NL8200549A - Door een fenylgroep gesubstitueerde pyrido1,4benzodiazepinen en tussenprodukten daarvoor. - Google Patents

Door een fenylgroep gesubstitueerde pyrido1,4benzodiazepinen en tussenprodukten daarvoor. Download PDF

Info

Publication number
NL8200549A
NL8200549A NL8200549A NL8200549A NL8200549A NL 8200549 A NL8200549 A NL 8200549A NL 8200549 A NL8200549 A NL 8200549A NL 8200549 A NL8200549 A NL 8200549A NL 8200549 A NL8200549 A NL 8200549A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
pyrido
phenyl
benzodiazepine
amino
compound according
Prior art date
Application number
NL8200549A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of NL8200549A publication Critical patent/NL8200549A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

% » t VO 2539
Door een fenylgroep gesubstitueerde pyrido[ 1 ,l+]benzodiazepinen en tussen-produkten daarvoor.
De uitvinding he eft betrekking op nieuwe pyrido[ 1 ,i+]ben-zodiazepinen, op farmaceutische preparaten welke deze bevatten en op me-thoden om depressie bij mensen te behandelen.
Het Britse octrooischrift 907.6^6 beschrijft de berei-5 ding van dibenzodiazepinen, welke aan koolstof zijn gesubstitueerd door fenylgroepen en aan het brugstikstofatoom tussen de fenylringen door een alkyl- of aminoalkylgroep.
Greig, M.E. et al. in J. Med. Chem. 14. No. 2, biz. 153 (1971) beschrijft dibenzodiazepinen welke analoog zijn aan de zojuist 10 genoemde welke nuttig zijn tegen anafylactische schokken,
Het Japanse octrooischrift 73/^3,520 (C.A. 8θ, 133501η beschrijft 6-fenyl-2,3,^ ,^-a-tetrahydro-l 1H-pyrido[2,3-b][ 1 ,U]benzodia-zepinen met krampwerende werking welke bijvoorbeeld bereid worden uit 2-aminobenzofenonen en ornithine.
15 De nieuwe pyrido[1,dibenzodiazepinen, volgens de uitvin- ding hebben de algemene formule 1 van het formuleblad waarin N binnen de ring aanduidt dat een der ringatomen een stikstofatoom is, terwijl 112 1 R een waterstofatoom, een lage alkylgroep, -alk -Nr R of -alk -N=CH- OC H ; i ^ 2 20 R en R elk een waterstofatoom, een lage alkylgroep, een -0(0)-0- lage 12 . alkyl voorstellen, of wel R en R samen met het aangrenzende stikstofatoom een heterocyclische groep kunnen vormen gekozen uit 1-ftaalimido-, 1-pyrrolidinyl-, k-morfolino-, 1-piperazino- en ^-gesubstitueerd piperazine- 1-ylgroepen, 25 -An is gekozen uit 2-, 3- en h-pyrridinyl, 2- of 3-thienyl- of fenylgroe-pen, waarbij de fenylgroep gesubstitueerd kan zijn door een tot 3 groe-pen gekozen uit halogeenatomen, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, trifluormethylgroepen of nitrogroepen,
Alk een rechte of vertakte koolwaterstofgroep met 1 - 8 koolstofatomen, 30 Z gekozen is uit waterstof- of halogeenatomen, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, hydroxygroepen of nitrogroepen, I is gekozen uit de groep bestaande uit waterstofatomen of een of twee groepen gekozen uit lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen of hydroxy- 8200549 * S' 2 groepen velke gelijk of verschillend kunnen zijn, n is gelijk 0 of 1, tervijl, vanneer n = 0, de stippellijn een aubbele binding is, of de zuuradditiezouten daarvan.
5 De verbindingen met formule 1 hebben vaarde voor de be- handeling van depressie of als tussenprodukten bij de bereiding van an-dere verbindingen met formule 1.
De nieuve [ 2- [ (amino-pyrridinyl)amino]f enyl ]arylmetha-non tussenprodukten (of precursors) velke zich in bet reactiemengsel 10 vormen voor ze vorden gecycliseerd tot diazepinen en velke bovendien vaardevol zijn als depressie-bestrijdingsmiddelen, vorden voorgesteld door formule 2 van het formuleblad, vaarin de verschillende substituen-ten de bovengenoemde betekenis hebben en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuraddit i e-zout en.
15 Bij de nadere definitie van de symbolen in de formules van het formuleblad en vaar die ook elders in deze beschrijving en_con- clusies voorkomen hebben de onderstaande termen de volgende betekenis:
De groep "alk " een rechte of vertakte koolvaterstofke-ten met 1 - 8 koolstofatomen vordt geillustreerd door een methyleen-, 20 ethyleen-, propyleen-, ethylideen-, 1.2-propyleen-, isopropylideen-, of 1.3-butyleengroep en dergelijke.
Onder "laag alkyl" vorden verstaan koolvaterstofgroe-’ pen met rechte of vertakte ketens met ten hoogste 8 koolstofatomen en deze vorden geillustreerd door groepen zoals methyl-, ethyl-, propyl-, iso-25 propyl-, butyl-, isobutyl-, tert.butyl-, amyl-, isoamyl-, hexyl-, hep-tyl-, octylgroepen en dergelijke.
Onder "halogeen" vorden verstaan chloor, broom, fluor en jodium en bij voorkeur chloor, broom en fluor.
Onder "U-gesubstitueerd piperazin-1-yl" vordt verstaan 30 een piperazine dat op de U-plaats is gesubstitueerd door een blokkerende lage alkylgroep of een lage alkylcarbonylgroep, velke in een later stadium kan vorden vervijderd onder vorming van het niet gesubstitueerde piperazine.
Farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten zijn de 35 zouten, gevormd door de pyridobenzodiazepinen volgens de uitvinding met een villekeurig zuur, dat fysiologisch aanvaardbaar is voor varmbloedige 8200549 * 3 dieren, velke zouten gevormd kunnen zijn door sterke of door zvakke zu-ren. Voorbeelden van sterke zuren zijn zoutzuur, zvavelzuur en fosfor-zuur. Voorbeelden van zvakke zuren zijn fumaarzuur, maleinezuur, barn-steenzuur, oxaalzuur, cyclohexaanzuur en dergelijke.
5 De 6-aryl-11H-pyrido[2,3-b][1 ^jbenzodiazepinen en de 5.6- dihydroderivaten velke vallen onder formule 1 hebben de 'formule 1v van het formuleblad.
De 6-aryl-11H-pyrido[3»^][1j^lbenzodiazepinen en hun 5.6- dihydroderivaten velke vallen onder formule 1 hebben de algemene for-10 mule 1x.
De 10-aryl-5H-pyrido[U,3-b][1,U]-benzodiazepinen en hun 10.11-dihydroderivaten velke vallen onder formule 1 hebben de algemene formule 1y van het formuleblad.
De 1Q-aryl-5H-pyrido[3,2-b][1,k]benzodiazepinen en hun 15 10.11-dihydroderivaten velke vallen onder formule 1 hebben de formule 1z van het formuleblad.
In al de formules Iv tot Iz hebben de symbolen R, Ar, Z en Y de bovengenoemde betekenis.
CM de verkzaamheid tegen depressie van de verbindingen 20 volgens de uitvinding te onderzoeken verd de methode gebruikt beschre-ven door Englehardt, E.L. et al., J. Med. Chem. 11(2) : 325 (1968) velke reeds eerder is gebruikt om de verkzaamheid van verbindingen aan te to-nen. De proeven verden als volgt uitgevoerd: 20 mg/kg van de te onderzoeken verbinding verd intraperitoneaal toegediend aan 5 volvassen vrouve-25 lijke muizen (ICR-DUB strain), ongeveer 30 minuten voor de toediening van een ptotische dosis (32 mg/kg IP) tetrabenazine (als het methaan sul-fonaatzout). 30 Minuten later verd de aanvezigheid of afvezigheid van volledige sluiting van het ooglid (ptosis) bij elk dier vastgesteld. Voor elke onderzochte verbinding kan een ED<-q (Medians effectieve dosis) voor 3Q het blokkeren van de door tetrabenazine veroorzaakte depressie bij mui-zen vorden vastgesteld met de procedure beschreven door Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 96: 99-113 (19^9)·
Verbindingen volgens de uitvinding vallend onder formule 1, velke verkzaam tegen depressie zijn bij de bovengenoemde procedu-35 re hebben de formule 1p van het formuleblad, vaarin: 1 1 2 R een vaterstofatoom, een lage alkylgroep of een groep -alk -R-R R ; 1 2 .
R en R leder een vaterstofatoom of een lage alkylgroep of samen met het 8200549 « Ί? k aangrenzende stikstofatoom een heterocyelische groep voorstellen, gekozen uit 1-pyrrolidinyl, 4-morfolinyl, 1-piperazinyl of 4-laag alkyl-piperaz in-1-yl;
Ar is gekozen uit de grqep bestaande uit 2,3- of 4-pyridinyl, 2- of 3-5 thienyl- en fenylgroepen, waarbij de fenylgroep kan zijn gesubsti- tueerd door een of drie gelijke of verschillende groepen gekozen uit halogeenatomen, lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen, trifluor-methylgroepen of nitrogroepen.
Aik een rechte of vertakte koolwaterstofketen met 1 - 8 koolstofatomen, 10 Z een waterstof- of halogeenatoom, een lage alkylgroep, een lage alkoxy-groep, een hydroxygroep of een nitrogroep, Y een waterstofatoom voorstelt of 1 of 2 gelijke of verschillende lage alkylgroepen, lage alkoxygroepen,-of hydroxygroepen, m gelijk is aan 0 of aan 1 en wanneer m gelijk is aan 0, stelt de stip-15 pellijn een dubbele binding voor, en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten.
. . . 1
De verbmdmgen met formule 1p waarin R een -alk - en 12 1 2 R en R groep is en R en R een lage alkylgroep of een waterstofatoom voorstellen bleken aanleiding te geven tot weinig voorkomen van antihista-20 minische, anticholinergische en cardiotoxische neveneffecten, bij het onderzoek bij dieren.
De pyridobenzodiazepinen, welke waardevol zijn bij de behandeling van depressies zijn de volgende:
Voorbeeld 25 No. Werkzame stof (vrije base) 9 N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine- 11-propanamine 23 6-(f luor f enyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzo- diazepine-11-propanamine 30 25 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine-11-propanamine 28 K-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepine-11- propanamine 52b 6-(2-chloorfenyl)-N,N-dimethyl-11 H-pyrido-[ 2,3-b] [ 1,^ ]ben- zodiazepine-11-propanamine · 35 Sommige verbindingen met formule 1, waarin het R-gedeelte een ftaalimido-, chloor-, carbamoyl- of imidaat-component bevatten, ko-men meer in aanmerking als tussenprodukten dan voor behandeling van de- 8200549 * » 5 pressies.
Een doel van de uitvinding is daarom nieuve 6-aryl-11H-pyrido[ 1 ,k]pyridobenzodiazepinen te vers chaffer, met verkzaamheid tegen depressie.
5 Een ander doel is een methode te vers'chaffen om depres sie te behandelen en farmaceutische preparaten voor toepassing daarbij.
Een ander doel is nieuve tussenprodukten te verschaffen voor de hereiding van door arylgroepen gesubstitueerde 11H-pyrido[1,^]-benzodiazepinen, die verkzaam tegen depressies zijn, tervijl sommige 10 van deze tussenprodukten zelf eveneens verkzaam zijn tegen depressies.
Andere doeleinden en voordelen van de uitvinding zul-len voor de deskundigen duidelijk zijn en andere zullen blijken uit de onderstaande beschrijving van de voorkeursuitvoeringen van de uitvinding en uit de conclusies.
15 De uitvinding omvat de nieuve pyridobenzodiazepinen en als tussenprodukten gebruikte methanolen, velke hierboven zijn genoemd bij formule 1 en 2 als nieuve verbindingen en de toepassing van deze verbindingen tegen depressie of als tussenprodukten bij de bereiding van andere depressie bestrijdingsmiddelen.
20 De reactievolgorde voor de bereiding van de verbindin gen volgens de uitvinding is aangegeven in de reactievergelijkingen in schema A. Andere procedures om sommige verbindingen met formule 1 te be-reiden zijn aangeduid door de reactievergelijkingen in de schema’s b, c en d .
25 Methanonen met formule 2 (schema A).
De methanon-tussenprodukten vorden bereid door ver-' hitten van een mengsel van het halogeenaminopyridine met een aminobenzo-fenon gedurende een korter tijd dan nodig is voor cyclisatie tot het py-rido-benzoaiazepine zoals kan blijken uit massaspectrografische chemische 30 analyse onder ionisatie.
Voor de [2-[(3-amino-2-pyridinyl)- amino-fenyl-metha-nonen zijn de vereiste omstandigheden ongeveer 1-1,5 uur bij 170 - 200°C. Deze methanonen kunnen desgevenst als hoofdprodukt vorden geisoleerd door afkoelen en toevoegen van een geschikt organisch oplosmiddel, bijvoor-35 beeld methyleenchloride, dat de niet omgezette uitgangsmaterialen en enige gecycliseerde verbinding (1a) oplost, gevolgd door gebruikelijke isolatiemethoden, zoals verdelen tussen het oplosmiddel en een base opge- 8200549 i w 6 lost in -water of water/methanol, gevolgd door wassen, drogen, droogdampen en kristalliseren uit een geschikt oplosmiddel.
Niet gesubstitueerde pyridobenzodiazeninen met formules 1a en la-1 (R-H), (schema A) 5 De gezuiverde of onzuivere verbindingen met formule 2 kunnen daarna in een aprotisch oplosmiddel verder worden verhit, om ze te cycliseren tot verbindingen met formule la, terwijl uit het reactie-mengsel op gebruikelijke wijze water wordt verwijderd, bijvoorbeeld on-der terugvloeikoeling onder toepassing van een watervanger. Het is ech-10 ter niet noodzakelijk het verhitten te onderbreken bij de tussentrap. Ge-woonlijk is het voldoende het verhitten van het oorspronkelijke reac-tiemengsel, dat wil zeggen de verbindingen met de formules 3 en U gedu-rende een langere tijd voort te zetten, zodat de cyclisatie onder vorming van de verbinding met formule 1a optreedt. Onverschillig welke van deze 15 methoden wordt gebruikt voor het cycliseren zal het verband tussen reac-tie tijd temperatuur enigszins varieren afhahkelijk van de gebruikte uitgangsmaterialen, maar het is slechts nodig voldoende lang te verhitten om het gewenste produkt te verkrijgen zoals blijkt uit chemiscne ioni-satie massaspectrografie. De niet gesubstitueerde pyrido-benzodiazepi-20 nen worden gezuiverd door ze te verdelen tussen een geschikt oplosmiddel, zoals methyleenchloride en een oplossing van een base in water, de organische laag te wassen en te drogen en vervolgens het oplosmiddel te verdampen en het residu te chromatograferen met een geschikt oplosmiddel-mengsel, bijvoorbeeld aceton/benzeen. Het overeenkomstige dihydrodiaze-. 25 pine kan worden bereid door reductie met natriumboorcyaanhydride.
Gesubstitueerde pyrido-benzodiazepinen met formules 1b en 1b (R= laag alkyl), (schema A)
Verbindingen met de formule 1a (of 1a-l), waarin R een waterstofatoom is, worden gealkylamineerd ofwel groepen worden ingevoerd, 30 welke zullen leiden tot alkylamineren door ze eerst om te zetten met na- triumhydriae en daarna met een geschikt reagens, dat wordt voorgesteld 1 1 door halo-alk Q waarin "alk- " de bovengenoemde betekenissen heeft en Q is gedefinieerd in schema A. De verbindingen, die zijn gesuspendeerd in een .geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide, worden gevoegd 35 bij een geroerde suspensie van natriumhydride in datzelfde oplosmiddel.
Het halo-alk1-Q reagens (alkylamineringsmiddel of een middel dat leidt 8200549 4 »
T
tot alkylaminering) wordt toegevoegd bij ongeveer kamer temperatuur en het reactiemengsel wordt geroerd tot de omzetting is voltooid, zoals bijvoorbeeld kan blijken door dunne-laag-chromatografie. Het niet-omge-zette natriumhydride wordt ontleed door het mengsel bij water te voegen, 5 waarna het produkt wordt geextraheerd met een geschikt oplosmiddel, zoals methyleenchloride, gevolgd door extractie van de oplosmiddellaag met aangezuurd water waarna het produkt uit de waterlaag isoleert door neu-traliseren en opnieuw extraheren met methyleenchloride gevolgd door in-dampen en neerslaan, bij voorkeur als een zuuradditiezout, bijvoorbeeld 10 het fumaraat, hydrochloride, oxalaat, maleaat en dergelijke. Wanneer men eenmaal een zuuradditiezout heeft verkregen en gezuiverd kan men daar-uit gewoonlijk de vrije base weer terugvormen door het zout te verdelen tussen een waterage oplossing van base en een geschikt oplosmiddel zoals methyleenchloride en daarna de methyleenchloridelaag droog te dampen.
15 De overeenkomstige dihydrodiazepinen kunnen worden bereid door reductie met natriumboorcyaanhydride. Ook kan men de verbindingen met de formule 1b, waarin Q een halogeenatoom is, omzetten in verbindingen, waarin Q een -11-(laag alkyl)2 is, door omzetting met een geschikt dialkylamine, zoals aangegeven in het reactieschema B.
20 De primaire amines met formule 1c, dat wil zeggen R en R zijn beidea- een vaterstofatoom, worden bereid uit de -alk - tc -(1-ftaalimido)derivaten, zoals weergegeven in schema A, door omzetten met hydrazinehydraat volgens de methode beschreven in Org. Syn. Coll. Vol.
Ill, biz. 151 - 153. Gewoonlijk is 2-3 uur koken onder terugvloeikoeling 25 voldoende, waarna waterig zuur wordt toegevoegd en het mengsel wordt ge-filtreerd. De primaire alkylaminen worden gexsoleerd uit geschikte oplos-middelen zoals isopropanol. Bij het isoleren zijn de hydrochloriden en de hydrochloridehydraten de bij voorkeur gebruikte zouten. De overeenkomstige dihydrodiazepinen kunnen worden verkregen door reductie met na-30 triumboorcyaanhydride.
De alk - u -monoalkylaminen met formule 1e, waarin dus 1 2 , .
R een methylgroep en R een waterstofatoom is, kunnen worden bereid zoals aangegeven in schema A, door de primaire HHg derivaten met formule 1c of 1c-1 te koken met triethylorthoformaat gedurende voldoende tijd om de 35 methaanimide-zuuresters met formule 1-d te bereiden, welke daarna wordt omgezet met natriumboorhydride. Het niet omgezette boorhydride wordt 8200549 8 ontleed met water en het produkt wordt geextraheerd met een gesehikt oplosmiddel, zoals ethylacetaat, en kan worden gezuiverd door kolomchro-matografie en verdelen met een basisch. oplosmiddel. Bij deze isolatie-trap worden als zouten bij voorkeur de hydrochloriden gebruikt. Deze me-5 thode wordt nader toegelicht in de voorbeelden 27 en 28. De overeenkom-stige dihydrobenzodiazepinen kunnen daarna worden bereid door reductie met natriumboorcyaanhydride.
T
-Aik - ib -monomethylaminen kunnen eveneens worden bereid door omzetten van het primaire amine met etbylchloorformaat zoals in voor-10 beeld 27 gevolgd door reductie met lithiumaluminiumhydride, zoals aange-geven in schema C.
Een ander meer algemeen alternatief voor invoeren van de -alk”'- u) -mono(laag alkyl;)aminegroepen verloopt via de groep: 0 1 " 15 -alk -N-C-0-(laag alkyl), zie schema A.
(laag alkyl) A1 de formules 1a, 1a-1, 1b, 1b—1, 1b-2, 1b-3s 1b-U, 1c, 1c-1, 1c-2, 1d, 1e, 1e—1 worden omvat door formule 1.
1 2
Verbindingen met formule 1 waarm de groep -NR R be- 20 staat uit een niet gesubstitueerde.1-piperazinylgroep worden verkregen 1 2 door hydrolyseren van een verbinding met formule 1, waarm -NR R een piperazinogroep is, welke op de U-plaats is gesubstitueerd door een al-kylcarbonylgroep zoals een tert.-butoxycarbonylgroep.
