FI93836C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93836C FI93836C FI925309A FI925309A FI93836C FI 93836 C FI93836 C FI 93836C FI 925309 A FI925309 A FI 925309A FI 925309 A FI925309 A FI 925309A FI 93836 C FI93836 C FI 93836C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrido
- dihydro
- oxadiazole
- oxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
93836
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-di-hydro-4-okso-5-isopropyyli-lmidatso [ 1,5-a] pyrido [ 2,3-e]py-ratsiinijohdannaisten valmistamiseksi s 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 885518 (Patentti 90548)
Keksintö koskee uusien 4,5-dihydro-4-okso-5-isopro-pyyli-imidatso[1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on 10 r^\ 3 (I) A.
15 0-N H-0 jossa R3 on L \Y , // \ tai COOR' 20 jolloin R' on (Cx_6)-alkyyli tai syklopropyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sairauksia, esim. kouristuksen-vastaisina ja tuskatilojenvastaisina aineina.
FI-patenttijulkaisusta 82 050 tunnetaan imidatso-[1,5-a]kinoksaliiniyhdisteitä, joilla on samankaltainen , . 25 vaikutus kuin nyt kuvatuilla yhdisteillä. Kaavan I mukai- < 1 · set yhdisteet ovat kuitenkin imidatso[l,5-a]pyrido-[2,3-e]pratsiinijohdannaisia ja eroavat siten rakenteeltaan niin paljon mainituista tunnetuista yhdisteistä, ettei voi olettaa, että kyseisillä eri tyyppiä olevilla yh-30 disteillä olisi samat terapeuttiset ominaisuudet.
• EP-patenttijulkaisusta 70 518 tunnetaan imidatsoki- noksallinijohdannaisia, joilla ilmoitetaan olevan kardio-toninen aktiivisuus. Julkaisussa ei kuvata imidatso-[1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiiniyhdisteitä.
35 On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, c.
Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), että spesifiset 93836 2 kohdat selkärankaisten keskushermostosysteemissä omaavat korkean spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatse-piinien sitomiseen. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatse-piinireseptoreiksi.
5 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoreihin, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi farmaseuttisissa valmisteissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si-10 ten, että a) yhdiste, jonka kaava on
OTT
15 ^>^N^0 (II) λ jossa Y on dietyylifosfaattiryhmä, saatetaan nitriilin kanssa, jonka kaava on 20 cn-ch2-r3 (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh-25 dannainen r · < ( · l t · r*\
COOH
f n T (IV) 30 N"^0 λ saatetaan reagoimaan karboksiamidioksiimin kanssa, jonka kaava on 35 R'-C(=N0H)NH2 (V) 93836 3 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R3 on - N ^ R1 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksisissä olosuh-10 teissä, esim. emäksen läsnä ollessa ja emäksistä ovat edullisia alkalimetallit, esim. kalium tai natrium, alkok-sidit tai hydridit. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, joka ei ole reaktiivinen reagoivien aineiden ja lopputuotteiden kanssa reaktio-olo-15 suhteissa, erityisesti vedettömässä liuottimessa ja edullisesti vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyli formamidissa (DMF) tai vastaavassa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa sopiva alue, jossa reaktio tapahtuu kohtuullisella nopeudella ja jossa reak-20 tio tapahtuu ilman kohtuutonta viivytystä ja lämpötila- väli -40 eC:sta noin huoneenlämpötilaan on siten yleensä erityisen sopiva.
Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saatavilla olevista orgaanisista yhdisteistä ja käyttäen hyvin , . 25 tunnettuja synteettisiä menetelmiä, kuten on kuvattu jul- e · < kaisussa julkaisussa Synthesis, voi 10, s. 681 - 682.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitrazepam bentsodi-30 atsepiinireseptoreista.
i* Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktivi- t teetti voidaan todeta määrittämällä ED50-arvo. ED50-arvo tarkoittaa sitä testiaineen annosta (mg/kg), joka aikaansaa flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen bentsodiatse-35 piinireseptoreihin elävissä soluissa vähenemisen 50 %:iin kontrolliarvosta.
93836 4 Tällainen in vivo -koe on suoritettu seuraavasti:
Periaate: 20 minuuttia 3H-flunitrazepamin (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annostuksen jälkeen on spesifinen 3H-FNM-sitoutumisen määrä aivojen bentsodiatsepiiniresep-5 toreihin saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan estää osittain tai kokonaan antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiinejä sekä eräitä bentsodiatse-piinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur. J. Phar-10 macol. 48 212 - 218 (1978)].
Testimenetelmä: Testiaineiden suspensio (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:n Duphasol X:n (TM Duphar, risiiniöljyn etyleeni-oksidijohdannaisen öljyjen ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) 15 sonifikoimalla 10 minuutin ajan Branson B 15 -mikrokärki-ultraäänilaitteella. Kolmen hiiren ryhmiä (naaraspuolisia, NMR, 18 - 22 g) injektoidaan testiaineella 100 mg/kg int-raperitoneaalisesti. 15 minuuttia testiaineen antamisen jälkeen hiirille annetaan 4 pCi intravenaalisesti 3H-FNM 20 (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista suolaliuosta. 20 minuuttia 3H-FNM:n antamisen jälkeen hiiret tapetaan leikkaamalla pää poikki, etuaivot poistetaan nopeasti (30 sekunnissa) ja homogenisoidaan 12 ml:aan jääkylmää 25 mM KHjP04, pH 7,1, käyttäen Ultra-Turrax-homogenisaattoria, 25 joka on sovitettu N 10 -runkoon. Kaksi 1 ml:n erää suoda- < 1 · tetaan välittömästi Whatman GF/c -lasikuitusuodattimen läpi ja pestään 2x5 ml:11a edellä mainittua puskuri-liuosta. Radioaktiivisuuden määrä suodattimilla määritetään käyttäen tavanomaista tuikelaskemista. Yksi ryhmä kä-30 sittelemättömiä hiiriä toimii vertailuna. 1-3 hiireen : injektoidaan 25 pg/kg clonazepamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM, 3H-FNM:n ei-spesifisen sitoutumisen määrän määrittämiseksi, jonka pitäisi olla välillä 8 - 15 % kokonaissi-toutumisesta. Kun annokset 100 mg/kg inhiboivat enemmän 35 kuin 50 % spesifistä 3H-flunitrazepamin sitoutumista, koe-yhdisteitä annetaan annoksina, jotka ovat luokkaa 3,16 93836 5 kertaa pienempiä kuin 100 mg/kg. Testiaineen EDS0 määritellään annoksena, joka inhiboi 50 % spesifisestä 3H-FNM:n sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on se määrä, joka sitoutuu vertailuhiirissä miinus se määrä, joka sitoutuu 5 clonazepamilla käsitellyillä hiirillä.
Tulokset: ED50-arvo määritetään annos/vastekäyril-tä. Mikäli testiainetta annetaan vain yksi annos, ED50-arvo lasketaan seuraavasti, edellyttäen että spesifisen sitoutumisen inhiboituminen on välillä 25 - 75 %: 10 ED50 - (annettu annosmäärä) x _ mg/kg
[C
- - 1 Cx J
15 jossa C0 on spesifinen sitoutuminen kontrollihiirissä ja Cx spesifinen sitoutuminen testiaineella käsitellyissä hiirissä.
20 Kaavan I mukaisella yhdisteellä saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Taulukko 1
Yhdiste EDm (mg/ml) r . 25 9 0,19 ·" ·
Kaavan I mukainen yhdiste, yhdessä tavanomaisen apuaineen, kantaja-aineen tai laimentimen tai haluttaessa sen hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa, voidaan 30 saattaa farmaseuttisiin valmisteisiin ja näiden yksikkö-: ; annosmuotoihin ja nämä voidaan valmistaa kiinteiksi ai neiksi, kuten tableteiksi ja täytetyiksi kapseleiksi tai nesteiksi, kuten liuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi, eliksiireiksi tai näillä täytetyiksi kapseleiksi, kaikki 35 nämä oraaliseen käyttöön, peräpuikoiksi rektaaliseen antoon; tai steriilien injektoitavien liuoksien muotoon pa- 93836 6 renteraaliseen (mukaan luettuna Ihonalainen) käyttöön. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet ja niiden yksikköan-nosmuodot saattavat sisältää tavanomaisia aineita tavanomaisissa suhteissa yhdessä muiden aktiivisten komponent-5 tien tai vaikuttavien aineiden kautta tai ilman näitä ja tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan tehokkaan määrän keskushermostosysteemin häiriöitä lievittävää aktiivista ainetta, joka on tarkoitetun päivittäisen annosteluvälin mukainen. Tabletit, jotka sisäl-10 tävät 1 mg:n aktiivista ainetta tai yleisemmin 1-30 mg:aan per tabletti, ovat siten sopivia edustavia yksikköannos-muotoj a.
Johtuen niiden suuresta affiniteetistä bentsodiat-sepiinireseptoreihin, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet 15 erittäin käyttökelpoisia keskushermostosysteemin sairauksien tai häiriöiden hoidossa, kun niitä annetaan määrä, joka on tehokas lievittämään, parantamaan ja eliminoimaan näitä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeä CNS-aktivi-teetti sisältää sekä kouristusta vastustavia että tuskai-20 suutta vähentäviä aktiivisuuksia, mikä yhdessä näiden yhdisteiden alhaisen toksisuuden kanssa aikaansaa erittäin edullisen terapeuttisen indeksin. Kaavan I mukaisia aineita voidaan siten antaa kohteelle, esim. elävälle eläin-keholle, ihminen mukaan luettuna, joka tarvitsee lievittä- < .25 vää, parantavaa tai poistavaa hoitoa, joka liittyy keskus- < r · hermostosysteemiin ja nk. bentsodiatsepllnireseptoreihin ja joka vaatii tällaista psykofarmaseuttista käsittelyä, esim. erityisesti kouristus- ja/tai tuskatiloissa, haluttaessa näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 30 happoadditiosuolojen muodossa (kuten hydrobromideina, hyd-• i: roklorideina tai sulfaatteina valmistettuna kulloinkin tavallisella tai tavanomaisella tavalla, esim. haihduttamalla kuiviin vapaa emäs liuoksessa hapon kanssa), tavallisesti rlnnakkaisesti, samanaikaisesti tai yhdessä farma-35 seuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa, erityisesti ja edullisesti näiden farmaseuttisten 93836 7 valmisteiden muodossa, joko oraalista, rektaalista tai parenteraalista (mukaan luettuna ihonalaisesti) reittiä, keskushermostosysteemin sairauksia lievittävänä määränä, esim. kouristusta vastustavana ja/tai tuskatiloja lievit-5 tävänä määränä ja jokaisessa tapauksessa sellaisena määränä, joka on tehokas lievittämään tällaisia keskushermosto-systeemin sairauksia, johtuen niiden affiniteetistä bent-sodiatsepiinireseptoreihin. Sopivat annostelualueet ovat 1 - 200 mg päivittäin, riippuen kuten tavallista, tarkasta 10 annostelutavasta, annostelumuodosta, hoidon aiheesta, jo hon annostelu on tarkoitettu, hoidon kohteesta ja kohteen kehon painosta ja kyseessä olevan psykiatrin tai eläinlääkärin kokemuksesta ja arvostelusta.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa 15 esimerkeissä.
Esimerkki 1 3-sykiopropyy1i-5-isosyaanimetyy1i-1,2,4-oksadi- atsoli a) 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4- 20 oksadiatsoli
Etyyliformyyliaminometyylikarboksylaatin (150 mmol) ja syklopropyylikarboksiamidioksiimin (100 mmol) liuokseen 100-%:isessa EtOHrssa (100 ml) lisättiin natriumia (200 mg) ja murskattua molekyyliseulaa (4 A) (10 g). Näin , . 25 saatua seosta sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin kah- t 9 · deksan tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin suodatusaineen läpi ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. öljypitoinen jäännös erotettiin CHC13-faasiin, joka kuivattiin Na2S04:lla Ja haihdutettiin. 3-metyyli-5-formyy-30 liaminometyyli-1,2,4-oksadiatsoli, 3-etyyli-5-formyyliami-- ·; nometyyli-1,2,4-oksadiatsoli ja 3-metoksimetyyli-5-formyy- * liamino-1,2,4-oksadiatsoli valmistettiin täsmälleen samal la tavalla vastaavista karboksiamidioksiimeista.
b) 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksa- 35 diatsoli
Sekoitettuun 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-1, 2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin 93836 8 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (100 ml) lisättiin tipoit-tain P0C13 (60 mmol) 0 *C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin Na2C03:n (60 mmol) liuos H20:ssa (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen-5 lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä, öljyä käytettiin jatkossa ilman lisäpuhdistusta. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-ab-10 sorptiovyöhykkeestä 2160 cm-1:ssa.
3-etyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsolival-mistettiin 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsolista samalla tavalla. IR: cm*1: 2170.
3-metyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli 15 valmistettiin3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksa- diatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metoksimetyyli-5-isosyaanimetyyli-l, 2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolista samalla tavalla. IR: cm*1: 2170. 20 Esimerkki 2 5-syklopropyyli-5-isosyanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli a) Formyyliaminometyylikarboksamidioksiimi 0,55 mol juuri valmistettua hydroksiamiinia liuo-. . 25 tettuna 370 ml:aan metanolia lisättiin 53,6 g:aan (0,638 mmol) N-formyyliaminoasetonitriiliä. Lisäyksen aikana käytettiin jäähaudetta pitämään lämpötila 20 °C:n alapuolella. Liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli, jonka jälkeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyh-30 distettä vaaleina kiteinä. Hajoaa 104 - 110 °C:ssa.
: b) 3-formyyliamino-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jonka muodostivat 35 ml etyyliasetaattia, 20 g formyyliaminometyylikarboksamidioksiimia, 1 g natriumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4 A), palautus-35 jäähdytettiin 300 ml:ssa EtOH kahdeksan tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin vielä 1 g natriumia. Reaktioseos suoda- 93836 9 tettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma öljyinen jäännös suspendoitiin 300 ml:aan CHC13, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä. H-NMR (60 MHz CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t, J - 8 Hz), 2,9 5 (2H, q, J = 8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista etyyli-estereistä samalla tavalla: 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l, 2,4-oksadi- 10 atsoli. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J - 3 Hz), 7,4 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
3-f ormyyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l, 2,4-oksa-diatsoli. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J - 6 Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (H, s).
15 c) 5-syklopropyyli-3-formyYliaminometyyli-l,2,4- oksadiatsoli O-syklopropaanikarbonyyliformyyliaminoetaaniamidi-oksiimi (M « 185, 3,13 mol, 1 000 g, 58 %) liuotettiin demineralisoituun vesijohtoveteen (900 ml).
• ••20 O-syklopropaanikarbonyyliformyylietaaniamidioksii- mi valmistettiin asyloimalla oksiimi asetonissa ja se sisältää trietyyliammoniumkloridia moolisuhteessa 1:1.
Liuosta palautusjäähdytettiin neljän tunnin ajan. HPLC:llä tarkistettiin, että reaktio oli mennyt loppuun . 25 asti. Liuos jäähdytettiin 20 °C:seen, suodatettiin ja suodos uutettiin kolme kertaa 400 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutokset kuivattiin natrium-sulfaatilla (120 g) vähintään neljä kertaa samalla sekoittaen.
30 Natriumsulfaatti poistettiin dekantoimalla ja suo dattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsik- » · : koyhdistettä öljynä. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (N4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J - 6 Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,2 (1H, s).
93836 10 d) 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksa- diatsoli
Sekoitettuiin 5-syklopropyyli-3-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) Ja trietyyliamiinin 5 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa lisättiin tipoittain P0C13:a » (60 mmol) 0 °C:ssa. Tämän jälkeen seosta pidettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa samalla sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi Na2C03:a (60 mmol) H20:ssa (50 ml).
Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen orgaa-10 ninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä, öljy käytettiin jatkossa ilman lisäpuhdistusta.
Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorptiovyöhykkeestä 15 2160 cm~1:ssa.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 5-metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metok-simetyyli-3-isosyanoraetyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin samalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat öljyä ja ••<20 ne karakterisoitiin niiden venyneestä IR-vyöhykkeestä 2160 cm-1:ssa.
Esimerkki 3
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-imidatso- [1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiini-3-karboksylaatti . 25 (yhdiste 5) • ·· 1-isopropyy11-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso- pyrido[2,3-b]pyratsiini
Sekoitettuun 3-amino-2-isopropyyliamino-pyridiinin (2,0 g, 10,6 mmol) ja trietyyliamiinin (4,8 ml, 34,8 mmol) 30 liuokseen tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisättiin tipoit-tain etoksalyylikloridia (2,68 ml, 24 mmol). Sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia lisäyksen jälkeen. Seos suodatettiin lasisuodatussuppilon läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä.
35 Sp. 246 - 247 eC.
93836 11
Liuos A
4-isopropyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso-pyrido-[2,3-b]pyratsiini liuotettiin kuivaan DMF:iin samalla sekoittaen, jonka jälkeen lisättiin kalium-t-butoksidia.
5 Sekoitettu liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -30 eC:seen, minkä jälkeen lisättiin dietyylikloorifos-faattia. Sitten seoksen lämpötilan annettiin nousta 10 "C:seen, ennenkuin se iälleen jäähdytettiin -30 °C:seen ja sekoitettiin liuoksen B kanssa.
10 Liuos B
Kalium-t-butylaattia liuotettiin kuivaan DMF:iin samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa. Lämpötila alennettiin -40 eC:seen ja lisättiin etyyli-isosyanometyylikar-boksylaattia. Kun liuosta oli sekoitettu 10 minuuttia 15 -40 °C:ssa, se lisättiin liuokseen A.
Lopullista seosta sekoitettiin 30 - 60 minuuttia ilman ulkopuolista jäähdytystä. Ylimääräisen emäksen neut-raloimiseksi lisättiin etikkahappoa ennen DMF:n poistamista tyhjiöhaihdutuksella.
••20 öljyistä jäännöstä käsiteltiin sitten seoksella H20/EtAc, jolloin otsikkoyhdiste saostui, sp. 176 - 177 eC (yhidste 5).
Esimerkki 4 3-(3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli) -4,5-. 25 dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[l,5a]pyrido- [2,3-e]pyratsiini (yhdiste 9)
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso-[1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiinin, syklopropyylikarboks-amidioksiimin (5 g) ja murskatun molekyyliseulan 4 A seos 30 lisättiin 100-%:iseen EtOH:iin, johon oli etukäteen liuotettu natriumia (200 mg). Seosta sekoitettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa kahden tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin CH2C12 mahdollisen saostuneen tuotteen liuottamiseksi, suodatet-35 tiin suodatinainekerroksen läpi ja sen jälkeen suodoksen 93836 12 tilavuus vähennettiin n. 15 ml:aan tyhjiöhaihdutuksella. Tämän jälkeen suodokseen lisättiin vettä, jolion otsikko-yhdiste saostui, sp. 221 - 223 °C.
• · < • · · < · l » · f
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[l,5-a]pyri-5 do[2,3-e]pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on frfy' 10 f1» A
0-H K-0 jossa R3 on ^ ^ ^R1 tai COOR' N N 15 jolloin R’ on (C^-alkyyli tai syklopropyyli, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (^TNTY n^n· o (II) A ( a25 jossa Y on dletyylifosfaattlryhmä, saatetaan reagoimaan • · · nitriilin kanssa, jonka kaava on cn-ch2-r3 (III) 30 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai ... b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh dannainen 93836 yrzr N ri^Y' COOH do <IV> 5 λ saatetaan reagoimaan karobksiamidioksiimin kanssa, jonka kaava on 10 I^-Ci-NOHjNHj (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R3 on 15 -\N X N —R· jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että valmistetaan 3-(3-syklopro-pyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4,5-dihydro-5-isopropyyli- 4-okso-imldatso[1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiini. ··« i · < 93836
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK642287 | 1987-12-08 | ||
DK642287A DK160876C (da) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
FI885518 | 1988-11-28 | ||
FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI925309A0 FI925309A0 (fi) | 1992-11-23 |
FI925309A FI925309A (fi) | 1992-11-23 |
FI93836B FI93836B (fi) | 1995-02-28 |
FI93836C true FI93836C (fi) | 1995-06-12 |
Family
ID=8148726
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4968682A (fi) |
EP (1) | EP0320136B1 (fi) |
JP (1) | JPH01190684A (fi) |
KR (1) | KR0133079B1 (fi) |
AT (1) | ATE109147T1 (fi) |
AU (1) | AU613125B2 (fi) |
CA (1) | CA1327797C (fi) |
DE (1) | DE3850861T2 (fi) |
DK (1) | DK160876C (fi) |
ES (1) | ES2056941T3 (fi) |
FI (2) | FI90548C (fi) |
IE (1) | IE66336B1 (fi) |
IL (1) | IL88313A (fi) |
NO (1) | NO169540C (fi) |
NZ (1) | NZ227212A (fi) |
PH (1) | PH24818A (fi) |
PT (1) | PT89170B (fi) |
ZA (1) | ZA888558B (fi) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
US5602252A (en) * | 1989-11-17 | 1997-02-11 | Berlex Laboratories, Inc. | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
AU657986B2 (en) * | 1991-06-14 | 1995-03-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo(1,5-a)quinoxalines |
JPH0525037A (ja) * | 1991-07-01 | 1993-02-02 | Upjohn Co:The | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
JP3512110B2 (ja) * | 1992-02-13 | 2004-03-29 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な4−オキソ−および4H−イミダゾ(5,1−c)(1,4)ベンゾオキサジン類 |
TW274550B (fi) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
JPH09510695A (ja) * | 1994-01-03 | 1997-10-28 | エイシア・ファーマシュウティカルズ,インコーポレイテッド | 8−アザ、6−アザ、および6,8−ジアザ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類およびそのグリシン/nmdaリセプターに対するアンタゴニストとしての使用 |
US5792766A (en) | 1996-03-13 | 1998-08-11 | Neurogen Corporation | Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands |
MX2008009475A (es) | 2006-01-23 | 2008-10-20 | Amira Pharmaceuticals Inc | Inhibidores triciclicos de 5-lipoxigenasa. |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
JPS5823693A (ja) * | 1981-07-16 | 1983-02-12 | ユ−エスヴイ−・フア−マシユ−テイカル・コ−ポレ−シヨン | イミダゾキノキザリン化合物類 |
DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
DK161148C (da) * | 1988-06-14 | 1991-11-18 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
-
1987
- 1987-12-08 DK DK642287A patent/DK160876C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-07 IE IE334788A patent/IE66336B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 IL IL88313A patent/IL88313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 PH PH37802A patent/PH24818A/en unknown
- 1988-11-16 ZA ZA888558A patent/ZA888558B/xx unknown
- 1988-11-21 ES ES88310982T patent/ES2056941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 AT AT88310982T patent/ATE109147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-21 DE DE3850861T patent/DE3850861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-21 EP EP88310982A patent/EP0320136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-28 FI FI885518A patent/FI90548C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 CA CA000584610A patent/CA1327797C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-06 PT PT89170A patent/PT89170B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 NZ NZ227212A patent/NZ227212A/xx unknown
- 1988-12-06 KR KR1019880016202A patent/KR0133079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 AU AU26602/88A patent/AU613125B2/en not_active Ceased
- 1988-12-07 NO NO885442A patent/NO169540C/no unknown
- 1988-12-07 US US07/281,090 patent/US4968682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-08 JP JP63308994A patent/JPH01190684A/ja active Pending
-
1990
- 1990-01-03 US US07/460,310 patent/US4999354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-23 FI FI925309A patent/FI93836C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI93836C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
AU716993B2 (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
DE69921358T2 (de) | Stickstoffhaltige heterobicyclen als faktor-xa-hemmer | |
AU2002226674B2 (en) | Tricyclic and heterocyclic derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient | |
AU2002253357B2 (en) | Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf) | |
US4902686A (en) | Tricyclic heterocyclic compounds and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments | |
JP2002510687A (ja) | アミノアルキル置換ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体:crf1レセプタのモジュレータ | |
EP0217748B1 (en) | 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof | |
EP0241682B1 (en) | Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use | |
US20020072523A1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
US5741794A (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II | |
FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
US4780539A (en) | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments | |
AU737689B2 (en) | 3-carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)- benzodiazepines | |
US5789406A (en) | Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them | |
FI82049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. | |
EP0197282A1 (en) | Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds | |
JP2001519351A (ja) | 中枢神経系障害の処置において有用なジピリドイミダゾール誘導体 | |
NZ204203A (en) | Pyrazolopyridine derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions | |
WO2001057042A2 (de) | 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie | |
NZ250679A (en) | 2-phenyl-9h-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acetamide derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions | |
JP2004533465A (ja) | コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト | |
FI83325C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
US6194574B1 (en) | Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof: CRF1 specific ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |