6-fenylo-llH-piry- do/5,3-b//l,47benzodiazepino-11-propanaminy /l:l7• Do mieszanej zawiesiny 1,05 g (0,044 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 50 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 6,1 g (0,02 mola) 8-chloro-6-fenylo-llH-pirydo/2,3-b7A,47Denzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej przez 1,5 godz., i w tym czasie zaprzestaje wydzielac sie wodór. Do mie¬ szaniny dodaje sie porcjami 3,5 g (0,022 mola) chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku.Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszanine reakcyjna wylewa sie do 1600 ml wody i ekstrahuje trzema porcjami po 250 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu przemywa sie dwoma porcjami po 250 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chromatogra- fuje mieszanina aceton-benzen na kolumnie zawierajacej 300 g florisilu umieszczonego w benze¬ nie, 1,6 g materialu wyjsciowego odzyskano po elucji benzenem, a 3,6 g produktu w postaci wol¬ nej zasady otrzymano z elucji mieszanina aceton-benzen, po odparowaniu rozpuszczalnika. Czesc surowej wolnej zasady, 2,5 g, rozpuszcza sie w goracym alkoholu izopropylowym i poddaje re¬ akcji z 0,8 g (0,0064 mola) dwuwodzianu kwasu szczawiowego. Wytracajacy sie przy chlodzeniu szczawian oddzielono przez filtracje i po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2,2 g produktu o temperaturze topnienia 206-208°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 5 godz. w temperaturze 97-98°C pod cisnieniem, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod cis¬ nieniem 2,66 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C2cK2cClN/0< C 62,43 H 5,24 N 11,65 wartosci znalezione C 62,52 H 5,23 N 11,76 Przyklad IX. Wytwarzanie fumaranu N,N-dwumetylo-6-fenylo-llH-pirydo/2,3-b7/l,47 benzodiazepino-11-propanaminy /l:\].Do mieszanej zawiesiny 1,68 g (0,070 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami zawiesine 8,0 g (0,029 mola) 6-fenylo-llH-pirydo/2,3-b7/l,47b-enzodiazepiny w 20 ml bezwodnego dwumetyloformamidu.Mieszanine miesza sie jeszcze przez 30 minut po zakonczeniu dodawania, ogrzewa sie do 65°C na 15 minut i ponownie ochladza do temperatury pokojowej. Do mieszaniny dodaje sie 5,6 g (0,035 mola) chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku. Po mieszaniu przez noc w temperaturze po¬ kojowej chromatografia cienkowarstwowa wykazywala, ze reakcja zaszla prawie do konca. Miesza¬ nine reakcyjna wylewa sie do 1500 ml wody i ekstrahuje 250 ml chlorku metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu przemywa sie trzema porcjami po 250 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i ekstrahuje sie porcjami 100 ml i 150 ml 3N kwasu solnego. Nieprzereagowany material wyjscio¬ wy w postaci 6-fenylo-11H-pirydo-/2,3-"b-7/l,47Denzodi9lZePiny wytraca sie z wodnego zakwaszone¬ go roztworu i oddziela sie go przez ostrozne zdekantowanie cieczy znad osadui Wodny roztwór alkalizuje sie 3K wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje sie go trzema porcjami po 100 ml chlor¬ ku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 7,7 g pozostalosci - która jest wolna zasada tytulowego zwiazku. Roztwór 6,6 g tej pozostalosci w goracym alkoholu izopropylowym poddaje sie reakcji z 2,15 g kwasu fumarowego i mieszanine te ogrzewa sie az do calkowitego rozpuszcze-139 381 7 nia. Po staniu przez 48 godz. straca sie sól, która oddziela sie przez filtracje. Po rekry¬ stalizacji z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, otrzymuje sie 5,9 g produk¬ tu o temperaturze topnienia 171-173°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 4 godz. w temperaturze 90°C pod cisnieniem 13,3 Pa, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C27H28N4°4 C 68,63; K 5,97; N 11,86 wartosci znalezione: C 68,37; H 6,05; N 11,73 Przyklad X. Wytwarzanie fumaranu N,N-dwumetylo-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-^7/l ,4/ benzodiazepino-11-etanaminy £T:l7• Do mieszanej zawiesiny 1,48 g (0,062 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 35 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami.7,0 g (0,026 mola) 6-fenylo-11H-plrydo/2,3*t27/lf4/benzodiazepiny. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej do tempe¬ ratury pokojowej, dodaje sie porcjami 4,46 g (0,031 mola) chlorowodorku chlorku 2-dwumetylo- aminoetylu i mieszanie kontynuuje sie przez noc. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do 1500 ml wody i otrzymana mieszanine ekstrahuje sie 250 ml chlorku metylenu. Ekstrakt w chlorku mety¬ lenu przemywa sie trzema porcjami po 500 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 8,6 g oleju, którym jest wolna zasada tytulo¬ wego zwiazku. Czesc tego oleju, 6,9 g, poddano reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fu- marowego w alkoholu izopropylowym. Dodanie eteru izopropylowego dalo oleisty osad. Mieszanine te odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc krystalizuje podczas stania. Kry¬ sztaly te rozciera sie z acetonem i rekrystalizuje sie z mieszaniny aceton-eter izopropylowy, otrzymujac 4,3 g fumaranu, o temperaturze topnienia 175-177,5°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C26K26^4°4 C 68,11; H 5,72; N 12,22 wartosci znalezione: C 67,88; H 5,72; N 12,17.Przyklad XI. Wytwarzanie szczawianu N,N-dwuetylo-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-b7/l ,47 benzodiazepino-11-propanoaminy /i: 1.7.Do mieszanej zawiesiny 1,10 g (0,0461 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g (0,0184 mola) 6-fenylo-11H-pirydo/2,3-t^/i, VDenz°diazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 0,5 godz., ogrzewa sie do 65-70°C i powoli ochladza sie do temperatury poko¬ jowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 3,77 g (0,020 mola) chlorowodorku 3-dwuetyloami- nopropylochlorku i mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 16 godz.Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i ekstrahuje sie trzema porcjami po 150 ml chlorku mety¬ lenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sie porcjami 150 ml i 75 ml 3N kwasu solnego. Polaczone wodne ekstrakty alkalizuje sie 3N wodorotlenkiem sodowym i nastepnie ekstra¬ huje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 7,5 g wolnej zasady tytulowego zwiazku. Czesc 5,6 g, poddaje sie reakcji z równowazna molowo ilos¬ cia dwuwodzianu kwasu szczawiowego w goracym alkoholu izopropylowym. Szczawian oddziela sie przez filtracje, otrzymujac 5,5 g produktu o temperaturze topnienia 196-199°C. Przed prze¬ prowadzeniem analizy produkt suszono 1 godz. w temperaturze 98-98°C pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C27H30N4°4 C 68,34; H 6,37; N 11,81 wartosci znalezione: C 68,31; H 6,43; N 11,868 139 381 Przyklad XII. Wytwarzanie fumaranu 9-chloro-NfN-dwumetylo-6-fenylo-11H-pirydo f2$3-b7/l ,^7benzodiazepino-11-propanaminy /i :l7.Do mieszanej zawiesiny 0,98 g (0,041 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu, w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 5,0 g (0,016 mola) 9-chloro-6-fenylo-11H-pirydo^2,3-b7/l,47benzodiazepiny w ciagu 45 minut* Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godz. ogrzewa sie do 70°C i nastepnie po¬ woli ochladza sie do temperatury pokojowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami, w ciagu 30 minut, 2,84 g (0,018 mola) chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku i mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 17 godz. Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i ekstrahuje sie 150 ml i dwoma porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrak¬ ty w chlorku metylenu przemywa sie dwoma porcjami po 100 ml wody, po czym ekstrahuje sie porcjami po 100 ml i 75 ml 3N kwasu solnego. Kwasne ekstrakty laczy sie i filtruje sie, ce¬ lem usuniecia utworzonego osadu, zas przesacz alkalizuje sie 3N wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu, fblaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i filtruje sie przez 50-60 g florisilu w lejku z fil¬ trem ze spiekanego szkla. Zloze to kolejno przemywa sie mieszaninami 1%, 2%, 3% i 5% meta- nolu-chlorku metylenu, przesacza te laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac wolna zasade tytulowego zwiazku. Wolna zasade poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fumarowego w goracym izopropanolu, otrzymujac 3,3 g fumaranu o temperaturze topnienia 199-202°C.Analiza elementarna: dla C27H27N4°4C1 wartosci obliczone C 63,96; H 5,37; N 11,05 wartosci znalezione: C 63,63; H 5,36; N 11,00.Przyklad XIII. Wytwarzanie fumaranu 6-/4-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-11H-piry- do/2,3-"b7/i ,47benzodiazepino-11-propanaminy /i :l7.Do mieszanej zawiesiny 1,57 g (0,065 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie w atmosferze azotu 8,0 g (0,026 mola) 6-/4-chloro- fenylo/-1lH-pirydo/2,3-b7/l,47benzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej przez 1 godz., ogrzewa sie do 80°C na 15 minut i ochladza sie do temperatury poko¬ jowej. Do mieszaniny tej dodaje sie porcjami 4,55 g (0,029 mola) chlorowodorku 3-dwumetyloa¬ minopropylochlorku i mieszanine te miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine wlewa sie do 750 ml wody i miesza sie przez 30 minut ze 150 ml chlorku metylenu. Warstwe wod¬ na ekstrahuje sie nastepnie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac wolna zasade tytulowego zwiazku. Wolna zasade poddaje sie reakcji z równowazna mo¬ lowo iloscia kwasu fumarowego w goracym izopropanolu. Przy chlodzeniu wytraca sie 3,6 g fu¬ maranu o temperaturze topnienia 200,5-202,5°C. Produkt ten przed analiza suszy sie na powietrzu.