De bereiding van de nieuwe [(aminopyridinyl) aminofenyl-aryljmethanonen, welke tussenprodukten zijn bij de bereiding door fenyl gesubstitueerde pyrido[1,ii]benzodiazepinen worden nader geillustreerd in de volgende bereidingen van tussenprodukten 1 - 16. De structuren van de tussenprodukten worden toegelicht in tabel A.
Bereiding van de als tusseriprodukt gebruikte methanonen Bereiding 1 [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon
Een geroerd mengsel van 39Λ g (0,20 mol) 2-amino-benzo- 8200549 st- , 9 fenon en 28,3 g (0,22 mol) 3“amino-2-chloorpyridine werd op 180°C verhit in een stikstofatmosfeer gedurende 1 1/2 uur. Men liet het mengsel enigszins afkoelen en voegde langzaam. 200 ml methyleenchloride toe. Ha 3 uur roeren en een nacht staan bij kamertemperatuur werd 20,1 g vaste 5 stof afgefiltreerd en tweemaal herkristalliseerd uit een mengsel van methanol en isopropylether waarbij ^,3 g vaste stof werd verkregen, ver-moedelijk het hydrochloride, smeltpunt 187 - 190°C. Deze vaste stof werd opgelost in een mengsel van water en methanol, basisch gemaakt met 3H HaOH en geextraheerd met methyleenchloride. De verenigde methyleen-10 chlorideextracten werden gedroogd met magnes iumsulfaat en onder vermin-derde druk drooggedampt. Het residu werd herkristalliseerd uit isopropylether (actieve kool), waarbij 2,1 g produkt werd verkregen met smeltpunt 91 - 93°C, Voor analyse werd dit een nacht gedroogd bij kamertemperatuur en 0,02 mm kwikdruk. Analyse berekend C 7^,72, H 5,23, N 1^,52 15 gevonden C 7^,9^, H 5,23, H 1^,69
Bereiding 2 [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-U-chloorfenyl]fenylmethanon
Een geroerd mengsel van 23,2 g (0,1 mol) 2-amino-U’-chloorbenzofenon en 1^,2 g (0,11 mol) 3-amino-2-chloorpyridine werd 2,5 20 uur verhit op 180°C onder een stikstofatmosfeer. Ha afkoelen tot kamertemperatuur stolde het mengsel en werd met een spatel gebroken. De vaste stof werd gesuspendeerd in 100 ml methyleenchloride en afgefiltreerd. De filterkoek werd opgelost in een mengsel van water en methanol, basisch gemaakt met 3H HaOH oplossing en tweemaal geextraheerd met methyleenchlo-25 ride. De verenigde methyleenchlorideextracten werden gedroogd met magne-siumsulfaat en drooggedampt onder verminderde druk. Het gekristalliseer--de residu werd getritureerd in isopropylether en de 16,7 g vaste stof werd afgefiltreerd. Een monster van 3 g werd herkristalliseerd uit isopropylether, waarbij 1,6 g produkt werd verkregen met een smeltpunt van 30 15¾ - 155°C.
Analyse: Berekend C^H^CIHO^: C 66,77, H U,36, H 12,98 Gevonden : C 67,06, H ^,36, H 13,17
Bereiding 3 [ 2-f (3-Amino-2- (pyr idinyl) amino) f enyl ] (met hylf enyl) -methanon 35 Een geroerd mengsel van 20,0 g (0,095 mol) 2-amino-l+r- methylbenzofenon en 13,95 g (0,10¾ mol) 3-amino-2-chloorpyridine (96$) 8200549 10 werd 2 uur verhit op 180°C in een stikstofatmosfeer. Het mengsel stolde bij afkoelen tot een glasachtige vaste stof, welke werd verkruimeld, getritureerd in methyleenchloride en een nacht geroerd. De vaste stof werd afgefiltreerd en opgelost in warme methanol. Deze oplossing werd 5 basisch gemaakt met 3N NaOH oplossing, verdund met 500 ml vater en drie-maal geextraheerd met 250 ml methyleenchloride. De verenigde methyleen-chloride-extracten werden gedroogd met magne s iumsulfaat en onder vermin-derde druk drooggedampt. Het residu, dat bij staan kristalliseerde werd tweemaal herkristalliseerd uit benzeen/isooctaan, waarbij 4,2 g produkt 10 werd verkregen met smeltpunt 126 - 127,5°C.
Analyse: berekend C^H^O: C 75,23, H 5,65, IT 13,85 gevonden : C 75,81, H 5,69, N 13,96
Bereiding k [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]-5-chloorfenyl]-(2-chloorfenyl)methanon 15 Een geroerd mengsel van 20,0 g (0,156 mol) 3-amino-2- chloorpyridine en 37,3 g (0,14 mol) 2-amino-2',5--dichloorbenzofenon werd 5,5 uur verhit op 190°C in een stikstofatmosfeer. Dunnelaag-chromatografie {5% methanol/benzeen op silicagel) gaf aan dat vrijwel geen reactie was opgetreden. Het mengsel werd een nacht geroerd bij 190°C, enigszins af-20 gekoeld en 100 ml methyleenchloride werd voorzichtig toegevoegd. De suspensie werd 2 uur geroerd en de gevormde zwarte stof werd afgefiltreerd. De vaste stof werd gesuspendeerd in 500 ml methyleenchloride en 300 ml verdund NaOH werd toegevoegd. Een emulsie werd gevormd en het mengsel werd gefiltreerd, waarna lagen-scheiding mogelijk werd. De me-25 thyleenchloridelaag werd gewassen met 2 porties van 250 ml water door extractie, gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opgelost in benzeen en gefiltreerd door een ko-lom van 300 g Florisil om materiaal met een kleine te verwijderen.
Alle fracties werden verenigd en onder verminderde druk drooggedampt.
30 Dunnelaagchromatografie toonde de aanwezigheid van twee hoofdcomponenten waarbij de vlek met de kleinste overwoog. Het residu werd opgelost in benzeen en gechromatografeerd over een kolom van 600 g Florisil, die gepakt was in benzeen. Het materiaal met de grootste werd geelu-eerd met \% aceton/benzeen. Ha droogdampen werd het residu getritureerd 35 in benzeen en herkristalliseerd uit benzeen/isooctaan waarbij 2,7 g produkt werd verkregen met smeltpunt 162 - 161°C.
82 0 G 5 4 9 9 * 11
Analyse: berekend C^H^Cl^O: C 60,35, E 3,66, N 11,73 gevonden . : C 60,67, H 3,67, ST 11,77*
Bereidingen 5a tot 5u
Volgens dezelfde procedures als bij de bereiding 3 en 5 met gelijke molalre hoeveelheden van de onderstaande stoffen in plaats van 2-amino-U' -metbylbenzofenon: 2-amino-i+' -ethylbenzof enon, 2-amino-U’-isopropylbenzofenon, 2-amino-^'-broombenzofenon, 10 2-amino-3'-fluorbenzofenon, 2-amino-U'-ethoxybenzofenon, 2-ami no-^’-nitrobenzofenon, 2-amino-^T-trifluormethylbenzofenon, 2-amino-3’-methylbenzofenon, 15 2-amino-3’-ethylbenzofenon, 2-amino-31-methoxybenzofenon, 2-amino-3 *-ethoxybenzofenon, 2-amino-21-nitrobenzofenon, 2-amino~31-trifluormethylbenzofenon, 20 2-amino-2'-methylbenzofenon, 2-amino-2’-ethylbenzofenon, 2-amino-2' -methoxybenzofenon, 2-amino-2T,U'-dichloorbenzofenon, 2-amino-3',5'-trimethoxybenzofenon, 25 2-amino-2'-fluorbenzofenon, 2-amino-2'-chloorbenzofenon, en 2-amino-2r-broombenzofenon, verkrijgt men: a) 12-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(^-ethylfenyl) methanon, 30 b) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(^-isopropylfenyl)methanon, c) 12-[(3-amino-2-pyridinyl)amino 3 fenyl]-(b-hroomfenyl)methanon, dJ [2—1(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(3-fluorfenyl)methanon, e) [2-1(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(^-ethoxyfenyl)methanon, f) I2-1(3-amino-2-pyridinyl]amino]fenyl]-(^-nitrofenyl)methanon, 35 g) l2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(U-t r ifluormethylfenyl)methanon, h.) [2-1 (3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(3-methylfenyl)methanon, 8200549 12 i) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(3-ethylfenyl)methanon, j) [ 2- [ (3-amino-2-pyridinyl) amino ] f enyl ]- (3-methoxyfenyl) methanon, k) [ 2- [ (3-amino-2-pyridinyl) amino ] fenyl ] - (3-ethoxyfenyl )methanon, l) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-nitrofenyl)methanon, 5 m) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenylJ-(3-trifluormethylfenyl)methanon, n) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-methylfenyl)methanon, o) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-ethylfenyl )metiianon, p) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-methoxyfenyl)methanon, q) [2-[ (3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2,U-dichloorf enyl )me'thanon, 10 r) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(3 Λ,5-trimethoxyfenyl)methanon, s) [ 2- [ (3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon, t) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-chloorfenyl)methanon, en u) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-broomfenyl)methanon. Bereidingen 6a - 60 15 Volgens dezelfde procedure als bij bereiding 2, maar met gelijke molaire hoeveelheden van de onderstaande stoffen in plaats van 2-amino-U-chloorbenzofenon: 2-amino-5-chloorbenzofenon, 2-amino-6-chloorbenzofenon, 20 2-amino-U-fluorbenzofenon, 2-amino-U-broombenzofenon, 2-amino-Jj—trifluormethylbenzofenon, 2-amino-l+-methylbenzof enon, 2-amino-5-methylbenzofenon, 25 2-amino-6-methylbenzofenon, 2-amino-U-ethylbenzofenon, 2-amino-4-methoxybenzofenon, 2-amino-^-ethoxybenzofenon, 2-amino-4-nitrobenzofenon, 30 2-amino-5-nitrobenzofenon, 2-amino-3-methylbenzofenon, en 2-amino-3-chloorbenzofenon, verkrijgt men: a) E2—£(3-amino-2-pyridinyl) amino]-5-chloorfenyl]fenylmethanon, 35 "b) 12—£(3-amino-2-pyridinyl)amino]-6-chloorfenyl]fenylmethanon, c} [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-^-fluorfenyl]fenylmethanon, d) £ 2—£ (3-amino-2-pyridinyl) amino]-H-broomfenyl]fenylmethanon, 8200549 13 e) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino j-k-trifluormethylfenyl]fenylmethanon, f) [2-[(3-amino-2-pyriainyl)amino]-^-methylfenyl]fenylmethanon, g) [ 2- [ (3-amino-2-pyridinyl) amino 1-5-methylfenyl ] fenylmethanon, h) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-6~methylfenyl]fenylmethanon, 5 i) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-^-ethylfenyl]fenylmethanon, j) [ 2- [(3-amino-2-pyridinyl) amino]-H-methoxyfenyl]fenylmethanon, k) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-^-ethoxyfenyl]fenylmethanon, l) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-U-nitrofenyl]fenylmethanon, m) [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-5-nitrofenylj fenylmethanon, 10 n) [ 2-[ (3-amino-2-pyridinyl) amino ]-3-methylf enyl j fenylmethanon, en o) [ 2- [ (3-amino-2~pyridinyl) amino]-3-chloorfenyl]fenylmethanon. Bereidingen 7a - 7c
Met dezelfde procedure als bij bereiding 1, maar met ge-lijke molaire hoeveelheden van de onderstaande stoffen in plaats van 3-15 amino-2-chloorpyridine: U-amino-3-chloorpyridine, 3-araino-^-ehloorpyridine, en 2-amino-3-chloorpyridine, verkrijgt men: 20 a) [2-[(^-amino-3-pyridinyl) amino]fenyl]fenylmethanon, b) [2-[(3-amino-k-pyridinyl) amino]fenyl]fenylmethanon, en c) [2-[(2-amino-3-pyridinyl) amino]fenyl]fenylmethanon.
Bereiding 8 [2-f(3-Amino-2-pyridinyl)-amino]fenyl] (3-chloorf enyl) met hanon ;25 Sen geroerd mengsel van 35 g (0,152 mol) 2-01^0-3^ chloorbenzofenon en 23,k g (0,182 mol) 3-amino-2-chloorpyridine werd 2 uur verhit op 180°C. Men liet de hete smelt afkoelen tot 110°C waarna 100 ml hete tolueen onder krachtig roeren werd toegedruppeld. Men liet het mengsel onder roeren afkoelen tot 30°C waarna 50 ml methyleenchloride 30 werd toegevoegd. Ka nog een half uur roeren werd het mengsel gefiltreerd en de filterkoek werd gesuspendeerd in methyleenchloride en een half uur geroerd waarna het methyleenchloride werd afgefiltreerd. De filterkoek, welke het produkt (25,h g) bevatte, werd gedeeltelijk opgelost in hete methanol (totaal volume 150 ml) en 50%fs waterige NaOH oplossing werd toe-35 gevoegd tot het mengsel basisch was. IJswater werd toegevoegd en de oplossing werd geextraheerd met methyleenchloride. Dit methyleenchloride- 8200549
1U
extract werd gewassen met water, gedroogd met magnesiumsulfaat en droog-gedampt. Het residu werd opgelost in isopropanol en gekookt met actieve kool. Het mengsel werd gefiltreerd en ingedampt waarbij een eerste por-tie kristallen werd verkregen met een gewicht van 16 g (33#)· Een ge-5 deelte van de kristallen werd herkristaliiseerd uit isopropanol waarbij een steenrode vaste stof werd verkregen met smeltpunt 119 - 120°C. Analyse: berekend C 66,77 j Η U,37, N 12,98 gevonden C 66,78, H U,fc2, ‘N 12,9¾.
Bereiding 9 10 i 2-[(3-Amino-2-pyridinyl)-amino1fenyl1(U-fluorfenyl)methanon
Een geroerd mengsel van 35 g (0,163 mol) 2-amino-4’-fluorbenzofenon en 27 g (0,21 mol) 3-amino-2-chloorpyridine werd 2,5 uur verhit op 175 - 180°C. Men liet het mengsel afkoelen tot 110°C waarna 200 ml hete tolueen werd toegevoegd. Ha afkoelen tot 50°C werd 50 ml 15 methyleenchloride toegevoegd. De oplosmiddellaag werd afgegoten, waarbij een zwarte vaste massa achterbleef,. die werd opgelost in hete methanol. De oplossing werd ingedampt tot de helft van zijn volume en een nacht met rust gelaten bij kamertemperatuur. Het mengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd tweemaal gewassen door suspenderen in methyleen-20 chloride. Het gewicht van de ruwe vaste stof was 22,5 g. De vaste stof werd opgelost in methanol en basisch gemaakt met 50%'s waterige HaOH oplossing. Het mengsel werd geextraheerd met methyleenchloride en het extract werd gedroogd en drooggedampt. Het residu werd tweemaal gekris-talliseerd uit isopropanol, ontkleurd door opnieuw koken met actieve 25 kool en 1¼ g (28/5) vaste stof verkregen met een rood-oranje kleur, smelt- * punt 121,5 - 122,5°C.
Analyse, berekend C 70,35s Η ^,59, N 13,67 gevonden C 70,23, H U,59, N 13,6¼.
Bereiding 10 30 [2-[(3-Amino-2-nyridinyl)amino 1fenyl1(2-thienyl)-methanon
Op dezelfde wijze als bij bereiding 9 werd (2-amino-fenyl)-(2-thienyl)methanon, bereid volgens de methode van Steinkopf & Gunther, Ann. 522, 28 - 3½ (1936), omgezet met 3-amin<5-2-chloorpyridine onder vorming van de bovengenoemde verbinding.
. 8200549 35 15
Bereiding 11 [2-[(3-Amino-2-pyrldinyl) amino1fenyl1(3-thienyl)methanon
Op dezelfde wijze als bij bereiding 9 verd (2-aminofenyl )- (3-thienyl )methanol omgezet met 3-amino-2-chloorpyridine onder 5 vorming van de bovengenoemde verbinding.
Bereiding 12 [2-Γ(3-Amino-2-pyridinyl)amino]fenyl3(2-pyridinyl) methanon
De genoemde verbinding vordt bereid door omzetten van (2-aminofenyl)-(2-pyridinyl)methanon, bereid volgens Schofield, K.J.
10 Ghem. Soc., 19^9S 2^-08 - 12, met 3-amino-2-chloorpyridine.
Bereiding 13 [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](3-nyridinyl) methanon
De genoemde verbinding wordt bereid door omzetten van 2-amino-chloorpyridine met (2-aminofenyl)(3-pyridinyl)methanon, dat was 15 bereid zoals aangegeven door Abramovitch R. A. & Tertzakian G. Tetrahedron Letters, 19&3, 1511-15 en Abramovitch, R.A. et al. Can. J. Chem. ^3(^), T25 - 31 (1965).
Bereiding 1^ [2-[(3-Amino-2-pyridinyl)amino 1fenyl1(^-pyridinyl)methanon 20 Deze verbinding was bereid door omzetten van (2-amino fenyl )-( U-pyr idinyl) -methanon, bereid volgens liann, A.J. en Schofield K.J. Chem. Soc. 1952, 583 - 9 met 3-amino-2-chloor-pyridine.
Bereidingen 15a - 15g
Op dezelfde wijze als in bereiding 1, maar met in 25 plaats van 3-amino-2-chloorpyridine een gelijke molaire hoeveelheid van de onderstaande stoffen: 3-amino-2-chloor-ij~methylpyridine, 3-amino-2-chloor-5-methylpyridine, 3-amino-2-chloor-6-methylpyridine, 30 3-amino-2-chloor-5,β-dimethylpyridine, 3-amino-2-chloor-6-methoxypyridine, 3-amino-U-chloor-2-methylpyridine, en 3-amino-2-chloor-5-methoxypyridine, verkrijgt men: 35 a) [ 2- [ (3-amino-i*-methyl-2-pyridinyl) amino ] fenyl ] fenylmethanon, b) [2-[(3-amino-5-methyl-2-pyridinyl) amino]fenyl]fenylmethanon, 8200549 * »> 16 c) [2-[(3-amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenyl methanon, d) [2-[(3-amino-5 , 6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]f enyl]fenyimethanon, e) [2-[(3-amino-6-methoxy-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenyimethanon, f) [ 2- [ (3-amino-2-methyl-^-pyridinyl) amino]fenyl]fenyimethanon, en 5 g) [2-[(3-smino-5-methoxy-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon.
Bereidingen l6a - l6f
Op dezelfde vijze als in bereiding 1, maar met in plaats van 3-amino-2-chloorpyridine en gelijke molaire hoeveelheid van de volgende stoffen: 10 2-amino-3-chloor-5-methylpyridine, 2-amino-3-chloor-U,6-dimethylpyridine, 2-amino-3-chloor-5-ethylpyridine, k-amino-3-chloor-5-methylpyridine, U-amino-3-chloor-2,6-dimethylpyridine, en 15 iJ-amino-3-chloor-2-methylpyridine, verkrijgt men: a) [2-[(2-amino-5-methyl-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenyimethanon, b) [2-[(2-amino-U,6-dimethyl-3-pyridinyl) amino]fenyl]fenyimethanon, c) [2-[(2-amino-5-ethyl-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, 20 d) [ 2- [ (ii-amino-5-methyl-3-pyridinyl) amino ] fenyl] fenyimethanon, e) [2-[(U-amino-6-methyl-3-pyridinyl)amino]fenyl]fenyimethanon, en f) [2-[(U-amino-2-methyl-3-pyridinyl]amino]fenyl]fenyimethanon.
T A B E L A
25 °'_
30 H
Bereiding __Ar_ Y Z
1 CgH - Η H
2 CgHj- H U-Cl
3 Η H
35 k 2-Cl-CgH^- H 5-C1
5 a) 1^-02Η5-06Η1|- Η H
8200549
IT
(Vervolg)
Bereiding_ kr _ Σ %
5 b) U-i-C^-CgH^- ' Η H
c) 4-Br-CgH^ Η H
d) 3-F-C6Hk- Η H
5 e) U-OCgHj-CgH^- --- Η H
f) U-KOg-CgH^- Η H
g) i|-CF3-C6H^- Η H
h) 3-CH3-C6Hu- Η H
i) 3-CgH -CgH^- Η H
io j) 3-οοη3-ο6η^- H H
k) 3-OC2H5-C6H^- Η H
l) 2-H02“CgH^-- Η H
m) 3-CF3-CgH1|- Η H
a) 2-0^-0^- Η H
15 o) 2-C2H5-C6Hr Η H
p) 2-00^-0^- Η H
q) 2,ii-Cl2-CgH3- Η H
r) 3,^55-(0CH3)3-CgH2- Η H
s) 2-F-CgH^- Η H
20 t) 2-Cl-CgH^ Η H
и) 2-Br-CgH^ Η H
6 a) CgH5- H 5-C1 b) CgH^- H . 6-C1
c) CgHj.- H U-F
25 d) CgH5- H k-Br e) · CgH5- H ^-CF3 f) CgH5- H k-Me gl CgH5- H 5-Me h). CgH5- H 6-CH3 30 i) CgH5- Η k~C2E5 j) CgH5- H U—0CH3 к) CgH^- H U-0C2H5 l) CgH5- H U-N02 m) CgH5- H 5-N02 35 a) CgH5- H 3-CH3 o) CgHj- H 3-Cl 8200549 18 (Vervolg)
Bereiding_Ar_ Y Z
8 3-Cl-CgH^- Η H
9 W-CgH^- Η H
10 2-thienyl Η H
5 11 3-thienyl Η H
12 2-pyridinyl Η H
13 3-pyridinyl Η H
U-pyridinyl - Η H
15a CgHj-- ^-CH3 H
10 15b CgH5- 5-CH3 H
15c CgH5~ 6-CH3- H - .
15d CgH5- 5,6-(01^)2 H
15e C6H5- 6-OCH3 H
15g C6H5- 5-OCH3 H
15
H
20
7a CgH5- Η H
t6d C^Ec- 5-CH-, H
6 5 3
e GgH5- 6-CH3 H
f CgHj.- ‘ 2-CH3 Ξ 25 \-A*
H
30 7h CgH^- Η H
15f C6H5- 2-CH3 H
;
H
8200549 19 (Vervolg)
Bereidlng_Ar_ Y Z
7c c6H5' h h
16a CgH5- 5-CH3 H
* c6h5- M(ch3)2 H
5 c CgH5- 5_G2H5 H
De bereiding van nieuwe door een fenylgroep gesubsti-tueerde pyrido-[l,lt]benzodxazepinen verbindingen volgens de uitvinding en de nieuwe werkwijze worden nader toegelicht door de volgende voor-beelden. De structuur van de in de voorbeelden bereide verbindingen is 10 gexllustreerd in tabel B. De uitvinding is daartoe echter niet beperkt. Voorbeeld I
6-Fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,b]-benzodiazepine
Een mengsel van 19>7 g (0,1 mol) 2-aminobenzofenon en 15,0 g (0,12 mol) 3-amino-2-chloorpyridine werd in een stikstofatmos-15 feer 1,75 uur verhit op 190°C. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertem-peratuur en verdeeld tussen 3Ν' waterige NaOH oplossing en methyleenchlo-ride. De verenigde methyleenchlorideextracten werden gewassen met water, gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt.
Het residu, 32,7 g, werd opgelost in benzeen en gechromatografeerd over 20 een kolom Jlorisil, gepakt in benzeen, geelueerd met benzeen en met meng-sels van 1 - 2% aceton met benzeen. Ha droogdampen werd de vaste stof gekristalliseerd uit benzeen waarbij 7S3 g produkt werd verkregen met smeltpunt 106 - 108°C.
Analyse berekend voor C^H.,^: C T9,68#, H k,&3%, N 15,^9# 25 gevonden : C 79,70, HU,81, 1115,½.
Voorbeeld II
9-Chloor-6-fenyl-11 H-~pyr ido- [ 2,3-b 1 f 1 ,H]-benzodiazepine
Een mengsel van 15»0 g (0,06^7 mol) 2-amino-5-chloor-benzofenon en 951 g (0,06U mol) 3-amino-2-chloorpyridine werd in een olie-30 bad 0,75 uur in een stikstofatmosfeer verhit op 200°C. Het mengsel werd afgekoeld en methyleenchloride werd toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur geroerd en daarna een nacht met rust gelaten. Het bruine vaste neerslag (8,7 g). werd afgefiltreerd. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd verenigd met de bruine vaste stof en ver-35 deeld tussen waterige NaOH oplossing en methyleenchloride en het ruwe produkt werd gexsoleerd zoals in voorbeeld I, maar bij het kristalli- 8200549 20 seren verd ethanol als oplosmiddel gebruikt. Na herkristalliseren uit ethanol en een nacht drogen bij 82°C en 0,1 mm kvikdruk verd 3,0 g produkt verkregen met smeltpunt 156,5 - 158,5°C.
Analyse: berekend voor C^gH^gClN^: C 70,71, H 3,96, N 13,7^ 5 gevonden : C 70,2U, HU,01, H 13,76.
Voorbeeld III
9-Chloor-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,ίjbenzodiazepine
Een suspensie van 6,6 g (0,02 mol) [2-[(3-amino-2-pyri-dyl)amino]-i|-chloorfenyl]-(fenyl)methanon (bereiding 2) in 200 ml tolu-10 een verd onder terugvloeikoeling en in een stikstofatmosfeer een nacht gekookt. Het reactiemengsel verd heet gefiltreerd en het filtraat verd opnieuv verhit tot kooktemperatuur. Het neerslag dat verd gevormd bij •afkoelen tot kamertemperatuur verd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit benzeen en k uur gedroogd bij 97 - 98°C en 0,1 mm kvikdruk en daarna 15 een nacht bij kamertemperatuur en 0,1 mm kvikdruk vaarna 3,7 g stof verd verkregen met smeltpunt 250,5 - 252°C. De elementairanalyse voor koolstof bleek hoog en het produkt verd opnieuv gedroogd bij 139°C (xylenen in de droogpatroon) gedurende 8 uur. Hoevel het koolstofgehalte hoog bleef varen het massaspectrum en het magnetische protonkernresonan-20 tiespectrum in overeenstemming met de vervachte structuur.
Analyse: berekend voor: C^H^CIN^: C 70,71, H 3,96, N 13,7^· gevonden : C 71 Λ6, H !+,θ6, Η 13,U6.
Voorbeeld IV
8-Chloor-6- (2-chloorf enyl )-5,6-dihydro·-11 H-pyrido [ 2,3-b 1 [ 1, k jbenzodia-25 zepine
Verder elueren van de Florisil kolom bij bereiding U met 10 - 15# aceton in benzeen en met 5 - 25# methanonin benzeen lever-de tvee fracties van de in de aanhef van dit voorbeeld genoemde verbin-ding namelijk 6,h g en 5,7 g, vaarvan de tveede zeer onzuiver vas. De 30 ' fractie van 6,k g verd herkristalliseerd uit benzeen/isooctaan, vaarbij • 3,7 g vaste stof verd verkregen met smeltpunt 203 - 206°C (ontleding) en deze verd geidentificeerd door het chemische ionisatiemassaspectrum, door het en NMR als 8-chloor-6-(2-chloorfenyl)-5,6-dihydro-11H-pyrido[2,3-‘b] [ 1 ^benzodiazepine.
8200549 21
Voorbeeld V
6-(l-Chloorfenyl)-11H-~pyrido[2.,3-b1 [ 1 ,k]benzodiazepine
Een mengsel van 23,2 g (0,10 mol) 2-amino-V-chloorbenzo-fenon en 1^,7 g (0,11 mol) tri-amino-2-chloorpyridine {96%) verd 1,5 5 uur verhit op 180°C in een stikstofatmosfeer. Het mengsel verd afgekoeld tot kamertemperatuur en methyleenchloride verd toegevoegd. Na 30 minuten roeren verd de vaste stof afgefiltreerd en getritureerd en hete 190 "proof" ethanol. Het achterblijvende niet opgeloste materiaal verd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit benzeen/isooctaan vaarbij 2,7 g pro-10 dukt verd verkregen met smeltpunt 203 - 20^,5°C. Voor analyse verd dit een nacht gedroogd bij 97 - 98°C en 0,1 mm kvikdruk.
Analyse, herekend voor C^H^ClIy ^ TO,71, H 3,96, N 13,7^ gevonden : C 70,76, H 3,92, H 13,95
Voorbeeld VI
15 6-(l)-Methylfenyl)-»11H-pyrido[2,3-bl [ 1 .^benzodiazepine
Een oplossing van 3,6 g (0,012 mol) [2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]fenyl](U-methylfenyl)methanon in 100 ml vatervrije tolueen verd behandeld met een katalytische hoeveelheid p-tolueensulfonzuur en een nacht onder terugvloeikoeling gekookt, tervijl vater verd afgeschei-20 den met een vatervanger. Het reactiemengsel verd heet gefiltreerd. Toen het filtraat verd afgekoeld tot kamertemperatunr sloeg het produkt neer en verd afgefiltreerd. Het gevicht van de vaste stof nadat het oplosmid- del vas verdampt vas 2,5 g, het smeltpunt vas 203,5 - 205°C (ontleding).
Analyse berekend voor C^H^N^: C 79,98, H 5,30, ΪΓ 1^-,73 25 gevonden : C 79,95, H 5,27, H 1^,76
Voorbeeld VII
6-(U-Methoxyfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,U]diazepine
Een geroerd mengsel van 20,0 g (0,088 mol) 2-amino-V-methoxybenzofenon en 13,0 g (0,097 mol) 3-amino-2-chloorpyridine (96%) 30 verd in een stikstofatmosfeer 2,0 uur verhit op 180°C. Het reactiemeng-ael verd afgekoeld tot ongeveer 70°C en 100 ml methyleenchloride verd langzaam toegevoegd. Hadat het mengsel verd afgekoeld tot kamertemperatuur verd nog 50 ml methyleenchloride toegevoegd en het mengsel verd een nacht geroerd. De gesuspendeerde vaste stof verd afgefiltreerd, aan 35 de lucht gedroogd, opgelost in methanol en basisch gemaakt met 3H natrium-hydroxydeoplossing. De suspensie verd verdund met 500 ml vater en geex- 8200549 22 traheerd met driemaal 250 ml methyleenchloride. De verenigde methyleen-chloride-extracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en onder vermin-derde druk drooggedampt. Analyse door massaspeetrum (El en Cl) gaf aan dat het residu een mengsel was van [ 2- [ (,3-amino-2-pyridyl) amino ]f enyl ]-5 (1-methoxyfenyl )methanon en de in de aanhef van dit voorbeeld genoemde verbinding. Het residu werd opgelost in 250 ml tolueen met een katalyti-sche hoeveelheid p-tolueensulfonzuur en de oplossing werd een nacht onder terugvloeikoeling gekookt in een stikstofatmosfeer terwijl water werd afgescheiden in een watervanger. Het reactiemengsel werd heet gefil-10 treerd. Het produkt sloeg neer terwijl het filtraat werd afgekoeld tot . kamertemperatuur en het werd afgefiltreerd. Ha herkristaliseren uit ben-zeen had het produkt een gewieht van 1,8 g en een smeltpunt van 198,5 -200,5°C (ontleding).
Analyse: berekend voor C^H^O: C 75,73, H 5,02, H 13,9¾ 15 gevonden : C 75,65, H 1,95, H 1U,03
Voorbeeld VIII
8-Chloor-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido-[2,3-b][1lbenzodiazepine-11-propaanamine oxalaat (1 : 1)
Aan een geroerde suspensie van 1,05 g (0,0^1 mol) na-20 triumhydride in minerale olie in 50 ml watervrij dimethylformamide onder een stikstofatmosfeer werd in porties toegevoegd 6,1 g (0,02 mol) 8-chloor-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,h]benzodiazepine. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur.1,5 uur geroerd en daarbij hield de ontwikke-ling van waterstof op. Aan het mengsel werd in porties toegevoegd 3,5 g 25 (0,022 mol) 3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride. Ha een nacht roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in 1600 ml water en de combinatie werd geextraheerd met drie porties van 250 ml methyleenchloride. De verenigde methyleenehlorideextracten werden gewas-sen met 2 porties van 250 ml water, daarna gedroogd met magnesiumsulfaat 30 en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd in benzeen opgelost en gechromatografeerd met aceton/benzeen op een kolom van 300 g Florisil, gepakt in benzeen. Van het uitgangsmateriaal werd bij elueren met benzeen 1,6 g teruggewonnen en 3,6 g materiaal, dat het produkt bevat-te als de vrije base werd verkregen bij elueren met aceton/benzeen na 35 verdampen van het oplosmiddel. Een portie van de ruwe vrije base, 2,5 g, werd opgelost in hete isopropanol en omgezet met 0,8 g (Ο,ΟβΙ mol) oxaal-zuurdihydraat. Het oxalaat dat bij afkoelen neersloeg werd afgefiltreerd 8200549 23 en herkristalliseerd uit ethanol, waarbij 2,2 g produkt werd verkregen met smeltpunt 206 - 208°C. Voor de analyse werd het materiaal 5 uur ge-droogd in 97 - 98°C en 0,02 mm kwik en daarna een nacht bij kamertemperatuur en 0,02 mm kwik.
5 Analyse: berekend voor C^H^dN^O^: C 62,^3, H 5,2b, N 11,65 gevonden : C 62,52, H 5,23, N 11,76
Voorbeeld IX
N,N-dimethyl-6-fenyl--11H-ovrido[2,3-b1f1,ίIbenzodiazeuine-11-propaan-amine fumaraat [ 1 : 11 10 Aan een geroerde suspensie van 1,68 g (0,070 mol) na- trinmhydride (in minerale olie) in 25 ml watervrij dimethylformamide werd onder een stikstofatmosfeer in porties toegevoegd een suspensie van 8,0 g (0,029 mol) 6-fenyl-11H-pyrido-[2,3-b][1,U]benzodiazepine in 20 ml watervrij dimethylformamide. Nadat alles was toegevoegd werd het meng-15 sel 20 minuten geroerd, opgewarmd tot 65°C gedurende 15 minuten en weer afgekoeld tot kamertemperatuur. Aan het mengsel werd toegevoegd 5,6 g (0,035 mol) 3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride. Na een nacht roeren bij kamertemperatuur gaf dunnelaagchromatografie aan dat de reac-tie bijna voltooid was. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 1600 ml 20 water en geextraheerd met 250 ml methyleenchloride. Het methyleenchlo-rideextract werd gewassen met 3 porties van 350 ml water, gedroogd met . magnesiumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opgelost in methyleenchloride en geextraheerd met 3N zoutzuur in porties van 100 ml en 150 ml. Niet omgezet 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzo-25 diazepine sloeg neer uit de zure waterige oplossing en werd afgescheiden door de vloeistof zorgvuldig van de vaste stof af te gieten. De waterige oplossing werd basisch gemaakt met 3N natriumhydroxyde en geextraheerd met drie porties van 100 ml methyleenchloride. De verenigde methyleen-chlorideextracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en onder vermin-30 derde druk drooggedampt, waarbij 7,7 g residu werd verkregen, namelijk de vrije base van de in de aanhef van dit voorbeeld genoemde verbinding. Een oplossing van 6,6 g van het residu in heet isopropanol werd "omgezet met 2,15 g fumaarzuur en het mengsel werd verhit tot alles was opgelost.
Ha U8 uur staan werd het neergeslagen zout afgefiltreerd. Na herkristalli-35 seren uit isopropanol/isopropylether werd 5,9 g produkt verkregen met smeltpunt 171 - 173°C. De droogomstandigheden voor de analyse waren: 4 uur bij 90°C en 0,1 mm kwikdruk en daarna een nacht bij kamertempera- 8200549
* V
24 tuur Τ3ΐό 0,1 mm kwikdruk.
Analyse C28H28HU0U: c 68,63, H 5,97, IT 11,86 068,37, H 6,05, N 11,73
Voorbeeld X
5 IT,H-Dimethyl-6-fenyl-11H-nyrido[2,3-b1[1,4]benzodiazepin-11-ethanamine fumaraat [1 ; 1]
Aan een geroerde suspensie van 1,48 g (0,062 mol) na-triumhydride (in minerals olie) en 35 nil watervrij dimethylformamide werd in een stikstofatmosfeer in porties toegevoegd 7,0 g (0,026 mol) 6-10 fenyl-11H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepine. Nadat bet reactiemengsel was afgekoeld tot kamertemperatuur werd 4,46 g (0,031 mol) 2-dimethylami-noethylchloride hydrochloride in porties toegevoegd en het roeren werd een nacht voortgezet. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 1500 ml water en het verkregen mengsel werd geextraheerd met 250 ml methyleenchlo-15 ride. Het methyleenchlorideextract werd gewassen met drie porties van 500.ml water, gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij 8,6 g werd verkregen van een olie, de vrije base overeenkomend met de in de aanhef van dit voorbeeld genoende verbinding.
Een gedeelte van deze olie (6,9 g) werd omgezet met een 20 gelijke molaire hoeveelheid fumaarzuur in isopropanol. Toevoegen van iso-propylether gaf een olieachtige vaste stof. Het mengsel werd onder verminderde druk drooggedampt en het residu kristalliseerde bij staan. De kristallen werden getritureerd met aceton en herkristalliseerd uit ace-ton /isopropylether waarbij 4,3 g van het fumaraabzout werd verkregen met 25 smeltpunt 175 - 177,5°C.
Analyse: berekend voor ^26^26¾°¼: C 68,11, H 5,72, N 12,22 gevonden : C 67,88, H 5,72, N 12,17
Voorbeeld XI
11-[3-(4-morrolinyl)propyl]-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b1[1,4]benzodiazepine· 30 fumaraat [1 : 11
Aan een geroerde suspensie van 1,10 g (0,046 mol) na-triumhydride (in minerals olie) in 25 ml watervrij dimethylformamide onder stikstofdruk werd in porties toegevoegd 5,0 g (0,0184 mol) 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine. Het reactiemengsel werd 15 minuten 35 geroerd bij kamert emper atuur, 10 minuten verwarmd op 65 - 70°C en daama werd weer afgekoeld tot kamertemperatuur. Aan het mengsel werd in por- 8200549 25 ties toegevoegd U,1 g (0,02 mol) (3-chloorpropyl)morfoline hydrochlo ride. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur 16 uur geroerd en daarna uitgegoten in 800 ml water. Dit mengsel werd tweemaal geextraheerd met porties van 200 ml methyleenchloride. De verenigde methyleen-5 chlorideextracten werden geextraheerd met twee porties 3N zoutzuur, respectievelijk 150 ml en 75 ml, en de verenigde waterige exfcracten werden basisch gemaakt met 3N natriumhydroxyde-oplossing. De verkregen sus-pensie werd geextraheerd met twee porties van .150 ml methyleenchloride en de laatste twee extracten werden verenigd, gedroogd met magnesiumsul-10 faat en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu, de gewenste vrije base, werd omgezet met een gelijke molaire hoeveelheid fumaarzuur warme isopropanol en het mengsel werd behandeld met isopropylether. Het fumaraatzout werd afgefiltreerd en herkristalliseerd uit ethanol/ethyl-acetaat, waarbij 5,6 g produkt werd verkregen met smeltpunt 15¼ - 157°C.
15 De droogomstandigheden voor de analyse waren: h uur bij 97 - 98°C en 0,1 mm kwikdruk en daarna een nacht bij kamertemperatuur en 0,1 mm kwik-druk.
