DK154142B - Imidazo(1,5-a)quinoxalinforbindelse samt praeparat indeholdende samme - Google Patents

Description

i

DK 154142 B

Opfindelsen angår hidtil ukendte terapeutisk aktive imidazo(l,5-a)-quinoxali nforbindelse og præparater indeholdende samme. De hidtil ukendte forbindelser er nyttige til psykofarmaceutiske anvendelser, f.eks. ved behandling af centralnervesystemssygdomme f.eks. som 5 krampehæmmende midler eller angstdæmpende midler.

Det er velkendt (Squires, R.F. og Bræstrup, C. Nature (London) 266 (1977) 732-4), at specifikke steder i centralnervesystemet hos pattedyr udviser en stor specifik affinitet for binding af 1,4- og 10 1,5-benzodiazepiner. Disse steder kaldes benzodiazepinreceptorer.

I US patentskrift nr. 4.440.929 er der omtalt imidazo(l,5-a)quinoxa-linforbindelser, som i 3-stillingen er substitueret med en COOEt-gruppe. Forbindelser af denne art har angiveligt cardiotonisk 15 aktivitet, men har ingen affinitet over for benzodiazepinreceptorer.

Det har vist sig, at en hidtil ukendt gruppe af analoge imidazo(l,5--a)quinoxalinforbindelser har én stor affinitet for benzodiazepinreceptorerne, hvilket gør dem anvendelige i psykofarmaceutiske præpa-20 rater.

Imidazo(l,5-a)quinoxalinforbindelserne ifølge opfindelsen har den almene formel " .ψΤ R6 0^ n ^ 30 hvor X betegner —<{ π eller —? —R' —R* hvor R' betegner C16-alkyl, C37-cycloalkyl eller C13-alkoxymethyl, R® og hver betegner hydrogen eller halogen og

^ V

35 -A- betegner -N(R")-C(0)-, -N(R")-CH2, eller hvor R" betegner hydrogen, C3 y-cycloalkyl eller Cj g-alkyl.

De omhandlede forbindelser kan fremstilles ved

DK 154142 B

2

a) omsætning af en forbindelse med formlen II

fofY

5 (II) i6 6 7

hvor -A-, R og R har de ovenfor anførte betydninger og hvor Y betegner en fraspaltelig gruppe, med en forbindelse med formlen III

10 CN - CH2 - X (III) hvor X har den ovenfor anførte betydning eller

15 b) omsætning af et reaktivt derivat af en forbindelse med den almene formel IV

20 R yv-» (IV) a6 6 7 hvor -A-, R og R har de ovenfor anførte betydninger, med en forbindelse med den almene formel V 25 R' - C (V) *^νη2 30 hvor R' har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med den almene formel I, hvor X betegner -Ol..

35 hvor R' har den ovenfor anførte betydning.

Egnede fraspaltelige grupper, Y, er omtalt i US patentskrifterne nr.

DK 154142 B

3 4.031.079 eller 4.359.420. Eksempler på sådanne fraspaltelige grupper er halogen, alkylthio, f.eks. methylthio, aralkylthio, N-nitrosoalkylamino, alkoxy, mercapto, -0P(0)(0R)2, hvor R betegner lavere al kyl eller -0P(0)(NR'R''), hvor R7 og R77 hver repræsenterer 5 lavere al kyl eller sammen med det nitrogenatom, til hvilket de er bundet, repræsenterer en heterocyklisk gruppe såsom morpholin, pyrrolidin, piperidin eller methylpiperazin. Omsætningen som beskrevet under a) gennemføres fortrinsvis under basiske betingelser, dvs. under tilstedeværelsen af en base, og foretrukne baser er 10 al kalimetal-, f.eks. kalium- eller natrium-, alkoxider eller hydrider. Omsætningen gennemføres fortrinsvis under tilstedeværelse af et organisk opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanterne og reaktionsprodukterne under reaktionsbetingelserne. Opløsningsmidlet er fortrinsvis vandfrit og særligt foretrukket er et vandfrit 15 aprotisk opløsningsmiddel såsom dimethyl formamid (DMF) eller lignende. Temperaturintervallet, der anvendes, bør være tilstrækkeligt højt til, at omsætningen kan forløbe i et rimeligt tempo og uden unødvenigt ophold eller dekomponering, og et interval på fra -40eC til stuetemperatur er derfor almindeligvis særlig egnet.

' 20

Udgangsmaterialerne kan fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige benzenderivater og ved anvendelse af velkendte syntesemetoder og som beskrevet i Synthesis, bind 10, s. 681-2.

25 En forbindelse ifølge opfindelsen kan sammen med et sædvanligt hjælpestof, bærer eller fortyndingsmiddel og, om ønsket, i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, formuleres til et farmaceutisk præparat eller en enhedsdosis deraf og i sådan form anvendes i fast form som tabletter eller fyldte kapsler eller i 30 flydende form som opløsninger, suspensioner, emulsioner, eliksirer eller kapsler fyldt med væske, alle til oral brug; i form af suppositorier til rektal indgivelse; eller i form af sterile inji-cerbare opløsninger til parenteral (ink!. subkutan) brug. Sådanne farmaceutiske præparater og enhedsdosisformer deraf kan omfatte 35 sædvanlige bestanddele i sædvanlige mængder, med eller uden yderligere aktive forbindelser eller bestanddele og sådanne enhedsdosisformer bør indeholde en sådan til lindring af en lidelse i centralnervesystemet effektiv mængde af den aktive bestanddel, som står i rimeligt forhold til det beregnede daglige dosisområde, som 4

DK 15 414 2 B

skal anvendes. Tabletter, som indeholder ti (10) mg aktiv bestanddel eller mere generelt ti (10) til tredive (30) mg per tablet, er passende repræsentative enhedsdosisformer.

5 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan således bruges til formulering af farmaceutiske præparater, f.eks. til oral eller parenteral indgivelse hos pattedyr inklusiv mennesker i overensstemmelse med sædvanlige galeniske farmaceutiske metoder.

10 Sædvanlige tilsætningsstoffer er sådanne farmaceutisk acceptable organiske eller uorganiske bærerstoffer, som er egnede til parenteral eller oral brug, og-som ikke på skadelig vis reagerer med den aktive forbindelse.

15 Eksempler på sådanne bærerstoffer er vand, saltopløsninger, alkoholer, polyethylenglycoler, polyhydroxy-ethoxyleret ricinusolie, gelatine, lactose, amylose, magnesiumstearat, talkum, kiselsyre, fedtsyremonoglycerider og fedtsyrediglycerider, pentaerythritolfedtsyreestere, hydroxymethylcellulose og polyvinylpyrrolidon.

' 20

De farmaceutiske præparater kan steriliseres og om ønsket blandes med sådanne hjælpemidler, såsom smøremidler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler, emulgeringsmidler, salt til påvirkning af osmotisk tryk, puffere og/eller farvestoffer og 25 lignende, som ikke på skadelig vis reagerer med den aktive forbin-delse.

Injicerbare opløsninger eller suspensioner, fortrinsvis vandige opløsninger med den aktive forbindelse opløst i polyhydoxyleret 30 ricinusolie, er særligt egnede til parenteral anvendelse.

Ampuller er hensigtsmæssige enhedsdoser.

Til oral anvendelse er tabletter, drageer eller kapsler, der inde-35 holder talkum og/eller en kulhydratbærer eller binder eller lignende, specielt egnede, idet bæreren fortrinsvis er lactose og/eller majsstivise og/eller kartoffelstivelse. En sirup, eliksir eller lignende kan anvendes, når en sødet bærer kan bruges. I almindelighed dispenseres forbindelserne ifølge opfindelsen i enhedsdosisform,

DK 154142 B

5 hvor en enhedsdosis omfatter fra 0,05 til 100 mg aktiv forbindelsel i en farmaceutisk acceptabel bærer.

En typisk tablet, som kan fremstilles efter sædvanlige 5 tabletteringsmetoder, indeholder:

Aktiv forbindelse 1,0 mg

Lactosum 67,8 mg Ph.Eur.

Avicel® 31,4 mg 10 Amber!ite ® IRP 88 1,0 mg

Magnesiumstearas 0,25 mg Ph.Eur.

