LU83865A1

LU83865A1 - Pyrido(1,4)benzodiazepines phenyl-substituees et leurs intermediaires,utiles comme medicaments antidepresseurs

Info

Publication number: LU83865A1
Application number: LU83865A
Authority: LU
Inventors: Chandler Roy Taylor Jr
Original assignee: Robins Co Inc A H
Priority date: 1981-09-24
Filing date: 1982-01-05
Publication date: 1983-09-02
Also published as: PL241409A1; FI71935C; JPS5865290A; NZ198999A; ES8303348A1; HU187393B; SE448629B; ES526563A0; HU189426B; FI813976L; ES8604531A1; CH651833A5; PL139381B1; IL64284A0; FR2515183B1; YU62582A; HUT34732A; ES516052A0; PL138859B1; ES543328A0

Description

✓ i*- * .La présente invention concerne de nouvelles pyrido[l,4]-benzodiazépines phényl-substituées et leurs intermédiaires, utiles comme médicaments antidépresseurs.

Le brevet britannique ne 907 646 décrit la préparation 5 de certaines dibenzodiazépines substituées par des radicaux phényles sur le carbone et par des radicaux alkyles ou aminoalkyles sur l'atome d'azote de pontage entre les cycles phényles.

Greig, M.E. et coll., dans J. Med. Chem. 14, n° 2, page Λ 153 (1971) décrivent des dibenzodiazépines semblables à celles décrites 10 dans le brevet précité utiles contre le choc anaphylactique.

Le brevet japonais n° 73/43 520 (C.A. 80 : 133501η) décrit des 6-phényl-2,3,4,4a-tétrahydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-h diazépines ayant une activité anticonvulsivante que l'on prépare par exemple à partir de 2-aminobenzophénones et d'ornithine.

15 Les nouvelles pyrido[l,4]benzodiazépines de l'invention répondent à la formule :

Ar /(H)n

R

où : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, -alk1-NR1R2 ou -alk1-N=CH-0C H ; " 12 1 25 R et R sont choisis parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou -C(0)0-alkyle inférieur, ^ 4 12 ' ou R et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical ^ hétérocyclique choisi parmi les radicaux 1-phtalimido, 1-pyrrolidinyle, 4-morpholino, 1-pipérazino et pipérazine-l-yle 4-substituée; 30 Ar est choisi parmi le groupe constitué par les radicaux 2-, 3- et 4-pyridinyle, 2- ou 3-thiényle, phényle ou phényle substitué par 1 à 3 radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle ou nitro pouvant être semblables ou différents ; 2 f ! - · alk^- représente une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée comportant 1 à 8 atomes de carbone; Z est choisi parmi un atome d'hydrogène et les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou nitro; 5 Y est choisi parmi le groupe constitué par un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy qui peuvent être semblables ou différents; n est égal à zéro ou un et, lorsqu'il est égal à zéro, le trait „ discontinu est une double liaison, il. ’ 10 et leurs sels d'addition d'acides, j Les composés de formule I sont utiles comme antidépres seurs pour traiter les dépressions ou comme intermédiaires pour la ^ préparation d'autres composés de formule I.

Les nouvelles [2-[(aminopyridinyl)amino]phényl]aryl- 15 méthanones intermédiaires (ou précurseurs) qui se forment dans le mélange réactionnel avant la cyclisation en diazépines et qui sont de plus utiles comme antidépresseurs pour le traitement des dépressions sont représentées par la formule : 20

Γ^«· Formule II

H

25 où Ar, Z et Y ont la même définition que ci-dessus, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.

Dans la définition complémentaire des symboles des formules ci-dessus et partout où elles apparaissent dans la présente -4 description et revendications, certaines expressions répondent aux 30 définitions suivantes.

La chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée de raccordement "alk " contenant 1 à 8 atomes de carbone est par exemple un radical méthylène (-CH^-), éthylène (-CH^-CH^-), propylène (-CH^CH^CH^-),

H

* 35 éthylidène [-CH-], 1,2-propylène [-CH-CI^ ou -CH^-C-], isopropylidène ch3 <5h3 ch3 * i 3 r : · CH, '* » 3 [-C-] ou l,3-butylène[-CH-CH--CH_-] et similaires.

t x L L

CH3 CH3

Le terme "alkyle inférieur" englobe les radicaux 5 hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée comportant jusqu'à 8 atomes de carbone inclusivement tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires.

^ Le terme "halogéno" englobe les radicaux chloro, bromo, 10 fluoroet iodo et de préférence chloro, bromo et fluoro.

Le terme "pipérazine-l-yle 4-substituée" désigne une pipérazine substituée en position 4 par un groupe de blocage alkyle inférieur ou alkylcarbonyle que l'on peut ensuite éliminer pour obtenir la pipérazine non substituée.

15 Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie sont les sels formés par les pyridobenzodiazépines de l'invention avec un acide quelconque compatible avec la physiologie des animaux à sang chaud, ces sels étant formés avec des acides forts ou faibles.

On peut citer comme exemples d'acides forts les acides chlorhydrique, 20 sulfurique et phosphorique. On peut citer comme exemples d'acides faibles les acides fumarique, maléique, succinique, oxalique, cyclo-hexamique et similaires.

Les 6-aryl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépines et leurs dérivés 5,6-dihydro englobés par la formule I répondent à la 25 formule : i Ar /(H) \ / n Æf"'5\ z ÎAfr-t

30 R

Les 6-aryl-llH-pyrido[3,4-b][l,4]benzodiazépines et leurs dérivés 5,6-dihydro englobés par la formule I répondent à la formule : f 4 Λ J ^ % V N/<H>n Z N AjJ^y / „ 7 '

5 R

•il'

Les 10-aryl-5H-pyrido[4,3-b][lj4]benzodiazépines et leurs dérivés 10,11-dihydro englobés par la formule I répondent à la formule : \r /H>- 10 ΛηΓ^\

R

Les 10-aryl-5H-pyrido[3j2-b][l}4]benzodiazépines et 15 leurs dérivés 10,11-dihydro englobés par la formule I répondent à la formule : \T ✓<»> s \ / n 20 Z N^N^JT^y

R

Dans toutes les formules Iw à Iz, les symboles R, Ar, Z et Y ont la même définition que précédemment.

« * _ « 5 , Pour évaluer l'activité antidépressive des composés de l'invention, on a utilisé de la façon suivante le mode, opératoire décrit par Englehardt, E,L. et coli., J. Med. Chem. 11(2) : 325 (1968) qui, auparavant, a mis en évidence l'utilité de composés pour le 5 traitement de la dépression chez l'homme : on administre 200 rag/kg du composé à étudier à cinq souris femelles adultes (souche ICR-DUB) par voie intrapéritonéale 30 min avant l'administration d'une dose provoquant un ptôsis (32 mg/kg i.p.) de tétrabénazine (sous forme de j, méthanesulfonate). 30 min après, on évalue sur chaque animal la présence 10 ou l'absence d'une fermeture complète des paupières (ptôsis). On peut ô établir une dose efficace médiane (DE^q) pour chaque composé étudié relativement à l'inhibition de la dépression provoquée par la tétra-^ bénazine chez la souris, selon la technique décrite par Litchfield et coll., J, Pharmacol. Exp. Therap. 96 : 99-113 (1949).

15 Les composés de l'invention englobés par la formule I

qui ont une activité antidépressive dans l'essai précédent répondent à la formule Ip : ζ/».

R

dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou - 112 25 alk -N-R R ; 1 2 R" et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 12 inférieur, ou R et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent * un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux 1-pyrrolidinyle, 4-morpholinyle, 1-pipérazinyle ou 4-alkyl inférieur-pipérazine-l-yle; 30 Ar représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2- ou 3-thiényle, phényle ou phényle substitué par 1 è 3 radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluoro-méthyle ou nitro pouvant être semblables ou différents; / 6 _ > alk représente une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée comportant 1 à 8 atomes de carbone; Z représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou nitro; 5 Y représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy pouvant être semblables ou différents; n est égal à zéro ou à un et, lorsque n est égal à zéro, le trait discontinu est une double liaison, J- 3 10 et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie.

1 12

Les composés de formule Ip où R représente -alk -NR R

31 1 2 et R et R représentent un radical alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène se sont révélés avoir peu d'effets secondaires antihistaminiques, antieholinergiques et cardiotoxiques lorsqu'on les a étudiés 15 sur l'animal.

Les pyridobenzodiazépines préférées utiles dans le procédé de traitement de la dépression sont les suivantes :

Exemple Ingrédient actif (base libre) n° ______ 20 9 N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo- dia zé pine-11-propana mine 23 6-(4-fluorophényl)-N ,N-dimé thyl-llH-pyrido[2,3-b]- [l,4]benzodiazépine-ll-propanamine 25 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll- 25 propanamine 28 N-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine- 11-propanamine s 52b 6-(2-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]- benzodiazépine-11-propanamine.

£ 30 Certains des composés de formule I dans lesquels le symbole R comporte un fragment phtalimido, chloro, carbamoyle ou imidate sont des intermédiaires plutôt que des agents antidépresseurs.

i 7 - « • L'invention a donc pour objet : de nouvelles 6-aryl-llH-pyrido[l,4]benzodiazépines ayant une activité antidépressive; des procédés de traitement de la dépression et des 5 compositions pharmaceutiques utiles à cet effet; et de nouveaux intermédiaires pour préparer des HH-pyrido-[l,4]benzodiazépines aryl-substituées qui sont des antidépresseurs, certains de ces intermédiaires ayant également une activité anti-A dépressive.

10 D'autres caractéristiques et avantages de l'invention s* ressortiront de la description qui suit du meilleur mode de mise en pratique de l'invention et des revendications jointes.

.4- L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée.

L'invention concerne de nouvelles pyridobenzodiazépines 15 et des intermédiaires de type méthanone représentés par les formules I et II, ainsi que des compositions les contenant et l'emploi de ces composés comme antidépresseurs ou comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés antidépresseurs.

Description de la préparation des composés 20 La séquence réactionnelle de préparation des composés de l'invention est illustrée par le schéma 1. D'autres procédés de préparation de certains composés de formule I sont représentés par les schémas 2, 3 et 4.

Méthanones, formule II, voir le schéma 1 25 On prépare les méthanones intermédiaires par chauffage d'un mélange de 1'halogénoaminopyridine et d'une aminobenzophénone pendant une durée plus brève que celle nécessaire pour la cyclisation en pyridobenzodiazépine comme indiqué par l'analyse de spectroscopie de masse par ionisation chimique. Pour les [2-[(3-amino-2-pyridinyl)-30 amino]phényl]méthanones, les conditions nécessaires sont environ 1 à 1,5 h à 170-200°C. On peut isoler, si on le désire, les méthanones constituant le produit principal, par refroidissement et addition d'un solvant organique approprié, tel que par exemple le chlorure ï 8 de méthylène,- qui dissout les matières de départ n'ayant pas réagi et certains composés cyclisés (la) suivis des techniques habituelles d'isolement, telles que le partage entre le solvant et une base aqueuse ou une base aqueuse méthanolique suivi d'un lavage, d'un 5 séchage, d'une évaporation de la couche de solvant et d'une recristallisation dans un solvant approprié.

Pyridobenzodiazépines non substituées, formules la et Ia-1 (R = H), i voir le schéma 1

On peut de plus chauffer dans un solvant aprotique . s* 10 les composés XI purifiés ou les composés II bruts pour les cycliser en composés de formule la et éliminer l'eau du mélange réactionnel de façon classique, par exemple à reflux avec un piège à eau de Dean-Stark. Cependant, il n'est pas nécessaire d'arrêter le chauffage au stade intermédiaire; généralement, il suffit de poursuivre le chauffage du 15 mélange réactionnel d'origine, c'est-à-dire de III + IV, pendant une période plus importante pendant laquelle la cyclisation de la s'effectue. Dans le stade de cyclisation, quelle que soit la façon dont on opère, la relation entre la température et le temps varie dans une certaine mesure selon les composés réagissants utilisés et il suffit de chauffer 20 pendant une durée suffisante pour obtenir le produit désiré comme indiqué par la spectrométrie de masse-par ionisation chimique. On purifie les pyridobenzodiazépines non substituées par partage entre un solvant approprié tel que le chlorure de méthylène et une base aqueuse, lavage et séchage de la couche de solvant, évaporation et 25 chromatographie dans un système solvant approprié tel qu'un mélange ~ acétone-benzène. On peut préparer la dihydrodiazépine correspondante par réduction par la borocyanhydrine sodique.

#

Pyridobenzodiazépines substituées. Formules Ib et Ib-1 (R = alkyle inférieur), voir schéma 1 30 On alkylamine les composés de formule la (ou Ia-1) où R représente un atome d'hydrogène ou on introduit des radicaux qui conduisent à une alkylamination par réaction d'abord avec l'hydrure î 9 - * de sodium puis avec un composé réagissant approprié représenté par la formule halogéno-alk^-Q où "alk^" a la signification précédemment indiquée et Q a la même définition que dans le schéma 1.

On ajoute les composés en suspension dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide à une suspension agitée d'hydrure de sodium 5 dans le même solvant. On ajoute le composé réagissant halogéno-alk^-Q (agent d'alkylamination ou agent conduisant à une alkylamination) au voisinage de la température ordinaire et on agite le mélange ** réactionnel pendant une durée telle que la réaction s'achève, comme déterminé par exemple par chromatographie en couche mince. On décom-v 10 pose l'hydrure de sodium n'ayant pas réagi par addition d'eau et on extrait le produit avec un solvant approprié, tel que le chlorure de méthylène puis on extrait la couche de solvant avec un acide aqueux et on isole le produit de la couche aqueuse par neutralisation et réextraction par le chlorure de méthylène, suivie d'une 15 évaporation et d'une précipitation, de préférence sous forme d'un sel d'addition, tel que le fumarate, le chlorhydrate, l'oxalate, le maléate et similaires. Généralement, après avoir obtenu et purifié un sel d'addition d'acide, on peut régénérer la base libre par partage du sel entre une base aqueuse et un solvant approprié tel 20 que le chlorure de méthylène et évaporation de la couche de chlorure de méthylène. On peut préparer les dihydrodiazépines correspondantes par réduction par la borocyanhydrine sodique. Sinon, on peut transformer les composés de formule Ib où Q représente un radical halogéno en composés où Q représente -N-(alkyl inférieur^ par 25 réaction avec une dialkylamine appropriée comme indiqué par le schéma 2.

On prépare les amines primaires de formule le (R et - * 2 R représentent tous deux un atome d'hydrogène) à partir des dérivés de type -alk1-U)-(l-phtalimido), comme indiqué par le schéma 1, par 30 réaction avec l'hydrate d'hydrazine selon la méthode décrite dans Org. Syn. Coll. Vol. III, pages 151-153. Généralement, une durée de reflux d'environ 2 à 3 h suffit, puis on ajoute un acide aqueux et on filtre le mélange. On isole les dérivés de type -alk -amines primaires avec des solvants appropriés, tels que l'alcool isopropy- -. * 10 lique. Les séls que l'on préfère dans ce stade d'isolement sont les chlorhydrates et les chlorhydrates hydratés. On peut obtenir les dihydrodiazépines correspondantes par réduction avec la borocyan-hydrine sodique.

5 On peut préparer les -alk^-^-monoalkylamines (formule 1 2 le); par exemple R = méthyle, R = hydrogène, comme indiqué dans le schéma 1 par réaction des dérivés -alk^-NE^ primaires le ou Ic-1 avec de 1'orthoformiate de triéthyle à reflux pendant une période suffi-^ santé pour former un ester d'acide méthanimidique (Id) que l'on fait 10 ensuite réagir avec du borohydrure de sodium. On décompose le boro-5 hydrure n'ayant pas réagi avec de l'eau et on extrait le produit avec un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle et on peut purifier ^ par chromatographie sur colonne et partage avec un solvant basique.

