FI93836B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93836B FI93836B FI925309A FI925309A FI93836B FI 93836 B FI93836 B FI 93836B FI 925309 A FI925309 A FI 925309A FI 925309 A FI925309 A FI 925309A FI 93836 B FI93836 B FI 93836B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- dihydro
- pyrido
- oxadiazole
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
93836
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-di-hydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[ 1,5-a]pyrido[ 2,3-e]py-ratsiinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 885518 (Patentti 90548)
Keksintö koskee uusien 4,5-dihydro-4-okso-5-isopro-pyyli-imidatsofl,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiinijohdannaisten valmistusta, joiden kaava on 10 cct* (I) A.
15 0 - H H-0 jossa R3 on ^ ^.R, . ^ _^R, tai COOR· 20 jolloin R' on ()-alkyyli tai syklopropyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia sairauksia, esim. kouristuksen-vastaisina ja tuskatilojenvastaisina aineina.
• · · FI-patenttijulkaisusta 82 050 tunnetaan imidatso- • * VI [1,5-a]kinoksaliiniyhdisteitä, joilla on samankaltainen . ; 25 vaikutus kuin nyt kuvatuilla yhdisteillä. Kaavan I mukai-
• · I
j set yhdisteet ovat kuitenkin imidatso[l,5-a]pyrido-
• Φ I
’· ” [2,3-e]pratsiinijohdannaisia ja eroavat siten rakenteel- • · · · taan niin paljon mainituista tunnetuista yhdisteistä, et tei voi olettaa, että kyseisillä eri tyyppiä olevilla yh-: :*:30 disteillä olisi samat terapeuttiset ominaisuudet.
EP-patenttijulkaisusta 70 518 tunnetaan imidatsoki- * . noksaliinijohdannaisia, joilla ilmoitetaan olevan kardio- töninen aktiivisuus. Julkaisussa ei kuvata imidatso- • · ’”·* [1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiiniyhdisteitä.
::*:35 On hyvin tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, c.
:*·,· Nature (Lontoo) 266 (1977) 732 - 734), että spesifiset • · b>3ö36 2 kohdat selkärankaisten keskushermostosysteemissä omaavat korkean spesifisen affiniteetin 1,4- ja 1,5-bentsodiatse-piinien sitomiseen. Näitä kohtia kutsutaan bentsodiatse-piinireseptoreiksi.
5 Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdisteillä on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoreihin, mikä tekee ne käyttökelpoisiksi farmaseuttisissa valmisteissa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa si-10 ten, että a) yhdiste, jonka kaava on
fYNTY
15 (II) λ jossa Y on dietyylifosfaattiryhmä, saatetaan nitriilin kanssa, jonka kaava on 20 CN-CHj-R3 (III) • · ♦ • · » • · · l·· jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai • · ΓΙ b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh- \ 25 dannainen • · · • · · • · · · • · • · · • · ·
* ’ rzr N
f T <iv>
:.! :30 O
··· I
V · Λ m « [..* saatetaan reagoimaan karboksiamidioksiimin kanssa, jonka • · '···' kaava on : .*.35 ·#» · R ' -C( »NOH)NH2 (V) • · 3 93836 jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on 5 \ 8 N —^ R' jossa R' tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan edullisesti emäksisissä olosuh-10 teissä, esim. emäksen läsnä ollessa ja emäksistä ovat edullisia alkalimetallit, esim. kalium tai natrium, alkok-sidit tai hydridit. Reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnä ollessa, joka ei ole reaktiivinen reagoivien aineiden ja lopputuotteiden kanssa reaktio-olo-15 suhteissa, erityisesti vedettömässä liuottimessa ja edullisesti vedettömässä aproottisessa liuottimessa, kuten dimetyyli formamidissa (DMF) tai vastaavassa. Käytetty lämpötila-alue voi olla mikä tahansa sopiva alue, jossa reaktio tapahtuu kohtuullisella nopeudella ja jossa reak-20 tio tapahtuu ilman kohtuutonta viivytystä ja lämpötila- väli -40 eC:sta noin huoneenlämpötilaan on siten yleensä erityisen sopiva.
• · · Lähtöaineet voidaan valmistaa kaupallisesti saata- • · villa olevista orgaanisista yhdisteistä ja käyttäen hyvin * 25 tunnettuja synteettisiä menetelmiä, kuten on kuvattu jul-» · · ;·· j kaisussa julkaisussa Synthesis, voi 10, s. 681 - 682.
• · · ’· ” Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisia omi- ’ naisuuksia voidaan valaista määrittämällä niiden kyky syr jäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitrazepam bentsodi-: : :30 atsepiinireseptoreista.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syrjäyttämisaktivi- ’ . teetti voidaan todeta määrittämällä EDS0-arvo. ED50-arvo • · ... tarkoittaa sitä testiaineen annosta (mg/kg), joka aikaan- * · ’”* saa flunitrazepamin spesifisen sitoutumisen bentsodiatse- ::*:35 piinireseptoreihin elävissä soluissa vähenemisen 50 %:iin » · * · kontrolliarvosta.
• » 4 93836 Tällainen in vivo -koe on suoritettu seuraavasti: Periaate: 20 minuuttia 3H-flunitrazepamin (3H-FNM) (200 pCi/kg, i.v.) annostuksen jälkeen on spesifinen 3H-FNM-sitoutumisen määrä aivojen bentsodiatsepiiniresep-5 toreihin saavuttanut maksimiarvonsa. Tämä 3H-FNM:n spesifinen sitoutuminen voidaan estää osittain tai kokonaan antamalla samanaikaisesti tai aikaisemmin farmakologisesti aktiivisia bentsodiatsepiinejä sekä eräitä bentsodiatse-piinin kaltaisia aineita [Chang ja Snyder, Eur. J. Phar-10 macol. 48 212 - 218 (1978)].
Testimenetelmä: Testiaineiden suspensio (2 mg/ml) valmistetaan 5 %:n Duphasol X:n (TM Duphar, risiiniöljyn etyleeni-oksidijohdannaisen öljyjen ja muiden veteen liukenemattomien aineiden emulgoimiseksi ja liuottamiseksi) 15 sonifikoimalla 10 minuutin ajan Branson B 15 -mikrokärki-ultraäänilaitteella. Kolmen hiiren ryhmiä (naaraspuolisia, NMR, 18 - 22 g) injektoidaan testiaineella 100 mg/kg int-raperitoneaalisesti. 15 minuuttia testiaineen antamisen jälkeen hiirille annetaan 4 pCi intravenaalisesti 3H-FNM 20 (70 - 90 Ci/mol) 200 pl:ssa fysiologista suolaliuosta. 20 minuuttia 3H-FNM:n antamisen jälkeen hiiret tapetaan leik-kaarnalla pää poikki, etuaivot poistetaan nopeasti (30 se- « · ·
kunnissa) ja homogenisoidaan 12 ml:aan jääkylmää 25 mM
• · "I KH2P04, pH 7,1, käyttäen Ultra-Turrax-homogenisaattoria, . ] 25 joka on sovitettu N 10 -runkoon. Kaksi 1 ml:n erää suoda-* · · :·*♦ tetaan välittömästi Whatman GF/c -lasikuitusuodattimen • · • * · *· läpi Ja pestään 2x5 ml:11a edellä mainittua puskuri- ·«· : liuosta. Radioaktiivisuuden määrä suodattamilla määrite tään käyttäen tavanomaista tuikelaskemista. Yksi ryhmä kä-: :’:30 sittelemättömiä hiiriä toimii vertailuna. 1-3 hiireen 9·· 9 injektoidaan 25 pg/kg clonazepamia i.p. 30 minuuttia ennen * . 3H-FNM, 3H-FNM:n ei-spesifisen sitoutumisen määrän määrit- ... tämiseksi, jonka pitäisi olla välillä 8 - 15 % kokonaissi- « · *”·’ toutumisesta. Kun annokset 100 mg/kg inhiboivat enemmän : :*:35 kuin 50 % spesifistä 3H-flunitrazepamin sitoutumista, koe-• · « ♦ yhdisteitä annetaan annoksina, jotka ovat luokkaa 3,16 • · 5 93836 kertaa pienempiä kuin 100 mg/kg. Testiaineen ED50 määritellään annoksena, joka inhiboi 50 % spesifisestä 3H-FNM:n sitoutumisesta. Spesifinen sitoutuminen on se määrä, joka sitoutuu vertailuhiirissä miinus se määrä, joka sitoutuu 5 clonazepamilla käsitellyillä hiirillä.
Tulokset: ED50-arvo määritetään annos/vastekäyril-tä. Mikäli testiainetta annetaan vain yksi annos, EDS0-arvo lasketaan seuraavasti, edellyttäen että spesifisen sitoutumisen inhiboituminen on välillä 25 - 75 %: 10 ED50 = (annettu annosmäärä) x _ mg/kg
r C
o — - 1
C
x 15 jossa CQ on spesifinen sitoutuminen kontrollihiirissä ja Cx spesifinen sitoutuminen testiaineella käsitellyissä hiirissä.
20 Kaavan I mukaisella yhdisteellä saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
• · · • · · • · · a
··. Taulukko I
• · • v
Yhdiste ED^g (mg/ml) . :’25 9 0,19 9*9 • 99 •99 9 • * • 99 *· Kaavan I mukainen yhdiste, yhdessä tavanomaisen • ·* V * apuaineen, kantaja-aineen tai laimentimen tai haluttaessa sen hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa, voidaan : : :30 saattaa farmaseuttisiin valmisteisiin ja näiden yksikkö-annosmuotoihin ja nämä voidaan valmistaa kiinteiksi ai- 9 . neiksi, kuten tableteiksi ja täytetyiksi kapseleiksi tai • · ... nesteiksi, kuten liuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi, • 9 eliksiireiksi tai näillä täytetyiksi kapseleiksi, kaikki nämä oraaliseen käyttöön, peräpuikoiksi rektaaliseen an-toon; tai steriilien injektoitavien liuoksien muotoon pa- 9 9 6 93836 renteraaliseen (mukaan luettuna ihonalainen) käyttöön. Tällaiset farmaseuttiset valmisteet ja niiden yksikköan-nosmuodot saattavat sisältää tavanomaisia aineita tavanomaisissa suhteissa yhdessä muiden aktiivisten komponent-5 tien tai vaikuttavien aineiden kautta tai ilman näitä ja tällaiset yksikköannosmuodot voivat sisältää minkä tahansa sopivan tehokkaan määrän keskushermostosysteemin häiriöitä lievittävää aktiivista ainetta, joka on tarkoitetun päivittäisen annosteluvälin mukainen. Tabletit, jotka sisäl-10 tävät 1 mg:n aktiivista ainetta tai yleisemmin 1-30 mg:aan per tabletti, ovat siten sopivia edustavia yksikköannos-muotoja.
Johtuen niiden suuresta affiniteetistä bentsodiat-sepiinireseptoreihin, ovat kaavan I mukaiset yhdisteet 15 erittäin käyttökelpoisia keskushermostosysteemin sairauksien tai häiriöiden hoidossa, kun niitä annetaan määrä, joka on tehokas lievittämään, parantamaan ja eliminoimaan näitä. Kaavan I mukaisten yhdisteiden tärkeä CNS-aktivi-teetti sisältää sekä kouristusta vastustavia että tuskai-20 suutta vähentäviä aktiivisuuksia, mikä yhdessä näiden yhdisteiden ainaisen toksisuuden kanssa aikaansaa erittäin edullisen terapeuttisen indeksin. Kaavan I mukaisia ai- • · · neita voidaan siten antaa kohteelle, esim. elävälle eläin- • * • « keholle, ihminen mukaan luettuna, joka tarvitsee lievittä- * « • 25 vää, parantavaa tai poistavaa hoitoa, joka liittyy keskus- Ψ 9 * · hermostosysteemiin ja nk. bentsodiatsepiinireseptoreihin » # ”· ja joka vaatii tällaista psykofarmaseuttista käsittelyä, • · # v * esim. erityisesti kouristus- ja/tai tuskatiloissa, halut taessa näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien : :*:30 happoadditiosuolojen muodossa (kuten hydrobromideina, hyd- i»· · roklorideina tai sulfaatteina valmistettuna kulloinkin ’ , tavallisella tai tavanomaisella tavalla, esim. haihdutta- * · * · · maila kuiviin vapaa emäs liuoksessa hapon kanssa), taval- • · lisesti rinnakkaisesti, samanaikaisesti tai yhdessä farma-:::35 seuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimentimen kanssa, erityisesti ja edullisesti näiden farmaseuttisten v * 7 93836 valmisteiden muodossa, joko oraalista, rektaalista tai parenteraalista (mukaan luettuna ihonalaisesti) reittiä, keskushermostosysteemin sairauksia lievittävänä määränä, esim. kouristusta vastustavana ja/tai tuskatiloja lievit-5 tävänä määränä ja jokaisessa tapauksessa sellaisena määränä, joka on tehokas lievittämään tällaisia keskushermosto-systeemin sairauksia, johtuen niiden affiniteetista bent-sodiatsepiinireseptoreihin. Sopivat annostelualueet ovat 1 - 200 mg päivittäin, riippuen kuten tavallista, tarkasta 10 annostelutavasta, annostelumuodosta, hoidon aiheesta, johon annostelu on tarkoitettu, hoidon kohteesta ja kohteen kehon painosta ja kyseessä olevan psykiatrin tai eläinlääkärin kokemuksesta ja arvostelusta.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavissa 15 esimerkeissä.
Esimerkki 1 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l, 2,4-oksadi-atsoli a) 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-20 oksadiatsoli
Etyyliformyyliaminometyylikarboksylaatin (150 mmol) ja syklopropyylikarboksiamidioksiimin (100 mmol) liuokseen • · » ·#. 100-%:isessa Et0H:ssa (100 ml) lisättiin natriumia » · !*I (200 mg) ja murskattua molekyyliseulaa (4 A) (10 g). Näin , 25 saatua seosta sekoitettiin ja palautus jäähdytettiin kah- • * · *·* j deksan tuntia. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, suo- *' datettiin suodatusaineen läpi ja suodos haihdutettiin tyh- • · # · jiössä. öljypitoinen jäännös erotettiin CHCl3-faasiin, joka kuivattiin Na2S04:lla ja haihdutettiin. 3-metyyli-5-formyy-:::30 liaminometyyli-1,2,4-oksadiatsoli,3-etyyli-5-formyyliami- nometyyli-1,2,4-oksadiatsoli ja 3-metoksimetyyli-5-formyy-'. liamino-1,2,4-oksadiatsoli valmistettiin täsmälleen samal la tavalla vastaavista karboksiamidicksiimeista.
• # · » f *···' b) 3-syklopropyyli-5-isosyaanimetyyli-l, 2,4-oksa- : :':35 diatsoli ··» f ;*·.· Sekoitettuun 3-syklopropyyli-5-formyyliaminometyy- m * li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin 8 93836 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (100 ml) lisättiin tipoit-tain P0C13 (60 mmol) 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen lisättiin Na2C03:n (60 mmol) liuos H20:ssa (50 ml). Seos lämmitettiin huoneen-5 lämpötilaan, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä. Öljyä käytettiin jatkossa ilman lisäpuhdistusta. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-ab-10 sorptiovyöhykkeestä 2160 cm'l:ssa.
3-etyyli-5-isosyaanimetyyli-l,2,4-oksadiatsolival-mistettiin 3-etyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksadi-atsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metyyli-5-isosyaan-metyyli-l,2,4-oksadiatsoli 15 valmistettiin3-metyyli-5-formyyliaminometyyli-l,2,4-oksa-diatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170.
3-metoksimetyyli-5-isosyaanimetyyli-l, 2, 4-oksadiatsoli valmistettiin 3-metoksimetyyli-5-formyyliaminometyy-li-1,2,4-oksadiatsolista samalla tavalla. IR: cm'1: 2170. 20 Esimerkki 2 5-syklopropyyli-5-isosyanimetyyli-l,2,4-oksadi-.*:*♦ atsoli » 1 · » ,··*. a) Fonnyyliaminometyylikarboksamidioksiimi • · 1*^ 0,55 mol juuri valmistettua hydroksiamiinia liuo- , ! 25 tettuna 370 ml:aan metanolia lisättiin 53,6 g:aan (0,638
• « I
•J*I mmol) N-formyyliaminoasetonitriiliä. Lisäyksen aikana käy- *· tettiin jäähaudetta pitämään lämpötila 20 eC:n alapuolel- • < « V * la. Liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yön yli, jonka jälkeen se haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyh-?·· ·30 distettä vaaleina kiteinä. Hajoaa 104 - 110 °C:ssa. jT: b) 3-formyyliamino-5-etyyli-l,2,4-oksadiatsoli *e. Seosta, jonka muodostivat 35 ml etyyliasetaattia, • · ... 20 g formyyliaminometyylikarboksamidioksiimia, 1 g natriu- j ϊ .
·;· mia ja 30 g murskattua molekyyliseulaa (4 A), palautus- 9 9 ;.J;35 jäähdytettiin 300 ml:ssa EtOH kahdeksan tunnin ajan, jonka j’\j jälkeen lisättiin vielä 1 g natriumia. Reaktioseos suoda- 9 93836 tettiin ja suodos haihdutettiin. Tumina öljyinen jäännös suspendoitiin 300 ml:aan CHC13, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä. H-NMR (60 MHz CDClj) (ppm): 1,4 (3H, t, J = 8 Hz), 2,9 5 (2H, q, J - 8 Hz), 4,55 (2H, s), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin sopivista etyyli-estereistä samalla tavalla: 3-formyyliaminometyyli-5-metyyli-l,2,4-oksadi-10 atsoli. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 2,6 (3H, s), 4,6 (2H, d, J = 3 Hz), 7,4 (1H, leveä-NH), 8,25 (1H, s).
3-formyyliaminometyyli-5-metoksimetyyli-l, 2,4-oksa-diatsoli. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 3,5 (3H, s), 4,7 (4H, s+d, J - 6 Hz), 7,8 (1H, leveä-NH), 8,25 (H, s).
15 c) 5-syklopropyyli-3-formyYliaminometyyli-l,2,4- oksadiatsoli O-syklopropaanikarbonyyliformyyliaminoetaaniamidi- oksiimi (M - 185, 3,13 mol, 1 000 g, 58 %) liuotettiin demineralisoituun vesijohtoveteen (900 ml).
.20 O-syklopropaanikarbonyyliformyylietaaniamidioksii- • · · mi valmistettiin asyloimalla oksiimi asetonissa ja se si- • · sältää trietyyliammoniumkloridia moolisuhteessa 1:1.
• *
Liuosta palautusjäähdytettiin neljän tunnin ajan.
• · : HPLC:llä tarkistettiin, että reaktio oli mennyt loppuun m :.'·£5 asti. Liuos jäähdytettiin 20 eC:seen, suodatettiin ja suo- : dos uutettiin kolme kertaa 400 ml:11a metyleenikloridia.
Yhdistetyt metyleenikloridiuutokset kuivattiin natrium- ;*· sulfaatilla (120 g) vähintään neljä kertaa samalla sekoit- ·#· · taen.
• · « • 30 Natriumsulfaatti poistettiin dekantoimalla ja suo dattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsik- • · · '...· koyhdistettä öljynä. H-NMR (60 MHz, CDC13) (ppm): 1,2 : (N4H, m), 2,8 (1H, m), 4,5 (2H, d, J =» 6 Hz), 7,8 (1H, : leveä-NH), 8,2 (1H, s).
• · · • · 10 93836 d) 5-syklopropyyll-3-lsosyanometyyll-l,2,4-oksa-diatsoli
Sekoitettuun 5-syklopropyyli-3-formyyliaminornetyy-li-1,2,4-oksadiatsolin (60 mmol) ja trietyyliamiinin 5 (176 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa lisättiin tipoittain P0Cl3:a (60 mmol) 0 °C:ssa. Tämän jälkeen seosta pidettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa samalla sekoittaen, minkä jälkeen lisättiin liuos, joka sisälsi Na2C03:a (60 mmol) H20:ssa (50 ml). Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen orgaa-10 ninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös käsiteltiin eetterillä, dekantoitiin ja liuos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä öljynä. Öljy käytettiin jatkossa ilman lisäpuhdistusta. Yhdiste karakterisoitiin sen IR-absorptiovyöhykkeestä 15 2160 cm'^ssa.
5-etyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli, 5-metyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli ja 5-metok-simetyyli-3-isosyanometyyli-l,2,4-oksadiatsoli valmistettiin samalla tavalla. Kaikki yhdisteet olivat öljyä ja .·;·20 ne karakterisoitiin niiden venyneestä IR-vyöhykkeestä • · ♦ 2160 em ossa.
9 · *·· Esimerkki 3 • * — • ·
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-okso-imidatso- •M : [1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiini-3-karboksylaatti • · :.**fc5 (yhdiste 5) • · « ’.·* · 1-isopropyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso- pyrido[2,3-b]pyratsiini •Sekoitettuun 3-amino-2-isopropyyliamino-pyridiinin 9 9· m .’Γ. (2,0 g, 10,6 mmol) ja trietyyliamiinin (4,8 ml, 34,8 mmol) ’.30 liuokseen tetrahydrofuraanissa (30 ml) lisättiin tipoittain etoksalyylikloridia (2,68 ml, 24 mmol). Sekoitusta jatkettiin kaksi tuntia lisäyksen jälkeen. Seos suodatet- • tiin lasisuodatussuppilon läpi ja suodos haihdutettiin, ·*· · jolloin saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä.
’35 Sp. 246 - 247 °C.
11 93836
Liuos A
4-isopropyyli-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-diokso-pyrido-[2,3-b]pyratsiini liuotettiin kuivaan DMF:iin samalla sekoittaen, jonka jälkeen lisättiin kalium-t-butoksidia.
5 Sekoitettu liuos jäähdytettiin typpiatmosfäärissä -30 eC:seen, minkä jälkeen lisättiin dietyylikloorifos-faattia. Sitten seoksen lämpötilan annettiin nousta 10 eC:seen, ennenkuin se iälleen jäähdytettiin -30 °C:seen ja sekoitettiin liuoksen B kanssa.
10 Liuos B
Kalium-t-butylaattia liuotettiin kuivaan DMF:iin samalla sekoittaen huoneenlämpötilassa. Lämpötila alennettiin -40 °C:seen ja lisättiin etyyli-isosyanometyylikar-boksylaattia. Kun liuosta oli sekoitettu 10 minuuttia 15 -40 °C:ssa, se lisättiin liuokseen A.
Lopullista seosta sekoitettiin 30 - 60 minuuttia ilman ulkopuolista jäähdytystä. Ylimääräisen emäksen neut-raloimiseksi lisättiin etikkahappoa ennen DMF:n poistamista tyhjiöhaihdutuksella.
,•••20 öljyistä jäännöstä käsiteltiin sitten seoksella • · ·
H20/EtAc, jolloin otsikkoyhdiste saostui, sp. 176 - 177 °C
**' (yhidste 5).
• ·
Esimerkki 4 • · ·’·· · 3-(3-syklopropyyli-l, 2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5- • · *525 dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso[l, 5a]pyrido- : [2,3-e]pyratsiini (yhdiste 9)
Etyyli-4,5-dihydro-5-isopropyyli-4-oksoimidatso- : [1,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiinin, syklopropyylikarboks- • · · · ;*;*· amidioksiimin (5 g) ja murskatun molekyyliseulan 4 A seos .30 lisättiin 100-%:iseen Et0H:iin, johon oli etukäteen liuo-tettu natriumia (200 mg). Seosta sekoitettiin palautus- • · *···* jäähdytyslämpötilassa kahden tunnin ajan, jonka jälkeen se : jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja siihen lisättiin CH2C12 • · · · ·*· ί mahdollisen saostuneen tuotteen liuottamiseksi, suodatet- • ·· * • · 35 tiin suodatinainekerroksen läpi ja sen jälkeen suodoksen 12 93836 tilavuus vähennettiin n. 15 mitään tyhjiöhaihdutuksella. Tämän jälkeen suodokseen lisättiin vettä, jollon otsikko-yhdiste saostui, sp. 221 - 223 °C.
• · · • · · * · · • · · • · • · • · · • · • · • · • · # • · # • 1 · · * » * · · • ·· • · » · · • · 1 • · · * 0 • · · • · · *·· · • · 1 • · 1 • 1 1 * • · • « · • · • 9 0 9 0 9 9 0 9 9 0 •99 •09 0 0 9 0 0 • 1 · * ·
Claims (3)
- 93836
- 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso[l/5-a]pyri-5 do[2,3-e]pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on A=V 3 10 (i) , 0-N M-0 jossa R on ^ )LRf . ^ ^R. tai COOR’ H H 15 jolloin R' on (C^J-alkyyli tai syklopropyyli, tunnet-t u siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on
- 6. XI M N o (II) Λ • · I ' • · · « · · 1 * · * · » jossa Y on dietyylifosfaattiryhmä, saatetaan reagoimaan • · » ’·’ 1 nitriilin kanssa, jonka kaava on \S: CN-CH2-R3 (III) • · « • · · .#j..3G jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai • · ... b) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiivinen joh- • · • · T dannainen • · * · · • · · • · · · · I t i · · • 1 93836 [= αΝΝ^- COOH Uo <IV> 5 λ saatetaan reagoimaan karobksiamidioksiimin kanssa, jonka kaava on 10 ^-0(-NOH )NH2 (V) jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on 15 j N R' .•:120 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä. .···, 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · ΓΙ tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(3-syklopro- . 1 Piyli-l,2,4-oksadiatsol-5-yyli)-4,5-dihydro-5-isopropyyli- • ♦ t j 4-okso-imidatso[l,5-a]pyrido[2,3-e]pyratsiini. * · · • · · • 9 • ·· * · · • · · • · • · · • · · ··· · ·· · • · · • · · • · • I» • · • 9 • 99 9 • • · 1 • · · ··· · · * · » • ·· 9 9 93836
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK642287A DK160876C (da) | 1987-12-08 | 1987-12-08 | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til deres fremstilling, anvendelse af forbindelserne og farmaceutiske praeparater, hvori forbindelserne indgaar |
DK642287 | 1987-12-08 | ||
FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI885518 | 1988-11-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI925309A FI925309A (fi) | 1992-11-23 |
FI925309A0 FI925309A0 (fi) | 1992-11-23 |
FI93836B true FI93836B (fi) | 1995-02-28 |
FI93836C FI93836C (fi) | 1995-06-12 |
Family
ID=8148726
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
FI925309A FI93836C (fi) | 1987-12-08 | 1992-11-23 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI885518A FI90548C (fi) | 1987-12-08 | 1988-11-28 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/kinoksaliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4968682A (fi) |
EP (1) | EP0320136B1 (fi) |
JP (1) | JPH01190684A (fi) |
KR (1) | KR0133079B1 (fi) |
AT (1) | ATE109147T1 (fi) |
AU (1) | AU613125B2 (fi) |
CA (1) | CA1327797C (fi) |
DE (1) | DE3850861T2 (fi) |
DK (1) | DK160876C (fi) |
ES (1) | ES2056941T3 (fi) |
FI (2) | FI90548C (fi) |
IE (1) | IE66336B1 (fi) |
IL (1) | IL88313A (fi) |
NO (1) | NO169540C (fi) |
NZ (1) | NZ227212A (fi) |
PH (1) | PH24818A (fi) |
PT (1) | PT89170B (fi) |
ZA (1) | ZA888558B (fi) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
IL90315A0 (en) * | 1988-06-01 | 1989-12-15 | Ferrosan As | Imidazoquinoxaline compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DK626288D0 (da) * | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Ferrosan As | Kemisk proces til fremstilling af imidazoquinoxaliner og mellemprodukter til brug i processen |
US5602252A (en) * | 1989-11-17 | 1997-02-11 | Berlex Laboratories, Inc. | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
US5854419A (en) * | 1989-11-17 | 1998-12-29 | Schering Aktiengesellschaft | Tricyclic pteridinones and a process for their preparation |
DK588489D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
DK588389D0 (da) * | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
US5276028A (en) * | 1990-06-22 | 1994-01-04 | Nordisk A/S | Imidazoquinoxaline compounds |
US5371080A (en) * | 1990-06-22 | 1994-12-06 | Novo Nordisk A/S | Imidazoquinazoline compounds and their use |
DK151890D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Ferrosan As | Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og brug |
JP3147902B2 (ja) * | 1991-06-14 | 2001-03-19 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | イミダゾ〔1,5−a〕キノキサリン |
JPH0525037A (ja) * | 1991-07-01 | 1993-02-02 | Upjohn Co:The | 経口投与酵素感受性腸溶製剤 |
PT625982E (pt) * | 1992-02-13 | 2002-10-31 | Upjohn Co | 4-oxo- e 4h-imidazo(5,1-c)(1,4)benzoxazinas uteis como agentes de ligacao ao receptor de benzodiazepina |
TW274550B (fi) * | 1992-09-26 | 1996-04-21 | Hoechst Ag | |
EP0743855A1 (en) * | 1994-01-03 | 1996-11-27 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | 8-aza, 6-aza and 6,8-diaza-1,4-dihydroquinoxaline-2,3-diones and the use thereof as antagonists for the glycine/nmda receptor |
US5792766A (en) | 1996-03-13 | 1998-08-11 | Neurogen Corporation | Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands |
WO2007087250A2 (en) * | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic inhibitors of 5-lipoxygenase |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4440929A (en) * | 1981-07-16 | 1984-04-03 | Usv Pharmaceutical Corporation | Imidazoquinoxaline compounds |
ZA825094B (en) * | 1981-07-16 | 1983-04-27 | Usv Pharma Corp | Imidazoquinoxaline compounds |
DK476885D0 (da) * | 1985-10-17 | 1985-10-17 | Ferrosan As | Heterocycliske forbindelser og fremgangsmaader til fremstilling heraf |
DK155524C (da) * | 1987-03-18 | 1989-09-11 | Ferrosan As | Kondenserede imidazolderivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
DK161148C (da) * | 1988-06-14 | 1991-11-18 | Novo Nordisk As | Imidazoquinoxalinforbindelser, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeprater indeholdende forbindelserne |
-
1987
- 1987-12-08 DK DK642287A patent/DK160876C/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-07 IE IE334788A patent/IE66336B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-07 IL IL88313A patent/IL88313A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-11 PH PH37802A patent/PH24818A/en unknown
- 1988-11-16 ZA ZA888558A patent/ZA888558B/xx unknown
- 1988-11-21 EP EP88310982A patent/EP0320136B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 DE DE3850861T patent/DE3850861T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-21 ES ES88310982T patent/ES2056941T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-21 AT AT88310982T patent/ATE109147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-28 FI FI885518A patent/FI90548C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-11-30 CA CA000584610A patent/CA1327797C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-06 NZ NZ227212A patent/NZ227212A/xx unknown
- 1988-12-06 PT PT89170A patent/PT89170B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 KR KR1019880016202A patent/KR0133079B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-12-06 AU AU26602/88A patent/AU613125B2/en not_active Ceased
- 1988-12-07 US US07/281,090 patent/US4968682A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-07 NO NO885442A patent/NO169540C/no unknown
- 1988-12-08 JP JP63308994A patent/JPH01190684A/ja active Pending
-
1990
- 1990-01-03 US US07/460,310 patent/US4999354A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-23 FI FI925309A patent/FI93836C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI93836B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 4,5-dihydro-4-okso-5-isopropyyli-imidatso/1,5-a/pyrido/2,3-e/pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
FI82050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning som laekemedel anvaendbara 3-oxadiazolylderivat av imidazol(1,5-a) kinoxaliner och 1-oxdiazolylderivat av imidazo(1,5-a)pyrrolo(2,1-c) kinoxaliner. | |
AU716993B2 (en) | Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
AU2002226674B2 (en) | Tricyclic and heterocyclic derivative compounds and drugs containing these compounds as the active ingredient | |
FI92700B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-okso-4,5-dihydro-imidatso/1,5-a/kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
KR20000022297A (ko) | 트리사이클릭 벤즈아제핀 바소프레신 길항제 | |
JP2002510687A (ja) | アミノアルキル置換ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体:crf1レセプタのモジュレータ | |
EP1325009B1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
CA1293724C (en) | Oxadiazolyl derivatives of imidazobenzodiazepines | |
AU2002211827A1 (en) | Amino-substituted tetracyclic compounds useful as anti-inflammatory agents and pharmaceutical compositions comprising same | |
FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
AU737689B2 (en) | 3-carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo(2,1-c)(1,4)- benzodiazepines | |
FI82049C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbar 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl) 5,6-dihydro-5-metyl-6-oxo-4h-imidazo-(1,5-a)(1,4)bensodiazepin. | |
AU2004212140B2 (en) | Benzamide derivatives as oxytocin agonists and vasopressin antagonists | |
FI83325B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner. | |
US6194574B1 (en) | Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof: CRF1 specific ligands | |
FI91759C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi | |
CA1262545A (en) | Imidazo-isoquinoline and imidazo-thienopyridine compounds | |
IE920644A1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
MXPA01007916A (en) | Thienylbenzoylbenzazepines as vasopressin agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |