FI82049C - Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82049C FI82049C FI862061A FI862061A FI82049C FI 82049 C FI82049 C FI 82049C FI 862061 A FI862061 A FI 862061A FI 862061 A FI862061 A FI 862061A FI 82049 C FI82049 C FI 82049C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- benzodiazepine
- cyclopropyl
- imidazo
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- -1 5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl Chemical group 0.000 title abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- YZIWCURGXWGKPE-UHFFFAOYSA-N 3-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class N1=CN2C3=CC=CC=C3C(=O)N(C)CC2=C1C(N=1)=NOC=1C1CC1 YZIWCURGXWGKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 claims 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 abstract description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 5
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N pentazole Chemical compound N=1N=NNN=1 WUHLVXDDBHWHLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960002200 flunitrazepam Drugs 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 2
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1 LDDOSDVZPSGLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 2
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSJUKDUHDOMINL-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-1,2-benzodiazepin-3-yl)-1,2,4-oxadiazole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C=1N=CON=1 ZSJUKDUHDOMINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBHKHBUALFEOU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydroimidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical class O=C1NCC2=CN=CN2C2=CC=CC=C12 XHBHKHBUALFEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SADOJDRAQISFAK-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-1,2-benzodiazepin-3-yl)oxadiazole Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2NN=C1C1=CON=N1 SADOJDRAQISFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(isocyanomethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound [C-]#[N+]CC1=NOC(C2CC2)=N1 BGHGVAKKIBOJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTCNIQKFPRTYES-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C#N)N=CN2C2=CC=CC=C21 WTCNIQKFPRTYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=CN2CC=CC2=C1 MSNVESLISHTIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- RYDCOCLTZFMFOL-UHFFFAOYSA-N [C-]#[N+]CN1COC(=N1)C2CC2 Chemical compound [C-]#[N+]CN1COC(=N1)C2CC2 RYDCOCLTZFMFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- MXGGFRZLFWXRSD-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-5-methyl-6-oxo-4h-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboximidamide Chemical compound O=C1N(C)CC2=C(C(\N)=N\O)N=CN2C2=CC=CC=C21 MXGGFRZLFWXRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N n-[(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methyl]formamide Chemical compound O=CNCC1=NOC(C2CC2)=N1 OYPIXUZKTODLAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004866 oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
82049
Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen 3-(5-syklopropyyli- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(l,5-a)(1,4)bentsodiatsepiinin valmistamiseksi, Förfarande för framställning av säsom läkemedel användbar 3-(5-cyklopropyl-l,2,4oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl- 6-oxo-4H-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin Tämä keksintö koskee uutta oksadiatsolyyli-imidatsobentso-diatsepi iniyhdistettä.
Uusi yhdiste on käyttökelpoinen psykofarmaseuttisissa koostumuksissa, esim. hoidettaessa keskushermostosairauksia, kuten kouristuslääkkeinä ja tuskaa lievittävinä lääkkeinä.
On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C., Nature (Lontoo) 266 (1977) 732), että tietyt kohdat selkärankaisten keskushermostosysteemissä omaavat suuren spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseksi. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatsepiinireseptoreiksi.
Eurooppalainen patenttihakemus nro 109,921 koskee yhdisteitä, joilla on yleinen kaava (I) R\ n Y ’ jad
R
jossa R' on vety, kloori, fluori tai nitro 7- tai 8-asemassa, R* on vety tai Ci-3-alkyyli, R3 on ok sadiatsolyy1iryhmä , jonka kaava on 2 82049
0__N
\\ _ R * * ta 1 N—0 -O-·· joissa R" on C^-3-alkyyli, A.....B on ryhmä , jonka kaava on
XC-N'/ \ X
// \ tai C=N
o \s X_- R'" joissa R5 on vety tai metyyli ja R"' on vety tai kloori.
Eurooppalaisessa patenttihakemuksessa nro 109,921 esitetään edelleen, että tietyt oksadiatsolyyli-bentsodiatse-piinit ja oksadiatsolyyli-beta-karboliinit omaavat voimakkaamman sitoutumisaf finiteetin bentsodiatsepiinireseptoreihin kuin vastaavien happojen aikyyliesterit.
Eurooppalainen patenttihakemus nro 150,040 koskee 1,2,4-oksadiatsolyyli-bentsodiatsepiini-yhdisteitä, joilla on kaavat (II) ja (III)
II
3 82049 tKjL..
,ψ-Χ
* \ " V
o jossa R1 on alkyyli, sykloalkyyli , metoksimetyyli, R3 on H, CH3 ja R4 ja r5 ovat kumpikin H tai halogeeni, aiI>
» M
jossa X on <jL· - -O- - joissa R3· on alkyyli, sykloalkyyli, CF3 tai metoksimetyy-li, R4 ja R5 ovat kumpikin H, halogeeni, CF3, ja n on 2 tai 3.
Yhdisteet, jotka esitetään EP-hakemuksen nro 150,040 esimerkeissä 2, 3, 16, 29, 32, 43, 44, 45, 49, 50, 51, 52, 53 ja 56 ovat 5,6-dihydro-6-okso-4H-imidatso(l,5-a)(1,4) -bentsodiatsepiiniyhdisteitä (joilla on edellä esitetty kaava (II), kun taas yhdisteet, jotka sisältyvät esimerkkeihin 1, 8, 9, 17, 18, 23 ja 30, ovat 10,11,12,12a-tetra-hydro-9-okso-9H-imidatso-(1,5-a )atseto(2,1-c)(1,4)bentsodiatsepiiniyhdisteitä (joilla on edellä esitetty kaava 4 82049 (III) ), ja yhdisteet, jotka ovat esimerkeissä 4, 5, 6, 7, 10/ 11/ 12, 13, 14, 15, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 26, 27, 28, 31, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 46, 48, 54, 55, 57, 58 ja 59 ovat 11,12,13,13a-tetrahydro-9-okso-9H-imidätso-(l,5-a)-pyrrolo(2,l-c)(l,4)bentsodiatsepi ini-yhdisteitä (joilla on myös kaava (III) ).
Lopuksi yhdiste, joka on EP-hakemuksen 150.040 esimerkissä 47, on 11,13a-dihydro-9-okso-9H-imi datso(1,5-a)pyrrolo-(2,1c)(1,4)-bentsodiatsepi iniyhdiste.
Yhdisteet, jotka ovat EP-hakemuksen 150.040 esimerkeissä 11, 15, 26 ja 40, ovat kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, joissa X on 1,2,4-oksadiatsol-3-yyli-ryhmä ja yhdisteessä, joka on esimerkissä 40, X on 5-syklopropyyli-1,2,4-oksa-diatsol-3-yyli-ryhmä.
EP-hakemus nro 150.040 koskee myös menetelmää kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan (V) ja vastaavasti kaavan (VI) mukainen yhdiste /9¾ ,9¾.
4 O R O
R
joissa , ja R5 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on poistoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan CN-CH2-CO2R mukaisen yhdisteen kanssa, kaavan (II) tai (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, joka yhdiste sisältää 3-asemas- sa -C02R-substituentin, ja tämä yhdiste muutetaan useilla vaiheilla halutuksi oksadiatsolijohdannaiseksi .
Il 5 82049 Tämän keksinnön mukaisesti saadaan uusi oksadiatsolyyli-bentsodiatsepiiniyhdiste, nimittäin 3-(5-syklopropyyli-1,2, 4-oksadi atsol-3-yyli}-5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)-bentsodiatsepiini, jolla on kaava O 3 ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat. Uusi yhdiste on käyttökelpoinen hoidettaessa keskushermostohäiriöitä tai -sairauksia, erityisesti se on käyttökelpoinen kouristusta estävänä ja tuskaa lievittävänä aineena .
Keksinnön mukaisen yhdisteen sulamispiste on 179-180,8°C.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa menetelmällä, joka on analoginen eurooppalaisessa patenttihakemuksessa nro 109.921 esitetyn menetelmän kanssa, jota kuvaa seuraa-va reaktiokaavio.
6 82049 / 0^CO 2“
®Q @P
/ CH3 O
f>m, 0~cn O 3 o NOH /N"n
r>-< C>^n-L
// CK3 S
0
Keksintö koskee myös uutta menetelmää edellä mainitun yhdisteen valmistamiseksi. Tässä uudessa menetelmässä a) kaavan (VIII) mukainen yhdiste @3 l CH3 jossa Y on sopiva poistoryhmä, kuten dietyylifosfonyyli-oksiryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa tai
II
7 82049 b) kaavan (XII) mukainen yhdiste ©3.7 .....
o 3 saatetaan reagoimaan Ni^OHrn kanssa kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi
NOH
O-i ©7...
o ja näin muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan karbok-syylihapon, jonka kaava on
O" COOH
reaktiivisen johdannaisen kanssa.
kaavan (IX) mukainen yhdiste on 5-syklopropyyli-3-isosya-nometyyli-1,2,4-oksadiatsoli, ja se on uusi.
Esimerkkejä sopivista poistoryhmistä, joita käytetään edellä esitetyissä reaktioissa, ovat halogeeni, alkyyli-tio, esim. metyylitio, aralkyylitio, N-nitrosoalkyyliami-no, alkoksi, merkapto, -OP-(O)(OR)2, jossa R on alempial-kyyli, tai -OP(O) (NR'R"), jossa R* ja R" tarkoittavat kumpikin alempialkyyliä tai fenyyliä tai yhdessä viereisen typpiatomin kanssa muodostavat heterosyklisen ryhmän, kuten morfolinon, pyrrolidinon, piperidinon tai metyylipipe-ratsinon.
s 82049
Reaktio suoritetaan mieluimmin aikalisissä oloissa, ts. emäksen läsnäollessa. Edullisia emäksiä ovat alkalimetal-li, esim. kalium tai natrium, alkoksidit tai hydridit. Reaktio suoritetaan mieluimmin orgaanisen liuottimen läsnäollessa, joka käytetyissä reaktio-oloissa ei reagoi reagenssien ja reaktiotuotteiden kanssa. Sopivia liuottimia ovat vedettömät liuottimet ja mieluimmin vedettömät, aproottiset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi (DMF) tai vastaavat. Reaktioiämpötilan tulisi olla riittävän korkea, jotta reaktio voi tapahtua kohtuullisella nopeudella, ilman viivytystä tai hajoamista, ja tavallisesti sopiva lämpötila on -40°C - noin 30°C.
Keksintö mahdollistaa farmaseuttisten koostumusten valmistamisen, jotka sisältävät tehokkaan määrän keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa. Keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus on sopiva hoidettaessa keskushermoston sairauksia, kuten kouristuksia ja tuskatiloja.
Keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus voi sisältää tavanomaista apuainetta, kantoainetta, tai laimennusainet-ta ja sitä voidaan käyttää yksikköannosmuodossa. Keksinnön mukainen yhdiste voidaan antaa kiinteässä muodossa, esim. tabletteina tai täytettyinä kapseleina, nestemäisessä muodossa, esim. liuoksina, suspensioina, emulsioina, eliksiireinä tai näillä täytettyinä kapseleina, kaikki oraalisesti käytettäväksi; ne voidaan antaa suppositorioina rek-taalisesti; tai steriilien injektoitavien liuosten muodossa parenteraalisesti (mukaan lukien subkutaaninen käyttö). Tällaiset farmaseuttiset koostumukset ja niiden yksikköannokset voivat sisältää tavanomaisia aineosia tavanomaisissa suhteissa, yhdessä muiden aktiivisten aineosien tai vaikuttavien aineiden kanssa tai ilman näitä.
Il 9 82049
Yksikköannoksien tulisi sisältää tehokas, keskushermosto-sairautta lievittävä (tai bentsodiatsepiiniin vaikuttava) määrä aktiiviainetta sopivassa suhteessa päivittäin käytettäväksi tarkoitetun annoksen kanssa. Tabletit, jotka sisältävät noin 10 mg aktiiviainetta tai laajemmin noin 10 - 30 mg tablettia kohti, ovat sopivia yksikköannoksia.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan valmistaa oraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen imettäväisille, mukaan luettuna ihmiset, tavanomaisten, galeenisen farmasian menetelmien mukaan.
Koska keksinnön mukaisella yhdisteellä on suuri affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin, se on äärimmäisen käyttökelpoinen hoidettaessa keskushermostosairauksia tai häiriöitä, annostettaessa tehokkaassa määrin tällaisten sairauksien tai häiriöiden lievittämiseksi, parantamiseksi tai poistamiseksi. Tämä koskee myös yhdisteen bentsodiatsepiiniin vaikuttavaa määrää. Keksinnön mukaisen yhdisteen tärkeä keskushermostoaktiivisuus käsittää sekä kouristuksia estävän että tuskaa lievittävän vaikutuksen, johon liittyy alhainen toksisuus, jotka yhdessä muodostavat mitä edullisimman terapeuttisen indeksin. Näin ollen keksinnön mukaista yhdistettä voidaan annostaa imettäväiselle, kuten ihmiselle, joka tarvitsee hoitoa, lievitystä, parannusta tai eliminointia indikaatiossa, joka liittyy keskushermostoon ja bentsodiatsepiinireseptoreihin ja tarvittaessa tällaista psykofarmaseuttista hoitoa, esim. ihmisellä, joka kärsii kouristuksista tai on tuskainen. Keksinnön mukainen yhdiste annostetaan mieluimmin farmaseuttisena koostumuksena, kuten edellä kuvattuna ja mieluimmin päivä-annos on 1-200 mg, erityisesti 10-100 mg ja vielä aivan erityisesti 30-70 mg riippuen tarkasta annostustavasta, annostusmuodosta, indikaatiosta, johon annostusta tarvitaan, potilaasta ja potilaan kehon painosta ja lääkärin tai eläinlääkärin taidosta ja kokemuksesta. Tämän keksin- ίο 82049 nön mukaisen yhdisteen annosten laajemmat rajat ovat 0,1 -300 mg/päivä, annostettaessa lääkkeenä potilaille, esim. ihmisille.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden on havaittu omaavan yllättävän edullisen ja erittäin käyttökelpoisen aktiivisuusas-teen klassisessa standarditestissä, jossa määritetään in vivo affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreille, sekä standarditestissä, jolla arvioidaan bentsodiatsepiinire-septoreiden välittämä farmaseuttinen aktiivisuus kouristuksia ja tuskatiloja vastaan.
Seuraava testi suoritettiin keksinnön mukaisella yhdisteellä sekä tunnetun tekniikan tyyppisillä esimerkeillä: I. 3H-flunitratsepaamin sitoutumisen in vivo estymi nen hiiren etuaivomembraanelssa testiyhdistelllä, jotka annostetaan intraperitoneaalisesti
Periaate: Kaksikymmentä minuuttia sen jälkeen, kun 3H-flu-nitratsepaami 3H-FNM) (200 ymCi/kg i.v.) on annettu, 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen aivojen bentsodiatsepiinire-septoreihin on saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan estää osittain tai täydellisesti annostamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiineja ja joitakin bentsodiatsepiinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur.J.Pharmacol. 48, 212-218 (1978)].
Testimenetelmä: Testattavien aineiden suspensiot (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:iseen "Duphasol-X":ään (risiini-öljy-etyleenioksidijohdannainen öljyn ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) sonikoimalla 10 minuuttia Branson B-15-microtip-ultra-sonikointilaitteella (säätö 7). Kolmen hiiren ryhmät (naaraita, NMR, 18-22 g) injektoidaan intraperitoneaalisesti
II
11 82049 testiaineella 100 mg/kg. Viidentoista minuutin kuluttua testattavan yhdisteen annostamisesta hiirille annetaan laskimonsisäisesti liuos, jossa on 4 uCi 3H-FNM:ää (70-90 Ci/mooli) 200 ul:ssa fysiologista suolaliuosta. Kahdenkymmenen minuutin kuluttua 3H-FNM-annostuksesta hiiret tapetaan katkaisemalla kaula, etuaivot poistetaan nopeasti (30 sekunnin kuluessa) ja homogenoidaan 12 ml:aan jääkylmää 25 mM KH2P04:ää, pH 7,1, käyttäen Ultra-Turrax-homogenisaat-toria, joka on varustettu N10-akselilla. Kaksi l ml:n erää suodatetaan välittömästi Whatman GF/C-lasikuitusuodattimen läpi ja pestään 2x5 ml:11a edellä mainittua puskuria. Radioaktiivisuuspitoisuudet suodattimilla määritetään tavanomaisella tuikelaskimella. Yksi käsittelemättömien hiirien ryhmä toimii kontrollina. Yhdestä kolmeen hiirtä injektoidaan 25 mg/kg:11a klonatsepaamia i.p. 30 minuuttia ennen 3H-FNM:ää, näin määritetään ei-spesifisen 3H-FNM:n sitoutumismäärä, jonka tulisi olla välillä Θ-15 % 3H koko-naissitoutumisesta.
Kun annokset, jotka ovat 100 mg/kg, estävät yli 50 % 3H-flunitratsepaamin spesifisestä sitoutumisesta, testattavat aineet annostetaan annoksina, jotka ovat 3,16 kertaa alhaisempia kuin annos, joka estää yli 50 % sitoutumisesta.
EDgQ-arvo testattavalle yhdisteelle on annos, joka estää 3H-FNM:n spesifisen sitoutumisen 50 %:isesti. Spesifinen sitoutuminen on sitoutumisaste kontrollihiirissä miinus sitoutumisaste klonatsepaamilla käsitellyissä hiirissä.
Tulokset: ED5Q-arvo määritetään annos-vastaavuuskäyristä. Jos annostetaan ainoastaan yksi annos testattavaa ainetta, ED50-arvo lasketaan seuraavalla tavalla (edellyttäen, että spesifisen sitoutumisen inhibitio on alueella 25-75 %): i2 82049 ED = annos x 1 x 1000 50 __ ug/kg
C
- 1 C
x jossa C0 on spesifinen sitoutuminen kontrolleissa ja Cx on spesifinen sitoutuminen hiirillä, jotka on käsitelty testattavalla aineella.
II. Pentatsolilla indusoidut nykivät kouristukset hiirillä (1.p.)
Periaate: Pentyleenitetratsoli aikaansaa nykiviä (clonic) ja yhtäjaksoisia (tonic) kouristuksia hiirillä annoksilla 60-120 mg/kg s.c. Mekanismi on tuntematon, mutta se näyttää liittyvän GABA-reseptori/bentsodiatsepiini-reseptori/ kloridi-ionofori-kompleksin vaikutuksiin. Pentyleenitet-ratsolin maksimiannoksilla indusoituja kouristuksia ehkäisevät lääkkeet ovat tehokkaita pieniä epilepsiakohtauksia (petit mal-epilepsia) ja tuskatiloja vastaan.
Menetelmä: 150 mg/kg pentyleenitetratsolia liuotettuna 0,9 %:iseen natriumkloridiliuokseen (NaCl) annetaan subkutaa-nisesti 15 ml/kg uros- tai naaras-NMRI-hiirille, joiden paino on 20-25 g, 30 minuuttia intraperitoneaalisesti injektoidun testiyhdisteen jälkeen. Hiirien lukumäärä, jotka saavat kouristuskohtauksia seuraavan 30 minuutin kuluessa, lasketaan. Jokaista testiyhdistettä annostetaan ainakin 3 annostasoa ja käytetään 4 tai 8 hiirtä per annostaso, ja annoksia, jotka ovat sekä yli että alle ED5Q-arvon.
Tulokset: ED50-arvo lasketaan annoksena μg/kg, jolla tau-tikohtaukset ovat estyneet 50 prosentilla eläimistä, käyttäen tietokoneohjelmaa, joka perustuu Litchfieldin ja Wil-coxonin (1949) esittämään menetelmään.
Il i3 82049 III. Pentatsolilla indusoidut yhtäjaksoiset kouristukset hiirillä i.p.
Periaate: Pentyleenitetratsoli aikaansaa nykiviä (clonic) ja yhtäjaksoisia (tonic) kouristuksia hiirillä annoksilla 60-120 mg/kg s.c. Mekanismi on tuntematon, mutta se näyttää liittyvän GABA-reseptori/bentsodiatsepiini-reseptori/ kloridi-ionofori-kompleksin vaikutuksiin. Pentyleenitetra-tsolin maksimiannoksilla indusoituja kouristuksia ehkäisevät lääkkeet ovat tehokkaita pieniä epilepsiakohtauksia (petit mal-epilepsia) ja tuskatiloja vastaan.
Menetelmä: 150 mg/kg pentyleenitetratsolia liuotettuna 0,9 %:iseen natriumkloridiliuokseen annetaan subkutaanisesti tilavuuksien ollessa 15 ml/kg uros- tai naaras-NMRI-hii-rille, joiden paino 20-25 g, 30 minuuttia testattavan yhdisteen intraperitoneaalisen injektion jälkeen. Hiirien lukumäärä, jotka saavat kouristuskohtauksia seuraavan 30 minuutin kuluessa, lasketaan. Jokaista testattavaa yhdistettä annostetaan ainakin 3 annostasoa ja käytetään 4 tai 8 hiirtä per annostaso, ja annoksia, jotka ovat alle tai yli ED5Q-arvon.
Tulokset: EDgg-arvo lasketaan annoksena yg/kg, jolla tau-tikohtaukset ovat estyneet 50 prosentilla eläimistä, käytettäessä tietokoneohjelmaa, joka perustuu Litchfieldin ja Wilcoxonin (1949) esittämään menetelmään.
Tulokset, jotka saatiin keksinnön mukaisella testattavalla yhdisteellä ja kaikkein edustavimmilla tunnetuilla yhdisteillä on esitetty seuraavassa taulukossa.
14 82049
Taulukko cy* .Ä>;' o
Akti iv isuus in vivo pentatsolilla sitoutu- indusoituja kou- | minen ristuksia vastaan yj , 5 ED5q Ug/kg A R X ED o pg/kg nykivä yhtäjak- R soinen A f O^ H CR3 J/ \a 80 70 30
N_O
B B CB3 ^ ^800 27.000 1.300 0_Ji £ (¾ H CH3 600 3.000 1.700
O_N
: S gXe CR3 340 2.700 300 N_° E -CH2CB2CH2- J/^\^ 960 13.000 1.000
Cl
__ ° _ N
F (Oj^ CH2CH2CH2 230 1.600 Θ0
Cl
O __X
5 (O^ H CH -4. 2 200 6 000 2 000
N
II
15 82049 A Keksinnön mukainen yhdiste B Julkaisun EP 109,921 mukainen yhdiste (esim. 2) C Julkaisun EP 109,921 mukainen yhdiste (s. 3, r. 5) D Julkaisun EP 150,040 mukainen yhdiste E Julkaisun EP 150,040 mukainen yhdiste (esim. 40) F Julkaisun EP 150,040 mukainen yhdiste (esim. 31) G Julkaisun EP 109,921 mukainen yhdiste (esim. 1)
Kuten edellä esitetystä taulukosta käy ilmi, yhdisteen A farmakologiset ominaisuudet ovat ylivoimaisesti paremmat verrattuna tunnetun tekniikan yhdisteisiin. Näin ollen, verrattuna yhdisteen D, joka on identtinen keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa paitsi, että X on 3-syklopropyyli- l,2,4-oksadiatsol-5-yyliryhmä, affiniteetti bentsodiatse-piinireseptori-sitoutumiseen on noin 4 kertaa korkeampi ja aktiivisuus pentatsolilla indusoituja nykiviä ja yhtäjaksoisia kouristuksia vastaan on 40 ja 10 kertaa suuremmat. Verrattaessa yhdisteeseen E, joka on identtinen keksinnön mukaisen yhdisteen kanssa substituentin X suhteen, keksinnön mukaisen yhdisteen edellä mainitut ominaisuudet ovat 12, 185 ja 33 kertaa suuremmat kuin tunnetun tekniikan mukaisen yhdisteen vastaavat.
Keksintö kuvataan edelleen yksityiskohtaisemmin seuraavil-la, ei-rajoittavilla esimerkeillä:
Esimerkki 1 a) 5,6-dlhydro-5-metyyll-6-okso-4H-lmldatso(1,5-a) (1,4)bentsodlatseplinl-3-karboksamidi-oksiimi.
Seosta, jossa oli 0,0125 moolia 3-syano-5,6-dihydro-5-me-tyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiinia, 1,1 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia, 200 ml 99 %:ista etanolia ja 5,2 ml 20 %:ista kaliumkarbonaattiliuosta ie 82049 vedessä, kuumennettiin samalla hämmentäen kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos konsentroitiin. Jäännös käsiteltiin 100 ml:11a vettä ja kiteinen aine suodatettiin ja pestiin vedellä.
Sul.p. 224,6-225,9°C.
b) 3(5-syklopropyyli-l,2,4-oksadiatsol-3-yyli)-5,6- dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-lmidatso(1,5-a)(1,4)-bentso-diatsepilni.
Seosta, jossa oli 580 g 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a)(1,4)bentsodiatsepiini-3-karboksamidi-oksiimia, 3 ml etyylisyklopropyylikarboksylaattia, 50 mg natriumia ja 3 g molekyyliseulaa (4Ä), keitettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia 50 mlrssa kuivaa etanolia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, saatiin jäännös öljymäisinä kiteinä. Käsittelemällä jäännös vedellä saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisina kiteinä.
Sul.p . 179-180,8°C.
Esimerkki 2 a) Formyyliaminometyyll-karboksamldl-oksilml 0,55 moolia juuri vapautettua hydroksyyliamiinia liuotettuna 370 ml:aan metanolia, lisättiin 53,6 g:aan (0,638 moolia) N-formyyliaminoasetonitriiliä. Käytettiin jäähau-detta, jonka avulla lämpötila pysyi alle 20eC:n lisäyksen aikana. Liuoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen se haihdutettiin, saatiin otsikossa mainittu yhdiste vaaleina kiteinä.
Hajoaa 104-110eC.
Il 17 82049 b) 3-formyyliaminometyyli-5-syklopropvyli-l,2,4-oksadlatsoll
Seosta, jossa oli 35 ml etyylisyklopropyylikarboksylaat-tia, 30 g formyyliaminometyyli-karboksamidi-oksiimia, 1 g natriumia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4Ä), keitettiin palautusjäähdyttäen 300 ml:ssa abs.etanolia (EtOH) 8 tuntia, jonka jälkeen lisättiin vielä 1 g natriumia. Reak-tioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Muodostui tumma, öljymäinen jäännös ja se suspendoitiin 300 ml:aan kloroformia (CHC13), suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljynä.
H-NMR (60 MHZ, CDI3) σ (ppm): 1.2 (4 H, m), 2.8 (1 H, m), 4.5 (2 H, d, j = 6 Hz) 7.8 (1 H leveä-NH), 8.2 (1 H, s).
c) 5-syklopropyyli-3-lsosyanometyyll-l,2,4-oksadlat-soli Hämmennettyyn liuokseen, jossa oli 5-syklopropyyli-3-for-myyliamino-metyyli-1,2,4-oksadiatsoli (60 mmoolia) ja tri-etyyliamiini (176 mmoolia) metyleeni-kloridissa (CH2Cl2) (100 ml), lisättiin tipoittain POCl3:a (60 mmoolia) 0eC: ssa, jonka jälkeen lisättiin natriumkarbonaattiliuosta (Na2C03) (60 mmoolia) vedessä (50 ml). Seos kuumennettiin huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikossa mainittu yhdiste öljynä.
Öljy käytettiin edelleen puhdistamattomana.
IR: 2160 cm-1.
ie 82049 d) 3-(5-syklopropyyll-l,2,4-oksadiatsoll-3-yyll)- 5,6-dihydro-5-metyyli-6-okso-4H-imidatso(1,5-a) (1,4)bentsodiatsepiini 3,4-dihydro-4-metyyli-4H-l,4-bentsodiatsepiini-2,5(1H)-dioni (16,5 mmoolia) liuotettiin kuivaan dimetyyliformami-diin (DMF) (25 ml) ja lisättiin K-tert.-butylaattia (18 mmoolia). Muodostunut liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -20°C:seen, jonka jälkeen lisättiin klooridietyyli-fosfaattia (20 mmoolia).
Reaktioseosta pidettiin N2-atmosfäärissä, samalla hämmentäen -20°C:ssa ja siihen lisättiin -30eC:nen 5-syklopro-pyyli-3-isosyanometyyli-l,3,4 oksadiatsoliliuos (20 mmoolia) ja K-tert.-butylaattia (20 mmoolia) kuivassa DMFrssä (20 ml).
Muodostuneen reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jonka jälkeen se haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Näin saatu, öljymäinen jäännös, joka sisälsi raakatuot-teen, puhdistettiin Si02:lla eluointiaineena etyyliasetaatti. Saatiin otsikossa mainittu yhdiste valkoisina kiteinä.
Sul.p. 179-180°C.
Claims (2)
- 0 CH3 (VII) tunnettu siitä, että a) kaavan (Vili) mukainen yhdiste Y ©O (VM,) O CH3 jossa Y on sopiva poistoryhmä, kuten dietyylifosfonyylioksi-ryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan (IX) mukaisen yhdisteen kanssa N-0 CN-CH2 _/ V-/f (IX) NX Ί tai b) kaavan (XII) mukainen yhdiste 20 82049 rv-™ ..... o J saatetaan reagoimaan NH2OH:n kanssa kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi NOH N/y. (xm) o 3 ja näin muodostunut yhdiste saatetaan reagoimaan karboksyy-lihapon, jonka kaava on £>—COOH reaktiivisen johdannaisen kanssa. 2i 82049 Förfarande för framställning av s&som läkemedel användbar 3-(5-cyklopropyl-l,2,4-oxadia2ol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl- 6-oxo-4H-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin med formeln VII * /N“° @5" (V") o ch3 kännetecknat därav, att a) en förening med formeln (Vili) Y O CH3 i vilken Y Mr en lämplig avgäende grupp, sMsom en dietyl-fosfonyloxigrupp, omsMtts med en förening med formeln (IX) N-O cn-ch2 —^ (,x) N eller b) en förening med formeln (XII) 22 82049 ry-c < -
- 0 J omsätts med NH2OH för framställning av en förening med for-meln (XIII) NOH f*V/ (of > 2 (xm) I XCH O J och den s& här bildade föreningen omsätts med ett reaktions-dugligt derivat av en karboxylgrupp med formeln —COOH
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI892920A FI892920A (fi) | 1985-05-17 | 1989-06-14 | Substituerad 1,2,4-oxadiazol. |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK220485A DK220485D0 (da) | 1985-05-17 | 1985-05-17 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK220485 | 1985-05-17 | ||
| DK365985A DK365985D0 (da) | 1985-08-12 | 1985-08-12 | Nye oxadiazolylimidazobenzodiazepinderivater samt fremgangsmaade tilfremstilling heraf |
| DK365985 | 1985-08-12 | ||
| DK476985A DK476985D0 (da) | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Fremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylderivater af imidazobenzodiazepiner og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden |
| DK476985 | 1985-10-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI862061A0 FI862061A0 (fi) | 1986-05-16 |
| FI862061A FI862061A (fi) | 1986-11-18 |
| FI82049B FI82049B (fi) | 1990-09-28 |
| FI82049C true FI82049C (fi) | 1991-01-10 |
Family
ID=27221528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI862061A FI82049C (fi) | 1985-05-17 | 1986-05-16 | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4622321A (fi) |
| EP (1) | EP0201678B1 (fi) |
| JP (1) | JPH01279877A (fi) |
| AT (1) | ATE35266T1 (fi) |
| AU (2) | AU590273B2 (fi) |
| CA (2) | CA1256863A (fi) |
| DE (2) | DE3660331D1 (fi) |
| DK (2) | DK157194C (fi) |
| ES (1) | ES8707205A1 (fi) |
| FI (1) | FI82049C (fi) |
| GR (1) | GR861260B (fi) |
| IE (1) | IE59494B1 (fi) |
| IL (1) | IL78790A (fi) |
| NO (1) | NO163228C (fi) |
| NZ (1) | NZ216202A (fi) |
| PT (1) | PT82594B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI850191L (fi) * | 1984-01-19 | 1985-07-20 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepinderivat. |
| US4622321A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| US4745112A (en) * | 1985-05-17 | 1988-05-17 | A/S Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method III |
| US4771051A (en) * | 1985-05-17 | 1988-09-13 | A/S Ferrosan | 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments |
| EP0274009B1 (en) * | 1985-10-17 | 1992-09-09 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolylacetonitriles, their preparation and use |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| DK522187D0 (da) * | 1987-10-06 | 1987-10-06 | Ferrosan As | Imidozothienopyrimidiner, deres fremstilling og anvendelse |
| GB8823475D0 (en) * | 1988-10-06 | 1988-11-16 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
| CA2143246C (en) * | 1994-03-16 | 2000-08-22 | Thierry Godel | Imidazodiazepines |
| FI101305B (fi) * | 1996-03-18 | 1998-05-29 | Map Medical Technologies Oy | Radiofarmaseuttisena aineena käyttökelpoiset radiojodatut bentsodiatse piini-johdannaiset ja niiden käyttö diagnostiikassa |
| CA2696703C (en) | 2007-08-20 | 2016-07-26 | Evotec Neurosciences Gmbh | Treatment of sleep disorders |
| US20090054412A1 (en) * | 2007-08-20 | 2009-02-26 | John Alan Kemp | Treatment of Sleep Disorders |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4031029A (en) * | 1975-07-02 | 1977-06-21 | General Electric Company | Process for producing uranium oxide rich compositions from uranium hexafluoride using fluid injection into the reaction zone |
| CA1143728A (en) * | 1979-10-04 | 1983-03-29 | Max Gerecke | Imidazodiazepine derivatives |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DK151808C (da) * | 1982-11-16 | 1988-06-20 | Ferrosan As | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolylimidazo-oe1,4aa-benzodiazepinderivater |
| FI850191L (fi) * | 1984-01-19 | 1985-07-20 | Hoffmann La Roche | Imidazodiazepinderivat. |
| AU587802B2 (en) * | 1985-03-08 | 1989-08-31 | Ferrosan A/S | Novel oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives and methods of preparing such compounds |
| US4622321A (en) * | 1985-05-17 | 1986-11-11 | As Ferrosan | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method |
| EP0274009B1 (en) * | 1985-10-17 | 1992-09-09 | Novo Nordisk A/S | Oxadiazolylacetonitriles, their preparation and use |
| DK174086D0 (da) * | 1986-04-16 | 1986-04-16 | Ferrosan As | Nye benzodiazepinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
-
1986
- 1986-01-06 US US06/816,731 patent/US4622321A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-06 US US06/816,732 patent/US4622320A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-06 DE DE8686102951T patent/DE3660331D1/de not_active Expired
- 1986-03-06 AT AT86102951T patent/ATE35266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-06 EP EP86102951A patent/EP0201678B1/en not_active Expired
- 1986-03-06 DE DE198686102951T patent/DE201678T1/de active Pending
- 1986-04-30 CA CA000507955A patent/CA1256863A/en not_active Expired
- 1986-04-30 CA CA000507956A patent/CA1256864A/en not_active Expired
- 1986-05-14 GR GR861260A patent/GR861260B/el unknown
- 1986-05-14 AU AU57429/86A patent/AU590273B2/en not_active Ceased
- 1986-05-15 IL IL78790A patent/IL78790A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 PT PT82594A patent/PT82594B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 NZ NZ216202A patent/NZ216202A/xx unknown
- 1986-05-16 NO NO861954A patent/NO163228C/no unknown
- 1986-05-16 DK DK231686A patent/DK157194C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 FI FI862061A patent/FI82049C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 IE IE130686A patent/IE59494B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-05-16 ES ES555035A patent/ES8707205A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-02-08 DK DK063288A patent/DK160097C/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-17 JP JP1065783A patent/JPH01279877A/ja active Pending
- 1989-08-04 AU AU39333/89A patent/AU614407B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
| KR20130018779A (ko) | 피롤로피라진 키나아제 억제제 | |
| FI82049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. | |
| FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR940009784B1 (ko) | 벤조디아제핀 유도체의 제조방법 | |
| SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
| FI93836B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4670433A (en) | Oxadiazolyl imidazobenzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions thereof, and method of treating therewith | |
| FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
| KR20130113928A (ko) | 3,4-디히드로피롤로[1,2-ａ]피라진-2,8(1Ｈ)-디카르복스아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 치료 용도 | |
| FI83325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
| FI91759B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi | |
| CA1256865A (en) | Oxadiazolylimidazobenzodiazepine, compositions, and method iii | |
| JPH0329795B2 (fi) | ||
| DK154142B (da) | Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme | |
| DK155941B (da) | Benzodiazepinderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVO NORDISK A/S |