Dans le stade d'isolement, les chlorhydrates constituent les sels 15 préférés. Le procédé est illustré plus en détail par les exemples 27 et 28. On peut ensuite préparer les dihydrobenzodiazépines correspondantes par réduction avec la borocyanhydrine sodique.

On peut préparer également les -alk*-W-monométhylamines’ par réaction de l'amine primaire avec le chloroformiate d'éthyle 20 comme dans l'exemple 29, puis réduire avec 1'hydrure de lithium et d'aluminium comme illustré par le schéma 3.

Une autre possibilité plus générale d'introduction de radicaux -alk*-1^ -monoalkylamines inférieures consiste à passer par 0 1 " 25 le radical -alk -N-C-O-alkyle inférieur. Voir le schéma 1.

! alkyle inférieur

Toutes les formules la, Ia-1, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ib-4, le, Ic-1, Ic-2, Id, le, Ie-1 sont englobées par la formule I.

On obtient les composés de formule I où le fragment 1 2 v 30 -NR R est un radical 1-pipérazinyle non substitué par hydrolyse 2 d'un composé de formule I où -NR R est un radical pipérazino substitué en position 4 par un radical alkylcarbonyle, tel que tert-butoxy-carbonyle.

S , 11 SCHEMA 1 0

Nc—Ar Période de ov + chauffage , 5 'VA*,, .wWv^ brève

Chauffage N. Il H / „ prolongé \ / chauffage I Ar / 10 >c:N -HeO >i ^ additionnel

z^gCj@LY

H __\l^ *

Ia_1 " “ j NaH + solvant

J if halogéno-alk^-Q

5 \L' *r /(H)«

A~N , >F--N

/"-V H V—\ lorsque η - 0 /^ν/ΓΗι V-"\ 2jgx;Â » on i acide i

Ib-1 1 "' ......"\ lorsque Q est (1- phtalimido) i hydrate d'hydrazine lorsque n = O y, ,, alcoolique 25 (OL HBBHaCB, Ar (h) N Y ^^acide \ïrsN^ n

•al^-NHa (H)n//~\S

ici \ LOI 700-1 le V z— ti ^--— alk1-^

Ar " .............

30 H-c(0C£tt5)3 V M^(H)n - Ie-1 al*l-N-CHa

35 lorsque η = o ζ-Aj^/^N'^S^T''Y

- ' %rx'{ n acide Id »Uc»-».cB-0CaH3 <?S\ )(¾ 2-^VT/" I u 40 alk^ÎJ-CHs le *Q Est choisi parmi les radicaux N-(alkyle inférieur)1-pyrro- lidinyle, 1-pipéridinyle, pipérazine-l-yle 4 substitué, 0

It 4-morpholino, 1-phtalimido, -N-C-O-alkyle inférieur, bu 45 alkyle inférieur halogéno.

12 SCHEMA 2

Ar (h)n UN'" \^\ + NH-(alkyle inférieur) , i

Xb-2 âlk1-halogéno V

I ? j· . 10 Ib-3 alk1~N-(alkyle inférieur)2 ' SCHEMA 3 vL κ(Η)" » 1 i-- alk-NHa IC \

Solvant + \ Ar (H\ N(C£H5)3, \ ;n 20 EtOC( O) Cl alk1-NH-C(0)-0C2H5

Ic-2

25 Ar H /LiA1H

y\ 4 J&M«

| H

30 Ie-1 alk1-N-CH3 13 SCHEMA 4

Ar (h) . jgé, I . Il j âlk -N-C-O-alkyle inférieur alkyle inférieur

Hydrolyse avec un acide x ou base aqueux

W

AL SB)° 15 alk1- NH-alkyle inférieur

Ie-1

La préparation des nouvelles [(aminopyridyl)arainophényl-aryl]méthanones qui sont des intermédiaires de la préparation des pyrido[l,4]benzodiazépines phényl-substituées est illustrée relati-20 vement aux intermédiaires 1 à 16 suivants. Les structures des inter-médiaires sont illustrées par le tableau 1 ci-après.

4 Préparation de méthanones intermédiaires

Intermédiaire 1 [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone 25 °n chauffe à 180°C sous atmosphère d'azote pendant 1,5 h un mélange agité de 39,4 g (0,020 mole) de 2-aminobenzophénone et 28,3 g (0,22 mole) de 3-amino-2-chloropyridine. On laisse le mélange refroidir quelque peu et on ajoute lentement 200 ml de 14 chlorure de méthylène. Après 3 h d'agitation et une nuit de repos à la température ordinaire, on sépare par filtration 40,1 g de solide que l'on recristallise deux fois dans un mélange de méthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 4,3 g d'un produit qui est 5 vraisemblablement le chlorhydrate; F. 187~90°C. On dissout ce solide dans un mélange d'eau et de méthanol, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 3 N et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On recristallise 10 le résidu dans l'éther isopropylique (charbon) pour obtenir 2,1 g .i de produit; F. 91-3°C. Avant l'analyse, on sèche pendant une nuit à la température ordinaire/O,026 mbar.

Analyse : Théorique pour ^gH^N^O ; C 74,72 ; H 5,23 ; N 14,52 Trouvée ; C 74,94 ; H 5,23 ; N 14,69 15 Intermédiaire 2 [2-[(3-Amino-2-pyrid iny1)amino]-4-chlorophényl]phénylmé thanone On chauffe à 180°C sous atmosphère d'azote pendant 2,5 h un mélange agité de 23,2 g (0,1 mole) de 2-amino-4'-chloro-benzophénone et 14,2 g (0,11 mole) de 3-amino-2-chloropyridine. Le 20. mélange se solidifie par refroidissement à la température ordinaire et on le divise avec une spatule. On met le solide en suspension dans 100 ml de chlorure de méthylène et on recueille par filtration.

On dissout le gâteau de filtre dans un mélange d'eau et de méthanol, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 3 N et on extrait deux 25 fois par le chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le - chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On triture dans l'éther isopropylique * * le résidu qui a cristallisé et on recueille le solide (16,7 g) par filtration. On recristallise un échantillon de 3 g dans l'éther 30 isopropylique pour obtenir 1,6 g de produit; F. 153-155°C.

Analyse ; Théorique pour C^gH^ClN^O : C 66,77 ; H 4,36 ; N 12,98 Trouvée : C 67,06 H 4,36 ; N 13,17 15

Intermédiaire 3 [2 - [ (3-Amino-2 - pyridinyl ) amino ] phényl ]-(4-mé thylphény 1 ) mé thanone

On chauffe sous atmosphère d'azote â 180°C pendant 2,0 h un mélange agité de 20,0 g (0,095 mole) de 2-amino-4’-méthylbenzophé-5 none et 13,95 g (0,104 mole) de 3-amino-2-chloropyridine (96%). On refroidit le mélange pour former un solide vitreux que l'on divise et triture dans du chlorure de méthylène puis on agite le mélange pendant une nuit. On recueille le solide par filtration et on le Λ dissout dans du méthanol chaud. On alcalinise la solution avec de 10 1'hydroxyde de sodium 3 N, on dilue avec 500 ml d'eau et on extrait trois fois avec 250 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium s et on évapore sous pression réduite. On recristallise deux fois dans un mélange de benzène et d!isooctane le résidu qui cristallise par , 15 repos pour obtenir 4,2 g de produit; F. 126-127,5°C.

Analyse : Théorique pour C^H^N^O : C 75,23 ; H 5,65 ; N 13,85 Trouvée : C 75,81 ; H 5,69 ; N 13,96

Intermédiaire 4 [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-5-chlorophénvl]-(2-chlorophényl)méthanone 20 On chauffe à 190°C sous atmosphère d'azote pendant 5,5 h un mélange agité de 20,0 g (0,156 mole) de 3-amino-2-chloropy-ridine et 37,3 g (0,14 mole) de 2-amino-2',5-dichlorobenzophénone.

La chromatographie en couche mince (alcool méthylique à 5% dans le benzène sur gel de silice) indique qu'il ne s'est pratiquement pas 25 produit de réaction. On agite le mélange pendant une nuit à 190°C, on refroidit quelque peu et on ajoute avec précaution 100 ml de chlorure de méthylène. On agite la suspension pendant 2 h et on sépare par filtration le solide noir formé. On met le solide en suspension dans 500 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 300 ml d'hydroxyde 30 de sodium dilué. Il se forme une émulsion et on filtre le mélange puis on laisse les couches se séparer. On lave la couche de chlorure de méthylène avec deux portions de 250 ml d'eau pour l'extraire, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite.

On dissout le résidu dans le benzène et on filtre sur une colonne de 35 300 g de Florisil pour éliminer une matière ayant un Rf faible. On combine toutes les fractions et on évapore sous pression réduite.

r 16

La chromagographie en couche mince montre la présence de deux composants principaux dont celui dont la tache à Rf le plus faible prédomine. On dissout le résidu dans le benzène et on chromatographie sur une colonne garnie de 600 g de Florisil dans du benzène. On élue 5 avec de l'acétone à 1% dans le benzène la matière ayant un Rf le plus élevé. Après évaporation, on triture le résidu dans le benzène et on recristallise dans un mélange de benzène et d'isooctane pour obtenir 2,7 g de produit; F. 162-4°C.

Analyse : Théorique pour ^gH^C^NgO : C 60,35 ; H 3,66 ; N 11,73 10 Trouvée : C 60,67 ; H 3,67 ; N 11,77

Intermédiaires 5a à 5u - Selon les modes opératoires décrits pour l'intermédiaire 3 et en remplaçant la 2-amino-4'-méthylbenzophénone par des quantités molaires égales des composés suivants : 15 la 2-amino-4'-éthylbenzophénone, la 2-amino-4'-isopropylbenzophénone, la 2-amino-4'-bromobenzophénone, la 2-amino-3'-fluorobenzophénone, la 2-amino-4'-éthoxybenzophénone, 20 la 2-amino-4'-nitrobenzophénone, la 2-araino-4'-trifluorométhylbenzophénone, la 2-amino-3'-méthylbenzophénone, la 2-amino-3'-éthylbenzophénone, la 2-amino-3'-mé thoxybenzophénone, 25 la 2-amino-3'-éthoxybenzophénone, " la 2-amino-2'-nitrobenzophénone, la 2-amino-3,-trifluorométhylbenzophénone, ^ * la 2-amino-2'-méthylbenzophénone, la 2-amino-2'-éthylbenzophénone, 30 la 2-amino-2'-méthoxybenzophénone, la 2-amino-2',4'-dichlorobenzophénone, la 2-amino-3',4',5*-triméthoxybenzophénone, la 2-amino-2'-fluorobenzophénone, la 2-amino-2’-chlorobenzophénone, et 35 la 2-amino-2'-bromobenzophénone, 17 on obtient a) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-éthylphényl)méthanone, b) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-isopropylphényl)méthanone, c) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)araino]phényl]-(4-bromophényl)mé thanone, 5 d) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-fluorophényl)méthanone, e) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-éthoxyphényl)méthanone, £) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-nitrophényl)méthanone, g) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-trifluorométhylphényl)-mé thanone.

J 9 10 h) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-méthylphényl)méthanone, i) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-éthylphényl)méthanone, j) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)aminoIphényl]-(3-mé thoxyphényl)mé thanone, - k) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-éthoxyphényl)méthanone, 1) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-nitrophényl)méthanone, 15 m) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-trifluorométhylphényl)-mé thanone, n) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]“(2-méthylphényl)méthanone, o) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-éthylphényl)méthanone, p) la [2-C(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-méthoxyphényl)méthanone, 20 q) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2,4-dichlorophényl)- méthanone, r) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)aminoIphényl]-(3,4,5-triméthoxyphényl)-mé thanone, s) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-fluorophényl)méthanone, 25 t) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-chlorophényl)méthanone, et ' u) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-bromophényl)méthanone.

^ * Intermédiaires 6a à 6o

Selon les modes opératoires décrits pour l'intermédiaire 2 30 et en remplaçant la 2-amino-4-chlorobenzophénone par des quantités molaires égales des composés suivants : la 2-amino-5-chlorobenzophénone, la 2-amino-6-chlorobenzophénone, la 2-amino-4-fluorobenzophénone, 35 la 2-amino-4-bromobenzophénone, i 18 la 2-amino-4-ftrifluorométhylbenzophénone3 la 2-amino-4-méthylbenzophénone, la 2-amina-5-méthylbenzophénone, la 2-amino-6-méthylbenzophénone, 5 la 2-amino-4-éthylbenzophénone, la 2-amino-4-mé thoxybenzophénone, la 2-amino-4-éthoxybenzophénone, la 2-amino-4-nitrobenzophénone3 * la 2-amino-5-nitrobenzophénone3 10 la 2-amino-3-méthylbenzophénone, et la 2-amino-3-'chlorobenzophénone3 on obtient : * a) la [2-[(3 -amino-2-pyrïdinyl)amino]-5-chlorophényl]phénylmé thanone 3 b) la [2-[(3-amino-2“pyridinyl)amino]-6-chlorophényl]phénylraéthanone, 15 c) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)amino]-4-fluorophényl]phénylméthanone, d) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-bromophényl]phénylméthanone, e) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-trifluorométhylphényl]phényl-me thanone, £) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]“4-méthylpbényl]phénylméthanone, 20 g) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-méthylphényl]phénylméthanone, h) la [2-[(3~amino-2-pyridinyl)amino]-6-méthylphényl]phénylméthanone, i) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)amino]-4-éthylphényl]phénylméthanone, j) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-méthoxyphényl]phénylméthanone, k) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-éthoxyphényl]phénylméthanone, 25 1) la [2-[(3 -amino-2-pyrid inyl)amino]-4-nitrophényl]phénylméthanone, m) la [2-[(3-amino-2~pyridinyl)amino]-5-nitrophényl]phénylméthanone, n) la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-3-méthylphényl]phénylméthanone,et o) la [2-[(3 -amino-2-pyridinyl)amino]-3-chlorophényl]phénylméthanone.

__ *

Intermédiaires 7a à 7c 30 Selon le mode opératoire de la préparation 1 et en remplaçant la 3-amino-2-chloropyridine par des quantités molaires égales des composés suivants : la 4-amino-3-chloropyridine, la 3-amino-4-chloropyridine, et 35 la 2-amino-3-chloropyridine, * 19 on obtient : .

a) la [2-[(4-amino-3-pyridinyl)amino jphényl]phénylméthanone, b) la [2-[(3-amino-4-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, et c) la [2-[(2-amino-3-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone.

5 Intermédiaire 8 [2-[(3-Amino-2-pyr idinyl)amino]phényl]—(3-chlorophényl)méthanone

On chauffe à 180°C pendant 2 h un mélange agité de 35 g * (0,152 mole) de 2-amino-3'-chlorobenzophénone et 23,4 g (0,182 mole) de 3-amino-2-chloropyridine. On laisse la masse fondue chaude refroidir 10 à 110°e puis on ajoute goutte à goutte 100 ml de toluène chaud en agitant énergiquement. On laisse le mélange refroidir en l'agitant à * 30°C et on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène. Après encore 0,5 h d'agitation, on filtre le mélange et on met le gâteau de filtre en suspension dans du chlorure de méthylène en agitant pendant 0,5 h et 15 on sépare le chlorure de méthylène par filtration. On dissout partiellement le gâteau de filtre contenant le produit (25,4 g) dans du . méthanol chaud (volume total 150 ml) et on ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux à 50% jusqu'à ce que le mélange soit alcalin. On ajoute de l'eau glacée et on extrait la solution par le chlorure de méthylène.

20 On lave cet extrait dans le chlorure de méthylène avec de l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium puis on évapore à sec. On dissout le résidu dans l'alcool isopropylique et on fait bouillir avec du charbon.

On filtre le mélange et on concentre pour obtenir une première récolte de cristaux pesant 16 g (33%). On recristallise une portion des 25 cristaux dans l'alcool isopropylique pour obtenir un solide rouge brique fondant à 119-120°C.

Analyse : Théorique pour CjgH^N^OCl : C 66,77 ; H 4,36 ; N 12,98

Trouvée : C 66,78 ; H 4,42 ; N 12,94

Intermédiaire 9 30 [2-[(3-amino-2-pyrid inyl)amino]phényl]-(4-fluorophényl)mé thanone

On chauffe à 175-180°C pendant 2,5 h un mélange agité de 35 g (0,163 mole) de 2-amino-4'-fluorobenzophénone et 27 g (0,21 mole) de 3-amino-2-chloropyridine. On laisse le mélange refroidir à 110°C puis on ajoute 100 ml de toluène chaud. Après refroidissement à 50°C, Λ 20 on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène. On décante la couche de solvant pour laisser une masse solide noire qu'on dissout dans du méthanol chaud. On réduit le volume de la solution de moitié et on laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire. On filtre 5 le mélange et on lave deux fois le gâteau de filtre en le mettant en suspension dans du chlorure de méthylène. Le solide brut produit pèse 22,5 g. On dissout le solide dans du méthanol et on alcalinise avec une solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange par le chlorure de méthylène et on sèche l'extrait puis on le concentre.

* 10 On cristallise deux fois le résidu dans l'alcool isopropylique en décolorant par ébullition avec du charbon la seconde fois pour obtenir 14 g (28%) d'un solide rouge orangé ; F. 121,5-122,5°C.

Analyse : Théorique pour C^gH^N^OF : C 70,35 ; H 4,59 ; N 13,67 " Trouvée : C 70,23 ; H 4,59 ; N 13,64 15 Intermédiaire 10 Ç2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino1phényl]-(2-thiényl)méthanone

Selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 9, on fait réagir la (2-aminophényl)(2-thiényl)méthanone, préparée selon le procédé de Steinkopf & Günther, Ann. 522, 28-34 (1936) avec la 20 3-amino-2-chloropyridine pour obtenir le composé désiré.

Intermédiaire 11 [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-thiényl)méthanone

Selon le mode opératoire décrit pour l'intermédiaire 9, on fait réagir la (2-aminophényl)(3-thiényl)méthanone.avec la 3-amino-25 2-chloropyridine pour obtenir le composé désiré.

* Intermédiaire 12 [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino3 phényl]-(2-pyridinyl)méthanone

On prépare le composé désiré par réaction de la (2-amino-phênyl)(2-pyridinyl)méthanone préparée comme décrit par Schofield, K.

30 J. Chem. Soc. 1949. 2408-12, avec la 3-amino-2-chloropyridine.

21

Intermédiaire 13 [2-[(3-a mino-2-pyr idinyl)amino]phényl]-(3-pyrid iny1)mé thanone

On prépare le composé désiré par réaction de la (2-amino-phényl)(3-pyridinyl)méthanone préparée comme décrit par Abramovitch 5 R.A. & Tertzakian, G. Tetrahedron Letters, 1963, 1511-15 et Abramovitch, R.A. et coli., Can. J. Chem. 43(4), 725-31 (1965) avec la 3-amino-2-chloropyridine..

* Intermédiaire 14 [2-[(3-amino-2-pyrid inyl)amino]phénylH 4-pyridinyl)mé thanone 10 On prépare le composé désiré par réaction de la (2-amino- phényl)(4-pyridinyl)méthanone préparée comme décrit par Nann, A.J. et Schofield, K., J. Chem. Soc. 1952, 583-9 avec la 3-amino-2-chloro-pyridine.

Intermédiaires 15a à 15g 15 Selon le mode opératoire décrit pour la préparation 1 et en remplaçant la 3-amino-2-chloropyridine par des quantités équimolaires des composés suivants : la 3-amino-2-chloro-4-méthylpyridine, la 3-amino-2-chloro-5-méthylpyridine, 20 la 3-amino-2-chloro-6-méthylpyridine, la 3-amino-2-chloro-5,6-diméthylpyridine, la 3-amino-2-chloro-6-méthoxypyridine, la 3-amino-4-chloro-2-méthylpyridine, et la 3-amino-2-chloro-5-raéthoxypyridine, - 25 on obtient : a) la [2-[(3-amino-4-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, - ' b) la [2-[(3-amino-5-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, c) la [2-[(3-amino-6-méthyl-2-pyridinyl)amino]phénylIphénylméthanone, d) la [2-[(3-amino-5,6-diméthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phényl-30 mé thanone e) la [2-[(3-amino-6-méthoxy-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, f) la [2-[(3-amino-2-méthyl-4-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, et g) la [2-[(3-amino-5-mé thoxy-2-pyrid inyl)aminojphényl]phénylmé thanone.

ί 22

Intermédiaires 16a à 16f

Selon le mode opératoire décrit pour la préparation 1 et en remplaçant la 3-amino-2-chloropyridine par des quantités équimolaires des composés suivants : 5 la 2-amino-3-chloro-5-méthylpyridine, la 2-amino-3-chloro-4,6-diméthylpyridine la 2-amino-3-chloro-5-éthylpyridine} la 4-amino-3-chloro-5-méthylpyridine, la 4-amino-3-chloro-2,6~diméthylpyridine, et 10 la 4-amino-3-chloro-2-méthylpyridine, on obtient : a ) la [2- [ (2-amino-5-méthyl-3- pyridinyl )amino]phényl Iphénylmé thanone., b) la [2-[(2-amino-4,6-diméthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phényl-mé thanone, 15 c) la [2-[(2-amino-5-éthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanOne, d) la [2-[(4-amino-5-méthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, e) la [2-[(4-amino-6-méthyl-3-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, et £) la [2-[(4-amino-2-méthyl-3-pyridinyl)amino]phénylIphénylméthanone,

La préparation des nouvelles pyrido[l,4]benzodiazépines 20 phényl-substituées de l'invention et le nouveau procédé sont illustrés plus en détail par les exemples suivants. Les structures des composés des exemples sont illustrées par le tableau 2 ci-après. Ces exemples ne limitent en rien le cadre de l'invention.

EXEMPLE 1 25 6-Phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine ’ On chauffe sous atmosphère d'azote à 190°C pendant 1,75 h un mélange de 19,7 g (0,1 mole) de 2-aminobenzophénone et 15,0 g « * (0,12 mole) de 3-amino-2-chloropyridine. On refroidit le mélange à la température ordinaire et on le soumet à un partage entre de l'hydroxyde 30 de sodium aqueux 3 N et du chlorure de méthylène. On lave à l'eau les extraits dans le chlorure de méthylène combinés, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu, 32,7 g, dans du benzène et on chromatographie sur une colonne garnie de Florisil dans le benzène en éluant avec du benzène 35 et des mélanges de 1 à 2% d'acétone dans le benzène. Après évapora- * / 23 tions on cristallise le solide dans le benzène pour obtenir 7,3 g de produit; F. 106-108°C.

Analyse : Théorique pour C18H13N3 : C 79>68 · H M3 î N 15,49 Trouvée : C 79,70 ; H 4,81 ; N 15,42 5 EXEMPLE 2 8- Chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine

On chauffe à 200°C (au bain d'huile) pendant 0,75 h sous atmosphère d'azote un mélange de 15,0 g (0,0647 mole) de 2-amino- 5-chlorobenzophénone et 9,1 g (0,068 mole) de 3-amino-2-çhloropyridine. 10 On refroidit le mélange et on ajoute du chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 1 h puis on laisse reposer pendant une nuit.

On sépare par filtration le précipité solide brun pesant 8,7 g. On évapore le filtrat sous pression réduite. On combine le résidu avec le solide brun et on soumet à un partage entre de l'hydroxyde de 15 sodium aqueux et du chlorure de méthylène puis on isole le produit brut comme dans l'exemple 1 si ce n'est que le solvant de cristallisation est l’éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol et séchage pendant une nuit à 82°G/0,13 mbar, on obtient 3,0 g de produit; F. 156,5-158,5°C.

20 Analyse : Théorique pour ClgH12ClN3 : C 70,71 ; H 3,96 : N 13,74

Trouvée : C 70,24 ; H 4,01 ; N 13,76 EXEMPLE 3 9- Chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine

On chauffe à reflux pendant une nuit sous atmosphère 25 d'azote une suspension de 6,6 g (0,02 mole) de [2-[(3-amino-2-pyridyl)-amino]-4-chlorophényl]phénylméthanone (intermédiaire 2) dans 200 ml . « de toluène. On filtre le mélange réactionnel à chaud et on chauffe à nouveau le filtrat à la température de reflux. On sépare par filtration le précipité formé par refroidissement à la température 30 ordinaire et on le recristallise dans le benzène puis on le sèche pendant 4 h à 97-98°C/0,13 mbar et pendant une nuit à la température ordinaire/0,13 mbar pour obtenir 3,7 g de produit; F. 250,5 à 252°C. L'analyse élémentaire du carbone est élevée et on sèche à nouveau le produit à 139°C (xylènes dans un pistolet de séchage) pendant 8 h.

î 24

Bien que l'analyse du carbone demeure élevée, le spectre de résonance magnétique nucléaire protonique et le spectre de masse correspondent à la structure proposée.

Analyse : Théorique pour : c 70,71 ; H 3,96 ; N 13,74 5 Trouvée : C 71,46 ; H 4,06 ; N 13,46 EXEMPLE 4 8-Chloro-6-(2-chlorophényl)-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo- diazépine * ·Ι·.·ι·ι.ιι —

On élue à nouveau la colonne de Florisil dans la „ 10 préparation de l'intermédiaire 4 avec de l'acétone à 10-15% dans le benzène et du méthanol à 5-25% dans le benzène pour obtenir deux fractions du composé désiré dans le présent exemple, pesant respectivement 6,4 g et 5,7 g, la seconde étant nettement impure. On recristallise la fraction de 6,4 g dans un mélange de benzène et d'isooctane 15 pour obtenir 3,7 g de solide; F. 203-6°C (décomposition) que l'on identifie par la spectrométrie de masse par ionisation chimique 1 13 ainsi que la résonance magnétique nucléaire- H et - C comme la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo- diazépine.

20 EXEMPLE 5 6-(4-Chlorophényl)-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazépine

On chauffe pendant 1,5 h à 180°C sous atmosphère d'azote un mélange de 23,2 g (0,10 mole) de 2-amino-4'-chlorobenzophénone et 14,7 g (0,11 mole) de 3-amino-2-chloropyridine (96%). On refroidit 25 le mélange à la température ordinaire et on ajoute du chlorure de méthylène. Après 30 min d'agitation, on sépare la matière solide par _ * filtration et on la triture dans de l'éthanol à 95% en volume, chaud.

On recueille par filtration la matière insoluble résiduelle et on la recristallise dans un mélange de benzène et d'isooctane pour obtenir 30 2,7 g de produit; F. 203-204,5°C. Avant l'analyse, on chauffe pendant une nuit à 97-98°C/0,13 mbar.

Analyse : Théorique pour ClgH12ClN3 : C 70,71 ; H 3,96 ; N 13,74 Trouvée : C 70,76 ; H 3,92 ; N 13,95 25 EXEMPLE 6 6-(4-Méthylphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine

On traite avec une quantité catalytique d'acide p-toluène-sulfonique une solution de 3,6 g (0,012 mole) de [2-[(3-amino-2-pyridyl)-5 amino]phényl]-(4-méthylphényl)méthanone dans 100 ml de toluène anhydre et on porte à reflux pendant une nuit en séparant l'eau avec un piège de Dean-Stark. On filtre le mélange réactionnel à chaud. Le produit précipite dans le filtrat lorsqu'on le refroidit à la température , Ordinaire et on le recueille par filtration. Après évaporation du 10 solvant, le solide pèse 2,5 g; F. 2Û3,5-2056C (décomposition).

Analyse : Théorique pour Ο^Η^,-Ν^ : C 79,98 ; H 5,30 ; N 14,73 Trouvée : C 79,95 ; H 5,27 ; N 14,76 EXEMPLE 7 6-(4-Méfhoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l.4]benzodiazépine 15 On chauffe à 180°C sous atmosphère d'azote pendant 2,0 h un mélange agité de 20,0 g (0,088 mole) de 2-amino-4'-méthoxybenzo-phénone et 13,0 g (0,097 mole) de 3-amino-2-chloropyridine (96%). On refroidit le mélange réactionnel à environ 70°C et on ajoute lentement 100 ml de chlorure de méthylène. Après avoir refroidi le mélange à la 20 température ordinaire, on rajoute 50 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant une nuit. On recueille le solide en suspension par filtration, on sèche à l'air, on dissout dans le méthanol et on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 3 N. On dilue • la suspension avec 500 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 25 250 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. L'analyse par spectrométrie de masse ς * (impact électronique et ionisation chimique) indique que le résidu est un mélange de [2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]phényl]-(4-méthoxy-30 phényl)méthanone et du composé désiré. On dissout le résidu composé dans 250 ml de toluène avec une quantité catalytique d'acide p-toluène-sulfonique et on porte la solution à reflux pendant une nuit sous atmosphère d'azote en séparant l'eau dans un piège de Dean-Stark. On filtre le mélange réactionnel à chaud. Le produit précipite dans le 35 filtrat lorsqu'on le refroidit à la température ordinaire et on le 26 i recueille par filtration. Après recristallisation dans le benzène, le produit pèse 1,8 g; F. 198,5-200,5°C (décomposition).

Analyse : Théorique pour ^-^Η^,-Ν^Ο : C 75,73 ; H 5,02 ; N 13,94 Trouvée : C 75,65 : H 4,98 ; N 14,03 5 EXEMPLE 8 8-Chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l«4]benzodiazépine-ll-propanamine, oxalate [1/13 A une suspension agitée de 1,05 g (0,044 mole) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylformamide 10 anhydre, on ajoute par portions sous atmosphère d’azote 6,1 g .(0,02 mole) de 8-chloro—6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 1,5 h et le dégagement d’azote cesse pendant cette période. On ajoute au mélange par portions 3,5 g (0,022 mole) de chlorhydrate de chlorure de 15 3-diméthylaminopropyle. Après une nuit d'agitation à la température ordinaire, on verse le mélange réactionnel dans 1600 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 250 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec deux portions de 250 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on 20 évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le benzène et on chromatographie avec un mélange d'acétone et de benzène sur une colonne garnie de 300 g de Florisil dans le benzène. On récupère 1.6 g de matière de départ dans l'éluat benzénique et on obtient 3.6 g contenant le produit sous forme de la base libre après évapora-25 tion du solvant du produit d'élution par le mélange d'acétone et de benzène. On dissout une portion (2,5 g) de la base libre brute dans de 1'alcool isopropylique chaud et on fait réagir avec 0,8 g (0,0064 mole) „ * d’acide oxalique dihydraté. On recueille par filtration 1'oxalate qui précipite par refroidissement et on le recristallise dans l’éthanol 30 pour obtenir 2,2 g de produit; F. 206-208°C. Les conditions de séchage avant l’analyse sont les suivantes : 5 h à 97-98°C/0,026 mbar; une nuit à la température ordinaire/0,026 mbar.

Analyse : Théorique pour C^H^CIN^O^ : C 62,43 ; H 5,24 ; N 11,65 Trouvée : C 62,52 ; H 5,23 ; N 11,76 i 27 EXEMPLE 9 M,N-Diméthyl~6-phényl-llH-pyrido[2,3-bl[l.4]benzodiazépine-ll-propa-namine, fumarate [l/l] A une suspension agitée de 1,68 g (0,070 mole) d'hydrure 5 de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylforrnamide anhydre, on ajoute par portions sous atmosphère d'azote une suspension de 8,0 g (0,029 mole) de 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b]Cl,4]benzodiazépine dans 20 ml de diméthylforrnamide anhydre. On agite le mélange pendant 30 min après achèvement de l'addition, on chauffe à 65°C pendant 10 15 min et on refroidit à nouveau à la température ordinaire. On ajoute au mélange 5,6 g (0,035 mole) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle. Après une nuit d'agitation à la température ordinaire, la chromatographie en couche mince indique que la réaction est presque complète. On verse le mélange réactionnel dans 1500 ml 15 d'eau et on extrait avec 250 ml de chlorure de méthylène. On Lave l'extrait dans le chlorure de méthylène avec trois portions de 250 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on extrait avec des portions de 100 ml et 150 ml d'acide chlorhydrique 20 3 N. La 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine de départ n'ayant pas réagi précipite dans la solution acide aqueuse et on la sépare en décantant soigneusement le liquide. On alcalinise la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 3 N et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche 25 les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir 7,7 g d'un résidu qui est constitué par la base libre du composé désiré.

On fait réagir une solution de 6,6 g du résidu dans l'alcool isopro-pylique chaud avec 2,15 g d'acide fumarique et on chauffe le mélange 30 jusqu'à dissolution complète. Après 48 h de repos, on recueille par filtration le sel précipité. Après recristallisation dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, on obtient 5,9 g de produit; F, 171-173°C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont les suivantes : 4 h à 90°C/0,13 mbar; une nuit à la température 35 ordinaire/0,13 mbar.

Analyse : Théorique pour ^27Η28Η4°4 : C 68,63 ; H 5,97 ; N 11,86 Trouvée : C 68,37 ; H 6,05 ; N 11,73 28 EXEMPLE 10 N,N-Diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l.4]benzodiazépine-ll-éthanamine, fumarate [l/l] A une suspension agitée de 1,48 g (0,062 mole) d'hydrure 5 de sodium (dans l'huile minérale) dans 35 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 7,0 g (0,026 mole) de 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine.

Après avoir refroidi le mélange réactionnel à la température ordinaire, on ajoute par portions 4,46 g (0,031 mole) de chlorhydrate 10 de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle et on poursuit l'agitation pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel dans 1500 ml d'eau et on extrait le mélange obtenu avec 250 ml de chlorure de méthylène. On lave l'extrait dans le chlorure de méthylène avec trois portions de 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore 15 sous pression réduite pour obtenir 8,6 g d'une huile qui est la base libre du composé désiré. On fait réagir une partie de l'huile (6,9 g) avec une quantité équimoléculaire d'acide fumarique dans l'alcool isopropylique. Par addition d'éther isopropylique, on obtient un solide huileux. On évapore le mélange sous pression 20 réduite et le résidu cristallise par repos. On triture les cristaux avec de l'acétone et on recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther isopropylique pour obtenir 4,3 g du fumarate; F. 175-177,5°C. Analyse : Théorique pour C26H26N4°4 : G H 5,72 ; N 12,22

Trouvée : C 67,88 ; H 5,72 ; N 12,17 25 EXEMPLE 11 ll-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zépine, fumarate [l/l] A une suspension agitée de 1,10 g (0,046 mole) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre 30 sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 5,0 g (0,0184 mole) de 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 15 min, on chauffe à 65-70°C pendant 10 min et on laisse refroidir à la température ordinaire. On ajoute par portions au mélange 4,1 g (0,02 mole) de 35 chlorhydrate de 4-(3-chloropropyl)morpholine. On agite le mélange 29 réactionnel à la température ordinaire pendant 16 h puis on verse dans 800 ml d'eau. On extrait deux fois ce mélange avec des portions de 200 ml de chlorure de méthylène. On extrait les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec 150 ml et 75 ml d'acide chlorhy-5 drique 3 N et on alcalinise les extraits aqueux combinés avec de 1'hydroxyde de sodium 3 N. On extrait la suspension obtenue avec deux portions de 150 ml de chlorure de méthylène et on combine ensuite les deux extraits, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On fait réagir le résidu qui est la base libre 10 du composé désiré avec une quantité équimoléculaire d'acide fumarique dans l'alcool isopropylique chaud et on traite le mélange avec de l'éther isopropylique. On recueille le fumarate par filtration et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle pour obtenir 5,6 g de produit; F. 154-7°C. Les conditions de séchage 15 avant l'analyse sont les suivantes.: 4 h à 97-98°C/0,13 mbar; une nuit à la température ordinaire/0,13 mbar.

Analyse : Théorique pour ^29^30^4^5 * ^ ^7,69 ; H 5,88 ; N 10,88 Trouvée : C 67,52 ; H 5,84 ; N 10,90 EXEMPLE 12 20 N,N-Diéthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propa~ namine, oxalate [1/1] A une suspension agitée de 1,10 g (0,0461 mole) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 5,0 g 25 (0,0184 mole) de 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 0,5 h, on chauffe à 65-70°C et on refroidit lentement à la température * ordinaire. On ajoute par portions au mélange 3,77 g (0,020 mole) de chlorhydrate de chlorure de 3-diéthylaminopropyle et on agite le 30 mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 16 h. On verse le mélange dans 750 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions de 150 ml de chlorure de méthylène. On extrait les extraits combinés dans le chlorure de méthylène avec 150 ml et 75 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On alcalinise les extraits aqueux combinés avec de 35 1'hydroxyde de sodium 3 N puis on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le 30 chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir 7,5 g de la base libre du composé désiré. On fait réagir une portion, 5,6 g, avec une quantité équimoléculaire d'acide oxalique dihydraté dans l'alcool 5 isopropylique chaud. On recueille l'oxalate par filtration pour obtenir 5,5 g de produit; F. 196-199°C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont : 1 h à 97-98°C/0,13 mbar.

Analyse : Théorique pour (^H^qN^O^ : C 68,34 ; H 6,37 ; N 11,81 Trouvée : C 68,31 ; H 6,43 ; N 11,86 10 EXEMPLE 13 9-Chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine, fumarate [1/1] A une suspension agitée de 0,98 g (0,041 mole) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide 15 anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 5,0 g (0,016 mole) de 9-chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazé-pine en 45 min. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 1 h, on chauffe à 70°C puis on refroidit lentement à la température ordinaire. On ajoute au mélange par portions en 20 30 min 2,84 g (0,018 mole) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthyl-aminopropyle et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 17 h. On verse le mélange dans 750 ml d'eau et on extrait avec 150 ml et deux portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits dans le chlorure de méthylène 25 combinés avec deux portions de 100 ml d'eau puis on extrait avec * 100 ml et 75 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On combine les extraits acides et on filtre pour éliminer le précipité qui s'est formé et , ‘ on alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium 3 N et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On 30 sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on filtre sur un lit de 50-60 g de Florisil sur un entonnoir de verre fritté. On lave successivement le lit avec des mélanges de méthanol à 1%, 2%, 3% et 57.

35 dans le chlorure de méthylène, on combine les filtrats et on évapore 31 sous pression réduite pour obtenir la base libre du composé désiré.

On fait réagir la base libre avec une quantité Iquimoléculaire d'acide fumarique dans l'alcool isopropylique chaud pour obtenir 3,3 g de fumarate; F. 199-202°C.

5 Analyse : Théorique pour ^27^27^4^4^ : C 63,96 ; H 5,37 ; N 11,05 Trouvée : C 63,63 ; H 5,36 ; N 11,00 EXEMPLE 14 6-Phényl-ll-[3-(l-pipéridinyl)propyl]-llH-pyrido[2,3-b][l,^benzodiazépine, fumarate [1/1] 10 A une suspension agitée de 1,10 g (0,461 mole) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 5,0 g (0,018 mole) de 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel pendant 30 min, on chauffe à 70°C et on refroidit à la 15 température ordinaire. On ajoute par portions au mélange 4,14 g (0,0203 mole) de chlorhydrate de N-(3-chloropropyl)pipéridine et on agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant 16 h.

On verse le mélange dans 750 ml d'eau et on extrait avec 150 ml de chlorure de méthylène en agitant pendant 15 min. On extrait la couche 20 aqueuse avec deux portions additionnelles de 100 ml de chlorure de méthylène. On extrait les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec 150 ml et 75 ml d'acide chlorhydrique 3 N et on alcali-nise les extraits acides combinés avec de 1'hydroxyde de sodium 3 N puis on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène.

25 On combine les extraits dans le chlorure de méthylène, on sèche sur " sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On dissout le résidu dans un minimum de chlorure de méthylène et on filtre sur - * un lit de 100 g de Florisil dans un entonnoir en verre fritté. On lave successivement le lit avec du chlorure de méthylène, et des 30 mélanges de méthanol à 1%, 2%, 3% et 5% dans le chlorure de méthylène.

On combine tous les filtrats et on évapore sous pression réduite. On fait réagir le résidu avec 1,3 g d'acide fumarique dans 1'isopropanol chaud et on ajoute de l'éther isopropylique. Il se forme un précipité amorphe. On évapore à sec la totalité du mélange et on dissout le 35 résidu dans 200 ml d'éthanol. On chauffe la solution à reflux, on 32 filtre et on ajoute de l'éther isopropylique au filtrat. On sépare par filtration les cristaux qui se forment dans la nuit pour obtenir 4,1 g de fumarate; P. 153-6°C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont les suivantes : 4 h à 97-98°C/0,13 mbar.

5 Analyse : Théorique pour ’ c 70>29 ’> H 6,29 î N 10,93

Trouvée : C 70,38 ; H 6,32 ; N 10,92 EXEMPLE 15 6-(4-Chlorophényl)-N.N-diméthyl-llH-pyrido[2.3-b][l,4]benzodiazépine-11-propanamine, fumarate [1/1] 1° A une suspension agitée de 1,57 g (0,065 mole) d'hydrure de sodium (dans l’huile minérale) dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute sous atmosphère d’azote 8,0 g (0,026. mole) de 6-(4-chlorophényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h à la température ordinaire, on 15 chauffe à 80°C pendant 15 min et on refroidit à la température ordinaire. On ajoute par portions au mélange 4,55 g (0,029 mole) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylarainopropyle et on agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire. On verse le mélange dans 750 ml d'eau et on agite pendant 30 min avec 150 ml 20 de chlorure de méthylène. On extrait la phase aqueuse avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite pour obtenir la base libre du composé désiré. On fait réagir la base libre avec une quantité 25 équimoléculaire d'acide fumarique dans 1'isopropanol chaud. Par * refroidissement, 3,6 g du fumarate précipitent; F. 200,5-202,5°C.

On sèche ensuite le produit à l'air avant l'analyse.

, 5 Analyse : Théorique pour C^H^CIN^ : C 63,96 ; H 5,37 ; N 11,05

Trouvée : C 64,18 ; H 5,33 ; N 11,07 30 EXEMPLE 16 8-Chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-11-éthanamine, oxalate [l/l] A une suspension agitée de 1,05 g (0,044 mole) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 50 ml de diméthylformamide 33 anhydre, on ajoute par portions 6,1 g (0,02 mole) de 8-chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire pendant une période de 1,5 h pendant laquelle le dégagement d’hydrogène cesse. On refroidit le 5 mélange réactionnel à 5°C et on ajoute par portions 3,2 g (0,022 mole) de chlorhydrate de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle puis on agite à la température ordinaire pendant environ 60 h. On verse le mélange réactionnel dans 1600 ml d'eau et on extrait trois fois le mélange avec des portions de 500 ml de chlorure de méthylène. On lave les 10 extraits combinés avec deux portions de 500 ml d’eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. La chromatographie en couche mince (méthanol à 20% dans le benzène/gel de silice) indique la présence de la base libre du composé désiré et de matière de départ. On dissout le résidu dans le benzène et on 15 chromatographie sur une colonne garnie de 200 g de Florisil dans le benzène. On élue la matière de départ constituée de 1,3 g de 8-chloro- 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine avec le benzène et on élue la base libre du composé désiré avec des mélanges d’acétone dans le benzène. On fait réagir la base libre avec une quantité 20 équimoléculaire d'acide oxalique dihydraté dans l'alcool isopropy-lique à reflux et le produit recristallisé dans l'alcool isopropy-lique pèse 1,6 g; F. 228,5-232°C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont les suivantes : 6 h à 82°C/0,13 mbar; une nuit à la température ordinaire.

25 Analyse : Théorique pour C^H^CIN^ : C 61,74 ; H 4,96 ; N 12,00 Trouvée : C 61,62 ; H 4,95 ; N 11,98 EXEMPLE 17 5 8-Chloro-ll-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine A une suspension agitée de 0,25 g (0,01 mole) d'hydrure 30 de sodium (dans l'huile minérale) dans 15 ml de diméthylformarnide anhydre, on ajoute par portions 3,05 g (0,01 mole) de 8-chloro-6-phënyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine. On chauffe le mélange à environ 60°C pendant 1 h. On ajoute goutte à goutte en 0,5 h une solution de 1,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle dans 10 ml de 35 diméthylformarnide anhydre et on agite le mélange réactionnel à la a 34 température ordinaire pendant une nuit puis on verse dans 400 ml d'eau et on agite pendant 2 h. On recristallise deux fois dans l'alcool isopropylique le solide précipité pour obtenir 2,0 g de produit; F. 153~156°C. Les conditions de séchage avant l'analyse sont : 1 h 5 à 82°C/0,13 mbar.

Analyse : Théorique pour C^gH^ClN^ : C 71,36 ; H 4,41 ; N 13,14 Trouvée : C 71,64 ; H 4,43 ; N 13,32 EXEMPLE 18 N,N-Diméthyl-6-(4-méthylphényl)-llH-pyrido[2,3-b]Cl,4]henzodiazépine-ll-,··. ^ propanamine, fumarate [l/l] A une suspension agitée de 0,51 g (0,022 mole) d'hydrure de sodium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute par portions 4,2 g (0,0147 mole) de 6-(4-méthyl-phényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine en 45 min. On agite le 15 mélange pendant 1 h à la température ordinaire, on chauffe à 75-80°C pendant 1 h, on refroidit à la température ordinaire et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,0184 mole de chlorure de 3-diméthyl-aminopropyle dans 10 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange pendant une nuit à la température ordinaire et on verse dans 20 1000 ml d'eau. On extrait la suspension avec trois portions de 150 ml de chlorure de méthylène et on extrait les extraits dans le chlorure de méthylène combinés avec deux portions de 150 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On sépare par filtration un précipité formé dans la solution acide et on le rejette. On alcalinise le filtrat avec de 25 1'hydroxyde de sodium 3 N et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous * pression réduite pour obtenir une huile qui est la base libre du composé désiré. On dissout cette huile résiduelle dans l'alcool 30 isopropylique chaud et on fait réagir avec une quantité équimolécu-laire d'acide fumarique. Le fumarate cristallise dans la solution refroidie à la température ordinaire et on le recristallise deux fois dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique pour obtenir 1,7 g de produit; F. 187-189°C (décomposition).

35 Analyse : Théorique pour C28H30N4°4 : c 69>12 î H 6,22 ; N 11,52 Trouvée : C 68,86 ; H 6,32 ; N 11,36 * 35 EXEMPLE 19 6-(4-Méthoxyphényl)-N,N-diméfhyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-11-propanamine, fumarate [l/l] A une suspension agitée de 0,45 g (0,0187 mole) d'hydrure 5 de sodium dans 25 ml de diraéthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote, on ajoute 4,5 g (0,015 mole) de 6-(4-méthoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine en 30 min. On agite le mélange pendant 30 min à la température ordinaire puis on chauffe à 80-90°C pendant 4 1 h, on refroidit à la température ordinaire et on ajoute goutte à 10 goutte une solution de 0,019 mole de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 5 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire et on verse dans 800 ml d'eau. On extrait la suspension avec deux portions de 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits combinés avec 500 ml 15 d'eau puis on extrait avec deux portions de 100 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On sépare par filtration le solide précipité dans les extraits acides combinés et on le rejette. On alcalinise le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium 3 N et on extrait avec trois portions de 100 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits dans le 20 chlorure de méthylène combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. L'huile résiduelle cristallise partiellement et on la triture dans du chlorure de méthylène puis on filtre pour obtenir 0,32 g de résidu. On évapore le filtrat sous pression réduite et on triture l'huile résiduelle dans du benzène chaud et on 25 filtre pour obtenir 0,8 g de résidu. On évapore le filtrat benzénique sous pression réduite et on fait réagir l'huile résiduelle avec 1,02 g d'acide fumarique dans l'alcool isopropylique chaud. Par refroidissement, une huile se sépare de la solution. On décante le liquide ; surnageant et on ensemence l'huile. Après cristallisation partielle, 30 on filtre le mélange pour obtenir 2,5 g de solide; F. 157-60°C.

