MXPA03009338A - Nuevas hidroxi carboxamidas triciclicas y sus derivados como antagonistas del receptor de oxitocina tocoliticos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona nuevas carobxamidas triciclicas substituidas que actuan como antagonistas competitivos receptores de oxitocina, asi como metodos para su manufactura, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso en tratamiento, inhibicion, supresion o prevencion del parto prematuro, dismenorrea, endometriosis, represion del parto a termino antes de practicar una cesarea, y para facilitar el transporte antinatal a una instalacion medica. Estos compuestos tambien son utiles para mejorar los indices de fertilidad, mejorar los indices de supervivencia y sincronizar los estros en animales de granja; y pueden ser utiles en la prevencion y tratamiento de disfunciones del sistema de oxitocina en el sistema nervioso central que incluye enfermedades compulsivas obsesivas (OCD) y enfermedades neurosiquiaricas.

Description

NUEVAS HIDROXI CARB OXAMI DAS TRICÍCLICAS Y SUS DERIVADOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OXITOCINA TOCOLITICOS Esta invención se refiere a nuevas carboxamidas tricíclicas sustituidas que actúan como antagonistas competitivos del receptor de oxitocina, asi como a métodos para su fabricación, a métodos para el tratamiento y a composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos. Los compuestos de la presente invención son agentes terapéuticos útiles en mamíferos, particularmente en seres humanos. Más específicamente, pueden usarse en el tratamiento y/o prevención y/o supresión del parto prematuro y dismenorrea, para la represión del parto a término antes de practicar una cesárea, y para facilitar el transporte antinatal a una instalación médica. Estos compuestos también son útiles para mejorar el porcentaje de fertilidad, para mejorar el porcentaje de supervivientes así como para sincronizar el estro en animales de granja; y pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de disfunciones del sistema de oxitocina en el sistema nervioso central incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y trastornos neuropsiquiátricos .

Antecedentes de la Invención El parto prematuro sigue siendo la causa principal de mortalidad y morbididad perinatal . La mortalidad infantil disminuye dramáticamente con el aumento de la edad gestacional . El porcentaje de supervivientes de niños nacidos prematuramente aumenta de un 20% a las 24 semanas a un 94% a las 30 semanas. Además, el coste asociado con el cuidado de un niño nacido prematuramente es extremadamente alto. Aunque en los últimos 40 años se han desarrollado muchos agentes para el tratamiento de partos prematuros, la incidencia de nacimientos prematuros y de niños con poco peso al nacer apenas ha cambiado. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad no satisfecha de desarrollar un tratamiento seguro y eficaz para el parto prematuro. Los agentes tocolíticos (de relajación del útero) actualmente en uso incluyen agonistas del receptor ß2-adrenérgico tales como Ritodrina que es moderadamente eficaz en la supresión del pato prematuro, pero que se asocia con hipotensión materna, taquicardia y efectos secundarios metabólicos. Se han usado otros agentes para suprimir el parto prematuro, incluyendo otros agonistas ß2-adrenérgicos (terbutalina, albuterol) , sulfato de magnesio, NSAID (indometacina) , y bloqueantes de los canales de calcio. Existe el consenso de que ninguno de estos agentes es muy eficaz; y no hay evidencias clínicas que demuestren que estos compuestos puedan prolongar la gestación durante más de 7 días (Johnson, Drugs, 45, 684-692 (1993) ) . Además, su perfil de seguridad no es ideal . Los efectos adversos incluyen depresión respiratoria e paro cardíaco (sulfato de magnesio) , efectos hemodinámicos (bloqueantes de los canales de calcio) , cierre prematuro del ductus arteriosus y oligohidramnios (NSAID; inhibidores de prostaglandina sintasa) . Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de agentes más seguros y más eficaces para el tratamiento del parto prematuro con mejor tolerabilidad del paciente. Los requerimientos específicos con relación a la seguridad incluyen un producto sin o con baja frecuencia de taquicardias, ansiedad limitada, mejor seguridad fetal, y, pocos, si los hubiera, efectos cardiovasculares adversos . Una diana de interés es el receptor de oxitocina en el útero, y se ha propuesto un antagonista del receptor de oxitocina selectivo como agente tocolítico ideal . Aunque se ha definido claramente el papel exacto de la oxitocina (OT) en el parto, hay pruebas que sugieren firmemente que puede desempeñar un papel vital en el inicio y la progresión de partos en seres humanos (Fuchs et al. Science 215, 1396-1398 (1982); Maggi et al. J. Clin. Endocrinol . Metab. 70, 1142-1154 (1990); Ákerlund, Reg. Pept . 45, 187-191 (1993); Ákerlund, Int. Congr. Symp. Semin. Ser., Progress in Endocrinology 3, 657-660 (1993); Ákerlund et al., en Oxytocin, Ed. R. Ivell y J. Russel , Plenum Press, Nueva York, páginas 595-600 (1995) ) . Ensayos clínicos preliminares con antagonistas del receptor de oxitocina avalan el concepto de que un bloqueo de receptores OT recude la actividad miometrial uterina y retrasa el comienzo del parto (Ákerlund et al., Br. J. Obst . Gynaecol . 94, 1040-1044, (1987)'; Andersen et al., Am. J. Perinatol . 6, 196-199 (1989); Melin, Reg. Pept. 45, 285-288 (1993)) . De esta forma, se espera que un antagonista de oxitocina selectivo bloquee los principales efectos de oxitocina ejercidos principalmente en el útero a término, y que sea más eficaz que las terapias actuales para el tratamiento del parto prematuro. Se espera que en virtud de su acción directa en los receptores en el útero, un antagonista de oxitocina tenga menos efectos secundarios y un mejor perfil de seguridad. Las siguientes referencias de la técnica anterior describen antagonistas de oxitocina peptidica: Hruby et al., Structure-Activity Relationships of Neurohypophyseal Peptides, en The Peptides : Analysis, Synthesis and Biology, Udenfriend and Meienhofer Eds., Academic Press, Nueva York, Vol. 8, 77-207 (1987); Pettibone et al., Endocrinology, 125, 217 (1989); Manning et al., Synthesis and Some Uses of Receptor-Specific Agonists and Antagonists of Vasopressin and Oxytocin, J. Recept . Res., 13, 195-214 (1993); Goowin et al., Dose Ranging Study of the Oxytocin Antagonist Atosiban in the Treatment of Preterm Labor, Obstet . Gynecol . , 88, 331-336 (1996) . Los antagonistas de oxitocina peptidica sufren una falta de actividad oral y la mayoría de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que no muestran actividad antagonista de vasopresina. Block et al. [J. Med. Chem. 33, 2321 (1990)], Pettibone et al. [J. Pharm. Exp. Ther. 256, 304 (1991)], y Williams et al. [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] han informado sobre potentes antagonistas de oxitocina hexapeptidica que también presentan una débil actividad antagonista de vasopresina en la unión a receptores VI y V2.

Recientemente se han presentado diversos antagonistas de oxitocina no peptxdicos y/o antagonistas de oxitocina/vasopresina (AVP) por parte de Pettibone et al . , Endocrinology, 125, 217 (1989); Yamamura et al . ; Science, 252, 572-574 (1991); Evans et al., J. Med. Chem. , 35, 3919-3927 (1992); Pettibone et al., J. Pharmacol . Ex . Ther., 264, 308-314 (1992); Ohnishi et al., J. Clin. Pharmacol. 33, 230-238, (1993); Evans et al., J. Med. Chem., 36, 3993-4006 (1993); Pettibone et al., Drug Dev. Res., 30, 129-142 (1993); Freidinger et al . , General Strategies in Peptidomimetic Design: Applications to Oxytocin Antagonists, en Perspect . Med. Chem., 179-193 (1993); Ed. B. Testa, Verlag, Basel, Suiza; Serradeil-Legal, J. Clin. Invest . , 92, 224-231 (1993); Williams et al., J. Med. Chem., 37, 565-571 (1994); Williams et al., Bioorg. Med. Chem., 2, 971-985 (1994); Yamamura et al., BR. J. Pharmacol., 105, 546-551 (1995); Pettibone et al., Advances in Experimental Medicine and Biology 395, 601-612 (1995); Williams et al., J. Med. Chem., 38, 4634-4636 (1995); Hobbs et al., Biorg. Med. Chem. lett . 5, 119 (1995); Williams et al., Curr. Pharm. Des., 2, 41-58 (1996); Freidinger et al., Medicinal Research Reviews, 17, 1-16 (1997) ; Pettibone et al., Biocherm. Soc. Trans . , 25 (3), 1051-1057 (1997); Bell et al., J. Med. Chem., 41, 2146-2163 (1998) ; Kuo et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 3081-3086 (1998); Williams et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 9, 1311-1316 (1999) . Ciertos derivados de carbostirilo y azepinas bicíclicas se describen como antagonistas de oxitocina y vasopresina por Ogawa et al. en el documento WO 94/01113 (1994); las benzoxazinonas se describen como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina por Sparks et al. en el documento WO 97/25992 (1997); Williams et al. describen antagonistas del receptor de oxitocina piperidina y vasopresina en el documento WO 96/22775 (1996); Bock et al. describen benzoxazinina y benzopirimidinona piperidinas útiles como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.665.719 (1997); piperazinas y espiropiperidinas útiles como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina se describen por Evans et al . en la patente de Estados Unidos 5.670.509 (1997) y por Bock et al. en la patente de Estados Unidos 5.756.504 (1998); Bell et al. describen antagonistas del receptor piperazina oxitocina en la solicitud de patente del Reino Unido, GB 2 326 639 A (1998); Bell et al. describen antagonistas del receptor benzoxazinona y guinolinona oxitocina y vasopresina en la solicitud de patente del Reino Unido GB 2 326 410 A (1998) ; Bell et al . describen antagonistas del receptor benzoxazinona oxitocina y vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.756.497 (1998); Matsuhisa et al. describen derivados de difluoro tetrahidrobenzazepina como antagonistas de oxitocina en el documento WO 98/39325 (1998); Ogawa et al. describen bisamidas heterocíclicas con actividad antagonista de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.753.644 (1998); y Ogawa et al. describen derivados de benzazepina con actividad anti-vasopresina, actividad antagonista de oxitocina y actividad antagonista de vasopresina, útiles como antagonistas de vasopresina, agonistas de vasopresina y antagonistas de oxitocina en el documento WO 97/22591 (1997) y en la patente de Estados Unidos 6.096.736 (2000). Trybulski et al. describen derivados de 3 -carboxamida de pirrolobenzodiazepina bisamidas con actividad antagonista de vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.880.122 (1999); Albright et al. describen tienoazepinas biciclicas con actividad antagonista del receptor vasopresina y oxitocina en el documento WO 96/22294 (1996) y en la patente de Estados Unidos 5.654.297 (1997); y Albright et al. describen benzazepinas tricíclicas con actividad antagonista del receptor vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.849.735 (1998).

Albright et al. describen ampliamente antagonistas de benzazepina tricíclica vasopresina en el documento WO 96/22282A1 (1996) que poseen actividad antagonista, asi como actividad antagonista en los receptores VI y/o V2 y que muestran actividad antagonista de vasopresina in vivo, asi como actividad antagonista en los receptores oxitocina. Venkatesan et al . describen ampliamente benzazepinas tricíclicas con actividad antagonista de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.521.173, (1996) y el documento WO 96/22292 (1996) . Los compuestos que se comportan como potentes antagonistas de oxitocina uniéndose con alta afinidad y selectividad a los receptores oxitocina, evitando, de esta forma, que la oxitocina se una a sus receptores y ejerza sus efectos biológicos y farmacológicos in vivo, pueden ser útiles para el tratamiento y/o la prevención y/o la supresión del parto prematuro, para la represión del parto a término antes de realizar la cesárea, y para facilitar transporte antinatal a una instalación médica. También proporcionan anticoncepción en mamíferos dado que se ha demostrado que los antagonistas de oxitocina inhiben la liberación de la hormona luteinizante (LH) estimulada por oxitocina a partir de células pituitarias (Rettori et al., Proc . Nat . Acad. Sci . Estados Unidos 94, 2741-2744 (199-7); Evans et al., J. Endocrinol., 122, 107-116 (1989); Robinson et al., J. Endocrinol. 125, 425-432 (1990)). Además, los antagonistas de Oxitocina tienen la capacidad de relajar las contracciones uterinas inducidas por oxitocina en mamíferos y, de esta forma, también pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea, una afección caracterizada por el dolor durante la menstruación (Ákerlund, Int. Congr. Symp . Semin. Ser., Progress in Endocrinology 3, 657-660 (1993); Ákerlund, Reg. Pept . 45, 187-191 (1993); Melin, Reg. Pept. 45, 285-288 (1993)). La dismenorrea primaria se asocia con ciclos ovuladores, y es la principal queja de pacientes ginecológicos. Se cree que la hipercontractilidad miometrial y una disminución en el flujo sanguíneo al útero son factores causantes de los síntomas de dismenorrea primaria (Ákerlund, Acta Obstet . Gynecol . Scand. 66, 459-461 (1987) . En particular, se cree que la vasoconstricción de pequeñas arterias uterinas por vasopresina y oxitocina producen isquemia de tejidos y dolor (Jovanovic et al., Br. J. Pharmacol . 12, 1468-1474 (1997); Chen et al., Eur. J. Pharmacol. 376, 25-51 (1999)). Se ha descubierto que la administración de antagonistas del receptor de oxitocina a animales de granja después de la fertilización mejora los porcentajes de fertilidad bloqueando luteolisis inducida por oxitocina dando lugar a pérdida embriónica (Hichey et al., documento WO 96/09824 Al (1996), Sparks et al., documento WO 97/25992 Al (1997); Sparks et al., patente de Estados Unidos 5.726.172 A (1998)). De esta forma, los antagonistas del receptor de oxitocina pueden ser útiles en la cria de animales de granja para controlar el momento del parto y el alumbramiento de los recién nacidos dando lugar a un mejor porcentaje de supervivientes. También pueden ser útiles para la sincronización de estro previniendo la regresión de corpus luteum (cuerpo lúteo) inducido por oxitocina y retrasando el estro (Okano, J. Reprod. Dev. 42 (Suppl.), 67-70 (1996)). Además, se ha descubierto que los antagonistas del receptor de oxitocina tienen un efecto potente en la inhibición de la eyección de leche inducida por oxitocina en vacas diariamente (Wellnitz et al., Journal of Dairy Research 66, 1-8 (1999)) . La oxitocina también se sintetiza en el cerebro y se libera en el sistema nervioso central . Recientes estudios han establecido la importancia de oxitocina central en el comportamiento cognitivo, social, sexual y reproductor, y en la regulación de la alimentación, del acicalamiento y en la reapuesta a condiciones de estrés en animales. La oxitocina también pueden influir en el comportamiento normal de seres humanos. Los moduladores de oxitocina que se unen a sus receptores en el sistema nervioso central pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de disfunciones del sistema de la oxitocina, incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y otros trastornos neuropsiquiátricos (Kovacs et al., Psychoneuroendocrinology 23, 945-962 (1998); McCarthy et al., U.K. Mol. Med. Today 3, 269-277 (1997); Bohus, Peptidergic Neuron, [int. Symp. Neurosecretion] , 12th (199S) , 267-277, Publ . Birkauser, Basel, Suiza.; Leckman et al., Psychoneuroendocrinology 19, 723-749 (1994)). Los compuestos que actúan para inhibir competitivamente la unión de vasopresina a sus receptores son útiles en el tratamiento o la prevención de estados de enfermedad que implican trastornos de vasopresina en mamíferos, incluyendo vasodilatación y acuaresis (diuresis sin agua) , que tratan hipertensión y que inhiben la agregación de plaquetas . Son útiles en el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis con ascitis, y en el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH) . Además, se ha descubierto que los antagonistas del receptor vasopresina son útiles en el tratamiento de molestias o enfermedades del oído interno, particularmente las relacionadas con la enfermedad de Meniere (Zenner et al., documento WO 99/24051-A1 (1999)); y para la prevención y el tratamiento de trastornos circulatorios oculares, particularmente hipertensión intraocular o glaucoma y trastornos de la visión tales como miopía (Ogawa et al . , documento WO 99/38533-A1 (1999); Ohtake et al., documento 99/65525 (1999) ) . Sumario de la Invención Esta invención comprende nuevos compuestos seleccionados entre los de Fórmula (1) : en 1a que : se selecciona entre los restos Rl y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , 0CF3, (alcoxi C1-C6) carbonilo, -NHCO [alquilo (C1-C6)], carboxi, -C0NH2, -CONH [alquilo (C1-C6)] o -CON [alquilo (C1-C6) ] 2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (Cl-CS) , -C0 alquilo (C1-C6) o halógeno; R4 consta del resto B-C; donde: B se selecciona entre el grupo compuesto por: (a) (b) y C se selecciona entre el grupo compuesto por: (c) » ftfl donde A es CH o N; R5, R6, R7, R8, R9 y RIO se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi alquilo (C1-C6) , alcoxi inferior alquilo (Cl- C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (Cl-CG) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , formilo, cicloalquilcarbonilo (C3- C8) , carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalcoxicarbonilo (C3-C8) , aril (alquil inferior) oxicarbonilo, carbamoilo, -0-CH2CH=CH2 , halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -OCF3, -S [alquilo (C1-C6)], OC (O) [alquilo Cl-C6)]2, -CONH [alquilo (C1-C6) ] , CON [alquilo (Cl-C6)]2, alquilamino (C1-C6) , di- [alquil (Cl-CS) ] amino, di- [alquil (C1-C6) ] amino alquilo (C1-C6) , hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo (C1-C6) , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C6) , , fenilo o naftilo; Rll y R12 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (Cl-CS) , alquenilo (C2- C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halógeno, ciano, -S02 [alquilo (C1-C6)] o -S [alquilo (Cl-CS) ] ; R se selecciona, independientemente, entre cualquiera de los siguientes grupos : R13 selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C7-C12) donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior o cualquiera de los siguientes grupos -. 14 se selecciona entre cualquiera de los siguientes grupos: R33 R29 CH-Rie — CH2—CH-CH2— 20 -CH— CH2-CH- R« R15 y R16 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R17 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R18 es hidroxi, alcoxi inferior u OP, donde P es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, trlfluoroacetilo, bencilo, benzoílo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (tales como los descritos en Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999) , cuyo texto se incorpora en este documento como referencia) R19 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilalguilo (C7-C12) , R20 se selecciona entre el grupo compuesto por -N [alquilo inferior] 2 o -N[aril alquilo inferior] 2 ; R21 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o R29; R22 se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , -COR18, -CO H [alquilo inferior], -CON [alquilo inferior] 2 ; R23 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre hidroxi, alcoxi (C1-C6) , ariloxi alquilo inferior o halógeno; R24 representa de uno a cuatro sustituyentes elegidos, independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R25 se selecciona entre el grupo compuesto por R26 es alquilo (C1-C6) o arilo alquilo (C1-C6) ; R27 y R28 tomados conjuntamente representan se uno a cuatro sustituyentes elegidos, independientemente entre el grupo compuesto por R18, R29, alquilo (C1-C6) , CONH [alquilo inferior], -CON [alquilo inferior] 2 , R32, o -CH-R23 , -(C),— IE íe i' 6 con la condición de que al menos un sustituyente no sea alquilo (C1-C6) , -CONH [alquilo inferior] o -CO [alquilo inferior] 2 ; y con la condición adicional de que R27 y R28 puedan tomarse con untamente para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R18 o R29; R29 se selecciona entre el grupo compuesto por hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, o alquilo inferior OP, donde P es un grupo protector de hidroxi , definido como un grupo que proporciona un protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benzoilo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (véase, Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999); R30 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R31 representa de uno a cuatro sustituyentes elegidos entre el grupo de R18 o R29; R32 es Rl8 °^ : R33 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) X e Y son CH o N; P es un número entero de 0 a 1 q es un número entero de 2 a 4 r es un número entero de 0 a 3 s en un número entero de 0 a 2 t es un número entero de 1 a 2 y las formas de sales o profármacos f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Un grupo de compuestos de esta invención comprende los compuestos de fórmula (II) : di) en la que R, Rl, R2 , R3 , R5, R6, R7, R8, R9, RIO son como se han definido anteriormente, una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un grupo preferido de compuestos de esta invención son los de fórmula: en la que: selecciona entre los restos Rl y R2 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , - OCF3, (Cl-C6alcoxi) carbonilo, -NHCO [alquilo (C1-C6) ] , carboxi, -CO H2, -CO H [alquilo (C1-C6) ] o -CON[alquilo (Cl-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , -CO alquilo (C1-C6) , o halógeno; R4 consta del resto de B-C; donde: B se selecciona entre el grupo compuesto por: (a) y C se selecciona entre el grupo compuesto por: (!) (0) donde : A es CH o M; R5, R6, R7, R8 , R9 , RIO se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi alquilo (C1-C6) , alcoxi inferior alquilo (Cl- C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , formilo, cicloalquil (C3- C8) carbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalquil (C3 -C8) oxxcarbonilo, aril (alquil xnferior) oxxcarbonilo, carbamoílo, -0-CH2CH=CH2 , halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -OCF3, -S [alquilo (C1-C6)], OC (O) N [alquilo Cl-C6) ]2, -CO H [alquilo (C1-C6)], CON[alquilo (Cl-C6)]2, alquilamino (C1-C6) , di- [alquil (Cl-C6)] amino, dialquil (C1-C6) [alquil (C1-C6) ] amino, hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo (C1-C6) , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C6) , fenilo o naftilo; y R12 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2- C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halógeno, ciano, -S02 [alquilo (C1-C6)] , o -S [alquilo (C1-C6) ] ; selecciona, independientemente, entre los grupos: R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo (G7-C12) donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con ¡alcoxi inferior, o cualquiera de los siguientes grupos : - R14 se selecciona entre los grupos L; 15 y R1S se eligen, independientemente, entxe el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R18 es hidroxi, alcoxi inferior, u OP, donde P es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo de protección que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente . Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benzoilo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (tales como los descritos en Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999) ; cuyo texto se incorpora en este documento como referencia) ; R19 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R21 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o R29; R25 se selecciona entre los grupos: R-15 -(C),— R1ft o -CH2-CH-R29 .

R26 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6) ; R29 se selecciona entre el grupo de hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior o alquil inferior OP, donde P es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo de protección que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente . Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benzoilo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (véase, Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999) ; p es un número entero de 0 a l; q es un número entero de 2 a 4 , t es un número entero de 1 a 2 , o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un subgrupo adicionalmente preferido de los compuestos descritos anteriormente son aquellos de la fórmula: en la que Rl y R2 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamíno (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , — OCF3, alcoxicarbonilo (C1-C6) , -NHCO [alquilo (C1-C6)], carboxi, -CONH2, -CONH [alquilo (C1-C6) ] o -CON[alquilo (C1-C6) ] 2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquil (Cl- C6) amino, -CO alquilo (C1-C6) , o halógeno; R4 consta del resto de B-C; donde: B se selecciona entre el grupo compuesto por: (a) (M y C se selecciona entre el grupo compuesto por ta) donde : A es CH o N; R5, R6, R7, R8, R9 y RIO se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi alquilo (C1-C6) , alcoxi alquilo (C1-C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo (C1-C6) , alquilcarbonilo (Cl- C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , formilo, cicloalquilcarbonilo (C3-C8) , carboxi, alcoxicarbonilo inferior, cicloalquil-oxicarbonilo (C3- C8) , aril alquil inferior oxicarbonilo, carbamoílo, -O- CH2CH=CH2, halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -OCF3, -S [alquilo (C1-C6)], OC (O) N [alquilo Cl-C6)]2, -CONH [alquilo (C1-C6) ] , CO [alquilo (Cl-C6)]2, alquilamino (C1-C6) , di- [alquil (C1-C6) ] amino, alquil (C1-C6) di- [alquil (C1-C6) ] amino, hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, alquilsulfonilo (C1-C6) , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C6) , , fenilo o naftilo; Rll y R12 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2- C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halógeno, ciano, -S02 [alquilo (C1-C6)] , o -S [alquilo (C1-C6) ] ; R se selecciona, independientemente, entre los grupos: se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) arilalquilo (C7-C12) donde el resto arilo est opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, cualquiera de los siguientes grupos : - R14 se selecciona entre los grupos CH2 — R¾ ; 15 y R1G se eligen, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R18 es hidroxi, alcoxi inferior, u OP, donde P es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo de protección que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, trlfluoroacetilo, bencilo, benzoilo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (tales como los descritos en Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999) , cuyo texto se incorpora en este documento como referencia) ; R19 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R21 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o R29; R25 se selecciona entre los grupos: -(O , — Ría o ~CHZ-CH-R29 .

R26 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6) ; R29 se selecciona entre el grupo de hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior o alquil inferior OP, donde P es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo de protección que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, trifluoroacetilo, bencilo, benzoilo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (véase, Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999) ; p es un número entero de 0 a l; q es un número entero de 2 a 4 ; t es un número entero de 1 a 2 ; o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos . Dentro de cada uno de los grupos descritos en este documento hay una subserie adicional de compuestos en los que R3 es hidrógeno . Otra subserie adicional dentro de cada subgrupo descrito en este documento es una en la que R es el resto: en la que A, R5 , R6, R7 , R8 , R9 , y RIO son como se han definido anteriormente . Dentro de estos grupos un grupo preferido es aquel en el que R es el resto : Los ejemplos de alquilo como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo, alcoxi, arilalquilo o aralquilo son cadenas de carbono lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, las que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo . Como se usa en este documento, el término "inferior" en relación a las cadenas de carbono, tales como alcoxi, alquilo, alquinilo, alquenilo, etc; se entiende que se refieren a grupos que tienen hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-6, 2-6. Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Cicloalquilo, cuando se usa separadamente o como parte de un resto combinado, se refiere a grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo ciclohexilo. El término arilo como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo arilalquilo y ariloxi, incluye grupos aromáticos carbocíclicos de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. El término acilo incluye grupos de 2-7 átomos de carbono tales como (alquil C1-C6) carbonilo . Los especialistas en la técnica entenderán que algunos de los compuestos de esta invención dependientes de la definición de l, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, R8 , R9, RIO, Rll y R12 pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros y diastereómeros . La presente invención incluye todos los estereoisómeros incluyendo los diastereómeros individuales y resueltos, estereoisómeros R y S enantioméricamente puros; así como racematos y todas las mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. También se entenderá que esta invención incluye todos los posibles regioisómeros, isómeros E-Z, isómeros endo-exo y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Tales isómeros pueden obtenerse en forma pura por procedimientos de separación conocidos por los especialistas en la técnica. Los especialistas en la técnica también entenderán que algunos de los compuestos de esta invención dependientes de R5, R6, R8, R9, RIO, Rlly R12 pueden ser guirales debido a la rotación impedida, y dar lugar a tropisómeros que pueden resolverse y obtenerse en forma pura por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. En la presente invención también se incluyen todos los polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente invención. Descripción Detallada de la Invención La presente invención comprende los compuestos descritos anteriormente, asi como composiciones farmacéuticas que comprende uno o más compuestos de esta invención en combinación o asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En particular, la presente invención, proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de esta invención en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, esta invención comprende métodos para tratar, o inhibir o prevenir afecciones en un mamífero preferiblemente en un ser humano, que se remedian o alivian por la actividad antagonista de oxitocina, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento, inhibición o prevención del parto prematuro, las dismenorrea y la represión del parto antes de una cesárea cuando sea necesario en un mamífero, preferiblemente un ser humano . Los métodos comprenden la administración a un mamífero en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz pero no tóxica de uno o más de los compuestos de esta invención. La presente invención también comprende combinaciones de los compuestos de la presente invención con uno o más agentes útiles en el tratamiento de trastornos tales como parto prematuro, dismenorrea y detención del parto antes de una cesárea. Más específicamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse eficazmente junto con cantidades eficaces de otros agentes tocolíticos usados en el tratamiento, inhibición o prevención del parto prematuro, dismenorrea o supresión y represión del parto antes de una cesárea incluyendo agonistas ß-adrenérgicos , bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, otros antagonistas de oxitocina (por ejemplo, atosiban) , sulfato de magnesio, etanol y otros agentes útiles en el tratamiento de dichos trastornos . Se entenderá que la presente invención incluye todos los tratamientos simultáneos o alternativos de cualquier combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes tocolíticos con composición farmacéutica útil para el tratamiento del parto prematuro, la dismenorrea y la represión del parto antes de una cesárea en mamíferos . Las composiciones se adaptan preferiblemente para la administración intravenosa (tanto bolo como infusión) y oral . Sin embargo, puede adaptarse para otros modos de administración incluyendo la administración subcutánea, intraperitoneal o intramuscular a un ser humano o a un animal de granja en necesidad de un agente tocolítico. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, como puede ser el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido fumárico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido pamoico, ácido para-toluenosulfónico . Otras sales incluyen sales como metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas que incluyen sales de amonio cuartenario. Los compuestos también pueden usarse en forma de ásteres, carbamatos y otras formas de profármaco convencionales, que en general, serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que se convierten fácilmente en el resto activo in vivo. Se entiende que esto incluye el tratamiento de las diversas afecciones descritas anteriormente con un compuesto de esta invención o con un compuesto que no se describe específicamente pero que se convierte en un compuesto de esta invención in vivo después de su administración. También se incluye metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas tras la introducción de estos compuestos en un sistema biológico. Cuando los compuestos de esta invención se emplean para las utilidades anteriores, pueden combinarse con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares y pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación inmediata y sostenida), pildoras, polvos dispersables , granulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, del 0,05 a 5% de agentes de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 10 al 50% de azúcar y elixires y similares, o por vía parenteral en forma de soluciones inyectables estériles, suspensiones o -emulsiones que contienen de aproximadamente el 0,05 al 5% de agentes de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente un 25 aproximadamente un 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más habitualmente de entre aproximadamente un 5% y un 60% en peso. La dosis eficaz de los ingredientes activos empleada puede variar dependiendo del compuesto particular o sal empleada, del modo de administración, de la edad, del peso, del sexo y del estado médico del paciente y la gravedad de la afección a tratar. Un médico, veterinario o clínico con experiencia habitual pueden determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del agente requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0,5 aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del mamífero, preferiblemente administrado en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos mayores, la dosis diaria total es de aproximadamente 0,5 a 100 mg, preferiblemente de 0,5 a 80 mg/kg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.05 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o liquido farmacéutic mente aceptable. Este régimen de dosificación puede ajusfar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas al día o las dosis pueden reducirse proporcionalmente según se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Estos compuestos activos pueden administrarse por vía oral así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, glicerol, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, según sean apropiados para la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones f rmacéuticas ventajosamente, pueden incluirse adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Estos compuestos activos también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal . Pueden prepararse soluciones o suspensiones de los estos compuestos activos en forma de base libre o en forma de sal farmacológicamente aceptable en agua mezclados adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa . También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser lo suficientemente fluida para que pueda inyectarse fácilmente . Debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contienen, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Además, los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por vía intranasal usando vehículos adecuados para la liberación intranasal, o por vía transdérmica usando parches cutáneos transdérmicos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Cuando se usa un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosis será continua en lugar de en dosis únicas o divididas a lo largo del día. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas en los que los liposomas de bicapa lipídica se forman a partir de una diversidad de fosfolípidos . Los compuestos de la presente invención también pueden liberarse por el uso de vehículos tales como anticuerpos monoclonales a los que se acoplan los compuestos activos. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármaco o a polímeros biodegradables útiles en la liberación controlada del agente activo . Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan procesos para producir los compuestos de la presente invención. Proceso de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con uno de los procesos generales indicados a continuación: Los compuestos de fórmula general (I) en la que R4 consta del resto de B-C, donde B se selecciona entre el grupo (a) o (b) y C se selecciona entre el grupo de (c) , (d) , (e) y (f) definidos anteriormente, pueden prepararse convenientemente como se muestra en el Esquema I .

Esquema I (D De acuerdo con el proceso preferido anterior, una azepina tricíclica de fórmula (1) en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con haluro de perhaloalcanollo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletilamina (base de Hünig) , en un disolvente aprótico orgánico tal como dielorómetaño, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar el intermedio de tricloroacetilo deseado de fórmula (2) . La posterior hidrólisis de (2) con una base acuosa tal como hidróxido sódico en un disolvente orgánico tal como tetrahidrof rano o acetona a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, produce el ácido intermedio de fórmula (3) . La activación requerida del ácido carboxílico (3) para el posterior acoplamiento con una amina primaria o secundaria de fórmula (5) puede realizarse por varias rutas. De esta forma, (3) puede convertirse en un haluro de ácido, preferiblemente un cloruro o bromuro de fórmula (4, J=COCI, o COBr) por reacción con cloruro (bromuro) de tionilo o cloruro (bromuro) de oxalilo o reactivos similares conocidos en la técnica, bien puros o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4- (dimetilamino) piridina, o una amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -5°C a 50°C, para producir el derivado acilado intermedio (4) . El posterior acoplamiento del cloruro (bromuro) de ácido (4, J=COCI o COBr) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) en presencia de una cantidad estequiométrica de una base de Hünig en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, proporciona los compuesto deseados de fórmula (I) , en la que , R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Alternativamente, las especies acilantes pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico, tal como se prepara por el tratamiento de dicho ácido de fórmula (3) con cloruro de 2 , 4 , 6-triclorobenzoílo, en un disolvente aprótico orgánico tal como dielorómetaño, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 52, 1989 (1979) . El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula (4) con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) en un disolvente aprótico tal como diclorome ano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo al disolvente, proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente. Como alternativa, la amidación de los ácidos carboxílicos de fórmula (3) puede realizarse eficazmente por tratamiento de dicho ácido con trifosgeno, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, seguido por la reacción del intermedio activado con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. Otro proceso preferido para la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula (I) en la que , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, en este documento, consta del tratamiento del ácido de fórmula (3) con un reactivo de activación tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida, en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , seguido de la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N, -dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. En otro proceso preferido, dicho ácido (3) puede activarse por tratamiento con otros agentes de activación tales como ?,?' -carbonildiimidazol, en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10°C a la temperatura de reflujo al disolvente . La posterior reacción de la imidazolida activada intermedia con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento.

Como alternativa, el acoplamiento de la amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) con dicho ácido de formula (3) , puede realizarse eficazmente usando hexafluorofosfato de hidroxibenzotriazol tetrametiluronio como el agente de acoplamiento, en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig, y en un disolvente tal como ?,?-dimetilformamida, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar con buenos rendimientos de aislamiento y pureza, los compuestos deseados fórmula (I) , en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Los reactivos de acoplamiento relacionados también pueden usarse reactivos de acoplamiento relacionados tales como difenilfosforil azida, ciano fosfonato de dietilo, hexafluorofosfato benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dime ilamino) fosfonio y otros reactivos conocidos en la bibliografía que se han usado en la formación de enlaces amida en la síntesis de péptidos, para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. como alternativa, la reacción de la 3-trihalometilcetona intermedia de formula (2) directamente con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula 5 también proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) en la que , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento . El método de elección para la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de ácido carboxílico intermedio (3) se elige en ultimo lugar basándose en su compatibilidad con los grupos R, R3 y R4, y su reactividad con la diazepina tricíclica de fórmula (1) . Otros procesos preferidos para la preparación de (I) del esquema I se muestra en el esquema II. Una diazepina tricíclica de fórmula (1 se hace reaccionar con difosgeno en un disolvente aprótico tal como diclorometano, preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, seguido de la reacción del intermedio acilado resultante con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , para proporcionar los compuestos eados de fórmula (I) , en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Esquema II Las diazepinas tricíclicas de fórmula (1) del esquema I en la R4 se elige basándose en su compatibilidad con el esquema de reacción, pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema III. Esquema III 6 1 De esta forma, una diazepina tricíclica de fórmula (6) se trata con un agente- de acilacion apropiadamente sustituido tal como haluro de aroilo, preferiblemente un cloruro o bromuro de acilo apropiadamente sustituido de fórmula (7, J= COCI o COBr) , en la que R4 se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4-(dimetilamino) iridina, o una amina terciaria tal como trietilamina o N, N-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -5°C a 50°C, para proporcionar intermedios de fórmula general (1) en la que R4 es como se ha definido anteriormente en este documento . Como alternativa, las especies de acilacion de fórmula (7) pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico tal como se prepara por el tratamiento de dicho ácido con cloruro de 2, 4, 6-triclorobenzoilo, en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., Bull . Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (7) con una diazepina tricíclica de fórmula (6) en un disolvente tal como dicloromet no, y en presencia de una base orgánica tal como 4- (dimetilamino) piridina, a temperaturas que varían de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, produce el derivado acilado intermedio (1) del esquema III. El intermedio de acilación de fórmula (7) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos R4 y su reactividad con la diazepina tricíclica de formula (6) .

Los intermedios deseados de fórmula (7) del esquema III, en la que R4 consta del restos B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse convenientemente por un proceso mostrado en el esquema IV. De esta forma, un yoduro (bromuro, cloruro o trifluorometano sulfonato) de aril (heteroarilo) apropiadamente sustituido de fórmula (8, en la que P es un grupo protector de ácido carboxílico, preferiblemente P= alquilo o bencilo, M= I, Br, Cl , OTf) en la que A, R5 , R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, se hace reaccionar con un derivado de aril (heteroaril) tri (alquil) estaño (IV) de fórmula (9, W= Sn (trialquilo) 3 , preferiblemente Sn(n-Bu)3) en la que ?, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, en presencia de un catalizador de Pd(0), en presencia o ausencia de sales inorgánicas (por ejemplo, LiCl) , para proporcionar el éster intermedio (10) . El posterior desenmascaramiento del ácido carboxílico por hidrólisis, hidrogenolisis o métodos similares conocidos en la técnica, seguido de activación del ácido intermedio (11) , proporciona los compuestos deseados de fórmula (19) en la que A, R5, R6, R7, R8, R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, adecuados Esquema IV Los intermedios deseados de fórmula (7) del esquema III, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (d) , (e) o B es (b) y C es (c) , (d) , (e) o (f) pueden prepararse por un proceso análogo al mostrado en el esquema IV, sustituyendo los intermedios de fórmula (8 y 9) con intermedios de naftilo, quinolilo, pirimidinilo o pirazinilo apropiadamente sustituidos. Como alternativa, los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV, en la que R4 consta del resto B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse por acoplamiento de Suzuki a partir del yoduro (bromuro, cloruro, trifluorometano sulfonato) (8, M= I, Br, Cl u OTf) de fórmula (9, preferiblemente W=B(OH)2) en presencia de un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) o tetraquis (trifenilfos ina) paladio (0), y una base orgánica tal como trietilamina o una base inorgánica tal como carbonato de sodio (de potasio o de cesio) con o sin bromuro (yoduro) de tetrabutilamonio añadido, en una mezcla de disolventes tal como tolueno-etanol-agua, acetona-agua, agua o agua-acetonitrilo a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente (Suzuki, Pur & Ap l . Chem. 66, 214-222 (1994); Badone et al., J. Org. Chem. 62, 7170-7173 (1997); Wolfe et al., J. Am. Chem. Soc . 121, 9559 (1999); Shen, Tetr. Letters 38, 5575 (1997)) . Las condiciones exactas para el acoplamiento de Suzuki del haluro y de los intermedios de ácido borónico se eligen basándose en la naturaleza del sustrato y de los sustituyentes . Como alternativa, el acoplamiento de (8, M= I o Br) con (9, A= N) pueden realizarse usando un dialquilborano, preferiblemente un dietilpiridoborano en presencia de una base inorgánica tal como hidróxido potásico y bromuro (yoduro) de tetrabutilamonio en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, de acuerdo con el método de Ishikura et al., Synthesis 936-938 81984). Los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV pueden prepararse análogamente a partir del bromuro (8, M= Br) y el ácido borónico (9) en un disolvente tal como dioxano en presencia de fosfato potásico y un catalizador de Pd(0) . Como alternativa, una reacción de acoplamiento cruzado de un yoduro (bromuro, o triflurornetaño sulfonato) de formula (9, W= Br, I, OTf) con un derivado de bis (pinacolato) diboro [ácido borónico, o trialquilestaño (IV) ] de formula (8, M= B(OH)2, o SnBu3) produce el intermedio deseado fórmula (10) que se convierte (I) de la misma forma que en el esquema IV. Los intermedios deseados de fórmula (10) del esquema IV, en la que 4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (d) , (e) o (f) o B es (b) y C es (c) , (d) , (e) o (f) pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo los intermedios de las fórmulas (8 y 9) con intermedios de naftilo, quinolilo, pirimidinilo o pirazinilo apropiadamente sustituidos . Los haluros de arilo (heteroarilo) apropiadamente sustituidos de fórmula (8, M= Br o I) del esquema IV están disponibles comercialmente o son conocidos en la técnica o pueden obtenerse fácilmente con rendimientos cuantitativos y alta pureza mediante diazotización de las correspondientes anilinas sustituidas (8, P= H, alquilo o bencilo, M= NH2) seguido de reacción de la sal de diazonio intermedia con yodo y yoduro potásico en un medio ácido acuoso esencialmente de acuerdo con los procedimientos de Street et al., J. Med. Chem. 36, 1529 (1993) y Coffen et al., J. Org. Chem. 49, 296 (1984) o con bromuro de cobre (I), respectivamente (March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn. , p.647-648, John illey & Sons, New York (1985)) . Como alternativa, los intermedios deseados de fórmula (11, A= CH) del esquema IV, en la R4 consta del resto B-C, donde B es (a, A=CH) , y C es (c, A= CH) pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema V por una reacción de acoplamiento cruzado de un pinocolatoborano apropiadamente sustituido de fórmula (13, A= CH) en la que R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente, con un triflato de arilo de fórmula (14, Y= OTf) o un haluro de arilo (14, Y=Br, I) en la que R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, de acuerdo con los procedimientos generales de Ishiyama et al., Tetr. Lett . 38, 3447-3450 (1997) y Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997) , seguido de hidrólisis ácida o básica del nitrilo intermedio de la fórmula (15) (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn. , John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985)). Esquema V Como alternativa, la reacción de un yoduro (bromuro, o trifluorometano sulfonato) de formula (12, X= Br, I, o Tf) con un derivado de bis (pinacolato) diboro [ácido borónico, o trialquilestaño (IV) ] de fórmula (14, Y= produce el intermedio deseado de fórmula (15) que se convierte en (6) de la misma forma que en el esquema V. Los intermedios deseados de fórmula (11) del esquema IV, pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo los intermedios de las fórmulas (13 y 14) con intermedios de naftilo apropiadamente sustituidos . Los esteres fenil borónicos deseados de fórmula (13) del esquema V, pueden prepararse convenientemente por la reacción de acoplamiento cruzado catalizada con paladio del pinacoléster del ácido diboronico (16) con un haluro de arilo apropiadamente sustituido, preferiblemente un bromuro o yoduro (12, X= Br, I) o triflato de arilo (12, X= OTf) de acuerdo con los procedimientos descritos por Ishiyama et al., J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995) y Giroux et al. Tetr. Lett. 38, 3841-3844 (1997). Los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema IV, en la que R4 consta del resto B-C, donde B es (a) y C es (c) pueden prepararse alternativamente por un proceso mostrado en el esquema VI .

Esquema VI De esta forma, una diazepina tricíclica de fórmula (6) se trata con un agente de acilación apropiadamente sustituido tal como un haluro de halo aroílo (heteroaroílo) , preferiblemente un cloruro (bromuro) de yodo (bromo) aroílo (heteroaroílo) de fórmula (17, J= COCI o COBr; X= I, Br) donde R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento usando cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en este documento, para proporcionar el intermedio acilado de fórmula general (18) del esquema VI.

Como alternativa, las especies acilantes de fórmula (17) pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico. El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (17) con una diazepina tricíclica de fórmula (6) de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en este documento produce el derivado acilado intermedio (18) . El intermedio de acilación de fórmula (17) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con A y los grupos R5, R6 y R7, y su reactividad con la diazepina triciclica de fórmula (6) . Una reacción de acoplamiento de Stille de (18, X= I) con un reactivo de órgano estaño apropiadamente sustituido tal como un derivado de trialguilestaño (IV) , preferiblemente un derivado de tri-n-butilestaño (IV) de fórmula (9, W= SnBu3) en la que A, R8, R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, en presencia de un catalizador tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) , en un disolvente aprótico orgánico tal como tolueno y N, N-dimetilformamida, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 150 °C (véase, Fariña et al., J. Org. Chem, 59, 5905 (1994) y la referencias citadas en ese documento) produce los compuestos deseados de fórmula (1), en la que —' , A, R3, R5, R6, R7, R, R9 y RIO son como se ha definido anteriormente en este documento . Como alternativa, la reacción de compuesto de fórmula (18, X= Cl, Br o I) con un ácido aril (heteroaril) borónico apropiadamente sustituido de fórmula (9, W= B(OH)2) en la que A, R5, R6, R7, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, en una mezcla de disolventes tal como tolueno-etanol-agua, en presencia de un catalizador de Pd(0), y una base tal como carbonato sódico, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, produce los compuestos deseados de fórmula (1) en la que —' , A, R3 , R5, R6, R7, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento . Los cloruros (bromuros) de aroílo (heteroaroílo) sustituidos de fórmula (17) del esquema VI (x= I, Br; J= COCI o COBr) en la que A, 5, R6 y R7 son como se ha definido anteriormente en este documento están disponibles en el mercado o son conocidos en la técnica, o pueden prepararse fácilmente por procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía para los compuestos conocidos . Los intermedios de fórmula (9, = Sn (alquilo) 3 , alquilo= n-butilo) del esquema VI que están disponibles comercialmente pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema VII a partir de los correspondientes materiales de partida de bromo de fórmula (20) en la que A, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, haciéndolos reaccionar en primer lugar y después con n-butil litio seguido de la reacción de las especies litiadas intermedias con un cloruro de trialquil (preferiblemente trimetilo o tri-n-butil) estaño (IV) para dar el estannano deseado de fórmula (9, alquilo = n-butilo) en la que R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento. Esquema VII 20 Los ácidos aril (heteroaril) borónicos sustituidos preferidos de fórmula (9, W= B(OH)2) están disponibles en el mercado o son conocidos en la técnica o pueden prepararse fácilmente por procedimientos análogos a los procedimientos bibliográficos para los compuestos conocidos. Los compuestos deseados de fórmula (1), del esquema VI, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (d) , (e) o (f) , o B es (b) y C es (c) , (d) , (e) o (f) pueden prepararse de una forma análoga sustituyendo los intermedios de fórmulas (17 y 9) con intermedios de naftilo, quinolino, pirimidinilo o pirazinilo apropiadamente sustituidos. Como alternativa, como se muestra en el esquema VIII, los haluros de aroilo (heteroaroilo) apropiadamente sustituidos, preferiblemente cloruros de aroilo (heteroaroilo) de fórmula (21, J= COCI) en la que A, 5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, se hacen reaccionar con una diazepina tricíclica de fórmula (6) para proporcionar los bromuros intermedios de fórmula (22) . La posterior reacción de (22) con un hexa alquil-di-estaño (preferiblemente hexa-n-butil-di-estaño (IV) ) en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetraquis (tri-fenilfosfina) paladio ( 0 ) y cloruro de litio, proporciona el intermedio de estannano de fórmula (23) . La posterior reacción del derivado de tri-n-butil estaño (IV) (23) con el haluro de arilo (heteroarilo) apropiadamente sustituido de fórmula (24, M = Br, I) en la que A, R8, R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, en presencia de un catalizador de Pd(0) tal como tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), produce los compuestos deseados de fórmula (1) en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (c) , y , A, R5, R6, R7, R8 , R9 ? RIO son como se han definido anteriormente en este documento. Esquema VIII Los compuesto deseados de fórmula (1) del esquema VIII en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) o (b) y C es (d) , (e) o (f) pueden prepararse de forma análoga sustituyendo los intermedios de fórmula (21 y 24) con intermedios de naftilo, quinolilo, pirimidinilo o pirazinilo apropiadamente sustituidos. Como alternativa, los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema VIII en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a, A= CH) y C es (c, A= CH) pueden prepararse como se muestra en el esquema IX.

Esquema IX O) De esta forma, un bifenilo apropi damente sustituido de fórmula (43), en la que R5, R6, R7, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, se trata con monóxido de carbono en presencia de una diazepina triciclica de fórmula (6), un catalizador de paladio(O), preferiblemente PdBr2 (Ph3P) 2 , y una amina terciaria preferiblemente n-tributilamina, en un disolvente tal como anisol o dioxano a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura a reflujo del disolvente (véase Schoenberg et al., J. Org. Chem. 39, 3327 (1974)), para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (1) en la que A es CH, y R3, R5, R6, R7, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento. De una forma análoga pueden prepararse compuestos de formula (1) del esquema IX, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es (c, A= CH) o (d, A= CH) con la condición de que los intermedios de fórmula (43) se reemplacen por los apropiados intermedios de fenilo o naftilo apropiadamente sustituidos . Un proceso preferible para la preparación de los compuestos de fórmula (1) del esquema I, en la que R3 , R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, y R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) como se ha definido anteriormente, se muestra en el esquema X.

Esquema X De esta forma, un haluro de aroilo (heteroaroilo) apropiadamente sustituido, preferiblemente un cloro de aroilo (heteroaroilo) , de fórmula (25, J= COCI) se hace reaccionar con una diazepina triciclica de fórmula (6) en presencia de una base tal como piridina, o una amina terciaria tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico orgánico tal como diclorometano o tetra hidrofurano, a temperaturas de -40 °C a 50 °C, para proporcionar el intermedio acilado de fórmula (26) . Como alternativa, las especies acilantes pueden ser un anhídrido mixto en las condiciones de reacción descritas anteriormente en este documento. La posterior reducción de (26) se realiza pre eriblemente en condiciones de reducción catalítica (es decir, hidrógeno, Pd sobre carbono) , hidrogenación de transferencia (es decir, hidracina/etanol/Pd sobre carbono) o bajo condiciones de reducción química (es decir con cloruro de estaño (II) dihidrato en un disolvente prótico orgánico tal como etanol o zinc en ácido acético) o condiciones de reducción relacionadas conocidas en la técnica, para producir la anilina deseada de fórmula (27) . Las condiciones exactas para la conversión del grupo nitro a amino se eligen basándose en la compatibilidad con el conservante de otros grupos funcionales en la molécula. La condensación de (27) con 1,4-dicetona de fórmula (28) en un disolvente aprótico orgánico tal como benceno o tolueno en presencia de ácido acético o una cantidad catalítica de ácido paratoluenosufónico con la retirada concomitante de agua a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, de acuerdo con el procedimiento general de Bruekelman et al., J. Chem. Soc . Perkin Trans . I, 2801-2807 (1984), proporciona los compuestos deseados de fórmula (1) , en la que 4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) , A, R3, R5, R6, R7 , Rll y R12 son como se han definido anteriormente en este documento.

Los compuesto deseados de fórmula (1) del esquema X, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es (g) pueden prepararse de forma análoga sustituyendo el intermedio de fórmula (25) con un naftilo apropiadamente sustituido. Como alternativa, los compuestos deseados de fórmula (1) del esquema X pueden prepararse como se muestra en el esquema XI .

Esquema XI hidrólisis De acuerdo con este proceso un nitrilo de arilo (heteroarilo) de fórmula (29) se condensa con 1.4-dicetona de fórmula (28) , en un disolvente aprotico orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de ácido acético o una cantidad catalítica de ácido para toluenosulfónico con la retirada concomitante de agua, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, de acuerdo con el procedimiento general de Brukelman et al., J. Chem. Soc . Perkin Trans . I, 2801-2807 (1984) , para producir el pirrol intermedio de fórmula (30) . La posterior hidrólisis del nitrilo (30) para dar el ácido carboxílico de fórmula (31) se realiza eficazmente por tratamiento de (30) con una base acuosa (véase March, Advanced Organic Chemistry, 3rd Edn. , John Wiley & Sons, New York, p. 788 (1985)). La posterior conversión del ácido (31) en especies acilantes, preferiblemente un cloruro (bromuro) de ácido de fórmula (32, J= COCI o COBr) o un anhídrido mixto se realiza por procedimientos análogos a los descritos anteriormente en este documento. El agente de acilación (32) se usa para acilar una diazepina tricíclica de fórmula (6) para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (1) en la que A y R3 son como se han definido anteriormente en este documento y R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es el resto (g) definido anteriormente en este documento. Los compuesto de fórmula (1) del esquema XI, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es (g) definido anteriormente en este documento, pueden prepararse de una forma análoga sustituyendo los intermedios de fórmula (29) con un naftilo apropiadamente sustituido. Un proceso preferido para la preparación de los compuesto deseados de fórmula general (1) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B se selecciona entre el' grupo (a) y C se selecciona entre el grupo (g) definido anteriormente en este documento, se muestra en el esquema XII .

Esquema XII (l) De esta forma una diazepina triciclica de fórmula (33) en la que y R3 son como se han definido anteriormente en este documento, que lleva un grupo protector tal como un grupo fluorofenilalcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (P= Fmoc) , o un grupo protector de alcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo tere-butoxicarbonilo (P= Fmoc) se hace reaccionar con un haluro de perhaloalcanoilo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig) o una amina terciaria tal como trietilamina, opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de 4- (dimetilamin) piridina, en un disolvente aprótico orgánico tal como diclorometano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar el tricloroacetilo intermedio deseado de fórmula (34) . La posterior hidrólisis del grupo tricluoroacetilo con una base acuosa tal como hidróxido sódico, en un disolvente orgánico tal como acetona, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, se realiza mediante la retirada simultánea del grupo protector y produce el ácido intermedio de fórmula (35) . La amidación requerida del ácido carboxílico (35) puede realizarse eficazmente tratando (35) con un agente de activación tal como ?,?-diciclohexil barbodiimida o clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , seguido de la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base de Hünig o una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) iridina en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. Otros reactivos de acoplamiento conocidos en la bibliografía que se han usado en la formación de enlaces amida en síntesis de péptidos pueden usarse para la preparación de los compuestos de fórmula (36) , en la que ^—' , R y R3 son como se han definido anteriormente en este documento. El método de elección para la preparación de los compuestos de fórmula (36) a partir del ácido carboxílico intermedio (35) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos —' y R3 , y su reactividad con la diazepina tricíclica de fórmula (6) . La posterior reacción de una diazepina amida tricíclica (36) con un agente de acilación de fórmula (32) del esquema XI proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que A y R3 son como se han definido anteriormente en este documento, R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es el resto (g) definido anteriormente. Los compuesto preferidos de fórmula (I) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es el resto (g) definido anteriormente en este documento, pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo el intermedio de fórmula (32) del esquema XII con un intermedio de naftilo apropiadamente sustituido. Los procesos preferidos para la preparación de los compuesto de fórmula (I) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) o (b) y C es (d) , (e) o (f) y , A, R, R3, R5, R6, R7 , R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, también utiliza la acilación del intermedio de amida (36) del esquema XII con un agente de acilación de fórmula (19) del esquema IV. Un proceso alternativo preferido para la formación de los compuesto de fórmula (I) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) definido anteriormente en este documento, se muestran en el esquema XIII . Esquema XIII acuerdo con el proceso anterior una diazepina triciclica sustituida de fórmula (37) , en la que / , R3, R5; R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento que lleva un grupo protector tal como un grupo fluorofeniloalcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (P= Fmoc) se hace reaccionar con un haluro de perhaloalcanoilo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletilamina (base de Hünig) o una amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente aprótico orgánico tal como diclorometano, a temperaturas de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar el intermedio de cloroacetilo deseado de fórmul-a (38) . La posterior desprotección de (38) se realiza por tratamiento en una solución de una base orgánica, preferiblemente piridina, de un disolvente orgánico tal como ?,?-dimetilformamida a la temperatura ambiente, para proporcionar la anilina deseada (44) . La condensación de (44) con 1,4-dicetona de fórmula (28) bien pura o en un disolvente aprótico orgánico tal como benceno o tolueno, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido carboxílico, preferiblemente ácido para-toluenosulfónico o ácido acético, con la retirada concomitante de agua, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a 100 °C o a la temperatura de reflujo del disolvente, de acuerdo con el procedimiento general de Bruekelman et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans . I, 2801-2807 (1984) , proporciona el intermedio deseado de fórmula (45) . La posterior hidrólisis del grupo tricloroacetilo con una base acuosa tal como hidróxido sódico, en un disolvente orgánico tal como acetona, tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura de reflujo al disolvente, produce el ácido carboxílico intermedio de fórmula (46) . La posterior amidación proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) , y , A, R3, R5, R6, R7, Rll y R12 son como se han definido anteriormente en este documento. La amidación requerida de (46} puede realizarse eficazmente tratando dicho ácido carboxílico con un reactivo de activación tal como ?,?-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , seguido de la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base de Hünig o una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina en un disolvente aprótico tal como diclorotnetano, ?,?-dimetilformamida tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10°C a la temperatura ambiente. También pueden usarse otros reactivos de acoplamiento conocidos en la bibliografía que se han usado en la formación de enlaces amida en la síntesis de péptidos, para la formación, de compuestos de fórmula (I) en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (g) , y -~ , A, R3, R5, R6 , R7, Rll y R12 son como se han definido anteriormente en este documento. El método de elección para la preparación de compuestos de fórmula (I) a partir del ácido carboxílico intermedio (465) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos —' y R3 y su reactividad con la diazepina tricíclica de fórmula (6) . Los compuesto deseados fórmula (I) del esquema XIII, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (b) y C es el resto (g) , pueden prepararse de una forma análoga, sustituyendo el intermedio de fórmula (27) con un intermedio de naftilo apropiadamente sustituido. Como alternativa, los ácidos intermedios de fórmula (35) del esquema XII, en la que R3 son como se han definido anteriormente, pueden obtenerse por reacción de una diazepina triciclica de fórmula (6) con un exceso de un agente de acilación, preferiblemente anhídrido trifluoroacético o cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico o una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como ?,?-dimetilformamida, seguido de hidrólisis básica del bistrifluoroacetil (tricloroacetil) intermedio de fórmula (39, X= F o Cl) , preferiblemente con hidróxido sódico acuoso, en un disolvente prótico orgánico tal como etanol, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo .. disolvente como se muestra en el esquema XIV. Esquema XIV 35 Los procesos preferidos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) o (b) y C es (d) , (e) o (f) y , A, R, R3, R5, R6, R7, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, también utilizan acilación de la amida intermedia (36) del esquema XII con un agente de acilación de fórmula (17) del esquema IV, como se muestra en el esquema XV. Esquema XV Como alternativa, los compuestos preferidos de fórmula (I) del esquema I, en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (c) y , A, R, R3 , R5, R6, R7, R8, R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse por acilación de la amida intermedia (36) del esquema XII con un agente de acilación de fórmula (21) del esquema VIII, como se muestra en el esquema XVI.

Esquema XVI Como alternativa, los compuestos preferidos de fórmula (I) del esquema (I) , en la que R4 consta del resto B-C donde B es (a) y C es (c) A, R, R3, R5 , R6, R7, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, pueden prepararse por acilación de la amida intermedia (36) del esquema XII con un agente de acilación de fórmula (19) del esquema IV, en la que J es como se ha definido anteriormente en este documento, como se muestra en el esquema XVII .

Esquema XVII proceso preferido para la preparación de compue fórmula (6) del esquema III, en la que , y R4 consta del resto B-C donde B es (a) o (b) y C es (d) , (e) o (f) , R3 es hidrógeno y A, R, R5, R6 , R7, R8 , R9 y RIO son como se han definido anteriormente en este documento, se muestra en el esquema XVIII. Esquema XVIII 1. Hidrólisis básica 2.alco ol bencílico, PhH <PhO)2PON3, calor De esta forma, una cloro (bromo) metilpiridina de fórmula (47, en la que X= Cl o Br, y P es un grupo protector de ácido carboxílico, preferiblemente P= alquilo) , se condensa con un pirrólo carboxaldheido de fórmula (48, R3 = hidrógeno) en presencia de una base inorgánica, preferiblemente hidruro sódico, en un disolvente aprótico orgánico, preferiblemente N, -dimetilformamida, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para producir el derivado de pirrol de fórmula (49, R3 = H) . La posterior hidrólisis básica del éster (49) seguido de redisposición de Curtius del intermedio de acuerdo con el procedimiento general de Kamikawa et al . , Biorg. Med. Chem. 4, 1317 (1996) proporciona el bencilcarbamato de fórmula (50, R3 = H) . La hidrogenación de (50) en un disolvente aprótico orgánico tal como acetato de etilo, en presencia de paladio sobre carbono y una cantidad pequeña de un ácido orgánico proporciona la piridodiazepina triciclica de fórmula (6, R3 = H) del esquema III. Los compuestos objeto de la presente invención se ensayaron con respecto a la actividad biológica de acuerdo con los siguientes procedimientos .

Unión de Vasopresina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos del subtipo Vía Fuente de los Receptores : Se obtuvieron células de ovario de hámster chino (células CHO) transfectadas de forma estable con los receptores de vasopresina humanos del subtipo Vía en BioSignal Inc., 1744 rué Williams, Montreal, Quebec, Canadá o se obtuvieron en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de vasopresina humanos de subtipo Vía obtenidos en M. Thibonnier (vector pZeoSV) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de Mezcla Nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 M (Gibco N° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi 10Ox, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12), 250 µg/ml de Zeocin (se añaden 1,25 mi de Invitrogen R-250-01 a una concentración de 100 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095). La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo, en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37 °C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 dias (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B . Preparación de Membranas : Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat . 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrifuga (50 mi) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneizaci n (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrifuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvj ehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrífuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80 Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HC1 50 mM, pH 7,4) . El contenido de proteína se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membrana se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteina. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70°C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el dia del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de ligando de Manning no marcado (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no específica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Se añaden 20 µ? de DMSO al 50% para el ligando de Manning y otros ligandos peptídicos, y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto. A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en el tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario) . Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] Manning 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros quince minutos . La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Unión de Vasopresina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos del subtipo V2 Fuente de Receptores : Se obtuvieron células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas de forma estable con receptores humanos del subtipo V2 en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de las Células: Se de n crecer células CHO transfectadas con los receptores de vasopresina humanos de subtipo V2 obtenidos en M. Thibonnier (vector pZeoSV) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de mezcla nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 1563-0-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12), 250 µ9/p?1 de Zeocin (se añaden 1,25 mi de Invitrogen R-250-01 a una concentración de 100 mg/ml por 500 mi de F-12) y µ? 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095). La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo, 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo, en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37 °C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 dias . Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B. Preparación de Membranas: Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso de solución se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat . 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrifuga (50 mi) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrífuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvj ehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 60 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrífuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HCl 50 mM, pH 7,4) . El contenido de proteina se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membrana se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina ? PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de arginina vasopresina no marcada (AVP) (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no especifica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Para la vasopresina y otros ligandos peptídicos, se añaden 20 µ? de DMSO al 50% y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto. A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario) . Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] arginina vasopresina 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros 15 minutos. La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Unión de oxitocina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de oxitocina humanos Fuente de Receptores : Se obtuvieron Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectadas de- forma estable con el receptor de oxitocina humano (véase Tanizawa et al . , Patente de Estados Unidos 5.466.584 (1995) de Rohto Pharmaceutical Co . Ltd., Osaka, Japón) en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de las Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de oxitocina humana obtenidos en M. Thibonnier (vector pcDNA3.1) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de mezcla nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12) 400 µ9/t?1 de Geneticina (se añaden 4 mi de 50 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063). El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095) . La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat . 25300-070) durante 1 minuto . La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo, 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por e emplo en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37 °C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B . Preparación de las Membranas : Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso de solución se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat. 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrifuga (de 50 mi de tamaño) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrifuga (50· mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvj ehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrifuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80 Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HCl 50 ttiM, pH 7,4) . El contenido de proteina se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membranas se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 inM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70°C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de mpón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1 , 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 M. Los inhibidores se añaden en el día del experimento . Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de oxitocina no marcada (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no específica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Para la oxitocina y otros ligandos peptídicos, se añaden 20 µ? de DMSO al 50% y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto . ? cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µ9 de proteína/pocillo según sea necesario). Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] oxitocina 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros 15 minutos. La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Los datos de unión se presentan como porcentaje de inhibición a una cierta concentración o si se calculó un valor de CI50, como una concentración nanomolar. Los resultados de estos ensayos en compuestos representativos de esta invención se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Unión a membranas de la línea de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectada de forma estable con receptores de vasopresina humanos de subtipo Vía, receptores de vasopresina humano de subtipo V2 y receptores de oxitocina humanos .

Ej emplo OT VIa V2 % de Inhibición a % de Inhibición a % de Inhibición a 100 nM (CI50, nM)* 100 nM (CI50, nM) * 100 nM (CI50, nM) * 1 (1,37) (1388) (610) 2 (3,09) (789, 63) (633,32) 3 (6,53) 7 13 4 (3,43) (1431) (617) 5 (35,80) (2722) (1192) 6 (25, 06) (2413) (1388) 7 (30,7) -2 16 8 (7,55) (1970) (769) 9 (26, 67) (2007) (1229) 10 (5,31) (1802) (2221) 11 (3,66) (1368) (356) 12 (4,27) (1615) (763) 13 (9,16) (1205) (990) 14 (1,9) (143, 89) (205,43) 15 101 59 74 16 101 68 51 17 (1,03) (227) (144) 18 36 0 -5 19 27 1 3 20 (1, 09) (3104) (226, 81) 21 (1,73) (376) (311) 22 (1,47) (227) (1140) 23 (4,09) (1080) (451) 25 (20) 5 21 26 (55,8) (139,6) (11,3) 36 (7,95) (1513) (2073) 37 53 6 7 39 (3,0) (759. ) (383,1) 40 93 13 25 41 71 12 35 42 89 49 27 43 75 1 27 44 83 17 13 45 87 57 9 46 97 53 14 47 55 12 16 48 79 7 11 49 81 1 21 50 83 52 16 52 36 7 3 * Unión en membranas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos de subtipo Via y V2 y receptores de oxitocina humanos . Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en lugar de limitar el alcance de esta invención. Ej emplo 1 bis- (2-Hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico Etapa A. Ester metílico del ácido 4-bromo-3-metilbenzoico A una suspensión de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (10,0 g, 46,5 mmol) en metanol (125 mi) se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 mi) . La reacción se calentó a reflujo durante una noche con una solución homogénea obtenida después de varios minutos de calentamiento. Después de enfriar, el metanol se retiró al vacio y el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 10,2 g del compuesto del título en forma de un sólido pardo, p.f. 41-43°C. 1H RM (DMS0-d6, 400 MHz) ; d 2,39 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 7,64-7,72 (m, 2H) , 7,88-7,89 (m, 1H) . MS [El, m/z] : 228 [M+] Análisis Calculado para C9H9Br02 : C 47,19, H 3,90. Encontrado: C 47,22, H 3,80 Etapa B. Ester metílico del ácido 2 -metil-21 -trifluorometil- [1,1* -bifenil] -4-carboxílico Una mezcla de éster metílico del ácido 4-bromo-3-metilbenzoico de la Etapa A (2,0 g, 8,7 mmol) , ácido 2-trifluorometil-fenil borónico (1,65 g, 8,7 mmol) y carbonato sódico (4,1 g, 38,7 mmol) en tolueno : etanol : agua (50 mi: 25 mi: 25 mi) se purgó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición del catalizador de tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,50 g, 0,43 mmol), la reacción se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida con un gradiente de disolvente de diclorometano del 25% al 50% en hexano, produjo 2,0 g del compuesto del título en forma de un aceite incoloro. 1H R N (DMS0-d6, 400 MHz) : d 2,03 (s, 3H) , 3,88 (s, 3H) , 7,26 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,66 (t, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7,81-7,83 (m, 1H) , 7,86-7,88 (m, 1H) , 7,90-7,91 (m, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 312 [M+ H4] + . Análisis Calculado para C18H13F302 : C 65,31, H, 4,45. Encontrado: G 64,92, H 4,54. Etapa C. Ácido 2-metil-21 -trifluorometil- [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxílico A una solución de éster metílico del ácido 2-metil-2'-trifluorometil- [1, 11 -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa B (1,9 g, 6,5 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) se le añadió hidróxido sódico 1 N (13 mi, 13 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,65 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f . 171-174°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 2,02 (s, 3H) , 7,23 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,65 (t, 1H) , 7,75 (t, 1H) , 7,79-7,81 (m, 1H) , 7,86-7,89 (m, 2H) , 13,00 (s ancho, 1H) . MS [(-) ESI, m/z] : 279 [M-H] - . Anal. Cale, para C15H11F302 : C 64,29, H, 3,96. Encontrado: C, 64,26, H, 3,80. Etapa D. (10, ll-Dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - [ (2-metil-2' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il] metanona Una suspensión de ácido 2-metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1-bifenil] -4-carboxílico de la Etapa C (0,50 g, 1,78 mmol) en cloruro de tionilo (3 mi) se calentó a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar, el cloruro de tionilo se retiró al vacío y el residuo se disolvió en tolueno. La solución se concentró al vacio para producir el cloruro ácido bruto en forma de un aceite pardo. El cloruro ácido se disolvió en dicloromet no (5 mi) y se añadió lentamente a una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (0,49 g, 2,66 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,68 mi, 3,90 mmol) en diclorometano (15 mi) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se inactivo con agua. La capa orgánica se lavó secuencraímente con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un gradiente disolvente de acetato de etilo del 15 al 25% en hexano dio una espuma blanca que se cristalizó por sonicación en etanol/hexano para proporcionar el compuesto del título (0,55 g) en forma de un sólido blanco, p.f . 127-130°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,86 (s, 3H) , 4,80-5,40 (a, 4H) , 5,93-5,98 (m, 2H) , 6,85 (t, 1H) , 6,01-6,96 (m, 2H) , 7,03-7,05 (m, 1H) , 7,10-7,14 (m, 1H) , 7,19-7,24 (m, 2H) , 7,29 (s, 1H) , 7,47-7,49 (m, 1H) , 7,61 (t, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 7,81 (d, 1H) . MS [El, m/z] : 446 [M] + . Anal. Cale, para C27H21F3N20: C 72,64, H, 4,74, N, 6,27. Encontrado: C, 72,48, H, 4,57, N, 6,16. Etapa E. 2, 2 , 2-Tricloro-l- (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il) etanona A una solución de (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) - [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il] metanona de la Etapa D (1,87 g, 4,19 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,46 g, 8,38 mmol) seguido de la lenta adición de cloruro de tricloroacetilo (1,45 mi, 13,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivo con agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N seguido de agua, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar un aceite verde . La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 20% en dioxano proporcionó 2,2 g del producto del titulo en forma de una espuma amarilla pálida. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 5,25 (a, 2H) , 5,97 (a, 2H) , 6,37 (d, 1H) , 6,89-6,92 (m, 2H) , 7,02-7,04 (m, 1H) , 7,06-7,10 (m, 1H) , 7,15-7,22 (m, 2H) , 7,28 (s, 1H) , 7,41-7,46 (m, 2H) , 7,58 (t, 1H) , 7,67 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 591 [M+H] + . Anál. Cale, para C29H20C13F3N2O2 + 0,20 C4H802 + 0,80 H20: C 57,37, H, 3,75, N, 4,49. Encontrado: C 57,06, H 3,39, N 4,50. Etapa F. Ácido 10- [ (-metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de 2 , 2 , 2-tricloro-l- (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro- 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il) etanona de la Etapa E (2,3 g, 3,9 mmol) en acetona (20 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (3,1 mi, 7,8 mmol) . Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (4,3 mi, 8,6 mmol) y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.

La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido pardo. La trituración con éter dietílico/hexano proporcionó el compuesto del título (1,32 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 233-235°C. 1H RMN (DMS0-d6) : d 1,84 (s, 3H) , 5,17 (a, 2H) , 5,94 (a, 2H) , 6,10-6,11 (m, 1H) , 6,76 (d, 1H) , 6,85-6,91 (m, 2H) , 7,00-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,32-7,34 (m, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 12,33 (a, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 491 [M+H] + . Anal. Cale. para C28H21F3N203 : C 68,57, H 4,32, N 5,71. Encontrado-: C 68,39, H 4,25, N 5,64. Etapa G. bis (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de ácido 10- [ ( -metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa F (0,50 g, 1,02 mmol) y dietanolamina (0,13 g, 1,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mi) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,15 g, 1,11 mmol) y clorhidrato de 1- [3 - (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida (0,22 g, 1,15 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,27 mi, 1,55 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite naranja. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de metanol al 5% en cloroformo proporcionó el compuesto del título (0,46 g) en forma de una espuma blanca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 3,55 (a, 8H) , 4,82 (t, 2H) , 5,15 (a, 2H) , 5,33 (s, 2H) , 6,02 (d, 1H),6,29 (d, 1H) , 6,85-6,90 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,13 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,35-7, 37 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 578 [M+H] + . Anal. Cale, para C3-2H30F3N3O4 + 0,60 H20: C 65,32, H 5,34, N 7,14. Encontrado: C 64,92, H 5,44, N 7,07. Ejemplo 2 (2 , 3 -Dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' - trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro- 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1- c] [1 , ] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 1, Etapa F (1,2 g, 2,44 mmol) y 3-metilamino-l , 2 -propanodiol (0,32 g, 3,04 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) se le añadieron 1- hidroxibenzotriazol (0,36 g, 2,66 mmol) y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (0,52 g, 2,71 mmol) seguido de N, N-diisopropiletilamina (0,64 mi, 3,67 _ mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma parda. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 5% en cloroformo dio una espuma blanca, que se cristalizó en acetato de etilo para proporcionar 1,15 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 169- 172°C. 1H MN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 3,08 (a, 3H) , 3,34 (a, 2H) , 3,51 (a, 2H) , 3,78 (a, 1H) , 4,61 (a, 1H) , 4,89 (a, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,38 (a, 2H) , 6,02-6,03 (m, 1H) , 6,.32 (d, 1H) , 6,86-6,91 (m, 2H) , 6,99-7,07 (m, 2H) , 7,14 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,37-7,39 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z]: 578 [M+H] + . Anál. Cale. para C32H30F3N3O4 : C 66,54, H 5,24, N 7,27. Encontrado: C 66,14, H 5,25, N 7,04. Ejemplo 3 (2-hidroxi-l, 1-bis-hidroximetil-etil) -amida del ácido 10-[(-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de ácido 10- [ ( -metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , ] benzodiazepina-3 -carboxilico del Ejemplo 1, Etapa F (0,50 g, 1,02 mmol) y 2 -amino-2-hidroximetil-l , 3 -propanodiol (0,15 g, 1,24 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 mi) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,15 g, 1,11 mmol) y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida (0,22 g, 1,15 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,27 mi, 1,55 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo . La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 5% en cloroformo proporcionó el producto del título, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío hasta una espuma blanca (0,19 g) . 1H RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 3,67 (d, 6H) , 4,76 (t, 3H) , 5,15 (a, 2H) , 5,82 (a, 2H) , 6,05 (d, 1H) , 6,58 (d, 1H) , 6,82-6,84 (m, 1H) , 6,89-6,91 (m, 2H) , 6,98-7,03 (m, 2H) , 7,10-7,14 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,24 (s, 1H) , 7,33-7,35 (m, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 594 [M+H] + . Anal. Cale, para C32H30F3N305 + 0,14 CH2C12 + 0,25 H20: C 63,28, H 5,09, N 6,89. Encontrado: C 62,94, H 5,22, N 6,71. Ejemplo 4 Metil- ( (2S, 3R, 4R, 5 ) -2 , 3 , 4 , 5, 6-pentahidroxi-hexil) -amida del ácido 10- [ (2-metil-27 -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxilico A una solución de ácido 10- [( -metil-2 ' -trifluorometil-[1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxilico del Ejemplo 1, Etapa F (1,0 g, 2,04 mmol) y N-metil-D-glucamina (0,48 g, 2,46 mmol) en ?,?-dimetilformamida (8 mi) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,30 g, 2,22 mmol) y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) ropil] -3-etilcarbodiimida (0,43 g, 2,24 mmol) seguido de ?,?-diisopropiletilamina (0,55 mi, 3,09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de metanol al 10% en cloroformo proporcionó 1,08 g del compuesto del título en forma de una espuma blanca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 3,06 (a, 3H) , 3,35-3,57 (m, 7H) , 3,92 (a, 1H) , 4,31-4,39 (m, 3H) , 4,49-4,50 (m, 1H) , 4,89 (d, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,38 (s, 2H) , 6,02 (a, 1H) , 6,34 (a, 1H) , 6,85-6,91 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,14 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,39-7,41 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 668 [M+H] + . Anál. Cale, para C35H36F3N307 + 0,38 C4H802 : C 62,56, H 5,61, N 5,99. Encontrado: C 61,22, H 5,57, N 5,80. Ej emplo 5 (2S) -3-{4- [ (10-{ [2-Metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il) carbonil] piperazin-1-il }propano-1, 2-diol Etapa A. Ácido 4- [ [10, ll-dihidro-10- [ [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il] carbonil] -1-piperazinacarboxílico, éster terc-butílico Se disolvieron ácido 10- [ (-metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa F (1,0 g, 2,04 mmol), 1- (terc-butoxicarbonil) piperazina (0,46 g, 2,47 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (0,30 g, 2,22 mmol) en ?,?-dimetilformamida (8 ml) . Después se añadió clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (0,43 g, 2,24 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,55 ml , 3,09 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de acetato de etilo del 30% al 50% en hexano proporcionó el compuesto deseado, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío hasta una espuma blanca (1,1 g) -1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,41 (s, 9H) , 1,83 (s, 3H) , 3,38 (a, 4H) , 3,59-3,61 (tn, 4H) , 5,15 (a, 2H) , 5,41 (s, 2H) , 6,07 (d, 1H) , 6,28 (d, 1H) , 6,85-6,90 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,40-7,42 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,67 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 659 [M+H] + . Anal. Cale, para C37H37F3N404 + 0,09 CH2C12 + 0,18 C4H802 : C 66,56, H 5,71, N 8,21. Encontrado: C 66,27, H 5,40, N 8,00. Etapa B. Sal clorhidrato de 10, ll-dihidro-10- [ [2-metil-2 ' -trifluorome il- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -3- (1-piperazinilcarbonil) -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina El ácido 4- [ [10, ll-dihidro-10- [ [2-metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il] carbonil] -1-piperazinacarboxílico, ster terc-butílico de la Etapa A (0,85 g, 1,29 mmol) se añadió en una porción a acetato de etilo agitado (10 ml) saturado con gas cloruro de hidrógeno a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos en una atmósfera de nitrógeno. Se formó un precipitado después de varios minutos. Después, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se secó a alto vacío para proporcionar 0,65 g de la sal clorhidrato del compuesto del título en forma de una espuma blanquecina. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 1,84 (s, 3H) , 3,16 (a, 4H) , 3,83-3,85 (m, 4H) , 5,15 (a, 2H) , 5,43 (s, 2H) , 6,09 (d, 1H) , 6,38 (d, 1H) , 6,87-6,91 (m, 2H) , 6,99-7,01 (m, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,44-7,46 (m, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 9,28 (a, 2H) . MS [(+)APC1, m/z] : 559 [M+H] + . Anal. Cale, para C32H29F3N402 + 1,0 HC1 + 1,00 H20 + 0,06 C4H10O: C 62,70, H 5,32, N 9,07. Encontrado: C 62,42, H 5,22, N 8,94. Etapa C. (2S) -3- {4- [ (10- { [2-metil-2' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il) carbonil }piperazin-l-il }propano-1,2-diol A una solución de la sal clorhidrato de 10 , 11-dihidro-10- [ [2-metil-27 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -3- (1-piperazinilcarbonil) -5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa B (0,50 g, 0,84 ramol) y N,N-diisopropiletilamina (0,16 mi, 0,92 mmol) en metanol (5 mi) se le añadió (R) - (+) -glicidol (0,10 mi, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 horas y después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de metanol al 5% en cloroformo proporcionó el producto del título, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío hasta una espuma blanca (0,38 g) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 2,24-2,29 (m, 1H) , 2,39-2,46 (m, 5H) , 3,31-3,36 (m, 2H) , 3,60-3,65 (m, 5H) , 4,43 (d, 1H) , 4,50 (a, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,06 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,84-6,90 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,37-7,40 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 633 [M+H]+. Anál. Cale, para C35H35F3N404 + 0,50 H20 + 0,15 CH2C12 : C 64,51, H 5,59, N 8,56. Encontrado: C 64,20, H 5,21, N 8,41. Ej emplo 6 (2R) -3- {4- [ (10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] enzodiazepin-3 - il ) carbonil] iperazin-l-il Jpropano-1,2-diol A una solución de la sal clorhidrato de 10 , 11-dihidro- 10- [ [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -3 - (1-piperazinilcarbonil) -5H-pirrolo [2,1-c] [1 , ] benzodiazepina del Ejemplo 5, Etapa B (0,50 g, 0,84 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (0,16 mi, 0,92 mmol) en metanol (5 mi) se le añadió (S) - (-) -glicidol (0,10 mi, 1,51 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60° C durante 4 horas y después se enfrió y se concentró al vacio. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de metanol al 5% en cloroformo proporcionó el producto del título, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío hasta una espuma blanca (0,36 g) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 2,24-2,29 (m, 1H) , 2,39-2,46 (m, 5H) , 3,32-3,35 (m, 2H) , 3,60-3, 65 (m, 5H) , 4,43 (d, 1H) , 4,50 (a, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,06 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,85-6,90 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H). , 7,25 (s, 1H) , 7,38-7,40 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 633 [M+H] + . Anál. Cale, para C35H35F3N404 + 0,20 CHC13 + 0,10 CH2C12 : C 63,75, H 5,37, N 8,42. Encontrado: C 63,03, H 4,93, N 8,29. Ejemplo 7 Metil 2- {4- [ (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il) carbonil] iperazin-l-il}etil éter A una solución de ácido 10- [ (2 -metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 1, Etapa F (0,50 g, 1,02 mmol) y 1-metoxietilpiperazina (0,18 mi, 1,25 mmol) en ?,?-dimetilformamida (4 mi) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,15 g, 1,11 mmol) y clorhidrato de 1- [3 - (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida (0,22 g, 1,15 mmol) seguido de N, -diisopropiletilamina (0,27 mi, 1,55 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 5% en cloroformo dio una espuma blanca que se cristalizó en éter dietílico para proporcionar 0,32 g del producto del titulo en forma de un sólido amarillo, p.f. 140-144°C. 1H R N (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 2,40-2,47 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H) , 3,22 (s, 3H) , 3,44 (t, 2H) , 3,58-3,63 (m, 4H) , 5,15 (a, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,06 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,86-6, 90 (m, 2H) , 6,98-7,04 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,37-7,40 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 617 [M+H] + . An l. Cale, para C35H35F3N403 : C 68,17, H 5,72, N 9,09. Encontrado: C, 68,09, H 5,73, N 8,93. Ejemplo 8 (2R) -l-Metoxi-3-{4- [ (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1'-bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il) carbonil] piperazin-l-il}propan-2-ol A una solución de la sal clorhidrato de 10 , 11-dihidro-10- [ [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -3- (1-piperazinilcarbonil) -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina del Ejemplo 5, Etapa B (0,50 g, 0,84 mmol) y ?,?-diisopropiletilaraina (0,16 mi, 0,92 mmol) en metanol (5 mi) se le añadió ( ) - (-) -glicidil metil éter (0,11 mi, 1,22 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante una noche y después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de metanol al 5% en cloroformo proporcionó 0,40 g del producto del título en forma de una espuma blanca. 1H M (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 2,25-2,38 (m, 2H) , 2,45 (a, 4H) , 3,21-3,25 (m, 4H) , 3,27-3,29 (m, 1H) , 3,61 (a, 4H) , 3,73-3,77 (m, 1H) , 4,57 (d, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,05 (d, 1H) , 6,22 (d, 1H) , 6,84-6,90 (m, 2H) , 6,99-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,37-7,39 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 647 [M+H] + . Anál. Cale, para C36H37F3N404 + 0,50 H20: C 65,94, H 5,84, N 8,54. Encontrado: C 65,69, H 5,50, N 8,34. Ej emplo 9 [3- ( {4- [ (2S) -2-Hidroxi-3-metoxipropil] -1-piperazinil } carbonil) -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10 (llH)-il] [2-metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-i1] metanona A una solución de la sal clorhidrato de 10 , 11-dihidro-10- [ [2-metil-2-trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -3- (1-piperazinilcarbonil) -5H-pirrolo [2 , 1-c] [l,4]benzodiazepina del Ejemplo 5, Etapa B (0,50 g, 0,84 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,16 mi, 0,92 mmol) en metanol (5 mi) se le añadió (S) -(+) -glicidil metil éter (0,11 mi, 1,22 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante una noche y después se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 3% en cloroformo proporcionó 0,40 g del producto del titulo en forma de una espuma blanca. 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) : d 1,83 (s, 3H) , 2,28-2,35 (m, 2H) , 2,45 (a, 4H) , 3,21-3,25 (m, 4H) , 3,28-3,30 (m, 1H) , 3,61 (a, 4H) , 3,74-3,76 (m, 1H) , 4,59 (d, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,06 (d, 1H) , 6,23 (d, 1H) , 6,84-6,90 (m, 2H) , 6,98-7,06 (m, 2H) , 7,12-7,16 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,35-7,39 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 647 [M+H] + . Anál. Cale, para C36H37F3N404 + 1,00 H20 + 0,14 CHC13 : C 63,70, H 5,78, N 8,22. Encontrado: C 63,66, H 5,38, N 8,10. Ejemplo 10 M- (2 , 3-Dimetoxipropil) -N-metil-10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida A una solución de (2 , 3-dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxilico del Ejemplo 2 (0,50 g, 0,87 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añadió hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite, 0,14 g, 3,5 mmol) . Después de que finalizase el desprendimiento de gas, se añadió yodometano (0,43 mi, 6,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche . Se añadieron cantidades adicionales de hidruro sódico (suspensión al 60% en aceite, 0,14 g, 3,5 mmol) y yodometano (0,43 mi, 6,9 mmol) . Después de 1 hora, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 75% en hexano proporcionó 0,46 g del producto del título en forma de una espuma blanquecina. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,24 (s, 3H) , 3,31 (a, 2H) , 3,33 (a, 3H) , 3,51-3,66 (a, 3H) , 5,15 (a, 2H) , 5,36-5,44 (m, 2H) , 6,04 (d, 1H) , 6,31 (d, 1H) , 6,86-6,91 (ra, 2H) , 6,99-7,07 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,35-7,37 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [ESI, m/z] : 606 [M+H] + . Anal. Cale, para C34H34F3N304 + 0,20 H20 + 0,10 C4H802 : C 66,85, H 5,74, N 6,80. Encontrado: C 66,59, H 5,52, N 6,74. Ejemplo 11 metil- [ (2-oxo- [1 , 3] dioxolan-4-il) metil] -amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxilico A una solución de (2 , 3-dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxilico del Ejemplo 2 (0,50 g, 0,87 mmol) en diclorometano (17 mi) a 0°C se le añadió N,N-disopropiletilamina (0,30 mi, 1,72 mmol) seguido de 1,1'-carbonildiimidazol (0,14 g, 0,87 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante una noche y después se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 80% en hexano proporcionó el producto del titulo, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío hasta una espuma blanca (0,48 g) . 1H RMM (DMSO-d6, 400 Hz) : d 1,83 (s, 3H) , 3,08 (s, 3H) , 3,27-3,30 (m, 1H) , 3,74-3,79 (m, 1H) , 3,91-3,96 (m, 1H) , 4,26-4,30 (m, 1H) , 4,52 (t, 1H) , 5,08-5,15 (m, 2H) , 5,37-5,45 (m, 2H) , 6,07 (d, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 6,86-6,91 (m, 2H) , 7,00-7,07 (m, 2H) , 7,14 (t, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,38-7,40 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)ESI, m/z]: 604 [M+H] + .

Anal. Cale, para C33H28F3N305 + 0,08 CH2C12 + 0,07 C4H802 : C 64,99, H 4,70, N 6,82. Encontrado: C 64,38, H 4,62, N 6,71. Ejemplo 12 N- [ ( (4S,5S) -5-{ ( ) -Hidroxi [ (4R) -2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il] metil} -2-oxo-l, 3-dioxolan-4-il) metil] -N-metil-10- { [2-metil-2' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil} -4-il] carbonil} -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] benzodiazepina-3 -carboxamida A una solución de metil- ( (2S , 3R, 4R, 5R) -2 , 3 , , 5 , 6-pentahidroxi-hexil) -amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro- 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxllico del Ejemplo 4 (0,35 g, 0,52 mmol) en diclorometano (10 mi) a 0°C se le añadió N,N-diisopropiletilamina (0,37 mi, 2,12 mmol) seguido de 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (0,17 g, 1,05 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba y después de 4 horas se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma blanca. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 75% en hexano proporcionó el producto del título, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío hasta una espuma blanca (0,26 g) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,83 (s, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 3,79-3,84 (m, 1H) , 3,98-4,05 (m, 2H) , 4,39-4,43 (m, 1H) , 4,57 (t, 1H) , 4,75 (a, 1H) , 4,85-4,90 (m, 1H) , 4,92-4,96 (m, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,42 (c, 2H) , 6,08 (d, 1H) , 6,35 (d, 1H) , 6,39 (d, 1H) , 6,86-6,91 (m, 2H) , 7,00-7,07 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,38-7,40 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 720 [M+H] + . Anal. Cale, para C37H32F3W309 + 0,28 C4H802 + 0,08 CH2C12: C 61,08, H 4,62, N 5,59. Encontrado: C 60,63, H 4,56, N 5,40. Ejemplo 13 Acetato de 2- (acetiloxi) -1- ( {metil [ (10- { [2-metil-2 ' -trifluoromet.il- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -il) carbonil] amino}metil) etilo A una solución de (2 , 3-dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 2 (0,53 g, 0,90 mmol) en diclorometano (2 mi) se le añadieron trietilamina (0,40 mi, 2,87 mmol) y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina (10 mg, 0,082 mmol). Después de la adición de anhídrido acético (0,37 mi, 3,92 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y éter dietllico. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5%, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para proporcionar 0,52 g del producto del título en forma de una espuma blanca. 1H RMN (DMS0-d6, 400 Hz) : d 1,83 (s, 3H) , 1,99 (s, 3H> , 2,03 (s, 3H) , 3,09 (a, 3H) , 3,65-3,75 (m a, 2H) , 4,08-4,12 (m, 1H) , 4,22-4,26 (m, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,36-5,41 (m, 3H) , 6,06 (d, 1H) , 6,31 (d, 1H) , 6,86-6,91 (m, 2H) , 6,99-7,07 (m, 2H) , 7,13-7,17 (m, 1H) , 7,21 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,39-7,41 (m, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,79 (d, 1H) . MS [(+)APCl, m/z] : 662 [M+H] + . Anál. Cale, para C36H34F3N306 : C 65,35, H 5,18, N 6,35. Encontrado: C 64,81, H 5,05, N 6,26. E emplo 14 (2 , 3-dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2 ' -metoxi- 2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico Etapa A. Ester metílico del ácido 2-metil-2 ' -metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico Una mezcla del éster metílico del ácido 3-metil-4-bromobenzoico (2,0 g, 8,7 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (1,32 g, 8,7 mmol) y carbonato sódico (4,1 g, 38,7 mmol) en tolueno : etanol : agua (50 ml:25 ml:25 mi), se purgó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición de catalizador de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,50 g, 0,43 mmol) , la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante una noche. Después de enfriar, la reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida con un gradiente disolvente de diclorometano del 20% al 50% en hexano dio 2,0 g de producto en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 2,09 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 7,00-7,04 (m, 1H) , 7,08-7,11 (m, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,37-7,41 (m, 1H) , 7,77-7,79 (m, 1H) , 7,83-7,84 (m, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 257 [M+H] + . Anál. Cale, para C16H1603 : C 74,98, H 6,29. Encontrado: C 74 , 06, H 6, 17. Etapa B. Ácido 2-metil-2 ' -metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico El éster metílico del ácido 2-metil-2 ' -metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa A (1,9 g, 7,4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mi) y se le añadió hidróxido sódico 1 N (15 mi, 15 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 1,6 g de producto en forma de un sólido blanco, p.f. 160-162°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 2,09 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 7,00-7,03 (m, 1H) , 7,08-7,10 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,36-7,40 (m, 1H) , 7,75-7,78 (m, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 12,85 (a, 1H) . MS [(-) APC1, m/z]: 241 [M-H] + . Anál. Cale, para C15H1403 : C 74,36, H 5,82. Encontrado: C 73,93, H 5,71. Etapa C. (10, ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il) - (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) -metanona El ácido 2-metil-2' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa B (0,50 g, 2,06 mmol) se suspendió en cloruro de tionilo (3 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, el cloruro de tionilo se retiró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró al vacío para dar el cloruro ácido bruto en forma de un aceite pardo. Después, el cloruro ácido se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió lentamente a una solución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina (0,57 g, 3,10 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,79 mi, 4,53 mmol) en diclorometano (15 mi) . Después de agitar durante 1 hora, la reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente disolvente de acetato de etilo del 15 al 25% en hexano produjo una espuma blanca que cristalizó tras la sonicación con etanol/hexano para dar 0,42 g del producto del título deseado en forma de un sólido blanco, p.f. 133-135"C. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 1,93 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 4,80-5,40 (a, 4H) , 5,92-5,96 (m, 2H) , 6,81-6,82 (m, 1H) , 6,89-6,91 (m, 1H) , 6,95-7,05 (m, 5H) , 7,16-7,25 (m, 3H) , 7,31-7,35 (m, 1H) , 7,47-7,49 (m, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 409 [M+H] + . Anál. Cale. para C27H24N202 : C 79,39, H 5,92, N 6,86. Encontrado: C 79,16, H 5,87, N 6,90. Etapa D. 2 , 2 , 2-Tricloro-1- {10- [ (2 ' -metoxi-2 -metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [l,4]benzodiazepin-3-il}etanona A una solución de (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] enzodiazepin-10-il) - (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1'-bifenil] -4-il) -metanona de la Etapa C (1,5 g, 3,67 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,28 mi, 7,35 mmol) seguido de la lenta adición de cloruro de tricloroacetilo (1,23 mi, 11,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivo con agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N seguido de agua, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite verde. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó el compuesto del título, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío hasta una espuma amarilla (2,1 g) . 1H M (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,94 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 5,25 (a, 2H) , 5,97 (a, 2H) , 6,36-6,37 (m, 1H) , 6,90-6,92 (m, 1H) , 6,96-7,06 (m, 5H) , 7,15-7,23 (m, 2H) , 7,26 (s, 1H) , 7,32-7,36 (m, '??) , 7,44-7,47 (m, 2H) . MS t(+)APCl, m/z] : 553 [M+H] + . An l. Cale, para C29H23C13N203 + 0,13 C4H802 + 0,13 CH2C12 : C 61,79, H 4,25, N 4,86. Encontrado: C 60,43, H 4,50, N 4,80. Etapa E. Ácido 10- [ (2 ' -metoxi-2 -metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxxlico A una solución de 2 , 2 , 2-tricloro-l-{l0- [ (2' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il}etanona de la Etapa D (2,0 g, 3,6 mmol) en acetona (20 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (2,9 mi, 7,25 mmol) . Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (4,0 mi, 8,0 mmol) y después se concentró al vacio. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido pardo . La trituración con éter dietílico-hexano proporcionó 1,4 g del producto deseado en forma de un sólido blanco, p.f 174-184°C. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 1,93 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H> , 5,17 (a, 2H) , 5,94 (a, 2H) , 6,09-6,10 (m, 1H) , 6,77 (d, 1H) , 6,89-7,06 (m, 6H) , 7,10-7,19 (m, 2H) , 7,23 (s, 1H) , 7,31-7,38 (m, 2H) , 12,31 (a, 1H) .

MS [(-)APC1, m/z] : 451 [M-H] - . Anál. Cale, para C28H24N204 + 0,10 C4H10O: C 74,17, H 5,48, N 6.09. Encontrado: C 73,63, H 5,68, N 5,94. Etapa F. (2 , 3-Dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H~pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxilico A una solución de ácido 10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [l,4]benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa E (0,50 g, 1,10 mmol) y 3-metilamino-l , 2-propanodi'ol (0,14 mi, 1,33 mmol) en ?,?-dimetilformamida (4 mi) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (0,16 g, 1,18 mmol) y clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3 -etilcarbodiimida (0,23 g, 1,20 mmol) seguido de N, N-diisopropiletilamina (0,29 mi, 1,66 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de metanol al 3% en cloroformo dio una espuma blanca que se cristalizó por trituración con éter dietílico-hexano para proporcionar 0,11 g del producto del título en forma de un sólido amorfo blanco. 1H M (DMSO-d6, 400 MHz) : d? , 93 (s, 3H) , 3,08 (a, 3H) , 3,34 (a, 1H) , 3,51 (a, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,78 (a, 1H) , 4,62 (t, 1H) , 4,91 (a, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,35-5,42 (m a, 2H) , 6,02- 6.03 (m, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,94-7,00 (m, 4H) , 7.04 (d, 1H) , 7,11-7,20 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H) , 7,31-7,35 (m, 1H) , 7,40-7,42 (m, 1H) . MS [(+)APC1, m/z]: 540 [M+H] + . Anál. Cale, para C32H33N305 + 0,40 H20 + 0,09 C4H10O: C 70,22, H 6,32, N 7,59. Encontrado: C 70,04, H 6,26, N 7,41. Ejemplo 15 N- [ (2S) -2,3-Dihidroxipropil] -10- [ (2' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de la (2,3-dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] - -il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 14 por separación quiral sobre una columna Chiralpak OD HPLC preparativa (4,6 x 250 mm) usando un sistema disolvente de hexano al 50% en etanol . El material homogéneo se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío para producir una espuma blanca (0,035 g, estereoquímica asignada arbitrariamente) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,93 (s, 3H) , 3,08 (a, 3H) , 3,34 (a, 1H) , 3,51 (a, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,78 (a, 1H) , 4,60 (t, 1H) , 4,89-4,90 (m, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,35-5,42 (m a, 2H) , 6,01-6,02 (m, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 6,89 (d, 1H) , 6,94-7,01 (m, 4H) , 7,04 (d, 1H) , 7,11-7,20 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H) , 7,31-7,35 (m, 1H) , 7,40-7,42 (m, 1H) . MS [ESI, m/z] : 540 [M+H] + . Anal. Cale, para C32H33N305 + 0,50 H20 + 0,17 CH2C12 : C 68,62, H 6,15, N 7,46. Encontrado: C 68,51, H 6,28, N 7,37. Ejemplo 16 N- [ (2R) -2, 3-Dihidroxipropil] -10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1'-bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3 -carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir de la (2,3-dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2 ' -metoxi-2 -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 14 por separación quiral sobre una columna Chiralpak OD HPLC preparativa (4,6 x 250 mm usando un sistema disolvente de hexano al 50% en etanol. El material homogéneo se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío para proporcionar una espuma blanca (0,020 g, estereoquímica asignada arbitrariamente) . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,93 (s, 3H) , 3,08 (a, 3H) , 3,34 (a, 1H) , 3,51 (a, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 3,78 (a, 1H) , 4,60 (a, 1H) , 4,90 (a, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,35-5,42 (m a, 2H) , 6,02 (a, 1H) , 6,33 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,94-7,00 (m, 4H) , 7,05 (d, 1H) , 7,11-7,20 (m, 3H) , 7,23 (s, 1H) , 7,31-7,35 (m, 1H) , 7,40-7,42 (m, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 540 [M+H] + . Anál. Cale, para C32H33N305 + 0,18 CH2C12 : C 69,65, H 6,06, N 7,57. Encontrado: C 69,51, H 6,07, N 7,27. Ejemplo 17 Metil- [ (2S,3 ,4R,5R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil) -amida del ácido 10- [ (2' -metoxi-2-metil- [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución de ácido 10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] enzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 14, Etapa E (0,70 g, 1,55 ramol) , N-metil-D-glucamina (0,36 g, 1,84 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol monohidrato (0,23 g, 1,72 mmol) en N, -dimetilformamida (6 mi) se le añadió clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (0,33 g, 1,72 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,41 mi, 2,30 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de metanol al 10% en cloroformo proporcionó el compuesto del título, que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vació hasta una espuma amarilla pálida (0,63 g) . 1H RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,93 (s, 3H) , 3,06 (a, 3H) , 3,33-3,57 (m, 7H) , 3,65 (s, 3H) , 3,92 (a, 1H) , 4,32-4,41 (m, 3H) , 4,50-4,51 (m, 1H) , 4,91 (d, 1H) , 5,15 (a, 2H) , 5,35-5,41 (m, 2H) , 6,01 (a, 1H) , 6,35 (a, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,94-7,00 (m, 4H) , 7,04 (m, 1H) , 7,11-7,20 (m, 2H) , 7,23 (s, 1H) , 7,31-7,35 (m, 1H) , 7,42-7,44 (m, 1H) .

MS [(+)APC1, m/z] : 630 [M+H] + . Anál. Cale, para C35H39N308 + 0,42 H20 + 0,11 CHC13 + 0,22 CH2C12 : C 63,42, H 6,08, N 6,28. Encontrado: C 61,35, H 5,64, N 5,95. Ejemplo 18 N- (2 , 3 -Dihidroxipropil) -7 , 8-dimetoxi-N-metil-10- { [2-metil-2 ' - trifluorometil- [1,1' -bifenil] 4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. 1- [ (4 , 5-Dimetoxi-2 -nitrofenil) metil] -lH-pirrol-2- carboxaldehído A una suspensión de hidruro sódico (0,724 g, suspensión al 60% en aceite mineral) en ?,?-dimetilformamida (50 mi) se le añadió pirrol-2-carboxaldehído (1,7 g, 18,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Después, ésta se enfrió a 0°C y se le añadió gota a gota bromuro de 4,5- dimetoxi-2-nitxobencilo (5,0 g, 1 equiv.) durante 20 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, ésta se diluyó con acetato de etilo (450 mi) , se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto se trituró con agua, se filtró y se lavó con agua. Este material se secó sobre carbonato potásico anhidro al vacío para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido cristalino amarillo (4,97 g) , p.f . 109-112 °C, que se usó como tal en la siguiente etapa.

Etapa B. 7, 8-Dimetoxi-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1- c] [1 , 4] benzodiazepina Una mezcla del 1- [ (4 , 5-dimetoxi-2-nitrofenil) metil] -1H-pirrol-2-carboxaldehído de la Etapa A (4,97 g) , ácido acético (0,5 mi), sulfato de magnesio (0,5 g) y paladio al 10% sobre •carbono (0,5 g) en acetato de etilo (50 mi) se hidrogenó durante una noche a presión atmosférica. Después, la reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío para dar el compuesto del título bruto en forma de una espuma ámbar (3,2 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa C. 7, 8-Dimetoxi- (10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - (4-bromo-3-metil-fenil) -metanona A una solución de 7 , 8-dimetoxi-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa B (3,20 g) en dielorómetaño (20 mi) se le añadieron cloruro de 3-metil-4-bromo-benzoilo (3,4 g, 1,1 equiv.) y trietilamina (2,0 g, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró al vacio y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente disolvente de acetato de etilo del 5 al 50% en éter de petróleo para proporcionar los compuestos del titulo en forma de un sólido cristalino amarillo (3,5 g) , p.f. 165-168°C. 1H MN (CDC13, 200 MHz) : d 2,30 (s, 3H) , 3,55 (a, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 5,1 (a, 4H) , 6,05 (a, 1H) , 6,1 (t, 1H) , 6,3 (a, 1H) , 6,65 (t, 1H) , 6,8 (s, 2H) , 7,3 (s, 2H) . MS [(+)ESI, m/z] : 442 [M + H] +- Etapa D . 7 , 8-Dimetoxi- [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [l,4]benzodiazepin-10-il] [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1' -bifenil] -4-il] metanona La 7, 8-dimetoxi- (10, ll-diiiidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - (4-bromo-3-metil-fenil) -metanona de la Etapa C (1,0 g) se hizo reaccionar con ácido 2-trifluoro-metilfenilborónico (0,645 g, 1,5 equiv.), fosfato potásico (0,964 g, 2,0 equiv.) y una cantidad catalítica (0,050 g) de tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) en dioxano a reflujo (10 mi) en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío . El residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El producto bruto asi obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano para proporcionar el producto del título en forma de un sólido cristalino blanco (1,0 g) , p.f. 187-188°C. 1H RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,85 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 5,20 (a, 4H) , 5,92 (t, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 6,56 (s, 1H) , 6,77 (t, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 7,20 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 507 [M+H] + . Anál. Cale, para C29H25F3N203 : C 68,77, H 4,97, N 5,53. Encontrado: C 68,85, H 5,05, N 5,43. Etapa E. N- (2 , 3-Dihidroxipropil) -7 , 8-dimetoxi-N-metil-10- { [2-metil-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4~il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida Una solución de 7 , 8-dimetoxi- [10 , ll-dihidro-5H-pirxolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] [2-metil-2'-trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il] metanona de la etapa D (0,2 g, 0,39 mmol) , difosgeno (1 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) en diclorometano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mi) . A la solución se le añadieron trietilamina (1,5 equiv.) y 3-metilamino-1 , 2-propanodiol (1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. EL residuo se cromatografió primero sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano y después se cromatografió de nuevo con metanol al 2% en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,25 g en forma de un sólido blanco, p.f . 184-186°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,85 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,50 (a, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,80 (a, 2H) , 4,60 (t, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 5,25 (dd, 4H) , 6,00 (s, 1H) , 6,30 (d, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,90 (s, 2H) , 7,05 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,60 (t, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z]: 638 [M+H] + . Anál. Cale, para C34H34F3N306 + H20: C 62,28, H 5,53, N 6,41. Encontrado: C 62,43, H 5,64, N 6,39. Ej emplo 1 ?,?-Bis (2-Hidroxietil) -7 , 8-dimetoxi-10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4 -il] carbonil } -10 , 11-dihidro- 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Una solución de 7 , 8-dimetoxi- [10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il] [2 -metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il] raetanona del Ejemplo 18, Etapa D (0,31 mmol) , difosgeno (1,1 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) en diclorometano (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (5 mi) . A la solución se le añadieron trietilamina (1,5 equiv.) y dietanolamina (1,5 equiv.) y la reacción se agitó durante una noche. Después, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió primero sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano y después se cromatografió de nuevo con metanol al 2% en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,036 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 130-132 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,85 (s, 3H) , 3,40 (s, 3H) , 3,60 (S, 8H) , 3,70 (S, 3H) , 4,80 (s, 2H) , 5,00 (a, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 6,25 (d, 1H) , 6,45 (s, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,60 (t, 1H) , 7,70 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 638 [M+H] + . Anál. Cale, para C34H34F3N306 + H20: C 62,28, H 5,53, N 6,41. Encontrado: C 62,87, H 5,40, N 6,47. Ejemplo 20 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil }-N-metil-N- [ (2S,3S, 4R, 5R) -2 , 3 , 4 , , 6-pentahidroxihexil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3 -carboxamida Etapa A. Ácido 4-yodo-5-cloro-2 -metoxibenzoico Una solución agitada de ácido 4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoico (12,25 g, 60,8 mmol) en agua (136 mi) y ácido sulfúrico concentrado (34 mi) se enfrió a 0°C en un matraz ajustado con un agitador superior. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (4,62 g, 66,9 mmol) en agua (26 mi) mientras se mantenía la temperatura interna alrededor de 0°C. Se disolvieron yoduro potásico (11,11 g, 66,9 mol) y yodo (4,24 g, 33,5 mmol) en agua (130 mi) y se añadieron gota a gota a la mezcla de reacción agitada. Después de 2 horas la reacción se extrajo con acetato de etilo. Después, los extractos orgánicos se lavaron con tiosulfato sódico al 10% y salmuera, después se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a sequedad para producir 11,32 g del compuesto del título, p.f. 150°-151°C. Este material se usó sin purificación adicional . 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 13,03 (a, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7, 63 (s, 1H) , 3, 82 (s, 3H) . MS [(-)-APCl, m/z] : 311 [M-H] - . Anal. Cale, para C8H6C103 : C 30,75, H 1,94. Encontrado: C 31,28, H 1,78. Etapa B. Ácido 2-cloro-2 ' -trifluorometil-5-metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico A una solución agitada de ácido 4-yodo~5-cloro-2-metoxibenzoico de la Etapa A (3,12 g, 10 mmol) en N,N-dimetilformamida (100 mi) se le añadieron ácido 2-trifluorometil-fenilborónico (5,70 g, 30 mmol) y carbonato potásico (12,73 g, 92 mmol) . Esta mezcla se purgó con nitrógeno y después se trató con una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,58 g, 0,5 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar una cantidad casi cuantitativa del ácido del titulo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa D. 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina Una solución agitada del ácido 2-cloro-2'-trifluorometil-5-metoxi- [1 , 1' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa B (3,46 g, 10,46 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,36 g, 11,51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (1,92 g, 10,46 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía trietilamina (2,32 g, 23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con acetona dio 3,14 g del compuesto del título. La recristalización en acetona/hexano proporcionó cristales blancos, p.f. 208-210°C. 1H RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3,46 (s, 3H) , 5,16-5,20 (a, d, 3H) , 5,89 (t, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 6,80 (t, 1H) , 7, 80-7, 00 (m, 10H) . MS [ (+) ESI, m/z] : 497 [M+H] + . An l. Cale, para C27H20C1F3N2O2 + 0,5 H20: C 64,10, H 4,18, N 5,54. Encontrado: C 64,40, H 3,97, N 5,54. Etapa D. Ácido 10- { [6-cloro-3 -metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Una solución de 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa C (2,29 g, 4,6 mmol) en diclorometano (30 mi) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,62 g, 4,84 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Después se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0,92 g, 5,07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 M, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir el intermedio de triclorocetona bruto que se sin purificación adicional se disolvió en acetona y se trató con un exceso de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se agitó durante una noche y después se diluyó con acetato de isopropilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del titulo (1,23 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 220-222°C (desc). 1H RM (DMSO-dS, 400 MHz) : d 3,40 (s, 3H) , 5,12 (d, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,94 (s, 2H) , 7,07 (t, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,70 (t, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 12,31 (a, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 541 [M+H] + . Anál. Cale, para C28H20C1F3N2O4 + 0,25 H20: C 61,66, H 3,79, N 5,145. Encontrado: C 61,47, H 3,64, N 5,06. Etapa E. 10- { [6-Cloro-3 -metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-N- [ (2S, 3R, 4R, 5R) -2,3,4,5,6-pentahidroxihexil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida A una solución agitada del ácido 10- { [6-cloro-3-metoxi- 2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil}lO, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa D (0,250 g, 0,46 mmol) en ?,?-dimetilformamida (2 mi) se le añadieron N-metil-D-glucamina (0,109 mg, 0,55 mmol) , 1-hidroxibenzotriazol (0,069 g, 0,51 mmol), clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) ropil] -3-etilcarbodiimida (0,087 g, 0,51 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,090 g, 0,69 mmol). Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se recogió en cloroformo, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida eluyendo con metanol al 10% en cloroformo proporcionó el compuesto del título (0,132 g) en forma de un sólido blanquecino, puro al 96,08% por HPLC analítica [columna Primesphere C-18 (2,0 x 150 mm) ; fase móvil: 45/55 de acetonitrilo/agua que contenía ácido fosfórico al 0,1%]. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 3,05 (a, 3H) , 4,33-4,38 (m a, 3H) , 4,50 (s, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 5,30 (s, 2H) , 6,04 (s, 1H) , 6,33 (s, 1H) , 6,68 (s, 1H) , 6,94-7,80 (m, 10H) . MS [(+)ESI, m/z] : 718 [M+H]+. Anál. Cale, para C35H35C1F3N306 : C 58,54, H 4,91, N 5,85. Encontrado: C 58,29, H 4,48, N 5,42. Ejemplo 21 N- (2 , 3-Dihidroxipropil) -10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida Etapa A. 4-Formil-2-metoxi-fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico A una solución de vanilina (6,08 g, 40,0 mmol) y trietilamina (6,70 mi, 48,0 mmol) en diclorometano (300 mi) se le añadió gota a gota una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (12,4 g, 44,0 mmol) en diclorometano (100 mi) a 0°C. Después de agitar durante 2 horas, la solución se concentró y el residuo se lavó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Después del secado y la concentración, el aceite oscuro residual se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano proporcionando el producto del título (8,91 g) en forma de un aceite amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B. 2- etoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxaldehído Una solución agitada de 4-formil-2-metoxi-fenil éster del ácido trifluorometanosulfónico de la Etapa A (6,9 g, 22,1 mmol), ácido 2-trifluorometil-fenil-borónico (5,4 g, 28,6 mmol) y fosfato potásico (13,2 g, 62,2 mmol) en N,N-dimetiformamida (120 mi) se desgasificó con nitrógeno, tras lo cual se le añadió una cantidad catalítica (0,285 g) de dicloruro de [1 , 4-bis (difenilfosfina) butano] paladio (II). La solución se calentó a 120 °C durante 5 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron a través de un lecho de gel de sílice. La retirada del disolvente proporcionó el compuesto del título bruto (4,54 g) en forma de un aceite, que se usó como tal en la siguiente etapa. 1H RMN (200 MHz, CDC13): d 3,91 (s, 3H) . (s, 1H) , 7,31-7,56 (m, 6H) , 8,14 (d, 1H) , 10,03 (s, 1H) . Etapa C. Ácido 3 -metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico El 2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-carboxaldehído de la Etapa B (0,95 g, 3,41 mmol) y ácido sulfámico (0,43 g, 4,43 mmol) se disolvieron en una mezcla de tetrahidrofurano y agua (1:1, v/v, 30 mi) . Se añadió clorito sódico (0,31 g, 4,43 mmol) con agitación y la solución se volvió amarilla. Después de 30 minutos, se añadieron más clorito sódico y ácido sulfámico, y la solución se agitó una hora más. Después, la solución se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró para producir un aceite qué solidificó después de la trituración con hexano para proporcionar el compuesto del título (0,84 g) en forma de un sólido amarillo, que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa D. (10 , ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - (2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) -metanona El ácido 3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa C (1,6 g, 5,40 mmol) se añadió a un matraz que contenía tolueno (30 mi), cloruro de tionilo (1,4 mi) y una gota de N, -dimetilformamida . La solución se agitó a 70 °C durante 1 hora y después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con diclorometano (40 mi) y a esta solución se le añadió 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina (0,94 g, 5,16 mmol). Después de que la solución se volviese homogénea, se añadió en una porción N,N-diisopropiletilamina (1,07 mi, 6,19 mmol) a 0°C. Después de 30 minutos la solución se concentró y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. El acetato de etilo se secó y se concentró para dar un aceite bruto que se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para producir 1,2 g de producto. El sólido se recristalizó en acetato de etilo/hexano para proporcionar el producto del título deseado (0,87 g) en forma de cristales incoloros, p.f. 146-148°C. 1H MN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3,45 (s, 3H) , 5,31 (a, 4H) , 5,91 (S, 1H) , 5,95 (a, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,92-7,01 (m, 4H) , 7,11 (t, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,46 (d, 1H) , 7,53 (t, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7, 72 (d, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 463 [M+H] + . Anal. Cale, para C27H21F3N202 : C 70,12, H 4,58, N 6,06. Encontrado: C 70,53, H 4,72, N 5,89. Etapa E. Ácido 10- { [2 -metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] enzodiazepina-3-carboxílico A una solución agitada de (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) - (2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-il) -metanona de la Etapa D (2,34 g, 5,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,04 ral, 6,0 mmol) en diclorometano (100 mi) se le añadió gota a gota una solución de cloruro de tricloroacetilo (1,09 g, 6,0 mmol) en diclorometano (20 mi) mantenido a 0°C. Después de que se completase la adición, la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se lavó con carbonato potásico acuoso al 10%. La fase orgánica se secó y se concentró para producir un residuo oscuro. El residuo se purificó por filtración a través de un lecho de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano. El producto de color castaño resultante se disolvió en acetona e hidróxido sódico 1 N (2:1, v/V) y l mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, la solución se concentró y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para producir un aceite amarillo. El aceite se trituró con hexano y el sólido blanquecino resultante se retiró por filtración y se secó al vacío para producir el compuesto del título (1,86 g) . Etapa F. N- (2 , 3 -Dihidroxipropil) -10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-10 ,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida A una solución agitada del ácido 10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa E (0,300 g, 0,65 mmol) en N, -dimetilformamida (15 mi) se le añadió clorhidrato de 1- [3 - (dimetilamino) ropil] -3 -etilcarbodiimida (0,150 g, 0,78 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,110 g, 0,78 mmol) . Después de que la solución se volviese homogénea, se añadió 3-metilamino-l , 2 -propanodiol (0,082 g, 0,78 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en cloroformo. Las fracciones puras se concentraron y el residuo se destiló azeotrópicamente y se trituró varias veces con hexano para proporcionar el producto del título (0,118 g) en forma de un sólido blanco, p.f . 119-123 °C. 1H M (400 MHz, DMSO-d6) : d 3,08 (a, 3H) , 3,51-3,48 (m, 5H) , 3,80 (a, 1H) , 4,62 (t, 1H) , 4,85 (a, 1H) , 5,42 (a, 2H) , 6,04 (s, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 6,85-6,973 (m, 4H) , 7,06 (t, 1H) , 7,11 (t, 1H), 7,19 (d, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,56 (t, 1H) , (d, 1H) , 7, 62 (t, 1H) , 7, 74 (d, 1H) . MS [El, m/z] : 593 [M] + . Anál. Cale, para C32H30F3N3O5 : C 64,75, H 5,09, N 7,08. Encontrado: C 63,51, H 4,63, N 6,98. Ejemplo 22 N- [ (3-Dimetilamino) -2-hidroxi-propil] -10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida El compuesto del título se obtuvo a partir del ácido 10-{ [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil}-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 21, Etapa E (0,15 g, 0,32 mmol) y ?,?,?' -trimetil-2-hidroxi-propanodiamina (0,065 g, 0,32 mmol) de la misma manera que el Ejemplo 21, Etapa F, en forma de un sólido blanco (0,093 g) , p.f. 120-125°C (desc). . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 7,74 (d, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 7,40 (d, 1H) , 7,19 (d, 1H) , 7,11 (t, 1H) , 7,06 (t, 1H) , 6,85-6,97 (m, 4H) , 6,34 (s, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 5,40 (a, 2H) , 5,10 (a, 1H) , 4,84 (a, 1H) , 3,91 (a, 1H) , 3,59 (a, 1H) , 3.41 (s, 3H) , 3,15 (a, 3H) , 2,19 (a, 6H) . MS [El, m/z] : 620 [M] + . Anal. Cale, para C34H35F3N404 : C 65,8, H 5,69, N 9,03. Encontrado: C 65,39, H 6,02, N 8,56. Ejemplo 23 10- { [2-Metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil}-N-metil-N- [ (2R,3S, 4R, 5S) -2,3,4,5,6-pentahidroxietil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida El compuesto del titulo se obtuvo a partir del ácido 10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil}-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 21, Etapa E (0,15 g, 0,32 mmol) y 1-desoxi-1- (metilamino) -D-galactitol (0,063 g, 0,32 mmol) de la misma manera que el Ejemplo 21, Etapa F, en forma de un sólido blanco (0,078 g) , p.f. 132-140°C (desc). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 3,06 (a, 3H) , 3,25-3,51 (m, 5H) , (d, 1H) , 3,71 (ra, 1H) , 4,06 (d, 1H) , 4,15 (d, 1H) , 4,23 (a, 1H) , 4,42 (t, 1H) , 5,42 (a, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 6,85-6,973 (m, 4H) , 7,04 (t, 1H) , 7,11 (t, 1H) , 719 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H) , 7,56 (t, 1H) , 7,62 (t, 1H) . MS [El, m/z] : 683 [M] + . Anál. Cale. para C35H36F3N308 : C 61,49, H 5,31, N 6,15. Encontrado: C 60,38, H 4,88, N 5,88. Ejemplo 24 Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [4- (naftalen-1-il) benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico Etapa A. Ester metílico del ácido 4 -naftalen-l-il-benzoico Se añadió 4-broraobenzoato de metilo (0,96 g, 4,46 mmol) a una mezcla de ácido 1-naftalenoborónico (0,73 g, 4,25 mmol) y carbonato sódico (0,075 g, 7,08 mmol) en tolueno (30 mi), etanol (6 mi) y agua (12 mi) . La solución resultante se purgó con nitrógeno durante 10 minutos antes de que se añadiese tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (0,10 g, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 65 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró a través de una capa de Celite, que posteriormente se aclaró con acetato de etilo. El filtrado combinado se diluyó a 100 mi con agua/acetato de etilo (1:1, v/v) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para producir el compuesto del titulo en forma de un aceite dorado (1,09 g) . Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H MN (300 MHz, D SO-d6) : d 8,10 (d, 2H) , 8,02 (t, 2H) , 7,75 (d, 1H) , 7,57 (m, 6H) , 3,92 (s, 3H) . Etapa B. Ácido 4-naftalen-l-il-benzoico A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-naftalen-l-il-benzoico de la Etapa A (1,09 g, 4,15 mmol) en metanol (18 mi) y agua (6 mi), enfriada a 5°C, se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,42 g, 10,0 mmol) . La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se acidificó a pH 4 con ácido acético y el precipitado resultante se aisló por filtración al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (0,92 g) , p.f. 221-224°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 6,40-7,60 (m, 7H) , 7,56 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,07 (d, 2H) . MS [El, m/z] : 248 [M] + . Anal. Cale, para C17H1202 : C 82,24, H 4,87. Encontrado: C 81, 90, H 4, 63. Etapa C. [4- (Naftalen-l-il) fenil] [10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] metanona Se añadió , -dimetilformamida (2 gotas) una solución del ácido -naftalen-l-il-benzoico de la Etapa B (0,60 g, 2,40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 mi) . Se añadió cloruro de oxalilo (0,34 g, 2,64 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a sequedad para dar el cloruro ácido bruto en forma de un sólido dorado que se usó sin purificación adicional. A una mezcla de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (0,37 g, 2,00 mmol) y trietilamina (0,24 g, 2,40 mmol) en diclorometano (5 mi), enfriada en un baño de hielo) , se le añadió gota a gota una solución del cloruro ácido bruto en diclorometano (5 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y después se agitó durante 48 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, cloruro sódico acuoso saturado e hidróxido sódico 1 N. La solución de diclorometano se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtro y después se evaporó a sequedad para producir una espuma parda. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1) dio como resultado una espuma blanca (0,47 g) . El tratamiento de la espuma blanca con éter dietílico y la sonicación dieron como resultado un sólido blanco (0,37 g) , p.f. 169,5-171°C. 1H RM (400 MHz , DMSO-d6) : d 5,32 (a, 4H) , 5,93 (m, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,83 (m, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 7,32 (t, 2H) , 7,41 (d, 1H) , 6,45-7,60 (m, 5H) , 7,93 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) . MS [El, m/z] : 414 [M] + . Anál. Cale, para C29H22N20 + 0,4 H20: C 82,60, H 5,45, N 6,64. Encontrado: C 82,71, H 5,44, N 6,54. Etapa D. Ácido 10- [4- (Naftalen-l-il) benzoil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Se preparó por tratamiento de [4- (naftalen-1-il)fenil] [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa C con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio de la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa F. Etapa E. Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [4-(naftalen-l-il) benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó acoplando el ácido 10- [4- (Naftalen-l-il) enzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa D con dietanolamina (1,25 equiv.) de la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapa G. Ejemplo 25 2-{4- [10-{ [2-Cloro-4- (naftalen-l-il) fenil] carbonil}- (10,11-dihidro-5H-pixxolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-il) carbonil] piperazina-l-il } -1-hidroxietano Etapa A. (4-Bromo-2-cloro-benzoil) - (10 , llH-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) -metanona Se añadió ?,?-dimetilformamida (1 gota) a una solución de ácido -bromo-2-clorobenzoico (2,20 g, 9,35 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) . Se añadió cloruro de oxalilo (1,46 g, 11,46 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a sequedad para dar el cloruro ácido bruto en forma de un líquido viscoso dorado que se usó sin purificación adicional. A una mezcla de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin- (1,44 g, 7,79 mmol) y trietilamina (0,95 g, 9,35 mmol) en diclorometano (40 mi), enfriada en un baño de hielo, se le añadió gota a gota una solución del cloruro ácido en diclorometano (20 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y después se agitó durante 22 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado, ácido clorhídrico 0,5 N y agua. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y después se evaporó a sequedad para producir una espuma blanquecina. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (2:1) dio como resultado una espuma blanca (3,02 g) , p.f. 77-80 °C. Este material se usó como tal en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 5,45 (a, 4H) , 7,02 (t, 1H) , 7,07 (td, 1H) , 7,14 (td, 1H) , 7,32 (a, 1H) , 7,38 (d, 2H) , 7,68 (a, 1H) . MS [El, m/z] : 400 [ ] + . Etapa B. [2-Cloro-4-naftalen-l-il-fenil) - (10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona Se añadió ácido 1-naftalenoborónico (0,52 g, 3,00 mmol) a una mezcla de (4-bromo-2-cloro-benzoil) - (10, llH-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il) -metanona de la Etapa A (1,27 g, 3,15 mmol) y carbonato sódico (0,53 g, 4,89 mmol) en tolueno (22,5 mi), etanol (4,5 mi) y agua (9 mi). La solución resultante se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y después se le añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0,18 g, 0,06 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 76 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de una capa de Celite, que se aclaró posteriormente con acetato de etilo. El filtrado combinado se diluyó a 100 mi con agua/acetato de etilo (1:1) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para producir un aceite pardo . La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (5:1) dio como resultado un sólido blanco que se secó al vacío (0,62 g) , p.f. 115-117, 5°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : d 5,91 (t, 1H) , 6,02 (a, 1H) , 6,84 (a, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7,24 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) . MS [El, m/z] : 449 [M] + . TAnál. Cale, para C29H21C1N20 + 0,25 H20: C 76,72, H 4,79, N 6,17. Encontrado C 76,72, H 4,53, N 5,95.

Etapa C. Ácido 10- { [2-cloro-4- (naftalen-l-il) fenil] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico Se preparó por tratamiento de [2-cloro~4-naftalen-l-il-fenil) - (10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) -metanona de la Etapa B con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio de la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapas E y F. Etapa D. 2- {4- [10- { [2-Cloro-4~ (naftalen-l-il) fenil] carbonil} - (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il) carbonil] piperazina-l-il } -1-hidroxi-etano El compuesto del título se preparó a partir del ácido 10- { [2-cloro-4- (naftalen-l-il) fenil] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C y 1- (2-hidroxietil) -piperazina de la manera del Ejemplo 1, Etapa G. HRMS [(+)ESI, m/z] : 605,23105 [M+H] + . Cale. para C36H34C1N403 : 605,3140. Ejemplo 26 (2 , 3-Dihidroxi-propil) -N-metilamida del ácido 10-{[4-(4-metil-naftalen-l-il) fenil] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1,4] benzodiaepina-3 -carboxílico Etapa A. Ácido 4- (4-metil) -naftalen-l-il-benzoico ? una mezcla de l-bromo-4-metilnaftaleno (1,11 g, 5,00 mmol) y ácido 4-carboxifenilborónico (1,00 g, 6,00 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (20 mi) se le añadió una solución de carbonato sódico (2,37 g, 22,38 mmol) en agua (18,75 mi) . La mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 20 minutos antes de que se añadiese tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,03 g, 0,02 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 68 horas. Después de que la solución se enfriase a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 5 N para producir un sólido naranja-pardo que se aisló por filtración al vacío. Este material se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 2,70 (s, 3H) , 7,57 (d, 2H) , 8,07 (d, 2H) . Etapa B. [4- (4-Metil-naftalen-l-il) fenil] [10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10 (11H) -il] metanona Se añadió N, N-dimetilformamida (2 gotas) a una solución de ácido 4- (4-metil) -naftalen-l-il-benzoico de la Etapa A (0,90 g, 3,43 mmol) , en tetrahidrofurano anhidro (10 mi) . Se añadió cloruro de oxalilo (0,52 g, 4,12 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente antes de evaporarse a sequedad para dar el cloruro ácido bruto en forma de un residuo pardo que se usó sin purificación adicional. ? una mezcla de 10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina (0,53 g, 2,86 mmol) y trietilamina (0,35 g, 3,43 mmol) en diclorometano (10 mi) , enfriada en un baño de hielo, se le añadió gota a gota una solución del cloruro ácido bruto en diclorometano (10 mi) . El baño de enfriamiento se retiró y después de agitar durante 137 horas, la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. La solución de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y después se evaporó a sequedad para producir un aceite ámbar. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (4:1) dio como resultado una espuma castaña (0,49 g) . El tratamiento de este material con éter dietílico y la sonicación dieron como resultado un sólido blanquecino (0,37 g) , p.f . 160-162°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO~d6) : d 2,66 (s, 3H) , 5,32 (a, 4H) , 5,93 (t, 1H) , 5,97 (a, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 7,28 (d, 2H) , 7,39 (t, 3H) , 7,45 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H) , 8, 06 (d, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 429 [M+H] + . Anal. Cale, para C30H24N2O + 0,13 H20: C 83,63, H 5,67, N 6,50. Encontrado: C, 83,63, H 5,64, N, 6,43. Etapa C. Ácido 10- { [4- (4-metil-naftalen-l-il) fenil] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico Se preparó a partir de [4- (4-metil-naftalen-l-il) fenil] [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10 (11H) -il] metanona de la Etapa B por tratamiento con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio de la misma manera que en el Ejemplo 1, Etapas E y F. Etapa D. (2 , 3 -Dihidroxi-propil) -N-metilamida del - cido 10-{ [4- (4-metil-naftalen-l-il) fenil] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico Se preparó por el acoplamiento del ácido 10-{[4-(4-metil-naftalen-l-il) fenil] carbonil} -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico de la Etapa B con 3-metilamino-l, 2-propanodiol (1,2 equiv.) de la misma manera que en el Ejemplo 2. Ejemplo 27 Metil- [ (2S,3R,4R,5R) -2, 3,4,5, 6-pentahidroxi-hexil] -amida del ácido 10- [ (3-metoxi-2' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico Etapa A. Éster metílico del ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico Se suspendió éster metílico del ácido 4-amino-2-metoxibenzoico (3,0 g, 16,6 mmol) en agua (40 mi) y ácido sulfúrico concentrado (10 mi) . La suspensión se enfrió en un baño de agua en hielo/sal y se añadió gota a gota una solución acuosas (10 mi) de nitrito sódico (1,26 g, 18,3 mmol) para que la temperatura permaneciese a 0°C. Después de la adición, se obtuvo una solución amarilla-verde homogénea. Después, se añadió gota a gota una solución acuosa (60 mi) de yoduro potásico (3,02 g, 18,2 mmol) y yodo (2,31 g, 9,1 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora más. Después, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con tiosulfato sódico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro la solución se filtró y se concentró al vacío para dar 2,7 g del producto del título en forma de un aceite naranja que se usó en la siguiente etapa. 1H M (DMS0-d6, 400 MHz) : d 2,76 (s, 3H) , 3,82 (s, 3H) , 7,39 (s, 2H) , 7, 48 (s, 1H) . MS [El, m/z] : 292 [M] +. Etapa B. Ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico El éster metílico del ácido 4-yodo-2 -metoxibenzoico de la Etapa A (2,7 g, 9,24 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (40 mi) y se añadió hidróxido sódico 1 N (20 mi, 20 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió y se concentró al vacío para dar un aceite naranja que se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar 2,5 g del producto del título en forma de un sólido amarillo-naranja, p.f. 144-146°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 3,81 (s, 3H) , 7,37 (s, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 12, 72 (a, 1H) . MS [El, m/z] : 278 [M] + . Anál. Cale, para C8H7I03 + 0,1 C4H802 : C 35,17, H 2,74. Encontrado: C 35,37, H 2,49. Etapa C. 10- (4-Yodo-2-metoxibenzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepina Una suspensión de ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico de la Etapa B (2,5 g, 9,0 mmol) en cloruro de tionilo (10 mi) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, el cloruro de tionilo se retiró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró al vacío para dar el cloruro ácido bruto en forma de un sólido pardo. Después, el cloruro ácido se disolvió en diclorometano (10 mi) y se añadió lentamente a una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (1,75 g, 9,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,4 mi, 19,5 mmol) en diclorometano (20 mi) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se inactivo con agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacio para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente disolvente de acetato de etilo del 15 al 25% en hexano proporcionó 3,6 g del producto del título en forma de una espuma blanca que se redisolvió en diclorometano y se evaporó a sequedad antes del uso en la siguiente etapa. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3,55 (a, 3H) , 4,80-5,32 (a, 4H) , 5,88-5,90 (m, 1H) , 5,94 (s, 1H) , 6,79 (s, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 7,03 (t, 1H) , 7,09-7,13 (m, 3H) , 7,20-7,22 (m, 1H) , 7,36-7,38 (m, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 455 [M+H] + . Anál. Cale, para C20H17IN2O2 + 0,10 C4H802 + 0,13 CH2C12 : C 53,13, H 3,92, N 6,04. Encontrado: C 53,03, H 3,65, N 6,03. Etapa D. (10, ll-Dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] ti, 4] benzodiazepin-1-il) - [3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il] -metanona Una mezcla de 10- (4-yodo-2-metoxibenzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepina de la Etapa C (1,8 g, 4,1 mmol) , ácido 2-metilfenilborónico (0,55 g, 4,1 mmol) y carbonato sódico (1,9 g, 17,9 mmol) en tolueno : etanol : agua (20 mi: 10 mi: 10 mi) se purgó con nitrógeno durante 1 hora. Después de la adición de catalizador de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,24 g, 0,21 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar, la reacción se filtró a través de Celite y la torta se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite pardo. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 20% en hexano proporcionó 1,5 g del producto del título en forma de una espuma blanca que se disolvió de nuevo en diclorometano y se evaporó a sequedad al vacío antes de su uso en la siguiente etapa. 1H M (DMS0-d6, 400 MHz) : d 2,08 (s, 3H) , 3,54 (s, 3H) , 4,80-5,30 (a, 4H) , 5,89-5,91 (m, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,66 (s, 1H) , 6,77-6,80 (m, 2H) , 6,93-7,01 (m, 2H) , 7,09-7,10 (m, 2H) , 7,19-7,24 (m, 3H) , 7,36-7,38 (m, 2H) . MS [(+)ESI, m/z] : 409 [M+H] + . Anál. Cale, para C27H24N202 + 0,10 CH2C12 : C 78,05, H 5,84, N 6,72. Encontrado: C 78,12, H 5,13, N 6,69. Etapa E. 2 , 2 , 2-Tricloro-l- {10- [ (3-metoxi-2 ' -metil- [1 , 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [ , 4] benzodiazepin-3-il }etano a A una solución de (10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-l-il) - [3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il] -metanona de la Etapa D (1,36 g, 3,33 mmol) en diclorometano (15 mi) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,2 mi, 6,89 mmol) seguido de la lenta adición de cloruro de tricloroacetilo (1,1 mi, 9,85 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se inactivo con agua. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N seguido de agua, después se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite verde . La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de acetato de etilo al 20% en hexano dio 1,7 g del producto del título en forma de una espuma amarilla. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 2,09 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 5,30 (a, 2H) , 5,87 (a, 2H) , 6,37-6,38 (m, 1H) , 6,64 (s, 1H) , 6,82-6,83 (m, 1H) , 6,90-6,92 (m, 1H) , 6,97-6,99 (m, 1H) , 7,10-7,12 (m, 2H) , 7,20-7,25 (m, 4H) , 7,35-7,37 (m, 1H) , 7,44-7,46 (m, 1H) . MS [(-)APCl, m/z]: 553 [M+H] + . Anál. Cale, para C29H23C13N203 + 0,20 C4H802 + 0,40 H20: C 61,85, H 4,42, N 4,84. Encontrado: C 61,50, H 4,07, N 4,72.

Etapa F. Ácido 10- [ (3-metoxi-2 ' -metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico A una solución de 2 , 2 , 2-tricloro-1- {10- [ (3-metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il Jetanona de la Etapa E (1,6 g, 2,9 mmol) en acetona (20 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (2,3 mi, 5,8 mmol) . Después de agitar durante una noche, la reacción se acidificó con ácido clorhídrico 2 N (3,2 mi, 6,4 mmol) y después se concentró al vacio. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un sólido pardo . La trituración con éter dietilico/hexano proporcionó 1,2 g del producto deseado en forma de un sólido blanquecino, p.f. 201~204°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 Hz) : d 2,09 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 5,20 (a, 2H) , 5,85 (a, 2H) , 6,12 (s, 1H) , 6,62 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H) , 6,79-6,87 (m, 2H) , 6,91-6,95 (m, 1H) , 6,99-7,03 (m, 1H) , 7,06-7,12 (m, 1H) , 7,18-7,25 (m, 4H) , 7,39 (a, 1H) , 12,31 (a, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 453 [M+H] + . Anál. Cale, para C28H24N204 + 0,10 C4H10O + 0,15 C4H802 : C 73,61, H 5,58, N 5,92. Encontrado: C 73,23, H 5,49, N 6,06.

Etapa G. Metil- [ (2S, 3R, 4R, 5R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil] -amida del ácido 10- [ (3-metoxi-2 ' -metil- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico A una solución de ácido 10- [ (3-metoxi-2 ' -metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico de la Etapa F, N-metil-D-glucamina y 1-hidroxibenzotriazol en N,N-dimetilformamida se le añadió clorhidrato de 1- [3 - (dimetilamino) ropil] 3 -etílcarbodiimída seguido de N, -diisopropiletílamina de la misma manera que en el Ejemplo 17. La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después e diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar una espuma amarilla. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de metanol al 5% en diclorometano produjo el compuesto del título en forma de una espuma blanca. Ejemplo 28 {10 [ (2'-Cloro-6-cloro-3-metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -il} [ (2S, 5S) -bis-hidroximetil- (3 , 4R) -bis-hidroxi-pirrolidin-1-il] -metanona Etapa A. Ácido 2 ' -cloro-2 -cloro-5-metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico A una solución agitada de ácido 4-yodo-5-cloro-2-metoxibenzoico (3,12 g, 10 mmol) del Ejemplo 20, Etapa A en N, N-dimetilformamida (100 mi) se le añadieron ácido 2-clorofenilborónico (5,07 g, 32,4 mmol) y carbonato potásico (12,73 g, 92 mmol) . Esta mezcla se purgó con nitrógeno y después se trató con tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,58 g, 0,5 mmol) . La reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar una cantidad casi cuantitativa del ácido del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B. 10-{ [2' -Cloro-6-cloro-3-metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil} -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina Una solución agitada de ácido 2 ' -cloro-2 -cloro-5-metoxi-[1, 1' -bifenil] - -carboxílico de la Etapa A (3,09 g, 10,46 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,36 g, 11,51 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (1,92 g, 10,46 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía trietilamina (2,32 g, 23 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con acetato de etilo dio el compuesto del título (1,93 g) que se recristalizó en acetato de etilo/hexanos en forma de cristales blancos, p.f . 209-211°C; 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 3,55 (s, 3H) , 5,16-5,20 (m a, 3H) , 5,89 (t, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,71 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7, 04-7, 60 (m, 10H) . MS [(+)APC1, m/z] : 463 [M+H] + . An l. Cale, para C26H20C12N2O2 + 0,25 C4H802 : C 66,81, H 4,57, N 5,77. Encontrado: C 66,76, H 4,24, N 5,93. Etapa C. Ácido 10- { [2' -cloro-6-cloro-3-metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [l, ] benzodiazepina-3-carboxílico Una solución de 10- { [2 ' -cloro-6-cloro-3-metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa B (2,1 g, 4,6 mmol) en diclorometano (30 mi) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,62 g, 4,84 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (0,92 g, 5,07 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir el intermedio de triclorocetona bruto que, sin purificación adicional, se disolvió en acetona y se trató con un exceso de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de isopropilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido, que se usó sin purificación adicional .

Etapa D. {10- [ (2 ' -Cloro-6-cloro-3 -metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepina-3-il} [ (2S, 5S) -bis-hidroximetil- (3R,4 ) -bis-nidroxi-pirrolidin-l-il] -metanona El compuesto del título se preparó de la misma manera que el Ejemplo 1, Etapa G, por el acoplamiento del ácido 10-{ [2 ' -cloro-6-cloro-3-metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C con (2S, 5S) -bis-hidroximetil-(3R, 4R) -bis-hidroxi-pirrolidina [preparada de la manera de Bennani et al., documento EP 558 395 Al (1993)]. E emplo 29 Metil- (2 , 3 , 4-trihidroxi-butil) -amida del ácido 10- [ (6-cloro-2 ' -etoxi-3 -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxilico Etapa A. Ácido 2-cloro-2 ' -etoxi-5-metoxi [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico A una solución agitada de ácido 4-yodo-5-cloro-2-metoxibenzoico del E emplo 15, Etapa A (0,500 g, 1,6 mmol) en ?,?-dimetilformamida (30 mi) se le añadieron ácido 2-etoxifenilborónico (0,8 g, 4,8 mmol) y carbonato potásico (2,04 g, 14,7 mmol). Esta mezcla se purgó con nitrógeno y después se trató con una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina)paladio (0) (0,093 g, 0,08 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para producir el ácido del título que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Etapa B. 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -etoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , ] benzodiazepina A una solución agitada del ácido 2-cloro-2 ' -etoxi-5-metoxi [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa A (0,491 g) en tetrahidrofurano (5 mi) que contenía una cantidad catalítica de N, N-dimetilformamida se la añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,210 g, 1,76 ramol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 4] benzodiazepina (0,294 g, 1,60 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) que contenía trietilamina (0,357 g, 3,52 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La trituración del residuo con metanol proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, puro al 99,24% por HPLC analítica [columna Primesphere C-18 (2,0 x 150 mm) ; fase móvil de 70/30 de acetonitrilo/agua que contenía ácido fosfórico al 0,1%], p.f. 213-215°C. 1H RMN (D S0-d6, 400 MHz) : d 1,11 (t, 3H) , 3,51 (s, 3H) , 3,92 (c, 2H) , 5,17-5,20 (a, m, 3H) , 5,89 (t, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6, 67-7,55 (m, 10H) . MS [(+)APCl, m/z] : 473 [M+H] + . An l. Cale, para C28H25C1N203 : C 71,11, H 5,33, N 5,92. Encontrado: C 70,31, H 5,27, N 5,79. Etapa C. Ácido 10- { [6-cloro-3-metoxi-2 ' -etoxi [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil} -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico Se preparó por tratamiento de 10- { [6-cloro-3 -metoxi-2 ' -etoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa B con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del áster de tricloroacetato intermedio de la manera del Ejemplo 1, Etapa F. Etapa D. Metil- (2 , 3 , 4-trihidroxi-butil) -amida del ácido 10-[ (6-cloro-2 ' -etoxi-3-metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico Se obtuvo por el acoplamiento de ácido 10- { [6-cloro-3-metoxi-2 ' -etoxi [1,1' -bifenilj -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C con 4-metilamino-butano-l , 2 , 3-triol [preparado de la manera de Bennani et al., documento EP 0 558 395 Al (1993)] (1,25 equiv.) de la manera del Ejemplo 2. Ejemplo 30 N- (2 ,3-Dihidroxi-propil) -N- (2 , 3 , 4-trihidroxi-butil) -10- { [6-cloro-2 ' -fluoro-3-metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. Ácido 2-cloro-2 ' -fluoro-5-metoxi [1, 1' -bifenil] -4-carboxílico A una solución agitada de ácido 4-yodo-5-cloro-2-metoxibenzoico del Ejemplo 20, Etapa A (3,72 g, 19,1 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) se le añadieron ácido 2-fluorofenilborónico (5,0 g, 35,7 mmol) y carbonato potásico (14,8 g, 107 mmol) . Esta mezcla se purgó con nitrógeno y después se trató con una cantidad catalítica de tetraquis (trifenilfosfina) aladio (0) (0,688 g, 0,59 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió de forma ultrarrápida sobre ácido lavado con sílice usando un gradiente del 10 al 50% de éter dietílico en hexano para proporcionar el compuesto del título deseado (3,8 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3,83 (s, 3H) , 7,15 (s, 1H) , 7,30-7,35 (m, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,48-7,54 (m, 1H) , 7,74 (s, 1H) . . MS [(+)ESI, m/z] : 298 [M+H] + . Anál. Cale, para C14H10C1FO3 : C 59,91, H 3,59. Encontrado: C 59,79, H 3,35. Etapa B. 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina A una solución agitada de ácido 2-cloro-2 ' -fluoro-5-metoxi [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico de la Etapa A (3,80 g, 13,5 ramol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,77 g, 14,9 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y después se añadió gota a gota a una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] enzodiazepina (2,49 g, 13,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi) que contenía trietilamina (3,0 g, 29,8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. La recristalización del residuo en acetato de etilo/heptano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido, p.f. 192-194 °C, descubriéndose que era puro al 99,99% por HPLC analítica [columna Primesphere C-18 (2,0 x 150 mm) , fase móvil: gradiente del 10 al 100% de acetonitrilo/agua que contenía ácido fosfórico al 0,1%, gradiente de 7 minutos] . 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 3,55 (s, 3H) , 5,19 (m a, 2H) , 5,90 (t, 1H) , 5,96 (s, 1H),6,80 (s, 2H) , 7 , 07-7 , 63 (m, 10H) . MS [(+)ESI, m/z] : 477 [M+H] + . Anál. Cale, para C26H20C1FN2O2 + H20: C 69,60, H 4,54, N 6,24. Encontrado: C 69,39, H 4,41, N 6,20. Etapa C. Ácido 10- { [6-cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico Una solución de la 10- { [6-cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro-[1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina de la Etapa B (3,02 g, 6,76 mmol) en diclorometano (35 mi) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,960 g, 7,43 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Después, se añadió gota a gota cloruro de tricloroacetilo (1,47 g, 8,10 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con diclorometano, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir el intermedio de triclorocetona bruto que, sin purificación adicional, se disolvió en acetona y se trató con un exceso de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se agitó durante una noche y después se diluyó con acetato de etilo y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo sólido se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título (2,95 g) en forma de un sólido beige, p.f. 207-208°C. 1H RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 3,49 (a, 3H) , 6,12 (d, 1H) , 6,72 (d, 1H) , 6,77 (s, 1H) , 7,01 (d, 2H) , 7,09 (m, 1H) , 7,26 (m, 4H) , 7,45 (m, 2H) , 7,61 (a, 1H) , 12,35 (a, 1H) . MS [(+)APC1, m/z] : 491 [M+H] + . Anál. Cale, para C27H20C1FN2O4 : C 66,06, H 4,11, N 5,71. Encontrado: C 65,68, H 4,24, N 5,48. Etapa D. N- (2 , 3 -Dihidroxi-propil) -N- (2,3, 4-trihidroxi-butil) -10-{ [6-cloro-2 ' -fluoro-3-metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil }-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la manera del Ejemplo 1, Etapa F por el acoplamiento del ácido 10-{[6-cloro-3-metoxi-2 ' -fluoro- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C con 4 -82 , 3-dihidroxi-propilamino) -butano-1 , 2 , 3 -triol (1,25 equiv.) [preparado de la manera de Bennani et al., documento EP 0 558 395 Al (1993)]. Ejemplo 31 N-Metil-N- (2-hidroxi-l, 1-bis-hidroximetil-etil) -{ [10- (2-metoxi) -2' -metoxi- [1, 1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida Se añadieron ácido 10- { [2-metoxi-2' -cloro- [1, 1' -bis-hidroximetil-etil) - { [10- (2-metoxi) -2 ' -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxílico (0,230 g, 0,54 mmol) [preparado a partir de 4-formil-2-metoxi-feniléster del ácido trifluorometanosulfónico del Ejemplo 21, Etapa A y ácido 2-clorofenilborónico, de la manera del Ejemplo 21, Etapas B-E] , clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (0,120 g, 0,625 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,087 g, 0,625 mmol) a un matraz que contenia N, N-dimetilformamida (15 mi) . A la solución homogénea se le añadió 2-hidroximetil-2-metilamino-propano-1 , 3 -diol [preparado de la manera de Bennani et al., documento EP 0 558 395 Al (1993)] (0,625 mmol) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante una noche. Al final de este tiempo la solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron y se concentraron y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando un sistema disolvente de metanol al 5% en cloroformo para proporcionar el producto del título . Ejemplo 32 N- (2-Hidroxi-etil) -N- (2' ,3' ,4' -trihidroxi-butil) -10- [(3,6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. Ácido 2 , 5~dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-carboxílico Una suspensión de ácido 4-bromo-2 , 5-dimetoxibenzoico [preparado de la manera de Bortnik et al . , Zh. Org. Khim. 8, 340 (1972)] (2,43 g, 9 mmol), ácido 2-trifluorometilfenilborónico (5,3 g, 28 mmol) y carbonato potásico (6,21 g, 60 mmol) en dioxano (40 mi) se purgó con nitrógeno y se trató con tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,328 g, 0,2 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se destilaron hasta un sólido que se usó como tal en la siguiente etapa. 1H RMN (30 MHz , CDC13) : d 3,90 (s, 3H) , 4,05 (s, 3H) , 7,30 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H) . Etapa B. 10- { [3 , 6-Dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil] - [ 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina El compuesto del titulo se preparó de la manera del Ejemplo 33, Etapa A usando ácido 2 , 5-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -4-carboxllico de la Etapa A (1,63 g, 5 mmol) , cloruro de oxalilo (700 µ?, 8 mmol) , N,N-dimetilformamida (10 µ?) , 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiaepina (0,93 g, 5 mmol) y base de Hünig (1,78 mi, 10 mmol) . La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente disolvente de acetato de etilo al 30% en hexano a acetato de etilo al 100% proporcionó el compuesto del título (0,900 g) en forma de un sólido. La recristalización en acetona/hexano produjo agujas blancas, p.f. 210-213°C. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 3,41 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) , 5,21 (a, 4H) , 5,90 (t, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,80 (s, 1H) , 7,00 (S, 2H) , 7,07 (s, 1H) , 7,10 (t, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,53 (t, 1H> , 7,62 (t, 1H) , 7,73 (d, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 493 [M+H]+. Anal. Cale, para C28H23F3N203 : C 68,29, H 4,71, N 5,69.

Encontrado: C 67,98, H 4,66, N, 5,61. Etapa C. Ácido 10- { [3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] ~4-il] -carbonil}- 10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico Preparado a partir de 10- { [3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil] - [ 10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina de la Etapa B y cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio, de la manera del Ejemplo 1, Etapas E y F. Etapa D. N- (2-Hidroxi-etil) -N- (2 ' , 3 ' , ' -trihidroxi-butil) -10-[ (3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la manera del Ejemplo 2, acoplando el ácido 10- { [3 , 6-dimetoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] -carbonil } - 10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa C y 4- [ (2-hidroxi-etilamino) -butano-1 , 2 , 3-triol (1 equiv.) [preparado de la manera de Bennani et al., documento EP 0 558 395 Al (1993)] . Ejemplo 33 N-82 , 3-Dihidroxi-propil) -N- (1-hidroximetil-2 , 3 -dihidroxi-propil) -10- { [3-metil-4- (4-piridinil) fenil] carbonil} -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. (4-Bromo-3 - etilfenil) [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] metanona Una solución de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (4,3 g, 2 mmol) y tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a 0°C en una atmósfera de nitrógeno. A ésta se le añadió gota a gota N,N-dimetilformamida (50 µ?) seguido de cloruro de oxalilo (2,2 mi, 25 mmol) para controlar el desprendimiento de gas. Cuando cesó el desprendimiento de gas, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La muestra se trató con tetrahidrofurano y se evaporó a sequedad (dos veces) para producir el cloruro ácido bruto en forma de un aceite naranja. Una solución de 10 , ll~dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (3,60 g, 20 mmol) y base de Hünig (4,35 mi, 25 mmol) en diclorometano se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución del cloruro ácido bruto en diclorometano (25 mi) . La mezcla se agitó durante una no che a temperatura ambiente, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir un sólido (8,01 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano para proporcionar el compuesto del título (6,03 g) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 Hz, CDC13): d 2,30 (s, 3H) , 5,20 (a, 4H) , 6,05 (d, 2H) , 6,70 (s, 1H) , 6,85 (a, 2H) , 7,17 (ra, 2H) , 7,30 (m, 2H) , 7,37 (d, 1H) . Etapa B. [3-Metil-4- (piridin-4-il) fenil] - [10, ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona Una suspensión de (4-bromo-3-metilfenil) [10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa A (1,14 g, 2,9 mmol) , ácido piridina-4-borónico (0,368 mg, 2,9 mmol) y carbonato sódico (0,760 g, 7,2 mmol) en una mezcla de tolueno (30 mi) , agua (10 mi) y etanol (5 mi) se purgó con nitrógeno durante 15 minutos . A esto se le añadió tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,027 g) y la mezcla se calentó a reflujo a una presión estática de nitrógeno. Después de 24 horas más se añadieron más ácido borónico (0,128 mg, 1 mmol) y carbonato sódico (0,116 g) y el calentamiento se continuó durante 24 horas más. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y hexano . La capa de agua se lavó dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se destilaron hasta un sólido. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano proporcionó 0,379 g del producto deseado que se recristalizó en acetato de etilo/hexanos en forma de placas castañas, p.f. 208-210°C. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): d 1,75 (s, 3H) , 1,77 (s, 3H) , 5,18 (s a, 4H) , 5,89 (s, 2H) , 6,05 (s a, 1H) , 6,08 (t, 1H) , 6,69 (t, 1H) , 6,85 (s a, 1H) , 7,03 (s a, 3H) , 7,16 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 379 [M+H] + . Anál. Cale, para C25H21N30 + 0,5 H20: C 77,30, H 5,71, N 10,82. Encontrado: C 77,01, H 5,37, N 10,68. Etapa C. Ácido 10- [3-Metil-4- (4-piridinil) benzoil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico A una solución agitada de [3-metil-4- (piridin-4-il) fenil] - [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa B (5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (12 mmol) en dielorómetaño (200 mi) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota una solución de cloruro de tricloroacetilo (12 mmol) en diclorometano . La temperatura se mantuvo a 0°C hasta que se completó la adición. La reacción se agitó durante una noche y ésta se calentó a temperatura ambiente. Después, la solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 10% y la capa orgánica se secó, se concentró y se filtró a través de una capa de gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexano que contenia ácido acético al 0,1%. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetona e hidróxido sódico 1 N (2:1, v/v) , se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después el pH se ajustó a pH 4 con ácido acético glacial. La solución se concentró hasta la mitad del volumen al vacío y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron hasta un aceite que se trituró con hexano para producir un sólido (0,98 g) . Etapa D. N- (2 , 3-Dihidroxi-propil) -N- (l-hidroximetil-2 , 3-dihidroxi-propil) -10- { [3-metil-4- (4-piridinil) fenil] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida El compuesto del título se obtuvo de la manera del Ejemplo 1, Etapa G a partir de ácido 10- [3-Metil-4- (4-piridinil) benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico de la Etapa C y 3- (2,3-dihidroxi-propilamino) -buteno-1 , 2 , 4-triol (1,2 equiv.) [Preparado de la manera de Bennani et al., documento EP 0 558 395 Al (1993) ] . Ejemplo 34 Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [ (S-Fenil-piridin-3-il) -carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxxlico Etapa A. Ácido 10- (metoxicarbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico Una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina (5 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (12 mmol) en diclorometano (100 mi) se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con cloruro de tricloroacetilo (12 mmol) en diclorometano (20 mi) . La solución se mantuvo a 0°C durante dos horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Después, la solución se trató con metanol (25 mi) y la agitación se continuó durante 2 horas. La solución se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 153-154°C (desc). Anál. CalC. para C15H14N204 + 0,06 C4H802 + 0,07 C3H60: C 62,77, H 5,08, N 9,48. Encontrado: C 62,26, H 5,22, N 9,37.

Etapa B. Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10- (metoxicarbonil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó por el acoplamiento de ácido 10- (metoxicarbonil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico de la Etapa A con dietanolamina (1,2 equiv.), de la manera del Ejemplo 1, Etapa G. Etapa C. Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico Una solución de bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10- (metoxicarbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxílico (5 mmol) de la Etapa B en metanol (50 mi) se trató con carbonato potásico y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, a la solución se le añadió agua y el pH se ajustó a 6 con ácido clorhídrico 6 N. La solución se saturó con cloruro sódico sólido y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron a sequedad para producir el compuesto del título. Etapa D. Bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [ (6-fenil-piridin-3-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico Una solución de cloruro de 6-fenil-nicotinilo (6 mmol) [preparada por el método de Ogawa (Ogawa et al, documento WO 9534540)] en diclorometano (20 mi) se añadió gota a gota a una solución enfriada (0°C) de bis- (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico de la Etapa C (5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6 mmol) en diclorometano (100 mi) . La solución se agitó a 0°C durante 2 horas y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La solución se lavó con tampón a pH 6 y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando metanol al 5% en cloroformo que contenia hidróxido amónico al 0,5%, para proporcionar el compuesto del título . Ejemplo 35 10- { [6- (Naftalen-l-il) -piridin-3-il] -carbonil } -N-metil-N- [ (2S,3R,4R,5R) -2,3,4,5, 6-pentahidroxi-hexil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Etapa A. (6-Cloro-piridin-3-il) - [10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona Una solución de 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina (100 mmol) y N, N' -diisopropiletilamina (130 mmol) en diclorometano (500 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de 6-cloronicotinoílo (130 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante una hora y luego volvió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de gel de sílice, se lavó con hidróxido sódico 0,5 N y agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El aceite residual cristalizó en éter dietílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino incoloro, p.f. 165-167 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 5,35 (a, 4H) , 5,91 (t, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,83 (t, 1H), 7,0 (d a, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,19 (t, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 7,46 (dd, 1H) , 7,71 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) . MS [El, m/z] : 323 [M] + . Anal. Cale. para C18H14C1N30: C 66,77, H 4,36, N 12,98.

Encontrado: C 65,91, H 4,18, N 12,69. Etapa B. [6- (Naftalen-l-il) -piridin-3-il] - [10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-10-il] metanona Una suspensión de (6-cloro-piridin-3-il) - [10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa A (0,645 g, 1,9 mmol) y ácido naftalenoborónico (0,372 g, 2,1 mmol) en una mezcla de tolueno (1,2 mi), etanol (2 mi) y carbonato sódico acuoso 1 M (0,4 mi) se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. A esto se le añadió acetato de paladio (I) (0,026 g, 0,1 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo a una presión estática de nitrógeno durante 48 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua. La muestra se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró al vacío hasta un aceite pardo. La cromatografía ultrarrápida del residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-50% en hexano produjo 0,180 g de un sólido que recristalizó en cloroformo para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blanquecinos, p.f. 155-158 °C. 1H R (DMS0-d6, 400 MHz) : d 5,40 (a, 4H) , 5,93 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H) , 6,84 (s, 1H),' 7,08 (d a, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 7,23 (t, 1H) , 7,52 (m, 6H) , 7,84 (d, 2H) , 7,98 (dd, H) , 8,55 (s, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 416 [M+H] + . Anál. Cale, para C28H21N30 + 0,5 H20: C 79,22, H 5,23, N 9,90. Encontrado: C 79,08, H 4,94, N 9,73. Etapa C. Ácido 10- { [6- (Naftalen-l-il) -piridin-3 -il] carbonil}-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico Preparado a partir de [6- (naftalen-l-il) -piridin-3-il] - [10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il] metanona de la Etapa C por tratamiento con cloruro de tricloroacetilo, seguido de hidrólisis básica del éster de tricloroacetato intermedio de la manera del Ejemplo 1, Etapa F. Etapa D. 10- { [6- (Naftalen-l-il) -piridin-3 -il] -carbonil } -N-metil-N- [ (2S,3R,4R,5R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 ,4] benzodiazepina-3 -carboxamida El compuesto del titulo se preparó por el acoplamiento de ácido 10- { [6- (Naftalen-l-il) -piridín-3-il] carbonil} -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico de la Etapa C y N-metil-D-glucamina (1,25 equiv.) de la manera del Ejemplo 4. Ejemplo 36 { (2S) -1- [ (10- { [2- etoxi-2/ (trifluorometil) [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil } -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il) carbonil] pirrolidin-2 -il } -metanol El compuesto del título se preparó a partir de ácido 10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } - 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 1, Etapa E (0,225 g, 0,48 mmol) y (S) - (+) -2-pirrolidinametanol (0,070 g, 0,7 mmol) de la manera del Ejemplo 21, Etapa F, en forma de un sólido amorfo (0,112 g) , p.f. 203-205°C (desc). 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 1,89-2,03 (m, 4H) , 3,25 (s, 3H) , 3,56 (m, 2H) , 4,35 (s, 2H) , 5,43 (m, 2H) , 5,56 (a, 2H) , 6,06 (s, 1H) , 6,41 (s, 1H) , 6,85-6,97 (ra, 4H) , 7,04 (t, 1H) , 7,18 (t, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,56 (t, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7,74 (d, 1H) . MS [El, m/z] : 590 [M] +. Anál. Cale, para C33H30F3N3O4 : C 67,22, H 5,13, N 7,13. Encontrado: C 66,84, H 5,49, N 6,81. Ejemplo 37 Metil- [ (2S, 3R,4R, 5R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil) -amida del ácido 7, 8-dimetoxi-10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico Etapa A. 7 , 8-Dimetoxi- (2 ' -metoxi-2 -metil- [1 , 1-bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco, p.f. 160-161°C, por reacción de 7 , 8-dimetoxi- (10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-10-il) - (4-bromo-3-metil-fenil) -metanona del Ejemplo 18, Etapa C con ácido 2-metoxifenilborónico de la manera del Ejemplo 18, Etapa D. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 1,95 (s, 3H) , 3,45 (s, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 5,10 (a, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 5,90 (t, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 6,60 (s, 1H) , 6,75 (t, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 6,95-7,10 (m, 5H) , 7,25 (s, 1H) , 7,35 (m, 1H) . MS [APC1, m/z] : 469 [M+H] + . Anál. Cale. para C29H28N204: C 74,34, H 6,02, N 5,98. Encontrado: C 74,01, H 6,10, N 5,94 Etapa B. Metil- [ (2S , 3R, 4R, 5R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil) -amida del ácido 7 , 8-dimetoxi-10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3 -carboxílico La reacción de 7 , 8-dimetoxi- (2 ' -metoxi-2-metil- [1, 1-bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina de la Etapa A con difosgeno y N-metil-D-glucamina de la manera del Ejemplo 18, Etapa E proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido verde pálido, p.f. 110-120°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d 1,95 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 3,30-3,60 (m, 10H) , 3,65 (s, 3H) , 3,70 (s, 3H) , 3,90 (s, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 4,40 (s, 1H) , 4,50 (s, 1H) , 4,90 (s, 1H) , 5,10 (a, 2H) , 5,25 (dd, 2H) , 6,00 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 6,50 (s, 1H) , 6,90-7,10 (m, 6H) , 7,25 (s, 1H) , 7,35 (s, 1H) . MS [(APC1, m/z]: 690 [M+H] + . Anál. Cale, para C37H43N3O10 + 0,5 H20: C 63,60, H 6,35, N 6,01. Encontrado: C 63,63, H 6,37, N 5,89. Ejemplo 38 (3-Hidroxi-propil) -amida del ácido 9- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9 , 10-dihidro-4H-3a, 5, -triaza-benzo [f] azuleno-3-carboxilico Etapa A. Ester metílico del ácido 2-clorometil-piridina-3 -carboxílico Una solución de 2 -metilnicotinato de metilo (20,0 g, 0,132 mol) y ácido tricloroisocianúrico (46,0 g, 0,198 mol) en diclorometano (100 mi) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se lavó con carbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y el disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un líquido amarillo (11,2 g) que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa B. Éster metílico del ácido 2- (2-formil-pirrol-1-ilmetil) -piridina-3-carboxílico A una suspensión de hidruro sódico (5,8 g, 0,12 mol) en N, -dimetilformamida seca (25 mi) se le añadió lentamente en una atmósfera de nitrógeno una solución de 2-carboxaldehído de pirrol (10,5 g, 0,11 mol) en N, N-dimetilformamida (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se enfrió a 5°C y se le añadió lentamente éster metílico del ácido 2-clorometil-piridina-3-carboxílico de la Etapa A mientras que la temperatura se mantenía a o por debajo de 20 °C. Después de que se completase la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (250 mi) . Esta solución se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después, el disolvente se retiró al vacío dejando un sólido cristalino oscuro (23,4 g) que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino castaño (13,75 g) , p.f . 91-93°C. Etapa C. 1- (3-Fenilacetil-piridin-2-ilmetil) -lH-pirrol-2-carbaldehído A una solución agitada de éster metílico del ácido 2- (2-formil-pirrol-l-ilmetil) -piridina-3-carboxílico de la Etapa B (13,65 g, 55,9 mmol) en metanol (50 mi) se le añadió hidróxido sódico (2,2 g, 55,9 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas y después el disolvente se retiró al vacío. Una porción (5 g) del sólido amarillo residual se suspendió en una mezcla de alcohol bencílico (20 mi) y benceno (30 mi) . Se añadió azida de difenilfosforilo (6,54 g, 1,2 equiv.) y la reacción se calentó lentamente a reflujo. Después de calentar a reflujo durante 1 hora, la mezcla se enfrió y se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido cristalino (4,4 g) , p.f. losilla. Etapa D. 9 , 10-Dihidro-4H-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azuleno Una mezcla agitada de 1- (3-fenilacetil-piridin-2 -ilmetil) -lH-pirrol-2-carbaldehído de la Etapa C (1,0 g) en acetato de etilo 10 mi) que contenía paladio al 10% sobre carbono (10 mg) , sulfato de magnesio (0,010 g) y 5 gotas de ácido acético se hidrogenó a presión atmosférica hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío. El producto bruto (sólido cristalino amarillo, 0,530 g) se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el producto del título en forma de un sólido cristalino amarillo, p.f. 171-172 °C. Etapa E. (4-Bromo-3-metil-fenil) - (4H, 10H-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il) -metanona A una solución agitada de 9, 10-dihidro-4H-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azuleno de la Etapa D (1,0 g) en diclorometano (10 mi) se le añadieron cloruro de 3-metil-4-bromobenzoílo (1,39 g) y trietilamina (1,1 mi). Después de agitar durante 2,5 horas, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el producto del título en forma de un sólido cristalino castaño (2,3 g) que se usó sin purificación adicional. Etapa F. (2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] 4-il) - (4H-10H-3a-5, 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il) -metanona Una mezcla agitada de (4-bromo-3-metil-fenil) - (4H-10H-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il) -metanona de la Etapa E (1,0 g) , ácido 2-trifluororaetilborónico (1,49 g, 3,0 equiv.), fosfato potásico (2,2 g) y una cantidad catalítica (0,050 g) de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) en dioxano (10 mi) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después, el disolvente se retiró al vacio y el residuo se disolvió en diclorómetano . Después, la solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. Después, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en diclorometano para producir una goma incolora que cristalizó tras la adición de un poco de éter dietílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino de color crema (0,500 g) , p.f . 153-155°C. 1H RM (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,85 (s, 3H) , 5,10 (s, 2H) , 5,40 (S, 2H) , 5,90 (t, 1H) , 6,00 (s, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,94 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,28 (s, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,58 (t, 1H) , 7,68 (t, 1H) , 7,80 (d, 1H) , 8,27 (d, 1H) . MS [(+)ESI, m/z] : 448 [M+H] + . Anal. Cale, para C26H20F3N3O: C 69,79, H 4,51, N 9,39. Encontrado: C 69,91, H 4,30, N 9,26. Etapa G. 2 , 2 , 2 -Tricloro-1- { [9- (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9, 10-dihidro~4H-3a-5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-3-il} -etanona A una solución de (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1, 1' -bifenil] -il) - (4H-10H-3a-5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-9-il) -metanona de la Etapa F en diclorometano se le añadieron cloruro de tricloroacetilo (1,1 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título bruto que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa H. Ácido 9- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -9 , 10-dihidro-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-3-carboxílico A una solución de 2 , 2 , 2-tricloro-l- { [9- (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9, 10-dihidro-4H-3a-5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-3-il } -etanona de la Etapa G en acetona se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (1,0 equiv.) . Después de agitar durante una noche, el disolvente se retiró al vacío dejando la sal sódica bruta del ácido carboxílico. Ésta se disolvió en etanol anhidro y se trató con ácido clorhídrico 2 N (1,0 equiv.) . El disolvente se retiró al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en etanol anhidro y el disolvente se retiró de nuevo al vacío. Después, el compuesto del título bruto se secó al vacío sobre pentóxido de fósforo. Etapa I. (3-Hidroxi-propil) -amida del ácido 9- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1-1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9, 10-dihidro-4H-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azuleno-3 -carboxílico A una solución del ácido 9- [ (2 -metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9, 10-dihidro-3a, 5 , 9-triaza-benzo [f] azulen-3-carboxílico (3,38 mmol) de la Etapa H en N,N-dimetilformamida (20 mi) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (1,1 equiv.) y clorhidrato de [3- (dimetilamino) -propil] -3-etilcarbodiimida (1,2 equiv.), seguido de 3-aminopropanol (1,2 equiv.) y N,N-diisopropiletilamina (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo se realizó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca . Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos a continuación. Procedimiento General A. Etapa A. Un ácido haloarilcarboxílico sustituido apropiadamente (1,1 mol) se convirtió en el cloruro ácido usando cloruro de oxalilo (1,5 mmol) y una cantidad catalítica de N, -dimetilformamida en dielorómetaño. Después de la consumición del ácido como se determinó mediante el análisis HPLC, todos los volátiles se retiraron al vacio. El residuo resultante se disolvió en diclorometano y se añadió gota a gota a una solución agitada y enfriada (0°C) de la 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina sustituida apropiadamente (1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,2 mmol) en diclorometano. Después de 1-16 horas, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 10%. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. Etapa B. Al residuo se le añadieron un ácido borónico sustituido apropiadamente (1,2 mmol), carbonato potásico (2,5 mmol) , bromuro de tetrabutilamonio (1 mmol) , acetato de paladio (II> (3% molar) y agua/acetonitrilo ( , 2 mi) .

Los contenidos se calentaron a 70 °C durante 1,5 horas, después se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua. La solución se filtró a través de un pequeño lecho de Celite y se concentró a sequedad. Etapa C. El residuo se disolvió en diclorometano y se le añadió N, -diisopropiletilamina (2 mmol) . El matraz se purgó con nitrógeno y a la mezcla de reacción agitada se le añadió gota a gota- cloruro de tricloroacetilo . Después de 16 horas, la reacción se interrumpió añadiendo carbonato potásico acuoso (100 g/300 mi) y la fase orgánica se retiró. La capa acuosa se extrajo con más diclorometano y los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. Etapa D. El producto bruto de la Etapa C se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi) y se añadió hidróxido sódico 2 N (1,5 mi) . La mezcla se calentó (70°C) durante 1,5 horas, se añadió ácido clorhídrico 2 N y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando un gradiente de acetato de etilo en hexano que contenía ácido acético glacial al 1% como eluyente. Etapa E. A una solución agitada de un ácido carboxílico de la Etapa D anterior (1,85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 mi) se le añadió 1, 1' -carbonildiimidazol en una porción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente (6-8 horas) . El progreso de la reacción se controló por HPLC y cuando se consumió el ácido carboxílico de partida, la mezcla se trató para proporcionar la imidazolida intermedia. Etapa F. Una alícuota de una solución en tetrahidrofurano (400 µ?, 0,05 mmol) que contenía la imidazolida de la Etapa E (0,05 mmol) se trató con una solución 0,25 M de una amina apropiada (0,1 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C y el progreso de la reacción se siguió por HPLC. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera-agua (1:1, v/v, 1 mi) y la capa acuosa se extrajo con más diclorometano . Los extractos combinados se secaron y se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La columna (rellenada previamente con metanol al 2,5% en diclorometano que contenía trietilamina al 1%) se eluyó con un gradiente disolvente de metanol del 2,5 al 5% en diclorometano, para proporcionar el compuesto deseado. Los compuestos del título deseados se obtuvieron en forma de sólidos cristalinos por exposición a éter dietílico o se convirtieron adicionalmente en sus sales mediante cualquiera de los siguientes procedimientos . Etapa G. Los compuestos preparados de acuerdo con la Etapa E que se disolvieron en éter dietílico se trataron con una cantidad estequiométrica de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico por lo que las sales clorhidrato precipitaron en forma de sólidos blancos . Los compuestos que no son conformes con la categoría anterior, se disolvieron en la cantidad mínima de tetrahidrofurano y después se diluyeron con éter dietílico. Las sales clorhidrato se formaron tras la adición de ácido clorhídrico 1 N en éter dietílico con agitación. Los compuestos que no precipitaron inmediatamente de la solución se agitaron durante 12-16 horas por lo que precipitó un sólido blanco. Procedimiento General B A una solución agitada de un ácido carboxílico sustituido apropiadamente del Procedimiento General A, Etapa D (2 mmol) , se le añadieron l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida (0,229 g, 2,2 mmol) y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina en diclorometano (6 mi) se le añadió la amina sustituida apropiadamente (2,2 mmol) en diclorometano (2 mi) . La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato- sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (rellenada previamente con diclorometano que contenía metanol al 2,5% y trietilamina al 1% y eluida con un gradiente disolvente de metanol del 2,5 al 5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título deseado. Procedimiento General C Se añadió trifosgeno (742 mg, 2,5 mmol) a una solución agitada de un ácido carboxílico del' Procedimiento General A, Etapa D (5,0 mmol) en diclorometano (10 mi) . La solución transparente se dejó en agitación a temperatura ambiente (14 horas) , tiempo después del cual la solución se volvió roja. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de la amina requerida (10,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (10,0 mmol) en diclorometano (5 mi) . La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se filtró y se concentró para producir un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La columna (rellenada previamente con metanol al 2,5% en diclorometano que contenía trietilamina al 1%) se eluyó con un gradiente disolvente de metanol del 2,5 al 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título.

Procedimiento General D Una solución agitada de un ácido carboxilico del Procedimiento General A, Etapa D (3,54 mmol) y la amina sustituida apropiadamente (3,72 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,89 mmol) y la mezcla se agitó durante cinco minutos. A la mezcla se le añadió en una porción hexafluorofosfato de O- (1-benzotriazolil) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) (1,42 g, 3,72 mmol) . El análisis HPLC reveló que la reacción se completó en cinco minutos. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (rellenada previamente con acetato de etilo que contenía trietilamina al 2% y eluida con acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título . Procedimiento General E A una solución 0,25 M de un ácido carboxilico del Procedimiento General A, Etapa D (200 µ?) en N,N-dimetilformamida se le añadieron secuencialmente una solución 0,25 M de N, N-diisopropiletilamina (200 µ?) en N,N-dimetilformamida y una solución 0,25 M de hexafluorofosfato de O- (7-aza-l-benzotriazolil) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HATU) (210 µ?) en N, N-dimetilformamida . La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente y después se añadió una solución 0,25 M de la amina sustituida apropiadamente (200 µ?) en N, -dimetilformamida . La agitación se continuó durante 24 horas a temperatura ambiente, después la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con 1:1 de agua/salmuera . La capa orgánica se secó y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (rellenada previamente con acetato de etilo que contenía trietilamina al 2% y eluida con acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título. Procedimiento General F Etapa A. A una solución de un ácido anilinocarboxílico sustituido apropiadamente en metanol se le añadió cloruro de tionilo. La mezcla se calentó durante 16 horas. Los volátiles se retiraron a presión reducida y la sal clorhidrato del éster metílico del ácido carboxílico se recuperó después de la trituración con metanol/éter dietilico. El sólido se disolvió en ácido clorhídrico concentrado y se enfrió. Se añadió una solución acuosa de nitrito sódico y la mezcla se agitó a 0°C durante una hora. Se preparó una solución acuosa de KI/I2 y se añadió a la mezcla enfriada para que la temperatura de reacción no excediese de 0°C. después de 1-2 horas la reacción se completó como fue evidente por el análisis TLC/HPLC. El producto se recuperó por extracción con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron para producir el yoduro de arilo sustituido deseado que podría purificarse adicionalmente por recristalización . Etapa B. A una solución del éster metílico de haluro de arilo sustituido apropiadamente de la Etapa A (2 mmol) y un ácido borónico sustituido apropiadamente (2 mi) en acetona acuosa al 20% se le añadió carbonato de cesio (3 mmol) seguido de acetato de paladio (II) (60 µp???) . La mezcla se calentó (70°C) con agitación durante 8-16 horas. La reacción se concentró para retirar la acetona después de que el análisis TLC/HPLC indicase que la reacción se había completado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se filtraron a través de una capa de Celite. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 5% y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. Etapa C. El producto de la Etapa B se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi) y se añadió hidróxido sódico 2 N (1,5 mi) . La mezcla se calentó (70°C) durante 1,5 horas, se añadió ácido clorhídrico 2 N y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en hexano que contenía ácido acético glacial al 1% como eluyente. Etapa D. A una suspensión del ácido carboxílico de la Etapa C (60 µ?t???) en diclorometano (100 µ?) se le añadió una solución 0,45 M de cloruro de oxalilo (200 µ?) en diclorometano seguido de diclorometano (100 µ?) que contenía una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida . La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 16 horas y después los volátiles se retiraron al vacío para producir el cloruro ácido bruto. Una solución del cloruro ácido en tetrahidrofurano (0,3 M, 200 µ?) se utilizó para acilar una solución (0,3 M, 200 µ?) de una 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina sustituida apropiadamente en tetrahidrofurano de acuerdo con el Procedimiento General A, Etapa A. Procedimiento General G Una mezcla de éster metílico de bromuro de arilo sustituido apropiadamente (o un éster metílico de yoduro de arilo del Procedimiento General F, Etapa A) (8,3 mmol) , un ácido borónico sustituido apropiadamente (9,1 mmol), carbonato potásico (20,8 mmol), bromuro (o yoduro) de tetrabutilamonio (8,3 mmol), acetato de paladio (II) y agua (8-9 mi) se agitó con calentamiento (70 °C) durante 1,5 horas, tras lo cual la reacción se consideró completa mediante el análisis HPLC. La capa oleosa superior se extrajo con acetato de etilo, los extractos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a sequedad. El residuo se filtró a través de una columna de gel de sílice para proporcionar el producto acoplado deseado del Procedimiento General F, Etapa B. Procedimiento General H El acoplamiento de cualquier éster metílico de bromuro de arilo sustituido apropiadamente (o un éster metílico de yoduro de arilo del Procedimiento General F, Etapa A) (8,3 mmol) a un piridilborano sustituido apropiadamente se realizó usando hidróxido potásico como base, en presencia de bromuro (o yoduro) de tetrabutilamonio y un catalizador de tetraguis (trifenilfosfina) aladio (0) esencialmente de acuerdo con el procedimiento publicado de M. Ishikura, Synthesis, 936-938 (1994) , para proporcionar el producto acoplado deseado del Procedimiento General F, Etapa B. Procedimiento General I El acoplamiento de un éster metílico de bromuro de arilo sustituido apropi damente (o un éster metílico de yoduro del Procedimiento General F, Etapa A), (8,3 mmol) a un ácido borónico sustituido apropiadamente se realizó esencialmente de acuerdo con el Procedimiento General F, Etapa B con la excepción de que el disolvente fue acetonxtrilo. Procedimiento General J El yoduro de arilo sustituido deseado del Procedimiento General F, Etapa A se preparó por reacción de un ácido aminocarboxílico sustituido apropiadamente en ácido clorhídrico concentrado a 0°C con una solución acuosa de nitrito sódico seguido de la adición de una solución acuosa de potasio/yodo a 0°C, seguido de esterificación del ácido yodoarilcarboxílico con ácido clorhídrico metanólico. Procedimiento General K La acilación de un ácido arilpiridinacarboxílico sustituido del Procedimiento H se realizó disolviendo el ácido (0,06 mmol) en una solución de cloruro de oxalilo en diclorometano (12 mg/200 µ?) seguido de una cantidad catalítica de ?,?-dimetilformamida en diclorometano (100 µ?) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, los volátiles se retiraron y se añadió tetrahidrofurano, seguido de la adición de una solución de la 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina y la sustituida apropiadamente y N,N-diisopropiletilamina (relación molar 1:2) en tetrahidrofurano . Después de agitar durante 20 horas, la reacción se trató esencialmente como se ha descrito en el Procedimiento General A, Etapa A. Ejemplo 39 (10- [ (6-Cloro-3-metoxi-2 ' -metil [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-di idro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , ] benzodiazepin-3-il } [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 599,24233 [M+H] + . Cale. para C34H36C1N404 : 599,24196. Ejemplo 40 [4- (2 -Hidroxietin.il) -1-piperazinil] {10- [ (2 ' -metoxi-2-metil [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] enzodiazepin-3-il }metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 565,28069 [M+H] + . Cale, para C34H37N404: 565,28094 Ejemplo 41 [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] (10- [3-metoxi-4- (1-naftil) benzoil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il jraetanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 601,27922 [M+H] + . Cale, para C37H37M404: 601, 28094 Ej emplo 42 [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] {10- [ (2-metoxi-2 ' -metil [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il }metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 565,28120 [M+H] + . Cale, para C34H37N404: 565,28094 Ejemplo 43 {10- [ (2, 2' -Dimetoxi [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il} [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 581,27378 [M+H] + . Cale, para C34H37N405: 581,27585 Ejemplo 44 [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] {10- (3 ' -metoxi-2-metil [1,1'-bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il }metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 565,27969 [M+H] + . Cale, para C34H37N404: 565,28094 Ejemplo 45 [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] {10- [ (2 ' -metil [1,1'-bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-3 -il Jraetanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 535,26943 [M+H] + . Cale, para C33H35N403 : 535,27037 Ejemplo 46 {10- [ (2,2' -Dimetil [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il} [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 549,28658 [M+H] + . Cale, para C34H37N403: 549,28602 Ejemplo 47 [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] {10- [ (2' -metoxi [1, 1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4]benzodiazepin-3-il}metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 551,26476 [M+H] + . Cale, para C33H3N404 : 551,26529 Ejemplo 48 [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] {10- [ (2' -metil-2' - (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il}metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 603,25707 - [M+H] + . Cale. para C34H34F3N403 : 603,2577 Ejemplo 49 (10- [ (6-Cloro-3 , 3 ' -dimetoxi [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 615,23646 [M+H] + . Cale. para C34H36C1N405 : 615,23688 Ejemplo 50 (10- [ (2, 3' -Dimetoxi [1 , 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il} [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona Ejemplo 51 (2 , 3-Dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- (3-metoxi-4-piridin-3-il-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxílico MS [(+)ESI, m/z] : 527 [M+H] + . Cale, para C30H31N4O5: 527,23. Procedimiento General L Etapa A. A una solución agitada enfriada (0°C) de una 10- (4-amino) enzoil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , ] benzodiazepina sustituida apropiadamente (10 mmol) en diclorometano (20 mi) se le añadió N, N-diisopropiletilamina (2,09 mi, 12 mmol) seguido de la adición de 9-fluorenilmetilcloroformiato (2,85 g, 11 mmol) en una porción. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. EL análisis TLC se usó para controlar el progreso de la reacción y después de 8 horas, indicó que se formó un único producto. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se lavó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Biotage Flash 40S, EtOAc al 10-20%-hexanos) para proporcionar la 4- (fluorenilmetoxicarbonil) -10 , 1-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepina sustituida apropiadamente . Etapa B. Se añadió cloruro de tricloroacetilo (3,35 mi, 30 mmol) a una solución de 4- (fluorenilmetoxicarbonil) -10 , 1-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepina de la Etapa A (10 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (3,48 mi, 20 mmol) en diclorometano y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico (0,5 M) y la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en una solución de piperidina en ?,?-dimetilformamida (20%, v/v) y se agitó hasta que ya no se observaba material de partida mediante el análisis HPLC/TLC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. La 2 , 2 , 2-tricloro-1- [10- (4-aminobenzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-3 -il } -etanona sustituida apropiadamente deseada se aisló por cromatografía ultrarrápida (Biotage, Flash 40M, gradiente de elución de acetato de etilo al 20-30% en hexanos) . Etapa C. Una 1,4-dicetona sustituida apropiadamente (25 mmol) se añadió a un vial que contenía una anilina sustituida apropiadamente de la Etapa B (4,4 mmol) seguido de la adición de ácido acético (1 mi) . Los contenidos del vial se agitaron y se calentaron (80 °C) sin el vial tapado (para permitir la retirada del agua) . Después de 1 hora la solución se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . La fase orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. EL residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para producir la 2 , 2 , 2 -tricloro-1- {10- {4- (1H-pirrol-l-il) -benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-3 -il } -etanona sustituida apropiadamente desead . Etapa D. El material de la Etapa C (3,85 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mi) y se trató con hidróxido sódico acuoso (2 N, 3 mi) . La mezcla se dejó en agitación con calentamiento (80 °C) durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico acuoso (2 N, 3,2 mi) y el producto se recuperó por extracción con acetato de etilo. Los extractos combinados se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 20 al 50% en hexanos para proporcionar el compuesto del título sustituido apropiadamente deseado. Ejemplo 52 [10- [4- (2, 5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3-metoxibenzoil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 568,29191 [ +H] + . Cale, para C33H38N504 : 568, 29184

Claims (11)

1. Reivindicaciones 1. Un compuesto de fórmula : en la que se selecciona entre los restos: Rl y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , - OCF3, (alcoxi C1-C6) carbonilo, -NHCO [alquilo (Cl-CS)], carboxi, -C0NH2, -CONH [alquilo (G1-C6) ] o -CO [alquilo (Cl-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , -C0 alquilo (C1-C6) o halógeno; R4 consta del resto B-C; donde: B se selecciona entre el grupo compuesto por: y C se selecciona entre el grupo compuesto por: donde : A es CH o N; 5, R6, R7, R8, R9 y RIO se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi alquilo (C1-C6) , alcoxi inferior alquilo (Cl- C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Cl-CS) , (alquil (Cl- C6) ) carbonilo, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6), formilo, (cicloalquil (C3- C8) ) carbonilo, carboxi, (alcoxi inferior) carbonilo, (cicloalcoxi (C3-C8 )) carbonilo, (arilalquil inferior) oxicarbonilo, carbamoilo, -0-CH2CH=CH2 , halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -0CF3, -S [alquilo (C1-C6)], OC (O) N [alquilo Cl-C6)]2, -CONH [alquilo (C1-C6) ] , CON[alquilo (Cl-C6)]2, alquilamino (C1-C6) , di- [alquil (C1-C6) ] amino, di- [alquil (C1-C6) ] amino alquilo (C1-C6) , hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, (alquil (C1-C6) ) sulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo (C1-C6) , fenilo o naftilo; Rll y R12 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2- C6) , alguinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituidos con hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halógeno, ciano, -S02 [alquilo (C1-C6)] o -S [alquilo (C1-C6) ] ; R se selecciona, independientemente, entre cualquiera de los siguientes grupos : 13 selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo- (C7-C12) donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior o cualquiera de los siguientes grupos : R14 se selecciona entre cualquiera de los siguientes grupos : R15 y 16 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilalquilo ¦ (C7-C12) ; R17 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R18 es hidroxi, alcoxi inferior u OP, donde P es un grupo protector de hidroxi; R19 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12) , R20 se selecciona entre el grupo compuesto por - [alquilo inferior] 2 o -N[aril alquilo inferior] 2 ; R21 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o R29; R22 se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , -C0R18, -CONH [alquilo inferior], -CON [alquilo inferior] 2 ; R23 es arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre hidroxi, alcoxi (C1-C6) , ariloxi alquilo inferior o halógeno; R24 representa de uno a cuatro sustituyentes elegidos, independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R25 se selecciona entre el grupo compuesto por R26 es alquilo (C1-C6) o arilo alquilo (C1-C6) ; R27 y R28 tomados conjuntamente representan se uno a cuatro sustituyentes elegidos, independientemente entre el grupo compuesto por R18, R29, alquilo (C1-C6) , CONH [alquilo] , -CON [alquilo] 2 , R32, o -CH-RZ3 ^ "(<¾,—R18 . R« R16 con la condición de que al menos un sustituyente no sea alquilo (C1-C6) , -CONH [alquilo inferior] o -CON[alquilo inferior] 2; y con la condición adicional de que R27 y R28 puedan tomarse conjuntamente para formar un anillo saturado de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre R18 o R29; R29 se selecciona entre el grupo compuesto por hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior, o alquilo inferior OP, donde P es un grupo protector de hidroxi ; R30 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R31 representa de uno a cuatro sustituyentes elegidos entre el grupo de R18 o R29; R33 es hidrógeno o alquilo- (C1-C6) X e Y son CH o N; p es un número entero de 0 a l; g es un número entero de 2 a 4; r es un número entero de 0 a 3 ; s en un número entero de 0 a 2 ; t es un número entero de 1 a 2 ; y las formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene fórmula: en la que R, Rl, R2 , R3 , R5, R6, R7, R8, R9 , RIO son como se han definido en la reivindicación 1, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula en la que: Rl, R4, B-C son como se han definido en la reivindicación 1 y R se selecciona, independientemente, entre los grupos : R13 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C7-C12) , donde el resto arilo está opcionaltnente sustituido con alcoxi inferior, o cualquiera de los siguientes grupos : ^e « -(C) q— Rig "CHa-CH— Ras —C— R2i Ríe R« « . R14 se selecciona entre los grupos R15 y R16 se eligen, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R18 es hidroxi, alcoxi inferior, u OP, donde P es un grupo protector de hidroxi; R19 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R21 es hidrógeno, alquilo (Cl-CS) o R29; R25 se selecciona entre los grupos: R15 -(C)„—R18 o -CH2-CH-R29 . R26 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6) ; R29 se selecciona entre el grupo de hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior o alquil inferior OP, donde P es un grupo protector de hidroxi; p es un número entero de 0 a 1; q es un número entero de 2 a 4; t es un número entero de 1 a 2 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula: en la que Rl y R2 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , 0CF3, (alcoxi (C1-C6) ) carbonilo, -NHCO [alquilo (C1-C6) ] , carboxi, -C0NH2, -CONH [alquilo (C1-C6) ] o -CON [alquilo (C1-C6) ] 2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquil (Cl- C6)amino, -C0 alquilo (C1-C6) , o halógeno; R4 consta del resto de B-C; donde: B se selecciona entre el grupo compuesto por: (a) y C se selecciona entre el grupo compuesto por: (0 ta) donde : A es CH o M; R5 , R6 , R7, R.8 , R9 y RIO se seleccionan, independientemen e entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi alquilo (C1-C6) , alcoxi inferior alquilo (Cl- C6) , aciloxi (C2-C7) alquilo (Cl-CS) , (alquil (Cl- C6) ) carbonilo, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , formilo, (cicloalquil (C3- C8) ) carbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, (cicloalquil (C3-C8) ) oxicarbonilo, aril alquil inferior oxicarbonilo, carbamoílo, -0-CH2CH=CH2 , halógeno, haloalquilo inferior incluyendo trifluorometilo, -0CF3, -S [alquilo inferior (C1-C6) ] , -OC (O) [alquilo (Cl-C6)]2, -CO H [alquilo (C1-G6) ] , -CONfalquilo (Cl-C6)]2, alquil (C1-C6) -amino, di- [alquil (C1-C6) ] amino, alquil (C1-C6) di- [alquil (C1-C6) ] amino, hidroxi, ciano, trifluorometiltio, nitro, amino, (alquil (Cl- C6) ) sulfonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) - aminosulfonilo, , fenilo o naftilo; Rll y R12 se seleccionan, independientemente, entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2- C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo inferior (C3-C8) o arilo, opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halógeno, ciano, -S02 [alquilo (Cl-CG)] , o -S [alquilo (C1-C6)]; R se selecciona, independientemente, entre los grupos: se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C7-C12) , donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con alcoxi inferior, o cualquiera de los siguientes grupos: Ría } -(C) q— Ríe . -CH2-CH-R23 o ~c— RZ1 Ríe R« RlB R14 se selecciona entre los grupos R15 y R16 se eligen, independientemente, entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R18 es hidroxi, alcoxi inferior, u OP, donde P es un grupo protector de hidroxi ; R19 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R21 es hidrógeno, alquilo (C1-C6) o R29; R25 se selecciona entre los grupos: -(C), — Ría o -CHz-CH-Rza . R Ríe R26 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C1-C6) ; R29 se .selecciona entre el grupo de hidroxi alquilo inferior, alcoxi inferior alquilo inferior o alquil inferior OP, donde P es un grupo protector de hidroxi; p es un número entero de 0 a l, q es un número entero de 2 a 4 , t es un número entero de 1 a 2 , o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo de : bis- (2 -Hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [ (2-metil-21 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico; (2 , 3-Dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico; (2-Hidroxi-l, 1-bis-hidroximetil-etil) -amida del ácido 10- [(2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carbox£lico; Metil- ( (2S, 3R,4R,5R) -2 , 3 , 4 , 5, 6-pentahidroxi-hexil) -amida del ácido 10- [ (2-metil-21 -trifluorometil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-di idro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxílico; (2S) -3-{4- [ (10-{ [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1 ' -bifenil] -4-il] carbonil} -10, ll-di idro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -il) carbonil] iperazin-l-il}propano-1, 2-diol; (2R) -3-{4- [ (10- { [2-Metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-cj [1, ] benzodiazepin-3 -il) carbonil] iperazin-l-il}propano-1 , 2-diol ; Metil 2- {4- [ (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il) carbonil]piperazin-l-il}etil éter; (2R) -l-Metoxi-3- {4- [ (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1'-bifenil] -4-il] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [l,4]benzodiazepin-3-il) carbonil] iperazin-l-il}propan-2-ol; [3- ( {4- [ (2S) -2-Hidroxi-3-metoxipropil] -1-piperazinil }carbonil) -5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-10 (11H) -il] [2-metil-21 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] met nona; N- (2 , 3-Dimetoxipropil) -N-metil-10- { [2-metil-21 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxamida o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 6. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de : Metil- [ (2-oxo- [1 , 3] dioxolan-4-il) metil] -amida del ácido 10- [ (2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico; N- [ ( (4S,5S) -5{ (R) -Hidroxi [ (4R) -2 -oxo-1 , 3-dioxolan-4-il] metil} -2 -oxo-1, 3-dioxolan-4-il) metil] -N-metil-10- { [2-metil-2 ' -triflluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] benzodiazepina-3 -carboxamida; Acetato de 2- (acetiloxi) -1- ( {metil [ (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro- 5H-pirrolo [2, 1-c] [1, ] benzodiazepin-3 -il) carbonil] amino}metil) etilo; (2 , 3-Dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll~dihidro-5H-pirrolo [2 , -le] [1 ,4] benzodiazepina-3-carboxílico; N- [ (2S) -2, 3-Dihidroxipropil] -10- [ (2 ' -metoxi-2 -metil- [1,1'-bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; N- [ (2R) -2, 3-Dihidroxipropil] -10- [ (2 ' -metoxi-2 -metil- [1,1'-bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-10 , ll-dihidro~5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; Metil- [ (2S,3R,4R,5R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil) -amida del ácido 10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxllico N- (2 , 3-Dihidroxipropil) -7 , 8-dimetoxi-N-metil-10- { [2-metil-21 -trifluorometil- [1,11 -bifenil] -4-il] -carbonil} -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; ?,?-Bis (2-hidroxietil) -7 , 8-dimetoxi-10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o 10- { [6-Cloro-3-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-N- [ (2S , 3R, 4R, 5R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamid ; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 7. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de : N- (2 , 3-Dihidroxipropil) -10- { [2-metoxi-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -M-metil-10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida; N- [ (3-Dimetilamino) -2 -hidroxi-propil] -10- { [2-metoxi-21 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -N-metil-10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida; 10- { [2-Metoxi-2 ' -trifluorometil- [1 , 1 ' -bifenil] -4-il] carbonil} -N-metil-N- [ (2R, 3S, 4R, 5S) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; bis- (2-Hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [4- (naftalen-1-il)benzoil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carbox lico ; 2- {4- [10- { [2-Cloro-4- (naftalen-1-il) fenil] carbonil] - (10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1.4] benzodiazepin-3 -il) carbonil] piperazina-l-il } -1-hidroxietano; (2 , 3-Dihidroxi-propil) -N-metilamida del ácido 10-{[4-(4-metil-naftalen-l-il) fenil] carbonil} -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxilico Metil- [ (2S, 3R, 4R, 5R) -2 , 3 , 4 , 5 , 6-pentahidroxi-hexil] -amida del ácido 10- [ (3 -metoxi-2 ' -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico; {10- [ (2 ' -Cloro-6-cloro-3-metoxi- [1,1* -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-il} [ (2S, 5S) -bis-hidroximetil- (3R, 4R) -bis-hidroxi-pirrolidin-l-il] -metanona; Metil- (2 , 3 , 4-trihidroxi-butil) -amida del ácido 10- [ (6-cloro-21 -etoxi-3 -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -N-metil-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxílico; o N- (2, 3-Dihidroxi-propil) -N- (2 , 3 , 4-trihidroxi-butil) -10- { [6-cloro-21 -fluoro-3-metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de : N-Metil-N- (2-hidroxi-l,l-bis-hidroximetil-etil) -{ [10- (2-metoxi) -21 -metoxi- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , l-c] [1,4] benzodiazepin-3-carboxamida ; N- (2-Hidroxi-etil) -N- (2 ' ,3 ' ,4 ' -trihidroxi-butil) -10- [(3,6-dimetoxi-21 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] enzodiazepina-3 -carboxamida; N- (2 , 3-Dihidroxi-propil) -N- (l-hidroximetil-2 , 3 -dihidroxi-propil) -10- { [3-metil-4- (4-piridinil) fenil] carbonil} -10 ,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; bis- (2-Hidroxi-etil) -amida del ácido 10- [ (6-fenil-piridin-3 -il) -carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico; 10- { [6- (Naftalen-l-il) iridin-3-il] carbonil } -N-metil-N- [ (2S, 3 , 4R, 5R) -2 , 3 , 4 , 5, 6-pentahidroxi-hexil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; { (2S) -1- [ (10- { [2-Metoxi-2 ' (trifluorometil) [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil} -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4]benzodiazepin-3-il) carbonil] pirrolidin-2-il} -metanol ; Metil- [ (2S, 3R, 4R, 5R) -2 , 3 , , 5, 6-pentahidroxi-hexil) -amida del ácido 7 , 8-dimetoxi-10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxílico; (3-Hidroxi-propil) -amida del ácido 9- [ (2-metil-21 -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -9 , 10-dihidro-4H-3a, 5, 9-triaza-benzo [f] azuleno-3 -carboxílico; {10- [ (6-Cloro-3-metoxi-21 -metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro~5H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepin-3-il} [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona; o [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] (10- [ (2 ' -metoxi-2-metil- [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -il Jraetanona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo de : [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] (10- [3-metoxi-4- (1-naftil) benzoil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il }metanona; [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] (10- [ (2-metoxi-21 -metil [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il }metanona ; {10- [ (2,21 -Dimetoxi [1,1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona; [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] {10 [ (31 -metoxi-2-metil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-3 -il }metanona ; [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] {10- [ (2 ' -metil- [l,!1 -bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il }metanona; {10- [ (2,21 -Dimetil- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -il} [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona; [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] {10- [ (2 ' -metoxi- [1,1'-bifenil] -4-il) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , ] benzodiazepin-3-il Jmetanona; [4- (2-Hidroxietil) -1-piperazinil] (10- { [2-metil-2 ' -trifluorometil- [1,1' -bifenil] -4-il] carbonil } -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il) metanona; {10- [ (6-Cloro-3, 3 ' -dimetoxi- [1,1' -bifenil] -4-il) carbonil] - 10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il } [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona; {10- [ (2,3 ' -Dimetoxi [1, 1 ' -bifenil] -4-il) carbonil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il } [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona; (2 , 3-Dihidroxi-propil) -metil-amida del ácido 10- (3-metoxi-4-piridin-3-il-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [1,2-c] [1 , ] benzodiazepin-3 -carboxílico ; o {10- [4- (2, 5-Dimetil-lH-pirrol-l-il) -3-metoxibenzoil] -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il} [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable . 11. Un método para inhibir o prevenir el parto prematuro, la dismenorrea y la endometritis en un mamífero que comprende la administración a un mamífero en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una forma de profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.