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C27H27CIN/0, C 63,96; H 5,37; N 11,05 wartosci znalezione: C 64,18; H 5,33; N 11,07.Przyklad XIV. Wytwarzanie szczawianu 8-chloro-N,N-dwumetylo-6-fenylo-11H-pirydo [Z,3-b7/l,47benzodiazepino-11-etanaminy /i:\[.Do mieszanej zawiesiny 1,05 g (0,044 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 5 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami 6,1 g (0,02 mola) 8-chloro-6-fenylo-11H-piry- doZ2,3-t27/l,47benzodiazepiny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze .pokojowej przez 1,5 godz., i w ciagu tego czasu zanika wydzielanie sie wodoru. Mieszanine reakcyjna ochladza sie do temperatury 5°C i porcjami dodaje sie 3,2 g (0,022 mola) chlorowodorku chlorku 2-dwu-139 381 9 metyloaminoetylu, po czym miesza sie ja w temperaturze pokojowej przez okolo 60 godz. Mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do 1600 ml wody i mieszanine te ekstrahuje sie trzykrotnie por¬ cjami po 500 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie dwoma porcjami po 500 ml wody, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Chro¬ matografia cienkowarstwowa (mieszanina 20% metanol/benzen na zelu krzemionkowym) wykazala obecnosc wolnej zasady tytulowego zwiazku oraz materialu wyjsciowego. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej 200 g florisilu upakowanego w benzenie. Material wyjsciowy 1,3 g 8-chloro-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-b7/l,47benzodiazepiny eluowano benzenem, podczas gdy wolna zasada tytulowego zwiazku byla eluowana mieszaninami acetonu*w benzenie. Wolna zasade poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia dwuwodzianu kwasu szczawiowego w alkoholu izopropylowym ogrzewanym do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna i po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymuje sie 1,6 g produktu o tempe¬ raturze topnienia 228-232°C. Przed przeprowadzeniem analizy produkt suszono 6 godz. w tempe¬ raturze 82°C pod cisnieniem 13,3 Pa, a nastepnie przez noc w temperaturze pokojowej.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C24H23C1N4°4 C 61,74; H 4,96; N 12,00 wartosci znalezione: C 61,62; H 4,95; N 11,98.Przyklad XV. Wytwarzanie 8-chloro-11-metylo-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-t27/l,4/benzo- diazepiny Do mieszanej zawiesiny 0,25 g (0,01 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 15 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami 3,05 g (0,01 mola) 8-chloro-6-fenylo-11H- pirydo/2,3-b7^1,^i7benzodiazepiny. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 60°C przez 1 godz.Nastepnie w ciagu 0,5 godz. dodaje sie kroplami roztwór 1,42 g (0,01 mola) jodku metylu w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym wlewa sie ja do 400 ml wody i miesza sie przez 2 godz. Wytracony osad re- krystalizuje sie dwukrotnie z alkoholu izopropylowego otrzymujac 2,0 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 153-6°C. Przed.przeprowadzeniem analizy produkt suszono f godz. w temperaturze 82°C pod cisnieniem 13,3 Pa.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^gH^ClN, C 71,36; H 4,41; N 13,14 wartosci znalezione: C 71,64; H 4,43; N 13,32 Przykl ad XVI. Wytwarzanie fumaranu N,N-dwumetylo-6-/4-metylofenylo/-11H-pirydo /2,3-ta7/l»^b^zodiazepino-l 1 -propanaminy Zl: l7 • Do mieszanej zawiesiny 0,51 g (0,022 mola) wodorku sodu w 25 ml bezwodnego dwumetylofor¬ mamidu dodaje sie porcjami w ciagu 45 minut, w atmosferze azotu, 4,2 g (0,0147 mola) 6-/4-me- tylofenylo/-11H-pirydo/2,3-t27/l j^benzodiazepiny. Mieszanine te miesza sie przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, ogrzewa sie na 1 godz. do temperatury 75-80°C, ochladza sie do tempe¬ ratury pokojowej i dodaje sie kroplami roztwór 0;0184 mola chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 10 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine te miesza sie przez noc w temperaturze po¬ kojowej i wlewa sie do 1000 ml wody. Zawiesine ekstrahuje sie trzema porcjami po 150 ml chlor¬ ku metylenu i polaczone ekstrakty w chlorku metylenu ekstrahuje sie dwoma porcjami po 150 ml 3N kwasu solnego. W kwasnym roztworze tworzy sie osad, który usuwa sie przez filtracje i od¬ rzuca. Przesacz alkalizuje sie 3N wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej bedacy wolna zasada tytulowego zwiazku. Pozostaly olej rozpuszcza sie w goracym alkoholu izopropylowym i poddaje sie reakcji z równowazna molowo iloscia kwasu fumarowego. Fumaran krystalizuje podczas chlodzenia roztwo¬ ru do temperatury pokojowej i po dwukrotnej rekrystalizacji z mieszaniny alkohol izopropylo-10 139 381 wy-eter izopropylowy otrzymuje sie 1,7 g produktu o temperaturze topnienia 187-189°C (z roz¬ kladem)* Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C28H30N4°4 C 69,12; H 6f22; N 11,52 wartosci znalezione: C 68,86; H 6,32; N 11,36 Przyklad XVII. Wytwarzanie fumaranu 6-/4-metoksyfenylo/-N,N-dwumetylo-11H-pirydo £z93-\Jfl ,47benzodiazepino-11-propanaminy /i x\Jm Do mieszanej zawiesiny 0,45 g (0,0187 mola) wodorku sodu w 25 ml bezwodnego dwumetylofor¬ mamidu dodaje sie w ciagu 30 minut 4,5 g (0,015 mola) 6-/4-metoksyfenylo/-11K-pirydoZ£,3-127 /l,47benzodi«zepiny« Mieszanine te miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym ogrzewa sie w temperaturze 80-90°C przez 1 godz., ochladza sie do temperatury pokojowej i kroplami dodaje sie roztwór 0,019 mola chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 5 ml bezwodnego dwu- metyloformamidu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej i wlewa sie do 800 ml wody. Zawiesine ekstrahuje sie dwoma porcjami po 150 ml chlorku metylenu. Pola¬ czone ekstrakty przemywa sie 500 ml wody, a nastepnie ekstrahuje sie dwoma porcjami po 100 ml 3N kwasu solnego. Osad wytracony z polaczonych kwasnych ekstraktów odsacza sie i odrzuca. Prze¬ sacz alkalizuje sie 3N wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje sie trzema porcjami po 100 ml chlor¬ ku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaly, czesciowo skrystalizowany olej rozciera sie w chlorku metylenu i filtruje, otrzymujac pozostalosc w ilosci 0,32 kg. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly olej rozciera sie w goracym benzenie i filtruje, otrzy¬ mujac pozostalosc w ilosci 0,8 g. Przesacz benzenowy odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostaly olej poddaje sie reakcji z 1,02 g kwasu fumarowego w goracym alkoholu izopropy- lowynu Podczas chlodzenia z roztworu wydziela sie oleji Sklarowana ciecz nad olejem dekantuje sie, a olej zaszczepia sie zarodkami krystalizacji. Po czesciowej krystalizacji mieszanine filtruje sie otrzymujac 2,5 g substancji stalej o temperaturze topnienia 157-60°C. Podczas próby rekrystalizacji z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy ponownie otrzymuje sie mieszanine olej-cialo stale. Mieszanine te ponownie ogrzewa sie z dodatkiem alkoholu izo¬ propylowego, rozpuszcza sie, filtruje sie i ochladza. Straca sie fumaran, który po odfiltro¬ waniu daje 2,0 g produktu o temperaturze topnienia 159-161°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C28H30N4°5 C 66,92; H 6,02; N 11,15 wartosci znalezione: C 66,90; H 6,08; N 11,08.Przyklad XVIII. Wytwarzanie 6-/3-chlorofenylo/-11H-pirydo/2,3-b7/l,47benzodia- zepiny.Mieszanine 14 g (0,0433 mola) ^2-/73-amino-2-pirydynylo/-amino7fenylp7/3-chlorofenylo/ metanonu i 0,3 g kwasu p-toluenosulfonowego w 500 ml toluenu ogrzewa sie przez noc w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna, wykorzystujac nasadke destylacyjna typu Dean-Stark do zbierania wody. Przy koncu czasu ogrzewania pod chlodnica zwrotna oddestylowuje sie czesc toluenu (okolo 250 ml) i goracy roztwór filtruje sie. Nastepnie dodaje sie eter naftowy (30- 60°C) do osiagniecia temperatury metnienia. Roztwór oziebia sie przez noc i filtruje sie, otrzymujac po wysuszeniu na powietrzu 10 g (76#) zlocistych krysztalów. Czesc z nich rekry- stalizowano z mieszaniny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, otrzymujac produkt o tempe¬ raturze topnienia 160-160,5°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^gH^N^Cl C 70,71; H 3,96; N 13,74 wartosci znalezione: C 70,47; H 3,98; N 13,62139 381 11 Przyklad XIX. Wytwarzanie fumaranu 6-/3-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-11H-piry- do/2, 3—1^7/1,^benzodiazepino-11-propanaminy /i i\J Do mieszanej zawiesiny 3,4 g (0,07 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 250 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu 8,5 g (0,028 mola) 6-/3- chlorofenylo/-11H-pirydo/2,3-b7/l,47benzodiazepiny. Mieszanine te miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Temperature podnosi sie do 80°C na 3 godz^ i nastepnie odstawia do ochlodzenia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kroplami roztwór 4,9 g (0,031 mola) chlorowodorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku w 30 ml dwumetyloformamidu w ciagu 20 minuti Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej w atmos¬ ferze azotu. Chromatografia cienkowarstwowa wykazala, ze wystepuje jeszcze material wyjsciowy.Dodano dodatkowo 1,4g (0,03 mola) wodorku sodu i po 15 minutach 4,7 g (0,03 mola) chlorowo¬ dorku 3-dwumetyloaminopropylochlorku, po czym mieszanie kontynuowano przez 4 1/2 godz. Na¬ stepnie kroplami dodano 20 ml wody i mieszanine reakcyjna przefiltrowano i zatezono na obro¬ towej wyparce. Pozostalosc podzielono miedzy eter etylowy a rozcienczony wodorotlenek sodowy.Warstwe