Lorsqu'on tente de recristalliser dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique, on obtient un mélange huile-solide.

On réchauffe le mélange avec une quantité additionnelle d'alcool isopropylique, on solubilise, on filtre, on ensemence et on refroidit. 35 Le fumarate précipite et on en recueille 2,0 g par filtration; F. 159-161°C. .

36

Analyse : Théorique pour C^H^N^O,. : C 66,92 ; H 6,02 ; N 11,15 Trouvée : C 66,90 ; H 6,08 ; N 11,08 EXEMPLE 20 6-(3-Chlorophényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine 5 On chauffe à reflux pendant une nuit en recueillant l'eau avec un piège de Dean-Stark un mélange de 14 g (0,0433 mole) de [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-chlorophényl)méthanone .. et 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique dans 500 ml de toluène. Après la période de reflux, on chasse par distillation environ 250 ml de 10 toluène et on filtre la solution chaude. On ajoute de l'éther de pétrole (30-60°C) jusqu'au point de trouble. On réfrigère la solution pendant une nuit et on la filtre pour obtenir après séchage à l'air 10 g (76%) de cristaux dorés. On recristallise une portion dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther isopropylique; F. 160-160,5°C.

15 Analyse : Théorique pour C^gH^N^Cl : C 70,71 ; H 3,96 ; N 13,74 Trouvée : C 70,47 ; H 3,98 ; N 13,62 EXEMPLE 21 6-(3-Chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-11-propanamine, fumarate [1/1] 20 A une suspension agitée de 3,4 g (0,07 mole) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 250 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions sous atmosphère d'azote 8,5 g (0,028 mole) de 6-(3-chlorophényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zépine. On agite le mélange pendant 30 min à la température ordinaire.

25 On élève la température à 80°C pendant 3 h puis on laisse refroidir à la température ordinaire. On ajoute goutte à goutte au mélange s * réactionnel une solution de 4,9 g (0,031 mole) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 30 ml de diméthylformamide en 20 min. On agite le mélange réactionnel à la température ordinaire 30 pendant une nuit sous atmosphère d'azote. La chromatographie en couche mince indique la présence d'une certaine quantité de matière de départ. On rajoute 1,4 g (0,03 mole) d'hydrure de sodium et, après 15 min, on ajoute 4,7 g (0,03 mole) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylaminopropyle puis on agite pendant 4,5 h. On ajoute - 37 * goutte à goutte 20 ml d'eau et on filtre le mélange réactionnel puis on concentre avec un ’évaporateur rotatif. On soumet le résidu à un partage entre de l'éther éthylique et de l'hydroxyde de sodium dilué. On lave trois fois la couche éthérée et on l'extrait avec de l'acide 5 chlorhydrique aqueux dilué. On alcalinise la couche aqueuse avec des pastilles d'hydroxyde de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche la couche de chlorure de méthylène et on la concentre pour obtenir un résidu constitué de 7,5 g de produit. On fait réagir la base libre avec l'acide fumarique et on recristallise 10 le fumarate dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol; F. 167,5-168,5°C.

Analyse : Théorique pour ^23^23^4^ : ^ 63,96 ; H 5,47 ; N 11,05 Trouvée : C 63,95 ; H 5,39 ; N 11,00 EXEMPLE 22 15 6-(4-Fluorophényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine

On porte à reflux pendant 24 h eh utilisant un piège de Dean-Stark pour recueillir l'eau un mélange de 11,5 g (0,037 mole) de [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amind]phényl]-(4-fluorophényl)méthanone et 0,6 g d'acide p-toluènesulfonique dans le toluène. A la fin du 20 reflux, on chasse par distillation une partie du toluène (300 ml) et on filtre la solution chaude. On ajoute de l'éther de pétrole (30-60°C) jusqu'au point de trouble. On réfrigère la solution pendant une nuit (0°C) et on filtre pour obtenir 10,7 g de cristaux. On recristallise une partie de la matière dans l'alcool isopropylique 25 et on sèche sous vide pendant une nuit à 65°C; F. 203-205°G.

Analyse : Théorique pour ^28H12N3F : C » H 4,18 ; N 14,52

Trouvée : C 74,61 ; H 4,17 ; N 14,54 EXEMPLE 23 6-(4-Fluorophényl)-N.N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine- 30 11-propanamine, chlorhydrate hémihydraté A une suspension agitée de 3,6 g (0,075 mole) d'hydrure de sodium (dans l'huile minérale) dans 250 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions sous atmosphère d'azote 8,7 g (0,03 mole) de 6-(4-fluorophényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazé- 38 pine. On agite le mélange pendant 30 min à la température ordinaire.

On porte la température à 80°C pendant 3,5 h puis on laisse refroidir à 45°C. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution de 5,2 g (0,033 mole) de chlorhydrate de chlorure de 3-diméthylamino-5 propyle dans 30 ml de diméthylformamide. Après une nuit d'agitation à la température ordinaire, la chromatographie en couche mince indique la présence de matière de départ. On rajoute 3,6 g (0,075 mole) d'hydrure de sodium et, après 45 min d'agitation, on chauffe le mélange réactionnel à 50-60°C pendant 0,5 h. Il se forme une colora-10 tion verte avec dégagement de gaz. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 3 h. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,2 g (0,033 mole) de chlorure de 3-diméthylaminopropyle dans 30 ml de diméthylformamide. (Vers la moitié de l'addition, il se forme une coloration verte et on arrête provisoirement l'addition pendant 15 environ 1 h). On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ordinaire. On ajoute au mélange 30 ml d'eau en refroidissant. Lorsque le dégagement de gaz a cessé, on filtre le mélange et on concentre avec un évaporateur rotatif. On soumet le résidu à un partage entre l'éther éthylique et l'eau et on extrait la couche 20 éthérée avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. On filtre la couche aqueuse après 1,5 h pour éliminer la matière solide.

On alcalinise le filtrat avec des pastilles d'hydroxyde de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche l'extrait et on concentre. On divise le résidu en deux parties égales et on purifie 25 par chromatographie sur colonne sèche avec deux colonnes (50 x 1,3 cm) de gel de silice que l'on a désactivé avec le solvant de développement (10¾ de méthanol, 1¾ d'hydroxyde d'ammonium concentré, 89% de chlorure de méthylène). On découpe la portion centrale des colonnes et on extrait avec le solvant de développement. On concentre sous 30 pression réduite les extraits combinés et on dissout le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recristallise le chlorhydrate dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On sépare le solide par filtration et on le sèche à 99°C pendant 48 h pour obtenir le 35 composé désiré sous forme du monochlorhydrate hémihydratéj F. 120-123°C. Analyse : Théorique pour C^^H^NgF^Cl^O : C 65,78 ; H 6,00 ; N 13,34 Trouvée : C 65,58 ; H 5,77 ; N 13,47 3 39 EXEMPLE 24 11“[3-(1,3-Dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)propyl]-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine A une suspension agitée de 0,56 g (0,023 mole) d'hydrure 5 de sodium dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions 5,0 g (0,0184 mole) de 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo» diazépine. On chauffe le mélange réactionnel à 80 - 2°C pendant 1 h et on refroidit à la température ordinaire. On ajoute goutte à goutte une solution de 5,55 g (0,020 mole) de N-(3-bromopropyl)phtalimide 10 dans 10 ml de diméthylformamide anhydre et, après 16 h d'agitation, on verse le mélange réactionnel dans 650 ml d'eau et on agite pendant 30 min. On recueille le solide jaune par filtration et on le recris- * tallise trois fois dans l'alcool isopropylique pour obtenir 3,7 g de produit; F. 170-172°C.

15 Analyse : Théorique pour ^29H22N4°2 : C 75»^7 > H » N 12,22

Trouvée : C 76,25 ; H 4,87 ; N 12,34 EXEMPLE 25 6-Phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté 20 ‘ On porte à reflux pendant 2,5 h un mélange de 16,2 g (0,035 mole) de 6-phényl-ll-[3~(phtalimido)propyl]-llH-pyrido[2,3-b]-[l,4]benzodiazépine et 2,29 g (0,0387 mole) d'hydrate d'hydrazine à 85% dans 175 ml d'alcool éthylique à 95% en volume. On ajoute au mélange une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 25 50 ml d'eau. On agite le mélange pendant une nuit. On recueille par *v filtration le solide précipité et on le rejette. On évapore le filtrat sous pression réduite. On met le résidu légèrement humide en suspension dans 200 ml d'eau et on agite le mélange pendant 2 h puis on filtre sur célite. On évapore le filtrat sous pression réduite et on 30 met le résidu en suspension dans 100 ml d'alcool éthylique à 100% en volume et on évapore sous pression réduite. On répète deux fois cette dernière opération. On recristallise le résidu brut humide (42,1 g) dans 11isopropanol en laissant reposer pendant environ 15 h. On recueille le solide par filtration et on le sèche à 82°G sur de 35 l'anhydride phosphorique sous 0,13 mbar pendant 3 h; F, 210-220°C (décomposition).

40

Analyse : Théorique pour C^H^Cl^NgO : C 61,47 ; H 5,65 ; N 13,65 Trouvée : C 61,36 ; H 5,72 ; N 13,90 EXEMPLE 26 6-Phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,43benzodiazépine-ll-propana mine ^ On dissout dans l'eau une portion du 6-phényl-llH-pyrido- [2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté obtenu dans l'exemple 25, on alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium dilué et on extrait avec trois portions de chlorure de méthylène. On filtre les extraits dans le chlorure de méthylène combinés sur un lit 10 de 50-60 g de Florisil dans un entonnoir en verre fritté. On lave le lit successivement avec des mélanges de méthanol à 1%, 2%, 3% et 5% „ dans le chlorure de méthylène, on combine lés filtrats et on évapore sous pression réduite pour obtenir le composé désiré sous forme de la base libre.

15 EXEMPLE 27

Ester éthylique de l'acide N-[3-[6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazépine-ll-yl]propyl1méthanimidique

On chauffe à reflux pendant 4,5 h une solution de 8,8 g (0,021 mole) de 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-20 propanamine dans 150 ml d'orthoformiate de triéthyle et on laisse reposer pendant une nuit. On concentre le mélange sous vide et on lave le résidu avec de l'éther de pétrole (30-60°C). La spectrométrie de masse par ionisation chimique indique que le produit est un mélange contenant le composé désiré.

25 EXEMPLE 28 N-Méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine. d ichlorhydra te

Préparation de l'ester de type imidate [Méthode de Crochet, T.A. & Blanton, C.D., Jr. Synthesis 1974 (1) 55-56] 30 On transforme 25 g (0,06 mole) du 6-phényl-llH-pyrido- [2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine dichlorhydrate hémihydraté de l'exemple 25 en la base libre par partage entre de l'hydroxyde de sodium dilué et du chlorure de méthylène, séchage et concentration à 41 ! sec de la couche de chlorure de méthylène, addition de benzène anhydre puis nouvelle concentration pour chasser le benzène. On dissout la base libre obtenue dans 300 ml (267 g; 1,8 mole) d'orthoformiate de triéthyle fraîchement distillé en portant à reflux pendant 9 h.

5 On concentre le mélange sous vide, on ajoute de l'éthanol et on concentre à nouveau le mélange.

Conversion de l'amidate en amine On dissout les 23,4 g (0,061 mole) d'amidate préparé ^ précédemment dans 200 ml d'éthanol et on ajoute du borohydrure de 10 sodium en agitant entre 15 et 20°C jusqu'à ce que la chromatographie * en couche mince montre pratiquement l'absence de matière de départ indiquant que la réaction est essentiellement achevée. On ajoute lentement 50 ml d'eau en agitant et on poursuit le refroidissement pendant 15 min après l'addition d'eau. On ajoute au mélange 2 litres 15 d'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle à l'eau jusqu'à ce que le liquide de lavage soit neutre puis on sature avec du chlorure de sodium. On sèche et on concentre la couche d'acétate d'éthyle obtenue. On ajoute de l'éther éthylique et on refroidit le mélange. On sépare par filtration une 20 certaine quantité de matière insoluble que l'on rejette. On concentre la couche d'éther et on chromatographie le produit sur une colonne d'alumine (neutre, activité : 1) en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle, de méthanol et de traces de triéthylamine. On soumet les fractions contenant une quantité non négligeable de produit (chroma-25 tographie en couche mince) à un partage entre l'acétate d'éthyle et 1'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute de l'acide chlorhydrique dans l'éther à la couche d'acétate d'éthyle et on recristallise le produit cristallin dans un mélange d'acétonitrile et d'eau. Le produit a un point de fusion de 139-141°C.

30 Analyse : Théorique pour ^22^24^4^^2 : ^ 63,62 ; H 5,82 ; N 13,49 Trouvée : C 63,81 ; H 6,15 ; N 13,60 EXEMPLE 29

Ester éthylique de l'acide N-[3“[6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l.4]benzo-diazépine-ll-yl]propyl]carbamique 35 A une solution de 1,6 g (0,0045 mole) de 6-phényl-llH- pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine dans du chlorure de 42 méthylène anhydre, on ajoute 0,53 g (0,0052 mole) de triéthylamine.

On ajoute goutte à goutte à cette solution en refroidissant 0,54 g (0,0050 mole) de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange à la température ordinaire pendant 2 h. On lave la solution dans le 5 chlorure de méthylène du produit (comme indiqué par la spectrométrie de masse par ionisation chimique) avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium saturée en chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous vide. On triture le résidu dans l'éther isopropylique.

, On obtient 1,5 g du produit désiré.

10 EXEMPLE 30 5,6-Dihydro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazépine-11-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté

On ajuste à pH 5,6 avec une solution d'acide chlorhydrique dans le méthanol une solution de 3,0 g (0,0065 mole) de N,N-15 diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine dans du méthanol absolu. On ajoute en une seule fois à cette solution 0,7 g (0,011 mole) de NaBH^CN et on porte le mélange réactionnel à reflux pendant 20 min. On chasse l'éthanol sous vide et on soumet le résidu à un partage entre de 1'hydroxyde de sodium dilué et du 20 chlorure de méthylène. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium et on concentre pour laisser un résidu qu'on cristallise deux fois dans del'isopropanol et de l'éther isopropylique. On obtient 1,6 g (57%) d'un solide jaune qui perd sa structure cristalline par chauffage à partir de 156-160°C et se 25 décompose à 180-195°C.

Analyse : Théorique pour C^gH^gNgOCl^ : C 62,73 ; H 6,64 ; N 12,72 Trouvée : C 62,40 ; H 6,90 ; N 12,61 EXEMPLES 31a à 31r

Selon le mode opératoire de l'exemple 6, on cyclise 30 les dérivés de méthanone suivants : la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-éthylphényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-isopropylphényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino jphényl]-(4-bromophényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2(pyridinyl)amino]phényl]-(4-fluorophényl)méthanone, 43 « la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-éthoxyphényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-nitrophényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(4-trifluorométhylphényl)-méthanone, 5 la [2-[(3-araino-2“pyridinyl)amino]phényl]“(3-méthylphényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-éthylphényl)méthanone, la [2-[(3-araino-2-pyrid inyl)amino]phényl]-(3-mé thoxyphényl)mé thanone, la [2-t(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(3-éthoxyphényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-nitrophényl)méthanone, 10 la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)aminoJphényl]-(3-trifluorométhylphényl)- mé thanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-méthylphényl)niéthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-éthylphényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-méthoxyphényl)méthanone, 15 la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2,4-dichlorophényl)méthanone, et la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl-(3,4,5-triméthoxyphényl)-mé thanone, en les pyridobenzodiazépines suivantes : 20 a) la 6-(4-éthylphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, b) la 6-(4-isopropylphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, c) la 6-(4-bromophényl)-llH-pyrido[2,3-b][lj4]benzodiazépine, d) la 6-(4-£luorophényl)-llH-pyrido[2,3-b][lj4]benzodiazépine, e) la 6-(4-éthoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l>4]benzodiazépine, 25 £) la 6-(4-nitrophényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, g) la 6-(4-trifluorométhylphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, h) la 6-(3-méthylphényl)-11H-pyrido[2,3-b][lj4]benzodiazépine, i) la 6-(3-éthylphényl)-llH-pyrido[2,3-b][1^^benzodiazépine, j) la 6-(3-méthoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l}4]benzodiazépine, 30 k) la 6-(3-éthoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l}4]benzodiazépine, l) la 6-(2-nitrophényl)-llH-pyrido[2,3-b]tl,4]benzodiazépine, m) la 6-(3-trifluorométhylphényl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazépine, n) la 6-(2-méthylphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4Jbenzodiazépine, o) la 6-(2-éthylphényl)-llH-pyridot2,3-b][lj4]benzodiazépine, 35 p) la 6-(2-méthoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][lj4]benzodiazépine, q) la 6-(2,4-dichlorophényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, et r) la 6-(3,4,5-triméthoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine.

