FI74011C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,2,4/triazolo/4,3-a/kinoxalin-4-aminderivat. - Google Patents

Description

1 74011

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten /1,2,4/-triatsolo/4,3-a7kinoksaliini-4-amiinijohdannaisten valmistamiseksi .

^ Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan (I) mukaisten /1,2,4/triatsolo/4,3-a7kinoksaliini-4-amiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 Ri

X1 I

-NR R

15 1 3 jossa kaavassa X ja X^ tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria, bromia tai metoksia, R^ on vety, alempi alkyyli, alempi per-fluorialkyyli tai fenyyli ja R2 ja tarkoittavat vetyä, 2q alempaa alkyyliä, fenyylialkyyliä, jonka alkyyliosassa on enintään kolme hiiliatomia, tai alkanoyyliä, jossa on 2-5 hiiliatomia, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen subs-tituenteista R2 ja R^ on muu kuin vety, kun X ja X^ kumpikin tarkoittavat vetyä ja R^ on vety tai metyyli; tai R2 ja R^ 2g muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperatsinorenkaan. Näillä yhdisteillä on antidepressiivinen ja väsymystä estävä vaikutus.

On suoritettu laajoja tutkimuksia aineiden kehittämiseksi, jotka tehokkaasti vähentäisivät masennuksen ja väsy-2Q myksen aiheuttamia oireita nisäkkäillä.

US-patentissa 3 839 569 ja DE-patentissa 2 249 350 on kuvattu S-triatsolo/4,3, ~47kinoliinien ja lH-imidatso/4,5,6jf-kinoksaliinien käyttö maanviljelyksessä fungisidina. US-patentissa 4 008 322 on kuvattu eräiden triatsolo/4,3-a7kinok-25 saliinijohdannaisten käyttö fytopatogeenin Piricularia oryzae.

aiheuttaman riisiruton torjuntaan.

2 74011

Nyt on yllättäen havaittu, että uudet kaavan (I) mukaiset [1, 2,47-triatsolo^4,3-a7kinoksaliini-4-amiinijohdannaiset ovat käyttökelpoisia antidepressiivisinä ja väsymystä estävinä aineina. Termillä "alempi alkyyli" tarkoitetaan 5 alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja termillä "alempi per-fluorialkyyli" tarkoitetaan perfluorialkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten trifluorimetyyliä ja pentafluorietyyliä jne. Mielenkiintoisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa X ja X^ tarkoittavat kumpikin vetyä, on vety, ja R2 ja R^ ovat 10 kumpikin alempia alkyylejä. Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R2 ja R3 tarkoittavat kumpikin etyyliä.

Toisen mielenkiintoisen ryhmän muodostavat yhdisteet, joissa X ja X1 tarkoittavat kumpikin vetyä, R^ on etyyli ja R3 on alempi alkyyli. Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa 15 R2 on vety 3a R3 on etyyli.

Mielenkiintoisia ovat myös ne yhdisteet, joissa X ja X1 tarkoittavat kumpikin vetyä, R3 on alempi alkyyli ja R3 on asetyyli. Edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R3 on etyyli ja R~ on vety, etyyli tai asetyyli.

20 .... ...

Lisäksi mielenkiintoisen ryhmän muodostavat ne yhdisteet, joissa ainakin toinen substituenteista X ja X1 on fluori, Rx on vety tai trifluorimetyyli, R2 on vety ja R3 on vety, alempi alkyyli tai alkanoyyli, jossa on 2-5 hiiliatomia; tai vaihtoehtoisesti, joissa ainakin toinen substituenteista X ja X1 on kloori, R^ on almepi alkyyli tai trifluorimetyyli, R2 on vety ja R3 on vety, alempi alkyyli tai alkanoyyli, jossa on 2-5 hiiliatomia.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, 30 että 4-kloonyhdiste, jonka kaava on R1—[==^,

Wr 35 Cl

X

3 74011

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata reaktiokaavioilla (I) ja (II)

Reaktiokaavio I

5 -Cl 10 χ1'--- |ίί<^ν^ -NHNH2 «AXJ-ci 111 15 l

RK

20 .~Wy VSAci ha (poissulkien X^=H; X^H) 25

'V

30 X1 V 2ΐ w;^ x——nr2r3 ia (poissulkien X =H; X^H) 35 4 7401 1

Reaktiokaavio II

jSO=“ - Ψ 10 JL J—och3 v ’ i' L*[ 1-Ν™2 20 3 Ψ

Rv 25 χΐ 1=^1 wy

χ^Κ^Νι^^0(Μ3 VII

30 5 7401 1

* I I

VIII

X' Ύ 10

Rx t V^’

Vy'Y" 15 Ψ 20 1 RN="

x* 1 I

VyY

' | IB (XX=H; Xtfi) 0 R .

25 XX Z J

6 7401 1

Suurinta osaa kaavan (I) mukaisista uusista yhdisteistä voidaan valmistaa reaktiokaaviossa (I) esitetyn menetelmän mukaisesti. Fenyylirenkaan ja kahden heterosyklisen reankaan numerointi reaktiokaaviossa (I) on sama mitä on käytetty jäl-5 jempänä.

Reaktiokaaviossa (I) ja kaavaan (IV) mukaista yhdistettä, kinoksaliinijohdannaista, jossa X ja merkitsevät kumpikin vetyä, fluoria, klooria, bromia tai metoksia, sillä edellytyksellä, että X on aina vety, kun kinoksaliinijohdannainen on 10 monosubstituoitu bentseenirenkaassa, käsitellään mooliylimää- rällä hydratsiinihydraattia polaarisessa, reaktiossa inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten alkanolissa, jossa on 1-3 hiiliatomia, edullisesti etanolissa, huoneen lämpötilassa noin 18-24 tunnin aikana, jolloin saadaan kaavan (III) mukainen 15 välituote.

Kaavan (III) mukainen välituote voidaan edelleen muuttaa vastaavaksi kaavan (Ha) mukaiseksi välituotteeksi, jossa on muu kuin alempi perfluorialkyyli, käsittelemällä sitä sopivalla alkyyliortoalkanoaatilla tai alkyyli ortobentsoaatilla 20 tapauksen mukaan lämpötilassa, joka on suunnilleen välillä 80-120°C, noin 1-24 tuntia. Tuloksena olevassa kaavan (Ha) mukaisessa yhdisteessä R^ (vetynä tai alkyylinä) määräytyy synteesissä käytetyn ortoalkanoaatin mukaan. Täten esimerkiksi käytettäessä trietyyliortoformaattia on vety, käytettä-25 essä trietyyliortopropionaattia R^ on etyyli ja käytettäessä trietyyliortoisobutyraattia R^ on isopropyyli.

Kaavan (III) mukainen välituote voidaan myös muuttaa vastaavaksi kaavan (IIA) mukaiseksi välituotteeksi, jossa on perfluorialkyyli, käsittelemällä sitä mooliylimäärällä 30 sopivaa perfluorialkanoyylihappoa, kuten trifluorietikkahappoa tai pentafluoripropionihappoa jne. tapauksen mukaan, tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan vastaavaa 4-hydroksi-l-per-fluorialkyyli-/1,2,4_7-triatsoloiT4,3-a/kinoksaliinia, jonka jälkeen käsitellään saatua yhdistettä fosforioksikloridilla 35 tertiäärisen amiinin, esimerkiksi trietyyliamiinin, läsnä ollessa kohotetussa lämpötilassa, jolloin saadaan vastaavaa 4-klooriyhdistettä.

7401 1 Välituote (IIA) (jossa on vety, alempi alkyyli, alempi perfluorialkyyli tai fenyyli) muutetaan sitten kaavan (IA) mukaiseksi Zl,2,4/triatsolo£4,3-a7kinoksaliini-4-amiini-johdannaiseksi, jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä 5 paitsi alkanoyyliä, käsittelemällä sitä mooliylimäärällä kaavan HNR2R3 mukaista amiinia reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti N,N-dometyyliformamidissa, lämpötilassa välillä noin 0-60°C noin 2-24 tunnin ajan. Esimerkiksi edullisia kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 ja R^ tarkoittavat molemmat etyyliä, valmistetaan käsittelemällä sopivaa kaavan (IIA) mukaista yhdistettä dietyyliamiinil-la Ν,Ν-dimetyyliformamidissa huoneen lämpötilassa 2-3 tuntia. Samoin edullisia kaavan (IA) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on vety ja R- on etyyli, valmistetaan käsittelemällä kaavan (IIA)

15 J

mukaista yhdistettä monoetyyliamiinilla N,N-dimetyyliformami- dissa huoneen lämpötilassa 4-5 tunnin ajan.

Kaavan (IA) mukaisia ^l^^/triatsolo/^^-aykinoksaliini- 4-amiinijohdannaisia, joissa ainakin toinen substituenteista

R- ja R^ on alkanoyyli, jossa on 2-5 hiiliatomia, valmistetaan 20 A J

vastaavista kaavan (IA) mukaisista yhdisteistä, joissa ainakin toinen substituenteista R2 ja R^ on vety, saattamalla jälkimmäinen kosketukseen sopivan alkaanihappoanhydridin kanssa oleellisesti vedettömissä olosuhteissa. Tämä reaktio voidaan suorittaa orgaanisen emäksen, kuten esim. tertiäärisen amiinin 25 ollessa läsnä katalyyttinä (vaikkakaan tämä ei ole aivan välttämätöntä) lämpötilassa, joka vaihtelee välillä noin 20 -140°C, ajanjakson, joka vaihtelee puolesta tunnista 24 tuntiin. Happoanhydridin moolisuhde lähtöaineena käytettävään 4-aminoyhdisteeseen tulee olla ainakin 1:1, ja edullisesti 4:1-30 25:1, kun taas käytetyn tertiäärisen amiinin määrä on tavallisesti noin 25-150% edellä esitetyn asyloivan aineen painosta (tertiääristä amiinia voidaan käyttää reaktiossa liuottimena yksinkertaisesti käyttämällä sitä ylimäärin). Vaikka on aivan mahdollista ja joskus jopa varsin toivottavaa suorittaa reaktio 35 ilman liuotinta, voi olla tapauksia, joissa sopivan reaktiossa inertin orgaanisen liuottimen käyttö on perusteltua. Sopivia orgaanisia liuottimia käytettäväksi tässä yhteydessä ovat neut- 8 74011 raalit reaktion suhteen inertit vedettömät orgaaniset liuottimet kuten asetoni, metyylietyyliketoni, bentseeni, tolueeni, ksyleeni, dioksaani, tetrahydrofuraani, metyleenikloridi, kloroformi, etyleenidikloridi, tetrakloorietaani, metyyliasetaat-5 ti, etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, metyylipropionaatti, etyylipropionaatti, dietyylieetteri, di-isopropyylieetteri, di-n-propyylieetteri jne. Kuitenkin, kuten yllä on esitetty, reaktio suoritetaan tavallisesti ilman liuotinta vain käyttämällä ylimäärin happoanhydridiä. Samoin ylimäärä tertiääristä 10 amiinireagenssia voi toimia liuottimena. Edullisia tertiääri-siä amiineja käytettäväksi liuottimina ja /tai katalyytteinä tässä reaktiossa ovat trietyyliamiini, dimetyylianiliini, pyri-diini, pikoliini, lutidiini, kollidiini ja kinoliini.

Kaavan (IV) mukaiset lähtöaineet, joissa X ja X1 tar-15 koittavat kumpikin vetyä, ovat ennestään tunnettuja. Kaavan (IV) mukaisia yhdisteitä, joissa X^ on metoksi, voidaan valmistaa menetelmällä, jonka on kuvannut G. W. H. Cheeseman /j. Chem. Soc., s. 1170 (1962).7, ja jossa 4- metoksi-o-fenylee-nidiamiinia käsitellään vähintään ekvimolaarisella määrällä 20 dietyylioksalaattia ja dietyyliamiinia inertin kaasun muodostamassa ilmakehässä, edullisesti typessä, palautusjäähdytysläm-pötilassa noin 2-3 tuntia ja jota seuraa käsittely fosfori-oksikloridilla tertiäärisessä amiinissa, edullisesti dimetyyli-amiliinissa, palautusjäähdytyslämpötilassa 1-2 tunnin ajan.

25 Reaktiokaaviossa II kaavan (IV) mukaista kinoksaliini- johdannaista, jossa X on fluori, kloori, bromi tai metoksi ja X1 on vety, käsitellään natriummetoksidilla alkoholipitoisessa liuottimessa lievästi kohotetussa lämpötilassa (esim. 4-60°C) suunnilleen 6-18 tunnin ajan, jolloin saadaan vastaava 2-30 kloori-3-metoksikinatsoliinijohdannainen, jolla on kaava (V), ja jota sitten käsitellään hydratsiinihydraatilla samalla tavalla kuin edellä, jolloin saadaan vastaavaa kaavan (VI) mukaista 2-hydratsino-3-metoksikinatsoliinijohdannaista. Jälkimmäinen välituote (VI) muutetaan sitten halutuksi 7-subs-35 tituoiduksi 4-metoksi^l,2,47triatsoloZ^,3-a7kinoksaliiniksi, jolla on kaava (VII), käyttämällä sopivaa ortoesteriä tai perfluorialkanoyylihappoa samalla tavalla kuin edellä on kuvattu ja jälkimmäinen yhdiste muutetaan sitten vastaaviksi 9 74011 4-hydroksi- (katso kaava (VIII)) ja 4-klooriyhdisteiksi tavanomaisella tavalla, jolloin saadaan rakennekaavan IIB mukaista yhdistettä, jossa X on yllä määritelty (muu kuin vety) ja X^ on vety. Tästä kaavan IIB mukaisesta välituotteesta saadaan 5 vastaavia uusia lopputuotteita, joilla on kaava IB, jossa R1, 2 3 1 R ja R pvat kaikki aiemmin märriteltyjä ja X ja X tarkoittavat samaa kuin yllä, käyttämällä reaktiomenetelmiä, joita on edelläkuvattu reaktiokaavion I viimeisten vaiheiden kuvausten yhteydessä.

10 Kaavan (I) mukaisten uusien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa helposti saattamalla vapaa emäs kosketuksiin sopivan mineraalihapon tai orgaanisen hapon kanssa joko vesipitoisessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa. Kiinteä suola saadaan sitten saostu-15 mana tai haihduttamalla liuotin. Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat hydrokloridi, sulfaatti, bisulfaatti, myselaatti, tosylaatti, nitraatti, fosfaatti, ase-taatti, laktaatti, maleaatti, fumaraatti, sitraatti, tartraat-ti, sukkinaatti, glukonaatti jne. Mesylaattisuolat ovat edul-20 lisimpia. Haluttaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan saadaa emäksinä happoadditiosuoloista käsittelemällä sopivalla emäksellä, jonka jälkeen vapaa emäs uutetaan sopivaan orgaaniseen liottimeen.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoaddi-25 tiosuoloilla on antidepressiivinen ja väsymystä estävä vaiku tus. Yhdisteitä voidaan antaa hoitoa tarvitsevalle potilaalle esimerkiksi oraalisesti tai parenteraalisesti. Edullisesti yhdisteet annetaan oraalisesti. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan oraalisesti yhtenä tai useampana annoksena välillä 30 0,1-100 mg hoidettavan potilaan painokiloa kohti päivässä, edullisesti noin 0,5-10 mg/kg päivässä. Annettaessa yhdisteitä parenteraalisesti tai suonensisäisesti annokset voivat vaihdella välillä 0,1-10 mg hoidettavan potilaan painokiloa kohti päivässä. Kuitenkin vaihtelu annoksessa saattaa olla tarpeel-35 lista riippuen hoidettavan potilaan tilasta ja käytetystä yhdisteestä.

10 7401 1

Yhdisteitä voidaan annostella yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien ja laimentimien kanssa, joko yksittäisen tai useamman annoksen muodossa. Sopivia farmaseuttisia kantajia ovat inertit laimentimet tai täyteaineet, 5 steriilit vesiliuokset ja erilaiset orgaaniset liuottimet.

Farmaseuttisia valmisteita, jotka on valmistettu yhdistämällä uusia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suolojen ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, voidaan helposti antaa erilaisissa annosmuodoissa kuten tabletteina, jauheina, 10 kapseleina, pastilleina, siirappeina jne. Nämä farmaseuttiset valmisteet voivat haluttaessa sisältää muitakin lisäaineita, kuten makuaineita, sideaineita, täyteaineita jne.

Niinpä oraalista atoa varten erilaisia täyteaineita, kuten natriumsitraattia, sisältäviä tabletteja voidaan käyttää yh-15 dessä erilaisten tarttumisen estoaineiden, kuten tärkkelyksen, algeenihapon ja tiettyjen kompleksisten silikaattien kanssa, yhdessä sideaineiden kuten polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antidepressiivinen ja 20 väsymystä estävä vaikutus voidaan määrittää erilaisilla farmakologisilla standardikokeilla, kuten Porsolfin pakotetulla uinnilla aiheutetun "opitun avuttomuuden" eli liikkumattomuuden seulontamallilla rotissa, R.D. Porsolt et ai. European J. Pharmacol., 47, 379 (1978). Tämän tyyppiset farmaseuttiset 25 aineet, jotka ovat terapeuttisesti tehokkaita ihmisillä, tunnetusti vähentävät liikkumattomuutta, joka on aiheutettu pakotetulla uinnilla.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden antidepressiivinen vaikutus on tutkittu käyttäen edellä mainitun Porsolfin 30 menetelmän muunnelmaa ja menetelmää, jonka ovat kuvanneet

Wallach ja Hedley julkaisussa Comm. Psychopharm., voi 3, p.

35 (1979). Yhdisteiden todettiin olevan aktiivisia seuraa-vassa taulukossa ilmoitetuilla oraalisilla annoksilla. Taulukossa esitetty ensimmäinen yhdiste, jossa X, X1, , R£ ja R^ 35 tarkoittavat vetyä, on tullut tunnetuksi US-patentista 4 008 322 riisiruton torjunta-aineena.

11 7401 1 v v- 5 χ -NR2R3 10

Annos X x* R]_ ί mg/kg) H H H H H 32

Cl H H H H 32* H Cl H H H 10 F H H H H 32* H F H H H 32* OCHj H H H H 32* 2Q H H H H C0CH3 32 F H H H C0CH3 32 H F H H COCH3 32 OCH3 H H H COCH3 32 25 XX Rj (mg/kg) 7401 1 12 H H H H CH3 32 H H H H C2H5 3 r 2 F H H H C2H5 32* H F H H C2H5 3 T 2 F F H H C2H5 32 H H H H iso-C3H? 10 H Cl H H iso-C3H7 10

Cl Cl H H iso-C3H? 10 H F H H iso-C3H7 3,2 F F H H iso-C3H? 3,2 OCH3 H H H iso-C3H7 32 H H H COCH3 COCH3 32 H Cl H COCH3 COCH3 32 H H H CH3 CH3 32 H H H C2H5 C2H5 10

Cl H H C2H5 C2H5 32* H F H C2H5 C2Hs 10 F F H C2H5 C2H5 32* H Cl H iso-C3H? COCH3 32 H Cl CH3 H H 32* H Cl CH3 H COCH3 32 H H CH3 H iso-C3H? 32 H Cl CH3 H iso-C3H7 3,2* H H CH3 C2H5 C2H5 10 H Cl CH3 C2H5 C2H5 32* H H C2H5 H H 10

Cl H C2H5 H H 3,2* H Cl C2H5 H H 3,2 ci ci c2h5 H H 10 F H C2H5 H H 32 H H C2H5 H COCH3 1,0 13 XX Rl R2 R3 f mg/kg) 7401 1

Cl H C2H5 H COCH3 32 H Cl C2H5 H COCH3 3 T 2

Cl Cl C2H5 H COCH3 3,2 F H C2H5 H COCH3 3,2 H F C2H5 H COCH3 3,2 H Cl C2H5 H COC2H5 3,2 H Cl C2H5 H COC3H7(n) 32 H Cl C2H5 H COC(CH3)3 32 H H C2H5 H CH3 10 H H C2H5 H C2H5 3 r2

Cl H C2H5 H C2H5 32* H Cl C2H5 H C2H5 32* F H C2H5 H C2H5 32* H F C2H5 H C2H5 32 H H C2H5 H iso-C3H? 32 H Cl C2H5 H iso-C3H? 3,2

Cl Cl C2H5 H iso-C3H? 32 H F C2H5 H iso-C3H? 10 F F C2H5 H iso-C3H? 32* H H C2H5 COCH3 COCH3 10 H H C2H5 C2H5 COCH3 32 H H C2H5 CH3 CH3 3,2

Cl H C2H5 CH3 CH3 32* H Cl C2H5 C2H5 C2H5 32

Cl Cl C2H5 c2h5 C2H5 10 H F C2H5 C2H5 C2H5 32 F F C2H5 C2H5 C2H5 32 H 0CH3 C2H5 C2H5 C2H5 32

Cl Cl C2H5 -CH2CH2NCH2CH2- 32* H H iso-C3H? C2H5 C2H5 32 H H iso-C3H7 H C2H5 32 H Cl C2H5 iso-C3H? COCH3 10 14 X X1 Ra R2 R3 (mg/kg) 7401 1 H Cl CF3 H H 3 T 2* H F CF3 H H 3?2 H Cl CF3 H COCH3 3?2 H F CF3 H COCH3 3t2 H H CF3 H C2H5 32 H Cl CF3 H C2H5 32 H F CF3 H C2H5 32* H H CF3 H iso-C3H? 10 H Cl CF3 H iso-C3H? 3f2* H F CF3 H iso-C3H7 312* H H CF3 C2H5 C2H5 32 H Cl CF3 C2H5 C2H5 32 H Cl C2F5 H iso-C3H? 32 H Cl CgH5 H iso-C3H? 32 H H CgH5 C2H5 C2H5 32

Cl Cl C2H5 CH3 CH3 32* H H C2H5 C2H5 C2H5 10

Cl H C2H5 C2H5 C2H5 32* * Yhdiste tutkittiin mesylaatti- eli metaanisulfonaattisuolana.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on esitetty Celsiusasteina.

15 7401 1

LÄHTÖAINEIDEN VALMISTUS

Esimerkki A

4-kloori-7-fluori-^l, 2,4e7triatsolo^5 , 3-a7kinoksa- liini_ a) 2-kloori-6-fluori-3-metoksikinatsoliinin valmistus 5 Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, joka sisälsi 52 g (0,24 moolia) 2,3-dikloori-6-fluorikinoksa-liinia 500 ml:ssa metanolia kuivassa typpi-ilmakehässä, lisättiin hitaasti tipottain 50°C:ssa liuosta, joka sisälsi 6,6 g (0,29 moolia) natriumia liuotettun 650 ml:aan 10 metanolia. Saatua reaktioseosta kuumennettiin sitten 50°C:ssa yön yli (eli noin 16 tuntia) ja näin saadun kirkkaan liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan (*~’20°C) . Sitten reaktioseos väkevöitiin tyhjössä, jonka jälkeen jäljelle jäänyt materiaali liuotettiin 15 kloroformiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivatusaine poistettiin suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin lopulta saatiin nestemäinen jäännös, joka kroma-tografioitiin 1000 mlsn silikageelikolonnissa tolueeni 20 eluenttina. Yhdistämällä fraktiot, jotka sisälsivät vain tuotetta, saatiin 48,3 g (95 %) puhdasta 2-kloori-6-fluori-3-metoksikinoksaliinia, sulamispiste 93-95°C. Massaspektri: m/4 212(P); m/e, 214 (P+2).

b) 6-fluori-2-hydratsino-3-metoksinoksaliinin 25 valmistus

Liuokseen, joka sisälsi 47 g (0,22 moolia) 2-kloo-ri-6-fluori-3-metoksikinoksaliinia liuotettuna 1000 ml: aan etanolia, lisättiin 27,6 g (0,55 moolia) hydratsii-nihydraattia (26,8 ml). Saatua seosta sekoitettiin huo-30 neen lämpötilassa yön yli (eli noin 20°C:ssa suunnil leen 16 tuntia). Sitten lisättiin vielä hysratsiinihyd-raattia (9,0 ml), ja lopullista reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa neljä tuntia. Tällöin saostuma suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin lopulta saa-35 tiin 43,3 g (94 %) puhdasta 6-fluori-2-hydratsino-3-metok-sikinoksaliinia, sulamispiste 170-174°C (hajosi).

16 7401 1 c) 7-f luori-4-metoksi-^l, 2 , 4<^triatsolo^'4, 3-a") -kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 15 g (0,072 moolia) 6-fluori- 2-hydratsino-3-metoksikinoksaliinia ja 250 ml trietyyli-5 tioformaattia, lämmitettiin mekaanisesti samalla sekoit taen esilämmitetyssä öljyhauteessa 100°C:ssa yön yli (*~16 tuntia). Sitten saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja saostuma, joka näin muodostui, otettiin talteen imusuodatuksen avulla ja pestiin etanolilla, jol-10 loin lopulta saatiin 11,3 g (72 %) puhdasta 7-fluori-4- metoksi-^1,2,4/triatsolo^4,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 245-246°C (hajosi).

d) 7-fluori-4-hydroksi-/l, 2,4<7triatsolo^4,3-a7-kinoksaliinin valmistus 15 Seosta, joka sisälsi 11,3 g (0,52 moolia) 7-fluo- ri-4-metoksi-^l,2,4/triatsolo/^ ,3-a7kinoksaliinia, 115 ml IN kloorivetyhappoa ja 345 ml jääetikkahappoa, palautus-jäähdytettiin kolmen tunnin ajan. Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan 20 ja kaadettiin jää/veteen. Saatua seosta sekoitettiin sit ten 30 minuuttia ja sitten suodatettiin saostuman poistamiseksi, joka sen jälkeen pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin lopuksi saatiin 8,9 g (84 %) puhdasta 7-f luori-4-hydroksi-^l, 2,47triatsolo/'4,3-a/kinok-25 saliinia, sulamispiste >300°C. Massaspektri: m/e, 204 (P) .

e) 4-kloori-7-f luori-^1., 2,4/?triatsolo^',4,3-a7~ kinoksaliinin valmistus

Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa 30 oli kuiva typpi-ilmakehä, laitettiin 8,9 g (0,044 moolia) 7-fluori-4-hydroksi-/l, 2,4^-triatsolo^ , 3-a7kinoksalii-nia ja 160 ml fosforioksikloridia yhdessä 8,9 ml:n tri-n-propyyliamiinia kanssa. Sitten reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli noin 16 tunnin ajan ja 35 lopulta jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ennen kuin se kaadettiin jään ja veden seokseen samalla sekoittaen me- 7401 1 kaanisesti. Saatua vesipitoista seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja suodatettiin ja näin saatua kiinteää tuotetta pestiin sitten kylmällä vedellä ja trituroitiin etyyliasetaatissa, jolloin lopuk-5 si saatiin 7,0 g (71 %) puhdasta 4-kloori-7-fluori- ^1,2,4<?triatsolo^‘‘4,3-a^kinoksaliinia, sulamispiste 305-308°C. Massaspektri: m/e, 222 (P); m/e, 224 (P+2).

Esimerkki B

4-kloori-l-etyyli-7-f luori^l, 2,4<7triatsolo/’4,3-a7~ 10 kinoksaliini_ a) l-etyyli-7-fluori-4-metoksi-^l,2,4<7triatsolo- ,3-a^Tkinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 15 g (0,07 moolia) 6-fluo-ri-2-hydratsino-3-metoksikinoksaliinia, eli esimerkin 15 A(b) tuotetta, ja 250 ml trietyyliortopropionaattia, kuumennettiin mekaanisesti samalla sekoittaen esikuu-mennetussa öljyhauteessa 100°C:ssa yön yli ("-16 tuntia). Saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (20°C) , suodatettiin ja saatu saostuma pestiin etanolilla, jol-20 loin saatiin 11,3 g (64 %) puhdasta l-etyyli-7-fluori-4-metoksi-^1,2,4<7triatsolo^’4,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 200-202°C (hajosi).

b) l-etyyli-7-fluori-4-hydroksi^l,2,47triatsolo- ,3-a7kinoksaliinin valmistus 25 Seosta, joka sisälsi 11,3 g (0,046 moolia) 1-etyy- li-7-fluori-4-metoksi-^l, 2,47triatsolo^r4,3-a/kinoksalii-nia, 115 ml IN kloorivetyhappoa ja 345 ml jääetikkahap-poa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan. Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseoksen annettiin jääh-30 tyä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen se kaadettiin jään ja veden seokseen. Saatua seosta sekoitettiin sitten 30 minuutin ajan, suodatettiin ja saatua kiinteää ainetta pestiin sitten vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin lopuksi saatiin 6,6 g (62 %) puhdasta l-etyyli-7-35 f luori-4-hydr oksidi, 2,4^7 triatsolo^ä, 3-a7kinoksaliinia, 18 7401 1 sulamipiste >300°C. Massaspektri: m/e, 232 (P); ra/e 231 (P-1).

c) 4-kloori-l-etyyli-7-kloori-^l,2,4<7triatsolo-fA,3-a7kinoksaliinin valmistus 5 Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa oli kuiva typpi-ilmakehä, laitettiin 6,6 g (0,028 moolia) l-etyyli-7-f luori-4-hydroksidi, 2,47 tr ia tsolo^"4 kinoksaliinia ja 120 ml fosforioksikloridia yhdessä 6,6 ml:n .tri-n-propyyliamiinia kanssa. Sitten reaktioseos-10 ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli noin 16 tun nin ajan ja lopuksi jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ennen kuin kaadettiin jään ja veden seokseen samalla mekaanisesti sekoittaen. Saatua vesipitoista seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan, 15 sitten se suodatettiin ja näin saatu kiinteä tuote pes tiin kylmällä vedellä ja sitten liuotettiin etyyliasetaattiin. Jälkimmäinen orgaaninen liuos pestiin sitten vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella ennen kuin se 20 kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivaus- aine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, saatiin lopulta keltaisen-ruskeaa kiinteää tuotetta, jota sitten trituroitiin di-etyylieetterissä, jolloin saatiin 4 g (57 %) puhdasta 25 4-kloori-l-etyyli-7-fluori^l,2,47triatsolo/4,3-a/kinok- saliinia, sulamispiste 203-205°C. Massasepektri: m/e 250 (P); m/e, 252 (P+2); m/e 249 (P-l).