eterowa przemywa sie trzy razy woda i ekstrahuje sie rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego. Warstwe wodna alkalizuje sie pastylkami wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Warstwe chlorku metylenu suszy sie i zateza, uzyskujac pozostalosc w ilosci 7,5 g produktu. Wolna zasade poddaje sie reakcji z kwasem fumarowym i po rekrystali¬ zacji z mieszaniny octan etylu-etanol otrzymuje sie fumaran o temperaturze topnienia 167,5- 168,5°C Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Cp^Ho^N/Cl C 63,96; H 5,47; N 11,05 wartosci znalezione: C 63,95; H 5,39; N 11,00 Przyklad XX. Wytwarzanie 6-/fluorofenylo/-11H-pirydo/2,3-ll7/l,47benzodiazepiny# Mieszanine 11,5 g (0,037 mola) /*2-/73-amino-2-pirydynylo/-aminq7fenylo7/4-fluorofenylo/ metanonu i 0,6 g kwasu p-toluenosulfonowego w toluenie ogrzewa sie przez 24 godz. wykorzystu¬ jac nasadke destylacyjna typu Dean-Stark do zbierania wody. Przy koncu czasu ogrzewania pod chlodnica zwrotna oddestylowuje sie czesc toluenu (300 ml) i goracy roztwór filtruje sie. Na¬ stepnie dodaje sie eter naftowy (30-60°C) do osiagniecia temperatury metnienia. Roztwór ozie¬ bia sie przez noc (0°C) i filtruje sie, otrzymujac 10,7 g krysztalów. Czesc z tego materialu reakrystalizuje sie z alkoholu izopropylowego i suszy sie przez noc pod obnizonym cisnieniem w~. temperaturze 65°C, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 203-205°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C-ioH.-pN^F C 74,73; H 4,18; N 14,52 wartosci znalezione: C 74,61; H 4,17; N 14,54 Przyklad XXI. Wytwarzanie pólwodzianu chlorowodorku 6-/4-fluorofenylo/-N,N- dwumetylo-11H-pirydo/2,3-b7/l,47benzodiazepino-11-propanaminy.Do mieszanej zawiesiny 3,6 g (0,075 mola) wodorku sodu (w oleju mineralnym) w 250 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie porcjami w atmosferze azotu 8,7 g (0,03 mola) 6-/4- fluorofenylo/-HH-pirydo/2,3-b7/l,47benzodiazepiny. Mieszanine te miesza sie przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Temperature podnosi sie do 80°C na 3,5 godz. i nastepnie mieszanine pozostawia sie do ostygniecia do temperatury 45°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kro¬ plami roztwór 5,2 g (0,033 mola) chlorowodorku 3-dwumetyloamino-propylochlorku w 30 ml dwu¬ metyloformamidu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej chromatografia cienkowar¬ stwowa wykazala obecnosc materialu wyjsciowego. Dodano dodatkowo 3,6 g (0,075 mola) wodorku sodu i po 45 minutach mieszania mieszanine reakcyjna ogrzano do 50-60°C na okres 1/2 godz.Mieszanina zabarwila sie na zielono z jednoczesnym wydzielaniem sie gazu. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej przez 3 godz. Nastepnie dodaje sie kroplami roztwór 5,2 g12 139 381 (0,033 mola) chlorku 3-dwumetyloaminopropylu w 30 ml dwumetyloformamidu* (W przyblizeniu w polowie dodawania pojawia sie zielone zabarwienie i dodawanie wstrzymuje sie na okolo godzine)* Mieszanine reakcyjna miesza sie przez noc w temperaturze pokojowej* Podczas chlo¬ dzenia do mieszaniny dodaje sie 30 ml wody* Po zakonczeniu wydzielania sie gazu mieszanine filtruje sie i zateza w obrotowej wyparce* Pozostalosc dzieli sie miedzy eter etylowy a wo¬ de i warstwe eterowa ekstrahuje sie rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego* Po uply¬ wie 1 1/2 godziny warstwe wodne filtruje sie celem usuniecia osadu* Przesacz alkalizuje sie pastylkami wodorotlenku sodowego i ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy sie i zateza. Pozostalosc dzieli sie na dwie równe czesci i oczyszcza sie metoda chromatografii na suchej kolumnie, na dwu kolumnach 500 x 37,6 mm wypelnionych zelem krzemionkowym, który zostal zdezaktywowany rozpuszczalnikiem rozwijajacym (1096 metanol, 196 stezony wodorotlenek amonowy, 8996 chlorek metylenu). Wycina sie srodkowa czesc kolumny i ekstrahuje sie rozpusz¬ czalnikiem rozwijajacym. Polaczone ekstrakty zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozos¬ talosc rozpuszcza sie w mieszaninie octan etylu-etanol i zakwasza stezonym kwasem solnym* Sól z kwasem solnym rekrystalizuje sie z mieszaniny etanol-octan etylu. Substancje stala uzys¬ kana przez filtracje suszy sie w temperaturze 99°C przez 48 godz., otrzymujac tytulowy zwia¬ zek jako pólwodzian chlorowodorku o temperaturze topnienia 120-123°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla CAgH^lL^C^O C 65,78; H 6,00; N 13,34 wartosci znalezione: C 65,58; H 5t77; N 13,47.Przyklad XXII, Wytwarzanie pólwodzianu dwuchlorowodorku 6-fenylo-11H-pirydo ^2,3-b7/l,47benzenodiazepino-11-propanaminy.Mieszanine 16,2 g (0,035 mola) 6-fenylo-11-/5-/ftalimido/-propylc7-11H-pirydoZ2,3-b7/l ,4/ benzodiazepiny i 2,29 g (0,0387 mola) wodzianu hydrazyny, 8596 w 175 ml 95% alkoholu etylowe¬ go ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godzi i pozostawia sie na 72 godz. Do mieszaniny tej dodaje sie nastepnie roztwór 10 ml stezonego kwasu solnego w 50 ml wody. Mieszanine miesza sie przez noc* Staly osad oddziela sie przez filtracje i odrzuca • ftrzesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem* Wilgotna pozostalosc zawiesza sie w 200 ml wody, mieszanine miesza sie przez 2 godz. i filtruje przez celit. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc zawiesza sie w 100 ml 10096 alkoholu etylowego i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Operacje te powtarza sie. Surowa, wilgotna pozos¬ talosc (42,1 g) rekrystalizuje sie z izopropanolu odstawiajac na okolo 15 godz. Osad oddzie¬ lony przez filtracje suszy sie w temperaturze 82°C przez 3 godz* pod cisnieniem 13,3 Pa nad bezwodnikiem fosforowym, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 210-220°C (z rozkladem).Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^H/^Cl^NgO C 61,47; H 5,65; N 13,65 wartosci znalezione: C 61,36; H 5,72; N 13,90.Przyklad XXIII. Wytwarzanie 6-fenylo-11H-pirydo/S,3-47/1,^7benzodiazepino-11- propanaminy.Czesc pólwodzianu dwuchlorowodorku 6-fenylo-11H-pirydo/5,3-b7/l ,47benzodiazepino-11- propanaminy wytworzonego w przykladzie XXII rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje sie rozcien¬ czonym wodorotlenkiem sodowym i ekstrahuje sie trzema porcjami chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty w chlorku metylenu filtruje sie przez zloze 50-60 g florisilu w lejku z filtrem ze spiekanego szkla. Zloze to przemywa sie kolejno mieszaninami 196, 296, 396 i 596 metanol-chlo- rek metylenu, przesacze laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac wolna zasade, tytulowy zwiazek.139 381 13 Przyklad XXIV. Wytwarzanie estru etylowego kwasu N-^3-/*6-fenylo-11H-pirydo- /2f 3-b7/l147benzodiazepinylo-l7-ProPy1o7me"tanoimidowego, Roztwór 8,8 g (0,021 mola) 6-fenylo-11H-pirydo-/2,3-b7Zl,47benzodiazepino-11-propana- miny w 150 ml ortomrówczanu etylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 1/2 godz. i pozostawia na noc. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przemywa sie eterem naftowym (30-60 C). Spektralna analiza masowa z jonizacja chemiczna wykazala, ze produkt stanowil mieszanine zawierajaca tytulowy zwiazek.Przyklad XXV. Wytwarzanie dwuchlorowodorku N-metylo-6-fenylo-11H-pirydo^2,3-b7" /l ,^7benzodiazepino-11-propanaminy.Synteze rozpoczyna sie od wytworzenia estru imidowego, sposobem jaki opisali Crochet, T.A. i Blanton, C.D. Jr., Synthesis 1974 (1), Si 55-56, 25 g (0,06 mola) pólwodzianu dwu- chlorowodorku 6-fenylo-11H-pirydo/2,3-b7/l,47benzodiazepino-11-propanaminy przeksztalca sie na wolna zasade przez podzial pomiedzy rozcienczony wodorotlenek sodowy a chlorek metylenu, wysuszenie i odparowanie do suchosci warstwy chlorku metylenu, dodanie suchego benzenu i po¬ nownie zatezenie do odpedzenia benzenu. Otrzymana wolna zasade rozpuszcza sie w 300 ml (267 g; 1,8 mola) swiezo przedestylowanego ortomrówczanu etylu i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 9 godz. Mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem, doda¬ je sie etanol i ponownie zateza sie mieszanine. 23,4 g (0,061 mola) wytworzonego tym sposobem amidu rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i przy stalym mieszaniu w temperaturze 15-20°C dodaje sie borowodorek sodowy, dopóki badanie metoda chromatografii cienkowarstwowej nie wykaze, ze reakcja zostala zakonczona, na co wska¬ zuje brak materialu wyjsciowego. Przy stalym mieszaniu dodaje sie nastepnie 50 ml wody i kontynuuje sie chlodzenie przez 15 minut po dodaniu wody. Mieszanine zalewa sie nastepnie 2 1 wody i ekstrahuje sie octanem etylu. Warstwe octanu etylu przemywa sie woda az do uzyskania obojetnego odczynu wody i nastepnie nasyca sie chlorkiem sodu. Otrzymana warstwe octanu etylu suszy sie i zateza, po czym dodaje sie eter etylowy i oziebia sie mieszanine. Nierozpuszczal¬ ny material odfiltrowuje sie i odrzuca. Warstwe eterowa zateza sie i produkt chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej tlenkiem glinowym (neutralnym, aktywnosc - 1), eluujac mieszanina octan etylu + metanol : slady trójetyloaminy. Frakcje zawierajace glównie produkt (chromato¬ grafia cienkowarstwowa) podzielono miedzy octan etylu a wodny roztwór wodorotlenku sodowego.Do warstwy octanu etylu dodaje sie nasycony gazowym chlorowodorem eter i krystaliczny produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny acetonitryl - woda, otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬ nia 139-141°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C22H2ANZiG-2 C 63,62- H 5,82; N 13,49 wartosci znalezione: C 63,81; H 6,15; N 13,60 Przyklad XXVIi Wytwarzanie pólwodzianu dwuchlorowodorku 5,6-dwuwodoro-N,N-dwu- metylo-6-fenylo-11H-pirydo/5,3-b7/l ,47benzodiazepiny-11-propanaminy.Roztwór 3,0 g (0,0064 mola) N,N-dwumetylo-6-fenylo-11H-pirydo/2,3-b7Zl,47benzodiazepino- -11-propanaminy w metanolu absolutnym doprowadza sie do pH 5,6 przy pomocy metanolowego roz¬ tworu chlorowodoru. Do tego roztworu dodaje sie jednorazowo 0,7 g (0,011 mola) NaBH^CN i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 minut.Etanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc dzieli sie miedzy rozcienczony roztwór wodorotlenku sodowego i chlorek metylenu.Warstwe chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem magnezu i zateza sie otrzymujac pozo¬ stalosc, która dwukrotnie krystalizuje sie z propanolu-2 i eteru izopropylowego. Otrzymuje sie zólte cialo stale w ilosci 1,6 g (57%), które traci strukture krystaliczna podczas ogrze¬ wania poczynajac od 156-160°C, z rozkladem w temperaturze 180-195°C.14 139 381 Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C^Hr^NgOClA C 62,73; H 6,64; N 12,72 wartosci znalezione: C 62,40; H 6,90; N 12,61.Przyklad XXVII. Wytwarzanie fumaranu N-metylo-6-/2-fluorofenylo/-1H-pirydo- /^, 3-b7£l i ^7benzodiazepino-11 -propanaminy.Do roztworu 7,5 g (0,020 mola 6-/2-fluorofenylo/-N,N-dimetylo-11H-pirydo/^,3-b7/"1,47 benzodiazepino-11-propanoaminy w 100 ml suchego benzenu dodaje sie jednorazowo przy miesza¬ niu w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej 3,6 (0,023 mola) chloromrówczanu fenylu.Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w czasie 5 godzin, schla¬ dza do temperatury pokojowej i saczy. Przesacz przemywa sie roztworem wodoroweglanu sodu (2 x 50 ml), 50 ml wody, 1N HC1 (2 x 50 ml) i znów 50 ml wody. Roztwór benzenowy suszy sie nad siarozanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc (10,6 g) rozpuszcza sie w 300 jnl alkoholu izopropylowego i do tego dodaje sie 15 g wodorotlenku potasu (peletki) i 50 ml wody• Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie we wrzeniu, pod chlodnica zwrotna w czasie 48 godz., przy mieszaniu, nastepnie chlodzi do temperatury pokojowej i oddestylowuje alkohol izopropylowy pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 200 ml wody i 250 ml ete¬ ru dietylowego. Warstwy rozdziela sie i warstwe eterowa przemywa sie 50 ml wody. Kwasny ek¬ strakt i druga wode z przemycia laczy sie i przemywa 75 ml eteru* Kwasna warstwe chlodzi sie do temperatury 5-10°C, alkalizuje sie 30 g wodorotlenku sodu w peletkach i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu (3 x 50 ml). Polaczone ekstrakty chlorku metylenu suszy sie nad siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przeprowadza sie w fumaran i krystalizuje z ukladu alkohol izopropylowy-octan etylu, otrzymujac 6,4 g (6796) produktu. Po rekrystalizacji z ukladu alkohol izopropylowy-woda otrzymano 5,3 g jasnozóltego osadu o temperaturze topnie¬ nia 171-174°C, z rozkladem po przemianie fazowej 160-165°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla C26H25N4C4F* C 65,54; H 5,29; N 11,76 wartosci znalezione: C 65,68; H 5,34; N 12,00.Przyklad XXVIII. Wytwarzanie N,N-beta-trimetylo-6-fenylo-11H-pirydo/5,3-b7/l,47- benzodiazepino-11-propanoaminy.Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX, ale zastepujac chlorek N,N-beta-trimetylo- aminopropylu chlorkiem 3-dimetyloaminopropylu otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci zól¬ tego proszku o temperaturze topnienia 141-143°C. Wzór £24^5^.Przyklad XXIX. Wytwarzanie 6-/2-fluorofenylo/-N,N-beta-trimetylo-11H-pirydo- /2,3-tl7/l, 4/benzodiazepino-11 -propanoaminy.Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX, ale zastepujac 6-/2-fluorofenylo/-11H-pi- rydo/S^-t/Z^^ybenzodiazepine 6-fenylo-1lH-pirydo/2,3-b7/l ,47benzodiazepina, a chlorek N,N- beta-trimetyloaminopropylu chlorkiem dimetyloaminopropylu, otrzymuje sie zwiazek tytulowy, który po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego daje zólty osad o temperaturze topnienia 121-123°C. Wzór C2ZfH25N4.Przyklad XXX. Wytwarzanie chlorowodorku N,N-dimetylo-6-/2-fluorofenylo/-1lH- pirydo/2,3-b7Zl, 4/benzodiazepino-11-propanoaminy.Postepujac w sposób opisany w przykladzie IX, ale zastepujac 6-/3-fluorofenylo/-11H-pi- rydo/2,3-la7/l,4/benzodiazepine 6-fenylo-11H-pirydo/2,3-l27/l,47benzodiazepina, otrzymuje sie zwiazek tytulowy, który przeprowadza sie w chlorowodorek eterowym chlorowodorem w ukladzie alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, w postaci zóltego osadu o temperaturze topnienia 214-215°C Wzór C^H^FCl.139'381 15 Przyklad XXXI. Wytwarza sie monochlorowodorek z 6-/4-etylofenylo/-N,N-dimetylo- 11H-pirydo/2t3-b7/ltzt7benzodiazepino-11-propanoamlnyf rekrystalizuje sie z alkoholu izopropy¬ lowego otrzymujac zólty osad o temperaturze topnienia 239-240°C. Wzór 023^/^0201.Przyklad XXXII. Wytwarza sie monoszczawian z N,N-dimetylo-6-/2-pirydynylo/-11H- pirydo/£,3-^/l »^benzodiazepino-11-propanoaminy i eterowego roztworu chlorowodoru w miesza¬ ninie alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, oddziela i rekrystalizuje z ukladu alkohol izo¬ propylowy-oetan etylu i suszy w temperaturze 98°C pod zmniejszonym cisnieniem, w czasie 36 godzin. Otrzymuje sie produkt w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze topnienia 176,5- 178°C (z rozkladem). Wzór ^2L^2^50k* Przyklad XXXIII. Wytwarza sie monochlorowodorek hemiwodzianu N,N-dimetylo-6-/2- tienylo/-11H-pirydo/2,3-"b7/l,4/benzodiazepino-11-propanoaminy z eterowego roztworu chlorowo¬ doru w mieszaninie alkohol izopropylowy-eter izopropylowy i rekrystalizuje z ukladu alkohol izopropylowy-octan etylu otrzymujac zólte granulki o temperaturze topnienia 176-178°C. Wzór C21H24N400)5S.Przyklad XXXIV. Wytwarza sie monoszczawian z N,N-dimetylo-6-/3-tienylo/-11H-pi- rydo/2,3-"^/lf47DenzociiazePino"11"ProPanoaminy i rekrystalizuje z ukladu alkohol izopropylo- wy-woda otrzymujac zólte platki o temperaturze topnienia 203-204°C. Wzór C23H2aN^0^S.Przyklad XXXV. Wytwarza sie monofumaran z N,N-dimetylo-6-/Zf-/trifluorometylo/- fenylq7-11H-pirydo/5,3-127/1,^7benzodiazepino-11-propanoaminy i rekrystalizuje sie z miesza¬ niny alkohol izopropylowy-eter izopropylowy, otrzymujac 1,48 g zóltego osadu o temperaturze topnienia 160-162°C. Wzór C^H^N^O^.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirydo/l,47benzodiazepin o wzorze 1, w którym R oznacza gru- 112 1 1 12 pe -alkil -NR R , -alkil -N=CH-OCoHe lub alkil -chlorowiec, R i R oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, grupe -C/0/O-nizszy alkil, wzglednie R i R razem z sasiadujacym ato- 1 2 mem azotu moga tworzyc heterocykliczna reszte taka jak grupa 1-ftalimidowa, przy czym R i R nie moga równoczesnie oznaczac atomu wodoru, nizszej grupy alkilowej, ani tez gdy jeden z podstawników R*., R2 oznacza atom wodoru, drugi nie moze oznaczac nizszego alkilu, alkil ozna¬ cza prosty lub rozgaleziony lancuch weglowodorowy o 1-8 atomach wegla, Ar oznacza grupe 2-, 3- lub 4-pirydynylowa, 2- lub 3-tienylowa, fenylowa, fenylowa podstawiona 1-3 rodnikami, któ¬ re moga byc takie same lub rózne i oznaczaja chlorowiec, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe trójfluorometylowa lub nitrowa, Z oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niz¬ sza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa lub nitrowa, Y oznacza atom wodoru lub 1-2 rodniki, które moga byc takie same lub rózne i oznaczaja nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa lub hydroksylowa, n oznacza 0 lub 1, a kiedy n oznacza zero, wówczas linia przerywana oznacza wiazanie podwójne, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze przeprowadza sie reakcje cyklizacji ogrzewajac mieszanine chlorowcoaminopiry- dyny o wzorze 4 i/aminofenylo/arylometanonu o wzorze 3, wzglednie produkt ich reakcji o wzo¬ rze 2, w którym Y, Z i Ar maja wyzej podane znaczenie i usuwajac powstajaca wode, nastepnie wytworzony zwiazek o wzorze 1a ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu do zwiazku o wzorze 1a-1, po czym zwiazek o wzorze 1a lub 1a-1 poddaje sie reakcji z reagentem o wzorze chlorowiec-alkil -Q, w którym Q oznacza grupe 1-ftalimidowa, grupe -N-/nizszy alkil/-C/0/-0- nizszy alkil lub chlorowiec, a kiedy n oznacza zero ewentualnie redukuje sie borocyjanohydry¬ na sodu otrzymujac zwiazek o wzorze 1b i kiedy Q oznacza grupe ftalimidowa ewentualnie poddaje sie reakcji z alkoholowym roztworem wodzianu hydrazyny i kwasu i kiedy n oznacza zero ewentu¬ alnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu otrzymujac zwiazek o wzorze 1c, który poddaje sie16 139 381 reakcji z ortomrówczanem etylu az do utworzenia metanoimidowego estru o wzorze 1d, który, gdy n oznacza zero, ewentualnie redukuje sie borocyjanohydryna sodu. 2# Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3 lub produkt ich reakcji o wzorze 2 ogrzewa sie w temperaturze 170-200 0. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wode usuwa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w rozpuszczalniku aprotonowym.»\ Ar N I R WZÓR 1 Y 0 V 0.C—Ar NH2 WZÓR. 3 halo WZÓR U ogrzewanie krótki okres ogrzewanie dtuzszy okres-hU0N WZÓR 2 'dodatkowe 'ogrzewanie-H-p Ar y \-N NaBH3CN i H WZÓR la—1 SCHEMAT 1 (i) NaH+rozpusz¬ czalnik halo-alk^O139 381 WZÓR la-1 \ WZÓR la A H Ar i alk1-Q WZÓR 1b-1 gdy n = 0 V NaBH3CN, kwas gdy n=0 N-4^Y-NaBHoCN alk1-NH2 kwas Z WZÓR 1c-1 ^ o» Y SCHEMAT 1 (2) alk1-Q WZÓR 1 b gdy Q=(1-ftalimido) alkoholcwy roztwór wodzianu hydrazy¬ ny , kwas •N al WZÓR 1c alk1-NH2 Y H-C(OC2H5)3 WZÓR 1c-1 L WZÓR 1c } Ar (H)n £$$& Y alklN=CH-OC2H5 WZÓR 1d SCHEMAT 1 (3) PL PL PL PL