44 s

T

EXEMPLES 32a à 32o

Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on cyclise les dérivés de méthanone suivants : la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-chlorophényl](phényl)méthanone, 5 la [2-[(3-amino-2-pyridinyDamino]-6-chlorophényl](phényl)mé thanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-bromophényl](phényl)mé thanone, la [2"C(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-fluorophényl](phényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-trifluorQméthylphényl](phényl)-= méthanone), 10 la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-méthylphényl](phényDméthanone, la [2-[(3-amino~2-pyridinyDamino]-5-méthylphényl](phényl)méthanone, la Γ2-[(3-amino-2-pyr idinyl)amino]-6-mé thylphényl](phényl)mé thanone, la [2- [(3-amino-2-pyridinyDamino ]-4-é thyl phényl] (phényl )mé thanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-méthoxyphényl](phényl)méthanone, 15 la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-éthoxyphénylKphényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-4-nitrophényl](phényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-nitrophény!](phényl)méthanone, la [2-[ (3-amino-2-pyridinyl)amino]-3-mé thyl phényl KphényDmé thanone, et la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-3~chlorophényl KphényDmé thanone, 20 pour obtenir les benzodiazépines suivantes : a) la 8-chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][1,4jbenzodiazépine, b) la 7-chloro-6-phényl-HH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, c) la 9-bromo-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][1,4Jbenzodiazépine, d) la 9-fluoro-6-phényl-HH-pyrido [2,3-b] [l,4 jbenzodiazépine, 25 e) la 6-phényl-9-trifluorométhyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, f) la 9-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l^jbenzodiazépine, g) la 8-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, h) la 7-métbyl-6-phényl-HH-pyrido[2,3-b][1,4jbenzodiazépine, i) la 9~éthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3~b3[ij4]'benzodiazépine, 30 j) la 9-méthoxy-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4,benzodiazépine, k) la 9-éthoxy-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][ij4]benzodiazépine, D la 9-nitro-6-pbényl~llH-pyrido[2,3-b][1^4jbenzodiazépine m) la 8-nitro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][i^jbenzodiazépine, n) la 10-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2jS-bjii^jbenzodiazépine, et 35 o) la 10-chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][χ^jbenzodiazépine.

45 EXEMPLES 33a à 33r

Selon le mode opératoire de l'exemple 15, mais en utilisant des quantités équimoléculaires de chacun des composés préparés dans l'exemple 31, on prépare les pyridobenzodiazépines 5 6-phényl-substituées suivantes : a) la 6~(4-éthylphényl)“N}N~diméthyl-llH-pyrido[2J3-b][l^benzodiazépine- 11- propana mine , b) la N,N-diméthyl-6-[4-(l-méthyléthyl)phényl]-llH-pyrido[2,3-b][l,4]- 1 benzodiazépine-ll-propanamine, c) la 6-(4-bromophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- zépine-ll-propanamine, d) la 6-(4~£luorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3~b][l}4]benzodia- - zépine-ll-propanamine, e) la 6-(4~éthoxyphényl)“N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- 15 zépine-ll-propanamine, f) la N,N-diméfchyl~6-(4-nitrophényl)-11H-pyrido[2,3-b][l^benzodiazépine-11-propanamine, g) la N,N"diméthyl"6"[4-(trifluorométhyl)phényl]-llH-pyrido[2,3-b][l,4]- benzodiazépine-ll-propanamine, 20 h) la N,N-diméthyl-6-(3~méthylphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l}4]ben2odia- zépine-ll-propanamine, i) la 6-(3-éthylphényi)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- zépine-ll-propanamine, j) la 6-(3-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3~b][l>4]benzodia- 25 zépine-ll-propanamine, k) la ô-(3-éthoxyphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l}4]benzodia- zépine-ll-propanamine, l) la N,N-diméthyl-6-(2-nitrophényl)-llH-pyrido[2,3-b][i,4]benzodia-zépine-ll-propanamine, 30 m) la NJN-dimétbyl-6-r4-(tri£luorométhyl)phényl]-llH-pyrido[2,3-b]ClJ4]- benzodiazépine-ll-propanaraine, n) la N,N-di.méthyl-6-(2-méthylphényi)-llH-pyrido[2,3-b][l>4]benzodia- zé pine-1X-prûpana mine o) la 6-(2-éthylphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- 35 zépine-ll-propanamine, 46 p) la 6-(2-méthoxyphényl)-Ν,Ν-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazépine-11-propanamine, q) la 6-(2,4-dichlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazëpine-ll-propanamine, et 5 r) la N,N-dimathyl-6~(3,4,5-triméthoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]-benzadiazépine-ll-propanamine.

EXEMPLES 34a à 34o j Selon le mode opératoire de l'exemple 13, mais en utilisant des quantités équimoléculaires des composés préparés dans ; 10 l'exemple 32 au lieu de la 9-chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-bHl,4]- benzodiazépine, on prépare les pyridobenzodiazépines suivantes : a) la 8-chloro-N3N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- zépine-ll-propanamine, b) la 7-chlorQ-N3N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- 15 zépine-ll-propanamine, c) la 9»broma-N,N-diméthyl-6-phényl~llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zépine-ll-prapanamine, d) la 9'"£luoro--N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- zépine-ll-propanamine, 20 e) la N,N-diméthyl-6-phényl-9-(trifluorométhyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]- benzodiazépine-ll-propanamine, f) la N,N,9-triméthyl-6-phényl-nH~pyrido[2,3~b][l,4]benzodiazépine- 11-propanamine, g) la N1NJ8-triméthyl-6-phényl-ilH-pyridoC2,3-b][l,4]benzodiazépine- 25 11-propanaraine, ' h) la N,N,7-triraéthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine- 11-propanamine, i) la 9-éthyl~N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l}4]benzodia-zépine-ll-propanamine, 30 j) la 9-méthoxy-N,N-diméthyl-6~phényl-UH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- zépine-ll-propanamine, k) la 9-éthoxy-N,N'»diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- zépine-ll-propanamine, l) la Ν,Ν-diméthyl"9-nitro-6~phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- 35 zépine-ll-propanamine, ! 47 * ra) la NjN-diméthyl-e-nitro-ô-phényl-llH-pyridofëjS-blCl ^benzodia- zépine-ll-propanamine, n) la N,N310-triméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l^jhenzodiazépine- ll-propanamine, et 5 o) la 10-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia- zépine-ll-propanamine EXEMPLES 35a à 35c

Selon le mode opératoire de l'exemple 1 et en remplaçant la 3-amino-2-chloropyridine par des quantités équimoléculaires des 10 composés suivants : la 4-amino*-3-chloropyridine, la 3-amino-4-chloropyridine, et la 2-amino-3-chloropyridine, on obtient : 15 a) la 6-phényl-llH-pyrido[3,4-b][l,4]benzodiazépine, b) la 10-phényl-5H-pyrido[4,3-b][l,4]benzodiazépine, et c) la 10-pbényl-5H-pyrido[3,2-b][l,4]benzodiazépine.

EXEMPLES 36a a 36c

Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme 20 les composés suivants : la [2-[(4-amino-3-pyridinyl)amino]phénylméthanone la [2-[(3-amino-4-pyridinyl)amino]phénylméthanone, et la [2-[(2-amino-3-pyridinyl)amino]phénylméthanone, en les composés suivants : ' 25 a) la 6-phényl-llH-pyrido[334~b][l,4]benzodiazépine, b) la 10-phényl-5H-pyrido[4,3-b][l,4]benzodiazépine, et c) la 10-phényl-5H-pyrido[3,2-b][l,4]benzodiazépine.

EXEMPLES 37a à 37c

Selon le mode opératoire de l'exemple 9, mais en 30 remplaçant la 6-ph«nyl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine par des quantités équimoléculaires des composés suivants ' la 6-phényl-llH-pyrido[3}4-b][l^benzodiazépine, la 10-phényl-5H“Pyrido[4,3~b][l,4]benzodiazépine, et la 10-phényl-5H-pyrido[3,2-b]Γ1,4]benzodiazépine, 48 « on obtient les composés suivants : a) le N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[3,4-b][i,4]benzodiazépine-ll- pro pana mine, fuma rate b) le N,N-diméthyl-10-phényl-5H-pyrido[4,3-b][l,4]benzodiazépine-5-5 propanamine, fumarate, et c) le N,N-diméthyl-10-phényl-5H-pyrido[3,2-b][l^Ibenzodiazépine-S- propanamine , fumarate.

EXEMPLE 38 5,6-Dihydro-6-phényl-N-méthyl-tlH-pyrido[2 ,3-bl [l ,4]benzodiazépine-ll-- 10 propanamine A une solution de 1,4 g (0,0035 mole) d'ester méthylique de l'acide N-[3-[6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-yI]-propyl]carbamique (de l'exemple 29) dans le tétrahydrofuranne, on ajoute sous atmosphère d'azote 0,4 g (0,0105 mole) d'hydrure de 15 lithium et d'aluminium et il se produit une réaction légèrement exothermique. On refroidit le mélange pour éviter une surchauffe.

On agite le mélange à la température de reflux pendant 16 h. La chromatographie en couche mince indique que seule une conversion partielle s'est produite. On rajoute 0,4 g (0,0105 mole) d'hydrure 20 de lithium et d'aluminium et on porte le mélange à reflux pendant une nuit. La chromatographie en couche mince indique que le produit est principalement constitué du composé désiré.

EXEMPLE 39 6-(2-Thiényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine ^ 25 Selon le mode opératoire de l'exemple 20, on chauffe la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl](2-thiényl)méthanone avec de l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur dans un solvant organique en chassant l'eau avec un piège de Dean-Stark pour obtenir le composé désiré.

30 EXEMPLE 40 6-(3-Thiényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine

Selon le mode opératoire de l'exemple 20, on chauffe la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]pbényl](3-thiényl)méthanone avec de l'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur dans un solvant organique 49 r * en chassant ,l'eau avec un piège de Dean-Stark pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 41 6-(2-Pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazéplne 5 Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on cyclise la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl](2-pyridinyl)mé thanone pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 42 ; 6-(3-Pyridinyl)-llH-pyrido[2.3-b][l,4]benzodiazépine 10 Selon le mode opératoire de l’exemple 3, on cyclise la [2-[(3-amino-2-pyrid inyl)amino]phényl](3-pyridinyl)mé thanone pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 43 6-(4-Pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine 15 Selon le mode opératoire de l'exemple 3, on cyclise la [2-[(3-amino-2-pyr id inyl)amino]phényl](4-pyrid iny1)mé thanone pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 44 N.N-Diméthyl-6-(2-thiényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-20 propanamine

Selon le mode opératoire de l’exemple 23, on fait réagir la 6-(2-thiényl)-UH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine avec de l'hydrure de sodium puis avec du chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir le composé désiré.

25 EXEMPLE 45 N,N-Ditnéthyl-6-(3-thiényl)-llH-pyrido[2.3-b][l.4]benzodiazépine-ll- propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir la 6-(3-thiényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine avec l'hydrure 30 de sodium puis avec le chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir le composé désiré.

i ! » ψ 50 EXEMPLE 46 N,N-Diméthyl-6-(2-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b]Çl,4]benzodiazépine-ll-propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir 5 la 6-(2-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine avec l'hydrure de sodium puis avec le chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir le composé désiré.

EXEMPLE 47 N ,N-Diméthyl-6-(3-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-bHl .43ben.godiazépine-ll-- 10 propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir = la 6-(3-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine avec l'hydrure de sodium puis avec le chlorure de 3-diméthylaminopropyle pour obtenir le composé désiré.

15 EXEMPLE 48 N,N-Diméthyl-6-(4-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b][l.4]benzodiazépine-ll“ propanamine

Selon le mode opératoire de l'exemple 23, on fait réagir la 6-(4-pyridinyl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine avec l'hydrure 20 de sodium puis avec le chlorure de 3-diméthylaminopropyle.

EXEMPLES 49a à 49g

Selon le mode opératoire de l'exemple 6, on transforme les dérivés de méthanone suivants correspondant aux intermédiaires 15a à 15g : 25 la [2-[(3-amino-4-mé thyl-2~pyridinyl)amino]phénylIphénylméthanone, la [2-[(3-amino-5-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, la [2-[(3-amino-6-méthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, la [2-[(3-amino-5,6-diméthyl-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, la [2-[(3-amino-6-méthoxy-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, 30 la [2-[(3-amino-2-méthyl-4-pyridinyl)amino]phényl]phénylméthanone, et la [2-[(3-amino-5-méthoxy-2-pyridinyl)-amino]phényl]phénylméthanone, en les pyridobenzodiazépines suivantes : 4

S

51 a) la 4-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b]Cl,4]benzodiazépine, b) la 3-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l ^benzodiazépine, c) la 2-méthyl-6-phényl-llH~pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, d) la 2,3-dimethyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine 5 e) la 2-méthoxy-6-phényl-llH-pyridoC2,3-b][l}4]benzodiazépine, f) la l-méthyl-10-phényl-5H-pyrido[4,3-b][l}4]benzodiazépine,. et g) la 3-méthoxy-6-phényl-llH-pyrido[2,3 b][l,4]benzodiazépine.

EXEMPLES 50a à 50p

Selon le mode opératoire de l’exemple 23, on fait réagir 10 les pyridobenzodiazépines préparées dans l’exemple 49 avec l'hydrure de sodium et le chlorure de 3~diméthylaminopropyle pour obtenir les composés suivants : a) la N,N,4-tri.méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine, 15 b) la N,N,3-triméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine, c) la N,N,2-triméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll- propanamine, d) la N,N,2J3-tétraméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3~b][l,4]benzodiazépine-20 11-propanamine, e) la 2-méthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-zépine-ll-propanamine, f) la N ,N, 1-trimé thyl-10-phényl-5H-pyrido[4,3-b]Cl,4 Jbenzodiazépine-5-propanamine, et 25 g) la 3-méthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodia-- zépine-ll-propanamine.

EXEMPLES 51a à 51c

Selon le mode opératoire de l'exemple 22, mais en utilisant au lieu de la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl](4-fluoro- 30 phényl)méthanone les composés suivants : la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl](2-fluorophényl)méthanone, la [2-[(3-amino-2-pyridinyl ) amino]phényl](2-chlorophényl)méthanone, et la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl](2-bromophényl)méthanone, on obtient· les composés suivants : - ’ . 52 s a) la 6-(2-fluorophényl)-llH-pyrido[2,3-b3[l,4]benzodiazépine, b) la 6-(2-chlorophényl)-llH-pyrido[2J3-b]tl,4]ben20diazépineJ et c) la 6-(2-bromophényl)-llH-pyrido[233-b][l34]benzodiazépine.

