FI90548C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90548C FI90548C FI885518A FI885518A FI90548C FI 90548 C FI90548 C FI 90548C FI 885518 A FI885518 A FI 885518A FI 885518 A FI885518 A FI 885518A FI 90548 C FI90548 C FI 90548C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isopropyl
- dihydro
- compound
- formula
- oxadiazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i 90548
Menetelmå uusien terapeuttisesti kåyttcikelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini-johdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintb koskee uusien kaavan I mukaisten 4,5-di- hydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[1,5-a]kinoksaliini-johdannaisten valmistusta oc?" r5 Å 15 O-M N~~0 , O N // \ , jossa kaavassa on R~j \_Rltai^/ ’r jolloin R on
Cj^-alkyyli, syklopropyl tai C1.3-alkoksimetyyli, ja R5 on vety tai halogeeni. Nåmå yhdisteet ovat kåyttokelpoisia 20 psykofarmaseuttisesti hoidettaessa keskushermostosystee-min sairauksia, esim. kouristuksenvastaisina ja tuskati-lojenvastaisina aineina.
On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, c. Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), ettå spesifiset 25 kohdat selkarankaisten keskushermostosysteemisså omaavat korkean spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatse-piinien sitomiseen. Nåitå kohtia kutsutaan bentsodiatse-piinireseptoreiksi.
EP-patenttijulkaisusta 70 518 tunnetaan imidatso-30 kinoksaliiniyhdisteitå, joiden 3-asemaan on liittynyt karboksyylifunktio. Nåillå yhdisteillå ilmoitetaan olevan kardiotoninen vaikutus. Julkaisussa ei mainita mitåån yh-disteiden mahdollisesta affiniteetista bentsodiatsepiini-reseptoreihin.
35 FI-patenttijulkaisussa 82 050 kuvataan yhdisteitå, jotka eroavat nyt kuvatuista yhdisteistå 5-asemassa ole- . van substituentin suhteen.
.....___ 2 90548
Nyt on havaittu, etta uuden imidatsokinoksaliini-ryhmén jasenillå on vahva affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoreihin, mika tekee ne kayttOkelpoisiksi farmaseut-tisissa valmisteissa.
5 Kaavan I mukaisia yhdisteita voidaan valmistaa si- ten, etta a) yhdiste, jonka kaava on
UL.X
Λ jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edelia ja Y on dietyylifos- 15 faattiryhma, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on cn-ch2-r3 (III) 20 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edelia, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh-dannainen
Γ N
25 COOH
kA Ao <ivi R5 λ 30 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edelia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R1-C(=ΝΟΗ)ΝΗ2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edelia, jolloin saadaan kaa- 35 van I mukainen yhdiste, jossa R3 on 3 90548
"λ' J
Ν—C.Ri 5 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellå.
Reaktio suoritetaan edullisesti emåksisisså olo-suhteissa, esim. emåksen låsnåollessa ja emåksistå ovat edullisia alkalimetallit, esim. kalium tai natrium, al-koksidit tai hydridit. Reaktio suoritetaan edullisesti 10 orgaanisen liuottimen låsnåollessa, joka ei ole reaktii-vinen reagoivien aineiden ja lopputuotteiden kanssa reak-tio-olosuhteissa, erityisesti vedettåmåsså liuottimessa ja edullisesti vedettOmåsså aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa (DMF) tai vastaavassa. KSytetty låm-15 pdtilaalue voi olla mikå tahansa sopiva alue, jossa reaktio tapahtuu kohtuullisella nopeudella ja jossa reaktio tapahtuu ilman kohtuutonta viivytystå ja låmpotilavåli -40°C:sta noin huoneenlåmpåtilaan on siten yleenså erityi-sen sopiva.
20 Låhtoaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saata- villa olevista orgaanisista yhdisteistå ja kåyttåen hyvin tunnettuja synteettisiå menetelmiå, kuten on kuvattu jul-kaisussa Synthesis, vol 10, s. 681 - 682.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia 25 ominaisuuksia voidaan valaista måårittåmållå niiden kyky syrjåyttåå radioaktiivisesti merkitty flunitrazepam bent-sodiatsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjåyttåmisakti-viteetti voidaan todeta måårittåmållå ED50-arvo. ED50-arvo 30 tarkoittaa sita testiaineen annosta (mg/kg), joka aikaan-saa flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen bentsodiatse-piinireseptoreihin elåvisså soluissa våhenemisen 50 %:iin kontrolliarvosta.
Tållainen in vivo -koe on suoritettu seuraavasti: 35 Periaate. 20 minuuttia 3H-flunitrazepamin (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annostuksen jålkeen on spesifinen <~r______^ 4 90548 3H-FNM+sitoutumisen måårå aivojen bentsodiatsepiiniresep-toreihin saavuttanut maksimiarvonsa. Tåmå 3H-FNM:n spesi-finen sitoutuminen voidaan eståå osittain tai kokonaan antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologises-5 ti aktiivisia bentsodiatsepiinejå sekå eråitå bentsodiat-sepiinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48 212 - 218 (1978)].
Testimenetelmå. Testiaineiden suspensio (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:n Duphasol X:n (TM Duphar, risiinidljyn 10 etyleeni-oksidijohdannaisen dljyjen ja muiden veteen liu-kenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) sonifikoimalla 10 minuutin ajan Branson B 15 -mikrokårki-ultraåånilaitteella. Kolmen hiiren ryhmiå (naaraspuoli-sia, NMR, 18 - 22 g) injektoidaan testiaineella 100 mg/kg 15 intraperitoneaalisesti. 15 minuuttia testiaineen antami- sen jålkeen hiirille annetaan 4 pCi intravenaalisesti 3H-FNM (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista suola-liuosta. 20 minuuttia 3H-FNM:n antamisen jålkeen hiiret tapetaan leikkaamalla påå poikki, etuaivot poistetaan no-20 peasti (30 sekunnissa) ja homogenisoidaan 12 ml:aan jåå-kylmåa 25 mM KH2P04, pH 7,1, kayttåen Ultra-Turrax-homo-genisaattoria, joka on sovitettu N 10 -runkoon. Kaksi 1 ml:n eraa suodatetaan valittbmåsti Whatman GF/c -lasi-kuitusuodattimen låpi ja peståån 2x5 ml:11a edellå mai-25 nittua puskuriliuosta. Radioaktiivisuuden måårå suodatti-milla mååritetåån kåyttåen tavanomaista tuikelaskemista. Yksi ryhmå kåsittelemåttomiå hiiriå toimii vertailuna. 1 -3 hiireen injektoidaan 25 pg/kg clonazepamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM, 3H-FNM:n ei-spesifisen sitoutumisen 30 måårån måårittåmiseksi, jonka pitåisi olla vålillå 8 - 15 % kokonaissitoutumisesta. Kun annokset 100 mg/kg inhi-boivat enemmån kuin 50 % spesifistå 3H-flunitrazeoamin si-toutumista, koeyhdisteitå annetaan annoksina, jotka ovat luokkaa 3,16 kertaa pienempiå kuin 100 mg/kg. Testiaineen 35 ED50 mååritellåån annoksena, joka inhiboi 50 % spesifisestå 3H-FNM:n sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on se måå- 5 90548 rå, joka sitoutuu vertailuhiirisså miinus se måårå, joka sitoutuu clonazepamilla kåsitellyillå hiirilla.
Tulokset. ED50-arvo mååritetåån annos/vastekåyril-tå. Mikåli testiainetta annetaan vain yksi annos, ED50-5 arvo lasketaan seuraavasti, edellyttåen ettå spesifisen sitoutumisen inhiboituminen on vålillå 25 - 75 %: ED™ = (annettu annosmåårå) „ 1 50 x - mg/kg
r C
10 - - 1 c
x J
jossa C0 on spesifinen sitoutuminen kontrollihiirissa ja Cx spesifinen sitoutuminen testiaineella kasitellyisså 15 hiirisså.
Koetulokset, jotka on saatu testaamalla eråitå keksinnOn mukaisia yhdisteitå, ilmenevåt seuraavasta tau-lukosta I.
Taulukko I
20 Yhdiste ED50 (mg/kg) 3 0,33 6 0,28
Seuraavassa kaavan I mukaisia yhdisteitå on ver-25 rattu 3H-flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen suhteen FI-patenttijulkaisusta 82 050 tunnettuihin yhdisteisiin. Tulokset on ilmoitettu IC50-arvoina (testiyhdisteen kon-sentraatio (mg/ml), joka inhiboi 3H-flunitrazepamin spe-sifistå sitoutumista 50-%-isesti) ICrn = (kaytetty testiyhdisteen 1 , , 50 konsentraatio) x - m9/ml (? ‘) jossa CQ on kontrollianalyysisså saatu spesifinen sitou-35 tuminen ja Cx on testianalyysisså saatu spesifinen sitoutuminen.
6 90548
Taulukko II
'o I 1
R R
(<*) (B)
Yhdiste R In vitro 10 Esimerkki IC50
No. (mg/ml) /°¾ 3 (a) -CH 0.82 15 ^ 6 (P) <£ 3.7 20 *) 1E (p) -CH3 11.0 *) 2D (a) _<] 19-4 * FI 82 050 25 Tulokset osoittavat, ettå kaavan I mukaisissa yh- disteisså esiintyvS isopropyyliryhmS saa aikaan odotta-mattoman voimakkaan affiniteetin bentsodiatsepiiniresep-toreihin.
KeksintOS kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavis-30 sa esimerkeissS.
Esimerkki 1 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiat-soli a) 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-35 oksadiatsoli
Etyyliformyyliaminometyylikarboksylaatin (150 mmol) ja syklopropyylikarboksiamidioksiimin 7 90548 (100 mmol) liuokseen 100-%:isessa EtOH:ssa (100 ml) lisattiin natriumia (200 mg) ja murskattua molekyyllseulaa (4 A) (10 g). NSin saatua seosta sekoitettiin ja palau-tusjaahdytettiin kahdeksan tuntia. Seos jaahdytettiin 5 huoneeniampdtilaan, suodatettiin suodatusaineen lapi ja suodos haihdutettiin tyhjidssa. Oljypitoinen jaånnds erotettiin CHCl3-faasiin, joka kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin.
3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 10 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 3-metoksimetyyli-5-formyyliamino-l,2,4-oksadiatsoli val-mistettiin tåsmålleen samalla tavalla vastaavista karbok-siamidioksiimeista.
b) 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksa-15 diatsoli
Sekoi te11uun 3-syklopropyy1i-5-formyy1i aminome tyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (100 ml) lisattiin ti-poittain P0C13 (60 mmol) 0°C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 20 minuuttia 0°C:ssa, minka jaikeen lisattiin Na2C03:n (60 mmol) liuos H20:ssa (50 ml). Seos lammitettiin huo-neeniampfitilaan, minka jaikeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjidssa. Jaannds ka-siteltiin eetterilia, dekantoitiin ja liuos haihdutet-25 tiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste dljyna. 5ljya kay- tettiin jatkossa ilman lisapuhdistusta. Yhdiste karakte-risoitiin sen IR-absorptiovyi)hykkeesta 2160 cm'^ssa.
3-etyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-30 diatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-ok-sadiatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metoksimetyyli-5-isosyaanimetyyli-l, 2,4-oksadi-35 atsoli valmistettiin 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminome- 8 90548 tyyli-1,2,4-oksadiatsolista samalla tavalla.
IR: cm'1: 2170.
Esimerkki 2 5 5-syklopropyyli-5-isosyanimetyyli-l,2,4-oksadiat- soli a) Formyyllamlnometyyllkarboksatnidloksiiml 0,55 mol juuri valmistettua hydroksiamiinia liuo-tettuna 370 ml:aan metanolia llsåttiin 53,6 g:aan 10 (0,638 mmol) N-formyyliaminoasetonitriilia. LisSyksen ai- kana kaytettiin jaShaudetta pitamaan lampOtila 20°C:n alapuolella. Liuoksen annettiin seista huoneeniampttti-lassa ydn yli, jonka jaikeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta vaaleina kiteina. Hajoaa 104 -15 110°C:ssa.
b) 3-formyyliamino-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jonka muodostivat 35 ml etyyliasetaattia, 20 g formyyliaminometyylikarboksamidioksiimia, 1 g nat-riumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4 Å), palau-20 tusjaahdytettiin 300 ml:ssa EtOH kahdeksan tunnin ajan, jonka jaikeen lisattiin viela 1 g natriumia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma Oljyinen jaannOs suspendoitiin 300 ml:aan CHC13, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta 25 oijyna. H-NMR (60 MHz CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t, J = 8 Hz), 2,9 (2H, q, J = 8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (IH, le-vea-NH), 8,25 (IH, s).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista etyy-liestereista samalla tavalla: 30 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatso li. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J = 3 Hz), 7,4 (IH, levea-NH), 8,25 (IH, s).
3-formyyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l, 2,4-oksadiatsoli. H-NMR (60 MHz, CDC1,) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 35 (4H, s+d, J = 6 Hz), 7,8 (IH, levea-NH), 8,25 (H, s).
9 90548 c) 5-syklopropyyli-3-formyyliaroinometyyli-l,2,4-oksadiatsoli O-syklopropaanikarbonyyliformyyliaminoetaaniamidi-oksiimi (M = 185, 3,13 mol, 1 000 g, 58 %) liuotettiin 5 demineralisoituun vesijohtoveteen (900 ml).
O-syklopropaanikarbonyyliformyylietaaniamidioksii-mi valmistettiin asyloimalla oksiimi asetonissa ja se si-sSltaa trietyyliammoniumkloridia moolisuhteessa 1:1.
Liuosta palautusjaahdytettiin neljfin tunnin ajan. 10 HPLC:lia tarkistettiin, ettå reaktio oli mennyt loppuun asti. Liuos jååhdytettiin 20°C:seen, suodatettiin ja suo-dos uutettiin kolme kertaa 400 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutokset kuivattiin natrium-sulfaatilla (120 g) vShintåan neljå kertaa samalla se-15 koittaen.
Natriumsulfaatti poistettiin dekantoimalla ja suo-dattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-sikkoyhdistettå Oljyna. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (N4H, m), 2,8 (IH, m), 4,5 (2H, d, J = 6 Hz), 7,8 (IH, 20 levea-NH), 8,2 (IH, s).
d) 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksa-diatsoli
Sekoitettuun 5-syklopropyyli-3-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin 25 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa lisattiin tipoittain P0Cl3:a (60 mmol) 0°C:ssa. TMman jålkeen seosta pidettiin 30 minuuttia 0°C:ssa samalla sekoittaen, minka jaikeen lisattiin liuos, joka sisålsi Na2C03:a (60 mmol) H20:ssa (50ml). Seos låmmitettiin huoneenlåmpdtilaan, 30 minka jaikeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiGssa. Jéannds kåsiteltiin eetterilia, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-sikkoyhdistetta OljynM. 01 jy kaytettiin jatkossa ilman lisapuhdistusta. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorp-35 tiovydhykkeesta 2160 cm^-.ssa.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 5- metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metok-^ . simetyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistet- 10 90 548 tiin samalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat Oljya ja ne karakterisoitiin niiden venyneesta IR-vyOhykkeesta 2160 cm'1:ssa.
Esimerkkl 3 5 Metoksiamidioksiimi 2,3 g natriumia 33 mlrssa metanolia ja 6,55 g hyd-roksiamiinin vetykloridia 66 ml:ssa kuivaa metanolia se-koitettiin, seos suodatettiin ja 78 g metoksiasetonitrii-lia lisattiin tipoittain suodokseen. Seoksen annettiin 10 seista 48 tuntia. Taman jaikeen seos jaahdytettiin 4°C:seen. Suodatus ja suodoksen haihduttaminen antoi 8,7 g otsikkoyhdistetta.
Seuraavat yhdisteet syntetisoitiin sopivista nit-riileista analogisella tavalla: 15 asetamidioksiimi propionamidioksiimi syklopropyylikarboksamidioksiimi isopropyylikarboksamidioksiimi Esimerkki 4 20 a) N-etoksalyyli-N-isopropyYli-2-nitroaniliini
Sekoitettuun, jailia jaahdytettyyn 2-isopropyyli-amino-nitrobentseenin (19,5 g, 0,1 mol) ja trietyyliamii-nin (15 ml, 0,11 mol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (THF, 200 ml) lisattiin tipoittain etoksalyylikloridia. 25 jaahaude poistettiin ja seosta palautusjaahdytettiin kol- men tunnin ajan. Saostunut trietyyliammoniumkloridi suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin tyhjiOssa, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta oljyna.
Samalla tavalla valmistettiin 2-kloori-N-etoksa-30 lyyli-N-isopropyyli-6-nitroaniliini 2-kloori-N-isopropyy- li-6-nitroaniliinista ja etoksalyylikloridista. Tuote eristettiin Oljyna.
b) 3,4-dihydro-4-isopropyyli-2-hydroksi-3-oksoki-noksaliini-l-oksidi 35 N-etoksalyyli-N-isopropyyli-2-nitroaniliinin (28 g, 0,1 mol) etanoliliuosta (250 ml) kasiteltiin 11 90548 5-%:isella Pd/C:lla (1 g) ja hydrattiin normaaliolosuh-teissa. Kun hydraus oli mennyt loppuun, lisåttiin metylee-nikloridia (200 ml) tuotteen liuottamiseksi. Pd/C suoda-tettiin pols ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin ot-5 sikkoyhdistetta vaaleina kitena. Sp. 229 - 231°C.
Samalla tavalla valmistettiin 8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinia 2-kloo-ri-N-etoksalyyli-N-isopropyyli-6-nitroaniliinista hydraa-malla kayttåen metyleenikloridia liuottimena. Sp. 228 -10 229°C.
c) 1,2,3,4-tetrahydro-l-isopropyyli-2, 3-dioksoki-noksaliini 3.4- dihydro-4-isopropyyli-2-hydroksi-3-okso-kinok-saliini-l-oksidin (15,5 g, 0,07 mol) ja trifenyylifosfii- 15 nia (26,2 g, 0,1 mol) liuosta dimetyyliformamidissa (DMF) (100 ml) sekoitettiin 120°C:ssa 12 tuntia, minkå jålkeen liuotin haihdutettiin tyhjiiissa. jaannosta sekoitettiin metyleenikloridissa (150 ml), jolloin muodostunut trife-nyylifosfiinioksidi liukeni. Tuote otettiin talteen vaa-20 leina kiteina suodattamalla. Sp. 227 - 228°C.
d) 4-isopropyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioksopy-rido[2,3-b]pyratsiini
Sekoitettuun 3-amino-2-isopropyyliamino-pyridiinin (2,0 g, 10,6 mmol) ja trietyyliamiinin (4,8 ml, 25 34,8 mmol) liuokseen tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisat- tiin tipoittain etoksalyylikloridia (2,68 ml, 24 mmol). Sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia liséyksen jalkeen.
Seos suodatettiin lasisuodatussuppilon lapi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistetta valkoi-30 sina kiteina. Sp. 246 - 247°C.
Esimerkki 5
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso- [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaatti (yhdiste 1) (ei kaavan I mukainen)
35 Liuos A
1.2.3.4- tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinok-saliini (20 g, 0,1 mol) liuotettiin kuivaan DMFriin f" ·...
12 9 0548 (250 ml) samalla sekoittaen, jonka jaikeen lisattiin ka-lium-t-butoksia (14,5 g, 0,13 mol). Sekoitettu liuos jsah-dytettiin typpiatmosfaarissS -30°C:seen, minkå jaikeen lisattiin dietyylikloorifosfaattia (18,5 ml, 9,13 mol).
5 Sitten seoksen lSmpOtilan annettiin nousta 10°C:seen, en-nen kuln se jaileen jaahdytettiin -30°C:seen ja sekoitet-tiin liuoksen B kanssa.
Liuos B
Kalium-t-butylaattia (14,5 g, 0,13 mol) liuotet-10 tiin kuivaan DMF:iin (150 ml) samalla sekoittaen huoneen-lSmpdtilassa. Låmpotila alennettiin -40°C:seen ja lisat-tiin etyyli-isosyanometyylikarboksylaattia (14,3 ml, 0,13 moolia). Kun liuosta oli sekoitettu 10 minuuttia -40°C:ssa, se lisattiin liuokseen A.
15 Lopullista seosta sekoitettiin 30 - 60 minuuttia ilman ulkopuolista jååhdytystå. YliméMråisen emåksen neu-traloimiseksi lisSttiin etikkahappoa ennen DMF:n poista-mista tyhjidhaihdutuksella.
Tummaa dljyista jaanncista kasiteltiin sitten seok-20 sella H20/EtAc - 100 ml/30 ml. Nain aikaansaatiin raa'an lopputuotteen saostuminen vaaleina kiteina.
Raa'an lopputuotteen sisaltama lahtomateriaali poistettiin uuttamalla CH2C12-liuos 4N NaOH:lla. Lopul-linen saanto 19,8 g. Sp. 158 - 159°C.
25 Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso- propyyli-3-(5-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 214 - 215°C, 1,2,3,4-tet-rahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinista ja 3-iso-syaanimetyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 2). 30 Samalla tavalla valmistettiin 3-(5-syklopropyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-ok-soimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 168 - 170°C, 1,2,3,4- tetrahydro-l-isopropyyli-2,3-dioksokinoksaliinista ja 3-isosyaanimetyyli-5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsolista 35 (yhdiste 3).
I; 13 90548
Samalla tavalla valmistettiin 6-kloori-3-(5-syk-lopropyyli-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-iso-propyyli-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 219 -221°C, 5-kloori-1,2,3,4-tetrahydro-1-i sopropyy1i-2,3-di- 5 oksokinoksaliinista ja 5-syklopropyyli-3-isosyaanimetyy-li-1,2,4-oksadiatsolista (yhdiste 4).
Esimerkkl 6 3-( 3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4,5- dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[ 1,5-a]kinok-10 saliini
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso-[1,5-a]kinoksaliini-4-karboksylaatin (3 g), syklopropyy-likarboksamidioksiimin (5 g) ja murskatun molekyyliseulan 4 Å (6 - 10 g) seos lisåttiin 100-%:iseen EtOHriin 15 (50 ml), johon oli etukåteen liuotettu natriumia (200 mg). Seosta sekoitettiin palautusjåahdytysiampoti-lassa kahden tunnin ajan, jonka jålkeen se jaahdytettiin huoneeniamptttilaan ja siihen lisåttiin CH2C12 (50 ml) mahdollisen saostuneen tuotteen liuottamiseksi, suodatet-20 tiin suodatinainekerroksen lapi ja sen jaikeen suodoksen tilavuus vahennettiin n. 15 ml:aan tyhjibhaihdutuksella. Nain aikaansaatiin otsikkoyhdisteen saostuminen valkoisi-na kiteina, saanto suodatuksen jaikeen 2,7 g. Sp. 206 -207°C (yhdiste 6).
25 Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso- propyyli-3-(3-metyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-okso-imidatso[l,5-a]kinoksaliinia, sp. 222 - 223°C, reaktiolla etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[1,5-a]ki-noksaliini-3-karboksylaatin ja metyylikarboksamidioksii-30 min vaiilia (yhdiste 7).
Samalla tavalla valmistettiin 4,5-dihydro-5-iso-propyyli-3-(3-metoksimetyyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-oksoimidatso[l,5-a]kinoksaliini, sp. 195 - 196°C, reaktiolla etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso-35 [1,5-a]kinoksaliini-3-karboksylaatin ja metoksimetyyli- karboksamidioksiimin vaiilia (yhdiste 8).
&
Claims (3)
1. MenetelmS uusien terapeuttisesti kåyttttkelpois-ten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[l,5-a]kin-5 oksaliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 10 R5 O—N N~° jossa R3 on ^ \ R] tai , , jol loin R1 on C^.j- alkyyli, syklopropyyli tai C^j-alkoksimetyyli, ja R5 on vety tai halogeeni, tunnettu siitM, etta a) yhdiste, jonka kaava on Ofr ‘Y'nAo (II> 25 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellå ja Y on dietyylifos-faattiryhmå, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CN-CH2-R3 (III) 30 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellå, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh-dannainen is 90548 prr N COOH kX »I»
5 V λ jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edelia, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10 R1-C(=NOH)NH2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edelia, jolloin saadaan kaa-van I mukainen yhdiste, jossa R3 on 15 n-^r1 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edelia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun net t u siita, etta valmistetaan 3-(5-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-3-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatsot1,5-a]kinoksaliini.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, t u n-25 n e t t u siita, etta valmistetaan 3-(3-syklopropyyli- 1.2.4- oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-imidatso[1,5-a]kinoksaliini. n- .. 16 90 548
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK642287 | 1987-12-08 | ||
| DK642287A DK160876C (da) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI885518A0 FI885518A0 (fi) | 1988-11-28 |
| FI885518A FI885518A (fi) | 1989-06-09 |
| FI90548B FI90548B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90548C true FI90548C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=8148726
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4968682A (fi) |
| EP (1) | EP0320136B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01190684A (fi) |
| KR (1) | KR0133079B1 (fi) |
| AT (1) | ATE109147T1 (fi) |
| AU (1) | AU613125B2 (fi) |
| CA (1) | CA1327797C (fi) |
| DE (1) | DE3850861T2 (fi) |
| DK (1) | DK160876C (fi) |
| ES (1) | ES2056941T3 (fi) |
| FI (2) | FI90548C (fi) |
| IE (1) | IE66336B1 (fi) |
| IL (1) | IL88313A (fi) |
| NO (1) | NO169540C (fi) |
| NZ (1) | NZ227212A (fi) |
| PH (1) | PH24818A (fi) |
| PT (1) | PT89170B (fi) |
| ZA (1) | ZA888558B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
| US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| US5602252A (en) * | 1989-11-17 | 1997-02-11 | Berlex Laboratories, Inc. | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
| DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
| US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
| US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
| KR100207360B1 (ko) * | 1991-06-14 | 1999-07-15 | 돈 더블유. 슈미츠 | 이미다조[1,5,-a]퀸옥살린 |
| JPH0525037A (ja) * | 1991-07-01 | 1993-02-02 | Upjohn Co:The | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
| ES2177539T3 (es) * | 1992-02-13 | 2002-12-16 | Upjohn Co | Benzoxacinas 4-oxo- y 4h-imidazo(5,1-c)(1,4) utilez como agentes de union de receptores de benzodiacepina. |
| TW274550B (fi) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
| AU1599395A (en) * | 1994-01-03 | 1995-08-01 | Cocensys, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
| US5792766A (en) | 1996-03-13 | 1998-08-11 | Neurogen Corporation | Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands |
| EP1978966A4 (en) * | 2006-01-23 | 2010-11-10 | Amira Pharmaceuticals Inc | TRICYCLIC INHIBITORS OF 5-LIPOXYGENASE |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5823693A (ja) * | 1981-07-16 | 1983-02-12 | ユ−エスヴイ−・フア−マシユ−テイカル・コ−ポレ−シヨン | イミダゾキノキザリン化合物類 |
| US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
| DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
| DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK161148C (da) * | 1988-06-14 | 1991-11-18 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
-
1987
- 1987-12-08 DK DK642287A patent/DK160876C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-07 IE IE334788A patent/IE66336B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 IL IL88313A patent/IL88313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 PH PH37802A patent/PH24818A/en unknown
- 1988-11-16 ZA ZA888558A patent/ZA888558B/xx unknown
- 1988-11-21 AT AT88310982T patent/ATE109147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-21 ES ES88310982T patent/ES2056941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 DE DE3850861T patent/DE3850861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-21 EP EP88310982A patent/EP0320136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 FI FI885518A patent/FI90548C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 CA CA000584610A patent/CA1327797C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-06 PT PT89170A patent/PT89170B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 AU AU26602/88A patent/AU613125B2/en not_active Ceased
- 1988-12-06 NZ NZ227212A patent/NZ227212A/xx unknown
- 1988-12-06 KR KR1019880016202A patent/KR0133079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-07 US US07/281,090 patent/US4968682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 NO NO885442A patent/NO169540C/no unknown
- 1988-12-08 JP JP63308994A patent/JPH01190684A/ja active Pending
-
1990
- 1990-01-03 US US07/460,310 patent/US4999354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-23 FI FI925309A patent/FI93836C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90548C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
| EP0362695B1 (de) | Pyrrolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| EP1832590B1 (en) | Heterotricyclic compounds as CRF receptor antagonists | |
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2002532501A (ja) | キノリン誘導体 | |
| CA2258885A1 (en) | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists | |
| FI87458C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazo(1,5-a)(1,4)bensodiazepin-6-on-derivat | |
| EP0370236B1 (de) | Indolocarbazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| US5128338A (en) | Imidazo [1,2-c] quinazoline compounds | |
| US4727153A (en) | Oxadiazolyl intermediates | |
| FI76800C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-imidazolyl)pyrrolo/3,2-ij/kinoliner och 2-(2-imidazolyl)azepino /3,2,1-hi/indoler, vilka aer antagonister mot 2-adrenergiska receptorer. | |
| FI92203B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 4-okso-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH11502857A (ja) | ビス−インドリルマレイミド類の合成 | |
| JP2007297411A (ja) | イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸の誘導体、その製造およびそれを含む薬物 | |
| FI74011C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,2,4/triazolo/4,3-a/kinoxalin-4-aminderivat. | |
| US5100895A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| FI83325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
| KR0130978B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 제조방법 및 용도 | |
| CZ285797B6 (cs) | Deriváty 5H,10H-imidazo/1,2-a/indeno/1,2-e/pyrazin-4-onu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| Mahmoud et al. | [3, 1] Oxazino [5′, 4′: 5, 6]-, pyrido [3′, 2′: 5, 6]-, pyrimidino [5′, 4′: 5, 6]-, and pyrrolo [3′, 2′: 5, 6] pyrano [3, 2-c] chromene derivatives from 9-amino-7-(4-chlorophenyl)-6-oxo-6 H, 7 H-pyrano [3, 2-c] chromene-8-carbonitrile |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |