SE455305B - /2-/(aminopyridinyl) amino/ fenyl/ arylmetanoner - Google Patents

/2-/(aminopyridinyl) amino/ fenyl/ arylmetanoner

Info

Publication number
SE455305B
SE455305B SE8600688A SE8600688A SE455305B SE 455305 B SE455305 B SE 455305B SE 8600688 A SE8600688 A SE 8600688A SE 8600688 A SE8600688 A SE 8600688A SE 455305 B SE455305 B SE 455305B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
amino
pyridinyl
phenyl
methanone
7phenyl
Prior art date
Application number
SE8600688A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8600688D0 (sv
SE8600688L (sv
Inventor
Jr C R Taylor
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of SE8600688D0 publication Critical patent/SE8600688D0/sv
Publication of SE8600688L publication Critical patent/SE8600688L/sv
Publication of SE455305B publication Critical patent/SE455305B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

10 BO 455 305 en heterocyklisk återstod utgörande 1-ftalimido, 1-pyrroli- dinyl, U-morfolino, 1-piperazíno eller M-substítuerad piper- azin-1~yl; Ar betecknar Z-, 3- eller H-pyrridínyl, 2- eller 3~tienyl, fe- nyl eller fenyl substituerad med 1-3 halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, trifluormetyl eller nitro och vilka substituen- ter är lika eller olika; Alkl betecknar en rak eller grenad kolvätekedja innehållande 1-8 kolatomer; Z betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxí, hydroxi eller nitro; Y betecknar väte eller 1-2 grupper bestående av lägre alkyl, lägre alkoxi eller hydroxi, vilka grupper är lika eller olika; m betecknar O eller 1 och när m betecknar noll den prickade linjen är en dubbelbindning, samt syraadditionssalter därav.
Föreningarna med formeln I har användning som antidepressiva medel för behandling av depression eller som mellanprodukt vid framställning av andra föreningar med formeln I.
De nya [å-Lïamino-pyrridinyl)aminq]fenyl]arylmetanon-mellanpro- dukterna enligt uppfinningen, vilka bildas i en reaktionsbland- ning före cykliseringen till diazepiner och vilka har ytterli- gare användning som antidepressiva medel för behandling av dep- ression, representeras av formeln 0 ß C--Ar fw _ _ y Formel II N 32-'2 där Ar, Z och Y tidigare definierats. 50 55 455 505 Beträffande ytterligare definitioner av symbolerna i formlerna ovan och var de i övrigt förekommer i beskriv- ningen och krav, har uttrycken följande betydelse.
Uttrycket alkl betecknar raka och grenade kolvätekedjor innehållande 1-8 kolatomer exemplifierade av metylen (-CH2:), etylen (-cH2-CH2-), propylen (-cfi2cH2cH2-), ecyii- den 1 -CH-_/, I CH3 H 1,2-propylen Åh-CH-CH2- eller -CH2-Ö- 7, ísopropyliden l | _' CH; CH CH ..._ V _. _ ¿ -c-_/ ener Lybucyien ¿ -cH-cnz-cflz- 7 och liknande. v v _ CH3 CH; Uttrycket'lägre alkyl" betecknar raka och grenade kolväte- kedjor med upp till 8 kolatomer exempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiär butyl, amyl, isoamyl, heiyl, heptyl, oktyl och liknande.
Uttrycket "halogen" betecknar klor, brom, fluor och jod, företrädesvis klor, brom och fluor.
Uttrycket "U-substituerade piperazin-1-yl" betecknar piperazin substituerad i U-ställning med lägre alkyl eller alkyl-karbonylblockerande grupp vilken därefter kan av- lägsnas för bildning av osubstituerad piperazin.
Farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter är sådana salter av pyridobensodiazepiner enligt föreliggande upp- finning med någon syra, vilken är fysiologiskt användbar på varmblodiga djur, sådana salter bildas antingen genom starka eller svaga syror. Exempel på starka syror är salt- syra, svavelsyra och fosforsyra. Exempel på svaga syror är fumarsyra, maleinsyra, bärnstenssyra, oxalsyra, cyklo- hexaminsyra och liknande. 6-aryl-l1H-pyrido¿_2,5-b_7¿_1,U_7bensodiazepiner och deras ,6-dihydroderivat faller inom ramen för formeln I med formeln 455 zdß A ñ_N,(H)n % R Iw 6-aryl-11H-pyridolfš,N-§7¿_1,U_7bensodiazepiner och deras ,6-dihydroderivat faller inom ramen för formeln I med formeln ïx -aryl-SH-pyrido¿_ü,3-b_7¿_1,U_7bensodiazepiner och deras ,11-dihydroderívat faller inom ramen för formeln I med formeln ~aryl-SH-pyridoL_},2-b_71_1,U_7bensodiazepiner och deras ,11-dihydroderívat faller inom ramen för formeln I med formeln 55 455 305 I ovanstående formler Iw-Iz har symbolerna R, Ar, Z och Y tidigare angiven betydelse.
För bestämning av den antidepressiva aktiviteten hos förenin- gar framställda ur föreningen enligt uppfinningen har använts ett förfarande beskrivet av Englehardt, E.L. och medarbetare, J. Med. Chem. 11(2): 325 (1968), vilken anses vara en indika- tion på användbarheten av föreningarna för behandling av dep- ressioner hos människa och vilket förfarande utföres på föl- jande sätt: 20 mg/kg av föreningen som skulle provas administre- ras till fem vuxna honmöss (ICR-DUB-stam), intraperitoneellt minuter före administration av en ptotisk dos (32 mg/kg IP) tetrabenazin (som metansulfonatsalt). 30 minuter senare bestäm- des närvaro eller frånvaro av fullständig ögonlockslutning (ptosis) hos varje djur. En ED5o (effektiv mediandos) kan upp- sättas för varje provad förening för blockering av tetrabenazin- framkallad depression hos möss enligt det förfarande som anges av Litchfield och medarbetare, J. Pharmacol. Exp. Therap. QÉ: 99-113 (19U9)- Föreningar inom ramen för formel I, vilka har antidepressív ak- tivitet vid föregående förfarande, har formeln Ip “f »Jmf- Ön) fl *i å* I» där R betecknar väte, lägre alkyl eller -alki-N-RIRÉ; H1 och R2 betecknar väte, lägre alkyl eller där R1 och R2 tillsammans med närbelägen kväveatom bildar en heterocyklisk återstod bestående av 1-pyrrolidinyl, U-morfolinyl, 1- -píperazinyl eller M-lägre alkyl-piperazin-1-yl; Ar betecknar 2, 3 eller U-pyridinyl, 2 eller 3-tienyl, fenyl eller fenyl substituerad med 1-3 halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, trifluormetyl eller nitro och där substítuenten är lika eller olika; 55 455 305 alkl betecknar en rak eller grenad kolvätekedja inne- hållande 1-8 kolatomer; Z betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, hydroxi eller nitro; Y betecknar väte eller en eller två grupper bestående av lägre alkyl, lägre alkoxi eller hydroxi och där grupper- na kan vara lika eller olika; n betecknar 0 eller 1 och när n betecknar noll den prickade linjen betyder en dubbelbindning samt farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter därav.
Föreningarna med formeln Ip där R betecknar -alkl-NR1R2 och där R1 och R2 betecknar lägre alkyl eller väte har visat sig ha låga antihistamin-, antikolinergiska och kardiotoxiska bieffekter provade på djur.
De föredragna pyridobensodiazepinerna, användbara för be- handling av depressioner är följande: Exempel nr. Aktiv förening (fri bas) 9 N , N-aimetyl-s-fenyiflin-pyridofz , 5-b_7[1 , u] bensodiazepin-11-propanamin. 23 6- ( u-fluorofenyl )-N,N-aimecyl-nn-pyr-idofz , 3-b_7 ¿_1,H_7bensodiazepin-11-propanamin. 6~fenyl-11H-pyrido¿_2,3-b_7¿f1,U_7bensodiazepin- -11-propanamin. 28 N-meny1-6-feny1-1m-pyridofz , 3-b_7[1 , ujbenso- diazepin-11-propanamin. 52k» 6- (z-klofofenyi )-N,N-aimecy1-11H-pyrido[2 ,3-b__7 1-1,H_7bensodiazepin-11-propanamin. ßärskild beskrivning Föreliggande uppfinning innefattar metanonmellanprodukter för framställning av nya pyridobensodiazepiner, vilka framgår av formlerna I och II och vilka kan utnyttjas som antidepressiva medel. 455 505 Framställning av föreningarna Ett reaktionsschema för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning anges i reaktionsschema 1.
Metanoner, formel II, se reaktionsschema 1 Metanonmellanprodukterna enligt föreliggande uppfinning fram- ställes genom upphettning av en blandning av halogen-aminopy- ridin och en aminobensofenon under en kortare tidsperiod än vad som krävs för cyklisering till pyridobensodiazepiner som framgår av en kemisk jonisationsmasspektrografisk analys.
För ÄÉ~ÅI}-amino-2-pyridinyl)amin§]fenyl7metanoner krävs om- kring 1-1,5 timmar vid 170-200°C. Metanonerna kan isoleras som den dominerande produkten om så önskas genom kylning och till- sats av ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom metylen- klorid, vilken upplöser oreagerat utgàngsmaterial och viss cykliserad förening (Ia) följt av vanliga metoder för isole- ring och fördelning mellan lösningsmedel och basisk vattenlös- ning eller metanolisk basisk vattenlösning, följt av tvätt- ning, torkning, indunstning av lösningsmedelsskiktet och om- kristallisation ur lämpligt lösningsmedel.
Osubstituerade pyridobensodiazepiner, formlerna Ia och fa-1 (R=H), se reaktionsschema 1.
De renade föreningarna med formeln II eller de orena före- ningarna med formeln II kan ytterligare upphettas i ett aprotiskt lösningsmedel för att cykliseras till föreningar med formeln Ia, avlägsnande av vatten ur reaktionsbland- ningen på konventionellt sätt, exempelvis genom återflödes- kokning med användning av en Dean-Stark-vattenfälla. Det är emellertid inte nödvändigt att avbryta upphettningen i det mellanliggande steget generellt är det tillräckligt att fortsätta upphettningen av den ursprungliga reaktionsbland- ningen, t.ex. III + IV under längre tid vid vilken cyklise- ring till föreningen Ia inträffar. I cykliseríngssteget kommer temperatur-tid-förhållandet att variera i någon grad oavsett vilken metod som användes, beroende på de använda reaktanterna. Enda kravet är att uppvärmningen skall ske 50 455 305 under tillräcklig tid för att ge den önskade produkten vilket visas genom kemisk jonisationsmasspektrofotometri.
De osubstituerade pyridobensodiazepinerna renas genom för- delning mellan lämpliga lösningsmedel, såsom metylenklorid och basisk vattenlösning, lösningsmedelsfasen tvättas och torkas, indunstas och kromatograferas i ett lämpligt lös- ningsmedelssystem, såsom aceton-bensen. Motsvarande dihydro- diazepin kan framställas genom reaktion med natriumboro- cyanohydrin. e Substituerade pyridobensodiazepiner. Formlerna Ib och Ib (R=lägre alkyl), se reaktíonsschema 1.
Föreningarna med formeln Ia (eller Ia-1) där R betecknar väte alkylamineras eller grupper införes vilka leder till alkylaminering genom att den först får reagera med natrium- hydrid och därefter med ett lämpligt reagens representerat av halogen-alk1Q där “alk1" tidigare definierats, där Q definieras i reaktionsschema 1. Föreningarna tillsättes i ett lämpligt lösningsmedel som dimetylformamid till en om- rörd suspension av natriumhydrid i samma lösningsmedel.
Halogen-alkl-Q-reagenset (alkylaminerande medel eller medel ledande till alkylaminering) tillsättes vid omkring rumstemperatur och reaktionsblandningen omrördes under en tidsperiod till dess att reaktionen är fullständig, vilket exempelvis bestämmes genom tunnskiktskromatografi. Icke reagerad natriumhydrid sönderdelas genom tillsats av vatten och produkten extraheras med ett lämpligt lösningsmedel, såsom metylenklorid, följt av extraktion med en vattenlös- ning av en syra av lösningsmedelsfasen och isolering av produkten från vattenfasen genom neutralisering och åter- extraktion med metylenklorid följt av indunstning och ut- fällning, företrädesvis som ett syraadditionssalt, såsom fumaratet, hydrokloriden, oxalatet, maleatet och liknande.