EXEMPLES 52a à 52c 5 Selon le mode opératoire de l'exemple 23 en remplaçant la 6-(4-fluorophényl)-llH-pyrido[233-b][l34]benzodiazépine par les pyrido[l}4]benzodiazépines suivantes :

la 6-(2-fluorophényl)-llH-pyrido[233-b][l34]benzodiazépine3 la 6-(2-chlorophényl)-llH-pyrido[2,3->b][l 34]benzodiazépine, et 10 la 6-(2-bromophényl)-llH-pyrido[233-b][lJ4]benzodiazépineJ

on obtient : a) la 6-C2-fluorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2i3-b][l,4]benzo-diazépine-ll-propanamine, F. 92-94°C; solvant de recristallisation : alcool isopropylique/éther isopropylique, 15 b) la 6-(2-chlorophényl)-NJN-diméthyl-lUl-pyridol2,3-b][l,4]benzodia-zépine-ll-propanamine, F. 104-105°C; solvant de recristaliisation : éther isopropylique} et c) la 6-(2-bromophényl)-N3N-diméthyl-llH-pyrido[233-b][l}4]benzodia-zépine-ll-propanamine3 F. 96-9S°C; solvant de recristallisation : 20 éther isopropylique.

EXEMPLES 53a et 53b

Selon le mode opératoire de l'exemple 9 en remplaçant le chlorure de 3-diméthylaminopropyle par le chlorure de 3-diméthyl-amino-2-méthylpropyle et le chlorure de 4-diraéthylaminobutyle, on 25 obtient : a) le N3N,ß-triméthyl-6-phényl-llH-pyrido[233-b][l34]benzodxazépine“ ll-propanamine3 fumarate, et b) le N}N-diméthyl-6“phényl“llH-pyrido[233-b][l34]benzodiazépine-ll- butanamine, fumarate, 3° EXEMPLES 54a et 54b

On reprend le mode opératoire de l'exemple 11 en remplaçant le 4-(3'-chlorophényl)morpholine, chlorhydrate par les composés suivants : » 53 le l-O-chlpropropyl)-pyrrolidiiie, chlorhydrate, et le l-(3-chloropropyl)“4-méthylpipérazine, chlorhydrate pour obtenir les composés suivants : la 6-phényl“ll-[3-(l“pyrrolidinyl)propyl3-llH-pyrido[2,3-'b][l,4]“ 5 benzodiazépine, et la 6-phényl“ll-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyl]“llH-pyrido[2,3-b]“ [1,4]benzodiazépine.

EXEMPLES 55a à 55c

On reprend le mode opératoire de l'exemple 9 en remplaçant ; 10 la 6“phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine par les composés suivants : : la 8-méthyl-6-phényl“llH-pyrido[3,4-b][l,4]benzodiazépine, la 6-(4“chlorophényl)“llH-pyrido[3,4“b][l,4]benzodiazépine, et la 3-méthoxy-6“phényl-llH-pyrido[3,4-b][l,4]benzodiazépine 15 pour obtenir les composés suivants : a) la N,N,8-triméthyl“6-phényl-llH-pyrido[3,4-b][l,4]benzodiazépine-11-propanamine b) la 6-(4-chlorophényl)-N,N-diméthyl“llH-pyrido[3,4-b][l,4]benzodia- zépine-ll-propanamine, et 20 c) la 3-méthoxy-N,N-diméthyl“6-phényl-llH-pyrido[3,4“b][l}4]benzodia- zé pine-11-propanamine.

EXEMPLES 56a à 56d

On reprend le mode opératoire de l'exemple 17 en remplaçant la 8-chloro-6-phényl“llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine 25 par les composés suivants : la 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, la 8-chloro-6-(2-nitrophényl)-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine, la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-llH-pyridot2,3-b][l,4]benzodiazépine, et la 8-chloro-6-(2“bromophényl)-llH-pyrido[2,3-b]Cl,4]benzodiazépine 30 pour obtenir les composés suivants : a) la ll-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l}4]benzodiazépine, b) la 8-chlorO“ll-méthyl-6-(2“nitrophényl)~llïï-pyrido[2>3-b][lJ43- benzodiazépine, F. 165-166°C; solvant de recristallisation : alcool éthylique, t * 54 c) la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-ll-méthyl-llH-pyrido[2,3-b][l^4]— benzodiazépine, F. 150-152°C; solvant de recristallisation : alcool isopropylique/éther isopropylique, et d) la 6-(2-bromophényl)-8-chloro-ll-méthyl-llH-pyrido[2,3«b][l 4]- 5 benzodiazépine, F. 121-123°C; solvant de recristallisation : éther isopropylique.

EXEMPLE 57 » Ester méthylique de l'acide N-méthyl-N-[(llH-pyridoi2,3-b][l.43benzo- diazépine-ll-yl)propyl]carbamique 10 On prépare le composé désiré par réaction de la 6-phényl- HH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine et de l'ester méthylique de 1'acide (3-chloropropyl)méthylcarbamique.

EXEMPLE 58 9-Hydroxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2.3-b][l,4]benzodiazépine-15 11-propanamine

On prépare le composé désiré par réaction de la 11-C3-(diméthylamino)propyl]-9-méthoxy-6-phényl-llHpyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazépine avec l'acide iodhydrique et l'acide acétique glacial.

EXEMPLE 59 20 3-Hydroxy-N ,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-11-propanamine

On prépare le composé désiré par réaction de la 3-méthoxy-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3~b][l,4]benzodiazépine-ll-propana-" mine avec l'acide iodhydrique et l'acide acétique glacial.

' 25 Compositions et administration

On peut administrer des quantités efficaces des composés à activité pharmacologique de formule Ip et/ou de formule II à l'homme à des fins thérapeutiques selon les modes habituels d'administration et sous des formes habituelles par voie orale, sous forme de solutions, 30 émulsions, suspensions, pilules, comprimés, capsules avec des véhicules acceptables en pharmacie et par voie parentérale sous forme de solutions stériles.

» 55

Des exemples de véhicules solides pour l'administration orale sont le lactose, le stéarate de magnésium, le gypse, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine ou la gomme arabique. Des exemples de véhicules liquides pour 5 l'administration orale sont les huiles végétales et l'eau.

Pour l'administration intramusculaire, le véhicule ou excipient peut être un liquide stérile convenant à la voie parentérale tel que l'eau ou une huile convenant à la voie parentérale, telle que de l'huile d’arachide contenue dans des ampoules.

10 Bien que de très petites quantités des matières actives de l'invention soient efficaces dans le cas d'un traitement mineur ou dans le cas d'administration à des sujets ayant un poids corporel relativement faible, les doses unitaires sont généralement de 5 mg ou plus et de préférence de 10, 25, 50 ou 100 mg ou même plus et on les 15 administre de préférence trois ou quatre fois par jour selon, bien entendu, l'urgence de la situation, le composé utilisé et le résultat particulièrement désiré. Des doses unitaires de 25 à 200 mg semblent être optimales, une gamme plus étendue semblant être d'environ 10 à 50 mg. Les doses journalières généralement nécessaires sont comprises 20 entre environ 0,3 et environ 20 mg/kg et de préférence 0,3 à 10 mg/kg pour les composés les plus actifs. On peut combiner les ingrédients actifs de l'invention à d'autres agents à activité pharmacologique compatibles. Il suffit que l'ingrédient actif soit en une quantité efficace, c'est-à-dire telle qu'on obtienne une posologie appropriée 25 conforme à la forme d'administration utilisée. Bien entendu, on peut administrer pratiquement simultanément plusieurs doses unitaires.

Les posologies individuelles ainsi que les posologies journalières doivent bien entendu être déterminées selon les principes médicaux classiques sous la direction d'un médecin.

30 Des compositions caractéristiques contenant les composés à activité pharmacologique de l'invention figurent ci-après.

COMPOSITIONS

1. Capsules

On prépare des capsules contenant 10 mg à 50 mg d'ingré-35 dient actif. Pour des quantités plus importantes d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose.

» 56 10 mg par 50 mg par Mélange typique pour capsule capsule capsule

Ingrédient actif sous forme d'un sel 10 50

Lactose 259 219 5 Amidon 126 126

Stéarate de magnésium A 4

Total 399 399 D'autres compositions pour capsules contenant de préférence une quantité plus importante d'ingrédient actif sont les M suivantes : 100 mg par 250 mg par 500 mg par

Ingrédients capsule capsule capsule

Ingrédient actif sous forme d'un sel 100 250 500

Lactose 214 163 95 : 15 Amidon 87 81 47

Stéarate de magnésium 4 6 8

Total 399 500 650

Dans tous les cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et 20 on introduit le mélange dans des capsules.

2, Comprimés

Une composition typique pour préparer des comprimés contenant chacun 5,0 mg d'ingrédient actif figure ci-après. On peut utiliser la composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif 25 par modification du poids du phosphate dicalcique.

Par comprimé, mg 1. Ingrédient actif 10,0 2. Amidon de maïs 15,0 3. Amidon de maïs (empois) 12,0 30 4. Lactose 35,0 5, Phosphate dicalcique 132,0 6, Stéarate de calcium 2.0

Total 202,0

On mélange uniformément 1, 2, 4 et 5. On prépare .3 sous 35 forme d'un empois à 10% dans l'eau. On granule le mélange avec l'empois d'amidon et on fait passer la masse humide au tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on les fait 57 passer au tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on façonne en comprimés.

3. Solution stérile injectable à 2% Far ml

Ingrédient actif mg 20 5 Conservateur, par exemple chlorobutanol % p/v 0,5

Eau injectable q.s,

On prépare la solution, on clarifie par filtration, on conditionne dans des flacons, on bouche et on autoclave.

Bien entendu, diverses modifications peuvent être 10 apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention.

% 58 TABLEAU 1 °C-Ar

H

Intermédiaire _Ar_ γ Z

10 1 CeH5- H H

2 ?6H5~ H 4-cl

> ? 4-CH3-CeH4- H H

4 2-Cl-C6H4- H 5-Cl

5 a 4-C2H5-CeH4- H H

15 b) 4“i-C3H7-C6H4- H H

c) 4-Br~C6H4 H H

dj 3-f-c6h4- h h e 4-OC2H5-C6H4- h h f 4-no2-c6h4~ h h 20 g 4-cf3~c6h4- h h b) 5-CH3-C6H4- h h i) ?-C2H5-C6H4- h h

j) 3-0CH3-CeH4- H H

fc) 3-OC2H5-CsH4- h h

25 1 2-N02-CeH4- H H

Π») 2-CF3-C6H4- h h n) 2-CH3-C6H4- h h

o) 2-C2H5-C6H4- H H

P) 2-0CH3-C6H4- H H

30 q) 2,4-cl»-c6h3- h h

r 3,^5-(0CH3)3-CeH2- H H

S 2-F-CeH4- h h

t) 2-Cl-CeH4 H H

u) 2-Br-CeH4 H H

35 6 a) CeHs- H 5-Cl b) CeH5-- H 6-Cl c) CeH5- H 4-p d C6Hs- H iJ-Br ,Λ e CeHs- H 4-CF3 40 f CeHË- H 4-Me g) CeHs- H 5-Me b) CsH5- H O-CHa i CSH5- H 4-CgH5 j) CaH5- H 4-0CH3 45 k.) CeHs- H 4 -OCg Hg 1) CeHs- H 4-Nûg m! CeH5- H 5”N0s n) CaH5- H 3-CH3 o) CeH5- H 3-Cl » TABLEAU 1 (suite) 59 !

Intermédiaire Ar_ Y 2

8 5-Cl-CsH4- H H

5 9 *i-F-C6H4- H H

10 2-thiényle H H

11 5-thiényle H H

12 2-pyridiny]e H H

13 J-pyridinyle H H

10 11} ^-pyridinyle H H

15a CeHs- i}-CH3 H

15b C6H5- 5-CH3 H

15c C6H5- 6-CH3- H

15<3 CeH5- 5>δ-(0Η3)2 H

15 15e CeHs- 6-OCH3 H

15g CeH5- 5-OCH3 H

O

'c~Ar

H

7a CeHs~ H H

l6d CeHs- 5-CH3 H

25 6 CßHs- Ö-CH3 H

f C6H5- 2~CH3 H

H

7b CeH5- H H

15 f CeH5- 2-CH3 .H

O

35 C-Ar

H

7c CeHs- H H

0 loa CeHs- 5-CH3 H

b C6H5- M(CH3)2 H

c CeH5- 5”CsHs H

i , ! * 60 TABLEAU 2 Af_N'(H)n Y*\

R

Exemple „ _ , --— £ £r. X 2n Sel 1 H CeHc- H HO” 2 H C0K5 H D-Cl 0 10 ? K CeHE H 9-C1 0 * H 2-Cl-CeH4- H 6-C1 1 î « l-Ci~CeH4 H H οχ « <ί-0Η3-06Η4- H H 0 - I H , l-0CH3-CeH4- H H Q - 15 8 - CH5Ja-»(CH3ia CeHs- H 8-Cl 0 oxalate 9 “(cHg)3-N\CH3^2 CßU5- H HO fumarate ” "(CHa >a"K; CH3I2 CeHs- H Ho fumarate II "-(CHa }3-%- GeH5- H H 0 fumtriste morphoiinyle 20 12 -(^)3-^^285)2 CeHE- H HO oxalate 15 -(082/3-^0^)2 CeHs- H 9-C1 û fumarate 1' -(CHeJ3-1- C8h5- H II 0 fumarate piperidinyle 15 -(082)3-^(083)2 ^-Cl-CeH4- H HO fumarate 1- -(CHa-Kv CHs)z CeH5- H 8-Cl 0 oxalate -CH3 CeH«- H 8-Cl 0 1)? -)0¾ )3-n(ch3^2 ^-CH3-ceH4- h HO fumarate 19 -( CHa ) s-in CH3 j2 Ji-0CH3-CeH4- H HO fumarate on|0 H 5-Cl-CeH4- H H 0 - 21 -(0¾)3-n(0H3)2 2-cl~c6H4- H HO fumarate 22 H ^-Γ-0βΗ4- H H 0 - 23 “ICH2 ;3-N(CH3)g *t-F-CBH4- H H O HCl, OB84 -(0¾ )3.-1- 1 CeH*- H HO 1 *' Us° 55 phcalimidoyle 25 —(CHg)3—HHg CeHs- H H 02 HCl,

, , , 2 HftO

26 -(cHs)3-NH2 CeH5- H R 0 " 2? -(CH8)a-N«CH- C6H5- H H O - 40 oc2h5 28 -jCHeîa-KHCHs CeHe- H H 0 2 HCl 29 -(che)3-nhc(q)- C6H5- h H 0 - 0C£H5 30 -(CHs)3-N(cH2)2 CgHg- H H 12 HCl, 45 , „ . 0,5 8,0 31 a H 4-c2h5-c6h4- h h 0 * - - b] H 4-i-c3H7-CeH4- H 00- c> » *t-Br-CeH4- H H Q - <* H fi-F-CeH4» H H 0 - • « 50 e H ^-0CsH5-CeH4- H H 0 - f H 4-HOa-CeH4- H H G - 2) H ii_CF2-CcK4- H H G - h( H -4-CH3-CeH4- H H 0 - 1 » 3-CaH5-CeH4- H 8 0- 55 : h 3-ocH3-ceH4- h h g * H 3-OCaH5-CeH4- H H 0 - 1) H 2-N0g“CeH4- K H 0 - H 3-CFa-Ce,H4- H H O - n 8 8-CH3-CeH4- H H 0 - 60 o) H 2-CaH5-CeH4- K Ho P) 8 2-OCHs-CeH4 H H O 1 r) H ΪΛ,Μύν.Ίί)}· H H O -

Celig- $ TABLEAU 2 (suite 1) 61

Exemple R ' Ar Y z n _Sel 32 aj ' H CgHç- H 8-Ci 0 b H CeHs- H 7-Cl 0 5 c H CeHs- H 9-Br 0 d) H CaHs- . H 9-F 0 e) H CaHr- H 9-CF3 0 f) H CBHE- H 9-CHa 0 1n 9) H CgHe- H 8-CH3 0 iü h H CeHs- H 7-CHa 0 i H CeH's - H 9-¾% 0 k D) h CeH5- H 9-0CH3 0 k H Ce%- H 9“OCaH5 0 H- CeH5- H 9-KO* 0 15 m) H Ce%- H 8-NOg 0

n) H CeHs- H 10-CHa O

o) H CeHs- H 10-Cl O

33 a) -(CHs)3-N(CH3)2 Ji-C2H5-CeH4- H H 0 - 20 b) - CHgJa-N;cH3)a J*-i-CaH-,-CeH4- H H 0 - c) - CHgJa-NfCHaÎE 4-Br-CeH4- H H O - d) - CHe)3-N;CH3 2 *-F-CeH4- H H O - e - CHîis-N CH3 2 *)-00εΗ3-ΰβΗ4- H H 0 - £ - CHe a-N CH3)b ^-N02-CeH4- H H O - 25 g) -(CHa)3-N(CH3)2 J*-CF3-C6H4- H H O - h - CHsla-N CH3U 3-CH3-CeH4- H H O - i - CHa;3-N CH3)a ?-C2H5-CeH4- H H O - D -fCHc 3-N CH3)2 ?-0CH3-CeH4- H H O - -(CHa)3-H(CH3'2 3-0C2Hs-CeH4- H H O - 30 1 - CH2i3-K CH3U 2-NOg -CeH4- H H 0 - ΤΓ, - CHe a-N CH3)2 3-CF3-CeH4- H Ηθη .CHb)S-N CH3'2 2-CH3-CaH4- H H O - ° “ CHSJ3-N(CH3 g 2-C2H5-CflH4- H H 0 - p “VCHa 3-N CH3 g 2-0CH3-CeH4- H H 0 35 q] - CHs 3-N CH3U 2,MCl)a-CeH3- H H 0

r; -(cHBÏa-N(CBa)B 3,*,5-(θΟΗ3)8- H H ' O

C6Ha

3* a) -(CH£)3-NfCH3)2 CeHs- H B-Cl O

b( - CHe 3-N(CH3 z CeHE- H 7-Cl O

4U c/ -(CHa)3-N(CH3)a CeHs- H 9-Br O

d) -!CH2 a-N CH3)8 CeH5- H 9-F O - e; - CH2)3-N .CH3 g CeH5- H Q-CFa 0

f - CHg 3-N CH3 a CeHs- H 9-CH3 O

S - CHa U-N CH3U CeH5- H 8-CH3 O

45 h -(CHa a-N CH3 2 CeHs- H 7-CH3 0

i) -(CHa )3-Ki CH3)2 CeHs- H 9-C2% O

j > -{CHa ia-N-.CHsîa CeHs- H 9-OCH3 O

k) -(CHa )3-N(CHa)a CeH£- H 9-00¾¾ O

1 -(CHa)3-N CH3)2 Ce%- H 9-NO» 0 50 m - CHa s-N CH3 a 0βΗ3- · H 8-N0a 0

n) -(CHa)3-N(CH3)a CeHs- H 10-CH3 O

o) -(CHa)3-N(CH3)2 CeH5- H 10-Cl O

38 -(CHa)3HHCH3 CeHs- H H 1 39 H 2-thiényle H H O - 55 H 3-thiényie 'h h o {*£ H 2-pyridinyle H H O - H 3-pyridinyle H H O - 1*3 H **-pyridinyle H H O - ^ -(CH2)3-N(CHa)a 2-thiényle. H H 0 - 60 1*5 -(CHa )3-N(CHa)a 3-thiényle H H O - «5 -(CHa)3-N(CH3)a 2-pyridinyle H H 0 - O -(CHa)3-N(cH3)2 3-pyridinyle H H O - **“ “(CHa )3-N(CH3)2 4-pyridinyle H H O - 62 TABLEAU 2 (suite 2) <*

Exemple £ ^ χ 2 n Sel ^9 *) H CeHs- Ji-CH3 H 0 - C b) H ce%- 3-CHa h Q -

5 c) H CeH5- 2-CHa H θά) H CeHs- S,3“(CH3)8 H

e) H CeHs- 2-OCHs H 0 - 9) H CeH5- 3-0CH3 H 0 50 a) -ÎCH2)3-N(CH3)2 CaHs- Ji-CHg H 0 10 b - CHs s-N CHa a CeHs- ' 3-CHs H 0 - «0 -(CHa)s-H(CH3)8 CeHg- ?-CH- H- θά - j<% a-N CH3U CeHs- 2,3-(CH3)8 H 0 e - elfe s-n(ch3U CeHs- 2-OCHa H Q - g) -(CH2)a-N(CH3)2 CeH5- 3-OCHs H 0 15 51 a) H 2-F-CeH4- H H Q - - b H 2-Cl-C6H4- H H 0 - c) H 2-Br-CeH4~ H H 0 52 a) -(CH2)3-N(CH3)2 2-F-CeB4- H H 0 - on b - CHe 3-N CH3 a 2-Cl-CeH4- H H O - 20 c) -(cHalâ-KÎCHsls 2-Br-CeH4 H H 0 - 53 ®) -CH2CH(ch3)ch2- CeHg- H Ho fumarate N(ch3)2 b) -(0¾) 4-n(ch3)2 ceH5- H Ho fumarate 51* a) -(CHg)a-l- CeHs- H H 0 - 25 pyrrolidinyle b) -( CHa ) 3-^- , CeH5- H HO- methylpiperazine . 1-yle on ^5 a) -CH3 CeH5- H H 0 •30 b -CH3 2-N02-CeH4- H 8-Cl 0 c -CH3 2-Cl-CeH4- H 8-Cl 0 â) -CHa 2-Br-CeH4- H 8-Cl 0 57 -( 0¾ )a-N(CH3 ) - C6Hs- H H 0 - C(0)0CH3 35 58 -(CHeU-NfCHsU CeHs- H 9-OH 0

59 -(0¾ J 3-N(cH3 )2 CeHs- 3-OH H Q

jH)n

ZNY

40 R

35 «) H CeH5- H H Q - 36 a H CeHs- H H 0 - 37 a) -(0¾)s-n(ch3)2 CeHg- H H 0 fumarate 55 a) -(0¾)3“N(CH3)2 CeHs- H 8-CH3 0 45 b - 0¾ a-N ch3 2 ceHs- 3-OCH3 H 0 C) -(0¾ )s-n(cH3)2 ¢8¾. H H 0 -

Ar (H)n

R

50 TABLEAU 2 (suite 3) ' » 63 j «

Exemple r Ar y z n Sel 3= b' H CeHr- H H 0 - 3b b) H C0%- H H 0 - 5 37 b) -(cHÈ)s-N(CH3)e CeHs~ H H O fuMrate ^9 f) H CeHs- 1-CH& H O - 50 f) “(CH2)3-N(CH3)2 CeHs- 1-CH3 H O - 10

R

35 c) H CeH5- H H 0 - 3b c) H CeHs- H H 0 - 3? c( -( 0¾ ) 3~n{ ch3 )a ceH£- H HO fumarate

Claims

9 64
1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu’ils répondent à la formule : Ar\^r /(H)n R où 10. représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé- ç H rieur, -alk^-NR^R^ ou -alk^-N=C-0C„H.; 12 ^ ^ R et R représentent un atome d’hydrogène ou un radical 1 2 alkyle inférieur ou -C(0)0-alkyle inférieur, ou R et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent un radical hétérocyclique 15 choisi parmi les radicaux 1-phtalimido, 1-pyrrolidinyle, 4-morpho-linyle, 1-pipérazinyle et pipérazine-l-yle 4-substituée; Ar représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridinyle, 2- ou 3-thié-nyle, phényle ou phényle substitué par un à trois radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, 20 trifluorométhyle ou nitro pouvant être semblables ou différents; alk représente une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée comportant 1 à 8 atomes de carbone; Z représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou nitro; 25. représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou hydroxy qui peuvent être semblables ou différents; n est égal à 0 ou 1 et lorsque n est égal à zéro, le trait discontinu est une double liaison; 30 et leurs sels d'addition d'acides.
2. Composé selon la revendication l, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 8-chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][i,4]benzodiazépine. 65 J ft Ί*
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 9-chloro-6-phényl-llH-pyrido[2,,3-b][l34]benzodia-zépine.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 5 consiste en la 6-(4-chlorophényl)-llH-pyrido[2j3-b][l34]benzodia- zépine.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-(4-méthylphényl)-llH-pyrido[233-b][l34]benzodia-zépine.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il, consiste en la 6-(4-méthoxyphényl)-llH-pyrido[2,3-b][l34']benzodia-zépine.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 8-chloro~N3N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[233-b][l34].. 15 benzodiazépine-11-propanamine.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 8-chlora-N3N-diméthyl-6-phényl-llH-pyridOL233-b][l34]-benzodiazépine-ll-propanamine, oxalate [1/1].
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en la NjN-diméthyl-ô-phényi-llH-pyridof^^-b][l34]benzodia-zépine-ll-éthanamine.
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazépine-ll-éthanamine, fumarate [1/1].
12. Composé selon la revendication 13 caractérisé en ce qu'il consiste en la ll-[3-(4-morpholinyl)propyl]-6-phényl-llH-pyrido[233-b][1,4]benzodiazépine,
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il ' consiste en le ll-[3-(4-morpholinyl)propyl]-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b] 30 [l34]benzodiazépine3 fumarate [1/1].
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la N3N-diéthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzo-diazépine-ll-propanamine.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 35 consiste en le N,N-diéthyl-6-phényl-llH-pyrido[233-b][l34]benzo« diazépine-11-propanamine, oxalate [1/1], 66 i ! m
16. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 9-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl~llH-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-11-propanamine,
17. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 5 consiste en le 9-chloro-N,N-diraéthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4].. benzodiazépine-ll-propanamine, fumarate [1/1.].
18. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-phényl-ll-[3-(l-pipéridinyl)propyl]-llH-pyrido[2,3- t b][l,4]benzodiazépine.
19. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s consiste en le 6-phényl-ll-[3-(l-pipéridinyl)propyl]-llH-pyrido[2,3- s b][l,4]benzodiazépine, fumarate [1/1],
20. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-(4-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]- 15 [1,4]benzodiazépine-11-propanamine,
21. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 6-(4-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]~ [1.4] benzodiazépine-ll-propanamine, fumarate [1/1],
22. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en la 8-chloro-N,N-diraéthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-ll-éthanamine.
23. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 8-chloro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-ll-éthanamine, oxalate [1/1],
24. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 8-chloro-ll-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]-benzodiazépine.
25. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la N,N-diméthyl-6-(4-méthylphényl)-llH-pyrido[2,3-b]- 30 [1,4]benzodiazépine-11-propanamine.
26. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le N,N-diméthyl-6-(4-raéthylphényl)-llH-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-ll-propanamine, fumarate [1/1],
27. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 35 consiste en la 6-(4-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3~b3- [1.4] benzodiazépine-ll-propanamine. 3 67 Λ
28. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 6-(4-méthoxyphényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]-[l^jbenzodiazépine-ll-propanaminej fumarate [1/1],
29. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 5 consiste en la 6-(3-chlorophényl)-llH-pyrido[233-b][l,4]benzodia- zépine.
30. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-(3-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]- [1,4]benzodiazépine-ll-propanamine. - 10 31. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-(4-fluorophényl)-llH-pyrido[2j3-b][li4]benzodia-zépine.
32. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-(4-fluorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]-15 [l,4]benzodiazépine-ll-propanaraine.
33. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la ll-[3-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-isoindole-2-yl)pro-pyl]6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine.
34. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en la 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll- propanamine.
35. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]benzodiazépine-ll-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté.
36. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'ester éthylique de l'acide N-[3-[6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b3[l>4]benzodiazépine-ll-yl]propyl]méthanimidique.
37. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la N-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l;4]benzodiazé· 30 pine-ll-propanamine.
38. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le N-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l}4]benzodiazé-pine-ll-propanamine, dichlorhydrate.
39. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 35 consiste en l'ester éthylique de l'acide N-[3-[6-phényl-llH-pyrido-[2,3-b][lJ4]benzodiazépine-ll-yl]propyl]carbamique. 2 68 r,
40. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 5,6-dihydro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pÿrido[2,3,b]- [1.4] benzodiazépine-ll-propanamine.
41. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 5 consiste en le 5,6-dihydro-N,N-diméthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-ll-propanamine, dichlorhydrate hémihydraté.
42. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-5,6-dihydro-llH-pyrido-[2,3-b] [l,4]benzodiazépine.
43. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 5,6-dihydro-N-méthyl-6-phényl-llH-pyrido[2,3-b][l,4]- benzod iazépine-11-propanamine.
44. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-(2-fluorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]-15 [1,4]benzodiazépine-ll-propanamine.
45. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-(2-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-ll-propanamine.
46. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en la 6-(2-bromophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-ll-propanamine
47. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 8-chloro-ll-mëthyl-6-(2-nitrophényl)-llH-pyrido[2,3- b][1,4]benzodiazépine.
48. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 8-chloro-6-(2-chlorophényl)-ll-méthyl-llH-pyrido[2,3-^ b][1,4]benzodiazépine.
49. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en la 6-(2-bromophényl)-8-chloro-ll-raéthyl-llH-pyrido[2,3- 30 b][l,4]benzodiazépine.
50. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en le 6-(3-chlorophényl)-N,N-diméthyl-llH-pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-ll-propanaraine, fumarate [1/1].
51. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il 35 consiste en le 6-(4-fluorophényl)-N,N-diméthyl-llH~pyrido[2,3-b]- [1.4] benzodiazépine-ll-propanamine, chlorhydrate hémihydraté, «cl 69
52. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement de la dépression, caractérisés en ce qu’ils contiennent comme produit actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 51 ou leurs sels acceptables en pharmacie. 5 53. Médicaments selon la revendication 52, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 10 à 500 mg et mieux de 25 à 200 mg de produit actif par voie orale ou parentérale. - 54. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la 10 formule 0 · Ar
15. H où Ar représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou 2- ou 3-thiényle, phényle ou phényle substitué par un à trois radicaux choisis parmi les radicaux halogéno, alkyle inférieur, alcoxy 20 inférieur, trifluorométhyle ou nitro pouvant être semblables ou différents; Z représente un atome d'hydrogène ou un radical halogéno, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy ou nitro; Y représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux 25 choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, hydroxy, ou alcoxy inférieur qui peuvent Être semblables ou différents; et a leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. _ 55. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]phénylmétha-30 none.
56. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)araino]-4-chiorophényl3-phénylraéthanone,
57. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il 35 consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)araino]phényl](4-méthy1- phény1)mé thanone. \ * 70
58. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-chlorophényl](2-chlo-rophényl)méthanone.
59. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il 5 consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-3-chlorophényl]phényl-méthanone.
60. Composé selon .la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)araino]-4-fluorophényl]phényl« ^ méthanone. * 10 61. Composé selon la revendication 54, caractérisé en cequ'il consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl](3-chlorophényl)-méthanone.
62. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl](4~fluorophényl)- 15 méthanone.
63. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-amino-2“pyridinyl)amino]phényl]-(3-trifluoro-méthylphényl)méthanone.
64. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il 20 consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)araino]phényl]-(3-fluorophényl)-méthanone.
65. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)araino]phényl]-(2-fluoro-phényDméthanone.
66. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-araino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-chloro-phényl)méthanone. - 67. Composé selon la revendication 54, caractérisé en ce qu'il consiste en la [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]phényl]-(2-bromophényl)-30 méthanone.
68. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement de la dépression, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif l'un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 54 à 67 ou leurs sels acceptables en pharmacie. 71 t : f
69. Médicaments selon la revendication 68a caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 10 à 500 mg et mieux de 25 à 200 mg de produit actif par voie orale ou parentérale. ( S