På grund af den store affinitet overfor benzodiazepinreceptorerne er forbindelserne ifølge opfindelsen meget anvendelige ved behandling 15 af centralnervesystemsygdomme eller -forstyrrelser, når de indgives i en mængde, der er effektiv til lindring, mildning eller fjernelse af sådann sygdomme eller lidelser. Den vigtige CNS-aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen omfatter både krampehæmmende og angstdæmpende aktiviteter sammen med lav toksicitet, som sammen 1 20 giver et meget gunstigt terapeutisk indeks. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan indgives i individer, f.eks. et menneske, der har behov for samme til behandling, lindring, mildning eller fjernelse af en indikation, som er forbundet med centralnervesystemet og benzodiazepinreceptorerne, og som gør sådan psykofarmaceutisk be-25 handling påkrævet, f.eks. personer, som lider af kramper og/eller som befinder sig i en angsttilstand. Om ønsket kan forbindelsen bruges i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf (såsom hydrobromid, hydrochlorid eller sulfat), f.eks. fremstillet ved inddampning til tørhed af en opløsning af den frie base og 30 syren.

De farmaceutiske egenskaber hos forbindelserne ifølge opfindelsen kan illustreres ved at bestemme deres evne til at fortrænge radioaktivt mærket flunitrazepam fra benzodiazepinreceptorer.

35

Fortrængningsaktiviteten for forbindelserne ifølge opfindelsen kan måles ved at bestemme ED^-værdien. EDgQ-værdi en repræsenterer den dosis (mg/kg) af en prøveforbindelse, hvormed den specifikke binding af flunitrazepam til benzodiazepinreceptorer i en levende hjerne

DK 154142 B

6 reduceres til 50% af kontrolværdien.

En sådan in vivo bestemmelse udføres på følgende måde: 3 3 5 Princip. 20 minutter efter, at en dosis af H-flunitrazepam (H-FNM) (200 MCi/kg, i.v.) er blevet indgivet, når omfanget af specifik 3 H-FNM binding til hjernebenzodiazepinreceptorer den maximale værdi.

3 H-FNMs specifikke binding kan delvis eller helt forhindres ved en samtidig eller forudgående indgivelse af farmakologiske aktive 10 benzodiazepiner og af nogle benzodiazepinlignende midler (Chang og Snyder, Eur. J. Pharmacol. 48» 212-218 (1978)).

Bestemme!sesorocedure. Suspensioner af prøvestoffer (2mg/ml) fremstilles i 5% Duphasol®-X (ricinusolie-ethylenoxidderivat til emul-15 gering og opløsning af olie og andre vanduopløselige stoffer) ved lydbehandling i 10 minutter ved brug af en "Branson B15 microtip ultralydsapparat (indstilling 7). Grupper af 3 mus (hunmus af NMR-typen, der vejer 18-22 g) injiceres intraperitonealt med prøveforbindelsen i en mængde på 100 mg/kg. 15 minutter efter prøvestof-7 20 fets indgivelse tilføres musene intravenøst.4 øCi af 3H-FNM (70-90

Ci/mol) i 200 μΐ fysiologisk saltopløsning. 20 minutter efter 3 indgivelsen af H-FNM aflives musene ved halshugning, forhjernerne fjernes hurtigt (indenfor 30 sek.) og homogeniseres i 12 ml iskold 25 mM KH2P04, pH 7,1, ved hjælp af et Ultra-Turrax homogen i serings-25 apparat, som er forsynet med en N 10 aksel. To portioner på 1 ml filtreres straks gennem Whatman GF/C glasfiberfiltre og vaskes med 2 x 5 ml af ovennævnte puffer. Mængden af radioaktivitet på filtrene måles ved traditionel scintillationstælling. En gruppe af ubehandlede mus tjener som kontrolgruppe. 1-3 mus injiceres med 25 g/kg 30 clonazepam i.p 30 minutter før indgivelsen af H-FNM til bestemmelse af mængden af ikke-specifik H-FNM binding, som bør ligge på mellem 8-15% af den samlede binding. Når doser på 100 mg/kg inhiberer mere end 50% specifik 3H-flunitrazepambinding, indgives prøveforbindelserne i doser, som er en faktor på 3,16 gange mindre end den dosis, 35 som inhiberer mere end 50% specifik 3H-FNM binding. Som ovenfor nævnt defineres EDgQ-værdien som den dosis, der inhiberer 50% specifik 3H-FNM binding. Specifik binding defineres som mængden af binding i kontrol musene minus mængden af binding hos clonazepambe-handlede mus.

DK 154142 B

7

Resultater. EDgQ-værdien bestemmes ud fra dosisresponskurver. Hvis der kun indgives en dosis af prøvestoffet, beregnes ED50-værdien som følgende, forudsat at forhindringen af specifik binding ligger indenfor et interval på 25-75%: 5 ED,jq = (indgivet dosis) x_1_mg/kg

Co - 1 10 cx hvor C. betegner specifik binding hos kontrolmusene og C betegner

O A

specifik binding hos mus, der er behandlet med prøvestoffet.

15 De opnåede prøveresultater ved undersøgelse af nogle forbindelser ifølge opfindelsen vil fremgå af den efterfølgende tabel 1.

' 20 25 30 35

DK 154142 B

s TABEL 1 rvx

„£fS

k6

Fortrængnings- 6 7 aktivitet in vivo R R__^__X _ ed50 (m9/k9) O-.

Η H -N(CH3)-CO- -( 0,69

Cl H -N(CH3)CO- 1,2 Η H -N(CH3J-C0- 3,4 " " tf tid Η H -N(CH3)CO- -I3,3 H H Cf u·3 Η H -N(CH3)-CH2- -\X4 6,9 Η H -N(-4)-0¾ 4-9

DK 154142 B

9

Opfindelsen vil nu blive nærmere beskrevet under henvisning til de følgende eksempler:

Eksempel 1 5 A. 1.2.3.4-tetrahvdro-l-methv1-2.3-dioxo-auinoxalin

En blanding af 12 g 98% oxalylchlorid i 19,5 ml triethylamin og 50 ml toluen tilsættes dråbevis en omrørt opløsning af 8,5 g o-N-10 methylaminoanilin i 80 ml toluen. Den derved fremkomne blanding opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Udfældningsproduktet vaskes med ether. Udvaskningsresten omrøres med vand og filtreres til dannelse af l,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,3-dioxo-quinoxalin.

15 8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,3-dioxo-quinoxalin fremstilles på lignende måde ud fra 3-chlor-o-(N-methylamino)anilin.

1,2,3,4-tetrahydro-1-cyclopropyl-2,3-di oxo-qui noxali n fremsti11es også på tilsvarende måde ud fra o-N-cyclopropylaminoanilin.

20 B. 1.2.3.3a.4.5-hexahvdro-4-oxo-Dvrrolf1.2-aloui noxalin 1,5 ml o-fluor-nitrobenzen og 8,2 g L-prolin omrøres i 50 ml DMSO ved 60eC i 3 timer. Blandingen inddampes derefter i vakuum til 25 dannelse af en gul olie. Denne olie opløses i 250 ml 96% ethanol og hydrogeneres ved normalt tryk ved stuetemperatur under anvendelse af 2 g Pd/C som katalysator. Efter hydrogenoptagelsens afslutning filtreres blandingen og inddampes i vakuum til dannelse af ovennævnte forbindelse. Smp. 169-72eC.

30 C. Ethvl 4.5-dihvdro-5-methv1-4-oxo-imidazo(1.5-alouinoxalin-3-car-boxvlat 6,2 ml diethylchlorphosphat tilsættes ved stuetemperatur en blanding 35 af 5,3 g l,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,3-dioxo-quinoxalin og 4,5 g K-t-butoxId i 50 ml dimethyl formamid (DMF). Den derved fremkomne blanding opvarmes indtil den danner en opløsning og afkøles derefter til -30°C- En -30°C kold blanding af 4,8 g K-t-butoxid og 4,5 ml ethvl isocvanoacetat i 20 ml tør DMF tilsættes denne opløsnina. Den

DK 154142B

ίο derved fremkomne blanding omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Derefter tilsættes 100 ml vand og blandingen filtreres. Den derved fremkomne rest udkrystalliseres til dannelse af 2,5 g af ovennævnte forbindelse. Smp. 218,5-219,8eC.

5 På lignende måde fremstilles ethyl 10,11,12,12a-tetrahydro-imidazo-(l,5-a)pyrrol(2,l-c)-quinoxalin-l-carboxylat, smp. 163,6-164,4eC, ud fra 1,2,3,3a,4,5-hexahydro-4-oxo-pyrrol(1,2-c)qui noxali n.

10 på lignende måde fremstilles ethyl 6-chlor-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(l,5-a)-quinoxalin-3-carboxylat, smp. 179*0, ud fra 8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,3-di oxo-qui noxali n.

D. Methoxvacetamidoxim 15 2,3 g natrium i 33 ml tør methanol blandes med 6,55 g hydroxylaminhy-drochlorid i 66 ml tør methanol. Blandingen filtreres og filtratet tilsættes dråbevis 7,8 g methoxyacetonitril. Blandingen henstår i 48 timer ved stuetemperatur. Derefter afkøles blandingen til 4’C.

20 Filtreringen og inddampningen af filtratet giver 8,7 g af ovennævnte forbindelse.

På analog måde syntetiseres de følgende forbindelser ud fra passende nitriler: 25

Propionamindoxim, cyclopropylcarboxami doxi m.

E. 3-f3-cvcloDropvl-1.2.4-oxadiazo1-5-vll-4.5-dihvdro-5-methvl-4-oxo- 30 imidazon.5-alquinoxalin 50 mg natrium opløses i 25 ml tør ethanol indeholdende 3 g molekyl si (4Å), og 0,5 g cyclopropylcarboxamidoxim tilsættes denne blanding og derefter 0,6 g ethyl 4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidaxo(l,5-a)quinox-35 alin-3-carboxylat. Den derved fremkomne blanding tilbagesvales i 2 timer, hvorefter molekylesierne frafiltreres. Den ovennævnte forbindelse isoleres efter fordampning af opløsningsmidlet i vakuum efterfulgt af tilsætning af isvand og filtrering. Udbytte: 0,4 g af ovennævnte forbindelse. Smp. 224,7-225,6*0.

DK 154142 B

π På lignende måde syntetiseres de følgende forbindelser: 3-(3-methoxymethyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-4,5-di hydro-5-methyl-4-oxo--imidazo(l,5-a)quinoxalin, smp. 184-90eC, ved omsætning af ethyl-4,5-5 -dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(l,5-a)quinoxalin-3-carboxylat med methoxyacetami doxi m.

3-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadi azol-5-yl)-4,5-di hydro-5-methyl-6-chlor--4-oxo-imidazo(l,5-a)quinoxalin, smp. 216,5-218,4*C, ved omsætning 10 af ethyl 6-chlor-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(l,5-a)quinoxalin--3-carboxylat med cyclopropylcarboxamidoxim.

1-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-imidazo(l,- 5-a)pyrrol(2.,l-c)quinoxalin, smp. 123-124,9eC, ved omsætning af 15 ethyl 10,11,12,12a-tetrahydro-i mi dazo(1,5-a)pyrrol(2,1-c)qui noxali n med propionamidoxim.

l-(3-cycloprolyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-imid-azo(l,5-a)pyrrol(2,l-c)quinoxalin, smp. 142,5eC, ved omsætning af / 20 ethyl 10,ll,12,12a-tetrahydro-imidazo(l,5-a)pyrrol(2,l-c)quinoxalin med cyclopropylcarboxamidoxim.

Eksempel 2 25 A. 3-cvcloproDvl-5-isocvanomethvl-1.2.4-oxadiazol a. 3-cvclopropyl-5-formvlami nomethvl-1.2.4-oxadi azol

En opløsning af ethyl formyl aminomethyl-carboxyl at (150 mmol) og 30 cyclopropylcarboxamidoxim (100 mmol) i 100% EtOH (100 ml) tilføres Na (200 mg,) og en knust molekylsi (4Å) (10 g). Den derved opnåede blanding omrøres og opvarmes til tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen afkøles til stuetemperatur, filtreres gennem filter og filtratet inddampes i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest deles 35 i en CHClg fase, som tørres med NagSO^ og inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie.

b. 3-cvclopropvl-5-isocvanomethv1-1.2.4-oxadiazol

DK 154142 B

12

En omrørt opløsning af 3-cyclopropyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxa-diazol (60 mmol) og tri ethyl amin (176 mmol) i CHgClg (100 ml) tilføres dråbevis POClg (60 mmol) ved 0*C. Blandingen får derefter lov til at henstå i 30 minutter under omrøring ved 0eC, hvorefter en 5 opløsning af NagCO^ (60 mmol) i HgO (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, dekanteres og opløsningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie. Olien bruges uden yderligere 10 rensning. Forbindelsen karakteriseres ved dens IR absorptionsbånd ved 2160 cm-*.

På lignende måde fremstilles 3-ethyl-5-isocyanomethyl-l,2,4-oxadia-zol ud fra 3-ethyl-5-formylaminomethyl-l,2,4-oxadiazol. IR: cm~*:-15 2170.

B. 5-cvc1oDroDvl-3-isocvanomethvl-1.2.4-oxadiazol a. Formviaminomethvl-carboxamidoxlm 7 20 0,55 mmol nylig frigjort hydroxylamin opløst i 370 ml methanol sættes til 53,6 g (0,638 mmol) N-formylaminoacetonitril. Et isbad bruges til at holde temperaturen under 20eC under tilsætningen. Opløsningen får lov til at henstå natten over ved stuetemperatur, 25 hvorefter den inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af blege krystaller. Dekomponering: 104-110eC.

b. 3-formvlaminomethvl-5-cvcloDroDvl-1.2.4-oxadiazol 30 En blanding af 35 ml ethyl cyclopropylcarboxyl at, 20 g formyl amino-methyl carboxamidoxim, 1 g natrium og 30 g af en knust molekylsi (4Å) tilbagesvales i 300 ml abs. EtOH i 8 timer, hvorefter yderligere 1 g natrium tilsættes.

35 Reaktionsblandingen filtreres og filtratet inddampes. Den derved fremkomne mørke olieagtige inddampningsrest suspenderes i 300 ml CHC13, filtreres og filtratet inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 (4H, m), 2,8 (IH, m), 4,5 (2H, d, J=6 Hz), 7,8 (IH, bred-NH), 8,2 (IH,

DK 154142 B

13 s).

På lignende måde syntetiseres de følgende forbindelser ud fra passende ethylestere: 5 3-formylami!nomethyl-5-ethyl-l,2,4-oxadiazol. H-NMR(60 MHz, CDC13) (ppm): 1,4 i(3H, t, J=8 Hz), 2,9 (2H, q, J=8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (IH, bred-NH), 8,25 (IH, s).

10 3-formylami,Tiomethyl-5-methyl-l,2,4-0xadiazol. H-NMR (60 MHz, DCD13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J=3 Hz), 7,4 (IH, bred-NH), 8,25 (IH, s).

3-formyl ami noethyl-5-methoxymethyl-1,2,4-oxad i azol.

15 H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J=6 Hz), 7,8 (1H, bred-NH^,, 8,25 (H,s).

c. 6-cvcloDroDvl-3-isocvanomethvl-1.2.4-oxadiazol ' 20

En omrørt opløsning af 5-cyclopropyl-3-formylamino-methyl-l,2,4-oxa-diazol (60 mmol) og triethylamin (176 mmol) i D^Clg (100 ml) tilføres dråbevis POCl3 (60 mmol) ved 0eC. Blandingen henstilles derefter i 3Ό minutter ved omrøring ved 0eC, hvorefter en opløsning 25 af Na2C03 (60 mmol) i H2O (50 ml) tilsættes. Blandingen opvarmes til stuetemperatur, hvorefter den organiske fase fraskilles, tørres og inddampes i vakuum. Inddampningsresten behandles med ether, dekanteres og opløsningen inddampes til dannelse af ovennævnte forbindelse i form af en olie. Olien bruges uden yderligere rensning. Forbindel-30 sen karakteriseres ved dens IR absorptionsbånd ved 2160 cm"*.

På samme måde fremstilles 5-ethyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol, 5-methyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol og 5-methoxy-methyl-3-iso-cyanomethyl-l,2,4-oxadiazol. Alle forbindelserne er 35 olier og karakteriseres ved deres IR strækbånd ved 2160 cm"*.

C. 1.2.3.4-tetrahvdro-l-methvl-3-oxo-ouinoxalin 5,2 g o-floor-nitrobenzen, 3,2 g sarcosin og 5,2 ml triethylamin

DK 154142 B

14 omrøres i 25 ml DMSO ved 70*C i 4 dage. Blandingen inddampes i vakuum og inddampningsresten deles mellem vand og methylenchlorid.

Den organiske fase inddampes i vakuum. Inddampningsresten opløses i 100 ml 96% ethanol og hydrogeneres ved normalt tryk under anvendelse 5 af 0,5 g Pd/C som katalysator. Efter hydrogenoptagelsens afslutning filtreres blandingen og inddampes i vakuum. Inddampningsresten vaskes med vand med dinatriumcarbonat, ether og vand. Udbytte af ovennævnte forbindelse: 1,3 g, smp. 132eC.

10 D. 3-(5-cvclopropvl-1.2.4-oxadiazol-3-vl)-4.5-di hvdro-4-oxo-5-meth-vl-imidazofl.5-a)quinoxalin 1,7 ml di ethylchlorphosphat sættes ved stuetemperatur til en blanding af 1,8 g l,2,3,4-tetrahydro-l-methyl-2,3-dioxo-quinoxalin og 12 15 mmol natriumhydrid i 15 ml tør di methyl formamid (DMF). Den derved fremkomne blanding opvarmes indtil der dannes en klar opløsning.

Derefter afkøles opløsningen til -30eG. En -30*C kold blanding af 1,35 g af K-t-butoxid og 1,8 g 3-isocyanomethyl-5-cyclopropyl-l,2,4-1 20 -oxadiazol i 10 ml DMF tilsættes denne opløsning ved -10 til -20eC.

Den derved fremkomne blanding får lov til at henstå natten over ved 4eC. 3 ml iseddikesyre tilsættes og blandingen hældes i vand og filtreres derefter. Produktet vaskes med ethyl acetat, hvilket giver 150 mg af ovennævnte forbindelse, Smp. 284,2-288,2eC.

25 På samme måde fremstilles de følgende forbindelser: l-(5-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-imid-azo(l,5-a)pyrrol(2,l-c)quinoxalin, smp. for hydrochloridet 190-200eC, 30 ved omsætning af l,2,3,3a,4,5-hexahydro-4-oxo-pyrrol(l,2-a)quinoxa-1 in med 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-l,2,4-oxadiazol.

1-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-10,11,12,12a-tetrahydro-imidazo(l-,5-a)pyrrol(2,l-c)quinoxalin, smp. 146,4-148,5eC, ved omsætning af 35 l,2,3,3a,4,5-hexahydro-4-oxo-pyrrol(l,2-a)quinoxalin med 5-methyl-3--i socyanomethyl-1,2,4-oxadi azol.

3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-imidazo-(l,5-a)quinoxalin, smp. for hydrochloridet 275-80oC, ved omsætning

DK 154142 B

15 af 1,2,3,4-itetrahydro-l-methyl-3-oxo-quinoxalin med 5-cyclopropyl-3--i socyanomethy1-1,2,4-oxad i azol.

3-(5-cyclopropyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-4,5-dihydro-5-cyclopropylimi-5 dazo(l,5-a)quinoxalin, smp. for hydrochloridet 290-300‘C, ved omsætning af l^jS^^tetrahydro-l-cyclopropyl-3-oxo-quinoxalin med 5-cyclopropyl-3-isocyanomethyl-1,2,4-oxadiazol.

10 15 7 20 25 30 35

Claims (4)

1. Imidazol(l,5-a)quinoxalinforbindelse, kendetegnet ved, at den har den almene formel k5 hvor X betegner —π , eller ? 15 hvor R' betegner Cj_g-alkyl, Cgy-cycloalkyl eller Cj^-alkoxymeth-yl, R® og R^ hver betegner hydrogen eller halogen, og -A- betegner -N(R")-C(0)-, -N(R'7)-CH2— eller O 20 hvor R" betegner hydrogen, C^ j-cycloalkyl eller Cj_g-alkyl.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvilken forbindelse er 3-(3-cyclopro-pyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4,5-dihydro-5-methyl-4-oxo-imidazo(l,5-a)- 25 -quinoxalin.

3. Farmaceutisk præparat, som er egnet til brug ved behandling af en centralnervesystemssygdom, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-2 30 og en farmaceutisk acceptabel bærer eller fortyndingsmiddel.

4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 3, kendetegnet ved, at det er i form af en oral dosisenhed, som omfatter 1-100 mg af den aktive forbindelse. 35