När man en gäng erhållit och renat syraadditionssaltet kan allmänt den fria basen regenereras genom fördelning av saltet mellan en basisk vattenlösning och ett lämpligt lös- ningsmedel som metylenkloríd och indunstning av metylen- kloridfasen. Motsvarande dihydrodiazepiner kan framställas BO 55 45.5 305 genom reaktion med natriumborocyanohydrin. Alternativt kan föreningar med formeln Ib, där Q betecknar halogen, om- vandlas till föreningar där Q betecknar -N-(lägre alkyl)2 genom reaktion med en lämplig dialkylamin som anges i reaktionsschema 2.
De primära aminerna med formeln Ic; dvs. H1 och R2 betecknar båda väte, framställes ur -alkí-uà-(1-ftalimído)-derivat, som visas i reaktionsschema 1, genom reaktion med hydrazin- hydrat med utnyttjande av de metoder som anges i Org. Syn.
Coll. Vol. III, sid. 151-153. Allmänt är 2-3 timmars åter- flödeskokning tillräcklig varefter en vattenlösning av en syra tillsättes blandningen och denna filtreras. De pri- mära -alkí-aminerna isoleras från lämpliga lösningsmedel, såsom isopropylalkohol. Hydrokloriderna och hydroklorid- hydraten är föredragna salter i isoleringssteget. De mot- svarande dihydrodiazepinerna kan erhållas genom reaktion med natriumborocyanohydrín. -alkl-u)-monoalkylaminerna (formel Ie); t.ex. R1=metyl, R2=väte, kan framställas på det sätt som visas i reak- tionsschema 1 genom reaktion mellan primära -alk1-NH2- -derivaten med formeln Ic eller Ic-1 med återflödeskokande trietylortoformiat under en tillräckligt lång tidsperiod för bildning av metanimidsyraester (I-d) vilken sen får reagera med natriumborhydrid. Den icke reagerade bor- hydriden sönderdelas med vatten och produkten extraheras ur ett lämpligt lösningsmedel, såsom etylacetat och kan renas genom kolonnkromatografi och fördelning med ett basiskt lösningsmedel. Hydrokloriderna är de föredragna salterna í isoleringssteget. Metoden exemplifieras nog- grannare í exemplen 27 och 28. Motsvarande dihydrobensodi- azepíner kan sedan framställas genom reduktion med natrium- borocyanohydrín. -alkl-uz-monometylaminer kan också framställas genom reak- tion mellan den primära amínen och etylkloroformiat som anges i exempel 29 och därefter reduktion med litiumaluminium- hydrid, på det sätt som exemplifieras i reaktionsschema 3. 455 sus 1 En ytterligare mera generaliserad alternativ metod för in- förande av -alkl-uJ-monolägrealkylamíngrupper är via gruppen: 0 II -alkl-N-C-O-lägrealkyl. Se reaktionsschema 1. lägrealkyl Alla formlerna Ia, Ia-1, Ib, Ib-1, Ib-2, Ib-3, Ib-U, Ic, Ic-1, Ic-2, Id, Ie, Ie-1 faller inom ramen för formeln I.
Föreningarna med formeln I där -NRIRZ-delen är osubstituerad 1-piperazinyl erhölls genom hydrolysering av en förening med formeln I där -NRIRZ i U~ställning med en alkylkarbonyl, såsom t-butoxikarbonyl. betecknar piperazíno substituerad 455 305 11 Reaktionsschema 1 7 0 “ÅF \\ NHE (Ä _ -Ar Z » + Y Äallflgmñ.) HEN H2 halo_ kort perlod I1I Iv II Y N Z gen värme å / H längre ytterligare \r_ñ perlod Ar värme H Ar ( “H20 l _. N\ 'H20 Z Y Naßušcw, C) N/(ÉÉSL , syra Z , Y H Ia _ NaH + lösningsmedel Ia ä lhalogen-alkï-Q AP Ar ' Nasa cN çj n çlnauša. z I “l Y syra; * z Ib a11< -Q* \._\_ _¶ _ alkï-Q* Ib-1 "“' när Q är (1-fcalimido) H a1kohol/hydrazin- Ar , hydrat, syra när n=O H () Nasa CN Ar (H) Z N"Y gsy a , )='-N” n A \ "\\ ålkï-NH2 \\\ . J ífëí?É)jLY Ic Ic-1 , äß" Ar A alk -NH2 HN _ H-c(oc2H5)3 N Ar /(H)n z , 1 Y )=-- alu - -ca; ¿?šíÄ?nn Ie-1 T när n=o Zfílx §"¿ A ,(H) Namn CN an: -N=cH-0C H ;glN\ n syríï//1/,/I Id 2 5 (H)@ Nassa z Y I alkï-É-CH5 Ie * Q betecknar -N-(lägre alkyl)2, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, u-substituerad píperazin-1-yl, H-morfolino, 1-ftalimido, O -N-8-O-lägrealkyl, eller halogen. lägrealkyl 455 505 § 12 Framställningen av de nya /(amino-pyridinyl)aminofenylaryl/- metanonerna som mellanprodukter vid framställningen av fe- nylsubstituerade pyridofiï,Qfbensodiazepiner framgår närmare av följande exempel 1-16. Strukturerna hos mellanprodukterna belyses i tabell 1.
Framställning av metanonmellanprodukter enligt uppfinningen Exempel 1 [É-[13-amino-2-pyridinyl)aminojfenyljfenylmetanon En omrörd blandning av 39,4 g (0,20 mol) 2-aminobensofenon och 28,3 g (0,22 mol) 3-amino-2-kloropyridin upphettades till 18o°c i kväveatmosfär under 1,5 timmar. Biandningen tilläts kallna något och 200 ml metylenklorid tillsattes långsamt.
Efter omröring 5 timmar fick blandningen stå över natt vid rumstemperatur, varefter U0,1 g fast material avfiltrerades och omkristalliserades två gånger ur metanol-isopropyleter, varvid erhölls 4,5 g, förmodligen hydrokloridsalt, smältpunkt 187-9000. Detta fasta material upplöstes i en blandning av vat- ten-metanol, gjordes basiskt med BN natriumhydroxid och ext- raherades med metylenklorid. De sammanslagna metylenklorid- extrakten torkades över magnesiumsulfat och indunstades under förminskat tryck. Återstoden omkristalliserades ur isopropyl- eter (aktivt kol), varvid erhölls 2,1 g produkt med en smält- punkt på 91-9300. Torkning innan analysen under natten vid rumstemperatur/0,02 mm Hg.
Analys: Beräknat för C18H15N5O: C 7U,72; H 5,23; N 1U,52 Erhållet: 7U,9U 5,23 1U,69 Exempel 2 ¿_2-¿_(3-amino-2-pyrídinyl)amino_7-H-klorofenyl_7fenyl- metanon.
En omrörd blandning av 23,2 g (0,1 mol) 2-amino-U'-kloro- bensofenon och 1U,2 g (0,11 mol) 3-amino-2-kloropyridin upphettades till 18000 i kväveatmosfär under 2,5 timmar.
Blandningen fick stelna under kylning till rumstemperatur och slogs sedan sönder med en spatel. Det fasta materialet suspenderades i 100 ml metylenklorid och uppsamlades genom filtrering. Filterkakan upplöstes i en blandning av vatten- 55 455 305 13 --metanol, surgjordes med BN natriumhydroxid och extrahera- des två gånger med metylenklorid. De sammanslagna metylen- kloridextrakten torkades över magnesíumsulfat och indunsta- des under förminskat tryck. Återstoden, vilken hade kristalliserat, triturerades i isopropyleter och det fasta-materialet (15,7 8) UPPSam1ad95 $e"°m filtrering' Ett prov på 3 g omkristalliserades ur isopropyleter varvid erhölls 1,6 g produkt med en smältpunkt på 15}-155oC- Analys: Beräknat för clßnlucinšo: C 66,77; H "JÖS N 12-95 erhållet 67,06 14,36 13,17 Exempel 3 /-2-/_(3-amino-2-(Pyridinyl)amino)fenyl_7(N-metylfenyl)- IHGCaHOH .
En omrörd blandning av 20,0 g (0,095 mol) 2-amino-U'-mety1- bensofenon och 15,95 g 0,10U mol) 5-amino-2-kloropyridin (96%) upphettades i kväveatmosfär vid 18000 under 2,0 tim- mar. Blandningen kyldes till ett glasartat fast material vilket upptogs, triturerades i metylenklorid och därefter fick blandningen stå över natten. Det.fasta materialet upp- samlades genom filtrering och upplöstes i varm metanol.
Lösningen gjordes basisk med BN natríumhydroxid utspäddes med 500 ml vatten och extraherades tre gånger med 250 ml metylenklorid. De sammanslagna metylenkloridextrakten torka- des över magnesiumsulfat och indunstades under förmínskat tryck. Återstoden, vilken kristalliserades sedan den fått stå, omkristalliserades två gånger ur bensen-isooktan, var- vid erhölls U,2 g produkt med en smältpunkt på 126-127,5°C.
Analys: Beräknat för C19H17N3O: C 75,23; H 5,65; N 13,85 Erhållet 75,81 5,69 1ß,96 Exempel U L_2-¿_(5-amino-2-pyridinyl)amino_/-5-klorofenyl_7-(2-kloro- fenyl)metanon.
En blandning av 20,0 g (O,156 mol) 3-amino-2-kloropyrídin och 37,3 g (0,1U mol) 2-amino-2',5-diklorobensofenon upphet- tades till 19000 i kväveatmosfär under 5,5 timmar. Tunn- skiktskromatografi (5% metylalkohol-bensen nå kiselgel) an- tydde att reaktionen inte var helt fullständig. Blandningen 455 305 ., 11; omrördes över natten vid 19000, kyldes något varefter 100 ml metylenklorid tillsattes försiktigt. Suspensionen omrördes 2 timmar och det svarta fasta materialet som därvid bildades frånseparerades genom filtrering. Det fasta materialet sus- penderades i 500 ml metylenkloríd och 300 ml utspädd natriumhydroxid tillsattes. En emulsion bildades och bland- ningen filtrerades, vilket tillät separation av faserna.
Metylenkloridfasen tvättades med två 250 ml satser vatten genom extraktion, torkades över magnesiumsulfat och indunsta- des under förminskat tryck. Återstoden upplöstes i bensen och filtrerades genom en 300 g kolonn med florisil för avlägsnan- de av material med lågt Rf-värde. Alla fraktioner samman- fördes och índunstades under förminskat tryck. Tunnskikts- kromatografi visade närvaro av två huvudkomponenter med den dominerande fläcken som hade lägre Rf-värde: Återstoden _____. :_ . upplöstes i bensen och kromatograferades på en 600 g kolonn med florisil packad i bensen. Materialet med det högre Ef-värdet eluerades med 1% aceton-bensen. Vid indunst- ning triturerades återstoden i bensen och omkrístallíserades ur bensen-isooktan varvid erhölls 2,7 g produkt med en smälcpunkt på 162-u°c.
Analys: Beräknat för C18H13Cl2N3O: C 60,35; H 3,66; N 11,73 Erhållet 60,67 3,67 11,77 50 HO 455 305 Exempel 5a-Su Förfarandet enligt exempel 3 följdes och istället användes ekvímolära mängder av följande 2-amino-U'-metylbensofenoner: 2-amino-4'-etylbensofenon, 2-amino-U'-isopropylbensofenon, 2-amino-4'-bromobensofenon, 2~amino-3'-fluorobensofenon, 2-amino-U'-etoxíbensofenon, 2-amíno-4'~nibrobensofenon, 2-amino-4'-trifluorometylbensofenon, 2-amino-3'-metylbensofenon, 2-amino-3'-etylbensofenon, 2-amino-3'-metoxibensofenon, 2-amino-3'-etoxíbensofenon, 2-amino-2'-nítrobensofenon, 2-amino-3'-trífluorometylbensofenon, 2-amino-2'-metylbensofenon, 2-amino-2'-etylbensofenon, 2-amino-2'-metoxibensofenon, 2-amino-2',U'-díklorobensofenon, 2-amino-3',U',5'-trimetoxibensofenon, 2~amino~2'-fluorobensofenon, 2-amino-2'-klorobensofenon och 2-amino-2'-bromobensofenon, varvid erhölls: a) 1-2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7feny1_7-(H-etylfenyl) metanon, b) ¿_2-Å_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7fenyl_7-(U-ísopropylf fenyl)metanon, c) ¿_2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7fenyl_/-(U-bromofenyl) metanon, d) L~2*L_(3-amino-2-pyridínyl)amíno_7feny1_/-(3-fluoro- fenyl)metanon, e) 1-2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7fenyl_/-(U-etoxifenyl) metanon, f) 1_2-¿_(3-aminø-2-pyridinyl)amin0_7fenyl_7-(U-nitrofenyl) metanon, g) ¿~2-/_(5-amino-2-pyrídinyl)amíno_7fenyl_7-(N-trifluoro- metylfeny1)metanon, 50 h) i) J) K) 1) m) n) 0) P) Q) r) S) t) u) 455 305 16 1-2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7fenyl_7-(3-metylfenyl) metanon, 1-2-¿_(3-amíno-2-pyridinyl)amino_7fenyl_7-(3-etylfenyl) metanon, ¿_2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amíno_7fenyl fenyl)metanon, /-(3-metoxi- L_2-¿_(3-amino-2-pyrídinyl)amino;7fenyl_7-(3-etoxífenyl) metanon, ¿_2-/_(3-amino-2-pyrídinyl)amino_7fenyl_/-(2-nitrofenyl) metanon, 1-2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amin0_7fenyl_7-(3-trifluoro- metylfenyl)metanon, 1-2-1_(3-amíno-2-pyridinyl)amino_7feny1_7-(2-metylfenyl) metanon, Å_2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amíno_ metanon, Tfenyl _/-(2-etylfenyl) 1-2-/*(3-amíno-2-pyridinyl)amíno_7fenyl_7-(2-metoxi- fenyl)metanon, fenyl)metanon, ¿"2-L_(3-amino-2-pyrídinyl)amino_ metoxifenyl)metanon, 1-2-1f(3-amino-2-pyridinyl)amíno_ fenyl)metanon, 1-2-¿_(3-amíno-2-pyridinyl)amino_7fenyl Tfenyl 7fenyl _/-(2,U-dikloro- J-(Lfufi-ßri- /-(2-fluoro- 1-2-L_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7feny1_/-(2-klorofenyl) metanon, och 1-2-/_(3-amino-2-pyridínyl)amino_7fenyl_/-(2-bromofenyl) metäflOfi . 