Esimerkki C

4,7-dikloori-dl, 2,47triatsolo/*4,3-a^kinoksaaliini 30 a) 2,3-dihydroksi-6-kloorinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 100 g (0,07 moolia) 4-kloo-ri-1,2-fenyleenidiamiinia ja 750 ml dietyylioksalaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli noin 16 tunnin ajan. Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseos jäähdy-35 tettiin huoneen lämpötilaan (*w 20°C), suodatettiin ja sitten saatua tuotetta pestiin etanolilla ja kuivattiin 19 7401 1 vakiopainoon ilmassa, jolloin lopuksi saatiin 140 g puhdasta 2,3-dihydroksi-6-kloorikinoksaliinia, sulamispiste >260°C.

b) 2,3,6-trikloorikinoksaliinin valmistus 5 Seosta, joka sisälsi 140 g (0,70 moolia 2,3-di- hydroksi-6-kloorikinoksaliinia ja 326 ml (3,50 moolia) fosforioksikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli (^16 tuntia) ja sitten se kaadettiin jäiden päälle. Saatu vesipitoinen seos sitten suodatettiin, 10 jonka jälkeen saatua tuotetta pestiin vedellä ja kuivat tiin ilmassa ennen kuin se liuotettiin kloroformiin. Jälkimmäistä orgaanista liuosta sitten pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin ilmassa vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Kun kuivatusaine oli poistet-15 tu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, saatiin lopulta sakea slurri, joka uudelleen-kiteytettiin kloroformin ja etanolin seoksesta, jolloin saatiin 120 g (74 %) puhdasta 2,3,6-trikloorikinoksalii-nia, sulamispiste 139-142°C. Massaspektri: m/e, 232 (P); 20 m/e 234 (P+2); m/e, 236 (P+4).

c) 2,6-dikloori-3-metoksikinoksaliinin valmistus

Slurria, joka sisälsi 11,7 g (0,05 moolia) 2,3,6- trikloorikinoksaliinia 140 mlrssa metanolia, lämmitettiin 50°C:een, jossa lämpötilassa siihen lisättiin tipoit-25 tain liuosta, joka sisälsi 1,4 g (0,06 moolia) natriumia liuotettuna 140 ml:aan metanolia, kuuden tunnin kuluessa. Saatua seosta kuumennettiin sitten 50°C:ssa yön yli (^ 16 tuntia), jonka jälkeen lisättiin vielä 140 mg natriumia 20 ml:ssa metanolia yhden tunnin kuluessa.

30 Lopullista reaktioseosta kuumennettiin sitten 50°C:ssa kahden tunnin ajan ja sitten se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kun tämä vaihe oli lopussa, asettunut seos konsentroitiin vakuumissa ja liuotettiin kloroformin ja veden seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin ja sääs-35 tettiin, ja vesipitoista kerrosta uutettiin edelleen klo- 20 7401 1 roformilla. Erilaiset orgaaniset (eli kloroformi-) uutteet yhdistettiin ja pestiin ensin vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, jonka jälkeen ne kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausaine 5 oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, jäännös kromatografioitiin kolonnissa, jossa oli 250 ml silikageliä tolueeni eluentti-na. Samanlaiset fraktiot yhdistettiin, jolloin lopulta saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka sisälsi 9,8 g 10 (86 %) puhdasta 2,6-kloori-3-metoksikinoksaliinia, sula mispiste 92-95°C.

d) 6-kloori-2-hydratsino-3-metoksikinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 4,9 g (0,02 moolia) 2,6-di-15 kloori-3-metoksikinoksaliinia ja 2,7 g (0,053 moolia) hydratsiinihydraattia (2,6 ml) 75 mlrssa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli (eli noin 20°C:ssa suunnilleen 16 tuntia) . Kun tämä vaihe oli lopussa, saatu seos suodatettiin ja saatu saostuma pestiin etanolilla, 20 jolloin lopuksi saatiin 4,4 g (98 %) puhdasta 6-kloori- 2-hydratsino-3-metoksikinoksaliinia, sulamispiste 175-179°C (hajosi). Massaspektri: m/e, 224 (P); m/e, 226 (P+2).

e) 7-kloori-4-metoksi-^l,2,47triatsolo^4,3-a7~ 25 kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 1,4 g (0,0062 moolia) 6-kloori-2-hydratsino-3-metoksikinoksaliinia ja 20 ml tri-etyyliortoformaattia, kuumennettiin samalla mekaanisesti sekoittaen esikuumennetussa öljyhauteessa 100°C:ssa 30 yön yli (^16 tuntia). Saatu seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, ja muodostunut saostuma otettiin talteen imusuodatuksella ja pestiin etanolilla, jolloin lopulta saatiin 1,0 g (69 %) puhdasta 7-kloori-4-metoksi-^1.,2,4^triatsolo^ljS-a^kinoksaliinia, sulamispiste 250-35 252°C.

21 7401 1 f) 7-kloori-4-hydroksi-/l, 2,4/*triatsolo^4,3-a/-kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 3,4 g (0,014 moolia) 7-kloo-ri4-metoksi^TL,2,4<7triatsolo^'4,3-a7kinoksaliinia, 35 ml 5 IN kloorivetyhappoa ja 105 ml jääetikkahappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tunnin ajan. Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin jään ja veden seokseen. Saatua seosta sekoitettiin sitten 20 minuuttia, suodatettiin, ja saatu 10 kiinteä tuote pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi, jolloin lopuksi saatiin 2,6 g (87 %) puhdasta 7-kloori4-hydroksi-/l, 2,4</triatsolo^*4,3-aj-kinoksaliinia, sulamispiste >300°C.

g) 4,7-dikloori-^l, 2,47triatsolo^r4,3-a7kinoksa- 15 liinin valmistus

Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa oli kuiva typpi-ilmakehä, laitettiin 2,6 g (0,012 moolia) 7-kloori-4-hydroksi-^l, 2,4<7triatsolo^, 3-a,?kinoksa-liinia ja 40 ml fosforioksikloridia yhdessä 2,6 g:n 20 tri-n-propyyliamiinia kanssa. Reaktioseosta refluksoi- tiin tämän jälkeen yön yli noin 16 tuntia ja lopuksi jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ennen kuin kaadettiin jään ja veden seokseen. Saatu vesipitoinen seos uutettiin sitten etyyliasetaatilla ja tämä uute pestiin ensin ve-25 dellä, sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksel- la ja lopuksi kyllästetyllä suolaliuoksella ennen kuin se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, saatiin lopuksi kiin-30 teä kellertävä aine jäännöksenä, joka sen jälkeen kro-raatografioitiin 200 ml silikageeliä sisältävässä pylväässä eluenttina kloroformin ja metanolin seos (9:1 tilavuus). Samanlaiset fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin lopuksi saatiin oranssia 35 kiinteää ainetta, joka sisälsi 1,89 g (66 %) puhdasta 22 7 4 01 1 4,7-dikloori-/l, 2,4<7triatsolo/’4,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 253-256°C (hajosi). Massaspektri: m/e, 238 (P); m/4 240 (P+2); m/e, 242 (P+4).

Esimerkki D

5 4,7-dikloori-l-etyyli^l,2,4/triatsolo^4,3-a^- kinoksaliini__ a) 7-kloori-l-etyyli-^l,2,4/triatsolo^4/3-a/7-kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 5,1 g (0,022 moolia) 6-kloo-10 ri-2-hydratsino-3-metoksikinoksaliinia, eli esimerkin C(d) tuotetta, ja 60 ml trietyyliortopropionaattia, kuumennettiin samalla mekaanisesti sekoittaen esikuumen-netussa öljyhauteessa 100°C;ssa yön yli (^16 tuntia). Saatu seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan 15 ('^'20°C), ja muodostunut saostuma otettiin talteen imu- suodattamalla ja pestiin etyylieetterillä, jolloin lopuksi saatiin 4,3 g (75 %) puhdasta 7-kloori-l-etyyli-4-metoksi-^1,2,4^triatsolo^4,3-a^kinoksaliinia, sulamispiste 221-223°C.

20 b) 7-kloori-l-etyyli-4-hydroksi-^l,2,4/triatsolo- ^4,3-aTkinoksaliinin valmistus Seosta, joka sisälsi 4,3 g (0,0072 moolia) 7-kloo-ri-l-etyyli-4-hydroksi-/”l, 2,4</triatsolo^’'4,3-a^kinoksa-liinia, 40 ml IN kloorivetyhappoa ja 60 ml metanolia, 25 kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Näin muodostunut saostuma otettiin talteen imusuodatuksella ja pestiin metanolilla. Näin saatiin lopuksi 3,7 g (94 %) puhdasta 7-kloori-l-etyyli-4-hydroksi^l, 2,4<7triatsolo£4,3-a^kinok-30 saliinia, sulamispiste >300°C.

c) 4,7-dikloori-l-etyyli^l, 2,4<T‘triatsolo1{4-kinoksaliinin valmistus

Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa oli kuiva typpi-ilmakehä, laitettiin 5,1 g (0,02 moolia) 35 7-kloori-l-etyyli-4-hydroksi^l,2,47triatsolo^*4,3-a7kinok- 23 7401 1 saliinia ja 75 ml fosforioksikloridia yhdessä 5 ml:n tri-n-propyyliamiinia kanssa. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli noin 16 tuntia ja lopuksi jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ennen kuin se 5 varovasti kaadettiin jään ja veden seoksen päälle. Saatua vesipitoista seosta sekoitettiin sitten huoneen pämpötilassa 15 minuutin ajan ja suodatettiin, ja saatua kiinteää tuotetta pestiin sitten kylmällä vedellä ja se kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi, ja näin lopulta 10 saatiin 4,2 g (79 %) puhdasta 4,7-dikloori-l-etyyli- ,2,4,/triatsolo^*4,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 217-220°C (hajosi). Massaspektri: m/e, 266 (P); m/e, 268 (P+2); m/e, 265 (P-l).

Esimerkki E

15 4-kloori-7-metoksi-^l,2,47triatsolo^"4,3-a^- kinoksalilni_ a( 2,3-dihydroksi-6-metoksikinoksaliinin valmistus Seosta, joka sisälsi 20 g (0,114 moolia) 4-metoksi-o-fenyleenidiamiinia ja 11 g (0,114 moolia) trietyyli-20 amiinia liuotettuna 200 ml saan dietyylioksalaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli noin 16 tunnin ajan. Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (20°C) ja suodatettiin halutun tuotteen poistamiseksi. Etanolilla pesun jälkeen 25 saatiin lopuksi 14,8 g (68 %) puhdasta 2,3-dihydroksi-6-metoksikinoksaliinia, sulamispiste >300°C. Massaspektri: m/e, 192 (P).

b) 2,3-dikloori-6-metoksikinoksaliinin valmistus Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa 30 oli kuiva typpi-ilmakehä, laitettiin 14,8 g (0,077 moolia) 2,3-dihydroksi-6-metoksikinoksaliinia ja 75 ml fosforioksikloridia yhdessä 15 ml:n tri-n-propyyliamiinia kanssa. Eksotermisen reaktion annettiin sitten herätä huoneen lämpötilassa (^20°C) tunnin aikana, jonka 35 jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli (^16 tuntia). Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseok- 24 7 4 01 1 sen annettiin jälleen jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja lopuksi se kaadettiin hitaasti jään ja veden seokseen. Saatua vesipitoista seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 20 minuutin ajan, suodatettiin ja talteen-5 otettua saostumaa pestiin vedellä ennen kloroformiin liuottamista. Tämä liuos suodatettiin liukenemattoman aineksen poistamiseksi ja näin saatua suodosta pestiin ensin vedellä, sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella ja lopuksi kyllästetyllä suolaliuoksella. Kun 10 pesty liuos oli konsentroitu vakuumissa ja jäännös uudel- leenkiteytetty etanolista, oli jäljellä 14,2 g (80 %) puhdasta 2,3-dikloori-6-metoksikinoksaliinia, sulamis-‘ piste 156-159°C. Massaspektri: m/e, 228 (P); m/e, 230 (P+2); m/e, 232 (P+4).

15 c) 2-kloori-3,6-dimetoksikinoksaliinin valmistus

Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa oli kuiva typpi-ilmakehä, lisättiin hitaasti liuosta, joka sisälsi 850 mg natriumia liotettuna 80 ml:aan me-tanolia, slurriin, joka koostui 7,1 g:sta 2,3-dikloori-20 6-metoksikinoksaliinia 60 mlrssa metanolia, 50°C:ssa seitsemän tunnin aikana. Saatua seosta kuumennettiin sen jälkeen 50°C:ssa yön yli, ja lopuksi se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Kun tämä vaihe oli lopussa, asettunut reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jään-25 nös liuotettiin sitten kloroformiin, jota seurasi pesu vedellä ja kuivaus vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttaman- alennetussa paineessa, saatua jäännöstä kromatografioitiin sitten pylväässä, jossa oli 400 ml 30 silikageeliä, tolueeni eluenttina. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin lopulta saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka sisälsi 6,1 g (88 %) puhdasta 2-kloori-3,6-dimetoksikinoksaliinia, sulamispiste 79-81°C.

35 Anal, laskettu C1()H9C1N202: lie: C, 53,47? H, 4,04; N,12,47.

Havaittu: C, 53,29; H, 4,05; N, 12,28.

25 7 4 01 1 d) 3,6-dimetoksi-2-hydratsinokinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 5 g (0,022 moolia) 2-kloori- 3.6- dimetoksikinoksaliinia ja 2,8 g (0,056 moolia) 5 hydratsiinihydraattia (2,7 ml) 75 ml:ssa etanolia, kuumennettiin 50°C:ssa. yön yli. Kun tämä vaihe oli lopussa, lisättiin vielä 1,0 ml hydratsiinihydraattia seokseen, ja saatua seosta kuumennettiin 50°C:ssa kuuden tunnin ajan. Tässä vaiheessa lisättiin vielä 1,0 ml hydrat-10 siinihydraattia, ja lopullista reaktioseosta kuumennettiin 50°C:ssa yön yli, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sitten asettunut seos suodatettiin ja saatua saostumaa pestiin etanolilla, jolloin lopuksi saatiin 4,1 g (85 %) puhdasta 3,6-dimetoksi-2-hydratsi-15 nokinoksaliinia, sulamispiste 128-130°C (hajosi).

e) 4,7-dimetoksi-^i,2,47triatsolo^”4,3-a7kinoksa- liinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 1,5 g (0,068 moolia) 3,6-dimetoksi-2-hydratsinoksaliinia ja 20 ml trietyyliorto-20 formaattia, lämmitettiin samalla mekaanisesti sekoittaen esilämmitetyssä öljyhauteessa 100°C:ssa yön yli (^16 tuntia) . Sitten saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja muodostunut saostuma otettiin talteen imusuo-datuksella ja pestiin etanolilla, jolloin lopuksi saa-25 tiin 1,8 g puhdasta 4,7-dimetoksi-^l, 2,4,7triatsolo- ^l,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 238-240°C (hajosi). Massaspektri: m/e, 230 (P); m/e, 231 (P+l); m/e, 232 (P+2).

f) 4-hydroksi-7-metoksi-^rl, 2,4^triatsolo^, Z-aJ- 30 kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 1,6 g (0,0069 moolia) 4.7- dimetoksi-^l,2,4<7triatsolo^,3-a/kinoksaliinia, 16 ml IN kloorivetyhappoa ja 48 ml jääetikkahappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolmen tunnin ajan. Kun tämä 35 vaihe oli lopussa, reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja suodatettiin. Saatu tuote otettiin sitten talteen 26 7401 1 suodatussuppilolle ja pestiin dietyylieetterillä, jolloin lopulta saatiin 1/19 g {80 %) puhdasta 4-hydroksi-7-metoksi-^L,2,triatsolo^,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste >250°C.

5 g) 4-kloori-7-metoksi-^l./2/47triatsolo^/3-a7“- kinoksaliinin valmistus

Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa oli kuiva typpi-ilmakehä, laitettiin 1,1 g (0,0055 moolia) 4-hydroksi-7-metoksi-^l,2, 47triatsolo^r1,3-a7kinoksalii-10 nia ja 15 ml fosforioksikloridia 1,0 g:n tri-n-propyyli-amiinia kanssa. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen yön yli suunnilleen 16 tunnin ajan, ja lopuksi jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen kaadettiin jään ja veden seokseen. Saatua vesipitoista 15 seosta uutettiin sitten etyyliasetaatilla, ja uutetta pestiin ensin vedellä ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa painees-20 sa, jäljellä oli jäännöstuote, joka sitten kromatografi-oitiin 150 ml:n silikageelipylväässä eluenttina kloroformin ja metanolin seos (95:5 tilavuus). Tuotetta sisältäneet samanlaiset fraktiot yhdistettiin ja konsentroitiin vakuumissa, jolloin lopulta saatiin jäännösma-25 teriaali, joka uudelleenkiteytettiin kloroformin ja di-etyylieetterin seoksesta, ja näin saatiin 400 mg (31 %) puhdasta 4-kloori-7-metoksi-/l,2,4/7triatsolo^4,3-ai7-kinoksaliinia, sulamispiste 266-268°C (hajosi). Massa-spektri: m/e, 234 (P); m/e, 236 (P+2).

30 Esimerkki F

4-kloori-l-etyyli-7-metoksi-^l,2,47triatsolo- /*4,3-a7kinoksaliini_ a) l-etyyli-4,7-dimetoksi-^l, 2,4<7triatsolo/*4,3-af-kinoksaliinin valmistus 35 Seosta, joka sisälsi 4,0 g (0,018 moolia) 3,6-di- metoksi-2-hydratsinokinoksaliinia, esimerkin E (d) 27 7401 1 tuotetta, ja 50 ml trietyyliortopropionaattia, kuumennettiin samalla mekaanisesti sekoittaen esilämmitetyssä öljyhauteessa 100°C:ssa yön yli (^16 tuntia). Saatu reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan 5 (*— 20°C), ja sen jälkeen muodostunut saostuma otettiin talteen imusuodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin lopuksi saatiin 3,3 g (72 %) puhdasta 4,7-dimetoksi-l-etyyli-^1,2,^triatsolo^,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 184-188°C. Massaspektri: m/e, 258 (P); m/e, 228 10 (P-30).

b) l-etyyli-4-hydroksi-7-metoksi-^T, 2,4_7triatso-10^¾,3-a7kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 3,3 g (0,013 moolia) 4,7-di-metoksi-l-etyyli^l, 2,4^triatsolo^"4,3-a7kinoksaliinia, 15 33 ml IN kloorivetyhappoa ja 99 ml jääetikkahappoa, kuu mennettiin palautusjäähdyttäen kahden tunnin ajan. Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin jään ja veden seokseen. Saatua seosta sekoitettiin sitten 20 minuuttia ja uutettiin 20 etyyliasetaatilla. Ensin uute pestiin kyllästetyllä suo laliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, jäljellä oli lopulta kellertävää kiinteää tuotetta, 25 ja pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoisek- si, jolloin lopulta saatiin 1,87 g (67 %) puhdasta 1-etyt-li-4-hydroksi-7-metoksi-^l,2,47 tr ia ts oi o ,3-a7kinoksa-liinia, sulamispiste >250°C.

c) 4-kloori-l-etyyli-7-metoksi-^l,2,47triatsolo- 30 ^4,3-a7kinoksaliinin valmistus

Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa oli kuiva typpi-ilmakehä, laitettiin 1,87 g (0,0076 moolia) l-etyyli-4-hydroksi-7-metoksi7'L f 2,47triatsolo^4,3-a7~ kinoksaliinia ja 25 ml fosforioksikloridia yhdessä 1,8 35 ml tn tri-n-propyyliamiinia kanssa, Reaktioseosta kuumen- 7401 1 nettiin sitten palautusjäähdyttäen yön yli noin 16 tunnin ajan, ja lopuksi se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ennen kaatamista hitaasti jään ja veden seokseen. Saatua vesipitoista seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpöti-5 lassa 30 minuuttia ja suodatettiin, ja näin saatu kiinteä tuote pestiin sitten kylmällä vedellä, jonka jälkeen se liuotettiin kloroformiin. Tämä orgaaninen liuos pestiin sitten kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli 10 poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alen netussa paineessa, jäljellä oli lopulta keltainen kiinteä tuote, joka trituroitiin dietyylieetterissä ja suodatettiin, jolloin lopulta saatiin 1,6 g (80 %) puhdasta 4-kloori-l-etyyli-7-metoksi-^l,2,4/triatsolo^,3-a7kinok-15 saliinia, sulamispiste 173-175°C. Massaspektri: m/e, 262 (P)? m/e 264 (P+2); m/e, 261 (P-l).

Esimerkki G

4-kloori-8-f luori^l, 2,47triatsolo^ , S-a/kinoksa- liini_____ 20 a) 2,3-dihydroksi-6-fluorikinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 26,3 g (0,19 moolia) 4-fluo-ri-1,2-fenvleenidiamiinia Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1294 (1953),7 ja 150 ml dietyylioksalaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 25 typpi-ilmakehässä 18 tunnin ajan. Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (*^20°C), suodatettiin ja saatu tuote sitten pestiin neljästi 100 ml :11a etanolia ja kuivattiin ilmassa vakio-painoiseksi, jolloin lopuksi saatiin 19,3 g (80 %) 30 puhdasta 2,3-dihydroksi-6-fluorikinoksaliinia, sulamispiste >300°C (kirjallisuudessa sulamispiste 387-390°C. US-patentin 3 992 378 mukaan). Massaspektri: m/e, 180 (P+) .

29 7401 1 b) 2,3-dikloori-6-fluorikinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 19 g (0,105 moolia) 2,3-di- hydroksi-6-fluorikinoksaliinia ja 50 ml fosforioksiklo-ridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli (^16 5 tuntia) ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ennen kuin seos kaadettiin 200 g:aan jäätä voimakkaasti samalla sekoittaen. Sitten saatu vesipitoinen seos suodatettiin, ja näin saatua tuotetta pestiin useita kertoja vedellä, jolloin lopulta saatiin 28,2 g 2,3-dikloo-10 ri-6-fluorikinoksaliinia, sulamispiste 148-152°C.

c) 2-kloori-6-fluori-3-hydratsinokinoksaliinin valmistus

Suspensioon, joka sisälsi 28,2 g (0,105 moolia) 2,3-dikloori-6-fluorikinoksaliinia 500 mlsssa etanolia, 15 lisättiin 15 ml (0,31 moolia) hydratsiinihydraattia kahden minuutin kuluessa, ja näin saatiin tummanpunainen suspensio. Saatua seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan. Tässä vaiheessa saostuma suodatettiin ja pestiin useita kertoja etano-20 lilla, sitten kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi, jolloin lopulta saatiin 20,7 g (93 %) puhdasta 2-kloori- 6-fluori-3-hydratsinokinoksaliinia, sulamispiste 190-192°C (hajosi).

d) 4-kloori-8-f luori-^1,2,4<7triatsolo^‘4,3-a/- 25 kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 10 g (0,047 moolia) 2-kloori- 6-fluori-3-hydratsinokinoksaliinia ja 80 ml (0,47 moolia) trietyyliortoformaattia, kuumennettiin typpi-ilraakehäs-sä samalla mekaanisesti sekoittaen esilämmitetyssä öljy-30 hauteessa 100°C:ssa yön yli (*-Ί6 tuntia). Saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja sen jälkeen muodostunut saostuma otettiin talteen imusuodatuksella pestiin kolmesti 50 ml :11a etanolia ja kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi, jolloin lopulta saatiin 9,42 g (91 %) puhda-35 ta 4-kloori-8-f luori-^i , 2,4^/triatsolo/’4,3-a^kinoksaliinia, 30 7 4 01 1 sulamispiste 310-312°C (hajosi). Massaspektri: m/e, 224, 223, 222 (P+).

Esimerkki H

4-kloori-l-etyyli-8-fluori^l, 2,4^triatsolo^*4,3-a7- 5 kinoksaliini___ ;_

Seosta, joka sisälsi 10,0 g (0,047 moolia) 2-kloo-ri6-fluori-3-hydratsinokinoksaliinia esimerkin G (c) tuotetta, ja 95 ml (0,47 moolia) trietyyliortopropionaat-tia, kuumennettiin typpi-ilmakehässä samalla mekaanisesti 10 sekoittaen esilämmitetyssä öljvhauteessa 100°C:ssa yön yli (^ 16 tuntia). Saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (20°C) , muodostunut saostuma otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin kolme kertaa 50 ml :11a etanolia ja kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi, jolloin lo-15 puksi saatiin 7,5 g (65 %) puhdasta 4-kloori-l-etyyli-8-f luori-^1,2,4</triatsolo^4,3-a/kinoksaliinia, sulamispiste 160-163°C (hajosi). Massaspektri m/e 249, 250, 251, 252 (P+).

Esimerkki I

20 4-kloori-8-fluori-l-trifluorimetyyli-^1,2, 4^7- triatsolo^*4,3-a7kinoksaliini_ a) 8-fluori-4-hydroksi-l-trifluorimetyyli-^1,2,4/- triatsolo^4,3-a7kinoksaliinin valmistus Seosta, joka sisälsi 12,8 g (0,06 moolia) 2-kloo-25 ri6-fluori-3-hydratsinokinoksaliinia 50 ml:ssa (0,65 moo lia) trifluorietikkahappoa, kuumennettiin kuivassa typpi-ilmakehässä 120°C:ssa 24 tunnin ajan käyttäen mekaanista sekoitusta homogeenisen liuoksen aikaansaamiseksi. Saatu reaktioseos kaadettiin sitten sekoittaen jään ja 30 veden seokseen, sekoitettiin vielä 30 minuuttia ja suodatettiin. Näin saatua tuotetta pestiin sitten kolmella eri annoksella vettä ja kuivattiin vakuumissa 80°C:ssa, jolloin lopuksi saatiin 12,58 g (77 %) puhdasta 8-fluo-ri-4-hydroksi-l-trif luorimetyyli-^1,2,4<7triatsolo^r4, Z-a)-35 kinoksaliinia, sulamispiste 298-302°C. Massaspektri: m/e, 272 (P+).

31 7401 1 b) 4-kloori-8-fluori-l-trifluorimetyyli-^1,2,4)-triatsolo^i ,3-a/kinoksaliinin valmistus Hehkuttamalla kuivattuun kolmikaulaiseen 250 ml:n reaktioastiaan, jossa oli typpi-ilmakehä laitettiin 5 12,5 g (0,046 moolia) 8-fluori-4-hydroksi-l-trifluori- metyyli-^l,2,47triatsolo^‘4,3-a<7kinoksaliinia ja 85 ml fosforioksikloridia ja 17,5 ml tri-n-propyyliamiinia. Reaktioseosta kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen yön yli noin 16 tunnin ajan ja lopuksi jäähdytettiin 10 huoneen lämpötilaan (^20Ο0), jonka jälkeen se kaadettiin hitaasti 1000 ml:aan jään ja veden seosta samalla mekaanisesti sekoittaen. Saatua vesipitoista seosta sekoitettiin vielä huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen sitä uutettiin kolme kertaa 300 ml :11a kloroformia.

15 Yhdistetyt kloroformikerrokset pestiin ensin kylläste tyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten vedellä ja lopuksi kyllästetyllä suolaliuoksella, ja lopuksi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivaus-aine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutta-20 maila alennetussa paineessa, saatiin lopuksi keltaista kiinteää ainetta 10,47 g (79 %) puhdasta 4-kloori-8-f luori-l-trif luorimetyyli-^1,2,4<7triatsolo^'4,3-a7~ kinoksaliinia, sulamispiste 135-138°C. Massaspektri: m/e, 292/290 (P+).

25 Esimerkki J

4-kloori-7,8-difluori-^l,2,4/7triatsolo^'4,3-a7~ kinoksaliini__ a) 2,3-dihydroksi-6,7-difluorikinoksaliinin valmistus 30 Seosta, joka sisälsi 11,3 g (0,0784 moolia) 4,5-di- fluori-o-fenyleenidiamiinia (US-patentti 4 264 600) ja 80 ml(0,589 moolia) dietyylioksalaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljän tunnin ajan, jolloin tuotteesta muodostui paksu saostuma. Asettunut reaktio-35 seos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan (*^20oC) yön aikana, suodatettiin ja näin saatua kiinteää tuotet- 32 7401 1 ta pestiin useita kertoja dietyylieetterillä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi, jolloin lopulta saatiin 15,5 g puhdasta 2,3-dihydroksi-6,7-difluorikinoksaliinia, sulamispiste >310°C. Massaspektri: m/e, 198 (P+).

5 b) 2,3-dikloori-6,7-difluorikinoksaliinin valmis tus

Seosta, joka sisälsi 15,4 g (0,078 moolia) 2,3-dihydroksi-6,7-difluorikinoksaliinia, 39 g (0,187 moolia) fosforipentakloridia ja 20 ml (0,22 moolia) fosfo-10 rioksikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen samal la sekoittaen neljän tunnin ajan, jona aikana lisättiin vielä 20 ml fosforioksikloridia helpottamaan sekoittamista (reaktioseos tuli homogeeniseksi 30 minuutissa). Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseosta sekoitettiin yön 15 yli («^16 tuntia) huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin vaaleankeltainen saostuma. Asettunut seos kaadettiin sitten 200 g:aan jään ja veden seosta, ja sitä sekoitettiin vielä jäähdyttämällä edelleen, jolloin saatiin kel-taisenruskea kiinteä aine, joka koostui 20,9 g:sta 20 2,3-dikloori-6,7-difluorikinoksaliinia, sulamispiste 162-164°C (hajosi). Massaspektri: m/4, 238/236/234 (P+).

c) 2-kloori-6,7-difluori-3-hydratsinokinoksalii-nin valmistus

Seosta, joka sisälsi 10 g (0,0426 moolia) 2,3-25 dikloori-6,7-difluorikinoksaliinia ja 5 ml (0,03 moolia) hydratsinohydraattia 200 ml:ssa etanolia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan, jolloin saatiin ruosteenpunainen saostuma. Paksu slurri suodatettiin ja saatu tuote pestiin kahdesti 20 ml:11a etanolia, kui-30 vattiin ilmassa vakiopainoiseksi, jolloin lopuksi saa tiin 5,99 g (67 %) puhdasta 2-kloori-6,7-difluori-3-hydratsinokinoksaliinia, sulamipsiste 212-215°c (hajosi). Massaspektri: m/e, 230 (P); m/e, 232 (P+).

33 7 4 01 1 d) 4-kloori-7, 8-difluori-^l, 2, ^triatsolo/^ , 3-a7~ kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 5,99 g (0,026 moolia) 2-kloo-ri-6,7-difluori-3-hydratsinokinoksaliinia ja 30 ml (0,18 5 moolia) trietyyliortoformaattia, kuumennettiin 100°C:ssa 24 tunnin ajan, jolloin saatiin punaisenruskeaa kiinteää ainetta. Saatu slurri jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin, ja näin saatua tuotetta pestiin dietyy-lieetterillä, jolloin lopuksi saatiin 5,15 g (82 %) puh-10 dasta 4-kloori-7,8-difluori-^"l,2,47triatsolo^"4,3-a7~ kinoksaliinia, sulamispiste >210°C (hajosi). Massa-spektri: m/e, 242/240 (P+).

Esimerkki K

4-kloori-6,7-dif luori-l-etyyli-/l, 2,4<7triatsolo-15 /4,3-^kinoksaliini_

Seosta, joka sisälsi 7,0 g (0,03 moolia) 2-kloo-ri-6,7-difluori-3-hydratsinokinoksaliinia, esimerkin J(c) tuotetta ja 60 ml (0,30 moolia) trietyyliortopro-pionaattia, kuumennettiin typpi-ilmakehässä mekaanises-20 ti sekoittaen esilämmitetyssä öljyhauteessa 100°C:ssa 24 tunnin ajan. Saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (*^20°Ο , ja muodostunut punainen saostuma otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin kahdesti dietyy-lieetterillä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi, 25 jolloin lopulta saatiin 4,15 g (52 %) puhdasta 4-kloori- 6,7-dif luori-l-etyyli-^1,2,4_7triatsolo/^ , 3-a7kinoksalii-nia, sulamispiste 185-186°C (hajosi).

Esimerkki L

4,8-dikloori-l-metyyli-^"L ,2,4^triatsolo/^ , 3-a/-30 kinoksaliini__ a) 2,6-dikloori-3-hydratsinokinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 23 g (0,10 moolia) 2,3,6-trikloorikinoksaliinia ja 11 g (0,22 moolia) hydratsiini-35 hydraattia 500 ml:ssa etanolia, sekoitettiin huoneen 34 7 4 01 1 lämpötilassa (^20^) yön yli (<*Ί6 tuntia). Näin muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin lopulta saatiin 22,2 g (97 %) puhdasta 2,6-dikloori-3-*hydratsinokinoksaliinia, 5 sulamispiste >250°C. Massaspektri: m/e, 228 (P).

b) 4,8-dikloori-l-metyyli-^l,2,47triatsoloC4,3-a7-kinoksaliininvalmistus

Seosta, joka sisälsi 20 g (0,087 moolia) 2,6-di-kloori-3-hydratsinokinoksaliinia ja 160 ml (0,87 moo-10 lia) trietyyliortoasetaattia, kuumennettiin mekaanisesti sekoittaen kuivassa typpi-ilmakehässä esilämmitetys-sä öljyhauteessa 100°C:ssa 20 tunnin ajan, ja näin saatiin keltainen suspensio. Saatu seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja suodatettiin, ja saatu kiinteä aine 15 pestiin sitten etanolilla ja kuivattiin ilmassa vakio-painoiseksi, ja näin lopuksi saatiin 10,2 g (46 %) puhdasta 4,8-dikloori-l-metyyli-/l, 2,4#7triatsolo^*4,3-a/-kinoksaliinia, sulamispiste >280°C. Massaspektri: m/e, 254/252 (P+).

20 Esimerkki M

4,8-dikloori-l-trifluorimetyyli-^1,2,47triatsolo- kinoksaliinl_ a) 8-kloori-4-hydroksi-l-trifluorimetyyli-^l,2 triatsolo/*4,3-a7kinoksaliinin valmistus 25 Hehkuttamalla kuivattuun 500 ml:n kolmikaulaiseen reaktioastiaan, joka oli varustettu mekaanisella sekoit tajalla, typen sisääntuloputkella ja palautusjäähdyttä-jällä, laitettiin 67 ml (0,87 moolia) trifluorietikka-happoa. Sekoitus aloitettiin ja 20 g (0,087 moolia) 30 2,6-dikloori-3-hydratsinokinoksaliinia, eli esimerkin L(a) tuotetta lisättiin. Saatua seosta kuumennettiin sitten höyryhauteessä 24 tunnin ajan, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (^20°C) ja kaadettiin 200 g:aan jään ja veden seosta. Näin saatua vesipitoista seosta sekoitet-35 tiin 30 minuuttia, suodatettiin ja saatua tuotetta pestiin useita kertoja vedellä ja kuivattiin ilmassa vakio- 7401 1 35 painoiseksi (vaati noin 18 tuntia). Tällä tavalla saatiin lopuksi 14,3 g (57 %) puhdasta 8-kloori-4-hydroksi-l-trif luor ime tyvi i-^1,2,4<7triatsolo^’‘4,3-aTkinoksaliinia, sulamispiste 253-255°C (hajosi). Massaspektri: m/e, 290/ 5 288 (P+).

b) 4,8-dikloori-l-trifluorimetyyl i-<fL,2,4> triatsolo^4,3-a/kinoksaliinin valmistus Hehkuttamalla kuivattuun kolmikaulaiseen reaktio-astiaan, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, 10 tiputussuppilolla ja palautusjäähdyttäjällä, typpivir- rassa laitettiin 14,3 g (0,05 moolia) 8-kloori-4-hydrok-si-l-trif luorimetyyli-/l, 2,47triatsolo/'4,3-a/kinoksa-liinia 100 ml:ssa fosforioksikloridia. Saatuun suspensioon lisättiin tipoittain 19 ml (0,10 moolia) tri-n-15 propyyliamiinia viiden minuutin aikana. Saatua reaktio- seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan, jolloin saatiin kirkas tumma viininpunainen liuos. Kun tämä vaihe oli lopussa, näin saatu kirkas liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin 1000 ml:aan 20 jäävettä samalla voimakkaasti sekoittaen. Saatua vesi pitoista seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja sitten uutettiin kolme kertaa 500 ml :11a kloroformia. Sitten orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin ensin vedellä, sitten kylläste-25 tyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä ja lopuksi kyllästetyllä suolaliuoksella, jonka jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausai-ne oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, jäljellä oli lopulta keltainen 30 kiinteä aine, jossa oli 11,4 g (75 %) puhdasta 4,8-di- kloori-l-trif luorimetyyli-^1,2,4/triatsolo/r4,3-a7kinoksa-liinia, sulamispiste 133-135°C, Massaspektri: m/e, 308 (P+2); m/e, 310 (P+4).

36 7401 1

Esimerkki N

4,8-dikloori-l-fenyyli-^1,2,4//triatsolo^4,3-a^- kinoksaliini_ 250 ml:n kolmikaulaiseen reaktioastiaan, joka oli 5 varustettu mekaanisella sekoittajalla ja palautusjäähdyt- täjällä, laitettiin 50,0 g (0,274 moolia) trimetyyliorto-bentsoaattia, joka oli esilämmitetty noin 70°C:een. Sekoitus aloitettiin ja 10,0 g (0,0437 moolia) 2,6-di-kloori-3-hydratsinokinoksaliinia, esimerkin L (a) tuo-10 tetta, lisättiin sinne. Saatua reaktioseosta kuumennet tiin sitten noin 120°C:ssa jatkuvasti sekoittaen 24 tunnin ajan, jonka jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (~20oC) ja sekoittamista jatkettiin yön yli noin 16 tunnin ajan, jolloin saatiin keltainen slurri.

15 Tämä suodatettiin, ja saatua kiinteää tuotetta pestiin kahdesti 50 ml :11a etanolia ja se kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi, jolloin lopulta saatiin 9,8 g (72 %) epäpuhdasta 4,8-dikloori-l-fenyyli-^1,2,4^triatsolo-, 3-a^7kinoksaliinia, sulamispiste 305-307°C. Massa-20 spektri: m/e 316/314 (P+) .

Esimerkki 0 2-kloori-3-hydratsinokinoksaliini 2,3-dikloorikinoksaliinia (33,5 g, 0,168 moolia) sekoitettiin hydratsiinihydraatin (18,5 g, 0,369 moolia) 25 kanssa 500 ml:ssa etanolia huoneen lämpötilassa yön yli (eli noin 20°C:ssa noin 16 tuntia). Paksu keltainen slurri suodatettiin ja saostuma pestiin etanolilla. Saostunut materiaali uudelleenkiteytettiin kuumasta me-tanolista, jolloin saatiin 13,5 g (41 % saanto) 2-kloori-30 3-hydratsinokinoksaliinia, sulamispiste 181°C (hajosi).

Massaspektri: m/e, 194 (P).

Esimerkki P

4r-kloori-/l, 2,47triatsolo/4,3-a7kinoksaliini 2-kloori-3-hydratsinokinoksaliinia (9,0 g, 0,046 35 moolia), esimerkin o tuotetta, sekoitettiin trietyyli- ortoformaatin (90 ml) kanssa 100°C:ssa tunnin ajan. Seos 37 7401 1 jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteä saostuma otettiin talteen suodattamalla, ja se pestiin syklohek-saanilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,8 g (94 % saanto) 4-kloori-/! ,2,4^ triatsolo/4,3-a7kinoksaliinia, 5 sulamispiste 287-290°C (hajosi). Massaspektri: m/e, 204 (P) .

Esimerkki Q

4-kloori-l-metyyli-/I, 2 , A^triatsolo^i, 3-aJN

kinoksaliini____ 10 2-kloori-3-hydratsinokinoksaliinia (15,5 g, 0,080 moolia), esimerkin O tuotetta, sekoitettiin trietyyli-ortoasetaatin kanssa 3 tuntia 100°C:ssa. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kiinteä saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin 15 ilmassa, jolloin saatiin 11,4 g (65 % saanto) 4-kloori- 1-metyyli/!, 2, k]triatsolo/"i, S-a^kinoksaliinia, sulamispiste 215-222°C. Massaspektri: m/3 218 (P).

Esimerkki R

4-kloori-l-etyyli-/i,2,4^triatsolo/4,3-a7kinoksa- 20 liini_ 2-kloori-3-hydratsinokinoksaliinia (4,5 g, 0,023 moolia), esimerkin O tuotetta, sekoitettiin trietyyli-ortopropionaatin (50 ml) kanssa 100°C:ssa tunnin ajan. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja valkoinen 25 saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin syklo-heksaanilla, jolloin saatiin 4,5 g (85 % saanto) 4-kloo-ri-l-etyyli/1, 2,4</triatsolo/3,3-a^/kinoksaliinia, sulamispiste 158-160°C. Massaspektri: m/e, 232 (P).

Esimerkki S

30 4-kloori-l-n-propyyli-/l,2,4^triatsolo/4,3-a^- kinoksaliini__ 2-kloori-3-hydratsinokinoksaliinia (3,0 g, 0,015 moolia) esimerkin O tuotetta, sekoitettiin trietyyli-ortobutyraatin (27 ml) kanssa 100°C:ssa kaksi tuntia.

35 Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, ja saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin sykloheksaa-

5 O

7401 1 nilla.Epäpuhdas kiinteä aine liuotettiin kloroformiin, ja liuos suodatettiin liukenemattoman materiaalin poistamiseksi. Kloroformiliuos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka uudelleenkitey-5 tettiin kloroformista, jolloin saatiin 1,96 g (53 % saan to) 4-kloori-l-n-propyyli-/l,2, 4<^triatsolo^’4,3-a7kinok-saliinia, sulamispiste 173-175°C. Massaspektri: m/e, 246 (P) .

Esimerkki T

10 4-kloori-l-isopropyyli-^'l, 2, 4/triatsolo^i , 3-a7~ kinoksaliini_ 2-kloori-3-hydratsinokinoksaliinia (4,0 g, 0,02 moolia), esimerkin 0 tuotetta, sekoitettiin trietyyli-ortoisobutyraatin (15 ml) kanssa 100°C:ssa kolme tun-15 tia. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötjlaan ja saostuma otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla. Epäpuhdas tuote uudelleenkoteytettiin 300 ml:sta kuumaa etanolia, jolloin saatiin 2,06 g (40 % saanto) 4-kloori-1-isopropyyli-^l,2,iJtriatsolo^*4,3-aTkinoksaliinia, 20 sulamispiste 208-210°C. Massaspektri: m/e, 246 (P).

LOPPUTUOTTEIDEN VALMISTUS Esimerkki 1 4-metyyliamino-/l, 2,4^7 triatsolo/%, 3-a7kinoksaliini 4-kloori-l^T., 2,47triatsolo£3 , l-a^kinoksalii-nia (2,0 g, 0,01 moolia), esimerkin P tuotetta, N,N-di-25 metyyliformamidissa (30 ml) kyllästettiin monometyyli- amiinikaasulla ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Monometyyliamiinikaasua johdettiin jälleen liuokseen, ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 2 tuntia. Saostuma erotettiin suodattamalla ja pes-30 tiin Ν,Ν-dimetyyliformamidilla. Uudelleenkiteytettäessä Ν,Ν-dimetyyliformamidista saatiin 1,37 g (69 % saanto) 4-metyyliamino-/l,2,47triatsolo^4 ,S-a^kinoksaliinia, sulamispiste >300°C. Massaspektri: m/e, 199 (P).

Anal, laskettu C^gHgNj.:lie: 35 C, 60,29; H, 4,55; N, 35,15.

havaittu:C, 59,99; H, 4,47; N, 35,11.

39 7401 1

Esimerkki 2 4-dimetyyliamino-/j, 2,4?triatsolo/4,3-a7kinoksaliini Slurria, joka sisälsi 2,0 g (0,01 moolia) 4-kloo-ri~^l,2,4<7triatsolo^4,3-a<7kinoksaliinia (esimerkin P 5 tuote) N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml), kyllästettiin dimetyyliamiinikaasulla ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Seos kaadettiin jään päälle ja saostuma otettiin talteen suodattamalla. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 640 mg (44 % saanto) 4-dimetyyli-10 amino-^1, 2,4^triatsolo^ , S-a^/kinoksaliinia, sulamispis te 184-186°C. Massaspektri: m/e, 213 (P).

Anal, laskettu :lle: C, 61,96; H, 5,20; N, 32,84, havaittu:C, 62,26; H, 5,43; N, 32,92.

15 Esimerkki 3 4-etyyliamino-/l,2,47trjatsolo/4,3-a7kinoksaliini Slurria, joka sisälsi 2,0 g (0,01 moolia) 4-kloo-ri-^T., 2,47triatsolo^4,3-a7kinoksaliinia (esimerkin P tuotetta) N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml), kyllästettiin 20 monoetyyliamiinikaasulla ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Monoetyyliamiinikaasua johdettiin jälleen seokseen ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia. Saostuma poistettiin suodattamalla ja pestiin N,N-dimetyyli-formamidilla. Uudelleenkiteyttämällä metanolista saa-25 tiin 680 mg (32 % saanto) 4-etyyliamino-/"L, 2,4//triatsolo-,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 254-6°C. Massaspektri: m/e, 213 (P).

Anal.laskettu :lie: C, 61,96; H, 5,20; N, 32,84, 30 havaittu: C, 61,93; H, 5,09; N, 32,72.

Esimerkki 4 4-dietyyliamino-/l, 2,47triatsolo/*4,3-a7kinoksaliini 4-kloori-^T., 2,4}triatsolo^4,3-a7kinoksaliinia (4,4 g, 0,021 moolia), esimerkin P tuotetta, sekoitettiin 35 dietyyliamiinin kanssa (6,5 ml, 0,063 moolia) N,N-dimetyy- 40 7401 1 liformamidissa (100 ml) huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktloseos kaadettiin jää-vesi-seokseen, jolloin muodostui epäpuhdas saostuma tuotteena, joka sitten suodatettiin ja pestiin vedellä. Uudelleenkiteytettäessä iso-5 propanolista saatiin 3,36 g (66 % saanto) 4-dietyyliami-no-/l,2,47triatsolo^4,3-a/kinoksaliinia, sulamispiste 117-119°C. Massaspektri: m/e, 241 (P).

Esimerkki 5 4-di-n-propyyliamino-^TL, 2,47triatsolo^"4,3-a7~ 10 kinoksaliini_ 4-kloori-/l,2,triatsolo/4,S-a^kinoksalii-nia (2,0 g, 0,01 moolia), esimerkin P tuotetta, ja 3,0 g (0,03 moolia) di-n-propyyliamiinia N,N-dimetyyliformami-dissa (50 ml), sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilas-15 sa. Liuos kaadettiin jäihin, jolloin muodostui saostuma, joka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin ilmassa. Uudelleenkiteytettäessä sykloheksaanista (250 ml) saatiin 1,1 g (41 % saanto) 4-di-n-propyyliamino-/l,2,47“ triatsolo^i,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 240-242°C.

20 Massaspektris m/e, 269 (P).

Anal, laskettu :lie: C, 66,89; H, 7,11; N, 26,00, havaittu; C, 66,68; H, 6,97; N, 26,12.

Esimerkki 6 25 4-isopropyyliamino-/I,2,47triatsolo/4,3-aJ- kinoksaliini_ 4-kloori-/l, 2,47triatsolo/”4, S-a^kinoksaliinia (2,0 g, 0,01 moolia), esimerkin P tuotetta, ja 1,77 g (0,03 moolia) isopropyyliamiinia N,N-dimetyyliformami-30 dissa (30 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tumma liuos kaadettiin jäiden päälle ja muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja sitten pestiin vedellä. Raakatuote uudelleenkiteytettiin etanolista ja sitten kahdesti isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 35 1,2 g (53 % saanto) 4-isopropyyliamino/l,2,47triatsolo- 41 7401 1 ,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 133-135°C. Massa-spektri: m/e 222 (P).

Anal, laskettu ci2Hi3N5· 1/3.H20 :lie: C, 61,79; H, 5,90? N, 30,02, 5 havaittu: C, 61,51; H, 5,89; N, 29,90.

Esimerkki 7 4-dietyyliamino-l-metyyli-^l, 2, 47triatsolo^"4,3-a/- kinoksaliini__ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 1 menetel-10 mällä käyttäen 4-kloori-l-metyyli-^l, 2,4^/triatsolo^ , 3-&J-kinoksaliinia (esimerkin Q tuote) lähtöaineena 4-kloori-,2,4</triatsolo^’3,3-aykinoksaliinin sijaan (esimerkin 2 tuote) ja dietyyliamiinia reagenssina di-n-pro-pyyliamiinin sijaan. Saatu raakatuote uudelleenkitey-15 tettiin kloroformista ja sitten sykloheksaanista, jolloin saatiin 7,2 g (54 %) puhdasta 4-dietyyliamino-l-metyyli-^O., 2,4_7triatsolo^ , 3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 123-5°C.

Esimerkki 8 20 4-amino-l-etyyli-^l, 2,4<7triatsolo74,3-aTkinok- saliini___

Ammoniakkikaasua johdettiin liuokseen, joka sisälsi 1,2 g (0,005 moolia) 4-kloori-l-etyyli-^l,2,4^-triatsolo^,3-a7kinoksaliinia (esimerkin R tuote) 25 N,N-dimetyyliformamidissa (20 ml), 0°C:ssa noin kahden minuutin ajan. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten jäiden päälle, ja sitä sekoitettiin 20 minuuttia. Muodostunut saostuma poistettiin suodattamalla, 30 pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Uudelleenkiteyt-tämällä etanolista saatiin 220 mg (22 %) puhdasta 4-amino-l-etyyli-^lL, 2, 4ytriatsoloT4,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 284-8°C. Massaspektri: m/e, 213 (P).

Anal, laskettu H20:lle: 35 C, 61,10; H, 5,28; N, 32,39.

havaittu: C, 61,36; H, 5,14; N, 31,96.

42 7401 1

Esimerkki 9 4-metyyliamino-l-etyyli-^l, 2,4/7triatsolo^r1,3-aJ-kinoksaliini__

Monometyyliamiinikaasua johdettiin liuokseen, 5 joka sisälsi 4-kloori-l-etyyli-/l, 2,47triatsolo^'4,3-aJ-kinoksaliinia (1,2 g, 0,005 moolia), esimerkin r tuotetta, N,N-dimetyyliformamidissa (50 ml) 0°C:ssa kahden minuutin ajan. Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia, huoneen lämpötilassa 2 tuntia, ja sitten kaa-10 dettiin jäiden päälle ja sekoitettiin vielä 20 minuut tia. Muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Uudelleenkiteyt-tämällä etanolista saatiin 1,0 g (88 % saanto) 4-metyy-liamino-l-etyyli-^1,2,4^7triatsolo £4,3-a7kinoksaliinia, 15 sulamispiste 271-3°C. Massaspektri: m/e, 227 (P).

Anal, laskettu ci2Hi3N5 · ^-/8 HjOille: C, 62,80; H, 5,82; N, 30,51, havaittu; C, 62,72; H, 5,86; N, 30,62.

Esimerkki 10 20 4-dimetyyliamino-l-etyyli-^l,2,47triatsolo^4,3-aJ- kinoksaliini__ 4-kloori-l-etyyli-^i,2,4^ triatsolo/^,3-a/kinoksa-liinia (1,2 g, 0,005 moolia), esimerkin R tuotetta, ja 676 mg (0,015 moolia) vedetöntä dimetyyliamiinia 25 N,N-dimetyylitormamidissa (50 ml) sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktio-seos kaadettiin jäihin ja sitä sekoitettiin 20 minuuttia. Näin muodostunut saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Uudelleenki-30 teyttämällä kloroformista ja sitten kloroformin ja syklo-heksaanin seoksesta saatiin 510 mg (42 % saanto) 4-di-metyyliamino-l-etyyli-^1,2,4/triatsolo/"4,3-a7kinoksa-liinia, sulamispiste 155-158°C. Massaspektri: m/e, 241 (P) .

35 Anal, laskettu C-^H^:lie: C, 64,71; H, 6,27; N, 29,02, havaittu: C, 64,69; H, 6,27; N, 29,32.

43 7401 1

Esimerkki 11 l-etyyli-4-etyyliamino-^l,2,47triatsolo^4,3-a7~ kinoksaliini_

Monoetyyliamiinia johdettiin 4-kloori-l-etyyli-5 ζ\, 2,47triatsolo^*4,3-a/kinoksaliinin (1,2 g, 0,005 moo lia), esimerkin Rtuotteen, liuokseen N,N-dimetyyli-formamidissa (50 ml) 0°C:ssa 2 minuutin ajan. Kirkasta liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin jäi-10 hin ja saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin ve dellä ja kuivattiin ilmassa. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 1,0 g (3 % saanto) puhdasta 1-etyyli- 4-etyyliamino-^l,2,47triatsolo ¢4,3-a/kinoksaliinia valkoisena kiinteänä aineena (sulamispiste 235-238°C).

15 Massaspektri: m/e, 241 (P).

Anal, laskettu c^3Hi5N5:lie: C, 64,71; H, 6,27; N, 29,02, havaittu: C, 64,57; H, 6,20; N, 29,15.

Esimerkki 12 20 4-dietyyliamino-l-etyyli-^T., 2,47triatsolo^1,3-aJ- kinoksaliini_ Tämä yhdiste valmistettiin esimerkin 11 menetelmällä, käyttäen 4-kloori-l-etyyli-/l,2,4<7triatsolo^’4,2-a7“ kinoksaliinia (esimerkin R tuote) lähtöaineena 4-kloori-25 ^"l,2,47triatsolo^,3-a7kinoksaliinin (esimerkin 2 tuote) sijaan ja dietyyliamiinia reagenssina di-n-propyyliamii-nin sijaan. Raakatuote uudelleenkiteytettiin syklohek-saanista, jolloin saatiin 3,54 g (69 % saanto) puhdasta 4-dietyyliamino-l-etyyli^l, 2,4<7triatsolo^4,3-^7kinoksa-30 liinia valkoisena kiinteänä aineena (sulamispiste 98- 100°C). Massaspektri: m/e, 269 (P).

Esimerkki 13 4-isopropyyliamino-l-etyyli^i, 2,4<7triatsolo- f\,3-a7kinoksaliini_ 35 Isopropyyliamiinia (1,77 g, 0,03 moolia) lisät- 44 7401 1 tiin liuokseen, joka sisälsi 4-kloori-l-etyyli-^l,2,4)-triatsolo^4,3-a/kinoksaliinia (2,3 g, 0,01 moolia), esimerkin R tuotetta, N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml).

30 minuutin sisällä muodostui saostuma. Reaktioseosta 5 sekoitettiin sitten yön yli huoneen lämpötilassa. Saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin N,N-dimetyyli-formamidilla. Uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 1,6 g (63 % saanto) 4-isopropyyliamino-l-etyyli-£L, 2,4</triatsolo^r4,3-a/kinoksaliinia, sulamispiste 222-10 4°C. Massa spektri: m/e, 255 (P).

Anal, laskettu C. .H, -N,.: lie : 14 17 5 C, 65,86; H, 6,71; N, 27,43, havaittu: C, 65,32; H, 6,76; H, 27,25.

Esimerkki 14 15 4-etyyliamino-l-isopropyyli-^l, 2,4<7triatsolo- /4,3-a^kinoksaliini_

Slurri, joka sisälsi 1,0 g (0,004 moolia) 4-kloo-ri-l-isopropyyli^i,2, 4^tr iatsolo^l,3-a^kinoksaliinia (esimerkin Ttuote) N,N-dimetyyliformamidissa (15 ml), 20 kyllästettiin raonoetyyliamiinikaasulla ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Saostuma erotettiin suodattamalla ja pestiin Ν,Ν-dimetyyliformamidilla, jolloin saatiin 220 mg (22 % saanto) 4-etyyliamino-l-iso-propyyli-^ί,2,47triatsolo^4,3-a^kinoksaliinia, sulamis-25 piste 209-211°C. Massaspektri: m/e, 255 (P). Suodos kaadettiin jäihin ja saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja uudelleenkiteytettiin metanolista ja sitten isopropanolista, jolloin saatiin vielä 200 mg (20 % saanto) puhdasta 4-etyyliamino-l-isopropyyli-^l,2,4^-30 triatsolo/*4,3-a/kinoksaliinia, sulamispiste 210-11°C.

Anal, laskettu :lie: C, 65,86; H, 6,71; N, 27,43, havaittu: C, 65,53; H, 6,58; N, 27,29.

45 7401 1

Esimerkki 15 4-dietyyliamino-l-isopropyyli-^l, 2,Ajtiratsolo- /¾,3-a7kinoksaliini_ 4-kloori-l-isopropyyli-£L, 2,4/T!triatsolo^ , 3-a^-5 kinoksaliinia (1,0 g, 0,004 moolia), esimerkin T tuo tetta, ja 900 mg (0,012 moolia) dietyyliamiinia N,N-dime-tyyliformamidissa (15 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja 10 laitettiin silikageelipylvääseen (175 ml) ja lopuksi eluoitiin kloroformilla. Eluentti haihdutettiin vakuu-missa, jolloin saatiin 850 mg (75 % saanto) puhdasta 4-dietyyliamino-l-isopropyyli-^l,2,4^triatsolo/4,3-a/-kinoksaliinia valkeana kiinteänä aineena (sulamispis-15 te 93-95°C). Massaspektri: m/e, 283 (P). Sitten puhdas tuote (100 mg) tislattiin vakuumissa (0,1 mm) 140-150°C:ssa, jolloin saatiin analyyttinen näyte (80 mg), sulamispiste 94-96°C.

Anal, laskettu C.,H0.NC:lle: 16 21 5 20 C, 67,82; H, 7,47; N, 24,71, havaittu: C, 67,56; H, 7,20; N, 24,50.

Esimerkki 16 4-dietyyliamino-l-n-propyyli-^l, 2,4,/triatsolo-

Clί, 3-a/kinoksaliini_ 25 4-kloori-l-n-propyyli-^l, 2,4/triatsolo^*4,3-a7~ kinoksaliinia (1,23 g, 0,005 moolia), esimerkin S tuotetta, ja 1,1 g:aa (0,015 moolia) dietyyliamiinia Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (15 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Sitten reaktioseos kaadettiin jäi-30 den päälle. Saostuma poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Uudelleenkiteyttämällä (kahdesti) etanolin ja veden seoksesta saatiin 1,1 g (78 % saanto) puhdasta 4-dietyyliamino-l-n-propyyli-^l^^^triatsolo^^-a/kinoksaliinia, sulamispiste 92-94°C. 35 Massaspektri: m/e, 283 (P).

46 7401 1

Anal, laskettu c^gH2iN5 1/8 H20:lle: C, 67,28; H, 7,50; N, 24,52, havaittu: C, 67,38; H, 7,45; N, 24,73.

Esimerkki 17 5 8-kloori-4-dietyyliamino-l-etyyli-^l,2, 47triatsolo- [\, 3-a7kinoksaliini_ 2) 4,8-dikloori-l-etyyli-^l, 2,4)/triatsolo^4,3-a/-kinoksaliinin valmistus 2,6-dikloori-3-hydratsinokinoksaliinia (1,0 g, 10 0,0044 moolia), esimerkin L (a) tuotetta, kuumennet tiin palautusjäähdyttäen yhdessä 15 ml:n kanssa trietyy-liortopropionaattia 4 tunnin ajan, jonka jälkeen seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin sykloheksaanilla ja kui-15 vattiin ilmassa, jolloin saatiin 730 mg (62 % saanto) 4,8-dikloori-l-etyyli-^l,2,47triatsolo/4,3-aTkinoksalii-nia, sulamispiste >250°c- Massaspektri: m/e, 266 (P); m/e 268 (P+2).

b) 8-kloori-4-dietyyliamino-l-etyyli-^l,2,4^-20 triatsolo^i ,3-a7kinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 4,8-dikloori-l-etyyli-£L,2,4,/-triatsolo^4,3-a7kinoksaliinia (7,4 g, 0,028 moolia) ja 6 g (0,082 moolia) dietyyliamiinia N,N-dimetyyliformami-dissa (150 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tun-25 tia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos kaadettiin jäiden päälle. Näin muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin kloroformiin. Kloroformi-kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saa-30 tiin vaaleaa kiinteää ainetta, joka edelleen uudelleenki-teytettiin dietyylieetterin ja petrolieetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,6 g puhdasta 8-kloori-4-dietyyli-amino-l-etyyli-^1,2,4^ triatsolo^, 3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 105-108°C (hajosi). Massaspektri: m/e, 303 35 (P); m/e, 305 (P+2).

47 7 4 01 1

Anal, laskettu C^gH^gClN^:lie: C, 59,30; H, 5,97; N, 23,05, havaittu: C, 58,92; H, 5,85; N, 22,81.

Esimerkki 18 5 7,8-dikloori-4-dietyyliamino-l-etyyli-/l,2,4^7- triatsolo/4,3-a^kinoksaliini_ a) 2,6,7-trikloori-3-hydratsinokinoksaliinin valmistus 2.3.6.7- tetrakloorikinoksaliinia (4,4 g, 0,016 10 moolia) ja hydratsiinihydraattia (1,76 g, 0,035 moolia) etanolissa (60 ml) sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Paksu slurri suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 4,9 g epäpuhdasta 2,6,7-trikloori-3-hydratsinokinoksaliinia, sulamispiste <260°C.

15 Massaspektri: m/e, 262 (P); m/e, 264 (P+2).

b) 4,7,8-trikloori-l-etyyli-£L, 2,4^triatsolo-^4,3-^kinoksaliinin valmistus 2.6.7- trikloori-3-hydratsinokinoksaliinia (4,9 g, 0,018 moolia) trietyyliortopropionaatissa (50 ml) kuu- 20 mennettiin 100°C:ssa 2 tunnin ajan. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla huoneen lämpötilassa ja pestiin sykloheksaanilla. Uudelleenkoteyttämällä kloroformin ja sykloheksaanin seoksesta kahdesti saatiin 2,9 g (54 % saanto) puhdasta l,7,8-trikloori-l-etyyli-^l,2,47“ 25 triatsolo^ , 3-a^inoksaliinia vaaleanpunaisena kiinteänä aineena (sulamispiste 198-201°C). Massaspektri: m/e, 300 (P); 302 (P+2); m/e, 304 (P+4); m/e, 306 (P+6).

c) 7,8-dikloori-4-dietyyliamino-l-etyyli-/l,2,4J-triatsolo^,3-a,?kinoksaliinin valmistus 30 Seosta, joka sisälsi 4,7,8-trikloori-l-etyyli- ^’i,2,4<7triatsolo^’4,3-a(7kinoksaliinia (2,9 g, 0,0096 moolia) ja 2,1 g (0,0388 moolia) dietyyliamiinia N,N-dime-tyyliformamidissa (50 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja 35 tätä sekoitettiin 15 minuuttia. Saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa.

48 7 4 01 1

Uudelleenko.teyttämällä (kolmesti) isopropanolista saatiin 500 mg (16 % saanto) puhdasta 7,8-dikloori-4-di-etyyliamino-l-etyyli-/l,2,^triatsolo^,3-a7kinoksalii-nia, sulamispiste, 147-149°C. Massaspektri: m/e, 337 5 (P); m/e, 339 (P+2).

Anal, laskettu ci5Hi7C12N5:lie: C, 53,26; H, 5,07; N, 20,70, havaittu: C, 53,05; H, 5,13; N, 20,75.

Esimerkki 19 10 4-dietyyliamino-l-etyyli-8-metoksi-/l,2,47triatsolo- /*4,3-a7kinoksaliini___ 2) 2-kloori-3-hydratsino-6-metoksikinoksaliinin valmistus

Seosta, joka sisälsi 2,3-dikloori-6-metoksikinok-15 saliinia (4,2 g, 0,018 moolia), esimerkin E (b) tuo tetta, ja 2,7 ml hydratsiinihydraattia 100 ml:ssa etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Saostuma poistettiin suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin 20 saatiin 3,9 g (97 % saanto) 2-kloori-3-hydratsino-6-me-toksikinoksaliinia, sulamispiste 250°C. Massaspektri: m/e, 224 (P); m/e 226 (P+2).

b) 4-kloori-l-etyyli-8-metoksi-/l,2,4}triatsolo-^ * /4,3-aykinoksaliinin valmistus 25 Seosta, joka sisälsi 2-kloori-3-hydratsino-6-me- toksikinatsoliinia (1,3 g, 0,0058 moolia) ja 25 ml trietyyliortopropionaattia, kuumennettiin 100°C:ssa 4 tuntia ja sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 60 tuntia. Saostuma poistettiin suodattamalla ja pestiin 30 etanolilla, jolloin saatiin 530 mg (35 % saanto) puhdasta 4-kloori-l-etyyli-8-metoksi-/l, 2,4^triatsolo^3,3-aJ-kinoksaliinia, sulamispiste 196-198°C (hajosi). Massa-spektri: m/e, 262 (P); m/e 264 (P+2).

49 7401 1 c) 4-dietyyliamino-l-etyyli-8-metoksi^l,2,4^-triatsolo^,3-a/kinoksaliinin valmistus Seosta, joka sisälsi 4-kloori-l-etyyli-8-metoksi-/l,2,4/triatsolo74,3-a7kinoksaliinia (520 mg, 0,002 moo-5 lia) ja 673 mg (0,008 moolia) dietyyliamiinia 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformaraidissa, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadettiin jäiden päälle ja saostuma erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Uudelleenkiteyttämällä dietyyli-10 eetterin ja petrolieetterin seoksesta saatiin 140 mg (23 % saanto) puhdasta 4-dietyyliamino-l-etyyli-8-me-toksi-^i,2,4ytriatsolo^4,3-a7kinoksaliinia, sulamispiste 135-138°C. Massaspektri: m/e, 299 (P).

Anal, laskettu ci6H2iN5^ 1/8 IVOille: 15 C, 63,71; H, 7,10; N, 23,22, havaittu: C, 63,63; H, 6,88; N, 23,37.

Esimerkki 20 4-dietyyliamino-l-fenyyli-^1,2,4^triatsolo- /¾, 3-a/kinoksalilni_ 20 a) 4-kloori-l-fenyyli-7l,2,4/triatsoloT4,3-a/- kinatsoliinin valmistus 2-kloori-3-hydratsinokinatsoliinia (2,2 g, 0,011 moolia) sekoitettiin 6 ml:n kanssa trietyyliortobentso-aattia, ja seosta kuumennettiin 100°C:ssa 30 minuut-25 tia. Kun oranssi seos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, lisättiin etanolia. Suodattamalla saatu saostuma saatiin 2,1 g raakatuotetta, joka edelleen puhdistettiin trituroimalla lämpimässä metanolissa, suodatettiin ja kuivattiin ilmassa, jolloin vihdoin saatiin 1,58 g 30 (51 %) puhdasta 4-kloori-l-fenyyli-71,2,47triatsolo- 7¾,3-a7kinoksaliinia oranssinvärisenä kiinteänä aineena, b) 4-dietyyliamino-l-fenyyliTi,2,47triatsolo-7*,3-a/kinoksaliinin valmistus 1,58 g:aan (0,00563 moolia) 4-kloori-l-fenyyli-35 Tl,2,4/triatsolo7"4,3-a7kinoksaliinia, joka oli liuotet- 50 7401 1 tu 15 ml saan Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin 1,738 ml dietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin Ν,Ν-dimetyyliformamidilla ja 5 uudelleenkiteytettiin kahdesti heksaanin ja etyyliase taatin seoksesta (3:1 tilavuus), jolloin saatiin 555 mg puhdasta 4-dietyyliamino-l-fenyyli-^l,2,47triatsolo-ζ\,3-a7kinoksaliinia valkoisten neulasten muodossa (sulamispiste 166-168°C).

10 Anal, laskettu :lie: C, 71,60; H, 5,99; N, 22,06, havaittu: C,71,86; H, 5,86; N, 22,09.

Esimerkki 21 4-dietyyliamino-l-trifluorimetyyli-£L,2,4^triatso- 15 10/¾,3-a7kinoksaliini_ a) 4-hydroksi-l-trifluorimetyyli-^1,2,4//triatsolo-,3-^7kinoksaliinin valmistus 2-kloori-3-hydratsinokinoksaliinia (3,89 g, 0,02 moolia), esimerkin 0 tuotetta, lisättiin 22,8 g:aan 20 (0,20 moolia) kylmää trifluorietikkahappoa (15,4 ml), joka oli hehkuttamalla kuivatussa reaktioastiassa, jota ympäröi jäähaude ja jossa oli typpi-ilmakehä, samalla mekaanisesti sekoittaen. Sitten reaktioseos lämmitettiin 100°C:een 3 tunnin ajaksi ja kaadettiin jäiden päälle.

25 Saatu tuote otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa vakiopainoiseksi. Tällä tavalla lopulta saatiin 3,0 g (60 %) puhdasta 4-hydroksi- 1-trif luorimetyyli-^1,2,4(7triatsolo^ , 3-a7kinoksaliinia, sulamispiste >300°C. Massaspektri: m/e, 254 (P).

30 b) 4-kloori-l-trifluorimetyyli-^1,2,47triatsolo- /4,3-a7kinoksaliinin valmistus Hehkuttamalla kuivattuun reaktioastiaan, jossa oli typpi-ilmakehä, laitettiin 3,0 g (0,0118 moolia) 4-hydroksi-l-trifluorimetyylisi,2,47triatsolo^4,3-aJ-35 kinoksaliinia ja 30 ml fosforioksikloridia 2,38 g:ssa 51 7401 1 (0,0236 moolia) trietyyliamiinia (3,3 ml). Sitten reaktio-seos kuumennettiin 100°C:ssa noin 16 tunnin ajan (toisin sanoen yön yli). Kun tämä vaihe oli lopussa, asettunut seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, konsentroi-5 tiin vakuumissa ja sitten erotettiin jään, veden ja etanolin kesken, jonka jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Jälkimmäiset uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin 10 haihduttamalla alennetussa paineessa, saatiin jäännös, joka sitten liuotettiin kuumaan kloroformiin ja suodatettiin. Suodoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa ja se suodatettiin jälleen. Lopullinen suodos konsentroitiin vakuumissa, jolloin lopuksi saatiin 1,4 g 4-kloori-15 1-tr if luorime tyylisi, 2,4<7triatsolo^*4,3-a^kinoksaliinia ruskehtavana kiinteänä aineena.

c) 4-dietyyliamino-l-trifluorimetyyli-^1,2,4J-triatsolo^,3-5^kinoksaliinin valmistus Seosta, joka sisälsi 700 mg (0,0025 moolia) 4-kloo-20 ri-l-trif luorimetyyli-^l,2,4i7triatsolo^4,3-a<7kinoksalii- nia (valmistettu kuten yllä on kuvattu) ja 560 mg (0,0075 moolia) dietyyliamiinia (0,8 ml) 10 ml:ssa N,N-dime-tyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli ja sen jälkeen kaadettiin jäiden päälle. Saatu seos 25 suodatettiin ja saatu kiinteä tuote pestiin vedellä ja sen jälkeen liuotettiin etyyliasetaattiin. Tämä orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivaus-aine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutettu 30 alennetussa paineessa, saatiin lopuksi vaalean keltainen kiinteä aine, josta uudelleenkiteyttämällä dietyylieet-teristä saatiin puhdasta 4-dietyyliamino-l-trifluorime-tyyl i-^i,2,4<7triatsolo^,3-a^kinoksaliinia. Saanto esn-simmäisestä erästä, joka suli 155-157°C;ssa, oli 260 mg 35 (34 %), kun taas saanto toisesta erästä, joka suli 153- 156°C:ssa, oli 170 mg (22 %).

52 7401 1

Anal, laskettu C.-H..F,NC:11: 14 14 3 5 C, 54,37; H, 4,56; N, 22,64, havaittu: C, 54,08; H, 4,47; N, 23,32.

Esimerkki 22 5 4-isopropyyliamino-l-trifluorimetyyli-^1 triatsolo/5,3-a7kinoksaliini_

Seosta, joka sisälsi 700 mg (0,0025 moolia) 4-kloo-ri-l-trifluorimetyyli-^1,2,47triatsolo^,3-a7kinoksalii-nia (esimerkin 21b tuotetta) ja 443 mg (0,0075 moolia) 10 isopropyyliamiinia (0,64 ml) 10 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliform-amidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yl-i ja sitten kaadettiin jäiden päälle. Saatu seos suodatettiin ja saatua kiinteää tuotetta pestiin vedellä ja liuotettiin dietyylieetteriin. Tämä eetteripitoinen liuos pes-15 tiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihdutettu alennetussa paineessa, saatiin lopulta valkoista kiinteää jauhetta, joka uudelleenkiteytettiin dietyylieetteristä, jolloin saa-20 tiin 550 mg (74 %) puhdasta 4-isopropyyliamino-l-trifluo-rimetyyli-^l, 2,4#7triatsoloi^, 3-a/kinoksaliinia, sulamispiste 185-187°C.

Anal, laskettu ci3Hi2F3N5:H-e: C, 52,88; H, 4,10; N, 23,72, 25 havaittu: C, 52,73; H, 4,00; N, 23,67.

Esimerkki 23 l-etyyli-4- (N-etyyliäsetyyliaminö) -£L, 2,4,7- triatsolo^,3-aTkinoksaliini_

Hehkuttamalla kuivatussa reaktioastiassa olevaa 30 seosta, joka sisälsi 241 mg (0,001 moolia) l-etyyli-4-etyyliamino-^1,2,4ytriatsolo^ , 3-c^kinoksaliinia (esimerkin 11 tuotetta) ja 2,5 g (0,025 moolia) asetanhydri-diä (2,5 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen kuivassa typpi-ilmakehässä kolmen tunnin ajan, jonka jälkeen seok-35 sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Tässä vaihees- 53 7 4 01 1 sa muodostui saostuma, ja saatu reaktioseos kaadettiin veteen ja sitten uutettiin kloroformilla. Kloroformi-uutteet yhdistettiin ja pestiin vedellä ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kui-5 vausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa, saatiin kiinteää tuotetta, joka uudelleenkiteytettiin kerran kloroformin ja dietyy-lieetterin seoksesta, ja näin saatiin 160 mg (57 %) l-etyyli-4-(N-etyyliasetyyliamino)-ζί,2,4^triatsolo-10 ,3-a/kinoksaliinia, sulamispiste 185-187°C.

Anal, laskettu C-^H^N^O : lie : C, 63,59; H, 6,05; N, 24,72, havaittu: C, 63,17; H, 6,05; N, 24,39.

Esimerkki 24 15 4-asetyyliamino-l-etyyli-^l, 2,4,?triatsolo^4,3-a kinoksaliini_

Seosta, joka sisälsi 533 mg (0,0025 moolia) 4-ami-no-l-etyyli-/l,2,4)triatsolo^,3-27kinoksaliinia (esimerkin 8 tuotetta) 1,0 g (0,01 moolia) asetanhydridiä 20 (1,0 ml) 20 ml:ssa metyleenikloridia, kuumennettiin pa lautus jäähdyttäen yön yli (*^16 tuntia) ja sitten annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saatu kirkas liuos konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta, joka sitten uudelleenkiteytettiin 25 kloroformin ja dietyylieetterin seoksesta, ja näin saatiin 520 mg (82 %) puhdasta 4-asetyyliamino-l-etyyli-^l,2,47triatsolo^4,3-a</kinoksaliinia, sulamispiste 193-195°C.

Anal, laskettu c^2Hi3N5®:lle: 30 C, 61,16; H, 5,13; N, 27,43, havaittu: C, 60,90; H, 5,26; N, 27,66.

Esimerkki 25 4-diasetyyliamino-l-etyyli-^l, 2,4<7triatsolo- ^4,3-^Tklnoksaliini_ 35 Seosta, joka sisälsi 5,5 g (0,0258 moolia) 4-ami- 54 7 4 01 1 no-l-etyyli-^l,2,^triatsolo/^,3-a7kinoksaliinia (esimerkin 8 tuote) ja 25 g (0,25 moolia) asetanhydri-diä (25 ml) 60 mltssa pyridiiniä, joka sisälsi 100 mg p-dimetyyliaminopyridiiniä, sekoitettiin huoneen lämpö-5 tilassa yön yli (*-18 tuntia). Saatu seos suodatettiin liukenemattomien ainesten poistamiseksi, ja oranssinpunainen suodos haihdutettiin voimakkaassa vakuumissa, jolloin saatiin tumma kumimainen jäännös. Lisäämällä vettä saatiin vaaleanpunertavan valkoisia kiteitä, jot-10 ka otettiin talteen imusuodatuksella, pestiin runsaalla määrällä vettä ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa, ja näin lopulta saatiin 2,9 g (38 %) 4-diasetyyliamino-l-etyyli-^1,2,47triatsolo^*4,3-a/kinoksaliinia, sulamispiste 157-159°C. Uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatin ja di-15 etyylieetterin seoksesta saatiin analyyttisesti puhdas näyte (sulamispiste 158-160°C). Puhdas tuote karakterisoitiin edelleen massaspektrometrian ja ydinmagneettisten resonanssitietojen avulla alkuaineanalyysin lisäksi. Massaspektri: m/e, 297 (P).

20 Anal, laskettu C.CH.CNC0_:lie: 15 15 5 2 C, 60,59; H, 5,09; N, 23,56, havaittu: C, 60,33; H, 5,09; N, 23,41.

Esimerkki 26

Seuraavat triatsolo^4,3-a7kinoksaliini-4- 25 amiinijohdannaiset valmistettiin käyttäen edellä olevis sa esimerkeissä kuvattuja menetelmiä lähtien kussakin tapauksessa helposti saatavissa olevis ta materiaaleista: 7,8-bromi-4-dietyyliamino-^l, 2,4<7triatsolo^*4,3-a^-30 kinoksaliini, sulamispiste 199-201°C.

8-kloori-4-isopropyyliamino-^l, 2,4>?triatsolo-ζΚ, 3-a/kinoksaliini, sulamispiste 177-181°C.

4-etyyliamino-l-trifluorimetyyli-^1,2,47triatsolo-,3-a^kinoksaliini, sulamispiste 223-225°C.

35 l-etyyli-4-etyyliamino-8-metoksi-^l, 2,4<7triatsolo- ^*4,3-a7kinoksaliini, sulamispiste 234-237°C.

55 7401 1 4-dietyyliamino-8-metoksi-/l ,2,4/ triatsolo/ji, 3-a/ -kinoksaliini, sulamispiste 124-126°C.

8-kloori-l-etyyli-4-isopropyyliamino-/l,2,4/-triatsolo/3,3-a/kinoksaliini, sp. 189-191°C.

5 4- (N-piperatsino/1,2,4/triatsolo/4, 3-a/kinoksalii- ni, sulamispiste 160-162°C.

8. kloori-4-(N-piperatsino)-/1,2,4/triatsolo-/4,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 253-256°C.

8-kloori-4-(N-isopropyyliasetyyliamino)-/1,2,4/- 10 triatsolo^,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 148-151°C.

4-asetyyliamino-8-kloori-l-etyyli-/I,2, 4/triatsolo-{% ,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 203-205°C.

8-kloori-l-etyyli-4-(N-isopropyyliasetyyliamino)-{1,2,4}-triatso/’4,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 155-158°C.

15 7,8-dikloori-4-(N-isopropyyliasetyyliamino)- /1,2,4/triatsolo£4,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 207-210°C.

4-amino-7,8-dikloori-l-etyyli-^I,2,4/triatsolo-^4,3-a/kinoksaliini, sulamispiste >260°C.

4-amino-8-kloori-l-etyyli-/l, 2,4</triatsolo/4,3-¾^ -20 kinoksaliini, sulamispiste 248-253°C.

4-asetyyliamino-7,8-dikloori-l-etyyli-/l,2,4/-triatsolo/4,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 230-232°C.

8. fluori-4-isopropyyliamino-/l,2,4/triatsolo-^4,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 215-217°C.

25 4-etyyliamino-8-fluori-/!,2,4/triatsolo/4,3-a/- kinoksaliini, sulamispiste 239-242°C.

l-etyyli-8-fluori-4-isopropyyliamino-/l,2,4/-triatsolo/4,3-^/kinoksaliini, sulamispiste 209-212°C.

7.8- difluori-4-isopropyyliamino-/l,2,4ytriatsolo- 30 /3,3-a7kinoksaliini, sulamispiste 218-221°C.

l-etyyli-4-etyyliamino-8-fluori-/l ,2,4/triatsolo-/¾,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 231-233°C.

7.8- difluori-4-etyyliamino-/l,2,4/triatsolo/3,3-a/-kinoksaliini, sulamispiste 208-211°C.

35 4-dietyyli-8-fluori-/l,2,4/triatsolo/^ ,3-^kinok- saliini, sulamispiste 151-153°.

56 7 4 01 1 4-dietyyliamino-l-etyyli-8-fluori/l,2,4] triatsolo-^2,3-^?kinoksaliini, sulamispiste 94-97°C.

7-kloori-4-dimetyyliamino-l-etyyli^T. ,2,4,] triatsolo-^,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 214-217°C.

5 7-kloori-4-dietyyliamino-l-etyyli-£I,2,4] triatsolo- /^,3-eU^kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 172-175°C.

7.8- dikloori-l-etyyli-4-(N-piperatsino)-(1,2,4)-triatsolo£3,3-a/kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sula- 10 mispiste 252-255°C.

7.8- dikloori-4-dimetyyliamino-l-etyyli-£l,2,4)-triatsolo^4,3-a^kinoksaliini, sulamispiste 168-171°C.

7.8- dikloori-4-dimetyyliamino-l-etyyli-^I,2,4/-triatsolo£3,3-a^Tkinoksaliini, metaanisulfonaatti, sula- 15 mispiste 216-219°C.

4-asetyyliamino-l-etyyli-8-fluori-^l,2,4^triatsolo-, 3-^kinoksaliini, sulamispiste 203-205°C.

4-amino-7-kloori-l-etyyli-^l,2 ^J^triatsolo/i,3-a^-kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 240-243°C.

20 7-kloori-l-etyyli-4-etyyliamino-^l,2,47triatsolo- ,3-a/kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 187-189°C.

7-kloori-4-dietyyliamino-^T.,2,4]triatsolo^4,3-a7-kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 205-207°C.

25 4-dietyyliamino-7,8-difluori-/l,2,47triatsolo- C4,3-a^kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 220-223°C.

4-asetyyliamino-7-kloori-l-etyyli-^l, 2,4>/‘triatsolo-^,3-^7kinoksaliini, sulamispiste 210-212°C.

3 0 8-kloori-l-etyyli-4-etyyliamino-^1,2,4] triatsolo-

Cl,3-^7kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 235-238°C.

4-amino-7-kloori-^l,2,4] triatsolo/4,3-a7kinoksa-liini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 279-282°C.

35 4-amino-8-kloori-l-metyyli-^i,2,47triatsolo- (4,3-a7kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 213-215°C.

57 7401 1 8-kloori-4-isopropyyliamino-l-trifluorimetyylisi, 2,4,7 triatsolo^^-a^kinoksaliini, metaanisulfonaat-ti, sulamispiste 183-185°C.

8-kloori-4-dietyyliamino-l-metyyli-/l,2,4) triatsolo-5 ,3-^Tkinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispis te 172-175°C.

4-diasetyyliamino-^I,2,47triatsolo^,3-a7kinoksa-liini, sulamispiste 211-214°C.

4-diasetyyliamino-8-kloori-^I,2,4) triatsolo-10 ,3-a7kinoksaliini, sulamispiste 208-210°C.

8-kloori-4-isopropyyliamino-l-metyyli£L, 2,4)-triatsolo/4,3-a7kinoksaliini, sulamispiste 206-208°C.

4-asetyyliamino-l-metyyli-8-kloori-Tl, 2,4/tri-atsolo^,3-a7kinoksaliini, sulamispiste 262-264°C.

15 8-kloori-l-etyyli-4-trimetyyliasetyyliamino-^i,2,47- triatsolo^,3-a7kinoksaliini, sulamispiste 211-213°C.

7,8-difluori-l-etyyli-4-isopropyyliamino-^l,2,4/-triatsolo/4,3-a/kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 151-152°C.

20 4-n-butyryyliamino-8-kloori-l-etyyli-/i,2,4/- triatsolo^,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 185-187°C.

8-kloori-4-dietyyliamino-l-trifluorimetyylisi, 2, 4<7triatsolo^4 ,3-cjT^inoksaliini, hydraatti, sulamispiste 135-136°C.

25 4-amino-8-kloori-l-trifluorimetyyli-^1,2,47-tri- atsolo^4,3-^kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 259-261°C.

4-etyyliamino-8-fluori-l-trifluorimetyyli-/i,2,4/-triatsolo/4,3-a/kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sula-30 mispiste 180-183°C.

8-fluori-4-isopropyyliamino-l-trifluorimetyylisi,2,4,/ triatsolo^4,3-q/kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 185-188°C.

4-dietyyliamino-7,8-dif luor i-l-etyyli-^T., 2,4/-35 triatsolo/3,3-a.7kinoksaliini, sulamispiste 109-111°C.

58 7401 1 l-etyyli-4-etyyliamino-7-fluori-^1,2,4_7triatsolo-(%,3-^/kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 215-219°C.

4-amino-7-metoksi-^1,2,4/triatsolo/^,3-a/kinoksa-5 liini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 262-264°C.

8-kloori-4-isopropyyliamino-l-fenyyli-^l, 2,4,7-triatsolo/4,3-a^kinoksaliini, sulamispiste 183-186°C.

8-kloori-4-etyyliamino-l-fenyyli-/i,2,47triatsolo-Q ,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 254-256°C.

10 7-fluori-4-isopropyyliamino-£L, 2,47triatsolo- £3,3-a7kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 214-216°C.

4-etyyliamino-7-fluori-/l,2,4,/triatsolo,^4,3-a/-kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 216-218°C.

15 4-dietyyliamino-8-fluori-l-trifluorimetyyli- ^1,2,47triatsolo^,3-a7kinoksaliini, sulamispiste 146-149°C.

7,8-dikloori-l-etyyli-4-isopropyyliamino/1,2,4)-triatsolo/3,3-a,/kinoksaliini, sulamispiste 197-198°C.

8. kloori-4-dietyyliamino-l-fenyyli-/l,2,4)-20 triatsolo/4,3-a^kinoksaliini, sulamispiste 194-195°C.

4-asetyyliamino-l-etyyli-7-f luori-^1,2,4^/triatsolo-[4 , 3-a7kinoksaliini, sulamispiste 273-275°C.

4-asetyyliamino-8-kloori-l-trifluorimetyylisi, 2,47triatsolo^, 3-^kinoksaliini, sulamispiste 215-25 216°C.

4-amino-8-kloori-l-fenyyli-^1,2,4)triatsolo/4,2-a.)-kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 273-275°C.

8-kloori-4-etyyliamino-l-trifluorimetyyli-^1,2,4)-triatsolo^,3-^kinoksaliini, sulamispiste 228-230°C.

30 l-etyyli-7-fluori-4-isopropyyliamino-^l,2,4/tri- atsolo^,3-a/kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 178-181°C.

4-amino-8-fluori-l-trifluorimetyyli-^i,2,4/tri-atsolo/3,3-a7kinoksaliini, hydraatti, sulamispis-35 te 260-263°C.

59 7401 1 8-kloori-l-etyyli-4R-fenyyli-isopropyyliamino-^1,2,k)triatsolo^4,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 155-157°C.

4-amino-l-etyyli-7-fluori/l, 2,47triatsolo^*4,3-a7~ 5 kinoksaliini, sulamispiste 285-289°C.

4-amino-l-etyyli-7-metoksi-^l,2,47triatsolo-^4,3-a7kinoksaliini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 255-258°C.

4-asetyyliamino-8-fluori-l-trifluorimetyyli-10 /1,2,4^triatsolo/*4/3-a<7kinoksaliini, sulamispiste 217- 219°C.

4-asetyyliamino-l-etyyli-7-metoksi-^"l,2,4/tri-atsolo/4,3-a7kinoksaliini, sulamispiste 202-205°C.

8-kloori-l-etyyli-4S-fenyyli-isopropyyliamino-15 /1,2,47triatsolo^’4,3-a/kinoksaliini, sulamispiste 156- 157°C.

4-asetyyliamino-8-f luori-^T., 2,4/triatsolo^, 3-a7-kinoksaliini, sulamispiste 240-242°C.

4-asetyyliamino-/l, 2,4./triatsolo^4,3-a7kinoksa-20 liini, sulamispiste 269-272°C.

4-amino-7-flUori-^l, 2,4,/triatsolo/4,3-^/kinoksa-liini, metaanisulfonaatti/ sulamispiste 246-248°C.

4-amino-8-f luori-/l, 2,47triatsolo/*4,3-a/kinoksa-liini, metaanisulfonaatti, sulamispiste 176-178°C.

25 4-asetyyliamino-7-fluori-[1,2,4Jtriatsolo/^,3-a7kinok- saliini, sulamispiste 290-292°C.

8-kloori-4-isopropyyliamino-l-pentafluorietyylisi, 2, 4,7triatsolo/*4,3-^kinoksaliini, sulamispiste 171-174°C.

30 Esimerkki 27 8-kloori-l-etyyli-4-propionyyliamino-£L,2,4^-tri- atsoloA,3-a7kinoksaliini_

Seosta, joka sisälsi 1,25 g (0,005 moolia) 4-ami-no-8-kloori-l-etyyli^l, 2,47triatsolo^’4,3-aTkinoksalii-35 nia (sulamispiste 248-253°C), esimerkin 26 tuotetta.

60 7 4 01 1 ja 15 ml propionianhydridiä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli noin 16 tunnin ajan ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan (^20°C). Kun tämä vaihe oli lopussa, reaktioseos suodatettiin ja saatu saostuma 5 liuotettiin kloroformiin. Tämä orgaaninen liuos suodatettiin ja sitten pestiin ensin vedellä, sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja lopuksi kyllästetyllä suolaliuoksella, jonka jälkeen se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli 10 poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alen netussa paineessa, saatiin jäännösmateriaali, joka sitten kromatografioitiin 150 ml:n silikageelipylväässä kloroformin ja metanolin seos (95:5 tilavuus) eluenttina. Samanlaiset tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja 15 sen jälkeen konsentroitiin vakuumissa, jolloin saatiin kiteinen materiaali, joka edelleen uudelleenkiteytettiin kloroformin ja etyylieetterin seoksesta, jolloin lopulta saatiin 540 mg (36 %) puhdasta 8-kloori-l-etyyli-4-pro-pionyyliamino-^1,2,4^triatsolo^4,3-a^kinoksaliinia, su-20 lamispiste 212-215°C.

Anal, laskettu C^H^CIN^O:lie: C, 55,36; H, 4,64; N, 23,06, havaittu: C, 54,91; H, 4,59; N, 22,76.

Claims (3)

7401 1

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten Cl, 2,4.7triatsolo/4, 3-47kinoksaliini-4-amiini-5 johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, R, lNS-.......N (i) X 15 jossa kaavassa X ja X^tarkoittavat vetyä, fluoria, klooria, bromia tai metoksia, on vety, alempi alkyyli, alempi per-fluorialkyyli tai fenyyli ja R2 ja R^ tarkoittavat vetyä,alempaa alkyyliä, fenyylialkyyliä, jonka alkyyliosassa on enintään kolme hiiliatomia, tai alkanoyyliä, jossa on 2-5 hiiliatomia, 20 sillä edellytyksellä, että ainakin toinen substituenteista R0 , , 1 * ja R3 on muu kuin vety, kun X ja X kumpikin tarkoittavat vetyä ja on vety tai metyyli; tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, pipe- ratsinorenkaan, tunnettu siitä, että 4-klooriyhdiste, 25 jonka kaava on ‘WHE 30 rrr jossa X, X* ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 35 reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on HNR2R3, jossa R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, paitsi alkanoyyliä, jolloin saadaan vastaava 4-aminoyhdiste, ja haluttaessa saatu kaavan 7401 1 (I) mukainen 4-aminoyhdiste, jossa ainakin toinen substituen-teista Rj ja on vety, saatetaan reagoimaan sopivan alkaani-happoanhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 4-amiinijohdannainen, jossa R2 ja/tai R^ on alkanoyyli, ja/tai 5 haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-etyyli-4-etyyliamino-£1,2,47triatsolo/^, 3-^kinoksaliini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 8-fluori-4-isopropyyli-amino^l,2,47triatsolo^4,3-a7kinoksaliini. β . 7401 1