Analyse, berekend voor C^H^N^: C 67,69, H 5,88, N 10,88 gevonden : C 67,52, H 5,8^, H 10,90
20 Voorbeeld XII
H,H-Diethyl-6-fenyl-11H-Oyridof2,3-b](1,1jbenzodiazeoine-11-propaanamine oxalaat [1 : 1]
Aan een geroerde suspensie van 1,10 g (0,0^61 mol) na-triumhydride (in minerale olie) in 25 ml watervrije dimethyl-formamide 25 onder een stikstofatmosfeer werd in porties toegevoegd 5,0 g (0,018¼ mol) 6-fenyl-l1H-pyrido-[2,3-b][l,U]benzodiazepine. Het reactiemengsel werd bij kamertemperatuur een half uur geroerd, verwarmd op 65 - 70°C en langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur. Aan het mengsel werd in porties toegevoegd 3,77 g (0,020 mol) 3-dieth.ylaminopropylchloride hydrochloride 30 en het reactiemengsel werd 16 uur geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd uitgegoten in 750 ml water en geextraheerd met driemaal 150 ml methyleenchloride. De verenigde methyleenchlorideextracten werden geextraheerd met 3H zoutzuur in porties van 150 ml en 75 ml. De verenigde waterige extracten werden basisch gemaakt met 3H natriumhydroxyde-oplos-35 sing en daarna geextraheerd met drie porties van telkens'100 ml methyleen- . chloride. De verenigde methyleenchlorideextracten werden gedroogd met 8200549 2β magnes iumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt, vaarbij 7»5 g verd verkregen van de vrije base van de in de aanhef vermelde verbinding. Een portie daarvan 5,6 g verd omgezet met een gelijke molaire hoeveel-heid oxaalzuur dihydraat in heet isopropanol. Het oxalaatzout verd afge-5 filtreerd, vaarbij 5,5 g produkt verd verkregen met smeltpunt 196 - 199°C. De droogomstandigheden voor de analyse varen: 1 uur bij 97 - 98°C en bij 0,1 mm kvikdruk.
Analyse: berekend voor ^7^0¾0^ C 68,3^, H 6,37, N 11,81 gevonden : C 68,31, H 6,^3, N 11,86
10 Voorbeeld XIII
9-Chloor-IT, N-dimethyl-6-fenyl-11 H-pyrido [ 2., 3-b ] [' 1 ~[ benzodiazepine-11 -pro- naan amine fumaraat [ 1 : 11
Aan een geroerde suspensie van 0,98 g (0,0^1 mol) na-triumhydride (in minerale olie) in 25 ml vatervrije dimethylformamide 15 onder een stikstofatmosfeer verd in porties toegevoegd 5»0 g (0,016 mol) 9-chloor-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,½]benzodiazepine in de loop van k5 minuten. Het reactiemengsel verd bij kamertemperatuur 1 uur geroerd, opgevarmd tot 70°C en daarna langzaam afgekoeld tot kamertemperatuur. Aan dit mengsel verd in porties en in de loop van 30 minuten toegevoegd 3,8U 20 g (0,018 mol) 3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride en het reactiemengsel verd bij kamertemperatuur 17 uur geroerd. Het’mengsel verd uit-gegoten in 750 ml vater en geextraheerd met methyleenchloride in een portie van 150 ml en tvee porties van 100 ml. De verenigde methyleenchlo-rideextracten verden gevassen met tveemaal 100 ml vater, gevolgd door 25 extractie met 3H zoutzuur in porties van 100 ml en 75 ml. De zure extrac-ten verden verenigd en gefiltreerd om gevormd neerslag te vervijderen en het filtraat verd basisch gemaakt met 3N natriumhydroxydeoplossing en geextraheerd met drie porties van 100 ml methyleenchloride. De verenigde methyleenchlorideextracten verden gedroogd met magnesiumsulfaat en onder 30 verminderde druk drooggedampt. Het residu verd opgelost in methyleenchloride en gefiltreerd door een bed van 50 - 6θ g Florisil in een trechter van gesinterd glas. Het bed verd achtereenvolgens gevassen met mengsels van methanol/methyleenchloride met respectievelijk ]%, 1%, 3% en 5% methanol, de filtraten verden verenigd en onder verminderde druk drooggedampt, 35 vaarbij de vrije base van de in de- aanhef van dit voorbeeld genoemde verbinding verd verkregen. Deze vrije base verd omgezet met een gelijke mo- 8200549 t » 27 laire hoeveelheid fumaarzuur in hete isopropanol vaarbij 3,3 g van het fumaraat verd verkregen. Smeltpunt 199 - 202°C.
Analyse: berekend voor C^H^li^O^Cl: C 63,96, H 5,37, N 11,05 gevonden : C 63,63, H 5,36, N 11,00
5 Voorbeeld XIV
6-Fenyl-11 -- C 3-(1-piperidinyl)propyl1-11H-pyrido[2,3-b][1,k]benzodiazepine fumaraat [1 : 11
Aan een geroerde suspensie van 1,10 g (0,0^61 mol) na-triumhydride (in minerale olie) in 25 ml vatervrij dimethylformamide on-10 der stikstof werd in porties toegevoegd 5*0 g (0,018 mol) 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][ 1 ,!+]benzodiazepine. Het reactiemengsel verd 30 minuten ge-roerd, opgevarmd tot 70°C en veer afgekoeld tot kamertemperatuur. Aan bet mengsel werd in porties toegevoegd ^,1¼ g (0,0203 mol) N-(3-chloor-propyl)piperidine hydrochloride en het reactiemengsel verd 16 uur ge-15 roerd bij kamertemperatuur. Het mengsel verd uitgegoten in 750 ml vater en 15 minuten geroerd met 150 ml methyleenchloride. De vaterlaag verd verder geextraheerd met nog tveemaal 100 ml methyleenchloride. De ver-enigde methyleenchlorideextracten warden geextraheerd met 150 ml en met 75 ml 3N zoutzuur en de verenigde zure extracten verden basisch gemaakt 20 met 3N IfaOH oplossing en yervolgens geextraheerd met drie porties van elk 100 ml methyleenchloride. De methyleenchlorideextracten werden verenigd, gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt.
Het residu verd opgelost in een kleine hoeveelheid methyleenchloride en gefiltreerd door een bed van 100 g Florisil in een gesinterde glazen 25 trechter. Het bed werd aehtereenvolgens gevassen met methyleenchloride en met mengsels van methyleenchloride met respeetievelijk 1$, 2$, 3% en 5% methanol. Alle filtraten werden verenigd en onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd omgezet met 1,3 g fumaarzuur in hete isopropanol en isopropylether verd toegevoegd. Een amorf neerslag verd ge-30 vormd. Het gehele mengsel werd drooggedampt en het residu werd opgelost in 200 ml ethanol. De oplossing werd onder terugvloeikoeling verwarmd, gefiltreerd en isopropylether werd aan het filtraat toegevoegd. Ha een hacht staan verden de kristallen afgefiltreerd hetgeen U,1 g fumaraat opleverde met smeltpunt 153 - 6°C. De droogomstandigheden voor de ana-35 lyse waren: k uur bij 97 - 98°C en 0,1 mm kvik.
Analyse: berekend voor C^H^H^: C 70,29, Ξ 6,29, H 10,93 gevonden : C 70,38, H 6,32, N 10,£2 8200549 , i 28
Voorbeeld XV
6-(4-Chloorfenyl)-H.,H-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b}[1,4Ibenzodiazenine-I1-propaanamine fumaraat [1 : 1 ]
Aan een geroerde suspensie van 1,57 g (0,065 mol) na-5 triumhydride (in minerale olie) in 25 ml watervrij dimethylformamide werd in een stikstofatmosfeer toegevoegd 8,0 g (0,026 mol) 6-(4-chloorfenyl)-11H-pyrido[2,3-bj[1,4Jbenzodiazepine. Het reactiemengsel werd 1 uur ge-roerd bij kamertemperatuur, 15 minuten verwannd tot 80°C en afgekoeld tot kamertemperatuur. Aan het mengsel werd in porties toegevoegd 4,55 g 10 (0,029 mol) 3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride en het mengsel werd een naeht geroerd bij kamertemperatuur. Het mengsel werd uitgegoten in 750 ml water en 30 minuten geroerd met 150 ml methyleenchloride. De waterlaag werd daarna verder geextraheerd met 3 porties van 100 ml methyleenchloride. De verenigde methyleenchlorideextracten werden gedroogd 15 met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt waarbij de vrije base van de in de aanhef van dit voorbeeld genoemde verbinding werd verkregen. Deze vrije base werd omgezet met een gelijke molaire hoeveel-heid fumaarzuur in hete isopropanol. Ha afkoelen sloeg 3,6 g van het fumaraat neer (smeltpunt 200,5 - 202,5°C). Het produkt werd voor de ana-20 lyse gedroogd in lucht.
Analyse: berekend voor C^H^CIN^O^: C 63,96, H 5,37, N 11,05 gevonden : C 64,18, H 5,33, N 11,07
Voorbeeld XVI
8-Chloor-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b1[1,4]benzodiazepin-11-25 ethaanamine oxalaat [1 : ' 11
Aan een geroerde suspensie van 1,05 g (0,044 mol) na-triumhydride (in minerale olie) in 25 ml watervrij dimethylformamide werd in porties toegevoegd 6,1 g (0,02 mol) 8-chloor-6-fenyl-11H-pyri-do[2,3-b][l,4]benzodiazepine. Het reactiemengsel werd bij kamertempera-30 tuur 1,5 uur geroerd en daarbij hield de ontwikkeling van waterstof op. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot 5°C en 3,2 g (0,022 mol) 2-dime-thylaminomethylchloride hydrochloride werd toegevoegd in porties en daarna werd het mengsel bij kamertemperatuur ongeveer 60 uur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 1600 ml water en het mengsel werd 35 driemaal geextraheerd met porties van 1500 ml methyleenchloride. De verenigde extracten werden gewassen met twee porties van 500 ml water, ge- 8200549 } .
29 droogd met magne s iumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt. Dunne-laagchromatografie (20% methanol/benzeen op silicagel) gaf aan dat de vrije "base van de in de aanhef van dit voorteeld genoemde verbinding en uitgangsmateriaal aanwesig waren. Het residu werd opgelost in benzeen 5 en gechromatografeerd op een kolom van 200 g Florisil, dat in benzeen was gepakt. Uitgangsmateriaal 1,3 g 8-chloor-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b] [l ,l+]benzodiazepine werd geelueerd met benzeen en de vrije base van de in de aanhef van het voorbeeld genoemde verbinding werd geelueerd met mengsels van aceton in benzeen. De vrije base werd omgezet met een gelijke 10 molaire hoeveelheid oxaalzuurdihydraat in kokende isopropanol en het pro-dukt werd herkristalliseerd uit isopropanol. Dit leverde op 1,6 g met smeltpunt 228,5 - 232°C. De droogomstandigheden voor de analyse waren 6 uur bij 82°C en 0,1 mm kwikdruk en daarna een nacht bij kamertempera-tuur.
15 Analyse: berekend voor ^21+^23^¾^1 C 61,71+, H 1+,96, Ν 12,00 gevonden : C 61,62, H 1+,95, N 11,98
Yoorbeeld XVII
8-Chloor-11-methyl-6-fenyl-l1E-pyrido[2,3b][1,k]benzodiazepine
Aan een geroerde suspensie van 0,25 g (0,01 mol) na-20 triumhydride (in minerale olie) in 15 ml watervrij dimethylformamide werd in porties toegevoegd 3,05 g (0,01 mol) 8-chloor-6-fenyl-11H-pyri-do[2,3-b][ 1,1+] benzodiazepine. Het mengsel werd ongeveer 1 uur verwarmd op 60°C, een oplossing van 1,1+2 g (0,01 mol) methyljodide in 10 ml watervrij dimethylformamide werd in de loop van een.half uur toegedruppeld 25 en het reaetiemengsel werd een nacht geroerd bij kamertemperatuur en daarna uitgegoten in 1+00 ml water en nog 2 uur geroerd. De neergesla-gen vaste stof werd tweemaal herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij 2,0 g produkt werd verkregen met smeltpunt 153 - 156°C, De droogomstandigheden voor de analyse waren 1 uur bij 82°C en 0,1 mm kwikdruk.
30 Analyse: berekend voor C^H^CIH^: C 71,36, H 1+,1+1, N 13,11+ gevonden : 0 71,61+, H 1+,1+3, H 13,32
Voorbeeld XVIII
U,N-Dimethyl-6-(l+-methylfenyl)-11H-pyrido[2,3-b] [ 1 ,l+]benzodiazepine-11-propaanamine fumaraat (1 : 1] 35 Aan een geroerde suspensie van 0,51 g (0,022 mol) na- triumhydride in 25 ml watervrij dimethylformamide onder stikstof werd in 8200549 30 porties toegevoegd h,2 g (0,01^7 mol) 6-(U-methylfenyl-11H-pyrido[2,3-b] [1,^"benzodiazepine in de loop van 1*5 minuten. Het mengsel werd 1 uur geroerd bij kamertemperatuur, 1 uur verwarmd op 75 - 80°C, afgekoeld tot kamertemperatuur en aan een oplossing van 0,018¼ mol 3-dimethylaminopro-5 pylchloride in 10 ml watervrij dimethylformamide werd toegedruppeld. Het mengsel werd een nacht geroerd bij kamertemperatuur en uitgegoten in 1000 ml water. De suspensie werd geextraheerd met 3 porties van 150 ml methy-leenchloride en de verenigde methyleenchlorideextracten werden geextraheerd met 2 porties van 150 ml 3H zoutzuur. In de zure oplossing ont-10 stond een neerslag, dat werd afgefiltreerd en weggeworpen. Het filtraat werd basisch gemaakt met 311 natriumhydroxyde-oplossing en geextraheerd met 3 porties van 100 ml methyleenchloride. De verenigde methyleenchlorideextracten werden gedroogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt, waarbij een olie achterbleef, namelijk de vrije base 15 van de in de aanhef van dit voorbeeld genoemde verbinding. Deze olie werd opgelost in hete isopropanol en omgezet met een gelijke molaire hoeveelheia fumaarzuur. Het fumaraat kristalliseerde nadat de oplossing was afgekoeld tot kamertemperatuur en het werd tweemaal herkristalli-seerd uit isopropanol/isopropylether waarbij 1,7 g produkt werd verkre-20 gen met smeltpunt 187 - 189°C (ontleding).
Analyse: C^H^H^: C 69,12, H 6,22, N 11,52 C 68,86, H 6,32, N 11,36
Voorbeeld XIX
6- (U-Methoxyfenyl) -N, N-dimethyl-11 H-pyrido [ 2,3-b] [ 1., U ] benzodiazepine-11- . 25 prooaanamine fumaraat [1 : 1T
Aan een geroerde suspensie van 0,1*5 g (0,0187 mol) na-triumhydride in 25 ml watervrij dimethylformamide in een stikstofatmos-feer werd in de loop van 30 minuten 1*,5 g (0,015 mol) 6-(U-methoxyfenyl)-11H-pyrido[2,3-b] [ 1 ,l*]benzodiazepine toegevoegd. Het mengsel werd bij ka-30 mertemperatuur 30 minuten geroerd en daarna 1 uur verwarmd op 80 - 90°C, afgekoeld tot kamertemperatuur en vervolgens werd een oplossing van 0,019 mol 3-dimethylaminopropylchloride in 5 ml watervrij dimethylformamide toegedruppeld. Het reactiemengsel werd een nacht geroerd bij kamertemperatuur en uitgegoten in J300 ml water. De suspensie werd geextraheerd (2 χ) 35 met telkens 150 ml methyleenchloride. De verenigde extracten werden ge-wassen in 600 ml water en daarna geextraheerd met 2 porties vail elk 100 ml 8200549 31 3N zoutzuur. De vaste stof weIke neersloeg uit de verenigde zure extrac-ten werd afgefiltreerd en weggeworpen. Het filtraat werd basisch gemaakt met 3N natriumhydroxydeoplossing en geextraheerd met 3 porties ran 100 ml methyleenchloride. De verenigde methyleenchlorideextract en werden ge-5 droogd met magnesiumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt. De achterblijvende olie was gedeeltelijk gekristalliseerd en werd getritu-reerd met methyleenchloride en gefiltreerd, waarbij een residu van 0,32 g achterbleef. Het filtraat werd onder verminderde druk drooggedampt en de acht erblijvende olie werd getritureerd met hete benzeen en gefil-10 treerd, waarbij een residu van 0,8 g overbleef. Het benzeenfiltraat werd onder verminderde druk drooggedampt en de achterblijvende olie werd omgezet met 1,02 g fumaarzuur in hete isopropanol. Ha afkoelen scheid-de zich een olie uit de oplossing af. De bovenstaande vloeistof werd af-gegoten en de olie werd geent. Na gedeeltelijk kristalliseren werd het 15 mengsel gefiltreerd, waarbij 2,5 g vaste stof achterbleef met smeltpunt 157 - 160°C. Een poging tot herkristalliseren uit een mengsel van isopropanol en isopropylether leverde opnieuw een mengsel van olie en vaste stof. Het mengsel werd opnieuw verhit met een extra hoeveelheid isopropanol, in oplossing gebracht, gefiltreerd, geent en afgekoeld. Het fuma-20 raat sloeg neer en werd afgefiltreerd waarbij 2,0 g materiaal werd ver-kregen met smeltpunt 159 — l6l°C.
Analyse: berekend voor Ο^Η^Η^Ο^: C 66,92, H 6,02, N 11,15 gevonden : C 66,90, H 6,08, IT 11,08
Voorbeeld XX
25 6-(3-Chloorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b1 [.1 .^Ibenzodiazenine
Een mengsel van 1¾ g (0,0^33 mol) [2-[(3-amino-2-pyri-dinyl)amino]fenyl](3-chloorfenyl)-methanon en 0,3 g p-tolueensulfonzuur in 500 ml tolueen werd een nacht gekookt onder terugvloeikoeling met een watervanger. 'Na het koken werd het gedeelte van het tolueen (ca. 250 30 ml) afgedestilleerd en de etheroplossing werd gefiltreerd. Petroleumether (30- 60°C) werd toegevoegd tot aan het troebelingspunt. De oplossing werd een nacht afgekoeld, daarna gefiltreerd, waarbij (na drogen aan lucht) 10 g (76%) goudkleurige kristallen werden verkregen. Een gedeelte werd herkristalliseerd uit isopropanol/isopropylether, smeltpunt 160 - 160,5°C.
35 Analyse: berekend voor Ο^Η^Ι^ΟΙ: C 70,71, H 3,96, N 13,7¾ gevonden : C 70,Vf, H 3,98, N 13,62 8200549 32
Voorbeeld XXI
6- (3-Chloorfenyl) -ΚΓ, N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-t>1 [ 1 .AIbenzodiazepine-11-propaanamine fumaraat [ 1 : 1 ]
Aan een geroerde suspensie van 3,^ g (0,07 mol) na-5 triumhydride (in minerale olie) in 250 ml watervrij dimethylformamide werd in een stikstofatmosfeer in porties toegevoegd 8,5 g (0,028 mol) 6-(3-chloorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][l^benzodiazepine. Het mengsel werd 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De temperatuur werd 3 uur op 80°C gehouden en daarna liet men bet mengsel afkoelen tot kamertempera-10 tutor. Aan bet mengsel werd in de loop van 20 minuten toegedruppeld een oplossing van k,g g (0,031 mol) 3-dimetbylaminopropylchloride hydrochloride in 30 ml dimethylformamide. Het mengsel werd bij kamertemperatuur een nacbt geroerd onder een stikstofatmosfeer. Dunnelaagchromatografie gaf aan dat nog enig uitgangsmateriaal aanwezig was. Een extra hoeveelheid 15 natriumhydride, namelijk 1 g (0,03 mol) werd toegevoegd en daarna 15 minuten werd U,7 g (0,03 mol) 3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride toegevoegd en het mengsel werd if- 1/2 uur geroerd. Vervolgens werd 20 ml water toegedruppeld en het reactiemengsel werd gefiltreerd en droog-gedampt op een roterende verdamper. Het residu werd verdeeld tussen di-20 ethylether en verdunde NaOH oplossing. De etherlaag werd driemaal ge-wassen met water en geextraheerd met verdund zoutzuur. De waterlaag werd basisch gemaakt met natriumhydroxydekorrels en geextraheerd met methy-leenchloride. De methyleenchloridelaag werd gedroogd en drooggedampt waar-bij 7»5 g residu achterhleef. Deze vrije base werd omgezet met fumaar-25 zuur en het fumaraat werd herkristalliseerd uit ethylacetaat/ethanol. Smeltpunt 167,5- 168,5°C.
Analyse: berekend voor C^H N^Cl: C 63,96» H 5,^7, N 11,05 gevonden : C 63,95, H 5,39, N 11,00
Voorbeeld XXII
30 6-(U-FlUorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b]f1,l]benzodiazepine
Een mengsel van 11,5 g (0,037 mol) [2-[(3-amino-2-py-ridinyl)amino]fenyl](4-fluorfenyl)methanon en 0,6 g p-tolueensulfonzuur in tolueen werd 2k uur gekookt onder terugvloeikoeling met een watervan-ger. Ha het koken werd een gedeelte van het tolueen (300 ml) afgedestil-35 leerd en de etheroplossing werd gefiltreerd. Petroleumether (30 - 6o°C) werd toegevoegd tot het troebelingspunt was bereikt. De oplossing werd 8200549 / 33 een nacht gekoeld (0°C) en daarna werd 10,7 g kristalien afgefiltreerd. Een portie van het materiaal werd herkristalliseerd tilt isopropanol en in vacuum een nacht gedroogd bij 65°C; smeltpunt 203 - 205°C.
Analyse: berekend voor C^gH^K^F: C 7^,73, H ^,18, N 1^+,52 5 gevonden : C 7U,61, H U,17, N 1^,5^
Yoorbeeld XXIII
6~(h-Fluorfenyl)-N,ff-dimethyl-11H-pyridof2,3--b] f 1.Λ 1benzodiazepine-11-propaanamine hydrochloride hemihydraat
Aan een geroerde suspensie van 3,6 g (0,075 mol) na-10 triumhydride (in miner ale olie) in 250 ml watervrij dimethylformamide werd in een stikstofatmosfeer en in porties toegevoegd 8,7 g (0,03 mol) 6-(4-fluorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepine. Het mengsel werd 30 minuten geroerd bij kamertemperatuur. De temperatuur werd 3*5 uur op 80°C gehouden en daarna liet men het mengsel afkoelen tot ^5°C. Aan het 15 re act i emengs el werd toegedruppeld een oplossing van 5*2 g (0,033 mol) 3-dimethylaminopropylchloride hydrochloride in 30 ml dimethylformamide.
Ha een nacht roeren bij kamertemperatuur wees dunnelaagchromatografie op de aanwezigheid van enig uitgangsmateriaal. Een extra hoeveelheid na-triumhydride (3,6 g, 0,075 mol) werd toegevoegd en na ^5 minuten roeren 20 werd het reactiemengsel een half uur verwarmd op 50 - 60°C. Daarbij ont-wikkelde zich een gro.ene kleur onder vorming van gas. Het mengsel werd bij kamertemperatuur 3 uur geroerd. Een oplossing van 5,2 g (0,033 mol) 3-dimethylaminopropylchloride in 30 ml dimethylformamide werd toegedruppeld. (Ongeveer halverwege deze toevoeging ontwikkelde zich een 25 groene kleur en op dat moment werd het toevoegen ongeveer een uur onder-broken). Het reactiemengsel werd een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Aan het mengsel werd onder koelen 30 ml water toegevoegd. Hadat de gas-ontwikkeling was gestopt werd het mengsel gefiltreerd en in een rote-rende verdamper drooggedampt, Het residu werd verdeeld tussen diethyl-30 ether en water en de etherlaag werd geextraheerd met verdund zoutzuur.
De waterlaag werd anderhalf uur later gefiltreerd om vaste stof te ver-wijderen. Het filtraat werd basisch gemaakt met korrels natriumhydroxyde en geextraheerd met methyleenchloride. Het extract werd gedroogd en drooggedampt. Het residu werd verdeeld in 2 gelijke porties en gezuiverd door 35 droge kolom-chromatografie op 2 kolommen (50 x 3,75 cm) silicagel, dat was gedeactiveerd door het opwikkeloplosmiddel (10% methanol, 1% gecon- 820054& 3¼ centreerd ammoniumhydroxyde, 89$ methyleenehloride). Het centrale ge-deelte van de kolom werd eruit gesneden en geextraheerd met het ontwik-keloplosmiddel. De verenigde extracten verden onder verminderde druk drooggedampt en het residu werd opgelost in een mengsel van ethylacetaat/ 5 ethanol en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur. Het hydrochloride werd herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en ethylacetaat. De afgefiltreerde vaste stof werd uur gedroogd bij 99°G waarbij de in de 4 aanhef vermelde verbinding werd verkregen als het monohydrochloride hemi- hydraat met smeltpunt 120 - 123°C.
10 Analyse: berekend voor C^gH^QHgFgClgO: C 65,7$, H 6,00, N 13,3*+
gevonden ., : C 65,58, H 5,77, R 13M
Voorbeeld XXIV
11-(3-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-i soindol-2-yl)-propyl]-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b] [ 1 .^benzodiazepine 15 Aan een geroerde suspensie van 0,56 g (0,023 mol) na- triumhydride in 25 ml watervrij dimethylformamide werd in porties toe-gevoegd 5,0 g (0,018¼ mol) 6-fenyl-1lH-pyrido-[2,3-b][1,^]benzodiaze-pine. Het reactiemengsel werd 1 uur verwarmd op 80 + 2°C en daarna af-gekoeld tot kamertemperatuur. Een oplossing van 5,55 g (0,020 mol) N-(3- 20 broompropyl)ftaalimide in 10 ml watervrij dimethylformamide werd toege-druppeld en na 16 uur roeren werd het reactiemengsel uitgegoten in 600 ml water en 30 minuten geroerd. De gele vaste stof werd afgefiltreerd en driemaal herkristalliseerd uit isopropanol, waarbij 3,7 g produkt werd verkregen met smeltpunt 1Uo - 172°C.
25 Analyse: berekend voor C 75,97, H ^,8^,. N 12,22 gevonden : C 76,25, H U,87, N 12,3¼
Voorbeeld XXV
6-Fenvl-11H-pyrido[2,3-b1(1.¼Ibenzodiazepine-11-propaanamine, dihydrochloride, hemihydraat 30 Een mengsel van 16,2 g (0,035 mol) 6-fenyl-11-[3-(ftaal- imido)propyl]-11H-pyrido[2,3-b] [ 1 ^benzodiazepine en 2,29 g (0,0387 mol) hydrazine hydraat (85%) in 175 ml "190 proof" ethanol werd 2 1/2 uur gekookt onder terugvloeikoeling en daarna J2 uur met rust gelaten. Een -oplossing van 10 ml geconcentreerd zoutzuur in 50 ml water werd aan het 35 mengsel toegevoegd. Het mengsel werd een nacht geroerd. Het vaste neer-slag werd afgefiltreerd en weggeworpen. Het filtraat werd onder vermin- 8200549 35 derde druk drooggedam.pt. Het enigszins natte residu verd gesuspendeerd in 200 ml water, het mengsel verd 2 uur geroerd en daarna gefiltreerd door Celite. Het filtraat verd onder verminderde druk drooggedampt en het residu verd gesuspendeerd in 100 ml "200 proof" ethanol en onder vermin-5 derde druk drooggedampt. De laatste procedure verd herhaald, Het ruve vochtige residu (^2,1 g) verd herkristaliiseerd uit isopropanol onder 15 uur staan. De vaste stof verd na affiltreren gedroogd met 82°C bo-ven fosforzuuranhydride hij 0,1 mm kvikdruk gedurende 3 uur; smeltpunt 210-220°C (ontleding).
10 Analyse: berekend voor C^gH^Cl^HgO: C 61,Vf; H 5,65, N 13,65 gevonden : C 61,36, H 5,72, N 13,90
Voorbeeld XXVI
6-Fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^Ibenzodiazepine-11-propaanamine
Een portie van 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodia-15 zepine-11-propaanamine dichloride hemihydraat dat verkregen vas in voorbeeld XXV, verd opgelost in water, basisch gemaakt met verdund natrium-hydroxyde en geextraheerd met 3 porties methyleenchloride. De verenigde methyleenchlorideextracten verden gefiltreerd door een bed van 50 - 60 g Florisil in een gesinterde glazen trechter. Het bed verd achtereen-20 volgens'gewassen met mengsels van methyleenchloride, velke respectieve-lijk 1, 2, 3 en 5% methanol bevatten, de filtraten verden verenigd en onder verminderde druk drooggedampt, vaarbij de vrije base verd gevormd. Voorbeeld XXVII
H-f 3-f 6-Fenyl-11H-pyrido[2,3-b]Γ1Ibenzodiazepine-11-yl]propyl]methaan-25 imidinezuur ethylester
Een oplossing van 8,8 g (0,021 mol) 6-fenyl-11H-pyrido-[2,3—b]£ 1Ibenzodiazepine-11-propaanamine in 150 ml triethylorthofor-maat verd ^ 1/2 uur gekookt onder terugvloeikoeling en daarna een nacht met rust' gelaten. Het mengsel verd in vacuum drooggedampt, het residu 30 verd gevassen met petroleumether (30 - 60°C). Chemische ionisatiemassa-spectrografie gaf aan dat het produkt een mengsel was, dat de hierboven genoemde verhinding bevatte.
Voorbeeld XXVIII
H-Methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1 Λ]benzodiaz epine-11-propaanamine, 35 dihydrochloride'
Bereiding van de imidaat-ester 8200549 3 6 [Methode van Crochet T.A. & Blanton C.D. Jr., Synthesis 197^ (1) 55-56]
Van het in voorbeeld V verkregen 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-h][1,^]benzodiazepine-11-propaanamine dihydrochloride hemihydraat werd 25 g (0,06 mol) omgezet in de vrije base door het te verdelen tussen 5 verdund natriumhydroxyde en methyleenchloride, drogen en droogdampen van de methyleenchloridelaag, toevoegen van droge benzeen en opnieuw droogdampen om de benzeen te verwijderen. De verkregen vrije base werd opge-lost in 300 ml (267 g; 1,8 mol) vers gedestilleerd triethylorthoformaat en 9 uur gekookt onder terugvloeikoeling. Het mengsel werd in vacuum droog-10 gedampt, ethanol werd toegevoegd en het mengsel werd opnieuw drooggedampt. Qmzetting van het amidaat in amine
De 23,^ g (0,061 mol) amidaat, verkregen als hierboven beschreven, werd opgelost in 200 ml ethanol en natriumboorhydraat werd toegevoegd onder roeren bij 15 - 20°C totdat dunnelaagchromatografie 15 aangaf dat de reactie praktisch was voltooid, hetgeen bleek door afwe-zigheid van noemenswaardige hoeveelheden uitgangsmateriaal. 50 ml Water werd langzaam onder roeren toegevoegd en het koelen werd 15 minuten voort-gezet na de toevoeging van water. Het mengsel werd daarna verdronken in 2 1 water en geextraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd ge-20 wassen met water tot neutraal waswater werd verkregen en daarna verza-digd met natriumehloride. De verkregen ethylacetaatlaag werd gedroogd en drooggedampt. Diethylether werd toegevoegd en het mengsel werd afge-koeld. Enig niet oplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en weggeworpen.
De etherlaag werd drooggedampt en het produkt werd gechromatografeerd 25 op een kolom aluminiumoxyde (neutraal, activiteit -1), geelueerd met ethylacetaat plus methanol, plus sporen triethylamine. De fracties welke een aanmerkelijke hoeveelheid produkt (TLC) bevatten, werden verdeeld tussen ethylacetaat en natriumhydroxyde-oplossing. Etherische HCl-oplos-sing werd aan de ethylacetaatlaag toegevoegd en- het verkregen kristal-30 lijne produkt werd herkristalliseerd uit een mengsel van acetonitril en water. Het smeltpunt van het produkt was 139 - 1U1°C.
Analyse: berekend voor C22H2^C12: G 63,62, H 5,82, N 13,^9 gevonden : C 63,81, H 6,15, N 13,60
Voorbeeld XXIX
35 H-[3-f 6-fenyl-11H-nyrido[2,3-b1[1,k]benzodiazepine-11-yl]propyl]carba-xninezuur ethylester
Aan een oplossing van 1,6 g (0,00^5 mol) 6-fenyl-11H- 8200549 37 pyrid.o[2,3-¾1[1,l*]benzodiazepine-11-propaanamine in droog methyleenchlo-ride werd toegevoegd 0,53 g (0,0052 mol) triethylamine. Aan deze oplos-sing werd onder afkoelen toegedruppeld, 0,5^ g (0,0050 mol) ethylchloor-formaat. Het mengsel -werd bij kamertemperatuur 2 uur geroerd. De methy-5 leenchlorideoplossing van het produkt (zoals aangegeven door chemische ionisatiemassaspectrografie) werd gewassen met verdunde NaOH oplossing die verzadigd was met NaCl en daarna gedroogd en drooggedampt. Het resi-du werd getritureerd in isopropanol. De opbrengst was 1,5 g.
Voorbeeld XXX
70 5.6-Dihydro-N.H-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido f 2,3-b][1,1*jbenzodiazepine- 11-oronaanamine, dihydrochloride hemihydraat
Een oplossing van 3,0 g (0,006U mol) N,U-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4Jbenzodiazepine-11-propaanamine in absolute methanol werd ingest eld op pH 5 ,6 met een'oplossing van HC1 in methanol. Aan 15 deze oplossing werd in een scheut toegevoegd 0,7 g (0,011 mol) HaBH^CH en het reactiemengsel werd 20 minuten gekookt onder terugvloeikoeling.
De methanol werd in vacuum verwijderd en het residu werd verdeeld tussen verdunde HaOH oplossing en methyleenchloride. De methyleenchloridelaag werd gedroogd met magnesiumsulfaat en drooggedampt waarbij een residu 20 achterbleef, dat tweemaal werd herkristalliseerd uit 2-propanol en iso-propylether.. Een gele vaste stof (1,6 g), 57$, werd verkregen welke zijn kristalstructuur verliest bij verwarmen, te beginnen bij 156 - 160°C onder ontleden bij 180 - 195°C.
Analyse: berekend voor C^gH^gHgOCl^: C 62,73, H 6,6k, H 12,72 25 gevonden : C 62,1*0, H 6,90, N 12,61
Voorbeelden XXXIa - XXXIr
Op dezelfde wijze als in voorbeeld VI werden de vol-gende methanonverbindingen: [ 2- [ (3-amino-2~pyridinyl) amino ] fenyl] - (l)~ethylf enyl) 30 methanon, [ 2- [ (3-amino-2-pyr idinyl) amino ] f enyl ] - (l+-isopropylfenyl) methanon, [2-1(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(!*-broomfenyl )me- thanon, 35 [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-(4-fluorfenyl) methanon, 8200549 38 [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]f enyl]-(U-ethoxyfenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(U-nitrofenyl) methanon, 5 C 2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(U-trifluormethyl- fenyl)methanon, [2-[(3-amino-2-pyri dinyl) amino]fenyl]-(3-methylfenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(3-ethylfenyl) 10 methanon, [ 2- [ (3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(3-methoxyfenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(3-ethoxyfenyl) methanon, 15 [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-nitrofenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(3-trifluorme-thylfenyl)methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-methylfenyl) 20 methanon, i 2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-ethylfenyl)- methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-methoxyfenyl} methanon, 25 i 2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-2,U-dichloorfenyl) methanon, en [ 2- [ (3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl] - (3, H,5-trimethoxy- fenyl )methanon, gecycliseerd tot de volgende pyridobenzodiazepinen: 30 a) 6-(^-ethylfenyl)-l1H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine, b) 6-(U-isopropylfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine, c) 6-(U-broomfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,k]benzodiaz epine, d) 6- (^4-fluorf enyl) -11 H-pyr ido [2,3-b] [ 1, U]benzodiazepine, e) 6-( U-ethoxyf enyl }-11 H-pyr ido [2,3b] [ 1 ,l*]benzodiazepine, 35 f) 6-(U-nitrofenyl)-11H-pyrido{2,3-b]f1,4]benzodiazepine, g) 6-(^-trifluormethylfenyl)-11 H-pyrido[2,3-b][1,h]benzodiazepine, 8200549 39 h) 6-(3-methylfenyl)-11 H-pyrido[ 2,3-b] [ 1 ,U]benzodiazepine, i) 6-(3-ethylfenyl)-11H-pyrido[2,3b j[1, U]benzodiazepine, j) 6-(3-methoxyfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,*i]benzodiazepine, k) 6-(3-ethoxyfenyl)-11H-pyrido[2,3b][1,^jbenzodiazepine, 5 l) 6-(2-nitrofenyl)-11H-pyrido[2,3-b][l,H]benzodiazepine, m) 6-(3-trifluormethylfenyl)-11H-pyrido[ 2,3-b][1,4]benzodiazepine, n) 6-(2-methylfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,^jbenzodiazepine, o) 6-(2-ethylfenyl)-11 H-pyrido[2,3-b][ 1 , ^benzodiazepine, p) 6-(2-methoxyfenyl)-1TH-pyrido[2,3-b][1,l*]benzodiazepine, 10 qj 6-(2,U-dichloorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][l, ^benzodiazepine, en r) 6-(3,^-,5-trimethoxyfenyl)-11 H-pyrido[2,3-b][ 1,hjbenzodiazepine.
Yoorbeelden XXXIIa - XXXIIo
Op dezelfde wijze als in voorbeeld III vorden de vol-gende methanonverbindingen: ? [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-5-chloorfenyl](fenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-6-chloorfenyl](fenyl) methanon, [2-[ (3-amino-2-pyr idinyl) amino ]-Wbroomf enyl] (fenyl) ^ methanon, [2-((3-amino-2-pyridinyl) amino]-4-fluorfenyl](fenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-U-trifluormethylfenylj (fenyl )methanon, 25 [ 2-[ (3-amino-2-pyridinyl) amino ]-if—met hylf enyl] (fenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-methylfenyl](fenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-6-methylfenyl](fenyl) 30 methanon, (2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-U-ethylfenyl](fenyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-U-methoxyfenyl](fenyl) methanon, 35 [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-U-ethoxyfenyl](fenyl) methanon, [ 2- [ (3-amino-2-pyr idinyl) amino ] -U-nit’rof enyl ] (fenyl) 8200549
Uo methanon, [ 2- [ (3-amino-2-pyridinyl)amino]-5-nitrofenyl](f enyl) methanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]-3-methylfenyl](fenyl) 5 methanon, en [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino-3-chloorfenyl](fenyl) methanon, gecycliseerd tot de volgende benzodiazepinen: a) 8-chloor-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine, 10 b) 7-chloor-6-fenyl-11H-pyrido[2,3b] [1,¾]benzodiazepine, c) 9-broom-6-fenyl-1 1H-pyrido[2,3-b] [ 1,J+ ]benzodiazepine, d) 9-fluor-6-fenyl-11H-pyrido[2,3b][ 1 ,^]benzodiazepine, e) 6-fenyl-9-trifluormethyl-11H-pyrido[2,3b][1]benzodiazepine, f) 9-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][l ^benzodiazepine, 15 g) 8-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1, ^benzodiazepine, h) 7-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine, i) 9-ethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2m3-b][l,U]benzodiazepine, j) 9-methoxy-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine, k) 9-ethoxy-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^jbenzodiazepine, 20 1) 9-nitro-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine, m) 8-nitro-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,k]benzodiazepine, n) 10-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3b][1, ^benzodiazepine, en o) 10-chloor-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-¾][1, ^benzodiazepine.
