FI93836C - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93836C
FI93836C FI925309A FI925309A FI93836C FI 93836 C FI93836 C FI 93836C FI 925309 A FI925309 A FI 925309A FI 925309 A FI925309 A FI 925309A FI 93836 C FI93836 C FI 93836C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
pyrido
dihydro
oxadiazole
oxo
Prior art date
Application number
FI925309A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI925309A0 (fi
FI925309A (fi
FI93836B (fi
Inventor
Frank Waetjen
Holger Claus Hansen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of FI925309A0 publication Critical patent/FI925309A0/fi
Publication of FI925309A publication Critical patent/FI925309A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93836B publication Critical patent/FI93836B/fi
Publication of FI93836C publication Critical patent/FI93836C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

93836
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-di-hydro-4-okso-5-isopropyyli-lmidatso [ 1,5-a] pyrido [ 2,3-e]py-ratsiinijohdannaisten valmistamiseksi s 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 885518 (Patentti 90548)
Keksintö koskee uusien 4,5-dihydro-4-okso-5-isopro-pyyli-imidatso[1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on 10 r^\ 3 (I) A.
15 0-N H-0 jossa R3 on L \Y , // \ tai COOR' 20 jolloin R' on (Cx_6)-alkyyli tai syklopropyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sairauksia, esim. kouristuksen-vastaisina ja tuskatilojenvastaisina aineina.
FI-patenttijulkaisusta 82 050 tunnetaan imidatso-[1,5-a]kinoksaliiniyhdisteitä, joilla on samankaltainen , . 25 vaikutus kuin nyt kuvatuilla yhdisteillä. Kaavan I mukai- < 1 · set yhdisteet ovat kuitenkin imidatso[l,5-a]pyrido-[2,3-e]pratsiinijohdannaisia ja eroavat siten rakenteeltaan niin paljon mainituista tunnetuista yhdisteistä, ettei voi olettaa, että kyseisillä eri tyyppiä olevilla yh-30 disteillä olisi samat terapeuttiset ominaisuudet.
• EP-patenttijulkaisusta 70 518 tunnetaan imidatsoki- noksallinijohdannaisia, joilla ilmoitetaan olevan kardio-toninen aktiivisuus. Julkaisussa ei kuvata imidatso-[1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiiniyhdisteitä.
35 On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, c.
Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), että spesifiset 93836 2 kohdat selkärankaisten keskushermostosysteemissä omaavat korkean spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatse-piinien sitomiseen. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatse-piinireseptoreiksi.
5 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoreihin, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi farmaseuttisissa valmisteissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si-10 ten, että a) yhdiste, jonka kaava on
OTT
15 ^>^N^0 (II) λ jossa Y on dietyylifosfaattiryhmä, saatetaan nitriilin kanssa, jonka kaava on 20 cn-ch2-r3 (III) jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh-25 dannainen r · < ( · l t · r*\
COOH
f n T (IV) 30 N"^0 λ saatetaan reagoimaan karboksiamidioksiimin kanssa, jonka kaava on 35 R'-C(=N0H)NH2 (V) 93836 3 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R3 on - N ^ R1 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksisissä olosuh-10 teissä, esim. emäksen läsnä ollessa ja emäksistä ovat edullisia alkalimetallit, esim. kalium tai natrium, alkok-sidit tai hydridit. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, joka ei ole reaktiivinen reagoivien aineiden ja lopputuotteiden kanssa reaktio-olo-15 suhteissa, erityisesti vedettömässä liuottimessa ja edullisesti vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyli formamidissa (DMF) tai vastaavassa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa sopiva alue, jossa reaktio tapahtuu kohtuullisella nopeudella ja jossa reak-20 tio tapahtuu ilman kohtuutonta viivytystä ja lämpötila- väli -40 eC:sta noin huoneenlämpötilaan on siten yleensä erityisen sopiva.
Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saatavilla olevista orgaanisista yhdisteistä ja käyttäen hyvin , . 25 tunnettuja synteettisiä menetelmiä, kuten on kuvattu jul- e · < kaisussa julkaisussa Synthesis, voi 10, s. 681 - 682.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia ominaisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitrazepam bentsodi-30 atsepiinireseptoreista.
i* Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktivi- t teetti voidaan todeta määrittämällä ED50-arvo. ED50-arvo tarkoittaa sitä testiaineen annosta (mg/kg), joka aikaansaa flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen bentsodiatse-35 piinireseptoreihin elävissä soluissa vähenemisen 50 %:iin kontrolliarvosta.
93836 4 Tällainen in vivo -koe on suoritettu seuraavasti:
Periaate: 20 minuuttia 3H-flunitrazepamin (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annostuksen jälkeen on spesifinen 3H-FNM-sitoutumisen määrä aivojen bentsodiatsepiiniresep-5 toreihin saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan estää osittain tai kokonaan antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiinejä sekä eräitä bentsodiatse-piinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur. J. Phar-10 macol. 48 212 - 218 (1978)].
Testimenetelmä: Testiaineiden suspensio (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:n Duphasol X:n (TM Duphar, risiiniöljyn etyleeni-oksidijohdannaisen öljyjen ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) 15 sonifikoimalla 10 minuutin ajan Branson B 15 -mikrokärki-ultraäänilaitteella. Kolmen hiiren ryhmiä (naaraspuolisia, NMR, 18 - 22 g) injektoidaan testiaineella 100 mg/kg int-raperitoneaalisesti. 15 minuuttia testiaineen antamisen jälkeen hiirille annetaan 4 pCi intravenaalisesti 3H-FNM 20 (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista suolaliuosta. 20 minuuttia 3H-FNM:n antamisen jälkeen hiiret tapetaan leikkaamalla pää poikki, etuaivot poistetaan nopeasti (30 sekunnissa) ja homogenisoidaan 12 ml:aan jääkylmää 25 mM KHjP04, pH 7,1, käyttäen Ultra-Turrax-homogenisaattoria, 25 joka on sovitettu N 10 -runkoon. Kaksi 1 ml:n erää suoda- < 1 · tetaan välittömästi Whatman GF/c -lasikuitusuodattimen läpi ja pestään 2x5 ml:11a edellä mainittua puskuri-liuosta. Radioaktiivisuuden määrä suodattimilla määritetään käyttäen tavanomaista tuikelaskemista. Yksi ryhmä kä-30 sittelemättömiä hiiriä toimii vertailuna. 1-3 hiireen : injektoidaan 25 pg/kg clonazepamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM, 3H-FNM:n ei-spesifisen sitoutumisen määrän määrittämiseksi, jonka pitäisi olla välillä 8 - 15 % kokonaissi-toutumisesta. Kun annokset 100 mg/kg inhiboivat enemmän 35 kuin 50 % spesifistä 3H-flunitrazepamin sitoutumista, koe-yhdisteitä annetaan annoksina, jotka ovat luokkaa 3,16 93836 5 kertaa pienempiä kuin 100 mg/kg. Testiaineen EDS0 määritellään annoksena, joka inhiboi 50 % spesifisestä 3H-FNM:n sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on se määrä, joka sitoutuu vertailuhiirissä miinus se määrä, joka sitoutuu 5 clonazepamilla käsitellyillä hiirillä.
Tulokset: ED50-arvo määritetään annos/vastekäyril-tä. Mikäli testiainetta annetaan vain yksi annos, ED50-arvo lasketaan seuraavasti, edellyttäen että spesifisen sitoutumisen inhiboituminen on välillä 25 - 75 %: 10 ED50 - (annettu annosmäärä) x _ mg/kg
[C
- - 1 Cx J
15 jossa C0 on spesifinen sitoutuminen kontrollihiirissä ja Cx spesifinen sitoutuminen testiaineella käsitellyissä hiirissä.
20 Kaavan I mukaisella yhdisteellä saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Taulukko 1
Yhdiste EDm (mg/ml) r . 25 9 0,19 ·" ·
Kaavan I mukainen yhdiste, yhdessä tavanomaisen apuaineen, kantaja-aineen tai laimentimen tai haluttaessa sen hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa, voidaan 30 saattaa farmaseuttisiin valmisteisiin ja näiden yksikkö-: ; annosmuotoihin ja nämä voidaan valmistaa kiinteiksi ai neiksi, kuten tableteiksi ja täytetyiksi kapseleiksi tai nesteiksi, kuten liuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi, eliksiireiksi tai näillä täytetyiksi kapseleiksi, kaikki 35 nämä oraaliseen käyttöön, peräpuikoiksi rektaaliseen antoon; tai steriilien injektoitavien liuoksien muotoon pa- 93836 6 renteraaliseen (mukaan luettuna Ihonalainen) käyttöön. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet ja niiden yksikköan-nosmuodot saattavat sisältää tavanomaisia aineita tavanomaisissa suhteissa yhdessä muiden aktiivisten komponent-5 tien tai vaikuttavien aineiden kautta tai ilman näitä ja tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan tehokkaan määrän keskushermostosysteemin häiriöitä lievittävää aktiivista ainetta, joka on tarkoitetun päivittäisen annosteluvälin mukainen. Tabletit, jotka sisäl-10 tävät 1 mg:n aktiivista ainetta tai yleisemmin 1-30 mg:aan per tabletti, ovat siten sopivia edustavia yksikköannos-muotoj a.
Johtuen niiden suuresta affiniteetistä bentsodiat-sepiinireseptoreihin, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet 15 erittäin käyttökelpoisia keskushermostosysteemin sairauksien tai häiriöiden hoidossa, kun niitä annetaan määrä, joka on tehokas lievittämään, parantamaan ja eliminoimaan näitä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeä CNS-aktivi-teetti sisältää sekä kouristusta vastustavia että tuskai-20 suutta vähentäviä aktiivisuuksia, mikä yhdessä näiden yhdisteiden alhaisen toksisuuden kanssa aikaansaa erittäin edullisen terapeuttisen indeksin. Kaavan I mukaisia aineita voidaan siten antaa kohteelle, esim. elävälle eläin-keholle, ihminen mukaan luettuna, joka tarvitsee lievittä- < .25 vää, parantavaa tai poistavaa hoitoa, joka liittyy keskus- < r · hermostosysteemiin ja nk. bentsodiatsepllnireseptoreihin ja joka vaatii tällaista psykofarmaseuttista käsittelyä, esim. erityisesti kouristus- ja/tai tuskatiloissa, haluttaessa näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 30 happoadditiosuolojen muodossa (kuten hydrobromideina, hyd-• i: roklorideina tai sulfaatteina valmistettuna kulloinkin tavallisella tai tavanomaisella tavalla, esim. haihduttamalla kuiviin vapaa emäs liuoksessa hapon kanssa), tavallisesti rlnnakkaisesti, samanaikaisesti tai yhdessä farma-35 seuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa, erityisesti ja edullisesti näiden farmaseuttisten 93836 7 valmisteiden muodossa, joko oraalista, rektaalista tai parenteraalista (mukaan luettuna ihonalaisesti) reittiä, keskushermostosysteemin sairauksia lievittävänä määränä, esim. kouristusta vastustavana ja/tai tuskatiloja lievit-5 tävänä määränä ja jokaisessa tapauksessa sellaisena määränä, joka on tehokas lievittämään tällaisia keskushermosto-systeemin sairauksia, johtuen niiden affiniteetistä bent-sodiatsepiinireseptoreihin. Sopivat annostelualueet ovat 1 - 200 mg päivittäin, riippuen kuten tavallista, tarkasta 10 annostelutavasta, annostelumuodosta, hoidon aiheesta, jo hon annostelu on tarkoitettu, hoidon kohteesta ja kohteen kehon painosta ja kyseessä olevan psykiatrin tai eläinlääkärin kokemuksesta ja arvostelusta.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa 15 esimerkeissä.
Esimerkki 1 3-sykiopropyy1i-5-isosyaanimetyy1i-1,2,4-oksadi- atsoli a) 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4- 20 oksadiatsoli
Etyyliformyyliaminometyylikarboksylaatin (150 mmol) ja syklopropyylikarboksiamidioksiimin (100 mmol) liuokseen 100-%:isessa EtOHrssa (100 ml) lisättiin natriumia (200 mg) ja murskattua molekyyliseulaa (4 A) (10 g). Näin , . 25 saatua seosta sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin kah- t 9 · deksan tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suodatettiin suodatusaineen läpi ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. öljypitoinen jäännös erotettiin CHC13-faasiin, joka kuivattiin Na2S04:lla Ja haihdutettiin. 3-metyyli-5-formyy-30 liaminometyyli-1,2,4-oksadiatsoli, 3-etyyli-5-formyyliami-- ·; nometyyli-1,2,4-oksadiatsoli ja 3-metoksimetyyli-5-formyy- * liamino-1,2,4-oksadiatsoli valmistettiin täsmälleen samal la tavalla vastaavista karboksiamidioksiimeista.
b) 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksa- 35 diatsoli
Sekoitettuun 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-1, 2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin 93836 8 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (100 ml) lisättiin tipoit-tain P0C13 (60 mmol) 0 *C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin Na2C03:n (60 mmol) liuos H20:ssa (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen-5 lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä, öljyä käytettiin jatkossa ilman lisäpuhdistusta. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-ab-10 sorptiovyöhykkeestä 2160 cm-1:ssa.
3-etyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsolival-mistettiin 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsolista samalla tavalla. IR: cm*1: 2170.
3-metyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli 15 valmistettiin3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksa- diatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metoksimetyyli-5-isosyaanimetyyli-l, 2,4-oksadiatsoli valmistettiin 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolista samalla tavalla. IR: cm*1: 2170. 20 Esimerkki 2 5-syklopropyyli-5-isosyanimetyyli-l,2,4-oksadiatsoli a) Formyyliaminometyylikarboksamidioksiimi 0,55 mol juuri valmistettua hydroksiamiinia liuo-. . 25 tettuna 370 ml:aan metanolia lisättiin 53,6 g:aan (0,638 mmol) N-formyyliaminoasetonitriiliä. Lisäyksen aikana käytettiin jäähaudetta pitämään lämpötila 20 °C:n alapuolella. Liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli, jonka jälkeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyh-30 distettä vaaleina kiteinä. Hajoaa 104 - 110 °C:ssa.
: b) 3-formyyliamino-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli
Seosta, jonka muodostivat 35 ml etyyliasetaattia, 20 g formyyliaminometyylikarboksamidioksiimia, 1 g natriumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4 A), palautus-35 jäähdytettiin 300 ml:ssa EtOH kahdeksan tunnin ajan, jonka jälkeen lisättiin vielä 1 g natriumia. Reaktioseos suoda- 93836 9 tettiin ja suodos haihdutettiin. Tumma öljyinen jäännös suspendoitiin 300 ml:aan CHC13, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä. H-NMR (60 MHz CDC13) (ppm): 1,4 (3H, t, J - 8 Hz), 2,9 5 (2H, q, J = 8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista etyyli-estereistä samalla tavalla: 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l, 2,4-oksadi- 10 atsoli. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J - 3 Hz), 7,4 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
3-f ormyyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l, 2,4-oksa-diatsoli. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J - 6 Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (H, s).
15 c) 5-syklopropyyli-3-formyYliaminometyyli-l,2,4- oksadiatsoli O-syklopropaanikarbonyyliformyyliaminoetaaniamidi-oksiimi (M « 185, 3,13 mol, 1 000 g, 58 %) liuotettiin demineralisoituun vesijohtoveteen (900 ml).
• ••20 O-syklopropaanikarbonyyliformyylietaaniamidioksii- mi valmistettiin asyloimalla oksiimi asetonissa ja se sisältää trietyyliammoniumkloridia moolisuhteessa 1:1.
Liuosta palautusjäähdytettiin neljän tunnin ajan. HPLC:llä tarkistettiin, että reaktio oli mennyt loppuun . 25 asti. Liuos jäähdytettiin 20 °C:seen, suodatettiin ja suodos uutettiin kolme kertaa 400 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridiuutokset kuivattiin natrium-sulfaatilla (120 g) vähintään neljä kertaa samalla sekoittaen.
30 Natriumsulfaatti poistettiin dekantoimalla ja suo dattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsik- » · : koyhdistettä öljynä. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (N4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J - 6 Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,2 (1H, s).
93836 10 d) 5-syklopropyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksa- diatsoli
Sekoitettuiin 5-syklopropyyli-3-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) Ja trietyyliamiinin 5 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa lisättiin tipoittain P0C13:a » (60 mmol) 0 °C:ssa. Tämän jälkeen seosta pidettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa samalla sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi Na2C03:a (60 mmol) H20:ssa (50 ml).
Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen orgaa-10 ninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä, öljy käytettiin jatkossa ilman lisäpuhdistusta.
Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorptiovyöhykkeestä 15 2160 cm~1:ssa.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 5-metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metok-simetyyli-3-isosyanoraetyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin samalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat öljyä ja ••<20 ne karakterisoitiin niiden venyneestä IR-vyöhykkeestä 2160 cm-1:ssa.
Esimerkki 3
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-imidatso- [1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiini-3-karboksylaatti . 25 (yhdiste 5) • ·· 1-isopropyy11-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso- pyrido[2,3-b]pyratsiini
Sekoitettuun 3-amino-2-isopropyyliamino-pyridiinin (2,0 g, 10,6 mmol) ja trietyyliamiinin (4,8 ml, 34,8 mmol) 30 liuokseen tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisättiin tipoit-tain etoksalyylikloridia (2,68 ml, 24 mmol). Sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia lisäyksen jälkeen. Seos suodatettiin lasisuodatussuppilon läpi ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä.
35 Sp. 246 - 247 eC.
93836 11
Liuos A
4-isopropyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso-pyrido-[2,3-b]pyratsiini liuotettiin kuivaan DMF:iin samalla sekoittaen, jonka jälkeen lisättiin kalium-t-butoksidia.
5 Sekoitettu liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -30 eC:seen, minkä jälkeen lisättiin dietyylikloorifos-faattia. Sitten seoksen lämpötilan annettiin nousta 10 "C:seen, ennenkuin se iälleen jäähdytettiin -30 °C:seen ja sekoitettiin liuoksen B kanssa.
10 Liuos B
Kalium-t-butylaattia liuotettiin kuivaan DMF:iin samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa. Lämpötila alennettiin -40 eC:seen ja lisättiin etyyli-isosyanometyylikar-boksylaattia. Kun liuosta oli sekoitettu 10 minuuttia 15 -40 °C:ssa, se lisättiin liuokseen A.
Lopullista seosta sekoitettiin 30 - 60 minuuttia ilman ulkopuolista jäähdytystä. Ylimääräisen emäksen neut-raloimiseksi lisättiin etikkahappoa ennen DMF:n poistamista tyhjiöhaihdutuksella.
••20 öljyistä jäännöstä käsiteltiin sitten seoksella H20/EtAc, jolloin otsikkoyhdiste saostui, sp. 176 - 177 eC (yhidste 5).
Esimerkki 4 3-(3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli) -4,5-. 25 dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[l,5a]pyrido- [2,3-e]pyratsiini (yhdiste 9)
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso-[1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiinin, syklopropyylikarboks-amidioksiimin (5 g) ja murskatun molekyyliseulan 4 A seos 30 lisättiin 100-%:iseen EtOH:iin, johon oli etukäteen liuotettu natriumia (200 mg). Seosta sekoitettiin palautus-jäähdytyslämpötilassa kahden tunnin ajan, jonka jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin CH2C12 mahdollisen saostuneen tuotteen liuottamiseksi, suodatet-35 tiin suodatinainekerroksen läpi ja sen jälkeen suodoksen 93836 12 tilavuus vähennettiin n. 15 ml:aan tyhjiöhaihdutuksella. Tämän jälkeen suodokseen lisättiin vettä, jolion otsikko-yhdiste saostui, sp. 221 - 223 °C.
• · < • · · < · l » · f

Claims (2)

93836
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[l,5-a]pyri-5 do[2,3-e]pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on frfy' 10 f1» A
0-H K-0 jossa R3 on ^ ^ ^R1 tai COOR' N N 15 jolloin R’ on (C^-alkyyli tai syklopropyyli, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on (^TNTY n^n· o (II) A ( a25 jossa Y on dletyylifosfaattlryhmä, saatetaan reagoimaan • · · nitriilin kanssa, jonka kaava on cn-ch2-r3 (III) 30 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai ... b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh dannainen 93836 yrzr N ri^Y' COOH do <IV> 5 λ saatetaan reagoimaan karobksiamidioksiimin kanssa, jonka kaava on 10 I^-Ci-NOHjNHj (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R3 on 15 -\N X N —R· jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siltä, että valmistetaan 3-(3-syklopro-pyyli-1,2,4-oksadiatsol-5-yyli )-4,5-dihydro-5-isopropyyli- 4-okso-imldatso[1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiini. ··« i · < 93836
FI925309A 1987-12-08 1992-11-23 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi FI93836C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK642287 1987-12-08
DK642287A DK160876C (da) 1987-12-08 1987-12-08 Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar
FI885518 1988-11-28
FI885518A FI90548C (fi) 1987-12-08 1988-11-28 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI925309A0 FI925309A0 (fi) 1992-11-23
FI925309A FI925309A (fi) 1992-11-23
FI93836B FI93836B (fi) 1995-02-28
FI93836C true FI93836C (fi) 1995-06-12

Family

ID=8148726

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI885518A FI90548C (fi) 1987-12-08 1988-11-28 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi
FI925309A FI93836C (fi) 1987-12-08 1992-11-23 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI885518A FI90548C (fi) 1987-12-08 1988-11-28 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4968682A (fi)
EP (1) EP0320136B1 (fi)
JP (1) JPH01190684A (fi)
KR (1) KR0133079B1 (fi)
AT (1) ATE109147T1 (fi)
AU (1) AU613125B2 (fi)
CA (1) CA1327797C (fi)
DE (1) DE3850861T2 (fi)
DK (1) DK160876C (fi)
ES (1) ES2056941T3 (fi)
FI (2) FI90548C (fi)
IE (1) IE66336B1 (fi)
IL (1) IL88313A (fi)
NO (1) NO169540C (fi)
NZ (1) NZ227212A (fi)
PH (1) PH24818A (fi)
PT (1) PT89170B (fi)
ZA (1) ZA888558B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
IL90315A0 (en) * 1988-06-01 1989-12-15 Ferrosan As Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK626288D0 (da) * 1988-11-10 1988-11-10 Ferrosan As Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen
US5854419A (en) * 1989-11-17 1998-12-29 Schering Aktiengesellschaft Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US5602252A (en) * 1989-11-17 1997-02-11 Berlex Laboratories, Inc. Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
DK588489D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK588389D0 (da) * 1989-11-22 1989-11-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK151890D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Ferrosan As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug
US5276028A (en) * 1990-06-22 1994-01-04 Nordisk A/S Imidazoquinoxaline compounds
US5371080A (en) * 1990-06-22 1994-12-06 Novo Nordisk A/S Imidazoquinazoline compounds and their use
AU657986B2 (en) * 1991-06-14 1995-03-30 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo(1,5-a)quinoxalines
JPH0525037A (ja) * 1991-07-01 1993-02-02 Upjohn Co:The 経口投与酵素感受性腸溶製剤
JP3512110B2 (ja) * 1992-02-13 2004-03-29 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー ベンゾジアゼピン受容体結合剤として有用な4−オキソ−および4H−イミダゾ(5,1−c)(1,4)ベンゾオキサジン類
TW274550B (fi) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
JPH09510695A (ja) * 1994-01-03 1997-10-28 エイシア・ファーマシュウティカルズ,インコーポレイテッド 8−アザ、6−アザ、および6,8−ジアザ−1,4−ジヒドロキノキサリン−2,3−ジオン類およびそのグリシン/nmdaリセプターに対するアンタゴニストとしての使用
US5792766A (en) 1996-03-13 1998-08-11 Neurogen Corporation Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands
MX2008009475A (es) 2006-01-23 2008-10-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidores triciclicos de 5-lipoxigenasa.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
JPS5823693A (ja) * 1981-07-16 1983-02-12 ユ−エスヴイ−・フア−マシユ−テイカル・コ−ポレ−シヨン イミダゾキノキザリン化合物類
DK476885D0 (da) * 1985-10-17 1985-10-17 Ferrosan As Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf
DK155524C (da) * 1987-03-18 1989-09-11 Ferrosan As Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
DK161148C (da) * 1988-06-14 1991-11-18 Novo Nordisk As Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne

Also Published As

Publication number Publication date
US4968682A (en) 1990-11-06
PT89170A (pt) 1989-12-29
ES2056941T3 (es) 1994-10-16
IL88313A (en) 1993-06-10
FI925309A0 (fi) 1992-11-23
AU613125B2 (en) 1991-07-25
NO885442D0 (no) 1988-12-07
NO169540C (no) 1992-07-08
ATE109147T1 (de) 1994-08-15
IL88313A0 (en) 1989-06-30
EP0320136B1 (en) 1994-07-27
DK160876C (da) 1991-10-14
DK642287D0 (da) 1987-12-08
KR0133079B1 (ko) 1998-04-17
DK160876B (da) 1991-04-29
FI90548B (fi) 1993-11-15
EP0320136A3 (en) 1990-12-19
FI885518A0 (fi) 1988-11-28
IE66336B1 (en) 1995-12-27
DK642287A (da) 1989-06-09
IE883347L (en) 1989-06-08
NO169540B (no) 1992-03-30
FI885518A (fi) 1989-06-09
CA1327797C (en) 1994-03-15
FI90548C (fi) 1994-02-25
PH24818A (en) 1990-10-30
PT89170B (pt) 1993-06-30
NO885442L (no) 1989-06-09
ZA888558B (en) 1989-08-30
DE3850861T2 (de) 1994-11-10
FI925309A (fi) 1992-11-23
US4999354A (en) 1991-03-12
AU2660288A (en) 1989-06-08
NZ227212A (en) 1990-07-26
JPH01190684A (ja) 1989-07-31
KR890009931A (ko) 1989-08-04
FI93836B (fi) 1995-02-28
DE3850861D1 (de) 1994-09-01
EP0320136A2 (en) 1989-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93836C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi
FI82050C (fi) Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner.
AU716993B2 (en) Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
DE69921358T2 (de) Stickstoffhaltige heterobicyclen als faktor-xa-hemmer
AU2002226674B2 (en) Tricyclic and heterocyclic derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient
AU2002253357B2 (en) Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
US4902686A (en) Tricyclic heterocyclic compounds and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
JP2002510687A (ja) アミノアルキル置換ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体:crf1レセプタのモジュレータ
EP0217748B1 (en) 2-Substituted-e-fused-[1,2,4,]triazolo-[1,5-c]pyrimidines pharmaceutical compositions and uses thereof
EP0241682B1 (en) Novel benzodiazepine derivatives and their preparation and use
US20020072523A1 (en) Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same
US5741794A (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II
FI83871C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat.
US4780539A (en) 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
AU737689B2 (en) 3-carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)- benzodiazepines
US5789406A (en) Indeno 1,2-E!pyrazine-4-ones, their preparation and the medicaments containing them
FI82049C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin.
EP0197282A1 (en) Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds
JP2001519351A (ja) 中枢神経系障害の処置において有用なジピリドイミダゾール誘導体
NZ204203A (en) Pyrazolopyridine derivatives,methods for their preparation and pharmaceutical compositions
WO2001057042A2 (de) 4-pyridyl- und 2,4-pyrimidinyl-substituierte pyrrolderivate und ihre anwendung in der pharmazie
NZ250679A (en) 2-phenyl-9h-imidazo[1,2-a] benzimidazole-3-acetamide derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions
JP2004533465A (ja) コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト
FI83325C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner.
US6194574B1 (en) Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof: CRF1 specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed