MXPA03009330A - Nuevas 10-ciclohexilbenzoil pirrolobenzodiazepinas 3-c(o)r sustituidas como antagonistas del receptor de oxitocina tocoliticos. - Google Patents

Nuevas 10-ciclohexilbenzoil pirrolobenzodiazepinas 3-c(o)r sustituidas como antagonistas del receptor de oxitocina tocoliticos.

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Abstract

La presente invencion proporciona nuevos compuestos que son benzodiazepina carboxamidas triciclicas y metodos y composiciones farmaceuticas que los utilizan, para el tratamiento y/o prevencion y/o supresion de trastornos que pueden remediarse o aliviarse por la actividad antagonista de la oxitocina, incluyendo la prevencion y/o represion del parto prematuro, la represion del parto a termino antes de practicar una cesarea, y el tratamiento de la dismenorrea. Estos compuestos tambien son utiles para mejorar las tasas de fertilidad, para mejorar las tasas de supervivencia y para sincronizar el estro en animales de granja; y pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de disfunciones del sistema de oxitocina en el sistema nervioso central incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y trastornos neuropsiquiatricos.

Description

NUEVAS 10 - CICLOHEXILBENZOIL PIRROLOBENZODIAZEPINAS 3-C(0)R SUSTITUIDAS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE OXITOCINA TOCOLÍ TI COS Esta invención se refiere a nuevas benzodiazepina carboxamidas triciclicas sustituidas que actúan como antagonistas competitivos del receptor de oxitocina, así como a métodos para su fabricación, a métodos para el tratamiento y a composiciones farmacéuticas que utilizan estos compuestos . Los compuestos de la presente invención son agentes terapéuticos útiles en mamíferos, particularmente en seres humanos. Más específicamente, pueden usarse en el tratamiento y/o prevención y/o supresión del parto prematuro y dismenorrea, para la represión del parto a término antes de practicar una cesárea, y para facilitar el transporte antinatal a una instalación médica. Estos compuestos también son útiles para mejorar el porcentaje de fertilidad, para mejorar el porcentaje de supervivientes así como para sincronizar el estro en animales de granja; y pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de disfunciones del sistema de oxitocina en el sistema nervioso central incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y trastornos neuropsiquiátricos . Antecedentes de la Invención El parto prematuro sigue siendo la causa principal de mortalidad y morbididad perinatal . La mortalidad infantil disminuye dramáticamente con el aumento de la edad gestacional. El porcentaje de supervivientes de niños nacidos prematuramente aumenta de un 20% a las 24 semanas a un 94% a las 30 semanas. Además, el coste asociado con el cuidado de un niño nacido prematuramente es extremadamente alto. Aunque en los últimos 40 años se han desarrollado muchos agentes para el tratamiento de partos prematuros, la incidencia de nacimientos prematuros y de niños con poco peso al nacer apenas ha cambiado. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad no satisfecha de desarrollar un tratamiento seguro y eficaz para el parto prematuro. Los agentes tocoliticos (de relajación del útero) actualmente en uso incluyen agonistas del receptor ß2-adrenérgico tales como Ritodrina que es moderadamente eficaz en la supresión del pato prematuro, pero que se asocia con hipotensión materna, taquicardia y efectos secundarios metabólicos . Se han usado otros agentes para suprimir el parto prematuro, incluyendo otros agonistas P2-adrenérgicos (terbutalina, albuterol) , sulfato de magnesio, NSAID (indometacina) , y bloqueantes de los canales de calcio. Existe el consenso de que ninguno de estos agentes es muy eficaz; y no hay evidencias clínicas que demuestren que estos compuestos puedan prolongar la gestación durante más de 7 días (Johnson, Drugs, 45, 684-692 (1993)). Además, su perfil de seguridad no es ideal . Los efectos adversos incluyen depresión respiratoria e paro cardíaco (sulfato de magnesio) , efectos hemodinámicos (bloqueantes de los canales de calcio) , cierre prematuro del ductus arteriosus y oligohidramnios (NSAID; inhibidores de prostaglandina sintasa) . Por lo tanto, existe una necesidad no satisfecha de agentes más seguros y más eficaces para el tratamiento del parto prematuro con mejor tolerabilidad del paciente. Los requerimientos específicos con relación a la seguridad incluyen un producto sin o con baja frecuencia de taquicardias, ansiedad limitada, mejor seguridad fetal, y, pocos, si los hubiera, efectos cardiovasculares adversos . Una diana de interés es el receptor de oxitocina en el útero, y se ha propuesto un antagonista del receptor de oxitocina selectivo como agente tocolítico ideal. Aunque se ha definido claramente el papel exacto de la oxitocina (OT) en el parto, hay pruebas que sugieren firmemente que puede desempeñar un papel vital en el inicio y la progresión de partos en seres humanos (Fuchs et al. Science 215, 1396-1398 (1982); Maggi et al. J. Clin. Endocrinol . etab. 70, 1142-1154 (1990); Ákerlund, Reg. Pept . 45, 187-191 (1993); Ákerlund, Int. Congr. Symp. Semin. Ser., Progress in Endocrinology 3, 657-660 (1993); Ákerlund et al., en Oxytocin, Ed. R. Ivell y J. Russel, Plenum Press, Nueva York, páginas 595-600 (1995) ) . Ensayos clínicos preliminares con antagonistas del receptor de oxitocina avalan el concepto de que un bloqueo de receptores OT recude la actividad miometrial uterina y retrasa el comienzo del parto (Ákerlund et al., Br. J. Obst . Gynaecol . 94, 1040-1044, (1987); Andersen et al., Am. J. Perinatol . 6, 196-199 (1989); Melin, Reg. Pept. 45, 285-288 (1993)). De esta forma, se espera que un antagonista de oxitocina selectivo bloquee los principales efectos de oxitocina ejercidos principalmente en el útero a término, y que sea más eficaz que las terapias actuales para el tratamiento del parto prematuro. Se espera que en virtud de su acción directa en los receptores en el útero, un antagonista de oxitocina tenga menos efectos secundarios y un mejor perfil de seguridad. Las siguientes referencias de la técnica anterior describen antagonistas de oxitocina peptídica: Hruby et al., Structure-Activity Relationships of Neurohypophyseal Peptides, en The Peptides : Analysis, Synthesis and Biology, Udenfriend and Meienhofer Eds . , Academic Press, Nueva York, Vol. 8, 77-207 (1987); Pettibone et al., Endocrinology, 125, 217 (1989); anning et al., Synthesis and Some Uses of Receptor-Specific Agonists and Antagonists of Vasopressin and Oxytocin, J. Recept . Res., 13, 195-214 (1993); Goowin et al., Dose Ranging Study of the Oxytocin Antagonist Atosiban in the Treatment of Preterm Labor, Obstet . Gynecol . , 88, 331-336 (1996) . Los antagonistas de oxitocina peptídica sufren una falta de actividad oral y la mayoría de estos péptidos no son antagonistas selectivos ya que no muestran actividad antagonista de vasopresina. Block et al. [J. Med. Chem. 33, 2321 (1990)], Pettibone et al. [J. Pharm. Exp. Ther. 256, 304 (1991)], y Williams et al. [J. Med. Chem., 35, 3905 (1992)] han informado sobre potentes antagonistas de oxitocina hexapeptídica que también presentan una débil actividad antagonista de vasopresina en la unión a receptores VI y V2.
Recientemente se han presentado diversos antagonistas de oxitocina no peptídicos y/o antagonistas de oxitocina/vasopresina (AVP) por parte de Pettibone et al., Endocrinology, 125, 217 (1989); Yamamura et al., Science, 252, 572-574 (1991); Evans et al., J. Med. Chem. , 35, 3919-3927 (1992); Pettibone et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. , 264, 308-314 (1992); Ohnishi et al., J. Clin. Pharmacol. 33, 230-238, (1993); Evans et al., J. Med. Chem., 36, 3993-4006 (1993); Pettibone et al., Drug Dev. Res., 30, 129-142 (1993); Freidinger et al . , General Strategies in Peptidomimetic Design: Applications to Oxytocin Antagonists, en Perspect . Med. Chem., 179-193 (1993); Ed. B. Testa, Verlag, Basel, Suiza; Serradeil-Legal, J. Clin. Invest . , 92, 224-231 (1993); Williams et al., J. Med. Chem., 37, 565-571 (1994); Williams et al., Bioorg. Med. Chem., 2, 971-985 (1994); Yamamura et al., BR. J. Pharmacol., 105, 546-551 (1995); Pettibone et al., Advances in Experimental Medicine and Biology 395, 601-612 (1995); Williams et al., J. Med. Chem., 38, 4634-4636 (1995); Hobbs et al., Biorg. Med. Chem. lett. 5, 119 (1995); Williams et al., Curr. Pharm. Des., 2, 41-58 (1996); Freidinger et al., Medicinal Research Reviews, 17, 1-16 (1997) ; Pettibone et al., Biocherm. Soc . Trans . , 25 (3), 1051-1057 (1997); Bell et al., J. Med. Chem., 41, 2146-2163 (1998) ; Kuo et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 3081-3086 (1998); Williams et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 9, 1311-1316 (1999) . Ciertos derivados de carbostirilo y azepinas bicíclicas se describen como antagonistas de oxitocina y vasopresxna por Ogawa et al. en el documento WO 94/01113 (1994); las benzoxazinonas se describen como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina por Sparks et al . en el documento WO 97/25992 (1997); Williams et al. describen antagonistas del receptor de oxitocina piperidina y vasopresina en el documento WO 96/22775 (1996); Bock et al. describen benzoxazinina y benzopirimidinona piperidinas útiles como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.665.719 (1997); piperazinas y espiropiperidinas útiles como antagonistas del receptor de oxitocina y vasopresina se describen por Evans et al. en la patente de Estados Unidos 5.670.509 (1997) y por Bock et al. en la patente de Estados Unidos 5.756.504 (1998); Bell et al. describen antagonistas del receptor piperazina oxitocina en la solicitud de patente del Reino Unido, GB 2 326 639 A (1998); Bell et al. describen antagonistas del receptor benzoxazinona y guinolinona oxitocina y vasopresina en la solicitud de patente del Reino Unido GB 2 326 410 A (1998) ; Bell et al . describen antagonistas del receptor benzoxazinona oxitocina y vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.756.497 (1998); Matsuhisa et al. describen derivados de difluoro tetrahidrobenzazepina como antagonistas de oxitocina en el documento WO 98/39325 (1998); Ogawa et al. describen bisamidas heterociclicas con actividad antagonista de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.753.644 (1998); y Ogawa et al. describen derivados de benzazepina con actividad anti-vasopresina, actividad antagonista de oxitocina y actividad antagonista de vasopresina, útiles como antagonistas de vasopresina, agonistas de vasopresina y antagonistas de oxitocina en el documento WO 97/22591 (1997) y en la patente de Estados Unidos 6.096.736 (2000). Trybulski et al. describen derivados de 3-carboxamida de pirrolobenzodiazepina bisamidas con actividad antagonista de vasopresina en la patente de Estados Unidos 5.880.122 (1999); Albright et al. describen tienoazepinas bicíclicas con actividad antagonista del receptor vasopresina y oxitocina en el documento WO 96/22294 (1996) y en la patente de Estados Unidos 5.654.297 (1997); y Albright et al. describen benzazepinas tricíclicas con actividad antagonista del receptor vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.849.735 (1998). Albright et al . describen ampliamente antagonistas de benzazepina tricíclica vasopresina en el documento WO 96/22282A1 (1996) . Venkatesan et al. describen ampliamente benzazepinas tricíclicas con actividad antagonista de vasopresina y oxitocina en la patente de Estados Unidos 5.521.173, (1996) y el documento WO 96/22292 (1996) . Los compuestos que se comportan como potentes antagonistas de oxitocina uniéndose con alta afinidad y selectividad a los receptores oxitocina, evitando, de esta forma, que la oxitocina se una a sus receptores y ejerza sus efectos biológicos y farmacológicos in vivo, pueden ser útiles para el tratamiento y/o la prevención y/o la supresión del parto prematuro, para la represión del parto a término antes de realizar la cesárea, y para facilitar transporte antinatal a una instalación médica. También proporcionan anticoncepción en mamíferos dado que se ha demostrado que los antagonistas de oxitocina inhiben la liberación de la hormona luteinizante (LH) estimulada por oxitocina a partir de células pituitarias (Rettori et al., Proc. Nat . Acad. Sci . Estados Unidos 94, 2741-2744 (1997); Evans et al., J. Endocrinol., 122, 107-116 (1989); Robinson et al., J. Endocrinol. 125, 425-432 (1990)). Los antagonistas de Oxitocina tienen la capacidad de relajar las contracciones uterinas inducidas por oxitocina en mamíferos y, de esta forma, también pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea, una afección caracterizada por el dolor durante la menstruación (Ákerlund, Int. Congr. Symp. Semin. Ser., Progress in Endocrinology 3, 657-660 (1993); Ákerlund, Reg. Pept . 45, 187-191 (1993); Melin, Reg. Pept . 45, 285-288 (1993)). La dismenorrea primaria se asocia con ciclos ovuladores, y es la principal queja de pacientes ginecológicos. Se cree que la hipercontractilidad miometrial y una disminución en el flujo sanguíneo al útero son factores causantes de los síntomas de dismenorrea primaria (Ákerlund, Acta Obstet. Gynecol . Scand. 66, 459-461 (1987). En particular, se cree que la vasoconstricción de pequeñas arterias uterinas por vasopresina y oxitocina producen isquemia de tejidos y dolor (Jovanovie et al., Br. J. Pharmacol. 12, 1468-1474 (1997); Chen et al., Eur. J. Pharmacol. 376, 25-51 (1999)). Se ha descubierto que la administración de antagonistas del receptor de oxitocina a animales de granja después de la fertilización mejora los porcentajes de fertilidad bloqueando luteolisis inducida por oxitocina dando lugar a pérdida embriónica (Hichey et al., documento WO 96/09824 Al (1996), Sparks et al., documento WO 97/25992 Al (1997); Sparks et al., patente de Estados Unidos 5.726.172 A (1998)). De esta forma, los antagonistas del receptor de oxitocina pueden ser útiles en la cría de animales de granja para controlar el momento del parto y el alumbramiento de los recién nacidos dando lugar a un mejor porcentaje de supervivientes. También pueden ser útiles para la sincronización de estro previniendo la regresión de corpus luteum (cuerpo lúteo) inducido por oxitocina y retrasando el estro (Okano, J. Reprod. Dev. 42 (Suppl.), 67-70 (1996)) . Además, se ha descubierto que los antagonistas del receptor de oxitocina tienen un efecto potente en la inhibición de la eyección de leche inducida por oxitocina en vacas diariamente (Wellnitz et al., Journal of Dairy Research 66, 1-8 (1999)). La oxitocina también se sintetiza en el cerebro y se libera en el sistema nervioso central . Recientes estudios han establecido la importancia de oxitocina central en el comportamiento cognitivo, social, sexual y reproductor, y en la regulación de la alimentación, del acicalamiento y en la reapuesta a condiciones de estrés en animales . La oxitocina también pueden influir en el comportamiento normal de seres humanos . Los moduladores de oxitocina que se unen a sus receptores en el sistema nervioso central pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de disfunciones del sistema de la oxitocina, incluyendo trastorno compulsivo obsesivo (OCD) y otros trastornos neuropsiquiátricos (Kovacs et al . , Psychoneuroendocrinology 23, 945-962 (1998); McCarthy et al., U.K. Mol. Med. Today 3, 269-277 (1997) ; Bohus, Peptidergic Neuron, [int . Symp. Weurosecretion] , 12th (1996), 267-277, Publ . Birkauser, Basel, Suiza.; Leckman et al., Psychoneuroendocrinology 19, 723-749 (1994)). Los compuestos que actúan para inhibir competitivamente la unión de vasopresina a sus receptores son útiles en el tratamiento o la prevención de estados de enfermedad que implican trastornos de vasopresina en mamíferos, incluyendo vasodilatación y acuaresis (diuresis sin agua) , que tratan hipertensión y que inhiben la agregación de plaquetas . Son útiles en el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis con ascitis, y en el síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética (SIADH) . Además, se ha descubierto que los antagonistas del receptor vasopresina son útiles en el tratamiento de molestias o enfermedades del oído interno, particularmente las relacionadas con la enfermedad de Meniere (Zenner et al., documento WO 99/24051-A1 (1999) ) ; y para la prevención y el tratamiento de trastornos circulatorios oculares, particularmente hipertensión intraocular o glaucoma y trastornos de la visión tales como miopía (Ogawa et al . , documento WO 99/38533-Al (1999)). Sumario de la Invención Esta invención comprende nuevos compuestos seleccionados entre los de Fórmula (I) : en la que : Rl y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi , amino, a1qui1amino (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , carbonilo, carboxi , -C0NH2, -CONH-alquilo (C1-C6) o - CON [alquilo (Cl-C6)]2; es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , -C0 alquilo (C1-C6) o halógeno; consta del resto: y se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , hidroxi, -O [alquilo (C1-C6)], arilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C6) o halógeno), -WHNH2, NHOR31, ~CH=CH-N [R32] 2 o cualquiera de los siguientes grupos : g donde : R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente mono- o di- (alquilo (C1-C6) sustituido, bi- o tri-cicloalquilo que tiene de 6 a 15 átomos de carbono en el anillo y opcionalmente un átomo de nitrógeno en el anillo; estando dicho grupo bi-o tri-cíclico opcionalmente unido a través de un alquilo inferior que incluye, pero sin limitación, adamantilo, adamantano, alquilo inferior, bornilo, norbornilo o quinuclidilo; (cicloalquil C3-C8) alquilo inferior; haloalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquiltiol inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, alquiltioalquilo inferior, indolilalquilo inferior; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, halógeno, -CF3, -0CF3, -OCF2H, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, OCH2CHF2, alquilamido inferior-alquilo inferior, dialquil inferior-amidolalquilo inferior, morfolinilo, tiomorfonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, -SCF3, S02 [alquilo inferior] , sulfonil-cicloalquilo (C3-C8) , o arilalquilo (C7-C12) , donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi inferior; con la condición de que R5 y R6 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroaromático insaturado que contiene 2 átomos de nitrógeno; selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C6) , -C0 H2 , -CO [alquilo inferior] 2, carbonilalquilo inferior, alquilo inferior-CONH [alquilo inferior], alquilo inferior-CO [alquilo inferior] 2, cicloalquilamino (C3- C8) , carbonilo, cicloalquilaminocarbonil (C3-C8) -alquilo inferior, arilaminocarbonilalquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonil inferior-alquilo inferior, - (CH2) -N [alquilo inferior] 2 , - (CH2 ) p-N [alquenilo inferior] 2 , -CH [arilo] 2, donde el arilo está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o halógeno; benciloxidioxolilo, benzodioxolilalquilo inferior, benzodioxanilo, benzodioxanilalquilo inferior, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furancarbonilo, -S02 [alquilo inferior] , arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CF3, -OCF3, -0CF2H, -OCH2F, -OCH2CF3 , -OCF2CF3, OCH2CHF2, -COalquilo inferior, -CN, nitro, -SCH3, arilalcoxi inferior, arilalcoxicarbonilo inferior, indolilo, morfolino o tiomorfolino; o aralquilo (C7-C12) , donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi inferior; o es un sustituyente seleccionado entre el grupo de: o un sustituyente seleccionado entre el grupo de R8 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R9 y RIO se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno o alquilo (C1-C6) , con la condición de que R9 y RIO tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo saturado de 5 miembros; o un heterociclilo saturado de 6 miembros que contiene opcionalmente un O, S o N [alquilo inferior] opcional; Rll es alquilo (C1-C6) ; R12 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) ; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C7-C11) , con la condición de que R13 y R14 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un 0, S o (alquilo inferior) adicional, estando todos los anillos anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo inferior; o un heterociclilo insaturado de 5 miembros que contiene de 2 a 3 átomos de nitrógeno; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12) , con la condición de que R15 y R16 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de O o S adicional (estando todos los anillos anteriores opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos alquilo inferior) ; o un heterociclilo insaturado de 5-miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno ; R17 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) o arilalquilo (C7-C12); R18 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl-CS) o arilalquilo (C7-C12) , R19 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R20 se selecciona entre el grupo de hidroxi, alcoxi inferior, u OP, donde es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, trlfluoroacetilo, bencilo, benzoílo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (tales como los descritos en Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999) ) ; R21 se selecciona entre el grupo de hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o alquil inferior-Op, donde P es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc-butildimetilsililo, terc- butildifenilsililo, acetilo, trlfluoroacetilo, bencilo, benzoílo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (tales como los descritos en Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3 a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999)), los contenidos de este texto se incorporan en este documento como referencia,-R22 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R23 representa uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6) o R24 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) , arilalquilo (C1-C12) o - (CH2) p-W- (alquilo inferior) 2 ; R25 se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C7-C12), alcoxicarbonilo inferior o S02 [alquilo inferior] ; R26 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) , -N [alquilo inferior] 2, cicloalquilarainoalquilo inferior o cuando ? = CH2 ; o se selecciona entre el grupo de hidrógeno y alquilo (C1-C6) cuando Y = X; R27 es R28 o -NHR38; R28 se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo de halógeno o alquilo inferior (C1-C6) ,-R29 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) ; R30 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R31 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) ; R32 es alquilo (C1-C6) ; R33 y R34 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno o alquilo (C1-C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R35 se selecciona entre el grupo de: Rl5 R33 -N-Rtt * — (C)p— R20 o —CH2-CH-R21 ; R34 20 R36 y R37 se seleccionan entre el grupo de hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R38 se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) ; arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustatuyentes elegidos entre el grupo de halógeno o -alquilo (C1-C6) . X es 0, S, SO, S02 o N [alquilo inferior]; Y es CH2 o X; n es un número entero de 1 a 4 ; p es un número entero de 2 a 4 ,-q es un número entero de 1 a 5; r es un número entero de 1 a 2 ; s es un número entero de 0 a l; t es un número entero de 0 a 2 ; v es un número entero de 0 a 1 ; y las formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos dentro de este género incluyen los de la fórmula: Rl y R2 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquila ino (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , - C (O) O- (alquilo C1-C6) , carboxi, -C0 H2, -CO H [alquilo (C1-C6)] o -CO [alquilo (Cl-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (CÍ-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , -C0 alquilo (C1-C6) , o halógeno; selecciona entre alquilo inferior, -NHNH2, -NH0 31; o CH=CH- [R32] 2 ; alcoxi inferior; fenilo opcionalment sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionado entre alquilo (C1-C6) o halógeno; o un resto de la fórmulas : g h i j R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente mono- o di- alquilo (C1-C6) sustituido; o fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, halógeno, -CF3, -0CF3, -OCF2H, -OCH2F, -OCH2CF3, 0CF2CF3, -OCH2CHF2, alquilamido inferior-alquilo inferior o dialquilamido inferior-alquilo inferior; o R5 y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroaromático insaturado que contiene 2 átomos de nitrógeno; R7 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , -CON[alquilo inferior]2, carbonilalquilo inferior, alquil inferior-CONH [alquilo inferior], alquil inferior CO [alquilo inferior] 2 , cieloalquilamino carbonilo (C3-C8) ; o 7 es -CH[arilo]2, donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) , alcoxi inferior o halógeno; o R7 es un resto de piridina o pirimidina; o R7 es un resto seleccionado entre el grupo compuesto por: R8 representa de uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre H o alquilo C1-C6; R9 y RIO se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno o alquilo (C1-C6) , con la condición de que R9 y RIO tomados junto con el nitrógeno al que están unidos puedan formar un heterociclilo saturado de 5 miembros; o un heterociclilo saturado de 6 miembros que opcionalmente contiene un 0, S, o N [alquilo inferior] adicional; Rll es alquilo (C1-C6) ; R12 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, o alquilo (C1-C6) ; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , con la condición de que R15 y R16 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar: a) un heterociclilo saturados de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de 0 o S adicional (estando todos los anillos anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, preferiblemente grupos alquilo Cl-C3) ; o b) un heterociclilo insaturado de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; R17 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl-C6) ; R18 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R24 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C1-C12) o -(CH2)p-N (alquilo inferior) 2 ; ' R25 es alquilo (C1-C6) ; R26 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C6) , cicloalquilamino (C3 -C8 ) -alquilo inferior o - N [alquilo inferior] 2; R27 es R28 o -NHR38; R28 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (Cl- C6) , cicloalquilo (C3-C8) o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo (C1-C6) ; R29 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) ; R35 es el resto R36 y R37 se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R38 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (Cl- C6) , cicloalquilo (C3-C8) ; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo compuesto por halógeno o alquilo (C1-C6) ; Y es CH2; p es un número entero de 2 a 4 ; r es un número entero de 1 a 2 ; s es un número entero de 0 a l; y v es un número entero de 0 a 1; o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otros compuestos preferidos de esta invención incluyen los de la fórmula: en 1a que : Rl y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(0)0- (alquilo C1-C6) , carboxi , -C0 H2, -CO H- (alquilo C1-C6) , o -CO [alquilo (Cl-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH, amino, alquilamino C1-C6, -C0- (alquilo C1-C6) , o halógeno; R se selecciona entre -NHNH2 , - H0R31; o -CH=CH-N [R32] 2 ; -NH- NH-C (0) - (cicloalquilo C3-C6) ; -NHNH (alquilo C1-C6) o - NHN (alquilo Cl-C6)2; o a) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C6) , C (O) -alquilo (C1-C6) , -C(0)-Cl3, halógeno; b) -NH-fenilo, _NH-NH-C (0) -fenilo o -NH-NH-C (0) -NH- fenilo, estando los anillos de fenilo de los mismos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C6) o halógeno; c) imidazolilo; o un resto de las fórmulas : KI2 R1¾ (alquilo C (alquilo CrC3) (alquilo CyC i- — ((aallqquuiilloo CCrrCC$¿ j Nr¾ (alquilo C<|-C3) — N-NH(alquiloC,-C¿ — flj-NN (alquilo Ci-C¿ H ' (alquilo C1-C3) —h-N(al u'loCi-Cáj s — isj N(alquiloCi-Cáz R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -alquilo C1-C6-0H, -(CH2)p-NH2, (CH2 ) -NH [alquilo inferior], - (CH2) p-morfolino fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, alcoxi C3-C6, -CF3, 0CF3 , -0CF2H, -0CH2F, -OCH2CF3, OCF2CF3, -OCH2CHF2, -C0- alquilo C1-C6, -CM, nitro, - SCH3 , Rll es alquilo C1-C6; R12 es H o alquilo C1-C6; R24 se selecciona entre H o alquilo C1-C3; R36 y R37 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C3; y p es un número entero de 2 a 4; s es un número entero de 0 a 1; v es un número entero de 0 a 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de alquilo como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo alcoxi o aralquilo son cadenas carbonadas de 1 a 6 carbonos o de 1 a 4 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo y butilo. Como se usa en este documento, el término "inferior" en relación a las cadenas carbonadas, tales como alcoxi, alquilo, alquinilo, alquenilo, etc., se entiende que se refiere a grupos que tienen hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo 1-6, 2-6. Halógenos se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Cicloalquilo cuando se usa separadamente como parte de un resto combinado, se refiere a grupos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono . El término arilo como un grupo o como parte de un grupo (por ejemplo, arilalquilo, aralquilo, ariloxi) incluye grupos aromáticos carbociclicos de 6 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo o naftilo. El término acilo incluye grupos de 2-7 átomos de carbono tales como (alquil C1-C6) carbonilo. Los compuestos preferidos de esta invención incluyen: Sal clorhidrato de 10- (4-ciclohexilbenzoil) -3- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo; Sal sódica del ácido 10- (4-ciclohexilbenzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-8-carboxílico; Ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -3- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxilico; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina; [4- (terc-Butil) fenil] [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] metanona; 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -etanona; 2,2, 2-Tricloro-l- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -1-etanona; Hidrazida del ácido 10- (4 -ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico; N'-{ [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] carbonil} -N,N-dimetiletanohidrazonamida; ' - { [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il] carbonil } -N,lúd meti1hidrazonoformamida; ' -Acetil-10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carbonil-hidrazida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N ' - (2-metilbenzoil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carbonil-hidrazida,-10- (4-Ciclohexil-benzoil) -M' - (ciclopropilcarbonil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carbonil-hidrazida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N 1 - (3-metilbenzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carbonil-hidrazida; 2-{ [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] carbonil} -N-fenil-1-hidrazinacarboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [ (E) - (dimetilamino) metilideno-10,l'l-dihidro-5H-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -M- [ (E) -1- (dimetilamino) etilideno-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N 1 -N' -dimetil-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carbohidrazida; (E) -1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -il] -3- (dimetiamino) -2-propen-l-ona; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carbohidrazid ; Ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1~ c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxílico; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-il] [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil] metanona; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -il] (4-metil-l-piperazinil) -metanona; [1,4'] Bipiperidinil-1 ' -il- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -metanona; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-il] [4- (2-metilfenil) -1-piperazinil] -metanona ; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-il] [4 - (2-piridinil) -1-piperazinil] -metanona; (4-Metoxi-fenil) -amida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico ; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] (4-metil- [1, ] -diazepan-l-il) -metanona; 1- [1, 4 ' ] Bipiperidinil-11 -il-2- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -etano-1 , 2-diona; 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -2- (4-metil-l-piperazin-l-il) -1,2-etano-1, 2-diona; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [3- (dimetilamino) propil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (dimetilamino) -etil] -N-metil-10,ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [3- (dimetilamino) propil] -N-metil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -M- [3- (IH-imidazol-l-il)propil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (1-piperidinil) etil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (l-metil-2-pirrolidinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (l-metil-4-piperidinil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (l-metil-3 -pirrolidinil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] {4- [2- (dimetilamino) etil] -1-piperazinil }metanona; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] enzodiazepin-3-il] {4- [2- (4-morfoninil) etil] -1-piperazinil }metanona; 4-Alil-l-piperazinil) [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il] metanona; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-il] (4-isopropil-l-piperazinil) metanona; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] (4- [3- (dimetilamino) ropil] -1-piperazinil }metanona; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] [ (2S) -2- (1-pirrolidinilmetil) -pirrolidinil] metanona; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] - [ (3 ) -3- (dimetilamino) pirrolidinil] metanona; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3 -il] [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -M- [2- (2-piridinil) etil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- (2-piridinilmetil) -10 , 11-dihidro 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- (3-piridinilmetil) -10 , 11-dihidro 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; 10- (4-Ciclohexilbenzoil) -N-metil-N- [2- (2-piridinil) -etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- (4-piridinilmetil) -10 , 11-dihidro 5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il] [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] -metanona; 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- [2 (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodlazepina-3-carboxamida; IH-Imidazol-l-il- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il] -metanona,-10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10,11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; Los especialistas en la técnica entenderán que algunos de los compuestos de esta invención dependientes de la definición de , Rl, R2 y R3 , pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros y diastereómeros . La presente invención incluye todos los estereoisómeros incluyendo los diastereómeros individuales y resueltos, estereoisómeros R y S enantioméricamente puros; así como racematos y todas las mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que poseen la actividad indicada. Los isómeros ópticos pueden obtenerse en forma pura por procedimientos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. También se entenderá que esta invención incluye todos los posibles regioisómeros , isómeros E-Z, isómeros endo-exo y mezclas de los mismos que poseen la actividad indicada. Tales isómeros pueden obtenerse en forma pura por procedimientos de separación conocidos por los especialistas en la técnica. En la presente invención también se incluyen todos los polimorfos e hidratos de los compuestos de la presente invención. Descripción Detallada de la Invención La presente invención comprende los compuestos descritos anteriormente, así como composiciones farmacéuticas que comprende uno o más compuestos de esta invención en combinación o asociación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En particular, la presente invención, proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de esta invención en un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Además, esta invención comprende métodos para tratar, o inhibir o prevenir afecciones en un mamífero preferiblemente en un ser humano, que se remedian o alivian por la actividad antagonista de oxitocina, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento, inhibición o prevención del parto prematuro, las dismenorrea y la represión del parto antes de una cesárea cuando sea necesario en un mamífero, preferiblemente un ser humano. Los métodos comprenden la administración a un mamífero en necesidad del mismo, de una cantidad terapéuticamente eficaz pero no tóxica de uno o más de los compuestos de esta invención. La presente invención también comprende combinaciones de los compuestos de la presente invención con uno o más agentes útiles en el tratamiento de trastornos tales como parto prematuro, dismenorrea y detención del parto antes de una cesárea. Más específicamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse eficazmente junto con cantidades eficaces de otros agentes tocolíticos usados en el tratamiento, inhibición o prevención del parto prematuro, dismenorrea o supresión y represión del parto antes de una cesárea incluyendo agonistas ß-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, otros antagonistas de oxitocina (por ejemplo, atosiban) , sulfato de magnesio, etanol y otros agentes útiles en el tratamiento de dichos trastornos. Se entenderá que la presente invención incluye todos los tratamientos simultáneos o alternativos de cualquier combinación de los compuestos de la presente invención con otros agentes tocolíticos con composición farmacéutica útil para el tratamiento del parto prematuro, la dismenorrea y la represión del parto antes de una cesárea en mamíferos. Las composiciones se adaptan preferiblemente para la administración intravenosa (tanto bolo como infusión) y oral. Sin embargo, puede adaptarse para otros modos de administración incluyendo la administración subcutánea, intraperitoneal o intramuscular a un ser humano o a un animal de granja en necesidad de un agente tocolxtico. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Estas sales incluyen, pero sin limitación, las siguientes : sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y, como puede ser el caso, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido ' tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido fumárico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido pamoico, ácido para-toluenosulfónico . Otras sales incluyen sales como metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sodio, potasio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas que incluyen sales de amonio cuaternario. Los compuestos también pueden usarse en forma de esteres, carbamatos y otras formas de profármaco convencionales, que en general, serán derivados funcionales de los compuestos de esta invención que se convierten fácilmente en el resto activo in vivo. Se entiende que esto incluye el tratamiento de las diversas afecciones descritas anteriormente con un compuesto de esta invención o con un compuesto que no se describe específicamente pero que se convierte en un compuesto de esta invención in vivo después de su administración. También se incluye metabolitos de los compuestos de la presente invención definidos como especies activas producidas tras la introducción de estos compuestos en un sistema biológico. Cuando los compuestos de esta invención se emplean para las utilidades anteriores, pueden combinarse con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes, diluyentes y similares y pueden administrarse por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación inmediata y sostenida) , pildoras, polvos dispersables, gránulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, del 0,05 a 5% de agentes de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, de aproximadamente el 10 al 50% de azúcar y elixires y similares, o por vía parenteral en forma de soluciones inyectables estériles, suspensiones o emulsiones que contienen de aproximadamente el 0,05 al 5% de agentes de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente un 25 aproximadamente un 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más habitualmente de entre aproximadamente un 5% y un 60% en peso. La dosis eficaz de los ingredientes activos empleada puede variar dependiendo del compuesto particular o sal empleada, del modo de administración, de la edad, del peso, del sexo y del estado médico del paciente y la gravedad de la afección a tratar. Un médico, veterinario o clínico con experiencia habitual pueden determinar fácilmente y prescribir la cantidad eficaz del agente requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran a una dosis diaria de aproximadamente 0,5 aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal del mamífero, preferiblemente administrado en dosis divididas de dos a cuatro veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para mamíferos mayores, la dosis diaria total es de aproximadamente 0,5 a 100 mg, preferiblemente de 0,5 a 80 mg/kg. Las formas de dosificación adecuadas para uso interno comprenden de aproximadamente 0.05 a 500 mg del compuesto activo en mezcla íntima con un vehículo sólido o liquido farmacéuticamente aceptable. Este régimen de dosificación puede ajusfar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas al día o las dosis pueden reducirse proporcionalmente según se indique por las exigencias de la situación terapéutica. Estos compuestos activos pueden administrarse por vía oral así como por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato dicálcico, celulosa microcristalina, sacarosa y caolín, mientras que los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, glicerol, tensioactivos no iónicos y aceites comestibles tales como aceites de maíz, cacahuete y sésamo, según sean apropiados para la naturaleza del ingrediente activo la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas ventajosamente, pueden incluirse adyuvantes empleados habitualmente en la preparación de composiciones farmacéuticas tales como agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes conservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA. Estos compuestos activos también pueden administrarse por vía parenteral o intraperitoneal . Pueden prepararse soluciones o suspensiones de los estos compuestos activos en forma de base libre o en forma de sal farmacológicamente aceptable en agua mezclados adecuadamente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa . También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de los mismos en aceites . En condiciones habituales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos .
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser lo suficientemente fluida para que pueda inyectarse fácilmente. Debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y debe conservarse frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contienen, por ejemplo, agua, etanol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. Además, los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por vía intranasal usando vehículos adecuados para la liberación intranasal, o por vía transdérmica usando parches cutáneos transdérmicos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Cuando se usa un sistema de liberación transdérmico, la administración de la dosis será continua en lugar de en dosis únicas o divididas a lo largo del día. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas en los que los liposomas de bicapa lipídica se forman a partir de una diversidad de fosfolípidos . Los compuestos de la presente invención también pueden liberarse por el uso de vehículos tales como anticuerpos monoclonales a los que se acoplan los compuestos activos. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos de fármaco o a polímeros biodegradables útiles en la liberación controlada del agente activo . Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan procesos para producir los compuestos de la presente invención. Proceso de la Invención Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con uno de los procesos generales indicados a continuación: compuestos de fórmula general (I) en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente y R se selecciona entre el grupo de - HOR31, donde R31 es como se ha definido anteriormente, y a, b, c (donde v es cero) , d (donde v es cero) , e, f o i son como se han definido previamente, pueden prepararse convenientemen e como se muestra en el . Esquema I (0 De acuerdo con el proceso preferido anterior, una azepina tricxclica de fórmula (1) en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente, se hace reaccionar con haluro de perhaloalcanoílo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo, en presencia de una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletilamina (base de Hünig) , en un disolvente aprótico orgánico tal como diclorometano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar el intermedio de tricloroacetilo deseado de fórmula (2) . La posterior hidrólisis de (2) con una base acuosa tal como hidróxido sódico en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano o acetona a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, produce el ácido intermedio de fórmula (3) . La activación requerida del ácido carboxílico (3) para el posterior acoplamiento con una amina primaria o secundaria de fórmula (5) puede realizarse por varias rutas. De esta forma, (3) puede convertirse en un haluro de ácido, preferiblemente un cloruro o bromuro de fórmula (4, J=COCI, o COBr) por reacción con cloruro (bromuro) de tionilo o cloruro (bromuro) de oxalilo o reactivos similares conocidos en la técnica, bien puros o en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4- (dimetilamino) iridina, o una amina terciaria tal como trietilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -5°C a 50°C, para producir el derivado acilado intermedio (4) . El posterior acoplamiento del cloruro (bromuro) de ácido (4, J=C0CI o COBr) con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) en presencia de una cantidad estequiométrica de una base de Hünig en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, proporciona los compuesto deseados de fórmula (I) , en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento y R se selecciona entre el grupo de - HOR31, donde R31 es como se ha definido anteriormente, y a, b, c (donde v es cero) , d (donde v es cero), e, f o i son como se han definido previamente. Alternativamente, las especies acilantes pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico, tal como se prepara por el tratamiento de dicho ácido de fórmula (3) con cloruro de 2 , , 6^triclorobenzoxlo, en un disolvente aprótico orgánico tal como diclorometano, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., Bull . Chem. Soc. Jpn. 52, 1989 (1979) . El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula (4) con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) en un disolvente aprótico tal como diclorometano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo al disolvente, proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que ~-/ , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente. Como alternativa, la amidación de los ácidos carboxílicos de fórmula (3) puede realizarse eficazmente por tratamiento de dicho ácido con trifosgeno, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, seguido por la reacción del intermedio activado con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. Otro proceso preferido para la preparación de compuestos de la presente invención de fórmula (I) en la que —' , R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente, en este documento, consta del tratamiento del ácido de fórmula (3) con un reactivo de activación tal como N,N-diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida, en presencia de 1-hidroxibenzotriazol , seguido de la reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N, M-dimetilformamida o tetrahidrof rano, a temperaturas que varían de -10°C a la temperatura ambiente . En otro proceso preferido, dicho ácido (3) puede activarse por tratamiento con otros agentes de activación tales como ?,?' -carbonildiimidazol, en un disolvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura de reflujo al disolvente. La posterior reacción de la imidazolida activada intermedia con una amina primaria secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento . Como alternativa, el acoplamiento de la amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) con dicho ácido de formula (3) , puede realizarse eficazmente usando hexafluorofosfato de hidroxibenzotriazol tetrametiluronio como el agente de acoplamiento, en presencia de una base orgánica tal como una base de Hünig, y en un disolvente tal como N, N-dimetilformamida, a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, para proporcionar con buenos rendimientos de aislamiento y pureza, los compuestos deseados fórmula (I) , en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Los reactivos de acoplamiento relacionados también pueden usarse reactivos de acoplamiento relacionados tales como difenilfosforil azida, ciano fosfonato de dietilo, hexafluorofosfato benzotriazol-l-il-oxi-tris- (dimetilamino) fosfonio y otros reactivos conocidos en la bibliografía que se han usado en la formación de enlaces amida en la síntesis de péptidos, para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento . Como alternativa, la reacción de la 3 -trihalometilcetona intermedia de formula (2) directamente con una amina primaria o secundaria, hidroxilamina o hidrazina apropiadamente sustituida de fórmula (5) también proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. El método de elección para la preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir de ácido carboxílico intermedio (3) se elige en ultimo lugar basándose en su compatibilidad con los grupos R, R3 y R4, y su reactividad con la diazepina triciclica de fórmula (1) . Otros procesos preferidos para la preparación de (I) del esquema I se muestra en el esquema II . Una diazepina triciclica de fórmula (1) se hace reaccionar con difosgeno en un disolvente aprótico tal como diclorometano, preferiblemente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, seguido de la reacción del intermedio acilado resultante con una amina primaria o secundaria, hidroxilamina o hidrazina apropiadamente sustituida de fórmula (5) , para proporcionar los compuestos deseados de fórmula (I) , en la que R, R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento. Esquema II (0 Las diazepinas tricíclicas de fórmula (1) del esquema (I) en la R4 es como se ha definido anteriormente, pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema III . Esquema III 6 1 De esta forma, una diazepina tricíclica de fórmula (6) se trata con un agente de acilación apropiadamente sustituido tal como haluro de aroílo, preferiblemente un cloruro o bromuro de acilo apropiadamente sustituido de fórmula (7, J = COCI o COBr) , en la que R4 se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con el presente esquema de reacción, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico, o en presencia de una base orgánica tal como piridina, 4- (dimetilamino) iridina, o una amina terciaria tal como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, ?,?-dimetilformamida o tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de -5°C a 50°C, para proporcionar intermedios de fórmula general (1) en la que R4 es como se ha definido anteriormente en este documento . Como alternativa, las especies de acilación de fórmula (7) pueden ser un anhídrido mixto del correspondiente ácido carboxílico tal como se prepara por el tratamiento de dicho ácido con cloruro de 2, 4, 6-triclorobenzoílo, en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano, de acuerdo con el procedimiento de Inanaga et al., Bull . Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979). El tratamiento de dicho anhídrido mixto de fórmula general (7) con una diazepina tricíclica de fórmula (6) en un disolvente tal como diclorometano, y en presencia de una base orgánica tal como 4-(dimetilamino) iridina, a temperaturas que varían de 0°C a la temperatura de reflujo del disolvente, produce el derivado acilado intermedio (1) del esquema III. El intermedio de acilación de fórmula (7) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos R4 y su reactividad con la diazepina triciclica de formula (6) .
En el Esquema IV se muestra un proceso preferido para la preparación de los compuestos deseados de fórmula general (I) del Esquema I, donde R4 es como se ha definido anteriormente. Esquema IV ig 11 ÍD De esta forma, una diazepina triciclica de fórmula (8) en la que ®—' y R3 son como se han definido anteriormente en este documento, que llevan un grupo protector tal como un grupo fluorenilalcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo fluorenilmetoxicarbonilo (P = Fmoc) , o un grupo protector alcoxicarbonilo, preferiblemente un grupo terc-butiloxicarbonilo (P = Boc) , se hace reaccionar con un haluro de perhaloalcanoílo, preferiblemente cloruro de tricloroacetilo en presencia de una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletil amina (base de Hünig) o una amina terciaria tal como trietilamina, opcionalmente en presencia de cantidades catalíticas de 4- (dimetilamino) -piridina en un disolvente orgánico aprótico tal como diclorometano a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente para proporcionar el intermedio de triacloroacetilo deseado de fórmula (9) . La posterior hidrólisis del grupo tricloroacetilo con una base tal como hidróxido sódico en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente, se realiza por la eliminación simultánea del grupo protector y produce el ácido intermedio de fórmula (10) .La amidación requerida del ácido carboxílico (10) puede realizarse eficazmente por tratamiento (10) con un reactivo de activación tal como clorhidrato de N,N-diciclohexilcarbodiimida o l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida en presencia de 1-hidroxi-benzotriazol seguido por reacción del intermedio activado con una amina primaria o secundaria apropiadamente sustituida de fórmula (5) , preferiblemente en presencia de una base de Hünig o una cantidad catalítica de 4-dimetilamino-piridina en un disolvente aprótico tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperaturas que varían de -10 °C a la temperatura ambiente. También pueden usarse otros reactivos de acoplamiento conocidos en la bibliografía que pueden usarse en la formación de enlaces amida en la síntesis de péptidos para la preparación de compuestos de fórmula (11) en la que , R y R3 son como se han definido anteriormente en este documento. El método de elección para la preparación de compuestos de fórmula (11) a partir del ácido carboxílico intermedio (10) se elige en último lugar basándose en su compatibilidad con los grupos ^— y R3 , y su reactividad con la diazepina tricíclica de fórmula (6) . La posterior reacción de una diazepina amina tricíclica (11) con un agente de acilación de fórmula (7) proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) en la que — , R y R3 y R4 son como se han definido previamente . Como alternativa, los ácidos intermedios de fórmula (10) del Esquema IV en la que y R3 son como se han definido anteriormente, pueden obtenerse por reacción de una diazepina tricíclica de fórmula (6) con un exceso del agente de acilación, preferiblemente anhídrido trifluoroacético o cloruro de tricloroacetilo en presencia de una base inorgánica tal como carbonato potásico o e una base orgánica tal como ?,?-diisopropiletil amina en un disolvente aprótico tal como ?,?-dimetilformamida, seguido de hidrólisis básica del bis-trifluoroacetil (tricloroacetil) intermedio de fórmula (12, X = F o Cl) preferiblemente con hidróxido sódico acuoso en un disolvente prótico orgánico tal como etanol a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente como se muestra en el Esquema V. Esquema V 35 Las diazepinas tricíclicas de fórmula (6) del Esquema III, en la que ®—* y R3 son como se han definido anteriormente en este documento, se prepararan convenientemente de acuerdo con el Esquema VI, por condensación de un pirrolo-2-carboxaldehído con un bromuro de 2-nitrobencilo apropiadamente sustituido (13) seguido de la ciclacion reductora en presencia de cloruro de estaño (II) en un medio ácido y de la hidrogenación catalítica de la imina intermedia también en un medio ácido.
Esquema VI Los compuestos de fórmula general (I) en la que x«—' , R3 y 4 son como se han definido anteriormente en este documento y R se selecciona entre el grupo j, donde R27 es HR38, donde R38 es . como se ha definido anteriormente, se prepararan convenientemente como se muestra en los esquemas VII y VIII mostrados a continuación. Esquema VII De esta forma, una hidrazida apropiadamente sustituida de fórmula 16, donde y , R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento y R se selecciona entre el grupo i definido anteriormente, donde R14 es hidrógeno, se hace reaccionar con un isocianato sustituido de fórmula 17, donde R38 es como se ha definido anteriormente en este documento, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I) , donde R3 y R4 son como se han definido anteriormente y R se selecciona entre el grupo j, donde R27 es -NHR38 y R38 es como se ha definido anteriormente en este documento. Como alternativa, los compuestos de fórmula general (I) , donde —' , R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento y R se selecciona entre el grupo j, donde R27 es R28 y R28 es como se ha definido anteriormente en este documento, se preparan convenientemente por acilación de la hidrazida de fórmula 16, donde ^ , R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento y R se selecciona entre el grupo i definido anteriormente en este documento, donde R14 es hidrógeno con un alcanoílo, cicloalcanoílo o haluro de aroilo opcionalmente sustituido (18, preferiblemente J= COCI) en una base orgánica tal como piridina, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo en disolvente, como se muestra en el Esquema VIII mostrado a continuación. Como alternativa, el agente de acilación 18 puede ser un anhídrido de ácido carboxílico (tal como anhídrido acético) también en piridina .
Esquema VIII Los compuestos de fórmula general (I) , en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento y R se selecciona entre el grupo h definido anteriormente en este documento, se preparan convenientemente por tratamiento de la hidrazida de fórmula 19, en la que , R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento, y R se selecciona entre el grupo i definido anteriormente en este documento, donde R13 y R14 son hidrógeno, con un di (alquilo inferior) acetal de di (alquilo inferior) amida, preferiblemente dimetilacetal de N,N-dimetilformamida o dimetilacetal de N, N-dimetilacetamida de fórmula 20 sin disolventes adicionales, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo en los reactivos, como se muestra en el Esquema IX. Esquema IX En un proceso similar, los compuestos de fórmula general (I) , donde ' , R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento y R se selecciona entre el grupo g definido anteriormente en este documento, se preparan convenientemente por tratamiento de la carboxamida (21) , donde R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento y R se selecciona entre el grupo a, donde R5 y R6 son ambos hidrógeno, con un di (alquilo inferior) acetal de di (alquilo inferior) amida, preferiblemente dimetil acetal de ?,?-dimetilformamida o dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida de fórmula 20 sin disolventes adicionales, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de los reactivos, como se muestra en el Esquema X. Esquema X Los compuesto de fórmula general (I) , en la que , R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento y R es -CH=CH-N [R32] 2 y R32 es como se han definido anteriormente en este documento, se preparan convenientemente por enaminación de la diazepina cetona tricíclica de fórmula 22 con un terc-butoxi-bis (dialquilamino inferior) metano, preferiblemente terc-butoxi-bis (dimetilamino) metano (Bredereck's reagente, J. Heterocycl . Chemo., 28, 1043 (1991); Tet, Lett . , 31,2105 (1990)) de fórmula 23, en un disolvente aprótico tal como diclorometano, a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente como se muestra en el Esquema XI. Esquema XI Finalmente, los compuestos de fórmula general (I) , en la que R3 y R4 son como se han definido anteriormente en este documento, y R se selecciona entre los grupos c y d definidos anteriormente en este documento, donde v es 1, pueden prepararse convenientemente como se muestra en el esquema XII por tratamiento de la diazepina tricíclica de fórmula (1) con cloruro de oxalilo en un disolvente aprótico tal como diclorometano, seguido de tratamiento del intermedio activado con una amina secundaria de fórmula (5) , a temperaturas que varían de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente.
Esquema XII Los compuestos objeto de la presente invención se ensayaron con respecto a la actividad biológica de acuerdo con los siguientes procedimientos. Unión de Vasopresina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos del subtipo Vía Fuente de los Receptores : Se obtuvieron células de ovario de hámster chino (células CHO) transfectadas de forma estable con los receptores de vasopresina humanos del subtipo Vía en BioSignal Inc., 1744 rué Williams, Montreal, Quebec, Canadá o se obtuvieron en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de vasopresina humanos de subtipo Vía obtenidos en M. Thibonnier (vector pZeoSV) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de Mezcla Nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat. 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12), 250 µg/ml de Zeocin (se añaden 1,25 mi de Invitrogen R-250-01 a una concentración de 100 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat . 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095) . La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA- Na 0,53 mM, Gibco M° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo, en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37°C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B . Preparación de Membranas : Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat. 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrífuga (50 mi) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (138.0 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular.
Las células se reúnen en un tubo de centrífuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvjehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrífuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80 Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HC1 50 mM, pH 7,4) . El contenido de protelna se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membrana se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgC12 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1, 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de ligando de Manning no marcado (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no específica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Se añaden 20 µ? de DMSO al 50% para el ligando de Manning y otros ligandos peptídicos, y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto. A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en el tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario) . Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] Manning 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros quince minutos. La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex E/11 y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Unión de Vasopresina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos del subtipo V2 Fuente de Receptores : Se obtuvieron células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transíectadas de forma estable con receptores humanos del subtipo V2 en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de las Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de vasopresina humanos de subtipo V2 obtenidos en M. Thibonnier (vector pZeoSV) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de mezcla nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12), 250 µ /t?? de Zeocin (se añaden 1,25 mi de Invxtrogen R-250-01 a una concentración de 100 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat . 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095). La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente . Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo, 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo, en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37°C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones estériles. B . Preparación de Membranas : Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso de solución se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat. 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrífuga (50 mi) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular.
Las células se reúnen en un tubo de centrifuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvj ehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 60 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrifuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HC1 50 mM, pH 7,4) . El contenido de proteína se estima por el método de Bradford o Lowry. El volumen de la suspensión de membrana se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) , BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgCl2 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptína, 2 mg% de 1, 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de arginina vasopresina no marcada (AVP) (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no específica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo.
Para la vasopresina y otros ligandos peptídicos, se añaden 20 µ? de DMSO al 50% y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto . A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario). Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] arginina vasopresina 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros 15 minutos. La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Unión de oxitocina en Membranas de Células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de oxitocina humanos Fuente de Receptores : Se obtuvieron Células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transíectadas de forma estable con el receptor de oxitocina humano (véase Tanizawa et al., Patente de Estados Unidos 5.466.584 (1995) de Rohto Pharmaceutical Co . Ltd., Osaka, Japón) en M. Thibonnier, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH. A. Paso y Amplificación de las Células: Se dejan crecer células CHO transfectadas con los receptores de oxitocina humana obtenidos en M. Thibonnier (vector pcDNA3.1) hasta la confluencia (aproximadamente >90%) en matraces T-150 en condiciones estériles, en un medio de cultivo de células de mezcla nutriente F-12 (HAM) con L-glutamina (Gibco N° de Cat . 11765-054) que contiene HEPES 15 mM (Gibco N° de Cat. 15630-080), un 1% de antibiótico/antimicótico (se añaden 5 mi lOOx, Gibco N° de Cat. 15240-062 por 500 mi de F-12) 400 µg/ml de Geneticina (se añaden 4 mi de 50 mg/ml por 500 mi de F-12) y un 10% de Suero Bovino Fetal (cualificado, inactivado térmicamente, Gibco N° de Cat. 16140-063) . El medio se retira por aspiración y las células se lavan con 10 mi de solución salina equilibrada de Hank (Gibco N° de Cat. 14175-095) . La solución de sal se retira por aspiración y las células se tripsinizan con 5 mi de tripsina-EDTA (tripsina al 0,05%, EDTA-4Na 0,53 mM, Gibco N° de Cat. 25300-070) durante 1 minuto. La tripsina se retira por aspiración y las células se disgregan golpeando ligeramente el recipiente. Inmediatamente se añade medio de cultivo de células (por ejemplo, 30 mi para una división de 1:30) y se mezcla bien para inactivar la tripsina. Se añade 1 mi de células separadas a nuevos matraces de cultivo que contienen medio de cultivo de células nuevo (por ejemplo en 25 mi por matraz T-150) , y se mezcla suavemente. Las células se incuban a 37 °C en C02 al 5%. El medio se cambia a intervalos de 3 a 4 días (o cuando sea apropiado) . Las células crecen hasta la confluencia (aproximadamente >75%-95%) dentro de un periodo de 7-8 días. Todas las etapas se realizan en condiciones .estériles. B. Preparación de las Membranas: Las células se lavan dos veces suavemente con solución salina equilibrada de Hank (por ejemplo, usando 10 mi por matraz T-150) . El exceso de solución se retira y las células se bañan durante 15-30 minutos en un tampón de disociación de células sin enzima (por ejemplo, usando 8 mi de tampón basado en Hank, Gibco N° de Cat. 13150-016 por matraz T-150) hasta que las células se sueltan. El contenido se transfiere a tubos de centrífuga (de 50 mi de tamaño) mantenidos en un baño de hielo. Todas las etapas posteriores se realizan a 4°C. Los tubos se centrifugan a 300 x g durante 15 minutos (1380 rpm en SORVAL, Modelo TR6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sobrenadante se desecha y las células se suspenden en tampón de homogeneización (Tris-HCl 10 mM que contiene sacarosa 0,25 M y EDTA 1 mM, pH 7,4) asegurando que el volumen del tampón es aproximadamente 10 veces el volumen del sedimento celular. Las células se reúnen en un tubo de centrifuga (50 mi) y se homogeneizan con Polytron a la potencia 6 durante 10 segundos. El homogeneizado se transfiere a un homogeneizador Potter-Elvj ehm y se homogeneiza con 3 impulsos. El homogeneizado se centrifuga a 1500 x g durante 10 minutos a 4°C (3100 rpm usando SORVAL, modelo RT6000D, usando el rotor para tubos de 50 mi) . El sedimento se desecha. El sobrenadante se centrifuga a 100.000 x g durante 60 minutos a 4°C (ultracentrifuga Beckman L8-80M; giro a 37.500 rpm con rotor de tipo 70 Ti para tubos de 50 mi; 38.000 rpm con rotor de tipo 80 Ti para tubos de 15 mi; o 35.800 rpm con rotor de tipo 45Ti) . El sobrenadante se desecha y el sedimento se suspende en 3 a 4 mi de tampón Tris (TRIS-HCl 50 m , pH 7,4). El contenido de proteína se estima por el método de Bradford o Lo ry. El volumen de la suspensión de membranas se ajusta con el tampón de membrana (Tris-HCl 50 mM que contiene un 0,1% de BSA y PMSF 0,1 mM) para dar 3,0 mg/ml (o según sea apropiado) de proteína. Se extraen alícuotas de las membranas y se almacenan a -70 °C. C. Ensayo de Unión de Radioligandos : En pocilios de una placa de microtitulación de formato de 96 pocilios, se añaden 90, 110 o 130 µ? (para constituir un volumen final de- 200 µ?) de tampón de ensayo que contiene una concentración 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), BSA (inactivado térmicamente, sin proteasa) , un 0,1% de MgC12 5 mM, 1 mg% de aprotinina, 1 mg% de leupeptina, 2 mg% de 1, 10-fenantrolina, 10 mg% de inhibidor de tripsina y PMSF 0,1 mM. Los inhibidores se añaden en el día del experimento. Los componentes se mezclan a temperatura ambiente y después se mantienen en un baño de hielo después del ajuste del pH a 7,4. A cada pocilio se le añaden 20 µ? de oxitocina no marcada (para dar una concentración final de 0,1 a 10 nM para la curva patrón y 1000 nM para la unión no específica) o compuestos de ensayo en DMSO al 50% (por ejemplo, para concentraciones finales de 0,1 a 1000 nM o según sea apropiado) o DMSO al 50% como control de vehículo. Para la oxitocina y otros ligandos peptidicos, se añaden 20 µ? de DMSO al 50% y el volumen del tampón de ensayo se ajusta de acuerdo con esto . A cada pocilio se le añaden 50 µ? de suspensión de membrana congelada descongelada inmediatamente antes del uso y se diluyen en tampón de ensayo a la concentración requerida (equivalente a 25-50 µg de proteína/pocillo según sea necesario). Se añaden 20 µ? de ligando de [3H] oxitocina 8 nM en el tampón de ensayo, preparado justo antes del uso, y se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos agitando la placa en un agitador mecánico durante los primeros 15 minutos . La incubación se detiene por filtración rápida del contenido de la placa seguido de lavado con tampón enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4) usando un recolector de células (papel de filtro filtermat-B de Tomtek y Printed) . El papel de filtro se seca minuciosamente (7-12 minutos, en un horno de microondas) y se impregna con láminas de cera de centelleo de fusión MeltiLex B/H y la radiactividad se cuenta en un contador de centelleo de placas beta. Los datos de unión se presentan como porcentaje de inhibición a una cierta concentración o si se calculó un valor de CI50, como una concentración nanomolar. Los resultados de estos ensayos en compuestos representativos de esta invención se muestran en la tabla 1. Tabla 1 Unión a membranas de la línea de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) transfectada de forma estable con receptores de vasopresina humanos de subtipo Vía, receptores de vasopresina humano de subtipo V2 y receptores de oxitocina humanos .
Ejemplo OT Vía V2 % de Inhibición % de Inhibición % de Inhibición a 100 nM (CI50, a 100 nM (CI50, a 100 nM (CI50, nM) * nM) * nM) * 1 14 -7 3 3 -2 -19 -4 5 46 3 2 6 (104,7) (258) (>1000) 7 12 4 10 8 (126, 79) (542,72) (>1000) 9 (35,43) (146,3) (>1000) 10 (75,73) (365,56) (1162) 11 (52,1) (367, 18) (>1000) 12 47 31 7 13 73 35 18 14 53 23 4 15 16 -4 11 16 (132, 87) (376, 83) (>1000) 17 (51,36) (306,42) (476, 89) 18 (4,36) (87,54) (293, 72) 19 (130,1) (879, 7) (>1000) 20 43 21 11 21 68 21 13 22 34 13 19 23 (41,77) (634, 93) (>1000) 24 (18,3) (202,91) (>1000) 25 (13,25) (90,36) (>1000) 26 (19,71) (199,66) (>1000) 27 44 6 9 28 (111,21) (>1000) (>1000) 29 42 2 8 30 94 49 15 31 89 69 2 32 87 56 6 33 66 27 14 34 -5 3 17 35 55 12 16 36 13 3 1 37 61 23 8 38 57 31 1 39 85 43 13 40 60 22 -3 41 31 14 6 42 65 28 4 43 1 1 8 44 2 1 1 45 71 31 10 46 91 21 14 47 82 28 0 48 78 35 14 49 -2 0 10 50 -8 3 15 51 -8 -1 7 52 45 19 8 53 25 20 2 54 4 0 6 55 91 50 6 56 61 16 -2 57 -4 -5 4 * Unión en membranas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan receptores de vasopresina humanos de subtipo Vía y V2 y receptores de oxitocina humanos . Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en lugar de limitar el alcance de esta invención. Ejemplo 1 Sal clorhidrato de 10- (4-ciclohexilbenzoil) -3- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo Etapa A. Ester metílico del ácido [4- (2-formil-lH-pirrol-1-il)metil] -3-nitro] -benzoico A una suspensión de hidruro sódico (8,1 g, suspensión al 60% en aceite) en ?,?-dimetilformamida (25 mi) se le añadió gota a gota durante 15 minutos una solución de 2-carboxaldehído de pirrol (9,1 g, 1 equiv.) en N,N-dimetilformamida (25 mi) . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de ácido 4-bromometil-2-nitrobenzoico (25,0 g, 1 equiv.) en ?,?-dimetilformamida (50 mi) durante 20 minutos. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió yodometano (1,2 equiv.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se diluyó con agua (200 mi) . El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó sobre carbonato potásico anhidro al vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de un sólido pardo (26 g) que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa B: Ester metílico del ácido 10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-8-carboxílico A una solución agitada de cloruro de estaño (II) dihidrato (23 g, 3,5 equiv.) en ácido clorhídrico 2 N (106 mi) se le añadió el éster metílico del ácido [4- (2-formil-lH-pirrol-l-il) metil] -3-nitro] -benzoico de la Etapa A (8 g) . Después se añadió metanol (200 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 40°C durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivo mediante la adición de carbonato sódico acuoso saturado (20 mi) y se filtró a través de Celite. La capa de filtro se lavó con metanol y acetato de etilo caliente. El filtrado y los lavados se combinaron, se concentraron al vacío hasta un volumen de 30 mi y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío hasta un volumen de 200 mi. Se añadieron ácido acético (1 g) y paladio al 10% sobre carbono (1,5 g) y la mezcla se hidrogenó durante una noche a presión atmosférica. Después, la reacción se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró al vacío para dar un sólido cristalino pardo oscuro (16,4 g) . Éste se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una capa de gel de sílice eluyendo con diclorometano para proporcionar el compuesto del título que se recristalizó en 1, 2-dicloroetano para producir un sólido cristalino amarillo (5,7 g) , p.f. 198-200°C. 1H RMN (CDC13, 200 MHz) : d 3,95 (s, 3H) , 4,50 (s, 2H) , 5,20 (s, 2H) , 6,05 (s, 2H) , 6,70 (t, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) . Etapa C. 10- (4-Ciclohexilbenzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo A una solución de éster metílico del ácido 10,11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-8-carboxílico de la Etapa B (9,9 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (25 mi) se le añadieron cloruro de ciclohexilbenzoílo (1,1 equiv.) y trietilamina (2,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco, p.f . 174-176°C. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz) : d 1,20 (m, 1H) , 1,30 (t, 4H) , 1,65 (d, 3H) , 1,75 (d, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 5,20 (a, 2H) , 5,35 (a, 2H) , 5,90 (m, 2H) , 6,82 (t, 1H) , 7,08 (d, 2H) , 7,19 (d, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,74 (dd, 1H) . Análisis calculado para C27H28N203: C 75,68, H 6,59, N 6,54. Encontrado: C 75,13, H 6,59, N 6,54. MS [(+)APC1, m/z] : 429 [M+H] + . Calculado para C27H29N203: 429,2178 Etapa D. Sal clorhidrato de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -3- [ (4~ metil-l-piperazinil) carbonil] -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo Una solución de 10- (4-ciclohexilbenzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo de la Etapa C (3,38 mmol) en diclorometano (20 mi) se trató con difosgeno 1,1 equiv.) y trietilamina (1,5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (20 mi) y después se trató con trietilamina (1,5 equiv.) y 1-metilpiperazina (1,5 equiv.). La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió primero sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 2% en diclorometano y después se cromatografió de nuevo eluyendo con metanol al 2% en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido cristalino blanco, p.f. 166-168 °C. Éste se convirtió en la sal clorhidrato por tratamiento de la base libre en etanol anhidro con cloruro de hidrógeno anhidro en dioxano (1,1 equiv.) . La sal obtenida de esta manera fue un sólido cristalino blanco, p.f. 203 °C (desc.) . 1H RM (DMS0-d6, 400 MHz) : d 1,25 (m, 1H) , 1,30 (t, 4H) , 1 ,70 (m, 5H) , 2,40 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 3,20 (a, 2H) , 3,40 (a, 4H) , 3,70 (s, 3H) , 4,40 (a, 2H) , 5,15 (a, 2H) , 5,50 (s, 2H) , 6,10 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 10,40 (a, 1H) . Análisis calculado para C33H38N404 + HC1 + H20: C 65,07, H 6,78, N 9,20. Encontrado: C 64,68, H 6,71, N 8,91. S [El, m/z] : 554 [M] + . Calculado para C33H38W404 : 554,6794. Ejemplo 2 Sal sódica del ácido 10- (4-ciclohexilbenzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-8-carbox£lico A una solución agitada del 10- (4-ciclohexilbenzoil) -10,ll-dihidro-5-pirrolo[2,l-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo del Ejemplo 1, Etapa C (0,200 g) en etanol anhidro (2 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (1 equiv.) . La mezcla de reacción se agitó durante tres días a temperatura ambiente y el disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido higroscópico amarillo pálido después del secado sobre pentóxido de fósforo a 60°C. 1H RMN (DMS0-d6, 400 MHz): d 1,20 (m, 1H) , 1,39 (t, 4H) , 1,70 (m, 5H) , 2,40 (m, 1H) , 5,20 (a, 4H) , 5,90 (m, 2H) , 6,80 (t, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,64 (dd, 1H) . Análisis calculado para C26H25N203Na + 1,5 H20: C 67,38, H 6,09, N 6,04. Encontrado: C 67,14, H 5,9, N 5,93. MS [(+)ESI, m/z]: 415 [M+H] + . Calculado para C26H27N203: 415, 2022. Ej emplo 3 Ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -3- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-8-carboxílico A una solución de 10- (4-ciclohexilbenzoil) -3- [ (4-metil-1-piperazinil) -carbonil] -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxilato de metilo del Ejemplo 1, Etapa D (1,1 g, 1,93 mmol) en etanol (10 mi) se le añadió hidróxido sódico 2,5 N (1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La solución se neutralizó mediante la adición de un equivalente de ácido clorhídrico 2 N y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se extrajo con dielorómetaño, se filtró y el disolvente se retiró al vacío. Después, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para proporcionar el producto del título en forma de un sólido cristalino blanco, p.f . 195-210 °C. 1H RM (DMSO-d6, 400 Hz) : d 1,20 (m, 1H) , 1,30 (t, 4H) , 1,70 (m, 5H) , 2,20 (s, 3H) , 2,30 (s, 4H) , 2,40 (m, 1H) , 3,40 (a, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 5,15 (a, 2H) , 5,40 (s, 2H) , 6,15 (d, 1H) , 6,20 (d, 1H) , 7,05 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 7,30 (s, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7, 65 (d, 1H) . Análisis calculado para C32H36N404 + H20: C 68,80, H 6,86, N 10,03. Encontrado: C 68,27, H 6,72, N 9,95. MS [(-)ESI, m/z] : 539 [M-H] - . Calculado para C32H35N404 : 539, 2658. Ejemplo 4 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina Se suspendió ácido 4-ciclohexilbenzoico (0,50 g, 2,45 mmol) en cloruro de tionilo (3 mi) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar, el cloruro de tionilo se retiró al vacío. El residuo se disolvió en tolueno y se concentró al vacío para dar el cloruro de ácido bruto en forma de un aceite amarillo que después se disolvió en diclorometano (5 mi) y se añadió lentamente a una solución de 101, l-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] -benzodiazepina (0,67 g, 3,64 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,94 mi, 5,4 mmol) en diclorometano (15 mi) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se interrumpió con agua. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N, hidróxido sódico 1 N y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un sistema disolvente de diclorometano al 50% en hexano seguido de acetato de etilo al 25% en hexano dio una espuma blanca que cristalizó tras la sonicación en hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (0,60 g) en forma de un sólido blanco, p.f. 127-129°C. MN (DMSO-d6, 400 MHz) : d 1,15-1,32 (m, 5H) , 1,64-1,74 (m, 5H) , 2,39-2,42 (m, 1H) , 4,80-5,40 (s ancho, 4H) , 5,91-5,94 (m, 2H) , 6,81 (t, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 7,05-7,11 (m, 3H) , 7,15-7,19 (m, 3H) , 7,45-7,47 (m, 1H) . Análisis calculado para C25H26N20 + 0,05 C4H802 -. C 80,74, H 7,10, N 7,47. Encontrado: C 80,36, H 7,11, N 7,53. S [El, m/z] : 370 [ ] + . Calculado para C25H26N20: 370,4868. Ejemplo 5 [4- (terc-Butil) fenil] [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il] metanona Una mezcla de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina del Ejemplo 4 (1,85 g) , xileno seco (25 mi) y cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (1,97 g) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. Después de eluir con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido combinado se calentó a reflujo con la adición gradual de hexano hasta que se notó la cristalización. El enfriamiento y la trituración proporcionaron el producto del título deseado (0,18 g) en forma de cristales blanquecinos, p.f. 143-145°C. 7Análisis calculado para C36H38N202: C 81,48, H 7,22, N 5,28. Encontrado: C 81,84, H 7,21, N 5,18. MS [(+)ESI, m/z]: 531 [M+H] + . Calculado para C36H39N202: 531,3012. Ejemplo 6 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -etanona Etapa A. 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carbaldehído Se hizo reaccionar 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina del Ejemplo 4 (10,65 g) en diclorometano (50 mi) con anhídrido acético fórmico. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se filtró a través de una columna corta de Magnesol® para proporcionar el compuesto del título deseado que se usó como tal en la siguiente etapa. Etapa B. 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il] -etanona Se trató 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carbaldehído de la Etapa A (3,7 g) disuelto en diclorometano (75 mi) con cloruro de acetilo (1,9 g) y cloruro de estaño (IV) en diclorometano (12,5 mi, 1 N) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se añadió agua. La solución orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de una columna corta de Magnesol® para proporcionar el compuesto del título deseado en forma de un sólido amorfo amarillo pálido (1,3 g) . MS [(+)ESI, m/z] : 413 [M+H] + . Calculado para C27H29N202: 413, 2229. Ejemplo 7 2,2,2-Tricloro-l- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il] -1-etanona A una solución de 10- (4-ciclohexilbenzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina del Ejemplo 4 (1,85 g) en diclorometano (50 mi) se le añadió cloruro de tricloroacetilo (1 g) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de una columna corta de Magnesol®.
Después de eluir con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido se combinó y se calentó a reflujo con la adición gradual de exano hasta que se observó la cristalización. El compuesto del título (1,5 g) se obtuvo después del enfriamiento, en forma de cristales incoloros, p.f. 172-174°C. Análisis calculado para C27H25C13N202 : C 62,86, H 4,88, N 5,43, Cl 20,62. Encontrado: C 62,79, H 4,64, N 5,47, Cl 20,25. MS[(+)ESI, m/z] : 516,9 [M+H] + . Calculado para C27H26C13N202 : 516, 1138. Ejemplo 8 Hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico Se añadió 2 , 2 , 2-tricloro-l- [10-Ciclohexil-benzoil] - 10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -1-etanona del Ejemplo 7 (1,3 g) a una solución de hidrazina anhidra (0,24 g) en etanol absoluto (50 mi) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron a través de una columna corta de Magnesol®. La retirada del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. Análisis calculado para C26H28N402: C 72,87, H 6,59, N 13,07. Encontrado: C 72,28, H 6,67, N 12,84. MS [(+)ESI, m/z]: 429,1 [M+H] + . Calculado para C26H29N402 : 429, 2291. Ejemplo 9 N' -{ [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] carbonil] -N,N-dimeti1etanohidrazonamida Una mezcla agitada de hidrazina del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 8 (0,50 g) y dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida (5 mi) se calentó a reflujo durante una hora y después se evaporó a sequedad a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con cloruro sódico saturado acuoso, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. Después de eluir con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido combinado se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido amorfo castaño claro, p.f. 164-175°C. MS [(+)ESI, m/z] : 498,2 [M+H] + . Calculado para C30H36N5O2: 498,2869. Ejemplo 10 N' - { [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-il] carbonil} -N,N-dimetilhidrazonoformamida Una mezcla de hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexilbenzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxilico del Ejemplo 8 (1 g) y dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida (10 mi) se calentó a reflujo durante cuatro horas. Todos los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de una columna corta de Magnesol® . La retirada del disolvente al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro, p.f. 167-190°C. MS [(+)ESI, m/z]: 484,1 [M+H] + . Calculado para C29H34N502 : 484,2713 Ejemplo 11 N' -Acetil-10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carbonil-hidrazida A una solución de hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 8 (1,01 g) en piridina (10 mi) se le añadió anhídrido acético (0,25 g) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron a través de una columna corta de Magnesol®. La retirada de todos los volátiles al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido (0,26 g) . MS [(+)ESI, m/z] : 471 [M+H] + . Calculado para C29H31N403 : 471, 2396. Ejemplo 12 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N' - (2-metilbenzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carbonil-hidrazida A una solución de hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 8 (1,07 g) en piridina (10 mi) se le añadió cloruro de o-toluoílo (0,50 g) . Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol® . Después de eluir con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido combinado se calentó a reflujo con la adición gradual de hexano hasta que sucedió la cristalización. El compuesto del titulo (0,57 g) se obtuvo tras el enfriamiento y el filtrado en forma de cristales incoloros, p.f. 156-158°C. Análisis calculado para C34H34N403 : C 74,70, H 6,27, N 10,25. Encontrado: C 74,91, H 6,48, N 10,19. MS [(+)ESI, m/z]: 547,2 [M+H]+, 564,3 [M+NH4]+. Calculado para C34H35N403 : 547,2709. Ejemplo 13 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N' - (ciclopropilcarbonil) -10 , 11-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina 3000-3-carbonil-hidrazida A una solución de hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 8 (1,07 g) en piridina seca (10 mi) se le añadió gota a gota con agitación cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,3 g) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y la solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. Después de la elución con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un sólido amorfo incoloro (0,38 g) . Análisis calculado para C30H32N4O3: C 72,56, H 6,49, N 11,28. Encontrado: C 72,34, H 6,60, N 11,07. MS [(+)ESI, m/z] : 497,1 [M+H] + . Calculado para C30H33N4O3: 497, 2553. Ejemplo 14 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N' - (3-metil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carbonil-hidrazida A una solución de hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 8 (2,14 g) en piridina seca (20 mi) se le añadió gota a gota con agitación cloruro de m-toluoílo (1 g) . después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano . ¦ Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y la solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. Después de la elución con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido combinado se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo incoloro (2,1 g) . Análisis calculado para C34H34N403 : C 74,70, H 6,27, N 10,25. Encontrado: C 74,22, H 6,61, N 10,14. MS [(+)ESI, m/z]: 547,11 [M+H]+, 569,0 [M+Na] + . Calculado para C34H35N403: 547,2709. Ejemplo 15 2-{ [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] carbonil} -N-fenil-1-hidrazinacarboxamida Una mezcla de hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5 -pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 8 (0,56 g) y fenilisocianato (0,17 g) en tetrahidrofurano (25 mi) se calentó a reflujo con agitación durante cuatro horas. Después de la retirada de todos los volátiles a presión reducida, el residuo se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y la solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. Después de la elución con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido combinado se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo (0,18 g) . Análisis calculado para C33H33N503: C 72,37, H 6,07, N 12,24. Encontrado: C 71,90, H 6,23, N 12,50. MS [(+)ESI, m/z] : 548,1 [M+H]+, 561,1 [M+NH4] + . Calculado para C33H33N503 : 548,2662. Ejemplo 16 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-carboxamida Se añadió 2 , 2 , 2-tricloro-l- [10-ciclohexil-benzoil) -pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -1-etanona del Ejemplo 7 (0,60 g) a un matraz a presión que contenia hidróxido amónico concentrado (25 mi) y etanol absoluto (25 mi) . La mezcla se calentó en un baño de aceite mantenido a 110 °C durante cuatro horas. Después del enfriamiento, el compuesto del título cristalizó y se retiró por filtración para proporcionar cristales incoloros (0,66 g) , p.f. 122-123°C.
Análisis calculado para C26H27N302 + 0,25 H20: C 74,70, H 6,71, M 10,05. Encontrado: C 74,83, H 6,52, N 9,71. MS [(+)ESI, m/z]: 414,4 [M+H] + . Calculado para C26H28M302: 414,2182. Ejemplo 17 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [ (E) - (dimetilamino) metilideno-10, ll-dihidro-5-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida Se calentaron a reflujo 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-carboxamida del Ejemplo 16 (0,50 g) y dimetilacetal de N, N-dimetilformamida (10 mi) durante varias horas. Todos los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. A la solución a reflujo se le añadió gradualmente exano hasta que se notó la cristalización. Después del enfriamiento, el compuesto del título se obtuvo en forma de cristales incoloros (0,45 g) , p.f. 216-218°C. Análisis calculado para C29H32N402 : C 74,33, H 6,88, N 11,96. Encontrado: C 73,58, H 6,92, N 11,55. MS [(+)ESI, m/z] : 469,9 [M+H] + . Calculado para C29H33N402: 469,2604. Ejemplo 18 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [ (E) -1- (dimetilamino) etilideno-10 , 11-dihidro-5 -pirrólo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida Una mezcla de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -carboxamida del Ejemplo 16 (0,57 g) y dimetilacetal de N,N-dimetilacetamida (10 mi) se calentó a reflujo durante seis horas. Todos los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano . La solución se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. Después de eluir con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido combinado se evaporó a sequedad. El compuesto del titulo (0,20 g) cristalizó después de la adición de hexano, p.f. 128-131°C. Análisis calculado para C30H34N4O2: C 74,66, H 7,10, N 11,61. Encontrado: C 74,57, H 7,30, N 11,50. MS [(+)ESI, m/z]: 483,1 [M+H] + . Calculado para C30H34N4O2: 483, 2760. Ejemplo 19 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -?' - ' -dimetil-10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carbohidrazida Una mezcla de 2 , 2 , 2-tricloro-l- [10- (ciclohexilbenzoil) -10, 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -1-etanona del Ejemplo 7 (0,52 g) y 1 , 1-dimetilhidrazina (1,0 mi) se agitó durante varios días. El sólido amarillo se recogió, se disolvió en diclorometano y la solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. El eluido se calentó a reflujo con la adición gradual de hexano hasta que sucedió la cristalización. El compuesto del título (0,42 g) se recuperó por filtración en forma de cristales blancos, p.f. 182-183°C. Análisis calculado para C28H32N402: C 73,46, H 7,06, N 12,27. Encontrado: C 73,28, H 7,36, N 12,06. MS [(+)ESI, m/z] : 457,3 [M+H] + . Calculado para C28H32N402: 457,2604. Ejemplo 20 (E) -1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -3- (dimetilamino) -2-propen-l-ona Una mezcla de 1- [10- (4-ciclohexilbenzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-3-il] -etanona del Ejemplo 6, Etapa B (1,0 g) , terc-butoxibis (dimetilamino) metano (5 mi) y diclorometano (25 mi) se calentó a reflujo durante seis horas y después se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Después, todos los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. El eluido se calentó a reflujo con la adición gradual de hexano para proporcionar cristales amarillos pálidos del compuesto del título (0,16 g) , p.f. 237-240°C. MS [(+)ESI, m/z]: 468,2 [M+H] + . Calculado para C30H34N3O2: 468,2651. Ejemplo 21 Hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -N-metil-10 , ll-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico Una solución de 2 , 2 , 2-tricloro-l- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -1-etanona del Ejemplo 7 (2,32 g) en etanol absoluto (50 mi) se trató con metilhidrazina (0,626 g) . La mezcla se calentó a reflujo durante cuatro horas y después todos los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos se filtraron a través de una columna corta de Magnesol® . El eluido se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto de título en forma de un sólido amarillo amorfo (0,18 g) . MS [El, m/z] : 443,0 [M] + . Calculado para C27H31M402: 443,2447. Ejemplo 22 Ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxí'lico Se añadió 2 , 2 , 2 -tricloro-1- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -1-etanona del Ejemplo 7 (5,83 g) a una mezcla de acetona (100 mi) e hidróxido sódico 2,5 N (8,5 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora y después se evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió agua y la solución se extrajo con diclorometano . La capa acuosa se acidificó con ácido acético glacial y se evaporó a sequedad. El aceite residual cristalizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido castaño claro (3,03 g) , p.f. 193-194°C. Análisis calculado para C26H26N203: C 75,34, H 6,32, M 6,76. Encontrando: C 75,23, H 6,19, N 6,59. MS [(+)ESI, m/z]: 415,3 [M+H] + . Calculado para C26H27N203: 415,2022. Ejemplo 23 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il] [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil] metanona A una suspensión agitada de ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 22 (3,14 g) en diclorometano (25 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (3,0 g) . La mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El cloruro de ácido bruto asi obtenido (1 g) se disolvió en diclorometano (256 mi) y se trató con clorhidrato de 2-piperazinilpirimidina (0,87 g) , N,N-diisopropiletilamina (0,78 g) y 4- (dimetilamino) piridina (0,05 g) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y la solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol® . La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del titulo (0,62 g) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. S [(+)ESI, m/z] : 561,1 [M+H] + . Calculado para C34H37N602 : 561,2978. Ejemplo 24 [10 (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] (4-metil-l-piperazinil) -metanona A una suspensión agitada de ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 22 (3,14 g) en diclorometano (25 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (3,0 g) . La mezcla de reacción se agito durante cinco horas a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. EL cloruro de ácido bruto así obtenido se disolvió en diclorometano (50 mi) y se añadió a una mezcla de N,N-diisopropiletilamina (1,0 g) y N-metilpiperazina (1,52 g) en diclorometano (50 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado. La solución se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. La retirada del disolvente seguida de la adición de éter dietilico proporcionaron el compuesto del título (2,50 g) en forma de un sólido amarillo pálido, p.f . 134-136°C. Análisis calculado para C31H36N402: C 74,97, H 7,31, N 11,28. Encontrado: C 75,10, H 7,11, N 11,34. MS [(+)ESI, m/z]: 497,0 [M+H] + . Calculado para C31H36N402 : 497,2917. Ejemplo 25 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] [4- (1-pirrolidinil) -1-piperidinil] metanona Una solución agitada del cloruro de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carbonilo bruto (preparado de la manera del Ejemplo 23, a partir de 1 g del correspondiente ácido carboxílico del Ejemplo 22) en diclorometano (25 mi) se trató con 4- (1-pirrolidinil)piperidina (0,74 g) , W,N-diisopropiletilamina (0,31 g) y 4- (dimetilamino) piridina (0,05 g) . La mezcla de reacción se agito a temperatura ambiente durante una noche, se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro . La filtración de esta solución a través de una columna corta de Magnesol® dio un eluido amarillo pálido que se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un material amorfo amarillo pálido (0,42 g) . S [(+)ESI, m/z] : 551,2 [M+H] + . Calculado para C35H43N402 : 551,3386. E emplo 26 [1,4' ]Bipiperidinil-l' -il- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina ?-3-il] -metanona Una suspensión agitada de ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 22 (1,0 g) en diclorometano (25 mi) se trató con cloruro de oxalilo (1,0 g) seguido de una gota de ?,?-dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante cuatro horas, los volátiles se retiraron a presión reducida para dar el cloruro de ácido (1,03 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . El cloruro de ácido bruto se disolvió en diclorometano (25 mi) y la solución se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,16 g) , 4- (dimetilamino) piridina (0,05 g) y 4- (1-piperidino) iperidina (0,29 g) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró a través una columna corta de Magnesol® y el eluido se calentó a reflujo con la adición gradual de hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo pálido (0, 068 g) . MS [(+)ESI, m/z]: 565,2 [M+H] + . Calculado para C36H45N402 : 565,3543. Ejemplo 27 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] [4- (2-metilfenil) -1-piperazinil] -metanona El cloruro de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carbonilo bruto preparado en la manera del Ejemplo 23 (0,5 g) se añadió a una mezcla agitada de N, N-diisopropiletilamina (0,47 g) , clorhidrato de 4- (2-toluoil) iperazina (0,51) y 4- (dimetilamino) piridina (0,5 g) en diclorometano (25 mi). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol®. Calentando a reflujo el eluido con la adición gradual de hexano se dio como resultado la cristalización del compuesto del título deseado (0,46 g) en forma de cristales incoloros, p.f. 141-143 °C. S [(+)ESI, m/z] : 573,2 [M+H] + . Calculado para C37H41N402: 573,3230. Ejemplo 28 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -il] [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] -metanona El cloruro de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carbonilo bruto preparado en la manera del Ejemplo 23 (0,5 g) se añadió a una mezcla agitada de N, N-diisopropiletilamina (0,32 g) , 4- (2-piridil) piperazina (0,39 g) y 4- (dimetilamino) piridina (0,05 g) en diclorometano (25 mi) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol® y el eluido se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del titulo deseado (0,30 g) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido. MS [(+)ESI, m/z]: 560,2 [M+H] + . Calculado para C35H38N502: 560, 3026. Ejemplo 29 (4-Metoxi-fenil) -amida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico El cloruro de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carbonilo bruto preparado en la manera del Ejemplo 23 (1,0 g) se añadió a una mezcla agitada de N, N-diisopropiletilamina (0,31 g) y 4-metoxianilina (0,35 g) en dielorómetaño (25 mi). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol® y el eluido se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título deseado (1,0 g) en forma de un sólido amorfo blanquecino . Análisis calculado para C33H33N303 : C 76,28, H 6,40, N 8,09. Encontrado: C 75,63, H 6,53, N 7,62. Ejemplo 30 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-3-il] (-4-metil- [1 , 4] -diazepan-l-il) -metanona El cloruro de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carbonilo bruto (preparado a partir de 2,5 g del correspondiente ácido del Ejemplo 22, en la manera del Ejemplo 23) se añadió a una mezcla de N, -diisopropiletilamina (1,73 g) , 4- (dimetilamino) piridina (0,1 g) y N-metil-homopiperazina (1,52 g) en diclorometano (25 mi) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol® y el eluido se calentó a reflujo con la adición lenta de hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales blanquecinos (0,46 g) , p.f. 133-136°C. Análisis calculado para C32H38N402: C 75,26, H 7,50, N 10,97. Encontrado: C 75,31, H 7,56, N 10,81. MS [(+)ESI, m/z] : 511,1 [M+H] + . Calculado para C32H38N402: 511, 3073.
Ejemplo 31 1- [1, 4 ' ] Bipiperidinil-1' -il-2- [10- (4-ciclohexil-benzoil) - 10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] -etano- 1, 2-diona A una solución agitada de 10- (4-ciclohexil-benzoil) - 10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina del Ejemplo 4 (1,0 g) en diclorometano (20 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (0,34 g) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante tres horas y después se le añadió 4- (1-piperidino) piperidina (0,91 g) . Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró a través de una columna corta de Magnesol® y el eluido se calentó a reflujo con la adición de hexano para proporcionar el compuesto del titulo en forma de cristales rosas pálidos (0,43 g) , p.f. 190-195°C. Análisis calculado para C37H44N403: C 74,97, H 7,48, N, 9,45. Encontrado: C 74,93, H 7,41, N 9,28. MS [(+)ESI, m/z] : 593,2 [M+H] + . Calculado para C37H45N403 : 593,3492. E emplo 32 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepinaO-3-il] -2- (4 -metil-l-piperazin-l-il) -1, 2-etano-l, 2-diona A una solución agitada de 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrólo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina del Ejemplo 4 (1,0 g) en diclorometano (20 mi) se le añadió cloruro de oxalilo (0,38 g) seguido un corto periodo de tiempo después de N-metilpiperazina (0,54 g) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La solución se filtró a través de una corta columna de Magnesol®. Después de eluir con varios volúmenes más de diclorometano, el eluido combinado se calentó a reflujo con la adición gradual de hexano hasta que sucedió la cristalización. El compuesto del título (0,85 g) se obtuvo en forma de cristales incoloros, p.f . 135-137°C. Análisis calculado para C32H36N403: C 73,26, H 6,92, N 10,68. Encontrado: C 72,81, H 7,12, N 10,36. MS [(+)ESI, m/z] : 525,1 [M+H]+. Calculado para C32H37N403 : 525,2866. Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con uno de los procedimientos generales (A-D) mostrados a continuación . Procedimiento General A Se añadió trifosgeno (742 mg, 2,5 mmol) a una solución agitada de ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxilico del Ejemplo 22 (5,0 mmol) en diclorometano (10 mi) . La solución transparente se dejó en agitación a temperatura ambiente (14 horas), tiempo después del cual la solución se volvió roja. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de la amina requerida (10,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (10,0 mmol) en diclorometano (5 mi) . La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró para producir una espuma parda que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La columna (rellenada previamente en metanol al 2,5% en diclorometano que contenía trietilamina al 1%) se eluyó con un gradiente disolvente de metanol del 2,5 al 5% en diclorometano, para proporcionar el compuesto del título deseado . Procedimiento General B A una solución agitada del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxilico del Ejemplo 22 (1,85 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (14 mi) se le añadió en una porción 1,1'-carbonildiimidazol (1,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente (6-8 horas) . El progreso de la reacción se controló por HPLC y cuando se consumió el ácido carboxilico se trató una alícuota de la solución que contenía la imidazolida (0,05 mmol) con una solución 0,25 M de la amina requerida en tetrahidrofurano (0,1 mmol) . La mezcla se calentó a 60 °C y el progreso de la reacción se siguió por HPLC. El disolvente se retiró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera-agua (1:1, v/v, 1 mi) y la capa acuosa se extrajo con más diclorometano. Los extractos combinados se secaron y se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó como se ha descrito en el Procedimiento General A para proporcionar el compuesto del título deseado. Procedimiento General C Una solución agitada del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxílico del Ejemplo 22 (3,54 mmol) y la amina requerida (3,72 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) se enfrió a 0°C. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (3,89 mmol) y la mezcla se agitó durante cinco minutos. A la mezcla se le añadió en una porción hexafluorofosfato de 1-hidroxibenzotriazoltetrametiluronio (HBTU) (1,42 g, 3,72 mmol) . El análisis HPLC reveló que la reacción se había completado en cinco minutos. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (rellenada previamente en acetato de etilo que contenía trietilamina al 2% y eluida con acetato de etilo al 100%) para proporcionar el compuesto del título deseado. Procedimiento General D A una solución agitada del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrólo [2, 1-c] [1,4] ben odiazepina-3-carboxílico del Ejemplo 22 (2 mmol), l-etil-3- (3-dimetilamino-propil) carbodiimida (0,029 g, 2,2 mmol) y una cantidad catalítica de 4- (dimetilamino) piridina en diclorometano (6 mi) se le añadió la amina requerida (2,2 mmol) en diclorometano (2 mi) . La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con diclorometano . La capa orgánica se lavó con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (rellenada previamente en diclorometano que contenía metanol al 2,5% y trietilamina al 1% y eluida con un gradiente disolvente de metanol del 2,5 al 5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título . Ejemplo 33 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -M- [3- (dimetilamino) propil] -10 , 11-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 499,30603 [M+H] + . Calculado para C31H39N402: 499,30676. Ejemplo 34 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -W- [2- (dimetilamino) propil] -N-metil-10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 499,30614 [M+H] + . Calculado para C31H39N402: 499,30676. Ejemplo 35 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [3- (dimetilamino) ropil] N-metil-10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 513,32179 [M+H] + . Calculado para C32H41W402: 513,32241. Ejemplo 36 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [3- (IH-imidazol-l-il) ropil] -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 522,28660 [M+H] + . Calculado para C32H36N502: 522,28636. Ejemplo 37 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (1-piperidinil) etil] -10,11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 525,32280 [M+H] + . Calculado para C33H41N402: 525,32241. Ejemplo 38 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (l-metil-2-pirrolidinil) etil] -10, 11-dihidro-5-pirrólo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 525,32274 [M+H] + . Calculado para C33H41N402: 525,32241. Ejemplo 39 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (l-metil-4-piperidinil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 525,32312 [M+H] + . Calculado para C33H41N402: 525,32241. Ejemplo 40 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (l-metil-3-pirrolidinil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida MS [(+)ESI, m/z]: 511,30732 [M+H] + . Calculado para C32H39N402: 511,30676. Ejemplo 41 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il] {4- [2- (dimetilamino) etil] -1-piperazinil}metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 554,34902 [M+H] + . Calculado para C34H44N502: 554,34896. Ejemplo 42 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5-pirrólo [2, 1-c] [1, 4]benzodiazepin-3-il] {4- [2- (4-morfolinil) etil] -1-piperazinil }metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 596,36024 [M+H] + . Calculado para C36H46N503: 596,35952. Ejemplo 43 (4-Alil-l-piperazinil) [10- (4-cicloh.ex-benzoil) -10, 11-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3-il] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 523,30711 [M+H] + . Calculado para C33H39N402: 523,30676. Ejemplo 44 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] (4-isopropil-l-piperazinil) metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 525,32244 [M+H] + . Calculado para C33H41N402: 525,32241.
E emplo 45 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] {4- [3- (dimetilamino) propil] -1-piperazinil }metanona HRMS [(+)ESI, m/z] : 568,36487 [M+H] + . Calculado para C35H46N502: 568,36461. Ejemplo 46 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2, 1-c] [l,4]benzodiazepin-3-il] [ (2S) -2- (1-pirrolidinilmetil) pirrolidinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 551,33859 [M+H] + . Calculado para C35H43W402: 551,33806. Ejemplo 47 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihídro-5-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] [ (3R) -3- (dimetilaminio) irrolidin] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 511,30682 [M+H] + . Calculado para C32H39N402: 511,30676. Ejemplo 48 [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5-pirrolo [2, 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 527,30100 [M+H] + . Calculado para C32H39N403: 527,30167. Ejemplo 49 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (2-piridinil) etil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 519,27489 [M+H] + . ??? Calculado para C33H35W402: 519,27546. Ejemplo 50 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2-piridinilmetil] -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 505,25935 [M+H] + . Calculado para C32H33N402: 505,25981. Ejemplo 51 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- (3-piridinilmetil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 505,25926 [M+H] + . Calculado para C32H33N402: 505,25891. Ejemplo 52 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- [2- (2-piperidinil) -etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 533,29146 [M+H] + . Calculado para C34H36N402: 533,29111. Ejemplo 53 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- (4-piridinilmetil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] enzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z] : 505,26061 [M+H] + . Calculado para C32H33N402: 505,25981. Ejemplo 54 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] -metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 560,30298 [M+H] + . Calculado para C35H38N502: 560,30201. Ejemplo 55 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- [2 (4-piridinil) etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 533,29142 [M+H] + . Calculado para C34H37N402: 533,29111. Ejemplo 56 IH-Imidazol-l-il [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -metanona HRMS [(+)ESI, m/z]: 465,22831 [M+H] + . Calculado para C29H29N402: 465,22851. Ejemplo 57 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10,11-dihidro-5-pirrólo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida HRMS [(+)ESI, m/z]: 519, 27559 [M] + . Calculado para C33H34N402 : 519,27546.

Claims (12)

Reivindicaciones
1. Un compuesto de la fórmula general: Rl y R2 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, alquilo (Cl-CS) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , carbonilo, carboxi, -CO H2, -CONH-alquilo (Cl-CS) o - CO [alquilo (Cl-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (Cl-CS), alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , -CO alquilo (C1-C6) o halógeno; R4 consta del resto: y R se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , hidroxi, -O [alquilo (C1-C6) ] , arilo (opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo (C1-C6) o halógeno), -NHNH2 , NHOR31, -CH=CH-N [R32] 2 o cualquiera de los siguientes grupos g h i i donde : R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente mono- o di- (alquilo (C1-C6) sustituido, bi . o tri-cicloalquilo que tiene de 6 a 15 átomos de carbono en el anillo y opcionalmente un átomo de nitrógeno en el anillo; estando dicho grupo bi- o tri-ciclico opcionalmente unido a través de un alquilo inferior que incluye, pero sin limitación, adamantilo, adamantano, alquilo inferior, bornilo, norbornilo o quinuclidilo; (cicloalquil C3-C8) alquilo inferior; haloalquilo inferior, cianoalquilo inferior, alquiltiol inferior, alcoxicarbonilalquilo inferior, alquiltioalquilo inferior, indolilalqu lo inferior; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, halógeno, -CF3, -0CF3, -0CF2H, -0CH2F, -OCH2CF3, -0CF2CF3 , OCH2CHF2, alquilamido inferior-alquilo inferior, dialquil inferior-amidolalquilo inferior, morfolinilo, tiomorfonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, -SCF3, S02 [alquilo inferior] , sulfonil-cicloalquilo (C3-C8) , CCHiJt ; o arilalquilo (C7-C12) , donde el resto arilo está opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi inferior; con la condición de que R5 y R6 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroaromático insaturado que contiene 2 átomos de nitrógeno; selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3 -C6) , -C0 H2 , -CO [alquilo inferior] 2 , carbonilalquilo inferior, alquilo inferior-CONH [alquilo inferior], alquilo inferior-CO [alquilo inferior] 2, cicloalquilamino (C3-C8) , carbonilo, cicloialquilaminocarbonil (C3-C8)-alquilo inferior, arilaminocarbonilalquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxicarbonil inferior-alquilo inferior, - (CH2) p- [alquilo inferior] 2 , - (CH2) p-N [alquenilo inferior] 2, -CH [arilo] 2, donde el arilo está opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) o halógeno; benciloxidioxolilo, benzodioxolilalquilo inferior, benzodioxanilo, benzodioxanilalquilo inferior, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, furancarbonilo, -S02 [alquilo inferior] , arilo opcionalraente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CF3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2F, -OCH2CF3 , -OCF2CF3 , OCH2CHF2, -COalquilo inferior, -CN, nitro, -SCH3, arilalcoxi inferior, arilalcoxicarbonilo inferior, indolilo, morfolino o tiomorfolino ; o aralquilo (C7- C12), donde el resto axilo está opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi inferior; o es un sustituyente seleccionado entre el grupo de: o un sustituyente seleccionado entre el grupo de representa de uno a tres sustituyentes seleccionado independientemente entre el grupo de hidrógeno o alquil R9 y RIO se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno o alquilo (C1-C6) , con la condición de que R9 y RIO tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo saturado de 5 miembros; o un heterociclilo saturado de 6 miembros que contiene opcionalmente un O, S o N [alquilo inferior] opcional ; Rll es alquilo (C1-C6) ; R12 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) ; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C7-C11) , con la condición de que R13 y R14 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un heterociclilo saturado de 4 a 8 miembros, conteniendo opcionalmente un O, S o (alquilo inferior) adicional, estando todos los anillos anteriores opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo inferior; o un heterociclilo insaturado de 5 miembros que contiene de 2 a 3 átomos de nitrógeno,-R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12) , con la condición de que ¦ R15 y R16 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclilo saturado de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo de O o S adicional (estando todos los anillos anteriores opcionalmente sustituidos con 1 o más grupos alquilo inferior) ; o un heterociclilo insaturado de 5-miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno ; R17 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R18 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12) , R19 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R20 se selecciona entre el grupo de hidroxx, alcoxi inferior, u OP, donde es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc- butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, acetilo, trlfluoroacetilo, bencilo, benzoílo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (tales como los descritos en Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999) ) ; R21 se selecciona entre el grupo de hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, o alquil inferior-Op, donde P es un grupo protector de hidroxi, definido como un grupo que proporciona una protección temporal frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos y que se retira selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi habituales, incluyen, pero sin limitación, terc-butildimetilsililo, terc- butildifenilsililo, acetilo, trlfluoroacetilo, bencilo, benzoílo, metoximetilo, metiltiometilo y otros bien conocidos en la técnica (tales como los descritos en Greene et al., Protective Groups in Organic Syntheses, 3a Ed. John Wiley & Sons, Nueva York (1999)), los contenidos de este texto se incorporan en este documento como referencia; R22 es alquilo (C1-C6) o arilalquilo (C7-C12); R23 representa uno o dos sustituyentes seleccionados, independientemente entre el grupo de hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6) o R24 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) , arilalquilo (C1-C12) o - (CH2) p-N- (alquilo inferior) 2 ; R25 se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C7-C12) , alcoxicarbonilo inferior o S02 [alquilo inferior] ; R26 se selecciona entre el grupo de hidrógeno, alquilo (Cl- C6) , -N [alquilo inferior] 2 , cicloalquilaminoalquilo inferior o cuando Y = CH2 ; o se selecciona entre el grupo de hidrógeno y alquilo (C1-C6) cuando Y = X; R27 es R28 o - HR38; R28 se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo de halógeno o alquilo inferior (C1-C6) ; R29 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) ; R30 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) o arilalquilo (C7-C12) ; R31 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) ; R32 es alquilo (C1-C6) ; R33 y R34 se seleccionan independientemente entre el grupo de hidrógeno o alquilo (C1-C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R35 se selecciona entre el grupo de: R« R33 -N-R16 , —(C}p—í½) o _CH2-CH-F¾I ; R¾ 20 R36 y R37 se seleccionan entre el grupo de hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R38 se selecciona entre el grupo de alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) ; arilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo de halógeno o -alquilo (C1-C6) . X es 0, S, SO, S02 o N[alquilo inferior]; Y es CH2 o X; n es un número entero de 1 a 4; p es un número entero de 2 a 4; q es un número entero de 1 a 5; r es un número entero de 1 a 2 ; s es un número entero de 0 a 1; t es un número entero de 0 a 2 ; v es un número entero de 0 a 1; y las formas de sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
2. Un compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula: en la que : Rl y R2 se seleccionan, independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , - C (O) O- (alquilo C1-C6) , carboxi, -CO H2, -CO H [alquilo (C1-C6)] o -CO [alquilo (Cl-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , hidroxi, amino, alquilamino (C1-C6) , -CO alquilo (C1-C6) , o halógeno; R se selecciona entre alquilo inferior, -NHNH2, -NHOR31; o - CH=CH- [R32] 2 ; alcoxi inferior; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquiló (C1-C6) o halógeno; o un resto de las fórmulas : g h i j R5 y R6 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente mono- o di- alquilo (C1-C6) sustituido; o fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, halógeno, -CF3, -0CF3 , -0CF2H, -OCH2F, -OCH2CF3, OCF2CF3, -OCH2CHF2, alquilamido inferior-alquilo inferior o dialquilamido inferior-alquilo inferior; o R5 y R6 pueden tomarse junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroaromático insaturado que contiene 2 átomos de nitrógeno,-R7 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , -CON[alquilo inferior]2, carbonilalquilo inferior, alquil inferior-CO H [alquilo inferior], alquil inferior CON [alquilo inferior] 2, cicloalquilamino carbonilo (C3-C8) ; o R7 es -CH[arilo]2, donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) , alcoxi inferior o halógeno; o R7 es un resto de piridina o pirimidina; o R7 es un resto seleccionado entre el grupo compuesto por: -(CH2)p-N(alqU¡lo)2, _(CH¾)j>-N P 0 — (CH^- R8 representa de uno o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre H o alquilo C1-C6; R9 y RIO se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno o alquilo (C1-C6) , con la condición de que R9 y RIO tomados junto con el nitrógeno al que están unidos puedan formar un heterociclilo saturado de 5 miembros; o un heterociclilo saturado de 6 miembros que opcionalmente contiene un O, S, o N [alquilo inferior] adicional; Rll es alquilo (C1-C6) ; R12 se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno, o alquilo (C1-C6) ; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R15 y R16 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , con la condición de que R15 y R16 pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar: a) un heterociclilo saturados de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un átomo de 0 o S adicional (estando todos los anillos anteriores opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo C1-C6, preferiblemente grupos alquilo Cl-C3 ) ; o b) un heterociclilo insaturado de 5 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; R17 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl-C6) ; R18 representa de uno a tres sustituyentes seleccionados, independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , o arilalquilo (C7-C12) ; R24 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (C1-C6) , arilalquilo (C1-C12) o -(CH2)p-N (alquilo inferior) 2 ; R25 es alquilo (C1-C6) ; R26 se selecciona entre el grupo compuesto por H, alquilo (C1-C6) , cicloalquilamino (C3-C8) -alquilo inferior o - N [alquilo inferior] 2; R27 es R28 o -NHR38; R28 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (Cl- C6) , cicloalquilo (C3-C8) o fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo (C1-C6) ; R29 se selecciona entre el grupo de hidrógeno o alquilo (Cl- C6) ; -N—Rie ' R35 es el resto R36 y R37 se seleccionan entre el grupo compuesto por hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R38 se selecciona entre el grupo compuesto por alquilo (Cl- C6) , cicloalquilo (C3-C8) ; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes elegidos entre el grupo compuesto por halógeno o alquilo (Cl-CS) ; Y es CH2; p es un número entero de 2 a 4; r es un número entero de 1 a 2 ; s es un número entero de 0 a 1; y v es un número entero de 0 a 1; o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo .
3. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula: en la que : Rl y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, halógeno, ciano, trifluorometilo, hidroxi, amino, alquilamino C1-C6, alcoxi C1-C6, -C(0)0- (alquilo C1-C6) , carboxi, -C0 H2 , -CONH- (alquilo C1-C6) , o -CON [alquilo (Cl-C6)]2; R3 es un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH, amino, alquilamino C1-C6, -C0- (alquilo C1-C6) , o halógeno; R se selecciona entre -NHNH2 , -NH0R31; o -CH=CH-N [R32] 2 ; -NH- NH-C (0) - (cicloalquilo C3-C6) ; -NHNH (alquilo C1-C6) o - NHN (alquilo Cl-C6)2; o a) fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C6) , C(0) -alquilo (C1-C6) , -C(0)-C13, halógeno; b) -NH-fenilo, _NH-NH-C (0) -fenilo o -NH-NH-C (O) -NH- fenilo, estando los anillos de fenilo de los mismos opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C6) o halógeno; c) imidazolilo; o un resto de las fórmulas : {alquilo C C3) — M-NHtalquiloC,-^ —l-NH (alquilo d-Cá H ' {alquilo C|-C3) — N-Nta'quüoC^z , — ¡i N(alquiloCi-C¿2 ^ 98 R7 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -alquilo C1-C6-0H, -(CH2)p-NH2, (CH2) -NH [alquilo inferior], - (CH2 ) p-morfolino; fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo de H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, alcoxi C3-C6, -CF3, 0CF3 , -0CF2H, -0CH2F, -OCH2CF3, OCF2CF3 , -OCH2CHF2, -CO- alquilo C1-C6, -CN, nitro, - SCH3, Rll es alquilo C1-C6; R12 es H o alquilo C1-C6; R24 se selecciona entre H o alquilo C1-C3; R36 y R37 se seleccionan independientemente entre H o alquilo C1-C3; y p es un número entero de 2 a 4; s es un número entero de 0 a 1; v es un número entero de 0 a 1; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo de : a) 10- (4-ciclohexilbenzoil) -3- [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [l,4]benzodiazepina-8-carboxilato de metilo; b) ácido 10- (4-ciclohexilbenzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-8 -carboxilico; c) Ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -3 - [ (4-metil-l-piperazinil) carbonil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-8-carboxílico; d) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina; e) [4- (terc-Butil) fenil] [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il] metanona; f) 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] enzodiazepin-3-il] -etanona; g) 2,2 , 2-Tricloro-l- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -il] -1-etanona; ) Hidrazida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepina-3-carboxílico; i) N ' - { [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -il] carbonil } -N,N-dimetiletanohidrazonamida; j) ' - { [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] carbonil } -N,N-dimetilhidrazonoformamida; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo de : a) ' -Acetil-10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carbonil-hidrazida; b) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N' - (2-metilbenzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carbonil-hidrazida; c) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N' - (ciclopropilcarbonil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] enzodiazepina-3 -carboni1-hidrazida; d) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N' - (3-metilbenzoil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carbonil-hidrazida; e) 2- { [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , ] benzodiazepin-3-il] carbonil } -N-fenil-1-hidrazinacarboxamida; f) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-carboxamida; g) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [ (E) - (dimetilamino) metilideno-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; h) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [ (E) -1- (dimetilamino) etilideno-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepina-3-carboxamida; i) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N' - ' -dimetil-10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carbohidrazida; o j ) (E) -1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -3- (dimetiamino) -2-propen-l-ona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
6. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo de : a) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carbohidrazida; b) Acido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxílico; c) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-il] [4- (2-pirimidinil) -1-piperazinil] metanona; d) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-il] (4-metil-l-piperazinil) -metanona; e) [10- (4-Ciclohexenil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrólo [2 , 1-c] [1 , ] -benzodiazepin-3 -il] [4- (1-pirrolidinil) -1-piperidinil] metanona; f) [1,4'] Bipiperidinil-1 ' -il- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -metanona; g) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-il] [4- (2-metilfenil) -1-piperazinil] -metanona; h) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-il] [4- (2-piridinil) -1-piperazinil] -metanona; i) (4-Metoxi-fenil) -amida del ácido 10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-S-carboxilico; o j) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c) [1, 4] benzodiazepin-3-il] (4-metil- [1 , 4] -diazepan-l-il) -metanona; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo de : a) 1- [1,4 ' ] Bipiperidinil-1 ' -il-2- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3-il] -etano-1, 2-diona; b) 1- [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, ] benzodiazepin-3-il] -2- (4-metil-l-piperazin-l-il) -1 , 2 -etano-1 , 2-diona; c) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [3 - (dimetilamino) propil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; d) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (dimetilamino) -etil] -N-metil-10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3 -carboxamida; e) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [3- (dimetilamino) propil] -N-metil-10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -M- [3- (IH-imidazol-l-il) propil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c) [1, 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; g) io- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (1-piperidinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; h) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (l-metil-2-pirrolidinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; i) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (l-metil-4-piperidinil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o j ) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (l-metil-3-pirrolidinil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo de : a) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] {4- [2- (dimetilamino) etil] -1-piperazinil }metanona; b) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro~5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] {4- [2- (4-morfoninil) etil] -1-piperazinil }metanona; c) 4-Alil-l-piperazinil) [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepin-3 -il] metanona; d) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] (4-isopropil-l-piperazinil) metanona; e) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, ] benzodiazepin-3-il] {4- [3- (dimetilamino) propil] -1-piperazinil}metanona; f) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] enzodiazepin-3-il] [ (2S) -2 - (1-pirrolidinilmetil) -pirrolidinil] metanona; g) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] - [ (3 ) -3- (dimetilamino) pirrolidinil] metanona; h) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1, 4] benzodiazepin-3-il] [4- (2-hidroxietil) -1-piperazinil] metanona; i) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- [2- (2-piridinil) etil] -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o j ) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- (2-piridinilmetil) -10 ,11-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo de : a) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- (3-piridinilmetil) -10, 11-dihidro~5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; b) 10- (4-Ciclohexilbenzoil) -N-metil-N- [2- (2 -piridinil) -etil] -10, ll-dihidro-5H-pirrolo [2,1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3 -carboxamida; c) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N- (4-piridinilmetil) -10 , 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; d) [10- (4-Ciclohexil-benzoil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il] [4- (4-piridinil) -1-piperazinil] -metanona; e) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- [2 (4-piridinil) etil] -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1,4] benzodiazepina-3-carboxamida; f) lH-Imidazol-l-il- [10- (4-ciclohexil-benzoil) -10, 11-dihidro-5H-pirrolo [2 , 1-c] [1 , 4] benzodiazepin-3 -il] -metanona; o g) 10- (4-Ciclohexil-benzoil) -N-metil-N- (3-piridinilmetil) -10 , ll-dihidro-5H-pirrolo [2, 1-c] [1 , 4] benzodiazepina-3-carboxamida; o una forma de sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Un método para tratar trastornos que se remedian o alivian por la actividad antagonista de la oxitocina en un mamífero, comprendiendo dicho método la administración al mamífero en necesidad del mismo de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El método de la reivindicación 10, donde el trastorno que se remedia o alivia por la actividad antagonista de la oxitocina se selecciona entre el grupo de supresión del parto prematuro, dismenorrea, endometritis o para la represión del parto a término antes de practicar una cesárea.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad f rmacéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una forma de sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable .
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