55 40 ,; 455 305 17 Exempel 6a-60 Förfarandet enligt exempel 2 följdes men istället användes ekvímolära mängder av följande föreningar istället för 2- -amíno-U-klorobensofenon: 2-amíno-5-klorobensofenon, 2-amino-6-klorobensofenon, 2-amíno-U-fluorobensofenon, 2-amino-N-bromobensofenon, 2-amino-U-trifluorometylbensofenon, 2-amino-4-metylbensofenon, 2-amino-5-metylbensofenon, 2-amino-6-metylbensofenon, 2-amino-U-etylbensofenon, 2-amíno-U-metoxibensofenon, 2-amíno-U-etoxibensofenon, 2-amino-H-nitrobensofenon, 2-amino-5-nitrobensofenon, 2-amino-3-metylbensofenon och 2-amíno-3~klorobensofenon, varvid erhölls: a) ¿_2~¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7-5-klorofenyl_7Yenyl- metanon, b) 1-2-L_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7-6-klorofenyl_7fenyl- metanon, c) 152-¿_(3-amino-2~pyridiny1)amino_7¥N-fluorofenyl_Yfenyl- metanon, d) ¿_2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7-U-bromofeny1_7fenyl- metanon, e) ¿~2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7-U-trifluoromety1- fenyl_7fenylmetanon, f) 1-2-¿_(3-amíno-2-pyrídínyl)amino_7-U-metylfenyl_7feny1- mebanon, g) L_2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7-5-metylfeny1_7fenyl- metanon, n) ¿"2-/_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7-6-metylfenyl_7fenyl- metanon, i) 1-2-¿_(3~amino-2-pyridinyl)amino_7-U-etylfenyl_7feny1- metanon, ' j) 1-2-1 (3-amíno-2-pyrídinyl)amino_7-U-metoxifenyl_7feny1- metanon, : 55 H0 455 5Û5 i 18 k) ¿_2-¿”(3-amíno-2-pyridinyl)amino_7-U-etoxifenyl_7fenyl- metanon, 1) Åfë-1 (3-amino-2-pyridinyl)amino_7-H-nitrofenyl_7fenyl- metanon, m) 1-2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_/-5-nitrofenyl_7fenyl- metanon, n) 1f2-L_(3-amino-2-pyridinyl)amíno_/-3~metylfenyl_7fenyl- metanon och o) 1-2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7-3-klorofenyl_7fenyl- metanon.
Exempel 7a-7c Förfarandet enligt exempel 1 följdes och i huvudsak ekvimolä- ra mängder av följande föreningar användes istället för 3- -amino-2-kloropyridin: 4-amino-}~kloropyridin, -amino-4~kloropyridin och 2-amino-3-kloropyridín, varvid erhölls: a) ¿f2j¿_(H-amino-3-pyridínyl)amino_7fenyl_7fenylmetanon, b) 1f2-¿_(3-amino-H-pyrídinyl)amino_7fenyl_7fenylmetanon och c) 1-2-¿f(2-amíno-3-pyridinyl)amino_7fenyl_7fenylmetanon.
Exempel 8 1-2-1'(3-amino-2-pyridinyl)amino_7fenyl_7(5-klorofenyl) metanon.
En omrörd blandning av 35 g (0,152 mol) 2-amino-3'-kloro- bensofenon och 23,ü g (O,182 mol) 3-amino-2-kloropyridín upphettades till 18000 under 2 timmar. Den varma smältan tilläts kallna till 11000 varefter 100 g varm toluen till- sattes droppvís under kraftig omröring. Blandningen tilläts kallna under omröringlnili 3o°c och 50 m1 metylenklirid tillsattes. Efter omröring ytterligare 5 timme filtrerades blandningen och filterkakan suspenderades i metylenklorid under omröring under å timme och metylenkloriden bortseparera~ des genom filtrering. Filterkakan innehållande produkten (25,ü g) upplöstes partiellt i varm metanol (total volym 150 ml) och en vattenlösning av 50% natriumhydroxíd till- sattes till dess blandningen var basiskl Isvatten tillsattes och lösningen extraherades med metylenklorid. Detta metylen- “LPLOOR *i QUALITY 455 305 19 kloridextrakt tvättades med vatten och torkades över magne- siumsulfat och indunstades till torrhet. Återstoden upp- löstes i isopropylalkohol och kokades med aktivt kol. Bland- ningen fíltrerades och volymen reducerades varvid erhölls en första skörd av kristaller vägande 16 g (33%). En del av kristallerna omkristalliserades ur isopropylalkohol varvid erhölls en röd klump av fast material som smälte vid 119- -12o°c.
Analys: Beräknat för' Erhållet C 66,77; H 4,56; N 12,98 66,78 ü,ü2 12,9M Exempel 9 1-2-¿_(3-amlno-2-pyridinyl)amino_7fenyl_7(U-fluorofenyl) 1116118110!!- En omrörd blandning av 35 g (0,163 mol) 2-amino~U'-fluoro- bensofenon och 27 g (0,21 mol) 3-amino-2-kloropyrídin upp- hettades till 175-18000 under 2,5 timmar. Blandningen tilläts kallna till 11o°c varefter loo ml varm teluen :lll- settes. efter kylning till 5o°c tillsattes 50 ml metylen- klorid. Lösningsmedelsfasen dekanterades, varvid erhölls en fast svart massa som upplöstes i varm metanol. Lösnings- medelsvolymen reducerades till hälften och blandningen tilläts stå över natten i rumstemperatur. blandningen filtrerades och filterkakan tvättades två gånger genom sus- pension i metylenklorid. Vikten av de orena fasta material som därvid erhölls var 22}5 g. Det fasta materialet upplöstes i metanol och gjordes surt med en vattenlösning av 501 natriumhydroxid. Blandningen extraherades med metylenklorid och extraktet torkades och koncentrerades. Återstoden om- kristalliserades två gånger ur isopropylalkohol, avfärgades genom kokning med aktivt kol för andra gången, varvid er- hölls lü g (28%) fast material som var rödorange till färgen och hade en smältpunkt på 121,5-122,5°C.
Analys: Beräknat för c18H1uN3oF; c 70,35; H u,59; N 13,67 Erhållet 70,23 u,59 15,64 455 505 Exempel 10 ÅÉ-ÅK3-amino-2-pyrídinyl)aminq]fenyl](2-tíenyl)metanon I enlighet med förfarandet i exempel 9 fick (2-aminofenyl)- (2tienyl)metanon, framställt enligt det förfarande som beskri- ves i Steinkopf & Gunther, Ann. ägg, 28-34 (1936), reagera med 3-amino-2-kloropyridin, varvid titelföreningen erhölls.
Exempel 11 [É-[I3~amino-2-pyridinyl)aminQ]fenyl](3-tíenyl)metanon I enlighet med förfarandet i exempel 9 fick (2-aminofenyl)- (3-tieny1)metanon reagera med 3-amino-2-kloropyridin, varvid titelföreningen erhölls.
Exempel 12 _ [É-/I3-amino-2-pyridinyl)amino7fenyl](2-pyridinyl)metanon Títelföreningen framställdes genom reaktion mellan (2-amino- fenyl)(2-pyridiny1)metanon framställd enligt Schofield, K., J. Chem. Soc. 1222, 2ÄO8-12 med 3-amino-2-kloropyridin.
Exempel 13 ÄÉ-Ä?3-amino~2-pyridinyl)amino7fenyl](3-pyridínyl)metanon Titelföreningen framställdes genom reaktion mellan (2-amino- fenyl)(3-pyridinyl)metanon, framställd enligt Abramovich, R.A. & Tertzakían, G., Tetrahedron Letters, 1963, 1511-15 och Abramovich, R.A. och medarbetare, Can. J. Chem. flåifll, 725-51 (1965) med 3-amino-2-kloropyridin.
Exempel lü Å?-[K3-amino-2-pyrídinyl)aminQ7fenyl7(U-pyridinyl)metanon Titelföreningen framställdes genom reaktion mellan (2-amino- fenyl)(U-pyridinyl)metanon, framställd enligt Nann, A.J. och Schofield, K., J. Chem. Soc. lgâg, 583-9 med 3-amino-2-k1oro- pyridin.
Exempel 15a-155 Förfarandet enligt exemepl 1 och i huvudsak ekvimolära mäng- der av följande istället för 3-amino-2-kloropyridin: 3-amino-2-klorofH-metylpyridin, ~amino-2-klore-5-metylpyridin, 55 ÜJGOR i QUALITY 455 305 21 3-amino-2-kloro-6-metylpyridin, 3-amino-2-kloro-5,6-dimetylpyridin, -amino-2-kloro-6-metoxipyridin, -amino-H-kloro-2-metylpyridin och 3-amino-2-kloro-5-metoxipyridin, varvid erhölls: a) ¿_2-¿_(3-amino-U-metyl-2-pyridinyl)amino_7fenyl_7fenyl- metanon, b) 1-2-¿_(5-amino-5-metyl-2-pyridinyl)amino_7Tenyl_7fenyl- metanon, c) 1-2-¿_(3-amínø-6-mety1-2-pyridínyl)amino_7fenyl_7fenyl- metanon, d) 1-2-¿_(3-amino-5,6-dimetyl-2-pyrídínyl)amino_7fenyl;7 fenylmetanon, e) ¿"2-¿_(5-amino-6-metoxi-2-pyrídinyl)amino_7fenyl_7fenyl- metanon, f) ¿_2-1_(5-amíno-2-metyl-U-pyridinyl)amino_7fenyl_7feny1- metanon och g) 1-2-¿_(3-amino-5-metoxi-2-pyridinyl)amíno_7fenyl_7fenyl- metanon.
Exempel 162-16? Förfarandet enligt exempel 1 följdes och istället för 3-ami- no-2-kloropyridin användes ekvimolära mängder av följande: 2-amino-3-kloro-5-metylpyridin, 2-amino-3-kloro-U,6-dimetylpyridín, 2-amino-3-kloro-5-etylpyridin, U-amino~}-kloro-5-metylpyrídin, Ä-amino-3-kloro-2,6~dimetylpyridín och U-amino-3-kloro-2-metylpyridin, varvid erhölls: a) 1-2-¿_(2-amíno-5-metyl-3-pyridinyl)amino_7fenyl_7fenyl- metanon, b) 1-2-¿_(2-amíno-N,6-dimetyl-3-pyridinyl)amino_7fenyl / fenylmetanon, C) ¿*2-¿_(2~amino-5-etyl-5-pyridinyl)amino_7Tenyl_7fenyl- metanon, d) ¿_2-¿_(U-amíno-5-metyl-3-pyridinyl)amino_7fenyl_7feny1- metanon, 455 505 -22 8) 1-2-L_(U-amino-6-metyl-5-pyridinyl)amino_7fenyl_7fenyl- metanon och f) ¿_2-L_(U-amino-2-meny1-3-pyrídinyl)amino_7fenyl_7feny1- metanon. .w Exempel \Jï.&\;lf\)l-' O=3HXwwdmmnmnUuGnuHDvODEH#uwUmmmanUm 23 ggbell 1 Ar Cans' Cefls' H-cn,-c,n.- 2-c1-c,H.- u-çi, H5 -CQHQ '- N-1-c,H1-c,H.- N-sr-cßn.
E"F"C6H4 _ -OCg H5 -CQH4 - N-No2-c,fl.- u-CF3-C¿H4- 3~CHa°CoH4- 3-C2Ü5“CeH4* j-OCH; -CQH4- }'ÛC2H5'CøH4' 2*N02'CoH4' 3-CF:-C054' 2-cn,-c,H.- 2-c,u,-c,a.- 2 -OCHQ-'CQHQ- 2,4-cl -c,H - s'CeH2' 3»"»5' Ûcfla 2 -F-'Cgflg - 2-Cl-CQH4 2 *nf-CQHQ I!flSIflI-IIäålflillhlflåkäiflflâflíflflillåflâfllINIIEIIISRIINEIIZIIIIIIIIIIIIESIEII lá 455 305 I :IN O w I HI!flåflifißiflïfiflåfiåflifihlüllfllilfifllfllflfiïä-ä O f) F' l-fl -Cl =-e¿=0“n II 01"! H 455 305 Tabell 1 (forts.) Exemgel' 8 9 ll 12 13 14 l5a l5b l5c l5d 159 l5g Ya 16d vb 15f Te l6a Ar 3_cl *C6H4 " u-FTCgfl4- 2-tlenyl 3-tienyl 2-pyridinyl 3-pyridinyl Ä-pyridinyl cens- C635' caus- Cefls " c,H5- C535' c,x5- CQH5- cens- ¶1f1fifl$N2I=:&=E\K åšš 0 w 6-ca - |6'íCH8)2 6-ocaa '°C3s -CH: 6-ca, 2-CH3 H ä-CH; n6(cHS)2 -C235 Nflfiflåfl $2I!!II!l23INIflfl3flI3fi1lN w N Iiflälfl fr 455 505 Framställningen av de nya fenyl-substituerade pyrido[l,¶]- bensodiazepinföreningarna exemplifieras genom följande exem- pel. Strukturen av föreningarna enligt exemplen belyses i ta- bell 2.
Exempel 17 9-k1QrO-6-fer1y1-1in-pyridoßz , 5-:175 , Hjbensodiazepin En suspension av 6,6 g (0,02 mol) [É-LI3-amino-2-pyridyl)-ami- nQ]N-klorofenylY-(fenyl)metanon (exempel 2) i 200 ml toluen upphettades under återflöde över en natt i kväveatmosfär.
Reaktionsblandningen filtrerades varm och filtratet återupp- värmdes till återflödestemperatur. Den vid kylning till rums- temperatur bildade fällningen separerades genom filtrering och omkristalliserades ur bensen och torkades U timmar vid 97-9800/ 0,1 mm Hg och över natten vid rumstemperatur/0,1 mm Hg, varvid erhölls 3,7 g med en smältpunkt på 250,5-25200. Elementarana- lys för kol var hög och produkten omtorkades vid 13900 (xylener i torkpistol) under 8 timmar. Fastän kolanalysen förblev hög, var protonkärnmagnetiska resonansspektrum och masspektrum i överensstämmelse med den antagna strukturen.
Analys: Beräknat för C16H12ClN5: C 70,71; H 3,96; N 13,7U erhållet: 71,146 14,06 13,1a6 Exempel 18 8-kloro-6-(2-klorofenyl)-5,6-dihydro-l1H-pyrído[É,5-Q][ï,¶7- bensodiazepin Ytterligare elution av florrisilkolonnen vid framställningen enligt exempel U med 10-15% aceton i bensen och 5-25% metanol i bensen gav två fraktioner av titelföreningen enligt detta exempel, 6,U g och 5,7 g, varvid den andra var helt oren.
Fraktionen på 6,ü g omkristalliserades ur bensen-isooktan, varvid erhölls 3,7 g fast material med en smältpunkt på 205-600 (sönderdelning), vilken identifierades genom kemisk jonisa- tionsmasspektroskopisk analys. 1H och 130 kärnspinnresonans som 8-klor-6-(2-klorofenyl)-5,6-dihydro-11H-pyrido[É,3-o7- [ï,Q]bensodiazepin. 2 O: 455 305 26 Exempel 19 6-(Ä-metylfenyl)-11H-pyrido[§,3-b7Lï,äjbensodiazepin En lösning av 3,6 g (0,012 mol) ¿É-[Y3-amino-2-pyridyl)-amíng]- fenyl?(U-metylfenyl)metanon i 100 ml vattenfritt toluen be- handlades med en katalytisk mängd paratoluensulfonsyra och åter- flödeskokades över natten under vattenseparation med en Dean- Stark-fälla. Reaktionsblandningen fíltrerades varm. Produkten utfälldes när filtratet kallnat till rumstemperatur och uppsam- lades genom filtrering. Fast material vägde efter lösningsmedels- indunstning 2,5 g och hade en smältpunkt av 205,5-105°C (sönder- delning).
Analys: Beräknat får C19H15N3: C 79,98; H 5,30; N 1Ä,Y3 Erhåiletz 79,95 5,27 1ß,76 Tabell 2 "Y ,u Ex. R Ar Y Z n Salt 17 H c6H5 H 9-Cl 0 - 18 H 2-c1-c6Hu- H 8-cl 1 -

Claims (2)

10 15 20 25 -Pr 455 305 Patentkrav
1. Förening utvald ur en grupp med formeln C-Ar Hzß z N Y där Ar betecknar 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2- eller 3-tienyl, fenyl eller fenyflsubstituerad med 1, 2 eller 3 grupper be- stående av halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, trifluormetyl eller nitro och där nämnda grupper kan vara lika eller olika; Z betecknar väte, halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, hydroxi eller nitro; Y betecknar väte, en eller två grupper bestående av lägre alkyl, hydroxi eller lägre alkoxi, vilka grupper kan vara lika eller olika samt farmaceutiskt acceptabla syraaddi- tionssalt därav.
2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av 1f2-¿_(3-amino-2-pyridinyl)amino_7- fenyl_/-(3-klorofenyl)metanon.
SE8600688A 1981-09-24 1986-02-17 /2-/(aminopyridinyl) amino/ fenyl/ arylmetanoner SE455305B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30508081A 1981-09-24 1981-09-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8600688D0 SE8600688D0 (sv) 1986-02-17
SE8600688L SE8600688L (sv) 1986-02-17
SE455305B true SE455305B (sv) 1988-07-04

Family

ID=23179241

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8106573A SE448629B (sv) 1981-09-24 1981-11-05 Pyrido/1,4/bensodiazepiner
SE8600688A SE455305B (sv) 1981-09-24 1986-02-17 /2-/(aminopyridinyl) amino/ fenyl/ arylmetanoner

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8106573A SE448629B (sv) 1981-09-24 1981-11-05 Pyrido/1,4/bensodiazepiner

Country Status (27)

Country Link
JP (1) JPS5865290A (sv)
KR (1) KR890000764B1 (sv)
BE (1) BE891666A (sv)
CA (1) CA1199324A (sv)
CH (1) CH651833A5 (sv)
DE (1) DE3150522A1 (sv)
DK (3) DK186282A (sv)
EG (1) EG15904A (sv)
ES (6) ES8303348A1 (sv)
FI (1) FI71935C (sv)
FR (1) FR2515183B1 (sv)
GR (1) GR78473B (sv)
HU (2) HU189426B (sv)
IE (1) IE52493B1 (sv)
IL (1) IL64284A (sv)
IN (1) IN156080B (sv)
IT (1) IT1146728B (sv)
LU (1) LU83865A1 (sv)
NL (1) NL8200549A (sv)
NO (1) NO157700C (sv)
NZ (1) NZ198999A (sv)
PH (2) PH17847A (sv)
PL (6) PL143596B1 (sv)
PT (1) PT74286B (sv)
SE (2) SE448629B (sv)
YU (1) YU46128B (sv)
ZA (1) ZA817866B (sv)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3825549A (en) * 1972-10-24 1974-07-23 Squibb & Sons Inc Certain dihydropyrido(2,1-b)(1,3)benzodi-azepines and benzodiazocines
DE2424811C3 (de) * 1974-05-22 1981-08-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
SE422799B (sv) * 1975-05-28 1982-03-29 Merck & Co Inc Analogiforfarande for framstellning av 1,3-dihydroimidazo (4,5-b)pyridin-2-oner

Also Published As

Publication number Publication date
KR890000764B1 (ko) 1989-04-05
ES8308563A1 (es) 1983-09-16
DK403487D0 (da) 1987-08-03
PL234426A1 (en) 1984-01-02
DK403387D0 (da) 1987-08-03
GR78473B (sv) 1984-09-27
BE891666A (fr) 1982-04-16
PL241409A1 (en) 1984-05-21
PL139381B1 (en) 1987-01-31
FR2515183A1 (fr) 1983-04-29
IL64284A0 (en) 1982-02-28
FR2515183B1 (fr) 1986-11-14
IT8168605A0 (it) 1981-12-09
HUT34732A (en) 1985-04-28
FI71935C (sv) 1987-03-09
HU187393B (en) 1985-12-28
IE52493B1 (en) 1987-11-25
NO157700C (no) 1988-05-04
ZA817866B (en) 1982-10-27
SE8600688D0 (sv) 1986-02-17
NO157700B (no) 1988-01-25
ES516051A0 (es) 1983-09-16
YU62582A (en) 1986-04-30
SE8600688L (sv) 1986-02-17
PL143597B1 (en) 1988-02-29
PL143322B1 (en) 1988-02-29
PT74286A (en) 1982-02-01
ES507971A0 (es) 1983-02-01
ES8607726A1 (es) 1986-06-01
HU189426B (en) 1986-07-28
PL241410A1 (en) 1984-01-02
PL138859B1 (en) 1986-11-29
IE812769L (en) 1983-03-24
SE448629B (sv) 1987-03-09
EG15904A (en) 1987-03-30
PL143596B1 (en) 1988-02-29
ES543328A0 (es) 1986-06-01
YU46128B (sh) 1993-05-28
ES526563A0 (es) 1986-02-01
IT1146728B (it) 1986-11-19
ES8504148A1 (es) 1985-04-01
SE8106573L (sv) 1983-03-25
CH651833A5 (fr) 1985-10-15
PH17847A (en) 1985-01-09
LU83865A1 (fr) 1983-09-02
NZ198999A (en) 1987-07-31
FI813976L (fi) 1983-03-25
DK403487A (da) 1987-08-03
PH20536A (en) 1987-02-09
JPS5865290A (ja) 1983-04-18
IL64284A (en) 1986-12-31
CA1199324A (en) 1986-01-14
NO813839L (no) 1983-03-25
DK403387A (da) 1987-08-03
DE3150522A1 (de) 1983-04-07
PT74286B (en) 1983-06-27
DK186282A (da) 1983-03-25
PL137068B1 (en) 1986-04-30
FI71935B (fi) 1986-11-28
ES8303348A1 (es) 1983-02-01
ES8604531A1 (es) 1986-02-01
ES516052A0 (es) 1984-01-16
ES526562A0 (es) 1985-04-01
ES8402295A1 (es) 1984-01-16
KR830009058A (ko) 1983-12-17
IN156080B (sv) 1985-05-11
NL8200549A (nl) 1983-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100256707B1 (ko) 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
US5644057A (en) Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
MX2007015643A (es) Pirrolobenzodiazepinpiridincarboxamidas y derivados como antagonistas de receptor de hormona estimulante del foliculo.
SE449098B (sv) Fenyl-/2-(5-hydroxi-1-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat
EP0126970A2 (en) Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
US4048184A (en) 6-Phenyl-2H-pyrazolo[3,4-b]pyridines
SE455305B (sv) /2-/(aminopyridinyl) amino/ fenyl/ arylmetanoner
US4560510A (en) Process and intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
US4628100A (en) Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
FI77032C (sv) Förfarande för framställning av 6-fenyl-11H-pyrido/2,3-b//1,4/bensodia zepiner.
EP0076017B1 (en) Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor
US4668675A (en) 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs
FI78076B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nitro-, amino- och aroylamino-n-fenylpyridinaminer och mellanprodukter som bildar sig vid foerfarandet.
JP2004536850A (ja) バリオリン（ｖａｒｉｏｌｉｎ）誘導体および制癌剤としてのその利用
US4495183A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression
US4556667A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives
NO129744B (sv)
US3954771A (en) Process for the preparation of 2H-3-isoquinolones
US4749788A (en) Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines
CA1262353A (en) Aromatic ketone derivative intermediates for the preparation of antidepressant pyrido [1,4] benzodiazepines
US3931226A (en) Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles
KR810000006B1 (ko) 이미다졸로 벤조디아제핀류의 제조방법
DK161077B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,7-dihydropyrrol oe3,4-eaa-oe1,4aadiazepin-2(3h)-on-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
FI77232C (sv) Som mellanprodukt vid framställning av 6-fenyl-11H-pyrido/2,3-b//1,4/b entsodiazepiner användbara 2-/(3-amino-2-pyridinyl)amino/fenylarylmeta nonderivat.

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8600688-9

Effective date: 19910611

Format of ref document f/p: F