FI78076B - Foerfarande foer framstaellning av nitro-, amino- och aroylamino-n-fenylpyridinaminer och mellanprodukter som bildar sig vid foerfarandet. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nitro-, amino- och aroylamino-n-fenylpyridinaminer och mellanprodukter som bildar sig vid foerfarandet. Download PDF

Info

Publication number
FI78076B
FI78076B FI824247A FI824247A FI78076B FI 78076 B FI78076 B FI 78076B FI 824247 A FI824247 A FI 824247A FI 824247 A FI824247 A FI 824247A FI 78076 B FI78076 B FI 78076B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
nitro
phenyl
give
substituted
Prior art date
Application number
FI824247A
Other languages
English (en)
Other versions
FI78076C (fi
FI824247A0 (fi
FI824247L (fi
Inventor
Young Sek Lo
Jr Chandler Roy Taylor
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of FI824247A0 publication Critical patent/FI824247A0/fi
Publication of FI824247L publication Critical patent/FI824247L/fi
Publication of FI78076B publication Critical patent/FI78076B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78076C publication Critical patent/FI78076C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Menetelmä nitro-, amino- ja aroyyliamino-N-fenyylipyridiini- amiinien valmistamiseksi ja menetelmässä syntyvät välituotteet ! 78076
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien nitro-, amino-ja aroyyli-amino-N-fenyylipyridiiniamiinien valmistamiseksi. Niillä valmistetaan määrättyjä pyrido/l,47bentsodiatsepii-neja, joiden ainoa sillan muodostava typpi on substituoitu alkyyli- ja aminoalkyyliradikaaleilla. Nämä pyridobentsodiat-sepiinit ovat depressiota estäviä aineita.
GB-patentissa 907 646 on esitetty fl,47dibentsodiatsepii-nien valmistus, joiden ainoa sillan muodostava typpi on substituoitu alkyyli- tai amino-dialkyyliradikaaleilla. Tässä GB-patentissa käytetty valmistusmenetelmä tapahtuu nitro-, amino-ja aroyyliamino-N-difenyyliamiinien välityksellä.
JP-patentissa 73/43520 (C.A. 80, 133501η) on esitetty 6-fen-yyli-2,3,4,4a-tetrahydro-llH-pyrido/2,3-bj7^i ,47-bentsodiatse-piineja, joilla on kouristusta estävä aktiivisuus ja jotka on valmistettu 2-aminobentsofenoneista ja ornitiinistä.
Clark R.L. ym. ovat valmistaneet 2-anilino-3-nitropyridiinejä, J.Med.Chem. (1978) Voi. 21, n:o 9, s. 965-978, vastaavasta aniliinista ja 2-kloori-3-nitropyridiinistä. Bishop R.R. ym. ovat tutkineet 2-kloori-5-nitro- ja 2-kloori-3-nitropyridii-nien reaktion kineettisyyttä määrättyjen aniliinien kanssa (J.Chem.Soc. 437 1952).
Niitä uusia välituotteita, keksinnön mukaisia nitro-, amino-ja aroyyliamino-N-fenyylipyridiiniamiineja, joita käytetään sen menetelmän eri vaiheissa, jolla valmistetaan pyrido/I,47~ bentsodiatsepiineja, voidaan esittää yleiskaavalla 2 78076
I 1 a lk -Q
jossa kaavassa 1 2 Q tarkoittaa vetyä tai -NR R , 1 2 R ja R tarkoittavat alempaa alkyylia, 3 R on nitro, amino tai aroyyliamino, so. ArC(0)NH-,
Ar on fenyyli tai sellainen fenyyli, joka on substituoitu 1-3 radikaalilla, jotka ovat halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, trifluorimetyyli tai nitro, ja voivat olla samanlaisia tai erilaisia, alk on suoran tai haarautuneen ketjun omaava hiilivetyket-ju, jossa on 1-8 hiiliatomia, Z on vety tai halogeeni, ja näiden happoadditiosuolat.
Yleisesti ottaen valmistetaan keksinnön mukaisella menetelmällä sellaisia fenyylinitropyridiiniamiineja, jotka on substituoitu ainoaan sillan muodostavaan typpeen alkyyliradikaa-112 1 2 lilla tai -alk NR ,R -radikaalilla, jossa kaavassa R ja R
on määritelty edellä, vetyä lukuunottamatta, nitro-radikaali pelkistetään aminoradikaaliksi ja tämä aminoradikaali aroy-loidaan. Saatu aryyliamidi syklisoidaan fenyylisubstituoiduk-si pyrido/l,47-bentsodiatsepiiniksi, jolla on kaava
Ar
To) x
I 1 alk -Q
jossa kaavassa Ar, Z, alk ja Q tarkoittavat sama kuin kaavassa I. Kaavan X mukaiset yhdisteet ovat depressiota estäviä aineita.
3 78076
Nimityksiä edelleen määriteltäessä tarkoittaa "alempi alkyy-li" suoran tai haarautuneen ketjun omaavia radikaaleja, joissa on 1-8 hiiliatomia, ja jotka ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, ter-tiäärinen butyyli, amyyli, isoamyyli, n-heksyyli, n-heptyyli ja n-oktyyli yms. "Alempi alkoksi" radikaalilla on kaava "-0-alempi alkyyli" .
Esimerkkejä suoran tai haarautuneen ketjun omaavasta hiilive- tyketjusta "alk ", jossa on 1-8 hiiliatomia, ovat metyleeni- (-CH -), etyleeni-(-CH -CH -), propyleeni-(-CH CH CH -), ety-2 2 2 2 2 2 lideeni-(-CH-), 1,2-propylideeni-(-CH-CH - tai i I 2
H CH CH CH
1 x 3 . . , I 3 . 3 -CH -C- ), isopropylideeni-(-C-) tai 2 1 1
CH CH
3 3 1,3-butyleeni-(CH-CH -CH -) yms.
12 2 CH
3
Termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, bromia, fluoria ja jodia, edullisesti klooria, bromia ja fluoria.
"Happoadditiosuoloilla" tarkoitetaan sellaisia suoloja, jotka on muodostettu pyrido/3~,47bentsodiatsepiinien ja nitro-, amino- ja aroyyliamino-N-fenyylipyridiiniamiinien kanssa, jotka suolat voidaan valmistaa keksinnön mukaisella menetelmällä reaktiosarjän kuluessa tai tarkoituksella edistää yhdisteen tai 4 78076 farmaseuttisen valmisteen erottamista tai puhdistamista käyttäen hyväksi farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa. Esimerkkejä voimakkaiden happojen additiosuoloista ovat sellaiset, jotka on muodostettu kloorivety-, rikki- ja fosfori-happojen yms. kanssa. Esimerkkejä heikkojen happojen kanssa muodostetuista additiosuoloista ovat sellaiset, jotka on muodostettu fumaari-, maleiini- ja oksaalihappojen yms. kanssa. Farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka ovat muodostetut happojen kanssa, jotka ovat sopivia ihmisten nautittaviksi.
Kaavan I ja X mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi jakamalla liuottimen, kuten metyleenikloridin ja vesipitoisen emäksen, kuten natriumhydroksidin, välillä ja haihduttamalla liuotinkerros tyhjössä.
Tarkoituksella aikaansaada depressiota estävä aktiivisuus pyrido/T,47bentsodiatsepiinien avulla, jotka on substituoitu alkyyli- tai aminoalkyyliradikaaleilla ja jotka on valmistettu käyttäen kaavan I mukaisia välituotteita, käytettiin menetelmää, jonka on esittänyt Englehardt E.L. ym. J.Med.Chem. 11 (2): 325 (1968). Yhdistettä annettiin 20 mg/kg viidelle täysikasvuiselle hiirelle (ICR-DUB-kanta) intraperitoneaalisesti 30 minuuttia ennen tetrabenatsiinin (metaanisulfonaattisuolana) ptoottisen annoksen (32 mg/kg I.P.) annostelemista. 30 minuuttia myöhemmin todettiin kussakin eläimessä täydellisen silmäluomien sulkeutumisen (ptosis) esiintyminen tai sen puuttuminen. ED^0-arvo (keskimääräinen tehokas annos) voidaan laskea määrätylle yhdisteelle tetrabenatsiinin aikaansaaman ptosiksen eston perusteella hiirissä käyttäen menetelmää, jonka ovat esittäneet Litchfield ym. J.Pharmacol.Ex.Therap. 9j>: 99-113 (1949).
Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on näin ollen aikaansaada uusi ja tehokas menetelmä sellaisten pyrido/1,4/bentsodi-atsepiinien valmistamiseksi, jotka on substituoitu alkyyli- ja aminoalkyyliradikaaleilla ainoassa sillan muodostavassa typessä.
Toisena tarkoituksena on valmistaa uusia nitro-, amino- ja 5 78076 aroyyliamino-N-fenyylipyridiini-amiineja, jotka ovat välituotteita menetelmässä, jolla valmistetaan pyrido^l,47bentso-diatsepiineja, joilla on depressiota estävä aktiivisuus tai ovat käyttökelpoisia valmistettaessa muita antidepressioak-tiivisuuden omaavia pyrido/I,47bentsodiatsepiineja.
Muita keksinnön päämääriä ja etuja ilmenee alan asiantuntijalle seuraavasta sen parhaan muodon kuvaamisesta, jolla keksintö voidaan toteuttaa, sekä oheen liitetyistä patenttivaatimuksista.
Keksinnön mukainen uusi menetelmä kaavan X mukaisten pyrido-/l,47bentsodiatsepiinien valmistamiseksi käsittää vaiheina:
Vaihe 1) sellaisen aniliinin, jolla on kaava ? vi1 saattamisen reagoimaan halo-nitropyridiinin kanssa, jolla on kaava °2’^) halo^^N^ sellaisen nitro-N-fenyylipyridiiniamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava <εΧ?3)
R
jossa kaavassa R on vety tai alempi alkyyli, ja Y ja Z on määritelty edellä.
Vaihe 2) saattamalla vaiheessa 1 valmistettu yhdiste, jossa R on vety, reagoimaan sellaisen reagenssin kanssa, jolla on 6 78076 kaava "Q-alk^halo", jossa kaavassa Q on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja —NR R , jolloin R ja R on määritelty edellä, sellaisen nitro-N-substituoidun N-fenyyli-pyridiiniamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava 13Ί 2 ΙΟΊ IV (R=-alk1-Q)
| 1 alk -Q
jossa kaavassa alk1, Y ja Z on määritelty edellä, ja Q omaa sellaisen arvon, joka vastaa käytettyä reagenssia.
Vaihe 3) vaiheessa 1 valmistetun yhdisteen pelkistämisen, jossa yhdisteessä R on alempi alkyyli (Q=H) tai yhdiste, joka on valmistettu vaiheessa 2 (Q:lla voi ola mikä hyvänsä edellä määritelty merkitys H mukaanlukien), sellaisen yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava ^ i 2 i i 1 Q I I O I HI (R=-alk -Q)
I 1 alk -Q
jossa kaavassa alk , Y ja Z on määritelty edellä, ja Q:lla on sama arvo kuin nitroyhdisteellä ennen pelkistymistä.
Vaihe 4) vaiheessa 3 valmistetun yhdisteen saattamisen reagoimaan aroyylihalidin kanssa sellaisen N-substituoidun N-fenyy-liaroyyliaminopyridiiniamiinin valmistamiseksi, jolla on kaava
Ar V° \ ίθ'1 "Yö) 11 <R—al^-Q)
I 1 alk -Q
jossa kaavassa alk , Y, Z, Ar ja Q on määritelty edellä, ja 78076 7
Vaihe 5) vaiheessa 4 valmistetun yhdisteen syklisoimisen pyri-doZĻi/bentsodiatsepiiniksi syklisoimisaineen kanssa ja mahdollisesti pyrido/T,47bentsodiatsepiinin farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamisen reaktion avulla sopivan hapon kanssa.
J&Y? °*" ~Υο) + halo^^tK--- VII vi/^ ,ja:5o) _ ^.......
Kun R = H ^ * \ kun R = metyyli,
reaktio halo-alk -Qsn vaihe (2) \ q Qn H
kanssa, emäs + faasin- 4» \ siirtokatalyytti 0 H__ reaktiota ei M:jo) i — I 1 * / ^lk -Q IV/ ^Pelkistys Vaihe (3) t 1 *
^lk -Q
λ I 0 111
Ar > H
\ ^ halo-c-Ar Vaihe (4) Syklisoimisaine; 1 * *·Η -Q ii esim. POC1 tai Ar i ppA 3 “\i e Väike «5,
JoC ΥοΊ kaava X
Mk -Q
8 78076 *Q on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, halogeeni-N-(alempi alkyyli^, l~pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli, 4-substituoitu-l-piperatsinyyli, 4-morfolinyyli, 1-ftaali-imido
M
ja -N-C-O-alempi alkyyli.
alempi alkyyli
Viitaten edellä esitettyyn keksinnön mukaiseen menetelmään (katso myös kaaviota 1), selostetaan sitä seuraavassa tarkemmin:
Vaiheessa 1 aniliini (VII) ja pyridiini (VI) saatetaan tavallisesti reagoimaan keskenään lämpötilassa noin ]20°C tai sen yläpuolella siksi, kunnes kemikaalien ionisoitumisen massa-spektrometrianalyysi osoittaa, että nitro-N-fenyyli-pyridiini-amiinin (V) muodostuminen on oleellisesti täydellinen. Sopivaa kantaja-ainetta voidaan kuitenkin myös käyttää. Substituoitumattomat amiinit (V; R=H) erotetaan sopivasti uuttamalla liuottimena, kuten kloroformilla, ja suorittamalla kiteyttäminen vesipitoisen emäksen avulla ja kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta. Alkyylisubstituoidut amiinit (V; R=alempi alkyyli) erotetaan tavallisesti hydrokloridisuolana saostamisen avulla.
Vaiheessa 2 substituoimattomat amiinit (V; R=H) alkyyliaminoi-daan tai lisätään radikaaleja, jotka aikaansaavat "alkyyliaminoi-tumisen" käyttäen sopivaa reagenssia, jota voidaan esittää kaavalla "halo-alk^Q", jossa kaavassa Q on valittu niistä merkityksistä, jotka on määritelty kaaviossa 1, yhdessä liuoksena olevan emäksen kanssa kuumentamalla tavallisesti samalla liuottimen kiehumispisteessä, sopivasti tolueenissa. Useiden aineiden avulla voidaan edistää tätä reaktiota, ja tällaisia ovat natriumhydridi emäksenä aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, natriumhydroksidi emäksenä kaksi-faasisessa reaktiossa käyttäen vettä ja orgaanisia liuottimia, kuten metyleenikloridia tai tolueenia, ilman katalyyttiä tai käyttäen faasinsiirtokatalyyttejä, kuten eetteriä, ultraääntä, kvaternäärisiä ammoniumsuoloja ja fosfoniumsuoloja. Kvater-nääriset ammoniumsuolat ovat edullisia faasinsiirtokatalyyttinä 9 78076 ja edullisesti käytetään tetrabutyyliammoniumbromidia. Reaktion kulkua voidaan seurata ohutkerroskromatografiän ja/tai kemiallisen ionisoitumis-massaspektrianalyysin avulla. "Alkyy-liaminoitu" nitropyridinyyli-fenyyliamiini (IV) voidaan puhdistaa pesemällä vedellä, väkevöimällä, liuottamalla uudelleen liuottimeen, sopivasti etyyliasetaattiin, poistamalla väri hiilen avulla, suodattamalla "celiteM-kerroksen lävitse ja saostamalla happoadditiosuolana ja kiteyttämällä suola uudelleen sopivasta liuottimesta. Kaavan IV mukainen puhdas vapaa emäs voidaan saada jakamalla liuottimen ja laimean emäksen kesken ja haihduttamalla liuotin.
Vaiheessa 3 pelkistetään nitroryhmä aminoryhmäksi käyttäen jotain sopivaa menetelmää, esimerkiksi a) palladium/C + vety, b) rautajauho ja etikkahappo, sekä c) sinkkijauho ja emäs.
Yhdisteet (III) voidaan erottaa suoloina ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, ja muuttaa vapaaksi emäkseksi menetelmillä, joita käytetään vapaiden emästen saamiseksi vaiheessa 2.
Vaiheessa 4 saadaan aroyyliaminoyhdisteitä, so. aryyliamideja (II), suorittamalla reaktio sopivan aroyylihalidin kanssa, jota käytetään ylimäärin, tai käyttäen aroyylihalidia aprootti-sessa liuottimessa, esim. palautusjäähdytetyssä tolueenissa tai metyleenikloridissa, ja käyttäen emästä tai ilman sitä, korotetussa lämpötilassa. Ionisoitumismassaspektrianalyysi ja/tai NMR-määräys osoittavat milloin reaktio on päättynyt.
Raaka bentsamidi erotetaan epäpuhtauksista käyttäen erilaisia pesu- ja auttamismenetelmiä lopuksi orgaaniseen liuottimeen, josta liuoksesta poistetaan väri ja se haihdutetaan kuiviin. Bentsamidit voidaan edelleen puhdistaa patsaskromatografiän avulla ja saostamalla tai kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
Vaiheessa 5 aryyliamidit (II) syklisoidaan kuumentamalla yhdessä syklodehydrausaineen, kuten fosforioksikloridin tai poly- 10 78076 fosforihapon, kanssa, jolloin saadaan pyrido/l,47bentsodi-atsepiineja, joilla on kaava X, ja jotka erotetaan lähtöaineista ja epäpuhtauksista sopivalla tavalla, tavallisesti happoadditiosuolana.
Välituotteiden täydellinen puhdistaminen käsittelyn eri vaiheissa ei ole aina välttämätön, kuten esimerkissä 67 ilmenee.
Uusien kaavan I mukaisten väliuotteiden valmistus ja keksinnön mukainen uusi menetelmä on esitetty tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla. Näiden välituotteiden rakenteet on esitetty taulukoissa 1-3 ja pyrido/l.^bentsodiatsepiinien rakenteet taulukossa 4. Keksinnön piiri ei kuitenkaan rajoitu näihin.
Esimerkki 1 3-nitro-N-fenyyli-2-pyridiiniamiini
Seosta, jossa oli 15 g (0,10 moolia) 2-kloori-3-nitropyridii- niä ja 9,3 g (0,10 moolia aniliinia, kuumennettiin öljykylvyn o avulla lämpötilassa noin 120 C 30 min. 15 minuutin kuluttua 11 78076 osoitti näytteestä otettu massaspektri, että läsnä oli pääasiallisesti otsikossa mainittua yhdistettä. Tuote jaettiin kloroformin ja emäksen vesiliuoksen välille (natriumhydroksi-di). Tämä vesiliuos pestiin vielä kahdesti kloroformi11 a.
K1oroformiuutteet pestiin vielä kerran natriumklori di natriumbikarbonaatti 1 i uok sell a, kuivattiin natriumsulfaati11 a, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 21,9 g mustaa öljyä, joka jähmettyi seistessään. Tätä kiinteätä ainetta hangattiin petrolieetterin (30-60) kanssa 1 h. Jäljelle jäänyt kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin samalla liuottimella ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 18,7 g tuotetta (87 %). Tämä kiinteä aine kiteytettiin uudelleen sykioheksaanista.
Atomien magneettisen resonanssin spektri osoitti, että tuote o oli otsikossa mainittu yhdiste, sp. 172-174 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 : C 61,39, H 4,22, 19 9 3 2 M 19,53; todettu : C 61,48, H 4,19, N 19,50.
Esimerkki 2 N-metyy1i-3-ni tro-N-fenyy1i-2-pyri di i niami i ni-hydroklori di 59 g:aan (0,55 moolia) N-metyyliani 1iiniä , jota sekoitettiin ja kuumennettiin lämpötilassa 115-120°C typpikehässä, lisättiin 79 g (0,50 moolia) 2-kloori-3-nitropyridiiniä neljässä erässä 15 minuutin välein. Sulatteen lämpötila pidettiin o välillä 120-125 C 1 h ja se kaadettiin sitten 700 ml:aan laimeata kloorivetyhapon vesiliuosta. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Kiinteä aine kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen hydroklori disuolana etyyliasetaatti-kloorivedyn eetteri 1iuoksesta, jolloin saatiin 88,3 g (66 “) keltaista, kiinteätä ainetta. Osa kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-etyyliaikoholista, jolloin saatiin keltaista, o kiinteätä ainetta, sp. 181-182 C sen jälkeen, kun faasin 12 7 8 0 7 6 o muutokset olivat tapahtuneet lämpötilassa 165-170 C ja lämpötilassa 179°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 Cl: C 54,24, H 4,55, 12 12 3 2 K 15,81; todettu : C 54,23, H 4,58, H 15,91 .
i »
Esimerkki 3 N-(4-kloorifenyy11)-N-metyy11-3-nltro-2-pyr1d11 n 1 aml 1nl 90 g:aan (0,63 moolia) 4-k 1oor1-N-metyylianil 11n1ä, jota kuu- o mennettlln lämpötilassa 115-120 C typpi kehässä samalla sekoittaen, lisättiin 66,3 g (0,42 moolia) 2-kloori-3-nitropy-ridllniä neljässä erässä 80 minuutin kuluessa. Kun reaktio- seosta oi 1 sekoitettu vielä 20 minuuttia lämpötilassa 115-o o 120 C, nostettiin lämpötila arvoon 135-140 C vielä 20 minuutin ajaksi. Kuuma sulate kaadettiin 700 m1:aan 2N kloori vetyhappoliuosta. Punainen sakka, jonka paino oli 96 g, otettiin talteen ja liuotettiin kuumaan etikkahappoon ja muutettiin hydrokloridisuolaksi lisäämällä kloorivedyn eetteri-liuosta. Keltaisen kiinteän aineen saanto oli 90 g (72 *).
Osa tätä suolaa kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-etyylialkoholista. Kulvattaeesa lämpötilassa 80°C tyhjössä dissosioltui hydroklori disuola vapaaksi emäkseksi, otsikossa o mainituksi yhdisteeksi, sp. 107-110 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CoHmN-j°oC1 : c 54»66. H 3,82, N 15,94; todettu : C 54,49, H 3,80, N 16,06.
Esimerkki 4 N,N-dimetyyl1-N(3-ni tro-2-pyri di nyy1i)-N'-fenyy1i propaani - di amiini, fumaraatti_
Seosta, jossa oli 6,45 g (0,030 moolia) 3-nitro-N-fenyyl i-2-pyridiiniamiinia, 7,2 g (0,0456 moolia) 3-dimetyyliaminopro-pyylikioridia, 0,9 g (0,003 moolia) tetra-n-butyyliammonium-bromidia, 15 ml tolueenia ja 18,0 g (0,225 moolia) 50 " nat- 13 78076 riumhydroksi di a, joka oli lisätty viimeksi, kuumennettiin pa-1autusjäähdyttäen 2 h. Ohutkerroskromatografian perusteella todettiin, että ainoastaan erittäin pieniä määriä lähtöaineena käytettyä pyri diiniamiinia oli jäänyt jäljelle. Seisomisen jälkeen yli yön osoitti kemiallinen ioni soitumisen massa-spektrianalyysi, että läsnä oli otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä /M paino 301 (M + 1J7, mutta e1 lähtöaineena käytettyä pyri diiniamiinia /M paino 216 (M + 1J7.
Seos laimennettiin vedellä ja tolueenilla. Toiueenikerros pestiin neljästi vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuoksesta poistettiin väri keittämällä hiilen kanssa. Liuos suodatettiin "cel1te"-ker-roksen lävitse. Fumaarihappo (0,06 moolia) lisättiin suodok-seen. Lisättiin etyylialkoholia ja liuos jäähdytettiin ja suodatettiin. Uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatti-etanolista oli tuotteen paino 4,73 g (40 %), sp. 128-130°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 : C 57,68, H 5,81, 20 24 4 6 N 13,45; todettu : C 57,54, H 5,83, N 13,39.
Esimerkki 5 —2—z- 2 N - £3-(dimetyyl i ami no) propyyl i_7-N -fenyyl i-2,3-pyri di 1 ni - di ami i ni_______
Liuokseen, jossa oli 3,6 g N,N-d1metyy1i-N'-(3-nitro-2-pyridi -nyyli)-N'-fenyylipropaanidlamiinla, joka oli saatu esimerkissä 8, etikkahapossa lämpötilassa 80-100°C, lisättiin 7 g rautajauhoa annoksittain 5 minuutin kuluessa. Reaktio oli eksoterminen ja lämpölähde poistettiin väliaikaisesti. Kemikaalien ioni soitumismassaspektri osoitti, että reaktio oli päättynyt noin 50 minuutin kuluttua. Kun oli kuumennettu vielä 20 minuuttia, seos jäähdytetiin, suodatettiin vaikeuksin ja suo-doskakku pestiin metyyliki ori di 11 a. Suodoksen laimentamisen jälkeen vedellä kerrokset erotettiin ja vesikerros pestiin metyleenikloridi 11a. Metyleeni kloridi kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,25 g (46,4 %) öljymäistä tuotetta.
14 78076
Esimerkki 6 —2—- 2 N -[}-(dimetyyliamino)propyyli7-N -fenyyli-2,3-pyridiini- diamiinidihydrokloridi_
Liuosta, jossa oli 16 g (0,053 moolia) N,N-dimetyyli-N'-(3- nitro-2-pyridinyyli-N'-fenyylipropaanidiamiinia (fumaraatti- suola muutettiin vapaaksi emäkseksi jakamalla vesipitoisen emäksen ja metyleenikloridin kesken ja haihduttamalla) 150 ml:ssa 95 %:sta etyylialkoholia, ravistettiin Parr'in hydraus- pullossa yhdessä 1,5 g:n kanssa hiilellä olevaa palladiumia 2 (5 %) vetypaineessa 2,8 kp/cm huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos suodatettiin "celiten" lävitse ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Osa jäännöstä muutettiin hydrokloridisuolaksi kloorivedyn eetteriliuoksen avulla, joka kiteytettiin etyylialko-holietyyliasetaatista ja kiteytettiin uudelleen isopropyy- lieetteri-isopropyylialkoholista, jolloin saatiin keltainen o kiinteä aine, sp. 190-192 c (hajoaa).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N Cl : C 55,98, H 7,05, 16 24 4 2 N 16,32; todettu : C 55,75, H 7,09, N 16,12.
Esimerkki 7 “2- 2 N -metyyli-N -fenyyli-2,3-pyridiinidiamiini, monohydro- kloridi_
Seosta, jossa oli 6,0 g (0,023 moolia) 2-/N-metyyli-N-fenyy-li/-3-nitropyridiiniamiinihydrokloridia, 1,84 g (0,046 moolia) natriumhydroksipallosia ja 6,0 g (0,092 moolia) sinkkipölyä 15 78076 50 m1:ssa 75 i:sta etanoli-H^O:ta, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 1,5 h. Reaktioseos suodatettiin "celiten" lävitse ja suodosta keitettiin hiilen kanssa 20 min. Hiili poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Hydroklo-ridisuola valmistettiin saattamalla jäännös reagoimaan kloorivedyn eetteri 1iuoksen kanssa ja kiteytettiin sitten kahdesti hydroklori di suo 1 ana etyyli ai koho!i-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 25 g (46 %) kiinteätä ainetta, sp. 194-196°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N Cl : C 61,15, H 5,99, 12 14 3 N 17,83; todettu : C 60,96, H 6,05, H 17,83.
Esimerkki 8 ~2- 2 N -(4-k1oorifenyyli)-N -metyyli-2,3-pyridiinidiamiini_
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 50 ml 1:1 etikkahappo:vettä ja vapaata emästä, N-(4-kloorifenyyli)-N-metyyli-3-nitro-pyridiiniamiinia, joka oli saatu jakamalla 5,0 g hydroklori-disuolaa metyleeniklori di n ja natriumhydroksidi n vesiliuoksen kanssa ja haihduttamalla metyleenik 1 ori di kerros, lisättiin yhdessä erässä 120 ml titaaniklori di 1iuosta (16-%:sta, mutta oli ilmeisesti hajonnut tuntemattomassa määrässä). Kun reak-tioseosta oli sekoitettu 30 min. huoneen lämpötilassa, lisättiin etyylialkoholia siksi, kunnes oli aikaansaatu liuos. Lisää ti taani trikl ori di a Hsättin 20 ml:n annoksina siksi, kunnes purppuranväri jäi pysyväksi (normaali päätepiste). Sitten lisättiin laimeata natriumhydroksidi 1iuosta määrässä, joka oli riittävä tekemään liuoksen emäksiseksi. Saatu seos suodatettiin ''celiten" lävitse ja suodoskakku pestiin metyleeni-kloridilla. Suodoksen vesipitoinen osa uutettiin metyleenik1o-ridilla. Kaikki metyleenikl ori di 1iuokset yhdistettiin, kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Kiteinen jäännös (3 g) kiteytettiin kahdesti uudelleen, keitettiin hiilen kanssa ja erotettiin bentseeni-syk1oheksaanista, jolloin saatiin 2 g 16 78076 (50 %) vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 101-102,5°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N Cl: C 61,67, h 5,18, 12 12 3 N 17,98; todettu : C 61,74, H 5,13, N 17,94.
Esimerkki 9 H-£2-C £3-(di metyyl i a mi no) propyyl ijfenyyl i ami ng7-3-pyri di nyy-1i_7-bentsamidi fumaraatti £1:1,57 ---
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,0 g (0,011 moolia) N -_ 2 /3-(dimetyyli ami no)propyyl1.7-N -fenyy1i-2,3-pyri d1i ni di - amiinia ja 1,8 g (0,018 moolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa kuivaa metyleeniklori di a typpi kehässä, lisättiin tipottain o lämpötilassa 15-20 C 2,4 g (0,017 moolia) bentsoyyliklori-dia. Seosta sekoitettiin noin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka ajan kuluttua ohutkerroskromatografian avulla todettiin, että lähtöaineena käytetty pyri diinidiamiini oli reagoinut täydellisesti. Reaktioseos suodatettiin ja suodos pestiin peräkkäin kerran vedellä, kahdesti natriumhydroksidi n vesiliuoksella (pH 14) ja jälleen vedellä ja tämän jälkeen nat-riumkloridin vesiliuoksella. Metyleenikloridikerros kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin pyörivässä haihdutinlaitteessa. Jäännös, joka oli pääasiallisesti otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä, saatettiin reagoimaan fumaarihapon kanssa etyyliasetaatti-etyylialkoholissa, jolloin saatiin fumaraatti, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-etyylialkoholista, jolloin saatiin 1,4 g keller- o tävän väristä kiinteätä ainetta, sp. 131-132,5 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 : C 63,49, H 5,88, 29 32 4 7 ^ N 10,21; todettu : C 63,36, H 5,87, M 10,17.
17 78076
Esimerkki 10 N C —(di metyy 1 i ami no) pro pyy 1 ij? fenyy 1 i ami nq7-3-py ri di nyy- 117-bentsami di__
Seosta, jossa oli 10,8 g (0,05) moolia 3-nitro-N-fenyyli-2-pyri di i ni ami i ni a , 11,9 g (0,075) moolia 3-dimetyyliaminopropyy-likloridia, 32 g (0,4 moolia) 50-%:sta natriumhydroksidi n vesiliuosta ja 1 g tetra-N-butyyli-ammoniumbromidl a, kaikki 22 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 h. Seos laimennettiin tolueenilla ja vedellä ja sitä käsiteltiin edelleen esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin raakaa Ν,Ν-dimetyyli-N'-(3-nitro-2-pyri di nyyli)-N'-fenyy1i-propaanidi amiinia öljynä. Saatu musta öljy sekoitettiin 13 g:n (0,20 moolia) kanssa sinkki jauhoa, 2 g:n kanssa natrium-hydroksidi pal 1 osia ja 75 ml:n kanssa etanolia (200 proof) ja 25 m1:n kanssa vettä ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 h. Seos suodatettiin, pestiin tolueenilla ja liuotin haihdutettiin. Jäännös liuotettiin mety1eenik 1 ori diin, kuivattiin magnesiumsulfaatin avulla ja sitä käsiteltiin hiilellä. Suodok-seen (noin 100 ml) lisättiin 10,6 g (0,075 moolia) bentsoyy-likloridia ja reaktioseosta kuumennettiin varovasti palautus-jäähdyttäen siksi, kunnes massaspektrin avulla todettiin, että reaktio oli tapahtunut täydellisesti. Lisättiin pieni määrä metanolia (2-3 ml) ja seos uutettiin (pestiin kahdesti nat-riumbikarbonaatti 11uoksella ja ves1 pesuneste pestiin takaisin kerran metyleeniklori di 11 a. Lisättiin tolueenia ja seos haihdutettiin öljyksi, jonka todettiin olevan raakaa N-Z2-Z" Z3-(di metyy 1 i ami no)propyyl \J-fenyy 11 ami no7-3-pyri di nyyl t_7bents-amidia. Tämä öljy liuotettiin uudelleen 50 mlraan tolueenia. Tähän liuokseen lisättin 50 ml 1sopropyy1iaikoholia, joka sisälsi 7,5 g kloorivetyä. Sitten lisättiin hiiltä ja "celite"-suodatusapuainetta ja seosta sekoitettiin yli yön, jonka jälkeen se suodatettiin ja suodoskakku pestiin isopropyyllal kohdilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin mustaa öljyä. Tämä öljy jaettiin käyttäen metyleenik 1 ori di a ja 2N kloorivety hapon vesiliuosta. Mety1eenikloridikerros uutettiin kerran 2N kloorivetyhapol1 a ja vesipitoiset kerrokset uutettiin kerran ie 7 80 7 6 tolueem'lla. Yhdistetyt vesipitoiset kerrokset päällystettiin tolueenilla ja tehtiin emäksisiksi 50-%:sella natriumhydroksi-dilla. Vesipitoinen kerros uutettiin kahdesti tolueenilla.
Toiueeni1iuokset pestiin natriumbikarbonaatti 1iuoksei 1 a ja haihdutettiin osittain, jolloin saatiin aseotrooppisesti kuivattu liuos. Lisättiin liuos, jossa oli 7,5 g kloorivetyä 50 ml:ssa i sopropyyl i ai kohol i a ja seosta käsiteltiin hiilellä,. Saatu seos suodatettiin, pestiin isopropyyliaikholi11 a ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin mustaa öljyä. Tätä öljyä sekoitettiin 100 ml:ssa asetonia - 10 ml:ssa isopropyy11 aiko-holiseosta noin 60 h, jonka ajan kuluessa muodostui kiinteä suspensio. Lisättiin etyyliasetaattia (200 ml) ja sekoittamista jatkettiin 1 h. Kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin typpikehässä, jolloin saatiin 11 g keltaista jauhetta, jonka massaspektrin ja ohut-kerroskromatografiän avulla todettiin olevan otsikossa mainittua yhdistettä. Saanto laskettuna lähtöaineena käytetystä 3- n itro-N-fenyyli-2-pyridiiniaml 1 n 1sta oli 54 % teor. määrästä .
Esimerkki li Ν-/2-Γ £3- (di metyyl i a mi no) pro pyy 1 i7 fenyy 1 i a mi nq_7-3-py ri di nyy-1 i_72-f 1 uori bentsami di ja oksalaatti O : 1J suola 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9,0 g (0,033 moolia) N - 2 Π- ( di metyyl i ami no) propyy 11_7-N - fenyy 11-2,3-pyr1d11nidi-amiinia ja 4,0 g (0,040 moolia) trietyy1iami1nia 100 ml:ssa kuivaa mety1eeniklori di a, lisättiin tipottaln lämpötilassa 15-20°C 6,1 g (0,038 moolia) 2-fluoribentsoyyliki ori di a.
Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja se pestiin sitten vedellä. Metyleenikloridikerros uutettiin laimealla kloorivetyhapol1 a ja tämä kloorivetyhappokerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi pal 1osten avulla. Emäksinen liuos uutettiin dietyy1ieetteri 11ä ja eetteri kerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotettiin mety1eenik 1 ori diin ja sitä käsiteltiin kroma-tografisesti patsaassa, '9 78076 joka sisälsi 450 g neutraalia alumiinioksidia. Kun oli elutoi-tu 400-500 ml:n erillä, yhteensä 3 litralla, etyyliasetaattia, elutoitiin patsas 2 litralla metanolietyyliasetaattia (1:99) käyttäen 400-500 ml:n eriä ja tämän jälkeen 2 litralla metanoli-etyyliasetaattia (2:98) käyttäen 500 ml:n eriä. Haluttu materiaali ei ollut täysin elutoitunut patsaasta. Patsaan annettiin valua kuivaksi ja se jaettiin osiin. Haluttu tuote uutettiin patsaan pohjimmaisesta osasta suspendoimalla alumiinioksidi kolmasti metanoli-metyleenikloridiin (1:1) ja suodattamalla sintratun lasisuppilon lävitse. Yhdistetyt suodokset väkevöi-tiin tyhjössä. Jäännös, jonka ajateltiin olevan pääasiallisesti tuotteen asetaattisuola, jaettiin metyleenikloridin ja laimean natriumhydroksidin kesken. Metyleenikloridikerros yhdistettiin patsaan fraktioiden kanssa, jotka sisälsivät melkein puhdasta tuotetta, ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4 g jäännösöljyä (otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs). Aikaisemmat vähemmän puhtaat patsasfraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin ja muutettiin oksalaattisuolaksi isopropyy-lialkoholi-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin 1,5 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 147-149°C, oksalaattisuolaa. Oksalaattisuolan analyysi:
Laskettu yhdisteelle C^H^N^F: C 62,23, H 5,64, N 11,61 Todettu : C 61,94, H 5,67, N 11,48.
Esimerkki 12 2-kloori-N-/2-/ /3-(dimetyyliamino)propyyli7fenyyliamino7-3-pyridinyyLi/bentsamidi SS - —
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9 g (0,033 moolia) N -/3-(di- _ o roetyyliamino)propyyli/-N -fenyyli-2,3-pyridiinidiamiinia ja 3,9 g (0,038 moolia) trietyyliamiinia 75 ml:ssa kuivaa metylee-nikloridia, lisättiin tipottain samalla sekoittaen lämpötilassa 15-20°C 6,4 g (0,037 moolia) 2-klooribentsoyylikloridia. Se koittamisen jälkeen yli yön pestiin reaktioseos vedellä. Metyleenikloridikerros uutettiin kahdesti laimealla natriumhydroksi-diliuoksella, pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä hangattiin isopropyyli-eetterissä, jolloin saatiin 10 g (74 %) kiinteätä ainetta. Osa 20 7 8 0 7 6 tätä kiinteätä ainetta kiteytettiin uudelleen isopropyylial-koholi-isopropyylieetteristä/ jolloin saatiin kermanvärinen, kiinteä aine, sp. 90-92°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H.-N-OCl: C 67,56, H 6,16, 23 25 4 N 13,70, todettu : C 67,21, H 6,16, N 13,48.
Esimerkki 13 2-bromi-N-/2-/ /3-(dimetyyliamino)propyyli7fenyyliamino/-3- pyridinyylj./bentsamidioksalaatti /1:1/_ 2 —
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9,0 g (0,033 moolia) N -/3- _ 2 (dimetyyliamino)propyyli/-N -fenyyli-2,3-pyridiinidiamiinia ja 4,0 g (0,040 moolia) trietyyliamiinia 100 ml:ssa kuivaa mety-leenikloridia, lisättiin tipottain lämpötilassa 15-20°C 8,4 g (0,038 moolia) 2-bromibentsoyylikloridia. Kun oli sekoitettu 16 h huoneen lämpötilassa, pestiin reaktioseos vedellä ja siihen kohdistettiin sitten happo-emäs-uuttamiskäsittely. Erotettu materiaali puhdistettiin kuivapatsaskromatografisesti käyttäen kahta 1 x 23" alumiinioksidipatsasta (deaktivoitu 10 paino-%:lla elutoimisliuosta) nylon-putkessa. Kumpikin patsas kehitettiin 200 ml:11a bentseenin ja asetonin seosta (4:1) ja jaettiin R^-arvojen perusteella. Ne osat, jotka sisälsivät halutun tuotteen, uutettiin toistuvasti (kolmasti) sus-pensoimalla alumiinioksidin metyleenialkoholi-metyleeniklori-diin (1:1) ja imusuodattamalla sintratun lasisuppilon lävitse. Väkevöitäessä suodokset saatiin 6,8 g (38 %) öljymäistä jäännöstä. Osa tätä kiteytettiin oksalaattisuolana tetrahydrofuraani-isopropyylieetteristä. Kiteytettäessä uudelleen isopropyyli-alkoholi-isopropyylieetteristä saatiin kermanvärinen kiinteä aine, sp. 140-146°C (hajoaa), faasimuutoksen jälkeen lämpötilassa 135-140°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle .0_Br: C 55,26, H 5,01, ^ q b N 10,31, todettu : C 55,22, H 5,14, N 10,56.
21 78076
Esimerkki 14 N-£?-£* £3-( dimetyy1 i ami no) propyyl iJfenyyl iaminq7-3-pyridi nyy- 1 i_72-pyri di inikarboksiami di ok sal aatti Q : 17_
Liuosta, jossa oli 6,0 g (0,049 moolia) pikoliinihappoa ja 24 g (0,2 moolia) tionyylikloridia 20 mlrssa bentseeniä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 3 tuntia. Reakt.io-seos väkevöitiin pyörivässä haihduttajassa, johon syötettiin typpeä tyhjön poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin kuivaa bentseeniä (50 ml) ja seos väkevöitiin jälleen pyörivässä hai hduttajassa. J äännös (pikoli i ni happoklori di-hydroklori di) o
liuotettiin 30 mlraan metyleeniklori di a lämpötilassa 10-20 C
2 ja lisättiin seokseen, jossa oli 11,0 g (0,041 moolia) N - 2 /3-(dimetyyli ami no)propyyl iJ-N -fenyyli-2,3-pyri di i ni di -amiinia, 10 g trietyyliamiinia, 1 g jauhemaista molekyyliseulaa ja 70 ml kuivaa metyleenikl ori di a. Seosta sekoitettiin 1,5 h huoneen lämpötilassa. Kun oli sekoitettu vielä yli yön, oli läsnä vielä lähtöaineena käytettyä pyridiinidi amiinia, mikä voitiin todeta ohutkerrosk romatografi an perusteella. Sitten lisättiin pikoiiinihappoklori di a, joka oli valmistettu edellä esitetyllä tavalla (2g), 3 g:ssa trietyy1iamiinia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Lähtöaineena käytettyä pyridiiniamiinia ei enää ollut läsnä. Reak-tioseos suodatettiin ja suodos pestiin peräkkäin vedellä, kolmasti laimealla natriumhydroksidi 11 a (pH = 14), vedellä ja kyllästetyllä natriumklori di 11 a. Metyleeniklori di 1iuos kuivattiin natriumsul faati n avulla ja väkevöitiin pyörivässä (laihduttajassa. Jäännöksen paino oli 16 g ja sen muodosti pääasiallisesti otsikossa mainitun yhdisteen vapaa emäs. Sitten lisättiin 4 g oksaalihappoa isopropyyliaikoholissa ja saatiin 14,1 g (74 %) otsikossa mainitun yhdisteen oksalaattia. Osa tuotetta kiteytettiin uudelleen isopropyyliaikoholi-vedestä ja o kuivattiin yli yön lämpötilassa 56 C tyhjössä.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 : C 61,92, H 5,85, 24 27 5 5 N 15,04; todettu · C 61,64, H 5,83, H 14,94.
22 7 8 0 7 6
Esimerkki 15 N-£2-£* £3-(dimetyyl1 ami no)propyyl ij fenyy1 iaminq7-3-pyri di nyy- 1 i72-ni t ro bent sami di______ N -/3-( dimetyyl i ami no) pro pyy! i_7~N -fenyy1 i-2,3-pyri di i ni-diamiinin ja 2-nitrobentsoyyliklori di n annettiin reagoida keskenään, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleankeltaisena, kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudel·» o leen isopropyyliaikoholista, sp. 134-136 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N 0 : C 65,86, H 6,01, 23 25 5 3 N 16,69; todettu : C 65,87, H 6,14, N 16,66.
Esimerkki 16 2-bromi-N-/2-/]4-kloori fenyy 1 i Jmetyyl 1amino7-3-pyrid1 nyyl i_7- bentsami di_
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 7,33 g (0,031 moolia) 2 2 N -(4-k 1oorifenyyli)-N -metyyli-2,3-pyridiiniami1nia ja 3,65 g (0,036 moolia trietyy1iamiinia 50 ml:ssa kuivaa mety1eeniklori di a, lisättiin tipottain lämpötilassa o 10-15 C 7,48 g (0,034 moolia) 2-bromibentsoyyliklori di a.
Kun oli sekoitettu 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa, pestiin reaktioseos vedellä. Saatu metyleeniklori di kerros pestiin kahdesti laimealla natriumhydroksidi 11 a, tämän jälkeen vedellä ja kuivattiin sitten natriumsulfaati11 a ja väkevöi-tiin tyhjössä. Kiteinen jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 5,2 g kiinteätä ainetta. Suodoksesta saatiin toinen erä kiinteätä ainetta, 3,48 g, kokonaissaannon ollessa 23 78076 62 %. Tämä toinen erä kiteytettiin uudelleen bentseeni-sykloheksaanista, sp. 135-147°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C,αΗηcN_OBrCl: C 54,76, H 3,63, 19 15 3 N 10,08, todettu : C 54,75, H 3,62, N 10,29.
Esimerkki t7 2-kloori-N-/2-/(4-kloorifenyyli)metyyliamino7'"3-pyridinyyljL/- bentsamidi_ 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,0 g (0,026 moolia) N -(4- 2 kloorifenyyli)-N -metyyli-2,3-pyridiiniamiinia ja 3,0 g (0,030 moolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia (kuivattu molekyyliseulan avulla), lisättiin tipottain lämpötilassa 10-15°C 5,0 g (0,028 moolia) 2-klooribentsoyylikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa ja se pestiin sitten vedellä. Saatu metyleenikloridikerros pestiin peräkkäin laimealla natriumhydroksidilla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Metyleenikloridikerros kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä hangattiin sykloheksaanissa, jolloin saatiin 5,9 g (6 %) kiinteätä ainetta. Osa tätä kiinteätä ainetta kiteytettiin uudelleen bentseeni-sykloheksaanista käyttäen hiilikäsittelyä, jolloin saatiin valkoista, höytälöityä kiinteätä ainetta, sp. 117-119°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C.»H._Ν_00ΐο: C 61,30, H 4,06, 19 15 3 1 N 11,29, todettu : C 61,38, H 4,08, N 11,27.
Esimerkki 38 N-/2-/74-kloorifenyyli)metyyliamino7~3-pyridinyyli/-2-fluori- bentsamidi_ 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9,0 g (0,038 moolia) N -(4- 2 kloorifenyyli)-N -metyyli-2,3-pyridiiniamiinia 75 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin tipottain lämpötilassa 20-25°C, 6,7 g (0,042 moolia) 2-fluoribentsoyylikloridia. Kun oli sekoitettu yli yön huoneen lämpötilassa, pestiin reaktioseos vedellä. Saatu metyleenikloridikerros pestiin peräkkäin kahdesti laimealla natriumhydroksidilla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Metyleenikloridiliuos väkevöitiin tyhjössä.
24 7 8 0 7 6 Jäännöstä hangattiin isopropyylieetterissä, jolloin saatiin 12 g (88 %) kiinteätä ainetta. Kiteytettäessä uudelleen isopropyy-lialkoholi-isopropyylieetteristä saatiin vaaleata, kiinteätä ainetta, sp. 76-78°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CiqH. N OC1F: C 64,14, H 4,25, 113 0 N 11,81, todettu : C 64,03, H 4,24, N 11,91.
Esimerkki 1-9 N-/2-/(4-kloorifenyyli)metyyliamino/-3-pyridinyyli/-2-nitro- bentsamidi__ 2
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 9,0 g (0,0385 moolia) N -(4- 2 kloorifenyyli)-N -metyyli-2,3-pyridiiniamiinia ja 4,7 g (0,0462 moolia) trietyyliamiinia 75 mltssa kuivaa metyleenikloridia, lisättiin tipottain lämpötilassa 15-25°C 8,2 g (0,0443 moo lia) 2-nitrobentsoyylikloridia. Kun oli sekoitettu 19 tuntia huoneen lämpötilassa, pestiin reaktioseos vedellä. Saatu mety-leenikloridikerros uutettiin peräkkäin kahdesti laimealla nat-riumhydroksidilla, vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella. Metyleenikloridiliuos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin. Alkoholiliuos suodatettiin ja jäähdytettiin, jolloin saatiin 11,5 g (78 %) kiteistä kiinteätä ainetta. Kiteytettäessä uudelleen etanolista saatiin vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 145-147°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C.QH._N.0_C1: C 59,61, H 3,95, ±b 4 0 N 14,64, todettu : C 59,59, H 3,85, N 14,75.
Esimerkki 20 2-bromi-N-/2-(metyylifenyyliamino)-3-pyridinyyll/bentsamidi 2 2 N -metyyli-N -fenyyli-2,3-pyridiinidiamiini ja 2-bromibentsoyy-likloridisaatettiin reagoimaan keskenään, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste, joka kiteytettiin uudelleen isopropyy-lialkoholista, jolloin saatiin vaaleata kiinteätä ainetta, sp. 144-146°C.
25 7 8076
Analyysi: laskettu yhdisteelle C,-H.-N-OBr: C 59,70, H 4,22, 19 16 3 N 10,99, todettu : C 59,79, H 4,37, N 10,83.
Esimerkki 21 2-kloori-N-/2-(metyylifenyyliamino)-3-pyridinyyli7bentsamidi ___ 2 “ N -metyyli-N -fenyyli-2,3-pyridiinidiamiini ja 2-klooribentsoyy- likloridi saatettiin reagoimaan keskenään, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisena kiinteänä aineena, sp. 145-146°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH^gN^OCl: C 67,56, H 4,77, N 12,44, todettu : C 67,49, H 4,77, N 12,40.
Esimerkki 22 2-fluori-N-/2-(metyylifenyyliamino)-3-pyridinyyli/bentsamidi __ - N -metyyli-N -fenyyli-2,3-pyridiinidiamiini ;ja 2-fluoribentsoyy-likloridi saatettiin reagoimaan keskenään, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste, joka kiteytettiin uudelleen iso-propyylieetteristä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 84-86°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C.»H.cN_0F: C 71,02, H 5,02, lb 3 N 13,08, todettu : C 71,01, H 5,00, N 13,03.
Esimerkki 23 N-/2-/74-kloorifenyyli)metyyliamino7-3-pyridinyyli7-2-pyridiini- karboksiamidi__ 2 2 N -(4-kloorifenyyli)-N -metyyli-2,3-pyridiinidiamiini ja piko-liinihappokloridi saatettiin reagoimaan keskenään samalla tavoin kuin esimerkissä 35, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste 80 %:n saannolla, se erotettiin sitten ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, sp. 123-125°c .
Analyysi: laskettu yhdisteelle C1oHlcN.0Cl: C 63,81, H 4,46, 18 15 4 N 16,54, todettu : C 63,60, H 4,43, N 16,50.
26 7 80 7 6
Esimerkki 24 N,N-dimetyyli-6-fenyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,^/bentsodiatse-piini-ll-propaaniamiinifumaraatti /1:1/ N-/2-/ /3-(dimetyyliamino)propyyli/fenyyliamino/-3-pyridinyyli/-bentsamidia, 4,1 g (0,01 moolia), sekoitettiin 5,70 ml:n kanssa fosforioksikloridia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 h ja tämän jälkeen sekoitettiin yli yön. Ylimääräinen fosfori-oksikloridi poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin veteen. Liuos jäähdytettiin jäähauteen avulla ja metyleenikloridia lisättiin samalla sekoittaen toisen kerroksen muodostamiseksi. Natriumhydroksidin 50 %:sta vesiliuosta lisättiin määrässä, joka teki vesipitoisen kerroksen voimakkaasti emäksiseksi. Metyleenikloridiuute erotettiin ja pestiin kerran natriumkloridiliuoksella. Vesipitoinen kerros uutettiin toisen kerran metyleenikloridilla ja metyleenikloridikerros erotettiin ja pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Metyleeni-kloridiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja haihdutettiin, jolloin saatiin mustaa öljyä, joka oli pääasiallisesti otsikossa mainitun yhdisteen vapaata emästä.
Tämä öljy liuotettiin 20 ml:aan isopropyylialkoholia ja siihen lisättiin 1,2 g (0,01 moolia) fumaarihappoa 40 mlissa isopropyylialkoholia. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilellä ja se suodatettiin. Tilavuus pienennettiin ja lisättiin isopropyylieetteriä. Tuote ei kiteytynyt ja jäljelle jäi ruskea öljy. Tämä ruskea öljy liuotettiin 15 ml:aan kuumaa tetrahydrofuraania. Sitten lisättiin hitaasti etyyliasetaattia pienissä erissä. Kiteytyminen tapahtui samalla sekoittaen. Sen jälkeen, kun noin 80 ml etyyliasetaattia oli lisätty, sekoitettiin suspensiota 1 h ja suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla. Tuotteen saanto kuivaamisen jälkeen oli 3,2 g (68 %). Uudelleenkiteyttämisen jälkeen etanolista ja kuivaamisen jälkeen suurtyhjössä oli tuotteen sp. 171-173°C.
27 78076
Esimerkki 25 6- (2-fl uori fenyyl i )-N,N-dimetyyl i -11 H-py ri do/?, 3-b7^fl ,4J· bentsodiatsepiini-H-propaaniamiini_
Liuosta, jossa oli 8,5 g (0,022 moolia) £S-(dimetyyl i - amino)propyyl \Jfenyyl iaminq7-3-pyri dinyy 1 t7-2-fluoribents-amidia 26 g:ssa (0,173 moolia) fosforioksikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpikehässä 16 h. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jään päälle, laimennettiin vedellä ja uutettiin kahdesti dietyylieetteri 11ä. Hapan osa tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi pal 1osi11 a, jäähdytettiin jään avulla ja uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleeniklori di kerrokset pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä natriumklori dill a, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin isopro-pyy1iaikoholi-isopropyylieetteristä käyttäen hiilikäsittelyä, jolloin saatiin 3,2 g (39 %) vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 92-94°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C G N F: C 73,77, H 6,19, 23 23 4 N 14,96; todettu : C 73,67, H 6,20, N 14,32.
Esimerkki 26 6-(2-kloori fenyyl i)- N, N-dimetyyl i-llH-pyrido^,3-b7£l ,47- bentsodiatseplini-ll-propaaniarniini___
Liuosta, jossa oli 7,0 g (0,017 moolia) 2-k 1 oori-N-£2-C&- (dimetyyl i amino ) propyyl \Jfenyyl iami n q7-3-pyri di nyyl f_7bents- amidla ja 10,5 g (0,069 moolia) fosforiok sik 1 ori di a 5 ml:ssa 1,1 ,2,2-tetrakloorietaania, kuumennettiin typpikehässä läm- o
Potilassa 110-115 C 16 h. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jäähän ja lisättiin 10 ml laimeaa kloorivetyhappoa.
Seos uutettin kahdesti petro!ieetteri 11ä. Hapan osa tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidi pal 1osi11 a ja uutettiin tämän jälkeen kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleeni-kloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin isopro-pyy1ieetteristä, jolloin saatiin 6,0 g (90 %) tuotetta. Kiteytettäessä uudelleen is op ropyy 1i a 1koholi-i sopropyyli eette- ristä saatiin keltaista kiinteätä ainetta, sp. 104-105,6 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C23H23N4C1: C 70,67, H 5,93, 28 78076
O
N 14,33; todettu : c 70,44, H 5,95, N 14,20.
Esimerkki 27 6-<2-bromif enyyli)-N,N-dimetyyli-llH-pyrido/^ ,3-b7£T,47- benteodiataepiini-ll-propaaniamiini _
Liuosta, jossa oli 7,0 g (0,015 moolia) 2-bromi-N-Z^-£ £3-<dimetyyliamino)propyyli7fenyyliaminoj-a-pyridinyylxjbents-ainidia ja 19 g <0,124 moolia) fosforioksikloridia, kuumennettiin palautus jäähdyttäen typpikehässä 16 h. Jäähdytetty reak-tioseos kaadetiin jään päälle ja liuos uutettin kahdesti di-etyylieetterillä. Hapan kerros tehtiin emäksiseksi laimean natriumhydroksidin avulla ja uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridikerros pestiin vedellä, kuivattiin natrium-sulfaaltilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin bentseeniin ja sitä keitettiin hiilen kanssa ja se suodatettiin. Suodos vakavoitiin tyhjössä. Kiteytettäessä isopropyy- lieetteristä saatiin 3 g (46 %) vihertävää kiinteätä ainetta, o sp. 96-96 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^N^Br: C 63,45, H 5,32, N 12,87; todettu : C 63,49, H 5,34, N 12,89.
Esimerkki 28 N,N-dimetyyli-6-(2-nitrofenyyli)-llH-pyrido/2,3-b7£l,4/- bentsodiateepi ini-1 l-prooanami ini-mQnohydk.rokloridi_
Seuraamalla esimerkin 28 mukaista käsittelytapaa syklisoi- tiin N-Q.-C £3-<dimetyyliamino)propyyli_7fenyyliamino_7-3-py- ridinyyli7”2-nitrobentsamidi otsikossa mainitun yhdisteen vapaaksi emäkseksi fosforioksikloridin kanssa ja muutettiin tämän jälkeen hydrokloridiksi reaktion avulla kloorivedyn settsriliuoksen kanssa. Kiteytettäessä uudelleen isopropyy-- o lialkoholista saatiin keltainen kiinteä aine, sp. 239-240 C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ^23^24^5®2^: C 63,08, H 5,52, N 15,99; todettu ^ 62,75, H 5,67, N 15,75.
29 7 8 0 7 6
Esimerkki 29 8-kloori-6-(2-kloorifenyyli)-ll-metyyli-llH-pyrido/2,3-b/-/1/Vbentsodiatsepiini
Seosta,jossa oli 3,7 g (0,0099 moolia) 2-kloori-N-/2-/(4-kloori-fenyyli)metyyliamino/-3-pyridinyyli/bentsamidia ja 12 g (0,0796 moolia) fosforioksikloridia 10 ml:ssa 1,1,2,2-tetrakloo-rietaania, kuumennettiin lämpötilassa 110°C typpikehässä 16 h. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jään päälle, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä lämpötilassa 100°C. Jäännöstä hangattiin isopropyyli-eetterissä, josta saatiin suodatettaessa 2,5 g (71 %) kiinteätä ainetta. Jäännös kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyyli-alkoholi-isopropyylieetteristä hiilikäsittelyä käyttäen, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine, sp. 150-152°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C,QH.-N_C10: C 64,42, H 3,70, 19 13 3 2 N 11,86, todettu : C 64,41, H 3,70, N 11,98.
Esimerkki 30 8-kloori-6-(2-fluorifenyyli)-ll-metyyli-llH-pyrido/2,3-b7~ /1,47bentsodiatsepiini
Seosta, jossa oli 8,5 g (0,024 moolia) N-/2-/74-kloorifenyyli)-metyyliamino7-3-pyridinyyli./-2-fluoribentscimidia ja 37 g (0,242 moolia) fosforioksikloridia 10 ml:ssa 1,1,2,2-tetrakloori-etaania, kuumennettiin typpikehässä lämpötilassa 110°C 26 h. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jään päälle, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidilla ja uutettiin kahdesti metyleenikloridilla. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin kahdesti uudelleen isopropyyli-eetteristä, jolloin saatiin 4,5 g (55 %) keltaista höytäle-mäistä kiinteätä ainetta, sp. 136-138°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^gH^NgFCl; c 67,56, H 3,88, N 12,44, todettu : C 67,45, H 3,86, N 12,52.
30 7 8 0 7 6
Esimerkki 31 6-(2-bromifenyyli)-8-kloori-ll-metyyli-llH-pyrido/2,3-b7~ /I,^7bentsodiatsepiini
Liuosta, jossa oli 5,0 g (0,012 moolia) 2-bromi-N-/2-/(4-kloori- fenyyli)metyyliamino/-3-pyridinyyli/bentsamidia ja 5,0 g (0,049 moolia) fosforioksikloridia 75 ml:ssa 1,1,2,2-tetrakloo- rietaania, kuumennettiin yli yön typpikehässä lämpötilassa o 105 C. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jään päälle, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla (15 %) ja kerrokset erotettiin- Orgaaninen kerros pestiin kahdesti natriumhydroksidilla (15 %) ja kerran vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väke-vöitiin tyhjössä lämpötilassa 99°C. Jäännös kiteytettiin petro-lieetteristä (30-60°C). Kiteytettäessä uudelleen isopropyyli-eetteristä saatiin 3 g (63 %) vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 121-123°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C.qH,_N_BrCl: C 57,24, H 3,29, J N 10,54, todettu : C 57,31, H 3,26, N 10,62.
Esimerkki 32 8-kloori-ll-metyyli-6-(2-nitrofenyyli)-llH-pyrido/2,3-b7” /l,£/bentsodiatsepiini
Seosta, jossa oli 9,0 g (0,024 moolia) N-/2-/(4-kloorifenyyli)-metyyliamino7-3-pyridinyyli/-2-nitrobentsamidia ja 24,4 g (0,159 moolia) fosforioksikloridia 5 ml:ssa 1,1,2,2-tetrakloori-etaania, kuumennettiin typpikehässä lämpötilassa 110°C 20 h. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin jäähän, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridillä. Yhdistetyt metyleenikloridiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä hangattiin isopropyylialkoholi-isopropyylieetteriseoksessa. Kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, kiteytettiin uudelleen etyylialkoholista käyttäen hiilikäsit-telyä, jolloin saatiin 2,3 g (26 %) kellertävän kullanväristä kiinteätä ainetta, sp. 165-166°C.
31 780 7 6
Analyysi: laskettu yhdisteelle C H N O Cl: C 62,56, H 3,59, 4 £ N 15,36, todettu : C 62,32, H 3,56, N 15,36.
Esimerkki 33 6- (2-kloorifenyyli) -11-metyyli-llH-pyrido/^, 3-b//T,^7t>entso- diatsepiini__
Seurattaessa esimerkin 58 mukaista käsittelytapaa syklisoitiin 2-kloori-N-/2-(metyylifenyyliamino)-3-pyridinyyli/bentsamidi otsikossa mainituksi yhdisteeksi fosforioksikloridin kanssa, erotettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista keltaisena kiinteänä aineena, sp. 131,5-133°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C1QH..N_C1: C 71,36, H 4,41, 14 J N 13,14, todettu : C 71,29, H 4,42, N 13,26«
Esimerkki 34 6-(2-bromifenyyli)-ll-metyyli-llH-pyrido/2,3-b//l,^/bentso- diatsepiini_
Seurattaessa esimerkin 58 mukaista käsittelytapaa syklisoitiin 2-bromi-N-/2-(metyylifenyyliamino)-3-pyridinyyli/bentsamidi otsikossa mainituksi yhdisteeksi ja erotettiin tämän jälkeen ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista tumman- sinapinvärisenä kiinteänä aineena, sp. 139-140°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C.qH .N^Br: C 62,65, H 3,87, ±y 1 J N 11,54, todettu : C 62,75, H 3,90, N 11,62.
Esimerkki 35 6-{2—fluorifenyyli)-ll-metyyli-llH-pyrido/2,3-b7/T,Vbentso- diatsepiini___
Seurattaessa esimerkin 58 mukaista käsittelytapaa syklisoitiin 2-fluori-N-/2-(metyylifenyyliamino)-3-pyridinyyliybentsamidi otsikossa mainituksi yhdisteeksi ja erotettiin tämän jälkeen ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista keltaisena kiinteänä aineena, sp. 140-142°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C K N_F: C 75,23, H 4,65, 19 14 J N 13,85, 32 78076
Esimerkki 36 (Pyri do£1 ,4Jbentsodi atsepi i ni ilman välituotteiden täydellistä puhdistamista ja erottamista)
Menetelmä N,N-dimetyyl i-6-fenyyl i-11 H-pyrido£2,3-b7£l ,47bent-sodiatsepiini-ll-propanamiini-fumaraatin Γ\ :17 valmistamisek- si _____, a) Vaihe 1 - Raa'an 3-n1tro-N-fenyyli-2-pyridiiniamiinin * valmi stus___ 955 g:aan (10,3 moolia) aniliiniä, joka oli kuumennettun läm-o potilaan 127 C, lisättiin 1300 g 2-kloori-3-nitropyridiiniä pienissä erissä 1,5 tunnin kuluessa. Seos kuumennettiin läm- o potilaan 140-150 C 1 tunnin ajaksi. NMR- ja massaspektri osoittivat, että läsnä ei ollut lähtöaineena käytettyä 2-kloori-3-nitropyridiiniä. Kuuma liete kaadetttiin 10 litraan jäävettä, joka sisälsi 175 g kaliumkarbonaattia ja 130 g 50 %:sta natriumhydroksidi a. Tuote saostui tummina möhkäleinä.
Kiinteä aine otettiin talteen ja pestiin 6 litralla vettä, o imusuodatettiin ja kuivattiin lämpötilassa 60 C yli yön.
Tuote jauhettiin Waring-sekoittajassa ja sitä kuivattiin 4 h o lämpötilassa 140 C, jolloin tummanvärisen kiinteän aineen paino oli 1800 g ja se oli raakaa 3-nitro-N-fenyyli-2-pyri-diiniamiinia.
33 780 76 b) Vaihe 2 - Raa'an N,N-dimetyyli-N'- (3-nitro-2-pyridinyyli)- Ν' -fenyylipropaanidiamiinin liuoksen valmistus_
Vaiheesta 1 saatu raakatuote, 1800 g (oletettiin käsittävän 7,9 moolia) 3-nitro-N-fenyyli-2-pyridiiniamiinia, sekoitettiin 1787 g:n (11,8 moolia) kanssa 3-dimetyyliaminopropyylikloridia, 3,24 litran kanssa tolueenia, 252,9 g:n (0,79 moolia) kanssa tetrabutyyliammoniumbromidia ja 4715 g:n kanssa (58,94 moolia) 50 %:sta natriumhydroksidia. Seosta kuumennettiin ja lämpötilassa 94°C seos tuli sakeaksi ja alkoi vaahdota, jolloin esiintyi voimakas palautusjäähdytysilmiö. Kuumentaminen lopetettiin väliaikaisesti ja 15 minuutin kuluttua aloitettiin palautus-jäähdytyskuumentaminen lämpötilassa 104°C 2 tunnin ajaksi. Massaspektri osoitti, että reaktio oli täydellinen. Seoksen annettiin jäähtyä ja siihen lisättiin 3 litraa vettä samalla sekoittaen. Vesipitoinen kerros uutettiin 3 litralla tolueenia. Tolueenikerrokset yhdistettiin ja kuivattiin sekoittamalla vedettömän natriumsulfaatin kanssa. Seos suodatettiin "celite"-kerroksen lävitse, joka oli sovitettu huokoiselle suodattimelle ja jolloin erottui musta, öljymäinen jäännös. Tolueeniliuos väkevöitiin, jolloin saatiin 2300 g (97 %) raakaa N,N-dimetyyli-N'-(3-nitro-2-pyridinyyli)-N-fenyylipropaanidiamiinia raskaana mustana öljynä.
2 — — 2 c) Vaihe 3 - Raa'an N -/3-(dimetyyliamino)propyyli/-N - fenyyli-2,3-pyridiinidiamiinin valmistus_ 2300 g vaiheesta 2 saatua raakatuotetta, jonka oletettiin sisältävän 7,67 moolia N,N-dimetyyli-N1-(3-nitro-2-pyridinyyli)-N-fenyylipropaanidiamiinia, sekoitettiin 346,6 g:n (8,67 moolia) kanssa natriumhydroksidipallosia ja 17,4 litran kanssa etanolia (150 proof). Tähän seokseen lisättiin pienissä erissä 1 tunnin kuluessa 2300 g (34,94 moolia) sinkkijauhetta. Lämpötila nousi vähitellen palautusjäähdytyslämpötilaan (82°C) samalla kun sinkkiä lisättiin ja palautusjäähdytystä jatkettiin 1,5 h lisäämisen päättymisen jälkeen. Seos suodatettiin "celite"-kerroksen lävitse ja kakku pestiin kahdesti noin 4 litralla etanolia kummallakin kerralla. Suodos väkevöitiin etanolin pääosan poistamiseksi ja jäännös liuotettiin 3 litraan metyleeniklo-ridia. Metyleenikloridiliuos pestiin kahdesti 2 litran erillä 34 7 8 0 7 6 vettä. Pesuvesi uutettiin sitten 1 litralla metyleenikloridia. Metyleenikloridiliuokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla yli yön ja suodatettiin ja suodos-kakku pestiin 1,6 litralla metyleenikloridia.
d) Vaihe 4 - Raa'an N-/2-/""/3-(dimetyyliamino)propyyli7fenyyli-amino/-3-pyridinyyli7bentsamidin valmistus
Sekoitettuun vaiheesta 3 saatuun metyleenikloridiliuokseen, jonka oletettiin sisältävän 2,071 g (7,67 moolia) N^-/3-(dime- — 2 tyyliamino)propyyli/-N -fenyyli-2,3-pyridiinidiamiinia 5,6 litrassa metyleenikloridia, lisättiin 1077,5 g (884 ml; 7,67 moolia) bentsoyylikloridia ohuena virtana ja lämpötilan annettiin nousta palautusjäähdytyslämpötilaan. Lisäysjakso oli 45 minuuttia ja sekoittamista ympäristön lämpötilassa jatkettiin 1 h. NMR-analyysissä todettiin, että amiinin ja bentsoyylikloridin suhde oli 2:1. Sitten lisättiin vielä 442 ml (3,835 moolia) bentsoyylikloridia ja sekoittamista jatkettiin 1,5 h. Reaktio-seos uutettiin kahdesti 2 litran erillä 3N kloorivetyhappoa ja happamat kerrokset erotettiin, yhdistettiin ja sekoitettiin 4 litran kanssa tolueenia ja jäähdytettiin lämpötilaan 15°C.
Seos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9-10 noin 2,5 kg:11a 50 %:sta natriumhydroksidia. Tolueenikerros erotettiin ja pestiin noin 2 litralla vettä. Vesipitoiset liuokset yhdistettiin ja uutettiin 2 litralla tolueenia. Tämä tolueenikerros pestiin vedellä ja yhdistettiin tolueenikerroksen pääosan kanssa. Saatu tolueeniliuos kuivattiin molekyyliseulan avulla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 2435 g raskasta mustaa öljyä.
e) Vaihe 5 - N,N-dimetyyli-6-fenyyli-llH-pyrido^2,3-b//l,_4/-bentsodiatsepiini-ll-propaaniamiini-fumaraatin valmistus
Vaiheesta (4) saatu musta öljy (2400 g), joka sisälsi raakaa N-/2-/_/3-(dimetyyliamino)propyyli/fenyyliamino7~3-pyridinyyli7-bentsamidia (noin 6,42 moolia), sekoitettiin vähitellen samalla jäähdyttäen (ei yli 55°C) 4921 g:n kanssa fosforioksikloridia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,75 h. Seosta pestiin uuttamalla (samalla sekoittaen) kolmasti 9,5 litran erillä kuumaa tolueenia ja dekantoimalla tolueenikerros joka 35 78076 kerran. Jäännös liuotettiin samalla palautusjäähdyttäen 10 litraan metyleenikloridia 1 h kuluessa. Metyleenikloridiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä hitaasti 6,4 kg 50 %:sta kaliumkarbonaattia samalla jäähdyttäen. Vesipitoinen kerros erotettiin ja uutettiin 2 litralla metyleenikloridia. Metylee-nikloridikerrokset yhdistettiin ja sekoitettiin molekyyliseu-lan kanssa 1/2 tuntia. Suodattamisen jälkeen metyleeniklori-dikerros haihdutettiin ilmakehän paineessa astian lämpötilan ollessa 66°C. Jäännökseen lisättiin 14 litraa kuumaa isopropyy-lieetteriä ja musta tervamainen hartsi saostui. Seos kuumennettiin lämpötilaan 67°C ja suodatettiin 4,75 kg:n lävitse tuotetta "fluorisil", kakku pestiin 2 litralla kuumaa isopropyy-lieetteriä ja tämän jälkeen 6 litralla asetonia. Suodatinta käsiteltiin tuotteella "Norite A" ja suodatettiin peräkkäin tämän tuotteen ja hienohuokoisten suppiloiden lävitse. Suodos väkevöitiin alipaineessa ja lopuksi suurtyhjössä, jolloin saatiin 911,1 g punaista öljyä. Tämä punainen öljy liuotettiin 2 litraan asetonia samalla kuumentaen ja tähän liuokseen lisättiin 297,2 g (2,56 moolia) fumaarihappoa ja 644 ml asetonia.
Seos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan kiinteän aineen liuottamiseksi, sekoitettiin ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja jäähdytettiin sitten yli yön. Suodatettaessa ja kuivattaessa saatiin 1025 g kiinteätä ainetta. Osa sitä kiteytettiin uudelleen asetoni-dimetyylieetteristä, jolloin saatiin keltainen, kiinteä aine, sp. 169-171°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C27H28N4°4: C 68'63' H 5/97/ N 11,85, todettu : C 68,38 , H 5,99 , N 11,91.

Claims (3)

36 7 8 0 7 6 1. Menetelmä nitro-, amino- ja aroyyliamino-N-fenyylipy- ridiiniamiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I: I 1 alk -Q 1 2 jossa Q tarkoittaa vetyä tai -NR R , 1 2 R ja R tarkoittavat alempaa alkyyliä, 3 R on aroyyliamino (ArCONH-), Ar on fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu 1-3-asemaan radikaalilla, jotka ovat halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, trifluorimetyyli tai nitro, jotka substituenttiradi- kaalit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, alk on suora tai haarautunut 1-8 hiiliatomia sisältävä hiilivetyketju, Z on vety tai halogeeni, tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (1) aniliiniyhdiste, jolla on kaava VII: P[ ? VI1 z jossa Z tarkoittaa samaa kuin yllä ja R on vety tai alempi alkyyli, saatetaan reagoimaan halogeeninitropyridiinin kanssa, jolla on kaava VI: O N : 2 ~χο) halo 37 78076 kaavan V nitro-N-fenyylipyridiiniamiinin valmistamiseksi R (2) jos R on vety, saatetaan saatu kaavan V yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Q-alk1-h a 1ogeeni jossa Q ja a 1 k1 tarkoittavat samaa kuin yllä, kaavan IV nitro-N-substituoidun N-fenyy1ipyri diiniamiinin valmistamiseksi l 1 ai k -Q (3) saatu kaavan IV yhdiste pelkistetään nitroryhmän muuttamiseksi amiiniryhmäksi ja kaavan III yhdisteen aikaan-saamiseksi alk-Q (4) saatetaaan saatu kaavan III yhdiste reagoimaan aroyy-1ihaiogenidi n kanssa, kaavan II N-substituoidun N-fenyyli-aroyyliaminopyridiiniamiinin valmistamiseksi 38 78076 Ar v° \ I 1 alk -Q jossa Ar tarkoittaa samaa kuin yllä ja, haluttaessa muunnetaan saatu kaavan I yhdiste sen happoadditiosuolaksi. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen menetelmän välituote, tunnettu siitä, että sillä on kaava IV I 1 alk -Q 3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen menetelmän välituote, tunnettu siitä, että sillä on kaava III . H N älk -Q 39 7 8 0 7 6
1. Förfarande för framställning av nitro-, amino- och aroylamino-N-fenylpyridinaminer med formeln Is jsci© alk -Q 1 2 där Q betecknar väte eller -NR R , 1
2 R och R betecknar lägre alkyl,
3 R är arylamino (ArCONH-), Ar är fenyl eller fenyl substituerad i 1-3-positionen med en radikal, som är halogen, lägre alkyl, lägre alkoxi, trifluo- rometyl eller nitro, vilka substituentradikaler kan vara lika eller olika, alk är en rak eller förgrenad kolväteked med 1-8 kolatomer, Z är väte eller halogen, eller ett syraadditionssalt därav, kännetecknat av att (1) en anilinförening med formeln VII: Z där Z betecknar detsamma som ovan och R är väte eller lägre alkyl, omsätts med en halogennitropyridin med formeln VI O 2 1°j halo'/A'v' N^ för astadkommande av en nitro-N-fenylpyridinamin enligt formeln V 4o 78076 R (2) ifall R är väte, omsätts den erhällna föreningen enligt formeln V med en förening med formeln 0-a 1k *-halogen där Q och alk* betecknar detsamma som ovan, för framställ-ning av en nitro-N-substituerad N-fenylpyridinamin enligt formeln IV alk-q (3) den erhällna föreningen enligt formeln IV reduceras för omvandling av nitrogruppen till en aminogrupp och ästad-kommande av en förening enligt formeln III l 1 alk -Q (4) den erhlllna föreningen enligt formeln III omsätts med en aroylhalogenid för ästadkommande av en N-substituerad N-feny1aroy1aminopyridinami n enligt formeln II
FI824247A 1982-07-02 1982-12-10 Foerfarande foer framstaellning av nitro-, amino- och aroylamino-n-fenylpyridinaminer och mellanprodukter som bildar sig vid foerfarandet. FI78076C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39455182 1982-07-02
US06/394,551 US4558132A (en) 1982-07-02 1982-07-02 Nitro, amino and aroylamino-N-phenylpyridinamines in a process for preparing pyrido[1,4]benzodiazepines

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI824247A0 FI824247A0 (fi) 1982-12-10
FI824247L FI824247L (fi) 1984-01-03
FI78076B true FI78076B (fi) 1989-02-28
FI78076C FI78076C (fi) 1989-06-12

Family

ID=23559432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI824247A FI78076C (fi) 1982-07-02 1982-12-10 Foerfarande foer framstaellning av nitro-, amino- och aroylamino-n-fenylpyridinaminer och mellanprodukter som bildar sig vid foerfarandet.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4558132A (fi)
EP (1) EP0099614A3 (fi)
JP (1) JPS597166A (fi)
KR (1) KR880001282B1 (fi)
AU (1) AU550950B2 (fi)
CA (1) CA1198424A (fi)
DK (1) DK547782A (fi)
ES (2) ES8406441A1 (fi)
FI (1) FI78076C (fi)
GR (1) GR77822B (fi)
HU (2) HU194175B (fi)
IE (1) IE54618B1 (fi)
IL (1) IL67508A (fi)
IN (1) IN156481B (fi)
NO (1) NO158062C (fi)
NZ (1) NZ202800A (fi)
PH (1) PH21401A (fi)
PL (4) PL141485B1 (fi)
PT (1) PT76093B (fi)
ZA (1) ZA829155B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3409237A1 (de) * 1984-03-14 1985-09-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626095A1 (de) * 1986-07-31 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4749788A (en) * 1987-04-13 1988-06-07 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785172A (en) * 1953-06-17 1957-03-12 Searle & Co Dialkylaminoalkylphenetidinopyridine
GB907646A (en) * 1959-01-23 1962-10-10 Wander S A A Method of production of new derivatives of diazepin
FR8363M (fi) * 1967-02-01 1971-02-15
GB1192995A (en) * 1967-04-12 1970-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Formimino Ethers
GB1268772A (en) * 1968-03-15 1972-03-29 Glaxo Lab Ltd NOVEL alpha-CARBOLINE DERIVATIVES, THE PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
AT327200B (de) * 1972-09-06 1976-01-26 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen aza-10,11-dihydro-5h-dibenzo (b,e)-(1,4) diazepinen sowie deren salzen
AT325052B (de) * 1972-12-07 1975-10-10 Degussa Verfahren zur herstellung von neuen 6-azabenzo-1,5-diazepinen und ihren salzen
DK209976A (da) * 1975-05-28 1976-11-29 Merck & Co Inc Fremgangsmade til fremstilling af 3h-1,2,2-triazol(4,5-b)pyridiner

Also Published As

Publication number Publication date
PL250096A1 (en) 1985-09-10
ES518376A0 (es) 1984-08-01
KR840002837A (ko) 1984-07-21
US4558132A (en) 1985-12-10
NO158062B (no) 1988-03-28
ZA829155B (en) 1983-09-28
HU194175B (en) 1988-01-28
PT76093B (en) 1986-01-09
EP0099614A2 (en) 1984-02-01
HUT34477A (en) 1985-03-28
IE822918L (en) 1984-01-02
AU9163382A (en) 1984-01-05
PL141485B1 (en) 1987-07-31
ES8406441A1 (es) 1984-08-01
PL241785A1 (en) 1985-02-27
NZ202800A (en) 1987-07-31
JPS597166A (ja) 1984-01-14
AU550950B2 (en) 1986-04-10
PL250097A1 (en) 1985-09-10
IL67508A (en) 1986-02-28
PL143959B1 (en) 1988-03-31
NO824115L (no) 1984-01-03
EP0099614A3 (en) 1985-05-29
ES531221A0 (es) 1985-09-01
PL144138B1 (en) 1988-04-30
DK547782A (da) 1984-01-03
FI78076C (fi) 1989-06-12
FI824247A0 (fi) 1982-12-10
FI824247L (fi) 1984-01-03
PT76093A (en) 1983-02-01
PL144137B1 (en) 1988-04-30
HUT40420A (en) 1986-12-28
GR77822B (fi) 1984-09-25
IN156481B (fi) 1985-08-10
ES8507496A1 (es) 1985-09-01
KR880001282B1 (ko) 1988-07-18
PH21401A (en) 1987-10-15
HU191837B (en) 1987-04-28
IE54618B1 (en) 1989-12-20
CA1198424A (en) 1985-12-24
PL250095A1 (en) 1985-09-10
NO158062C (no) 1988-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77452B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara 4-amino-3-kinolinkarboxylsyraestrar.
JP2000186090A (ja) ピラゾロピリミジン及びピラゾロトリアジン
EP0115469B1 (de) Heterocyclisch ankondensierte Pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-one
CZ292311B6 (cs) Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
SU999972A3 (ru) Способ получени производных пиридо-(1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей,или их оптически активных изомеров
FI78076B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nitro-, amino- och aroylamino-n-fenylpyridinaminer och mellanprodukter som bildar sig vid foerfarandet.
US4447361A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
FI77032C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6-fenyl-11h-pyrido/2,3-b//1,4/bensodiazepiner.
FI74011C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,2,4/triazolo/4,3-a/kinoxalin-4-aminderivat.
US4698430A (en) Nitro, amino and aroylamino-n-phenylpyridinamines
JPS60218390A (ja) アリール置換ピリド［１，４］ベンゾジアゼピンの製造法
FI71935C (fi) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-FENYL-11H-PYRIDO/2,3-B//1,4/BENSODIAZEPINER MED ANTIDEPRESSIV VERKAN. SIIRRETTY PAEIVAEMAEAERAE-FOERSKJUTET DATUM PL 14 ç 10.06.82.
EP0076017B1 (en) Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor
US4495183A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines for treatment of depression
US4720496A (en) Pyridotriazoloquinazolines and triazolopyridoquinazolines useful as antiallergics
US4628100A (en) Intermediates for the preparation of aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines
US4556667A (en) Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines and their use as antidepressives
US4668675A (en) 2-[(amino-pyridinyl)amine]phenyl]aryl methanones, their thioxomethyl, ketal or thioketal analogs
JPS61178970A (ja) 新規２−置換された１，４−ベンゾジアゼピンの製法
FI77232C (fi) SOM MELLANPRODUKT VID FRAMSTAELLNING AV 6-FENYL-11H-PYRIDO/2,3-B//1,4/BENTSODIAZEPINER ANVAENDBARA 2-/(3-AMINO-2-PYRIDINYL)AMINO/FENYLARYLMETANONDERIVAT. SIIRRETTY PAEIVAEMAEAERAE-FOERSKJUTET DATUM PL 14 ç 10.06.82.
FI74004C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperazinylpyrido/2,3-b/- och -/3,4-b/ pyrazinderivat.
JPH05286945A (ja) １−フェニル １，４−ジヒドロ ３−ヒドロキシ ４−オキソ ピリダジンの誘導体、その製造とその治療への適用
EP0500137B1 (en) 1,2,4-Triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives, a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them
NO872691L (no) Nye nitro-, amino- og aroylamino-n-fenylpyridinaminer.
PL93110B1 (fi)

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: A.H. ROBINS CO INCORPORATED