Voorbeelden XXXIIIa - XXXIIIr 25 Op dezelfde wijze als in voorbeeld XV maar met gelijke molaire hoeveelheden van de verbindingen, bereid in voorbeeld XXXI, vor-den de volgende 6-fenyl-pyrido-benzodiazepinen bereid: a) 6-(U-ethylfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3b][1, ]benzodiazepine-11-propaanamine, 30 b) H,N-dimethyl-6-[l*-(1-methylethyl)fenyl]-11H-pyrido[2,3-b][1,i*]benzodia-z epine-11-propaanamine, c) 6-(Wbroomfenyl)-H,H-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1]benzodiazepine-11-propaanamine, d) 6-(^-fluorfenyl)-N,H-dimethyl-11 H-pyrido[2,3-b][ 1,1]benzodiazepine- 35 11-propaanamine, e) 6-( Wthoxyf enyl)-H,H-dimethyl-11 H-pyrido[2,3-b][ 1 ,H]benzodiazepine-11-propaanamine, 8200549 41 f) H,H-dimethyl-6-b-nitrofenyl)-11 H-pyrido[2,3-b] [ 1 b benzodiazepine-1 1-propaanamine, g) IT,lT-dimethyl-6-[k-(trifluormethyl)fenyl]-11 H-pyrido[2,3-b] [ 1 benzodiazepine- 11-propaanamine, 5 h) H,N-dimethyl-6-(3-methylfenyl)-11 H-pyrido[2,3-b] [ 1 bibenzodiazepine-11-propaanamine, i) 6-(3-ethylfenyl)~N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1,b]benzodiaz epine-11-propaanamine, j) 6-(3-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1,ybenzodiazepine- 10 11-propaanamine, k) 6-(3-ethoxyfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3b][1bibenzodiazepine-11-propaanamine, l) N,B-dimethyl-6-(2-nitrofenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1bbenzodiazepine-11-propaanamine, 15 m) H,H-dimethyl-6-[h-(trifluormethyl)fenyl]-11 H-pyrido[2,3-b] [ 1,^benzodiazepine-1 1-propaanamine, η) N,H-dimethyl-6-(2-methylfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine-11-propaanamine, o) 6-(2-ethylfenyl)-H,H-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1b]benzodiazepine- 20 11-propaanamine, p) 6-(2-methoxyfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1bbenzodiazepine-11-propaanamine, q.) 6-(2,^-dichloorfenyl)-H,li-dimethyl-11 H-pyrido[2,3-b][ 1 ,¼benzodiazepine-11-propaanamine, en 25 r) N,N-dimetliyl-6-(3b,5-trimethoxyfenyl)-11 H-pyrido[2,3-b][1 bibenzodiazepine-1 1-propaanamine.
YoOrbeelden XXXIVa - XXXIVO
Met de werkwijze volgens voorbeeld X, maar met gelijke hoeveelheden van de verbindingen, bereid in voorbeeld XXXEI in plaats van 30 9-chloor-6-fenyl-1lH-pyrido[2,3-b][1bibenzodiazepine bereidt men de volgende pyrido-benzodiazepinen: a) 8-chloor-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1b benzodiazepine-Π-propaanamine, b) 7-chloor-H,H-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1 bibenzodiazepine- 35 11-propaanamine, c) . 9-brocm-H,H-dimethyl-6-fenyl-11 H-pyrido[2,3-b] [ 1 bibenzodiazepine- 11-propaanamine, 8200549 h2 d) 9-ίΊ^Γ-ΙΙ,K-dimethyl-6-fenyl-11 H-pyrido[ 2,3-b ] [ 1, ^benzodiazepine-11-propaanamine, e) N, N-dimethyl-6- fenyl-9- (trifluormet hyl )-11 H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1, h ] benzodiazepine- 11-propaanamine, 5 f) N,H,9-trimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1]benzodiazepine-11-propaanamine , g) N, N,8-trimethyl-β-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,Ujbenzodiazepine-11-propaanamine, h) N N, N,T-trimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1 -A ]benzodiazepine-11-pro- 10 paanamine, i) 9-ethyl-NyU-dimethy1-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1 A benzodiazepine-11-propaanamine, j) 9-methoxy-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1 A]benzodiazepine-11-propaanamine, 15 k) 9-ethoxy-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1A]benzodiazepine-11-propaanamine, l) N,N-dimethy1-9-nitro-6~fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1AJbenzodiazepine- 11-propaanamine, m) N,N-dimethyl-8-nitro-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1 Abenzodiazepine-11- 20 propaanamine, η) N,N-10-trimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1A benzodiazepine-11-propaanamine, en o) 10-chloor-N,N-dimethyl-6-fenyl-11 H-pyr ido [2,3-b ] [ 1 Abenzodiazepine-11-propaanamine.
25 Voorbeelden XXXVa - XXXVc
Met dezelfde werkwijze als in voorbeeld I maar met ge-lijke molaire hoeveelheden van de volgende verbindingen in plaats van 3-amino-2-chloorpyridine: k-amino-3-chloorpyridine, ΟΛ · 3-amino-U-ehloorpyridine, en 2-amino-3-chloorpyridine, verkrijgt men: a) 6-fenyl-11H-pyrido[3,U-b][1 A benzodiazepine, b) 10-fenyl-5H-pyrido]A,3-b][1 Abenzodiazepine, en ^ c) 10-f enyl-5H-pyr ido [ 3,2-b ] f 1, ^benzodiazepine.
8200549 ^3
Voorbeelden XXXVIa - XXXVIc
Met dezelfde werkwijze als in voorbeeld III worden de volgen.de verbindingen: [2-[(4-amino-3-pyridinyl)amino]fenylmethanon, 5 [ 2- [ (3-amino-i+-pyridinyl) amino ] fenylmethanon, en [2-[(2-amino-3-pyridinyl)amino]fenylmethanon, . omgezet in: a) 6-fenyl-11H~pyrido[3,4-b][ 1 ,4]benzodiazepine, b) 10-fenyl-5H-pyrido[4,3-b][1,b]benzodiazepine, en 10 c) 10-fenyl-5H-pyrido(3,2-b][1,4]benzodiazepine.
Voorbeelden XXXVIIa - XXXVIIc
Met dezelfde verkwijze als in voorbeeld IX maar met gelijke molaire hoeveelheden van de volgende verbindingen in plaats van 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine: ^ ^ β-fenyl-11H-pyrido[3, 4-b][1,4]benzodiazepine, 10-fenyl-5H-pyrido[b,3-b][1,4 jbenzodiazepine, en 10-fenyl-5H-pyrido[3»2-b] [ 1 ,4]benzodiazepine, verkrijgt men: a) H,N-dimethyl-6-fenyl-l1H-pyrido[3,4-b][1,4Jbenzodiazepine-11-propaan- 20 . · amine fumaraat, b) H,H-dimethyl-10-fenyl-5H-pyrido[4,3-b][1,4]benzodiazepine-5-propaan-amine fumaraat, en c) H,H-dimethyl-10-fenyl-5H-pyrido[3,2-b][ 1,4Jbenzodiazepine-5-propaan- amine fumaraat.
25
Voorbeeld XXXVIII
5,6-Pihydro-6-fenyl-H-methyl-1TH-pyrido[2,3-b]Γ1,41benzodiazepine-11-propaanamine
Aan een oplossing van 1,4 g (0,0035 mol) van H[3-[6-2q fenyl)-11 H-pyrido [2,3-b ] [ 1,4 ]benzodiazepine-11 -yl ] propyl ] carbaminezuur ethylester (uit voorbeeld XXIX) in tetrahydrofuran werd onder stikstof toegevoegd 0,4 g (0,0105 mol) lithiumaluminiumhydride en een zwak exo-therme reactie trad op. Het mengsel werd gekoeld om oververhitten te voorkomen. Het mengsel werd bij kooktemperatuur 16 uur geroerd. Dunne-^ laagchromatografie gaf aan dat sleehts gedeeltelijke omzetting was op-get reden. Hog 0,4 g (0,0105 mol) lithiumaluminiumhydride werd toegevoegd 82 0 0 5 '" - * ' * 4 kk en het mengsel werd een nacht gekookt onder terugvloeikoeling. Dunnelaag-chromatografie gaf aan dat het produkt in hoofdzaak hestond uit de in de aanhef van dit voorbeeld genoemde verbinding.
Voorheeld XXXIX
5 6-(2-Thienyl)-11H-pyrido[2.3-b1 Γ1 «^benzodiazepine
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XX werd [2-[(3-amino-2-pyridinyl)aminofenyl](2-thienyl)methanon verhit met p-tolueensul-fonzuur als katalysator in een organisch oplosmiddel, terwijl water werd afgescheiden in een watervanger, en hierbij werd de hierboven genoemde 10 verbinding verkregen.
Voorbeeld XL· 6-(3-Thienyl )-11H-pyrido-(2,3-b] [ 1 ,Mbenzodiazepine
Op dezelfde wijze als in voorbeeld XX wordt [2-(3-amino-2-pyridinyl)aminofenyl](3-thienyl)methanon verhit met p-tolueensulfon-15 zuur als katalysator in een organisch oplosmiddel terwijl met de watervanger het water werd verwijderd en de gewenste verbinding werd gevormd. Voorbeeld XLI
6-(2-Pyridinyl)-11 H-pyrido[2.3-b][1benzodiazepine
Op dezelfde manier als in voorbeeld III werd [2-[(3-20 amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](2-pyridinyl)methanon gecycliseerd tot de bovengenoemde verbinding.
Voorbeeld XLII
6- (3-Pyridinyl )-11 H-pyrido [' 2,3-b ] [ 1, ^ Ibenzodiazepine
Op dezelfde manier als in voorbeeld III werd [2-[(3-25 amino-2-pyridinyl)amino Jfenyl](3-pyridinyl )methanon gecycliseerd tot de bovengenoemde verbinding. .
Voorbeeld XLIII
6-(U-Pyridinyl)-11H-pyrido[2,3-b][1 ΛIbenzodiazepine
Op dezelfde manier als in voorbeeld III werd [2—[(3— 30 amino-2-pyridinyl) amino]fenyl](U-pyridinyl )methanol gecycliseerd tot de bovengenoemde verbinding.
Voorbeeld XLIV
N,N-Dimethyl-6-(2-thienyl)-11H-pyrido[2,3-b ][1,U]benzodiazenine-11-pro-paanamine 35 Op dezelfde manier als in voorbeeld XXIII werd 6-(2- thienyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine omgezet met natriumhydri-de en daarna met 3-dimethylaminopropylchloride onder vorming van de bo- 82 0 0 - ' b5 vengenoemde verbinding.
Voorbeeld XLV
g ..N-Dimethyl-6- (3-thienyl) -11H-pyridof 2,3-b3[ 1 ,^]benzodiazepine-11-propaanamine 5 Op dezelfde manier als in voorbeeld XXIII werd 6-(3- thienyl)-11H-pyrido[2,3-b] [ 1 ,l*]benzodiazepine omgezet met natriumhydri-de en daarna met 3-dimethylaminopropylchloride onder vorming van de bo-vengenoemde verbinding.
Voorbeeld XLVI
10 g.N-Dimethyl-6-(2-pyridinyl)-11H-pyrido[2,3-b1[1,^]benzodiazeplne-11- · propaanamine
Op dezelfde manier als in voorbeeld XXIII werd 6-(2-pyridinyl)-11 H-pyrido[2,3-b][1,¼jbenzodiazepine omgezet met natriumhy-dride en daarna met 3-dimethylaminopropylchloride onder vorming van de 15 bovengenoemde verbinding.
Voorbeeld XLVII
N,g-Pimethyl-6-(3-pyridinyl)-11H-pyrido[2,3-b1[1,U]benzodiazepine-11-propaanamine
Op dezelfde manier als in voorbeeld XXIII werd 6-(3-20 pyridinyl)-11H-pyrido[2,3-b][l,UJbenzodiazepine omgezet met natriumhy-dride en daarna met 3-dimethylaminopropylchloride onder vorming van de hierboven genoemde verbinding.
Voorbeeld XLVIII
g,g-Pimethyl-6-(U-pyridinyl)-11H-pyrido[2,3-b1[1,Mbenzodiazeplne-11-25 propaanamine
Op dezelfde manier als in voorbeeld XXIII werd 6-(U-pyridinyl)-11H-pyrido[2,3-b][1s^jbenzodiazepine omgezet met natriumhy-dride en vervolgens met 3-dimethylaminopropylchloride.
Voorbeelden XLIXa - XLIXg 30 Op dezelfde manier als in voorbeeld VI worden de vol- gende methanonverbindingen nit bereiding 15: [2-[(3-amino-4-methyl-2-pyridinyl) amino]fenyl]fenylmethanon, [2-[(3-amino-5-methyl-2-pyridinyl) amino]fenyl]fenylmethanon, [2-[(3-amino-6-methyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, 35 [2-[(3-amino-5,6-dimethyl-2-pyridinyl)amino]fenyl]fenylmethanon, [2-[(3-amino-6-methoxy-2-pyridinyl) amino]fenyl]fenylmethanon, [ 2- [ (3-amino-2-methyl-i]-pyridinyl) amino} fenyl ] fenylmethanon, en [ 2- [ (3-amino-5-methoxy-2-pyr idinyl) amino ] f enyl ] f enylmethanon, _ 82 0 0 " τ ί h€ omgezet in de volgende pyridobenzodiazepinen: a) ^-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][ 1 ^Jbenzodiazepine, b) 3-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b] [ 1, U]benzodiazepine, c) 2-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b] [1 Jbenzodiazepine, 5 d) 2,3-dime thy 1-6-fenyl-11 H-pyrido [2,3-b ] [ 1 ^Jbenzodiazepine, e) 2-methoxy-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepine, en g) 3-methoxy-6-fenyl-11 H-pyrido[ 2,3-b] [ 1, Jbenzodiazepine.
Voorbeelden La - Lg 10 Op dezelfde manier als in voorbeeld XXIII vorden de in voorbeeld XLIX bereide pyridobenzodiazepinen omgezet met natriumhydride en met 3-dimetKylaminopropylchloride onder vorming ran de volgende ver-bindingen: a) NjUjk-trimethy1-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,¾Jbenzodiazepine-11- 15 propaanamine, b) N,U,3-trimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-bJ[1Jbenzodiazepine-11-pro-. paanamine, c) N,N,2-trimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-bJ[1Jbenzodiazepine-11-pro-paanamine, . 20 d) N,H,2,3-tetramethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-bJ[1Jbenzodiazepine-11-propaanamine, e) 2-methoxy-N,H-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-bJ[1,¼Jbenzodiazepine- 11-propaanamine, f) H,N, 1-trimethyl-10-fenyl-5H-pyrido[4,3-b][1,k]benzodiazepine-5-pro- 25 paanamine, en g) 3-methoxy-H,H-dimethyl-6-fenyl-11 H-pyrido[2,3-b][.1,^Jbenzodiazepine- 11-propaanamine.
Voorbeelden Lla - Lie
Op dezelfde manier als in voorbeeld XXII maar met de vol-30 gende verbindingen in plaats van [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino J fenylJ(U-fluorfenylJmethanon: [2-[(3-amino-2-pyridinyl) aminoJfenyl](2-fluorfenylJmethanon, [2-[(3-amino-2-pyridinyl)aminoJfenyl](2-chloorfenylJmethanon, en " [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino J fenylJ(2-broomfenylJmethanon, 35 verkrijgt men: a)' 6-(2-fluorfenyl)-11H-pyrido[2,3-bJ[1^Jbenzodiazepine, .
8200549 1*Τ b) 6r(2-chloorf enyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4Jbenzodiazepine, en c) 6-(2-broomfenyl)-11H-pyrido[2,3-b}[l,4Jbenzodiazepine.
Yoorbeelden Lila - LIIc 5 Op dezeifde manier als in voorbeeld XXIII met de vol- gende pyrido[l ,4Jbenzodiazepinen in plaats van 6-(4-f luorfenyl)-11H-pyrido[2,3-bJ ['1 ,4Jbenzodiazepine: 6-(2-f luorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine,. 6-(2-ehloorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4 jbenzodiazepine, 10 6-(2-broomfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4Jbenzodiazepine, verkrijgt men: a) 6- (2-f luorf enyl) -N,N-dimethyl-11 H-pyrido [2,3-b] [ 1 ,4Jben'zodiazepine- 11-propaanamine, smp. 92 - 94°C; (isopropylalcohol/isopropyl-ether), b) 6-(2-chloorfenyl)-N,H-dimethyl-11H-pyrido[2,33[1,4 Jbenzodiazepine-11-15 propaanamine, smp. 104 - 105°C; (isopropyl ether) en c) 6-(2-broomfenyl)-ST,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4Jbenzodiazepine-11-propaanamine, smp. 96 - 9S°C; (isopropyl ether).
Yoorbeelden Lilia en LXIIb
Op dezeifde manier als in voorbeeld IX maar met de vol-20 gende verbindingen in plaats van 3-dimethylaminopropylchloride: 3- dimethylamino-2-methylpropylchloride, en 4- dimethylaminobutyl-chloride, verkrijgt men: a) N,H,g-trimethyl-6-?fenyl-11H-pyrido[2,3-bJ[1,4Jbenzodiazepine-11-25 propaanamine fumaraat, en b) N,H-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b J[1,4Jbenzodiazepine-11-butaan- amine-fumaraat. -
Yoorbeelden LIVa en LIVb
Wanneer men in de werkwijze volgens voorbeeld XI de 30 volgende verbindingen gebruikt in plaats van 4-(3-chloorpropyl)morfoline hydrochloride: 1-(3-chloorpropyl)pyrrolidine hydrochloride, en 1-(3-chloorpropyl)-4-methylpiperazine hydrochloride, verkrijgt men: 35 6-fenyl-11-[3-(l-pyrrolidinyl)propylJ-11H-pyrido-[2,3-b][l,4Jbenzo-diazepine, en 8200549 “' .........
U8 β-fenyl-11-[3-(4-methyl-1-piperazinyl)propyl]-11H-pyrido[2,3-b] [ 1,4 ] -benzodiazepine.
Voorbeelden LVa - LVc
Wanneer men in werkwijze volgens voorbeeld IX de volgen-5 de verbindingen gebruikt in plaats van 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4]ben-zodiazepine: 8-methy1-6-fenyl-11H-pyrido[3,4-b][1»^benzodiazepine, 6-(4-chloorfenyl)-11 H-pyr ido [ 3, 4-b] [ 1 ,4]benzodiazepine, en 3-methoxy-6-fenyl-11H-pyrido[3,4~b][1,^benzodiazepine, 10 verkrijgt men: a) II, II,8-trimethyl-6-fenyl-11 E-pyrido [ 3, 4-b ] [ 1 ,4]benzodiazepine-11-pro-paanamine, en b) 6- (4-chloorfenyl) -N, N-dimethyl-11 H-pyr ido [ 3, 4-b ] [ 1 ,4]benzodiazepine-11-propaanamine, en 15 c) 3-methoxy-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[3,4-b][1,4jbenzodiazepine-11-propaanamine. -Voorbeelden LVIa - LVId
Wanneer men bij de •werkwijze volgens voorbeeld XVII de volgende verbindingen gebruikt in plaats van 8-chloor-6-fenyl-11H-py-20 . rido[2,3-b][l,4]benzodiazepine: 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine, 8-chloor-6-(2-nitrofenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine, 8-chloor-6-(2-chloorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine, en 8-chloor-6-(2-broomfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,4 jbenzodiazepine, 25 verkrijgt men: a) 11-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine, b) 8-chloor-11-methyl-6-(2-nitrofenyl)-11H-pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiaze- . pine, smp. 165 - 166°C, (ethyl-alcohol), c) 8-chloor-6-(2-chloorfenyl)-11-methyl-11H-pyrido[2,3~b][1,4]benzodia-30 zepine, smp. 150 - 152°C, (isopropyl-alcohol/isopropy1-ether), en d) 6-(2-broomf enyl )-8-chloor-11-methyl-11 H-pyr ido [2,3-b] [ 1 ^benzodiazepine, smp. 121 - 123°C, (isopropyl-ether).
Voorbeeld LVII
N-Methyl-H-[3-(11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine-11-yl) propyl]carbamine-35 zuur methylester
Deze verbinding wordt bereid door omzetten van 6-fenyl- 8 2 0 0 5 4 9 ’ ~ ' .....'...... · *+9 11H-pyrido[2,3-¾][1,b]"benzodiazepine met (3-chloorpropyl)methylcarbamine-zuur-methylester.
Voorbeeld LVIIX
9-Hydroxy-ff,fl-dimethyl-6-fenyl-11 H-pyrido [ 2.,3-b 1 [ 1 Λ1 benzodiazepine-11-5 propaanamine
Deze verbinding vordt bereid door omzetten van 11—[3—(di— methylamino)propyl]-9-methoxy-6-fenyl-11 H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1 ^benzodiazepine met HJ en met ijsazijn.
Voorbeeld LIX v 10 3-Hydroxy-H,N-dimethyl-6-fenyl-11 Ξ-pyrido [2,3-b ] f 1 ,U]benzodiazepine-11-propaanamine
Deze verbinding wordt bereid door omzetten van 3-me-thoxy-N,H-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepine-11-pro-paanamine met HJ en met ijsazijn.
15
T A B E L B
20
R
Yoor- R Ar Y Σ n zout beeld 1 H CgH5- Η H 0 2 H CgH5 H 8-C1 0 25 3 H CgH5 H 9-C1 0 ^ H 2-Cl-CgH^- H 8-C1 1 5 H U-Cl-CgHj^ Η H 0 -, .- 6 H k-CB3-C^~ HE 0 * - 7 H it»0CH3-C6H^- Η H 0 30 8 -(CH2)3-H(CH3}2 CgH^- H 8-C1 0 oxalaat 9 CgHj.- Η H 0 fumaraat 10 CgH^- Η H 0 fumaraat 11 -(CHp CgH,-- Η H 0 fumaraat morfolinyl 5 12 -(CH2)3-N(C2H^)2 CgHc-- Η H 0 oxalaat 35 13 -(CH2)3-H(CH3)2 CgH^- H 9-C1 0 fumaraat 82 0 0 5 4 9 ‘ ' "...... ’........... ~ 50 TABEL B (Vervolg)
Voor- R Ar I Z n zout beeld _ _ _ _ _ _ 1 if -(CHg) CgH^- Η H 0 fumaraat piperidinyl 5 15 -(CH2)3-K(CH3)2 if-Cl-CgH^- Η H 0 fumaraat 16 -(CH2-H(CH3)2 C6H5" H 8“C1 0 oxalaat 17 -CH3 C6H5- H 8-C1 0 18 -(CH2)3-N(CH3)2 If-CH^CgH^- Η H 0 fumaraat N 19 -(CH2)3-N(CH3)2 if-OCH^CgH^- Η H ’ 0 fumaraat 10 20 H 3-Cl-CgH^- Η H 0 - ' · 21 -(CH2)3-N(CH3)2 3-Cl-CgH^- Η H 0 fumaraat 22 H if-F-CgH^- Η H 0 23 -(CHj--N(CR,)9 if-F-C/'Hi- Η H 0 HC1, 2 3 3 2 &k 1/2 H20 15 2k -(CHp)3-l- CA- Η H 0 - ftalimidoyl 25 -(CHpL-NH C^H - Η H 0 2 HC1,
J ? 2 HgO
26 -(CH2)3-m2 CgH5- Η H 0 - 20 27 - (0Ho) ,-H=CH- C^- Η H 0 oc2h3 6 5 28 -(CH2)3-KHCH3 CgH5- Η H 0 2 HC1 29 -(CHp) -NHC(O)- CrH,-- Η H 0 - og2h^ ° ? 25 30 -(CHp),-IT(CH3)p CrH - Η H 12 HC1, ^ 5 0,5 h2o 31 a) Η If-C^-CgH^- Η Ξ 0 - b) H HO 0 - c) H if-Br-CgH^- Η H 0 - 30 d) H if-F-CgH^- Η H 0 e] H If-OCgH^-CgH^- Η H 0 f) H ’ if-NOg-CgH^- Η H 0 - g) H lf-CF3-CgH^- Η H 0 - h) H If-CH^CgH^- Η H 0 - 35 i) H 3-CgHj-CgH^- Η Η θά) Η 3-00Η3-06Η^ Η H 0 - k) Η 3-002Η5-06Η^- Η H 0 l) H 2-I02-CgH^- Η H 0 82 0 0 5 4 9 ~......' ...... “..........“........
51 T A B E L· B (Vervolg)
Voor- R Ar Y Z n zout “beeld _ _ _ _ _ _ m) H · 3-CP3-C6Hl4-· Η H 0 η) H 2-CH^-CgH^- Η H 0 5 ο) H '2-C2E5-C6Ek- Η H 0 p) H 2-OCHg-CgH^ Η H 0 q) H 2,^(C1)2-C6H3- Η H 0-- r) H 3,U,5-(OCH,),- Η H 0 C6H2- 3 10 32 a) H CgH^- H 8-C1 0 la) H CgH5- H T-Cl 0 c) H CgH^- H 9-Br 0 d) H CgH5- Η 9-P 0 e) H CgH5- H 9-CF3 0 15 f) H C^H5- H 9-C H3 0 g) H °6E5~ H 8_CH3 0 h) H CgH5- H T-CH3 0 i) H · CgH5- H 9-C2H5 0 j) H CgH5- H 9“OCH3 0 20 k) H CgH5- H 9-OC2H5 0 l) H CgH^- H 9-HOg 0 m) H CgH^- H 8-K02 0 η) H C6H5- H 10-CH3 0 - ο) H CgH5- H 10-C1 0 25 33 a) -(CH2)3-li(CH3)2 h-C^-C^- Η H 0 b) -(CH2)3-N(CH3)2 . k-i-C3H7~C6Hh- Η H 0 - c) -(CH2)3-N(CH3)2 WBr-CgH^- Η H 0 - ' . ! . d) -(CH2)3-N(CH3)2 F-P-CgH^- Η H 0 e) -(CH2)3-H(CH3)2 ^-OCgHj.-CgHjj- Η H 0 30 f) -(CH2)3-n(C33)2 k-N02-C6Hk- EH 0 "g) -(CH2)3-ff(CH3)2 it_CF3-CgHu- Η H 0 h) -(CH2)3-N(CH3)2 3-CH3-C6Hr Η H 0 i) -(CH2)3-N(CH3)2 3-C2H5-C6H^- Η H 0 - j) -(CH2)3-N(CH3)2 3-0CE3-CgHj+-- Η H 0 35 k) -(CH2)3-H(CH3)2 3-0C2H5-C6H^- Η H 0 1) -(CH2)3-N(CH3)2 2-NOg-CgH^- Η H 0 82 0 0 5 4 9 ---------------------------------------------------- 52 T A B E L· B (Vervolg)
Voor- R Ar Y Z n zout heeld _ _ _ _ _ _ m) -(CH2)3-N(CH3)2 , 3-0ί3-06Η^-_ Η H 0 n) -(CH2)3-W(CH3)2 2-CK3-C6Ek- Η H 0 5 o) -(CH2)3-R(CH3)2 2-C2H5-C6H1|- Η H 0-- p) -(CH2)3-li(CH3)2 2-0CH3-C6H^- Η H 0 q) -(CH2)3-R(CH3)2 2,U-(C1)2-C6H3- Η H 0 r) -(CH2)3-N(CH3)2 3Λ,5-(00Η3)3- Η H 0 C6H2 3b a) -(CH2)3-R(CH3)2 CgH5- H 8-C1 0 io b) -(ch2)3-h(ch3)2 c6h5- H 7-C1 0 c) -(CH2)3-N(CH3)2 C6H5- H 9-Br 0 d) -(CH2)3-H(CH3)2 C6H5- ' H 9-F 0 e) -(CH2)3-N(CH3)2 C6H5- H 9-CF3 0 f) -(CH2)3-U(CH3)2 CgH5- H 9-CH3 0 15 g) -(CH2)3-N(CH3)2 C5H5- H 8-CH3 0 h) -(CH2.)3-R(CH3)2 C6H5- H 7-CH3 0 i) -(CH2)3-rr{CH3)2 CgH5- H 9-C2H5 0 «Π -(CH2)3-R(CH3)2 C6H5- H 9-OCH3 0 k) -(CH2)3-R(CH3)2 C6H5- H 9-OC2H5 0 20 1) -(CH2)3-H(CH3)2 CgH5- H 9-H02 0 m) -(CH2)3-N(CH3)2 CgH5- H 8-N02 0 n) -(CH2)3-Ii(CH3)2 CgH5- H 10-CH3 0 o) -(CH2)3-I(CH3)2 C6H5- H 10-C1 0 38 -{c H253EHCH3 C6H5- h' H 1 25 39 H 2-thienyl Η H 0 1*0 H 3-thienyl Η H 0 : in H 2-pyridinyl Η H 0 b2 H 3-pyridinyl Η H 0 b3 H k-pyridinyl Η H 0 30 W+ -(CH2)3-N(CH3)2 2-thienyl Η H 0 k5 -(CH2)3-N(CH3)2 3-thienyl Η H 0 b6 -(CH2)3-IT(CH3)2 2-pyridinyl Η H 0 U7 -(CH2)3-N(CH3)2 3-pyridinyl EH 0 U8 -(CH2)3-E(CH3)2 U-pyridinyl Η H 0 82 0 0 5 4 9 ' 7 -------------------------------------------.......7:-----; - * * 53 TABEL B (Vervolg)
Voor- E Ar Y Z n zout beeld _ _ _ _ __ _
h9 a) H CgH5- U-CH3 .HO
b) H C6H5- 3-CH3 H 0 5 c) H C6V' 2-CH3 H 0
d) H CgH5- 2,3-(CH3)2 H
e) H CgH5- 2-0CH3 H 0 g) H C6H5- 3-0CH3 H 0
50 a) -(CH2)3-H(CH3)2 CgH5- ^-CH3 HO
10 b) -(CH2)3-H(CH3)2 CgH5- 3-CH3 H 0 c) -(CH2)3-N(CH3)2 C6H5- 2-CH3 HO - ' d) -((^2)^(0^)2 C6H5- 2,3-(CH3)2 H 0 - e) -(CH2)3-N(CH3)2 CgH5- 2-0CH3 H 0 g) -(ch2)3-n(ch3)2 c6h5- 3-och3 H 0 15 51 a) H 2-F-CgH^- Η H 0 b) H 2-Cl-CgH^- Η H 0 c) H · 2-Br-CgH^- Η H 0 52 a) -(CH2)3-N(CH3)2 2-F-CgH^- Η H 0 b) -(CH2)3-U(CH3)2 2-Cl-CgH^- Η H 0 20 c) -(CH2)3-N(CH3)2 2-Br-CgH^ Η H 0 53 a) -CH0CH(CHjCH0- C*H-- H HO fumaraat b(Bh3)2 3 2 65 b) - (CHg) j^-N (CH3) 2 CgH^- H HO fumaraat 5^ a) -(CHg)-l-pyrroli-:CgH_- Η H 0 dinyl·5 5
25 b) - (CHg) 3~U-metbyl- CgH - H H O
piper azin-l-yl .: 56 a) -CH3 CgH5- H ·· H 0 - b) -CH3 2-NOg-CgH^- H 8-C1 0 e) -CH3 2-Cl-CgH^- H 8-C1 0 30 d) -CH3 2-Br-CgH^- H 1 8-C1 0 5T - (CH^) g-lT( CH3)- CgH5- Η H 0 5S -(CH2)3-H(CH3)2 CgH5- H 9-OH 0 59 -(CH2)3-H(CH3)2 C6H5- 3-OH H 0 82 0 0 5 4 9 .............. .....................-.....--------------------------- 35 5¼ T A B E P B (Vervolg) *r (H)n 5 - R......... ·
Voor- R Ar I Z n zout “be eld _ _ _ _ _ _ 35 a) H CgH5- Η H 0 3 6 a) Ξ CgH5- Η H 0 10 37 a) -(CH2)3-H(CH3)2 C^- H HO fumaraat 55 a) -(CH2)3-H(CH3)2 C6H5- H 8-CH3 0 b) -(CH2)3-N(CH3)2 CgH5- ' 3-0CH3 H 0 c) -(ch2)3-n(ch3)2 c6h5- H HO- 15 ,iolH’5cSu
R
2Q 35 b) H C6H5- Η H 0 - 3 6 b) H CgH5- Η H 0 37 b) -(CH2)3-H(CH3)2 CgH5- H HO fumaraat b9 f) H CgH5- ' 1-CH3 H 0 50 f) -(ch2)3-n(ch3)2 cgH5- i-ch3 H 0 25 ' -· Ar
Zv
R
30 35 c) H CgH5- Η H 0 3 6 e) H CgH5- Η H 0 37 c) -(CH2)3-H(CH3)2 CgHj-- H HO fumaraat 35
82 0 0 5 4 9----------------------------------------- ----------------------------------J
55
Formulering en toediening
Werkzame hoeveelheden van de hierboven genoemde farma-cologische werkzame verbindingen met de formules Ip of met formule 2 kunnen aan mensen worden toegediend voor therapeutische doeleinden met 5 gebruikelijke toedieningsmethoden en in gebruikelijke toedieningsvormen. Bijvoorbeeld oraal in de vorm ran oplossingen, emulsies, suspensies, pil-len, tabletten en capsules, in farmaceutisch aanvaardbare dragers of parenteraal in de vorm van steriele oplossingen.
Voorbeelden van vaste dragers voor orale toedieningen 10 zijn lactose, magnesiumstearaat, terra alba, sucrose, talk, stearinezuur, gelatine, agar, pectine of acacia.
Yoorbeelden van vloeibare dragers voor orale toediening zijn plantaardige olien en water.
Voor intramusculaire toediening kan de drager of het 15 excipiens bestaan uit een steriele, parenteraal aanvaardbare vloeistof, bijvoorbeeld water of een parenteraal aanvaardbare olie, bijvoorbeeld arachideolie, in ampullen.
Hoewel reeds zeer geringe hoeveelheden van de werkzame stoffen volgens de uitvinding werkzaam zijn wanneer een lichte behande-20 ling wordt beoogd of bij gevallen van toediening aan patienten met een klein lichaamsgewicht ligt de dosering gewoonlijk van 5 mg of daarboven en is bij voorkeur 10, 25, 50 of 100 mg of zelfs meer, die het liefst worden toegediend drie- of viermaal per dag, afhankelijk uiteraard van de behoefte van de situatie, de gebruikte verbinding en het gewenste re-25 sultaat. 25 - 200 Mg lijkt een optimale doserings-eenheid en een bruik-baar gebied lijkt te liggen tussen 10 en 500 mg per doseringseenheid.
De gewoonlijk gebruikte dagelijkse dosis zal meestal liggen tussen 0,3 en 20 mg/kg/dag en bij voorkeur 0,3 - 10 mg/kg/dag.voor.de meer werkzame ' verbindingen. De werkzame stoffen volgens de uitvinding kunnen worden 30 gecombineerd met andere verenigbare farmacologische werkzame stoffen.
Het is slechts nodig, dat de actieve stof volgens de uitvinding in een werkzame hoeveelheid aanwezig is, dat wil zeggen zodanig, dat een ge-schikt resultaat zal worden bereikt dat past bij de gebruikte doserings-vorm. Hatuurlijk kunnen verschillende doseringseenheden op hetzelfde 35 moment worden toegediend. De juiste individuele dosis alsmede de dagelijkse dosis zullen uiteraard worden bepaald. volgens gebruikelijke medi- , .........82 0 0 5 4 9 —=------------------------- - Λ \ 56 sche "beginselen en op aanvijzing van een arts.
De volgende formuleringen zijn representatief voor de farmacologisch verkzame verbindingen volgens de uitvinding.
Formulering 5 1. Capsules
Capsules met 10 mg en met 50 mg van de verkzame stof per capsule vorden vervaardigd. Bij de grotere hoeveelheden verkzame stof kan de hoeveelheid lactose vorden verminderd.
Typisch mengsel voor capsules 10 mg 50 mg 10 _ per capsule per capsule
Actieve stof als een zout 10 50
Lactose 259 219
Zetmeel 126 126
Magnesiumstearaat k k 15 totaal 399 399
Andere capsuleformuleringen bevatten bij voorkeur een grotere dosis actieve stof en kunnen bijvoorbeeld zijn als volgt:
Ingredienten 100 mg 250 mg 500 mg _____________________ per capsule per capsule per capsule 20 Actieve stof als zout 100 250 500
Lactose 21U 163 95
Zetmeel 87 81 1*7
Magnesiumstearaat ji 6 8 totaal 399 500 650 25 In elk van deze gevallen mengt men de gekozen actieve stof, lactose, zetmeel en magnesiumstearaat vaama men het mengsel af-vult in capsules.
2. Tabletten
Een typische formulering voor een tablet met 5,0 mg 30 verkzame stof per tablet volgt hieronder.
Deze formulering kan eveneens vorden gebruikt voor andere hoeveelheden actieve stof per tablet door het gevicht van het di-calciumfosfaat aan te passen.
......¢2 0 0 5 4 9 ..............................; 57 •per tablet , mg 1. Actieve stof 10,0 2. ITai s zetmeel 15,0 3. Maiszetmeel (pasta) 12,0 5 Lactose 35,0 5« Dicalciumfosfaat ' 132,0 6. Calcrumstearaat 2,0 totaal 202,0
Meng de componenten 1, 2, 4 en 5 gelijkmatig. Breid 10 component 3 als een 10#* s pasta in water. Granuleer het eerstgenoemde mengsel met de zetmeelpasta en vrijf de natte massa door een zeef met mazen van 2,U mm. Droog de natte granules en zeef ze door een zeef met mazen van 1,4l mm. Meng de gedroogde granules met het calciumstearaat en sla het geheel tot tahletten.
15 3. 1% Steriele in.iectie-oplossing •per cc
Actieve stof mg 20
Conserveermiddel, hijv.
chloorhutanol, w/vol. percent 0,5 20 Water voor injectie q.s.
Bereid de oplossing, klaar deze door filtreren, vul de oplossing af in ampullen, sluit die af en steriliseer het geheel in een autoclaaf.
Voor de deskundigen zullen diverse modifieaties en 25 equivalenten duidelijk zijn en'deze kunnen worden aangehracht in de ge-kozen verhindingen. in de mengsels en in de werkwijzen volgens de uitvin-ding 'zonder af te wijken van de geest en de uitvindingsomvang daarvan en de uitvinding is daarom alleen beperkt door de omvang der hieronder vol-gende conclusies.
8200549

Claims (56)

1. Verbinding verkozen uit de groep met formule 1 van bet formuleblad, vaarin: R gekozen is uit vaterstofatomen, lage alkyigroepen, ττ 112 1 -alk -MR R , en -alk -M=C-0C5H,. groepen; 5 12^5. R en R gekozen zijn uit vat erstofatomen, lage alkyigroepen, -C(0)0- lage alkyigroepen of 1 2 R en R kunnen samen met bet aangrenzende stxkstofatoom een heterocycliscbe groep vormen gekozen uit een 1-ftaalimido-, 1-pyrro-^ lidinyl-, 5-morfolinyl-, 1-piperazinyl- en op de k-plaats gesubstitueer-de pierazin-1-yl groep; Ar. is gekozen uit een 2-, 3-, of ^-pyridinyl-, 2- of 3-thienyl of fenylgroepen, velke fenylgroep gesubstitueerd kan zijn door 1 - 3 balogeenatomen, lage alkyigroepen, lage alkoxygroepen, trifluorme-15 thylgroepen of nitrogroepen, velke groepen gelijk of verschillend kunnen zijn; alk^ is een rechte of vertakte koolvaterstofketen met 1 - 8 koolstofatomen, Z is gekozen uit vaterstof- of halogeenatomen, lage al-20 kylgroepen, lage alkoxygroepen, bydroxygroepen of nitrogroepen, Y is gekozen uit vaterstof of 1 - 2 groepen gekozen uit lage alkyigroepen, lage alkoxygroepen of hydroxygroepen, velke gelijk of verschillend kunnen zijn, ' · n gelijk is aan 0 of aan 1, tervijl, vanneer n gelijk 25 is aan 0 de stippellijn een.dubbele binding is, en zuuradditiezouten van deze verbindingen.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met bet kenmerk, dat dit 6-fenyl-1lH-pyrido[2,3-b][l,^benzodiazepine is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 30 bet 8-cbloor-6-fenyl-l1E-pyrido[2,3-b][l,U]benzodiazepine is. k. Verbinding volgens conclusie 1, met bet kenmerk, dat bet 9-chloor-6-fenyl-1lH-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met bet kenmerk, dat bet 6-(^chloorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b]{l,U]benzodiazepine is. 8200549 59 ^
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat bet 6-(lMnethylfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][l ,U]benzodiazepine is. 7* Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-(k-methoxyfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1 ,^]benzodiazepine is.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 8-ehloor-N,Ii-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,It]benzodiazepine-11-propaanamine is.
9· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 8-chloor-U,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,If-]benzodiazepine-10 11-propaanamine oxalaat [1 : 1] is.
10. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het H,N-dimethyl-6-fenyl-11 H-pyr ido [ 2,3-b ] [ 1 ,^]benzodiazepine-11-pro-paanamine is.
11. Verbinding volgens conclusie-1, met het kenmerk, dat 15 het 2f,U-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][l,^]benzodiazepine-11-pro- paanamine fumaraat [1 : 1] is.
12. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het H, Ιί-d imet hyl-6-f enyl-11 H-pyr ido [2,3-b] [ 1, U ] benzodiazepine-11-ethaan-amine is.
13. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het H,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepine-11-efhaan-amine fumaraat [1 : 1] is. 1^. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 11 - [ 3- (U-morfolinyl) propyl ] -β-f enyl-11H-pyrido[2,3-b] [ 1 ^Jbenzodia-25 zepine is.
15· Verbinding volgens conclusie 1, met het.kenmerk, dat het 11-[3-(^-morfolinyl)propyl]-β-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^]benzodia-zepine fumaraat [1 : 1] is. -
16. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 30 het N,N-diethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1jbenzodiazepine-11-propaan-diamine is.
17. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het H,ET-diethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,Ujbenzodiazepine-11-propaanamine oxalaat [1 : 1] is.
18. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 9-chloor-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,jbenzodiazepine-11-propaanamine is. . . .82 0 05 4 9 -/ : - *
19. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat bet 9-chloor-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][l,l*]benzodiazepine- 11-propaanamine fumaraat [1 : 1] is.
20. Verbinding volgens conclusie 1, met bet kenmerk, dat 5 bet 6-fenyl-11 -[3-(1 -piperidinyl)propylj-11H-pyrido[2,3-b] [ 1 ^benzodiazepine is,
21. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-fenyl-11-[3-(1-piperidinyl)propyl]-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzo-diazepine fumaraat [1 : 1 ] is.
22. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat bet 6-(I;-chloorfeny 1)-N,N-dimet hy 1-11H-pyrido[2,3-b][ 1,kjbenzodiazepine-11-propaanamine is.
23. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat bet 6-(^-chloorfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1,Ujbenzodiazepine-15 11-propaanamine fumaraat [1 : 1] is. 2k. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 8-chloor-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepine-11-ethaanamine is. ·
25. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 20 het 8-chloor-N,N-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,1]benzodiazepine- 1-ethaanamine oxalaat [1 : 1 ] is.
26. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 8-chloor-11-methyl-6-feny1-11H-pyrido[2,3-b][1,4jbenzodiazepine is.
27. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 25 N,H-dimethyl-6-(U-methylfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepine-11- propaanamine is.
28. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het. N,N-dimethyl-6- (U-methylfenyl)-11 H-pyrido [ 2,3-b ] [ 1 ,i+]benzodiazepine-11-propaanamine fumaraat [1 : 1] is.
29. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-(b-methoxyfenyl)-IT,H-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine-11-propaanamine is.
30. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-(lj-methoxyfenyl)-I,N-dimethyl-11 H-pyrido [2,3-b ][ 1 ,¼ ] benzodiazepine-35 11-propaanamine fumaraat [l : 1] is. '
31· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ............. 82 0 0 5 4 9 -- -.....-................-............'...................— "* £ 6-(3-chloorfenyl)-11H-pyrido[2,3-b][l ,l+]benzodiazepine is.
32. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-(3-chloorfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine-11-propaanamine is.
33. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-(i*-fluorfenyl)-11H-pyrido[2,3-bj[l, ^benzodiazepine is. 3^. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-(^-fluorfenyl)-H,H-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][l,^]benzodiazepine-11-propaanamine is. 10 35· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 11—[3“(1»3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoIndol-2-yl)propyl]-6-fenyl-11Ξ-pyrido[2,3-b][1,^]benzodiazepine is.
36. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-fenyl-11H-pyrido-[2,3-b][1,k]benzodi azepine-11-propaanamine is. 15 37· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,V]benzodiazepine-11-propaanamine dihydrochloride hemihydraat is.
38. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het N-[3-[6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,^benzodiazepine-11-yl]propyl]me-20 thaanimidezuur ethylester is.
39· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het N-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,U]benzodiazepine-11-propaanamine is. ^0. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 25 het H-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,V] benzodiazepine-11-propaanamine' dihydrochloride is. . ^1. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het H-[3-[6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b3[1,^]benzodiazepine-11-yl]propyl]carba-minezuur ethylester is. 30 b2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 5.6- dihydro-N,H-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][l,U]benzodiazepine-11-propaanamine is. ij-3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 5.6- dihydro-H,H-dimethyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][1]benzodiazepine-35 11-propaanamine, dihydrochloride hemihydraat is. U4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het ____________82 0 0 5 4 9 ..............._......................._____________________________________________ · 8-chloor-6-(2-fenyl)-5,6-dihydro-11H-pyrido[2,3-b][1,l+ ]benzodiazepine is. 1)5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 5,6-dihydro-N-methyl-6-fenyl-11H-pyrido[2,3-b][lΛ]benzodiazepine-11-5 propaanamine is. 1)-6. Verbinding volgens conclusie 1, met bet kenmerk, dat het 6-(2-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1 ,^]benzodiazepine-11-propaanamine is. 1)7· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 10 het 6-(2-chloorfenyl)-ΪΓ,Ν-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b] [ 1,1+]benzodiazepine-11 -propaanamine is. 1*8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6-(2-broomfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][1,1)-]benzodiazepine-11-propaanamine is. 15 1)9· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 8-chloor-11-methyl-6-(2-nitrofenyl)-11H-pyrido[2,3-b][l,l*]benzodia-zepine is.
50. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 8-chloor-6-(2-chloor-fenyl)-11-methyl-11H-pyrido[3,2-b][1,U]benzo- 20 diazepine is.
51. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 6- (2-br oomfenyl }-8-chloor-11-methyl-11H-pyrido[2,3-b] [ 1 ^benzodiazepine is.
52. Verbinding volgens conclusie 1., met het kenmerk, dat 25 bet 6-(3-chloorfenyl)-N,N-dimethyl-11H-pyrido[2,3-b][l ,1)-]benzodiazepine-11-propaanamine fumaraat [1 ; 1']' is. . 53· Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat . het 6-(l+-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-i1H-pyrida[2,3-h][1,U]benzodiazepine-11-propaanamine hydrochloride hemihydraat is. 30 5¾. Werkwijze om depressies te behandelen, met het kenmerk, dat men aan de patient een werkzame hoeveelheid toedient van een verbinding volgens een der conclusies 1-53.
55· Farmaceutisch preparaat met werkzaamheid tegen depres sies dat een werkzame verbinding bevat met een farmaceutisch aanvaard-35 bare drager daarvoor, met het kenmerk, dat de werkzame stof een verbinding is volgens een der conclusies 1 - 53. ...- . 82 0 0 5 4 9........................-............... -.................—.................. —
56 Verbinding met de algemene formule 2 van bet formule- blad, met het kenmerk, dat Ar gekozen is uit 2-, 3- en V-pyr idinyl-, 2- of 3-thienyl- of fenylgroepen, terwijl de fenylgroep gesubstitueerd kan zijn 5 door 1 - 3 groepen gekozen uit balogeenatomen lagere alkylgroepen, lagere alkoxygroepen, trifluormethylgroepen of nitrogroepen welke groepen ge-lijk of verschillend kunnen zijn; Z gekozen is uit waterstof- of halogeenatomen, lagere alkylgroepen, lage alkoxygroepen, hydroxygroepen of nitrogroepen; 10. gekozen is uit vaterstofatomen of 1 - 2 groepen geko zen uit lage alkylgroepen, hydroxygroepen of lage alkoxygroepen, welke groepen gelijk of verschillend kunnen zijn en hun farmaceutisch aanvaard-bare zuuradditiezouten.
57· Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2—[(3-amino- 15 2-pyridinyl) amino]fenyl]fenylmethanon.
58. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-amino- 2-pyridinyl)amino]chloorfenyl]fenylmethanon«
59· Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-amino- 2-pyridinyl)amino]fenyl](U-methylfenyl)methanon.
60. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-amino- 2-pyridinyl)amino]-5-chloorfenyl](2-chloorfenyl )methanon.
61. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-ami-no-2-pyridinyl)amino]-3-chloorfenyl]fenylmethanon.
62. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-ami-25 no-2-pyridinyl) amino]-^-fluorfenyl]fenylmethanon.
63. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-amino- ., 2-pyridinyl)amino]fenyl](3-chloorfenyl )methanon. 6k. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-ami- no-2-pyridinyl)amino]fenyl](4-fluorfenyl )methanon.
65. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-amino- 2-pyridinyl) amino]fenyl]-(3-trifluormethylfenyl )methanon.
66. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl]-C 2-fluorfenyl)methanon.
67. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-ami-35 no}-2-pyridinyl]amino]fenyl]-(2-fluorfenyl)methanon.
68. Verbinding volgens conclusie 56, welke is [2-[(3-amino- ...... 82.0 0 5 4 9. ......................._.............................................. ί V ' 6k 2-pyridinyl)amino]fenyl]-(2-chloorfenyl )methanon.
69. Verbinding volgens conclusie 56, velke is [2-[(3-amino-2-pyridinyl) amino]fenyl]-(2-broomfenyl )methanon.
70. Werkwijze om depressies te behandelen, met het kenmerk, 5 dat men aan de patient een verkzame hoeveelheid toedient van een verbinding als gedefinieerd in de conclusies 56 - 69.
71. Farmaceutisch preparaat met werkzaamheid tegen depressies dat bevat een verkzame stof alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor, met het kenmerk, dat het preparaat een verkzame stof be- 10 vat als gedefinieerd in de conclusies 56-69.
72. Werkwijze om verbindingen te bereiden met de in conclusies 56-69 gedefinieerde structuur, met het kenmerk, dat men een mengsel van een halogeen-aminopyridine. met formule k en een (aminofenyl)aryl-methanoh met formule 3, vaarin de substituenten de eerder genoemde be- 15 tekenis hebben, verhit op 170-200°C gedurende een kortere tijd dan nodig is voor cyclisatie tot het overeenkomstige pyridobenzodiazepine, desge-wenst het gevormde (2-((aminopyridinyl)amino)fenyl)aryImethanon afscheidt en isoleert met behulp van oplosmiddelen om het te bevrijden van uit-gangsmaterialen en gecycliseerde produkten.
73. Werkwij ze om pyrido(l .if)benzodiazepinen te bereiden met de in conclusies 1-53 gedefinieerde structuur, met het kenmerk, dat men a) een mengsel van een verbinding met formule 3 en een verbinding met formule 1+ of een reactieprodukt daarvan met de formule 2, vaarin de sub- ' stituenten de eerder genoemde betekenis hebben, zolang en zodanig verhit, 25 dat gevormd water wordt verwijderd en het uitgangsmateriaal wordt ge-cycliseerd tot een pyrido( 1 .l+)benzodiazepine met de formule 1a, en ' b) desgewenst deze verbinding reduceert met natriumboorcyaanhydrine onder vorming van een verbinding met formule 1b-1. 7^· Werkwijze volgens conclusie 73, met het kenmerk, dat men 30 het mengsel verhit op 170-200°C.
75· Werkwijze volgens conclusie 73, met het kenmerk, dat men het gevormde water verwijdert onder terugvloeikoeling in een aprotisch oplosmiddel.
76. Werkwijze om verbindingen te bereiden met de in conclu- 35 sies 1-53 gedefinieerde structuur, met het kenmerk, dat men a) een mengsel van een halogeen-aminopyridine met de formule en een (aminofenyl)aryImethanon met formule 3, dan wel een reactieprodukt daar- 8200549 -65- van met formule 2 zolang en zodanig verhit, dat gevormd water wordt verwijderd en het uitgangsmateriaal wordt gecycliseerd tot een verbin-ding met formule 1a, waarin de verschillende symbolen de eerder genoemde . betekenis hebben, 5 b) desgewenst de onder a) verkregen verbinding reduceert met natrium-boorcyaanhydrine onder vorming van een verbinding met formule 1b-1, c) het in trap a) of b) verkregen produkt omzet met een halogeen-alk Q-reagens, waarin Q is gekozen uit de groep bestaande uit -ff-Claag alkyl)^, 1-pyrrolidinyl, 1-pipericLinyl-, U-gesubstitueerd piperazin-1 -yl, k- \ 10 morfolino, 1-ftaalimido, q -N-C-0-(laag alkyl) (laag alkyl) of halogeen en, 15 wanneer n = 0, desgewenst reduceert met natriumboorcyaanhydrine, onder vorming van een verbinding met de algemene formule 1c, d) wanneer Q een ftaalimidogroep is, het in trap c) verkregen produkt om te zetten met alcoholisch hydrazinehy&raat en een zuur en, wanneer n = 0 desgewenst te reduceren met natriumboorhydrine onder vorming van 20 een verbinding met formule 1e. e) desgewenst het in trap d) verkregen produkt laat reageren met tri-ethylorthoformaat gedurende voldoende tijd om een verbinding te vormen · met formule 1e en vervolgens deze verbinding te reduceren met natrium- . boorhydride onder vorming van een verbinding met'formule 1e, 25 f) desgewenst het in trap d) verkregen produkt omzet met ethylchloor-formaat (en triethylamine) gevolgd door reductie met lithiumaluminiurn-hydride onder vorming van een verbinding met formule 1d, g) desgewenst een verbinding, verkregen bij trap c), waarin Q een o · :
30 -N-C-0-(laag alkyl) (laag alkyl) is, te hydrolyseren tot een verbinding met formule 1b-3 en h) wanneer Q een chlooratoom is, een bij trap c) verkregen verbinding 35 om te zetten met een dialkylamine onder vorming van een verbinding met de formule 1b-3. 82 0 0 5 4 9 ..................................;----
NL8200549A 1981-09-24 1982-02-12 Door een fenylgroep gesubstitueerde pyrido1,4benzodiazepinen en tussenprodukten daarvoor. NL8200549A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30508081A 1981-09-24 1981-09-24
US30508081 1981-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8200549A true NL8200549A (nl) 1983-04-18

Family

ID=23179241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8200549A NL8200549A (nl) 1981-09-24 1982-02-12 Door een fenylgroep gesubstitueerde pyrido1,4benzodiazepinen en tussenprodukten daarvoor.

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5865290A (nl)
KR (1) KR890000764B1 (nl)
BE (1) BE891666A (nl)
CA (1) CA1199324A (nl)
CH (1) CH651833A5 (nl)
DE (1) DE3150522A1 (nl)
DK (3) DK186282A (nl)
EG (1) EG15904A (nl)
ES (6) ES507971A0 (nl)
FI (1) FI71935C (nl)
FR (1) FR2515183B1 (nl)
GR (1) GR78473B (nl)
HU (2) HU187393B (nl)
IE (1) IE52493B1 (nl)
IL (1) IL64284A (nl)
IN (1) IN156080B (nl)
IT (1) IT1146728B (nl)
LU (1) LU83865A1 (nl)
NL (1) NL8200549A (nl)
NO (1) NO157700C (nl)
NZ (1) NZ198999A (nl)
PH (2) PH17847A (nl)
PL (6) PL138859B1 (nl)
PT (1) PT74286B (nl)
SE (2) SE448629B (nl)
YU (1) YU46128B (nl)
ZA (1) ZA817866B (nl)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3825549A (en) * 1972-10-24 1974-07-23 Squibb & Sons Inc Certain dihydropyrido(2,1-b)(1,3)benzodi-azepines and benzodiazocines
DE2424811C3 (de) * 1974-05-22 1981-08-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SE422799B (sv) * 1975-05-28 1982-03-29 Merck & Co Inc Analogiforfarande for framstellning av 1,3-dihydroimidazo (4,5-b)pyridin-2-oner

Also Published As

Publication number Publication date
PT74286B (en) 1983-06-27
PL241410A1 (en) 1984-01-02
ES526563A0 (es) 1986-02-01
FI71935C (fi) 1987-03-09
PL137068B1 (en) 1986-04-30
EG15904A (en) 1987-03-30
IE812769L (en) 1983-03-24
ES8402295A1 (es) 1984-01-16
DK186282A (da) 1983-03-25
DK403387D0 (da) 1987-08-03
DE3150522A1 (de) 1983-04-07
PT74286A (en) 1982-02-01
ES516051A0 (es) 1983-09-16
SE8600688L (sv) 1986-02-17
SE455305B (sv) 1988-07-04
PL241409A1 (en) 1984-05-21
IT1146728B (it) 1986-11-19
NZ198999A (en) 1987-07-31
ES8303348A1 (es) 1983-02-01
PH17847A (en) 1985-01-09
YU46128B (sh) 1993-05-28
ZA817866B (en) 1982-10-27
KR830009058A (ko) 1983-12-17
PL143596B1 (en) 1988-02-29
BE891666A (fr) 1982-04-16
LU83865A1 (fr) 1983-09-02
IE52493B1 (en) 1987-11-25
CH651833A5 (fr) 1985-10-15
SE448629B (sv) 1987-03-09
ES516052A0 (es) 1984-01-16
NO813839L (no) 1983-03-25
ES507971A0 (es) 1983-02-01
FR2515183B1 (fr) 1986-11-14
GR78473B (nl) 1984-09-27
NO157700B (no) 1988-01-25
PL143322B1 (en) 1988-02-29
YU62582A (en) 1986-04-30
PL234426A1 (en) 1984-01-02
SE8106573L (sv) 1983-03-25
NO157700C (no) 1988-05-04
DK403487D0 (da) 1987-08-03
ES526562A0 (es) 1985-04-01
IN156080B (nl) 1985-05-11
JPS5865290A (ja) 1983-04-18
CA1199324A (en) 1986-01-14
HU189426B (en) 1986-07-28
HU187393B (en) 1985-12-28
IT8168605A0 (it) 1981-12-09
ES8504148A1 (es) 1985-04-01
DK403387A (da) 1987-08-03
PL139381B1 (en) 1987-01-31
ES8308563A1 (es) 1983-09-16
DK403487A (da) 1987-08-03
ES8604531A1 (es) 1986-02-01
ES8607726A1 (es) 1986-06-01
IL64284A0 (en) 1982-02-28
PL143597B1 (en) 1988-02-29
HUT34732A (en) 1985-04-28
FI71935B (fi) 1986-11-28
KR890000764B1 (ko) 1989-04-05
ES543328A0 (es) 1986-06-01
PH20536A (en) 1987-02-09
SE8600688D0 (sv) 1986-02-17
PL138859B1 (en) 1986-11-29
FR2515183A1 (fr) 1983-04-29
FI813976L (fi) 1983-03-25
IL64284A (en) 1986-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0568474B2 (nl)
WO1997049708A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
JP4141499B2 (ja) 縮合した２，３―ベンゾジアゼピン誘導体及びａｍｐａ―レセプター抑制剤としての使用
US3846443A (en) 1H-IMIDAZO{8 1,2a{9 {8 1,4{9 BENZO-DIAZEPINE-1,2(3H)-DIONES
NL8200549A (nl) Door een fenylgroep gesubstitueerde pyrido1,4benzodiazepinen en tussenprodukten daarvoor.
WO2000006575A2 (en) Azabicyclic compounds
JPS6137249B2 (nl)
KR870000279B1 (ko) 피리도 [1,4] 벤조디아제핀 및 [2-[(니트로피리디닐) 아미노]페닐] 아릴메타논의 제조방법
EP0076017B1 (en) Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
HU186028B (en) Process for preparing pyrrolo-benzoidiazepines
US4556667A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives
US4668675A (en) 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs
US4495183A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression
CA1198424A (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido¬1, 4|benzodiazepines
US3856802A (en) 1,6-DISUBSTITUTED-4H-5-{8 4,3-a{9 BENZODIAZEPINES
FI63033C (fi) Foerfarande foer framstaellning av anxiolytiska tranquilliserande sedativa och/eller neuroleptiska substituerade 1-piperazinyl-4h-s-triazolo(3,4-c)tieno(2,3-e)-1,4-diazepiner
US3886175A (en) 9H-Dibenzo(b,f)-s-triazolo(4,3-d)(1,4)diazepines
US4698430A (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines
WO1981000568A1 (en) Benzodiazepinones,a process for their preparation,their use and medicaments containing them
EP0726257B1 (en) 1-(Hetero)Arylvinyl-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders, and benzopyrylium intermediates for their preparation
NO872271L (no) (2-((aminopyridinyl)amino(fenyl)-arylmethanoner.

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed